KR20170122734A - 퀴놀린 유도체의 고미 억제 방법 - Google Patents

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겐타로 나가네
요스케 우에키
슈스케 사노
다카히사 사카구치
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

퀴놀린 유도체의 고미를 억제하는 방법이 제공된다.

Description

퀴놀린 유도체의 고미 억제 방법
본 발명은 약의 고미(苦味; bitterness)를 억제하는 방법에 관한 것이다.
혈관신생저해 작용을 갖는 퀴놀린 유도체인 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드(이하, 화합물 1 또는 렌바티닙으로도 언급됨) 또는 이의 염이 알려져있다(특허문헌 1).
Figure pct00001
화합물 1: 렌바티닙
화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 의약 조성물로서, 가습 및 가온 조건 하에서의 분해를 감소시키거나 의약 조성물 표면에서의 겔화를 억제하기 위하여 화합물 1 또는 이의 염 및 (i) 5%(w/w) 용액 또는 현탁액의 pH가 8 이상이 되는 화합물 및/또는 (ii) 규산을 포함하는 의약 조성물이 알려져 있다(특허문헌 2).
더욱이, 화합물 1의 용출 특성이 우수하고, 장기간 보존하여도 안정한 의약 조성물로서, (1) 화합물 1 또는 이의 염 및 (2) 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물이 알려져있다(특허문헌 3).
또한, 유기 설폰산염의 약리학적 활성 성분, 붕해제 및 2.5% 수용액의 pH가 3 내지 9인 수용성 염을 포함하는 조성물이 알려져 있다(특허문헌 4).
미국 공개출원공보 제2004/0053908호 명세서 미국 공개출원공보 제2008/0214604호 명세서 미국 공개출원공보 제2012/0077842호 명세서 미국 공개출원공보 제2008/0214557호 명세서
일반적으로, 의약 조성물을 환자에 투여할 때, 복약 준수성의 관점에서 물 등에 용해 또는 현탁시킨 캡슐제와 같은 의약 조성물을 투여하는 경우가 있다. 그러나, 고미를 갖는 약물을 물 등에 용해 또는 현탁시켜 환자에 투여하면, 그 고미로 인해 환자가 약물을 복용하는 데 문제가 생길 우려가 있고 이 경향은 환자가 소아인 경우 증가한다. 또한, 소아에 의약 조성물을 투여할 때, 현탁액과 같이 용이하게 삼킬 수 있는 투여 형태가 때때로 선택되지만, 소아의 소화관의 크기로 인해 현탁에 사용되는 용매의 양에는 상한이 있다. 한편, 점조도 및 용해성과 같은 활성 의약 성분의 물리적 특성으로 인해, 고미뿐만 아니라 현탁액에 포함되는 활성 의약 성분이 용기에 잔존할 수 있고, 따라서 회수율이 충분하지 않게 되는 경우가 있다.
본 발명자들은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 고미를 갖는 것을 발견하였다. 예의 노력한 결과, 본 발명자들은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 탄산칼슘과 같은 염기성 물질을 혼합함으로써, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고미를 억제할 수 있다는 것을 발견하였다. 더욱이, 본 발명자들은 1) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물을 용기 중에 수성 용매에 현탁시키고; 2) 1)에서 얻은 현탁액을 용기로부터 환자에 투여하고; 3) 수성 용매로 용기를 세정하고; 그리고 4) 3)에서 얻은 세정액을 환자에 투여하는 공정을 포함하는 투여 방법을 이용할 경우, 소아에게 고미를 야기하지 않고 소아에 투여 가능한 액량으로 화합물 1의 현탁액을 높은 회수율로 소아에 투여할 수 있다는 것을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명은 다음의 [1] 내지 [33]을 제공한다:
[1] 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 혼합하는 것을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드의 고미 억제 방법.
[2] [1]에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 당 염기성 물질 0.01 내지 50 중량부를 혼합하는 방법.
[3] [1]에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 몰 당 염기성 물질 0.16 내지 80 몰을 혼합하는 방법.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 염기성 산화물, 염기성 탄산염 또는 염기성 수산화물인 방법.
[5] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘 또는 산화마그네슘인 방법.
[6] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘인 방법.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염이 메실레이트인 방법.
[8] 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 고미를 억제하기 위한 유효량의 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물.
[9] 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물에 있어서, 고미를 억제하기 위한 염기성 물질을 혼합하기 위한 수단을 포함하는 의약 조성물.
[10] 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는, 고미가 억제된 의약 조성물.
[11] [8] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 당 염기성 물질 0.01 내지 50 중량부를 포함하는 의약 조성물.
[12] [8] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 몰 당 염기성 물질 0.16 내지 80 몰이 혼합된 의약 조성물.
[13] [8] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 염기성 산화물, 염기성 탄산염 또는 염기성 수산화물인 의약 조성물.
[14] [8] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘 또는 산화마그네슘인 의약 조성물.
[15] [8] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘인 의약 조성물.
[16] [8] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염이 메실레이트인 의약 조성물.
[17] [8] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 제형이 구강내 붕해정, 저작성 제제, 발포정, 분산정, 용해정, 시럽제, 시럽용제, 트로키제 또는 경구 액제인 의약 조성물.
[18] [8] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 투여시 수성 용매에 현탁시켜 현탁액을 조제할 수 있는 제제인 의약 조성물.
[19] 염기성 물질을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고미 억제제.
[20] [19]에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 당 첨가되는 염기성 물질이 0.01 내지 50 중량부인 고미 억제제.
[21] [19]에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 몰 당 첨가되는 염기성 물질이 0.16 내지 80 몰인 고미 억제제.
[22] [19] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 염기성 산화물, 염기성 탄산염 또는 염기성 수산화물인 고미 억제제.
[23] [19] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘 또는 산화마그네슘인 고미 억제제.
[24] [19] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘인 고미 억제제.
[25] [19] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염이 메실레이트인 고미 억제제.
[26] 하기 공정을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 현탁액의 투여 방법: 1) 1 내지 24 mg의 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물을 용기 중 수성 용매에 현탁시키고; 2) 1)에서 얻어진 현탁액을 용기로부터 환자에 투여하고; 3) 수성 용매로 용기를 세정하고; 그리고 4) 3)에서 얻어진 세정액을 당해 환자에 투여하는 공정.
[27] [26]에 있어서, 1)은, i) 수성 용매를 용기 중에 첨가하고, ii) 용기를 방치하고; 그리고 iii) 용기를 진탕하는 공정을 포함하는 방법.
[28] [26] 또는 [27]에 있어서, 1)에서 의약 조성물은 수성 용매 1 내지 10 mL에 현탁시키는 방법.
[29] [28]에 있어서, 1)에서 의약 조성물은 약 3 mL의 수성 용매에 현탁시키는 방법.
[30] [26]에 있어서, 3)에서 용기는 수성 용매 1 내지 10 mL로 세정하는 방법.
[31] [30]에 있어서, 3)에서 용기는 약 2 mL의 수성 용매로 세정하는 방법.
[32] 1 내지 24 mg의 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 현탁액을 투여하는 것에 의한 암의 치료 방법.
[33] 하기 공정을 포함하는, 1 내지 24 mg의 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 현탁액을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법: 1) 1 내지 24 mg의 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물을 용기 중 수성 용매에 현탁시키고; 2) 1)에서 얻어진 현탁액을 용기로부터 환자에 투여하고; 3) 수성 용매로 용기를 세정하고; 그리고 4) 3)에서 얻어진 세정액을 환자에 투여하는 공정.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 갑상선암 등의 항암제로서 알려져 있으며, 본 발명의 방법에 의해 약물 투여시 환자에 고미를 야기하지 않고 암을 치료할 수 있다.
도 1은 렌바티닙 메실레이트 및 퀴닌 염산염의 고미의 상대적 비교를 보여주는 도면이다.
도 2는 탄산칼슘의 고미 억제 효과의 농도 의존성을 보여주는 도면이다.
도 3은 산화마그네슘의 고미 억제 효과의 농도 의존성을 보여주는 도면이다.
도 4는 다양한 폴리머의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
도 5는 다양한 저분자량 화합물의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
도 6은 렌바티닙 메실레이트-함유 조성물의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
도 7은 렌바티닙 메실레이트-함유 조성물 중 각 성분의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
도 8은 구강내 붕해정의 용출 시험의 결과를 보여주는 도면이다.
도 9는 렌바티닙 메실레이트-함유 조성물의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
도 10은 다양한 저분자량 화합물의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
도 11은 다양한 저분자량 화합물의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
도 12는 다양한 규산 화합물의 고미 억제 효과를 보여주는 도면이다.
본 명세서에서, 염기성 물질은 염기성을 나타내는 물질이라면 저분자량 화합물이거나 고분자량 화합물일 수도 있고, 바람직하게는 염기성 산화물, 염기성 탄산염, 염기성 수산화물 또는 카복실 기를 갖는 고분자의 나트륨염을 예로 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산칼륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 카복시메틸 전분 나트륨 또는 크로스카멜로스 나트륨, 한층 더 바람직하게는 탄산칼슘 또는 산화마그네슘, 그리고 가장 바람직하게는 탄산칼슘이다.
화합물 1의 1 중량부 당 염기성 물질은, 바람직하게는 0.01 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 10 중량부, 가장 바람직하게는 0.05 내지 5 중량부를 혼합한다.
염기성 물질이 저분자량 화합물일 때, 화합물 1의 1 몰 당 염기성 물질은, 바람직하게는 0.16 내지 80 몰, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 60 몰, 그리고 가장 바람직하게는 0.5 내지 40 몰을 혼합한다.
본 명세서에서, 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 염산염, 불화수소산염, 토실레이트, 황산염, 메실레이트 또는 에실레이트를 의미하고, 바람직하게는 메실레이트이다.
본 명세서에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 "고미"는 다음 방법으로 측정한다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 10 mM 염화칼륨 수용액에 용해하여, 화합물 1의 유리 형태의 농도가 8 mg/mL인 용액을 조제한다. 이와 같이 얻어진 용액에 필요에 따라 첨가제를 첨가하고 30 분 동안 교반한 다음 원심분리하여 액체 상 성분을 얻는다. 고미 측정용 미각 센서(AC0)를 사용하여 액체 상 성분의 고미를 측정하고, 얻어진 수치를 고미의 지표로 한다.
본 명세서에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 "고미를 억제"한다는 용어는, 위에 기술된 방법에 따라 측정된 "고미"로서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대조에 첨가제를 첨가하여 얻어진 샘플의 측정치의, 대조의 측정치에 대한 상대적 비율이 100% 미만, 바람직하게는 70% 이하인 것을 의미한다. 여기에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 대조는, 화합물 1 자체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 자체일 수도 있고, 또는 필요에 따라 (캡슐과 같은) 추가적 성분을 포함하는 혼합물일 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은 통상의 투여 방법, 또는 장용성과 같은 특정의 기능을 손상시키지 않으면서 물 등에 용해 또는 현탁시키는 것을 포함하는 투여 방법으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고미를 느낄 가능성이 있는 제제라면 특히 한정되지 않는다. 이러한 제제로서는, 일본 약전 제16 개정의 제제총칙에 기재되어 있는 경구 투여하는 제제 및 구강 내에 적용하는 제제를 예로 들 수 있고, 구체적인 예로는 정제, 구강내 붕해정, 저작성 제제, 발포정, 분산정, 용해정, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 시럽용제, 트로키제, 경구액제(예를 들어, 현탁제) 및 경구 젤리제를 포함한다. 바람직한 형태의 예로는 구강 내에서 체류 시간이 비교적 길고 따라서 환자가 고미를 느낄 가능성을 야기하는 구강내 붕해정, 저작성 제제, 발포정, 분산정, 용해정, 시럽제, 시럽용제, 트로키제 및 경구액제를 포함한다. 또한, 캡슐제 등의 제형도 물과 같은 용매를 사용하여 경구액제를 용시 조제 가능하다면 바람직한 형태로서 포함된다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 일본 약전 제16 개정의 제제총칙에 기재되어 있는 방법과 같이, 임의의 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 과립제의 경우에는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 필요에 따라 희석제, 결합제, 붕해제, 용매 등을 첨가하고, 생성물에 교반 조립, 압출 조립, 진동 조립, 유동층 조립, 분무 조립 등을 실시하여 제조할 수 있다. 또한, 정제 백당 구상 과립, 유당-결정 셀룰로오스 구상 과립, 백당-전분 구상 과립 또는 입상 결정 셀룰로오스의 코어 물질에 물, 백당, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 첨가제를 포함하는 산포제를 코팅할 수도 있다. 생성물은 추가로 정립 또는 분쇄될 수 있다. 본 발명의 의약 조성물이 복용시에 물과 같은 수성 용매에 현탁하여 용시 조제로 투여될 때, 1 내지 24 mg의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 염기성 물질의 혼합물(정제 또는 캡슐제와 같은 제형을 포함하는)을 바이알, 시린지 또는 경비위관(nasogastric tube, NG 관)이 장착된 시린지 등의 용기 중에서 수성 용매에 현탁시켜 제조되는 현탁액을 투여하는 것이 가능하다. 현탁에 사용되는 수성 용매(환자의 기호에 따라 사과 주스와 같은 감미성 음료일 수 있음)의 양은, 바람직하게는 1 내지 10 mL, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 mL, 한층 더 바람직하게는 약 3 mL이다. 현탁시, 수성 용매를 첨가한 다음 잠시, 바람직하게는 약 10 분 방치한 후 잠시, 바람직하게는 약 3 분 진탕하는 것이 바람직하다. 또한, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 확실한 투여의 관점에서, 현탁액을 투여한 후 현탁에 사용한 용기를 1 내지 10 mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 mL, 그리고 한층 더 바람직하게는 약 2 mL의 수성 용매로 세정할 수 있고, 세정한 세정액을 추가로 투여할 수 있다. 여기에서, "약"이라는 용어를 갖는 수치는 소수점 첫째 자리를 반올림하여 얻어지는 수치를 포괄하고, 예를 들어 "약 3"의 경우 2.5 내지 3.4의 범위에 해당한다.
실시예
실시예 및 비교예의 조제 및 고미 측정에 사용한 시약의 목록을 표 1에 나타낸다.
Figure pct00002
시험예 1: 렌바티닙 메실레이트와 퀴닌 염산염 사이의 고미의 상대적 비교
고미 측정에 사용한 장치 및 용액을 표 2에, 그리고 미각 인식 장치를 사용한 검체의 측정 조건을 표 3에 나타낸다. 보정용의 공시험 용액으로서, 10 mM 염화칼륨 수용액을 측정하였다. 참고예 1 내지 9의 측정 검체는 표 4에 나타낸 각 성분을 10 mM 염화칼륨 수용액에 용해하는 것에 의해 조제하였다. 미각 인식 장치에 의한 측정은 각 검체 당 4 회 실험하고, 제2 내지 제4 측정의 3 회 결과만을 분석에 사용하였다. 참고예 7에 대한 상대 고미는 아래의 식에 따라 계산하고, 표 4 및 도 1에는 3 회의 측정치의 평균치를 나타낸다. 상대 고미는 연속하는 일련의 측정을 통해 얻어진 데이터만을 사용하여 계산하였다.
참고예 7에 대한 상대 고미(%)=(각 검체의 측정치-10 mM 염화칼륨 수용액의 측정치)/(참고예 7의 측정치-10 mM 염화칼륨 수용액의 측정치) × 100%
그 결과, 참고예 1 및 참고예 2의 참고예 7에 대한 상대 고미는 100% 이상으로 밝혀졌다. 따라서, 1.225 mg/mL 이상의 농도에서 렌바티닙 메실레이트 수용액은 0.1 mM 퀴닌 염산염 수용액 보다 더 쓴 것으로 판단되었다.
측정 장치 미각 인식 장치(SA402, 안리츠 주식회사)
측정 전극 AC0 센서(주식회사 인텔리전트 센서 테크놀로지)
참조 전극 Ag/AgCl 전극
샘플 용액 10 mM 염화칼륨 수용액
기준액 30 mM 염화칼륨, 0.3 mM L-주석산 수용액
세정액 0.1 M 염산 용액(용매: 물/에탄올=70/30[v/v] 혼액)
처리 단계 센서 처리 방법
1(세정 1) 측정 센서를 세정액으로 90 초 동안 세정
2(세정 2) 측정 센서를 기준액으로 240 초 동안 세정
3(세정 3) 측정 센서를 기준액으로 240 초 동안 세정
4(안정화 및 원점 측정) 측정 센서를 기준액에 30 초 동안 침지 후의 전위를 원점으로서 설정
5(전처리) 측정 센서를 측정 검체에 30 초 동안 침지
6(헹굼 1) 측정 센서를 기준액으로 3 초 동안 헹굼
7(헹굼 2) 측정 센서를 기준액으로 3 초 동안 헹굼
8(측정) 측정 센서를 기준액에 30 초 동안 침지 후의 전위를 측정
Figure pct00003
렌바티닙 메실레이트 12.25 mg/mL는 렌바티닙 유리형 10 mg/mL에 상당한다.
시험예 2: 탄산칼슘의 고미 억제 효과의 농도 의존성
실시예 1 내지 6 및 비교예 1의 측정 검체를 아래의 방식에 따라 조제하고, 시험예 1과 동일한 장치 및 방법에 따라 고미를 측정하였다.
(1) 10 mM 염화칼륨 수용액에 농도가 9.8 mg/mL가 되도록 렌바티닙 메실레이트를 용해하였다.
(2) (1)에서 조제한 수용액에 렌바티닙 메실레이트 이외의 성분을 첨가하여 표 5의 조성이 되도록 하고 교반기에서 30 분 동안 교반하였다.
(3) 원심분리기를 사용하여 중력가속도 20000 g 이상의 조건 하에서 20 분 동안 원심분리를 실시하고, 상등액을 측정 검체로서 채취하였다. 상등액 부분의 분리가 시각적으로 불충분한 것으로 판단된 경우에는, 중력가속도 20000 g 이상의 조건 하에서 20 분 동안 원심분리를 추가로 실시한 다음, 상등액을 측정 검체로서 채취하였다. 비교예 1은 (1)에서 조제한 수용액에 고형 성분을 첨가하지 않았기 때문에, 원심분리를 실시하지 않고 (1)의 수용액을 그대로 측정 검체로서 사용하였다.
미각 인식 장치에 의한 측정은 각 검체 당 4 회 실험하고, 제2 내지 제4 측정의 3 회 측정 결과만을 분석에 사용하였다. 비교예 1에 대한 상대 고미를 아래의 식에 따라 계산하고, 표 5 및 도 2에 3 회의 측정치의 평균치를 나타낸다. 상대 고미는 연속하는 일련의 연속된 측정에서 얻어진 데이터만을 사용하여 계산하였다.
비교예 1에 대한 상대 고미(%)=(각 검체의 측정치-10 mM 염화칼륨 수용액의 측정치)/(비교예 1의 측정치-10 mM 염화칼륨 수용액의 측정치) × 100%
그 결과, 비교예 1에 대한 상대 고미는 탄산칼륨의 첨가량을 증가시킴에 따라 감소하였고, 실시예 1 내지 4의 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00004
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
시험예 3: 산화마그네슘의 고미 억제 효과의 농도 의존성
시험예 2와 동일한 방식으로, 표 6에 나타낸 조성을 갖는 실시예 7 내지 12 및 비교예 1의 측정 검체를 조제하고 각 검체의 고미를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 비교예 1에 대한 상대 고미는 산화마그네슘의 첨가량을 증가시킴에 따라 감소하였고, 실시예 7 내지 11의 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00005
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
시험예 4: 다양한 폴리머의 고미 억제 효과
시험예 2와 동일한 방식으로, 표 7에 나타낸 조성을 갖는 실시예 13 및 14 및 비교예 1 내지 6의 측정 검체를 조제하고 각 검체의 고미를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 카복실기를 갖는 폴리머의 나트륨염을 포함하는 실시예 13 및 14의 비교예 1에 대한 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00006
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
시험예 5: 다양한 저분자량 화합물의 고미 억제 효과
시험예 2와 동일한 방식으로, 표 8에 나타낸 조성을 갖는 실시예 15 내지 17 및 비교예 1 및 7 내지 10의 측정 검체를 조제하고 각 검체의 고미를 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 염기성 화합물을 포함하는 실시예 15 내지 17의 비교예 1에 대한 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00007
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
시험예 6: 렌바티닙 메실레이트를 포함하는 조성물의 고미 억제 효과
시험예 2와 동일한 방식으로, 각각 표 9에 나타낸 조성을 갖는 실시예 18 및 비교예 1의 고미를 측정하였다.
실시예 18의 측정 검체는 다음 방법에 의해 조제하였다: 정립 과립의 조제에 사용한 각 원료의 사용량을 표 10에 나타낸다. 수직 제립기(vertical granulator)에 렌바티닙 메실레이트와 탄산칼슘을 투입하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 만니톨, 결정 셀룰로오스(PH101) 및 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하고 수직 제립기에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 하이드록시프로필 셀룰로오스의 수용액 및 적량의 정제수를 서서히 이 순서로 투입하였다. 투입 완료 후, 수직 제립기에서 추가로 교반하여 조립 과립을 얻었다. 유입 공기 온도를 70℃로 설정한 유동층을 사용하여 이 조립 과립을 건조한 후, 생성물을 구멍 크기 1 mm의 체를 장착한 코밀(Comil)을 사용해서 정립하여 정립 과립을 얻었다. 이 정립 과립, 결정 셀룰로오스(PH102) 및 탈크를 텀블러 믹서에서 혼합하여, 표 9에 기재된 조성의 렌바티닙 메실레이트를 포함하는 조성물을 얻었다. 이 렌바티닙 메실레이트를 포함하는 조성물에 10 mM 염화칼륨 수용액을 표 9에 기재된 농도가 되도록 첨가한 후, 생성물을 교반기를 사용하여 30 분 동안 교반하였다. 교반 후 시험예 2의 (3)에 기재된 원심분리 조작을 실시하여, 측정용 검체로서 상등액 부분을 채취하였다.
그 결과, 실시예 18의 비교예 1에 대한 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00008
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
a)는 73.6 mg의 정립 과립에 상당한다.
Figure pct00009
시험예 7: 렌바티닙 메실레이트-함유 조성물 중의 각 성분의 고미 억제 효과
실시예 19 및 비교예 1 및 11 내지 15의 측정 검체의 조성과 비교예 1에 대한 상대 고미의 측정 결과를 표 11 및 도 7에 나타낸다. 상대 고미의 측정은 시험예 2와 동일한 방식으로 실시하였다. 이 시험에서는, 실시예 18의 렌바티닙 메실레이트-함유 조성물의 각 성분의 고미 억제 효과를 평가하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 탄산칼슘을 포함하는 실시예 19의 비교예 1에 대한 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00010
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
시험예 8: 구강내 붕해정의 용출 시험
표 12에 나타낸 시약을 사용하여 표 13에 나타낸 처방을 근거로 해서 표 14에 나타낸 방식에 따라 구강내 붕해정을 얻었다. 표 14에 나타낸 조건 하에서 용출 시험을 실시하였고, 도 8로 나타낸 결과를 얻었다.
Figure pct00011
성분 mg/정 g/뱃치
렌바티닙 메실레이트 12.25 0.245
만니톨 197.75 3.955
저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 25.0 0.500
푸마르산 스테아릴나트륨 2.5 0.050
첨가제 12.5 0.250
합계 250.0 5.00
첨가제 롯트
만니톨 실시예 20
L-알기닌 실시예 21
탄산칼슘 실시예 22
산화마그네슘 실시예 23
아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 실시예 24
공정 조작
혼합 유발과 유봉으로 잘 혼합
타정 압축 성형성 측정 장치(Tabflex, 오카다 정공(주))를 사용하여 1 정 당 250 mg이 되도록 직경 9 mm 및 9 mmR의 정제를 10 kN으로 압축하여 성형
용출 시험 NTR-6100A, 토야마 산업(주)
0.1N HCl(USP) 900 mL,
패들 50 rpm(약 60 분), 다음에 250 rpm(약 75 분)
E7080 유리형으로서 10 mg을 투입(1 정)
필터(파인 필터 F72, 포르테 그로우 메디칼(주))를 통과한 시험액에 대하여 308 nm(참조 400 nm)의 흡광도를 10 mm 셀 길이에서 측정하여 용출률을 계산(UV-1700, (주)시마주 제작소)
n=2의 평균치를 기재
이하의 실시예 및 비교예의 조제 및 고미 측정에 사용한 시약 중 표 1에 기재되지 않은 시약의 목록을 표 15에 나타낸다.
Figure pct00012
시험예 9: 렌바티닙 메실레이트를 포함하는 조성물의 고미 억제 효과
시험예 2와 동일한 방식으로 각각 표 16에 나타낸 조성을 갖는 실시예 25 및 비교예 1의 측정 검체의 고미를 측정하였다.
실시예 25의 측정 검체는 다음의 방법으로 조제하였다. 실시예 18에서 조제한 렌바티닙 메실레이트 함유 조성물 100 mg을 4호 히프로멜로스 캡슐에 충전하는 것에 의해, 표 16에 기재된 조성을 갖는 렌바티닙 메실레이트를 포함하는 캡슐제를 조제하였다. 이 캡슐에 10 mM 염화칼륨 수용액을 표 16에 기재된 농도가 되도록 첨가한 후, 교반기를 사용하여 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 시험예 2의 (3)에 기재된 원심분리 조작을 실시하여 측정용 검체로서 상등액 부분을 채취하였다.
실시예 25의 비교예 1에 대한 상대 고미의 측정 결과를 도 9에 나타낸다. 그 결과, 실시예 25의 비교예 1에 대한 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00013
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
a)는 73.6 mg의 정립 과립에 상당한다.
시험예 10: 다양한 저분자량 화합물의 고미 억제 효과
시험예 2와 동일한 방식으로, 표 17 및 표 18에 나타낸 조성을 갖는 실시예 26 내지 실시예 39 및 비교예 1의 측정 검체를 조제하고, 각 검체의 고미를 측정하였다.
실시예 26 내지 32의 비교예 1에 대한 상대 고미의 측정 결과를 도 10에 나타낸다. 실시예 33 내지 39의 비교예 1에 대한 상대 고미의 측정 결과를 도 11에 나타낸다. 그 결과, 실시예 26 내지 39의 비교예 1에 대한 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00014
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
a) 제조사 발행 분석 증명서에 기재된 질량 조성을 기준으로, 암모늄 이온과 렌바티닙 메실레이트 사이의 몰비를 계산하였다.
Figure pct00015
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
a) 제조사 발행 분석 증명서에 기재된 질량 조성을 기준으로, 금속 이온의 합계(알루미늄 이온과 마그네슘 이온의 합계)와 렌바티닙 메실레이트 사이의 몰비를 계산하였다.
시험예 11: 다양한 규산 화합물의 고미 억제 효과
시험예 2와 동일한 방식으로, 표 19에 나타낸 조성을 갖는 실시예 40 내지 42 및 비교예 1의 측정 검체를 조제하고, 각 검체의 고미를 측정하였다.
실시예 40 내지 42의 비교예 1에 대한 상대 고미의 측정 결과를 도 12에 나타낸다. 그 결과, 실시예 40 내지 42의 비교예 1에 대한 상대 고미는 70% 이하로 밝혀졌다.
Figure pct00016
렌바티닙 메실레이트 9.8 mg/mL는 렌바티닙 유리형 8 mg/mL에 상당한다.
렌바티닙 또는 이의 염을 포함하는 현탁제 및 투여 방법
a. 바이알을 사용한 현탁제의 조제 및 투여 방법
물 또는 사과 주스(Dole Food Company, Inc. 제조 100% 주스), 나사 마개, 20 mL 바이알(니찌덴리카-글라스 사 제조), 및 시린지(20 mL, Baxa 사 제조)를 준비하였다.
미국 공개출원공보 제2012/0077842호 명세서의 실시예 1 내지 3에 기재된 캡슐을 20 mL 바이알에 넣었다(구체적으로, 1 내지 5 개의 캡슐을 바이알에 넣었다).
3 mL의 물 또는 사과 주스를 20 mL 시린지를 사용하여 바이알에 주입하였다.
나사 마개로 바이알을 닫고 약 10 분 동안 방치하였다.
10 분 동안 방치한 후, 약 3 분 동안 바이알을 진탕하여 캡슐 피막을 용해시키고 과립을 현탁시키고, 바이알의 마개를 열어 바이알 중의 현탁액 3 mL를 환자에 투여하였다.
세정 공정
3 mL의 현탁액을 바이알로부터 투여한 후 별도의 새로운 20 mL 시린지를 사용하여 2 mL의 물 또는 사과 주스를 바이알에 주입하였다.
나사 마개로 바이알을 닫은 후 바이알을 10 회 진탕하고, 바이알의 마개를 열어 바이알 중의 2 mL의 세정액을 환자에 투여하였다.
1 내지 5 캡슐에 대하여 투여된 현탁액과 세정액의 총량은 5 mL였다.
b. 시린지를 사용한 현탁제의 조제 및 투여 방법
물 또는 사과 주스(Dole Food Company, Inc. 제조 100% 주스), 마개 및 시린지(20 mL, Baxa 사 제조)를 준비하였다.
미국 공개출원공보 제2012/0077842호 명세서의 실시예 1 내지 3에 기재된 캡슐을 20 mL 시린지에 넣었다(구체적으로, 1 내지 5 개의 캡슐을 시린지에 넣었다). 시린지의 선단부를 마개로 닫았다. 별도의 새로운 시린지를 사용하여 채취한 3 mL의 물 또는 사과 주스를 앞서의 시린지에 주입하였다.
피스톤을 시린지 말단으로 약 2 cm 누르고, 시린지를 약 10 분 동안 방치하였다. 10 분 동안 방치한 후, 약 3 분 동안 시린지를 진탕하여 캡슐 피막을 용해시키고 과립을 현탁시켰다. 시린지로부터 마개를 제거하고 피스톤을 밀어 시린지로부터 공기를 제거하고, 이렇게 얻어진 현탁액 3 mL를 시린지로부터 환자에 투여하였다.
세정 공정
시린지로부터 3 mL의 현탁액을 투여한 후 다시 마개를 시린지에 부착하였다.
별도의 새로운 시린지를 사용하여 2 mL의 물 또는 사과 주스를 취하여 마개를 한 시린지에 주입하였다.
피스톤을 시린지 말단으로 약 2 cm 누른 다음, 10 회 진탕하였다.
시린지로부터 마개를 제거하고 피스톤을 밀어 시린지로부터 공기를 제거하고, 2 mL의 세정액을 환자에 투여하였다.
1 내지 5 캡슐에 대하여 투여된 현탁액과 세정액의 총량은 5 mL였다.
c. NG 관이 장착된 시린지를 사용한 현탁액의 조제 및 투여 방법
물, NG 관(40 cm, 6 Fr, Vygon 사 제조), 마개 및 시린지(20 mL, Baxa 사 제조)를 준비하였다.
미국 공개출원공보 제2012/0077842호 명세서의 실시예 1 내지 3에 기재된 캡슐을 시린지에 넣었다(구체적으로, 1 내지 5 개의 캡슐을 시린지에 넣었다). 시린지의 선단부를 마개로 닫았다. 별도의 새로운 시린지를 사용하여 채취한 3 mL의 물을 앞서의 시린지에 주입하였다.
피스톤을 시린지 말단으로 약 2 cm 누르고, 시린지를 약 10 분 동안 방치하였다. 10 분 동안 방치한 후, 약 3 분 동안 시린지를 진탕하여 캡슐 피막을 용해시키고 과립을 현탁시켰다. 시린지로부터 마개를 제거하고 피스톤을 밀어 시린지로부터 공기를 제거하였다. NG 관을 시린지에 부착하고, NG 관을 통해 3 mL의 현탁액을 환자에 투여하였다.
세정 공정
현탁액을 투여한 후 NG 관을 시린지로부터 제거하고, 다시 마개를 시린지에 부착하였다.
별도의 새로운 시린지를 사용하여 2 mL의 물을 취하여 마개를 한 시린지에 주입하였다.
피스톤을 시린지 말단으로 약 2 cm 누른 다음, 시린지를 10 회 진탕하였다. 시린지로부터 마개를 제거하고 피스톤을 밀어 시린지로부터 공기를 제거하였다. 시린지에 NG 관을 부착하고, 2 mL의 세정액을 NG 관을 통해 환자에 투여하였다.
1 내지 5 캡슐에 대하여 투여된 현탁액과 세정액의 총량은 5 mL였다.
렌바티닙을 포함하는 캡슐의 현탁액의 조제 및 이의 안정성
재료:
나사 마개 및 바이알(20 mL, 니찌덴리카-글라스 사 제조)
마개 및 시린지(20 mL, BAXA 사 제조)
NG 관(40 cm, 6 Fr, Vygon 사 제조)
사과 주스(100%, Dole Food Company, Inc. 사 제조)
샘플 조제
1-1 현탁액의 조제(바이알 사용)
1, 4 또는 10 mg 렌바티닙 캡슐 1 개 또는 렌바티닙 총량 17 mg이 되는 5 캡슐(1 mg 캡슐 3 개, 4 mg 캡슐 1 개 및 10 mg 캡슐 1 개)을 바이알에 넣었다. 3 mL의 물 또는 사과 주스를 시린지를 사용해 첨가하고 바이알의 마개를 닫았다. 바이알을 약 10 분 동안 방치한 후, 약 3 분 동안 진탕하여 캡슐 피막을 용해시켰다. 얻어진 현탁액을 바이알로부터 취하여 희석 및 원심분리를 하여 샘플액을 조제하였다.
1-2 바이알의 세정(제1 세정 공정)
세정 공정의 효과를 확인하기 위해, 3 mL의 현탁액을 채취한 후 2 mL의 물 또는 사과 주스를 시린지를 사용해 첨가하고, 바이알의 마개를 닫아 적어도 10 회 진탕하고, 세정액을 바이알로부터 취하여 희석 및 원심분리로 샘플액을 조제하였다.
1-3 제2 세정 공정
바이알로부터 2 mL의 세정액을 취한 후, 2 mL의 물 또는 사과 주스를 시린지를 사용해 첨가하고 마개를 닫았다. 생성물을 적어도 10 회 진탕하고, 생성된 세정액을 바이알로부터 취하여 희석 및 원심분리로 샘플액을 조제하였다.
1-4 현탁액의 조제(시린지 사용)
바이알을 사용한 조제법과 동일한 방식으로, 1, 4 또는 10 mg 렌바티닙 캡슐 1 개 또는 렌바티닙 총량 17 mg이 되는 5 캡슐(1 mg 캡슐 3 개, 4 mg 캡슐 1 개 및 10 mg 캡슐 1 개)을 20 mL 시린지에 넣었다. 시린지의 마개를 닫고 3 mL의 물 또는 사과 주스를 별개의 새로운 시린지를 사용해 첨가한 후, 피스톤을 시린지 말단으로 약 2 cm 누르고 시린지를 약 10 분 동안 방치하였다. 10 분 동안 방치한 후, 약 3 분 동안 시린지를 진탕하여 캡슐 피막을 용해하였다. 피스톤을 시린지로 눌러 시린지로부터 공기를 제거하고 얻어진 현탁액을 시린지로부터 취하여 희석 및 원심분리를 하여 샘플액을 조제하였다.
1-5 시린지의 세정(제1 세정 공정)
세정 공정의 효과를 확인하기 위해, 3 mL의 현탁액을 채취한 후 2 mL의 물 또는 사과 주스를 별도의 새로운 시린지를 사용해 첨가하고, 시린지의 마개를 닫아 적어도 10 회 진탕하고, 생성된 세정액을 시린지로부터 취하여 희석 및 원심분리로 샘플액을 조제하였다.
1-6 제2 세정 공정
시린지로부터 2 mL의 세정액을 취한 후, 2 mL의 물 또는 사과 주스를 시린지로 첨가하고 시린지의 마개를 닫았다. 생성물을 적어도 10 회 진탕한 다음, 생성된 세정액을 바이알로부터 취하여 희석 및 원심분리로 샘플액을 조제하였다.
1-7 현탁액의 조제(NG 관이 장착된 시린지 사용)
시린지를 사용한 조제법과 동일한 방식으로, 1, 4 또는 10 mg 렌바티닙 캡슐 1 개 또는 렌바티닙 총량 17 mg이 되는 5 캡슐(1 mg 캡슐 3 개, 4 mg 캡슐 1 개 및 10 mg 캡슐 1 개)을 20 mL 시린지에 넣었다. 시린지의 마개를 닫고 3 mL의 물을 별개의 새로운 시린지를 사용해 첨가한 후, 피스톤을 시린지 말단으로 약 2 cm 누르고 시린지를 약 10 분 동안 방치하였다. 10 분 동안 방치한 후, 약 3 분 동안 시린지를 진탕하여 캡슐 피막을 용해하였다. 피스톤을 시린지로 눌러 시린지로부터 공기를 제거하고, NG 관을 부착하여 얻어진 현탁액을 NG 관을 통해 시린지로부터 취한 다음, 희석 및 원심분리를 하여 샘플액을 조제하였다.
1-8 NG 관이 장착된 시린지의 세정(제1 세정 공정)
세정 공정의 효과를 확인하기 위해, 3 mL의 현탁액을 NG 관을 통해 시린지로부터 채취한 후 2 mL의 물을 별개의 새로운 시린지를 사용해 첨가하고, 시린지의 마개를 닫아 적어도 10 회 진탕하고, 생성된 세정액을 NG 관을 통해 시린지로부터 취한 다음 희석 및 원심분리로 샘플액을 조제하였다.
1-9 제2 세정 공정
NG 관을 통해 시린지로부터 2 mL의 세정액을 취한 후, 2 mL의 물을 별도의 시린지를 사용해 첨가하고 시린지의 마개를 닫았다. 생성물을 적어도 10 회 진탕하고, 생성된 세정액을 NG 관을 통해 시린지로부터 취하여 희석 및 원심분리로 샘플액을 조제하였다.
1-10 희석 및 원심분리 공정
1 mg, 4 mg 또는 10 mg 캡슐의 각 현탁액 전량을 각각 50 mL 용량 플라스크로, 그리고 17 mg 캡슐(3 개의 1 mg 캡슐, 1 개의 4 mg 캡슐 및 1 개의 10 mg 캡슐)의 현탁액 전량을 200 mL 용량 플라스크로 옮기고, 희석액(메탄올, 물 및 인산이수소나트륨 2수화물=800:200:1(v/v/w))을 플라스크 용량까지 첨가하여 생성물을 희석하였다. 교반 및 수욕 중에서의 초음파 처리에 의해 추출한 후 원심분리를 실시하였다.
1 mg 및 4 mg 캡슐의 현탁액의 최종 렌바티닙 농도는 각각 0.02 mg/mL 및 0.08 mg/mL였다.
10 mg 캡슐의 현탁액에 대해서는, 1 mg 및 4 mg 캡슐의 현탁액과 동일한 방식으로 원심분리 후 5 mL의 상등액을 10 mL 플라스크에 옮기고 희석액으로 희석하였다. 10 mg 캡슐의 현탁액의 최종 렌바티닙 농도는 0.10 mg/mL였다.
17 mg 캡슐의 현탁액에 대해서는, 10 mg 캡슐의 현탁액과 동일한 방식으로 원심분리 후 5 mL의 상등액을 20 mL 플라스크에 옮기고 희석액으로 희석하였다. 17 mg 캡슐의 현탁액의 최종 렌바티닙 농도는 0.085 mg/mL였다.
렌바티닙의 회수율은 표 20에 나타낸 HPLC 조건 하에서 측정하였다.
HPLC Waters Alliance
검출 UV(파장: 252 nm)
컬럼 YMC Pack-Pro C18(4.6 mm×7.5 cm, 3㎛)
컬럼 온도 약 35℃
샘플 냉각기 온도 약 5℃
이동상 물, 아세토니트릴, 과염소산(70%)(800:200:1, v/v/v)
유속 1 mL/분(렌바티닙 피크의 유지 시간: 약 4 내지 5 분)
주입량 5 μL(4, 10, 17 mg 캡슐), 10 μL(1 mg 캡슐)
측정 시간 주입 후 6 분
렌바티닙의 회수 결과
바이알, 시린지 및 NG 관이 장착된 시린지를 사용한 1, 4, 10 및 17 mg 캡슐의 현탁액의 회수율을 표 21 내지 24에 나타낸다.
물 또는 사과 주스의 선택은 회수율에 차이를 야기하지 않았다. 세정 공정이 없는 경우, 회수율은 저하되었다. 세정 회수 1 회와 2 회 사이에는 차이가 없었고, 세정 공정이 적어도 1 회 실시될 경우 90% 이상의 회수율을 달성하였다.
물(실온) 사과 주스(실온)
바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)		 시린지
(20 mL+NG 관)		 바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)
3 mL(세정 없음)(평균 n = 3) 92.4 99.2 88.0 88.5 93.6
2 mL로 1 회 세정(평균 n = 3) 96.6 100.3 94.3 97.2 95.7
2 mL로 2 회 세정(평균 n = 3) 97.2 100.4 94.7 98.3 96.0
물(실온) 사과 주스(실온)
바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)		 시린지
(20 mL+NG 관)		 바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)
3 mL(세정 없음)(평균 n = 3) 85.0 97.1 86.6 85.5 92.8
2 mL로 1 회 세정(평균 n = 3) 96.3 98.8 99.6 95.5 95.9
2 mL로 2 회 세정(평균 n = 3) 97.5 98.9 100.3 96.9 96.5
물(실온) 사과 주스(실온)
바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)		 시린지
(20 mL+NG 관)		 바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)
3 mL(세정 없음)(평균 n = 3) 85.5 96.9 89.0 84.5 93.8
2 mL로 1 회 세정(평균 n = 3) 97.5 99.4 96.6 94.1 98.2
2 mL로 2 회 세정(평균 n = 3) 98.9 99.6 97.3 95.4 98.7
물(실온) 사과 주스(실온)
바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)		 시린지
(20 mL+NG 관)		 바이알
(20 mL)		 시린지
(20 mL)
3 mL(세정 없음)(평균 n = 3) 81.6 93.6 78.1 81.5 90.9
2 mL로 1 회 세정(평균 n = 3) 95.0 95.9 93.8 93.0 94.3
2 mL로 2 회 세정(평균 n = 3) 96.6 96.3 94.4 94.5 94.9
현탁액에서의 렌바티닙의 화학적 안정성
1-1의 기재에 따라, 1 mg, 4 mg 및 10 mg 캡슐을 각각 3 mL의 물 또는 사과 주스를 사용하여 바이알 중에서 현탁하였다. 초기 또는 24 시간 경과 후의 현탁액 전량을 50 mL 용량 플라스크에 옮기고, 희석액(메탄올, 물 및 인산이수소나트륨 2수화물=800:200:1(v/v/w))을 첨가하여 용량 플라스크를 채워 희석하였다. 교반 및 수욕 중에서의 초음파 처리로 추출한 후 원심분리를 실시하였다. 원심분리 후에 얻어진 각 상등액을 표 25에 나타낸 HPLC 조건 하에서 측정하고, 물 또는 사과 주스 중에서의 렌바티닙 현탁액의 초기 및 24 시간 경과 후의 화학적 안정성을 불순물 X의 검출량에 의해 표 26 내지 28에 나타낸다.
실험 결과에 의하면, 불순물 X의 양은 초기값으로부터 24 시간 경과 후에도 증가하지 않았고, 따라서 물 또는 사과 주스 중에서 렌바티닙 현탁액은 24 시간 동안 안정한 것으로 밝혀졌다.
HPLC Waters Alliance
검출 UV(파장: 252 nm)
컬럼 YMC Pack-Pro C18(4.6 mm×7.5 cm, 3㎛)
컬럼 온도 약 35℃
샘플 냉각기 온도 약 5℃
이동상 A 물, 아세토니트릴, 과염소산(70%)(990:10:1,v/v/v)
이동상 B 아세토니트릴, 물, 과염소산(70%)(900:100:1,v/v/v)
유속 1 mL/분(렌바티닙 피크의 유지 시간: 약 13 내지 14 분)
구배 프로그램 시간(분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0.00 100 0
22.00 55 45
25.00 55 45
25.01 100 0
30.00 100 0
주입량 20 μL(1 mg 캡슐), 5 μL(4 mg 캡슐), 2 μL(10 mg 캡슐)
측정 시간 주입 후 30 분
현탁액(1 mg/3 mL) 물 사과 주스
초기 24 시간 후 초기 24 시간 후
n=1 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
n=2 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
n=3 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
현탁액(4 mg/3 mL) 물 사과 주스
초기 24 시간 후 초기 24 시간 후
n=1 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
n=2 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
n=3 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
현탁액(10 mg/3 mL) 물 사과 주스
초기 24 시간 후 초기 24 시간 후
n=1 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
n=2 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
n=3 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하 0.05% 이하
점도
1-4의 기재에 따라, 각각의 렌바티닙 1, 4 및 10 mg 캡슐 또는 표 30에 나타낸 캡슐의 각각의 조합을 3 mL의 물을 사용하여 시린지 중에 현탁시켰다. 표 29의 조건 하에서 측정하여 얻어진 각 현탁액의 점도(단위:
Figure pct00017
/mPas)의 결과를 표 30에 나타낸다. 방습 포장 후의 캡슐을 5℃ 또는 40℃/75%RH(상대 습도)에서 6 개월간 보관한 것에서 점도의 차이는 없었다. 전술한 조건 하에서 캡슐은 방습 포장 후에 보관하였다.
점도계 Viscotester 550 회전식 점도계(Thermo scientific)
회전 속도 90 rpm
측정 시간 180 초
샘플링 회수 100 회
샘플 온도 약 25℃
현탁액 1, 4 또는 10 mg 캡슐의 보존 조건
5℃ 40℃/75%RH 6 개월
1 mg/3 mL 물 3.4 2.8
4 mg/3 mL 물 2.9 3.1
10 mg/3 mL 물 3.3 3.2
17 mg(※1)/3 mL 물 95.2 89.9
23 mg(※2)/3 mL 물 109.0 109.2
24 mg(※3)/3 mL 물 21.5 21.4
※1: 1 mg 3 캡슐, 4 mg 1 캡슐, 10 mg 1 캡슐
※2: 1 mg 3 캡슐, 10 mg 2 캡슐
※3: 4 mg 1 캡슐, 10 mg 2 캡슐
NG 관 통과성 시험
1-7의 기재에 따라, 각각의 렌바티닙 1, 4 및 10 mg 캡슐 또는 표 30에 나타낸 캡슐의 각각의 조합을 3 mL의 물을 사용하여 시린지 중에 현탁시킨 다음, NG 관을 시린지에 접속하였다. 이와 같이 수행된 NG 관 통과성 시험의 결과를 표 31에 나타낸다. 방습 포장 후의 캡슐을 5℃ 또는 40℃/75%RH(상대 습도)에서 6 개월간 보관한 것은 둘 다 관을 통과하였고, 관 통과성에는 차이가 없었다. 전술한 조건 하에서 캡슐은 방습 포장 후에 보관하였다.
현탁액 1, 4 또는 10 mg 캡슐의 보존 조건
5℃ 40℃/75%RH 6 개월
1 mg/3 mL 물 통과 통과
4 mg/3 mL 물 통과 통과
10 mg/3 mL 물 통과 통과
17 mg(※1)/3 mL 물 통과 통과
23 mg(※2)/3 mL 물 통과 통과
24 mg(※3)/3 mL 물 통과 통과
※1: 1 mg 3 캡슐, 4 mg 1 캡슐, 10 mg 1 캡슐
※2: 1 mg 3 캡슐, 10 mg 2 캡슐
※3: 4 mg 1 캡슐, 10 mg 2 캡슐

Claims (33)

  1. 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 혼합하는 것을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드의 고미 억제 방법.
  2. 제1항에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 당 염기성 물질 0.01 내지 50 중량부를 혼합하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 몰 당 염기성 물질 0.16 내지 80 몰을 혼합하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 염기성 산화물, 염기성 탄산염 또는 염기성 수산화물인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘 또는 산화마그네슘인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염이 메실레이트인 방법.
  8. 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 고미를 억제하기 위한 유효량의 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물.
  9. 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물에 있어서, 고미를 억제하기 위한 염기성 물질을 혼합하기 위한 수단을 포함하는 의약 조성물.
  10. 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는, 고미가 억제된 의약 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 당 염기성 물질 0.01 내지 50 중량부를 포함하는 의약 조성물.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 몰 당 염기성 물질 0.16 내지 80 몰이 혼합된 의약 조성물.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 염기성 산화물, 염기성 탄산염 또는 염기성 수산화물인 의약 조성물.
  14. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘 또는 산화마그네슘인 의약 조성물.
  15. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘인 의약 조성물.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염이 메실레이트인 의약 조성물.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 구강내 붕해정, 저작성 제제, 발포정, 분산정, 용해정, 시럽제, 시럽용제, 트로키제 또는 경구 액제인 의약 조성물.
  18. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투여시 수성 용매에 현탁시켜 현탁액을 조제할 수 있는 제제인 의약 조성물.
  19. 염기성 물질을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 고미 억제제.
  20. 제19항에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 당 첨가되는 염기성 물질이 0.01 내지 50 중량부인 고미 억제제.
  21. 제19항에 있어서, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 1 몰 당 첨가되는 염기성 물질이 0.16 내지 80 몰인 고미 억제제.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 염기성 산화물, 염기성 탄산염 또는 염기성 수산화물인 고미 억제제.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘 또는 산화마그네슘인 고미 억제제.
  24. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 탄산칼슘인 고미 억제제.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염이 메실레이트인 고미 억제제.
  26. 하기 공정을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 현탁액의 투여 방법:
    1) 1 내지 24 mg의 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물을 용기 중 수성 용매에 현탁시키고;
    2) 1)에서 얻어진 현탁액을 용기로부터 환자에 투여하고;
    3) 수성 용매로 용기를 세정하고; 그리고
    4) 3)에서 얻어진 세정액을 당해 환자에 투여하는 공정.
  27. 제26항에 있어서, 1)은, i) 수성 용매를 용기 중에 첨가하고, ii) 용기를 방치하고; 그리고 iii) 용기를 진탕하는 공정을 포함하는 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 1)에서 의약 조성물은 수성 용매 1 내지 10 mL에 현탁시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 1)에서 의약 조성물은 약 3 mL의 수성 용매에 현탁시키는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 3)에서 용기는 수성 용매 1 내지 10 mL로 세정하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 3)에서 용기는 약 2 mL의 수성 용매로 세정하는 방법.
  32. 1 내지 24 mg의 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 현탁액을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  33. 하기 공정을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 현탁액을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법:
    1) 1 내지 24 mg의 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복시아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 염기성 물질을 포함하는 의약 조성물을 용기 중 수성 용매에 현탁시키고;
    2) 1)에서 얻어진 현탁액을 용기로부터 환자에 투여하고;
    3) 수성 용매로 용기를 세정하고; 그리고
    4) 3)에서 얻어진 세정액을 환자에 투여하는 공정.
KR1020177022544A 2015-02-25 2016-02-23 퀴놀린 유도체의 고미 억제 방법 KR20170122734A (ko)

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