KR20100132068A - 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제 - Google Patents

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KR20100132068A
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마이클 만니온
스테파니 래펠
스티븐 윌리암 클라리지
프레데릭 가우데테
리지에 쨘
르주보미르 이자코빅
오스카 마리오 사아베드라
테츠유키 우노
마사시 키시다
아르카디 바이스부르크
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오오쯔까세이야꾸가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하여, 수용체 신호전달의 억제, 예를 들어, VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제를 야기하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포 증식성 질환 및 이상 및, 안과 질환, 장애 및 이상을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

단백질 티로신 키나아제 활성의 억제제 {INHIBITORS OF PROTEIN TYROSINE KINASE ACTIVITY}
본 발명은 단백질 티로신 키나아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하여, 수용체 신호전달의 억제, 예를 들어, VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제를 야기하는 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
티로신 키나아제는 성장 인자 수용체(예컨대, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비수용체(예컨대, c-src 및 bcr-abl) 키나아제로서 분류될 수 있다. 수용체형 티로신 키나아제는 약 20개의 상이한 하위 패밀리로 구성된다. 비수용체형 티로신 키나아제는 수많은 서브패밀리로 구성된다. 이러한 티로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 지닌다. 수용체 티로신 키나아제는 세포막을 가로지르고 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 막통과 도메인, 및 단백질 내 특정 티로신 잔기를 인산화시키는 키나아제로 작용하는 세포내 영역을 가짐으로써 세포 증식에 영향을 미치는 거대한 효소이다. 비정상적이거나 부적합한 단백질 키나아제 활성은 이러한 비정상적인 키나아제 활성과 관련된 질병 상태를 발생시키는 원인이 될 수 있다.
혈관신생(angiogenesis)은 배아발생(embryogenesis) 및 창상 치유(wound healing)와 같은 특정한 통상의 생리적 과정의 중요한 성분이지만, 비정상적인 혈관신생은 일부 병적 장애, 특히 종양 성장의 원인이 된다. 혈관 내피 성장 인자 A(VEGF-A)는 종양의 신혈관형성(neovascularization; 혈관신생)을 촉진하는 주요 인자이다. VEGF는 2가지 고친화성 수용체, 즉 fms 유사 티로신 키나아제 수용체인 Flt-1 및 키나아제 삽입 도메인-함유 수용체인 KDR을 통한 신호전달에 의해 내피 세포 증식 및 이동을 유도한다. 이러한 신호전달 반응은 내재성 수용체 티로신 키나아제(RTK) 활성의 수용체 이량체화(dimerization) 및 활성화에 결정적으로 좌우된다. 디설파이드 결합된 동종이량체로서의 VEGF의 결합은 RTK 도메인의 수용체 이량체화 및 활성화를 자극한다. 키나아제 활성은 세포질 수용체 티로신 잔기를 자가인산화시키고, 이러한 잔기는 그 후 신호전달 캐스케이드의 전파와 관련된 분자를 위한 결합 부위로서 작용한다. 두 가지 수용체에 대해 다수의 경로가 밝혀질 것으로 예상됨에도 불구하고, KDR 신호전달이 가장 광범위하게 연구되고 있고, 미토겐 반응은 ERK-1 및 ERK-2 미토겐-활성화된 단백질 키나아제를 포함하는 것으로 제시된다.
VEGF 수용체 신호전달의 붕괴는 매우 관심을 끄는 암에서의 치료 표적인데, 이는 혈관신생이 모든 고형 종양 성장을 위한 전제조건이고, 성숙한 내피는 상대적으로 진행이 중단된 채로 남아 있기 때문이다(여성 생식계 및 창상 치유는 예외). VEGF 신호전달을 억제하는 수많은 실험적 접근법이 연구되어 왔는데, 상기 접근법에는 중화 항체, 수용체 길항제, 가용성 수용체, 안티센스 컨스트럭트 및 우성-음성(dominant-negative) 전략을 사용하는 것을 포함한다.
VEGF 억제 단독에 의한 항혈관신생 치료의 매력에도 불구하고, 몇 가지 문제가 이러한 접근법을 제한할 수 있다. VEGF 발현량 자체는 다수의 다양한 자극에 의해 상승될 수 있고, 아마도 가장 중요하게는, VEGFr 억제로부터 야기되는 저산소 상태의 종양이 그 자체로 종양 침윤 및 전이를 촉진하는 인자를 유도시킬 수 있으며, 이로써 잠재적으로 암 치료제로서의 VEGF 억제제의 효과를 손상시킬 수 있다.
간세포 성장 인자(HGF) 및 HGF 수용체인 c-met는 VEGF 억제의 활성을 손상시키는 종양 세포의 능력에 관여한다. 종양세포를 둘러싸고 있는 간질 섬유아세포로부터 유래되거나 종양 자체로부터 발현된 HGF는 종양 혈관신생, 침윤 및 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되어 왔다. 예를 들어, 특정 암세포의 침습성 성장은 HGF/c-Met(HGF 수용체) 경로를 포함하는 종양-간질 상호작용에 의해 급격하게 향상된다. 간세포에 대한 효능이 강한 미토겐으로 최초로 확인된 HGF는 주로 간질세포로부터 분비되며, 상기 분비된 HGF는 주변분비(paracrine) 방식으로 c-Met를 발현하는 다양한 암세포의 운동 및 침윤을 촉진할 수 있다. c-Met에 대한 HGF의 결합은 Ras/미토겐 활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 신호전달 경로의 수용체 인산화 및 활성화를 일으킴으로써, 암세포의 악성 행위를 향상시킨다. 더욱이, HGF/c-met 경로 자체의 자극은 VEGF 발현을 유도시킬 수 있고, 이는 그 자체로 혈관신생 활성에 직접적으로 기여한다.
따라서, VEGF/VEGFr 신호전달 또는 HGF/c-met 신호전달을 표적으로 하는 항종양 항혈관신생 전략이나 접근법이 개선된 암 치료를 나타낼 수 있다.
티로신 키아나제는 또한 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD) 및 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR)과 같은, 안과 질환, 장애 및 이상의 병리학의 원인이 된다. 이러한 질환으로 인한 실명은 망막 신혈관형성에서의 이상(anomaly)과 관련되어 왔다. 새로운 혈관의 형성은 VEGF 및 HGF와 같은 성장 인자에 의해 조절되는데, 이들은 수용체 티로신 키나아제를 활성화시켜 신호전달 경로를 개시함으로써, 황반(macula)으로의 혈장 유출(macula leakage)을 일으키고 시력 손실을 야기한다. 따라서, 키나아제는 신혈관형성을 포함하는 눈 질환의 치료를 위한 매력적인 표적이다.
따라서, 눈의 신혈관형성을 조절하기 위한 전략 및 안구 질환을 치료하기 위한 전략을 개발할 필요가 있다.
본 명세서에서 본 발명자들은 단백질 티로신 키나아제 활성의 강력한 억제제인 소분자를 기술한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 수용체형 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 반응하는 질환, 또는 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 신규 화합물 및 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 질환은 세포 증식성 질환이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질환은 안과 질환이다. 본 발명의 화합물은 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성과 같은 키나아제 활성의 억제제, 또는 예를 들어 수용체형 티로신 키나아제 신호전달의 억제제이다.
제1 양태에서, 본 발명은 키나아제 억제제로 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
Figure pat00001
및 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 복합체, 및 그의 라세미 및 스칼렘(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 제공하며, 여기서, D, M, Z, Ar 및 G는 명세서 내에 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제로서 유용하기 때문에, 따라서 이들은 정상 상태 및 질병 상태 둘 모두에서 키나아제의 역할의 연구를 위한 유용한 연구 수단이다. 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달의 억제제로 유용하며, 따라서 정상 상태 및 질병 상태 둘 모두에서 VEGF의 역할의 연구를 위한 유용한 연구 수단인 화합물을 제공한다.
본 명세서에서 "화학식 (I)의 화합물", (또는 등가적으로, "제1 양태에 따른 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 등)에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 이의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 복합체, 및 그의 라세미 및 스칼렘 혼합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 호변이성질체에 대한 언급을 포함하는 것을 이해된다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달의 억제제인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제, 예를 들어 성장 인자 수용체의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 키나아제를 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 수용체형 티로신 키나아제 신호전달을 억제, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 억제는 세포 또는 다세포 유기체에서 일어날 수 있다. 세포의 경우, 본 발명의 이 양태에 따른 방법은 세포를 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 다세포 유기체의 경우, 본 발명의 이 양태에 따른 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 상기 유기체에 투여하는 것을 포함한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 유기체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제4 양태에서, 본 발명은 혈관신생을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 억제되는 혈관신생은 종양 성장과 관련되어 있다. 몇 가지 다른 구체예에서, 상기 억제되는 혈관신생은 망막 혈관신생이다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 환자는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제5 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 수용체형 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 수용체 신호전달의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 유기체에 투여하는 것을 포함한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 유기체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제6 양태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 세포 증식성 질환은 암이다. 몇 가지 구체예에서, 상기 환자는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제7 양태에서, 본 발명은 안과 질환, 장애 또는 이상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 맥락막 혈관신생에 의해 야기된다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 환자는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다.
제8 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성을 억제하는, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하는, 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 수용체형 티로신 키나아제 신호전달을 억제하는, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달을 억제하는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 수용체형 티로신 키나아제 신호전달, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제에 반응한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 세포 증식성 질환, 예를 들어 암이다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 안과 질환, 장애 또는 이상이다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 안과 질환, 장애 또는 이상은 맥락막 혈관신생에 의해 야기된다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy) 또는 망막 부종(retinal edema)이다.
제9 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성을 억제하기 위한, 예를 들어 수용체형 티로신 키나아제 활성을 억제하기 위한, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성을 억제하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 수용체형 티로신 키나아제 신호전달을 억제하기 위한, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달을 억제하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다.
제10 양태에서, 본 발명은 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 수용체형 티로신 키나아제 신호전달의 억제에 반응하는 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 신호전달의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 세포 증식성 질환, 예를 들어 암이다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 질환은 안과 질환, 장애 또는 이상이다. 이 양태의 몇 가지 구체예에서, 상기 안과 질환, 장애 또는 이상은 맥락막 혈관신생에 의해 야기된다.
상기 설명은 본 발명의 몇 가지 양태를 요약한 것에 불과하며, 사실상 제한하고자 하는 것은 아니다. 이러한 양태 및 그 밖의 양태 및 구체예가 하기에 보다 상세히 설명된다.
상세한 설명
본 발명은 키나아제 활성, 예를 들어 단백질 티로신 키나아제 활성, 예를 들어 수용체 단백질 키나아제 활성, 예를 들어 VEGF 수용체 KDR을 억제하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 혈관신생을 억제하고, 키나아제 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하고, 세포 증식성 질환 및 상태를 치료하고, 안과 질환, 장애 및 이상을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 명세서에 언급된 특허 및 학술 문헌은 당업자에게 이용될 수 있는 지식을 반영한다. 본 명세서에 인용된 등록 특허, 공개된 특허 출원 및 참고문헌은 각각이 명확하게 그리고 개별적으로 참조로 통합되어 있다고 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에서 참조로 통합되어 있다. 불일치할 경우, 본 명세서의 기재가 우선한다.
본 발명의 목적을 위해, 하기 정의가 (달리 특별히 언급되지 않으면) 사용될 것이다:
단순화를 위해, 화학 잔기는 정의되고, 1가 화학 잔기 (예, 알킬, 아릴 등)으로서 명세서 전체에 걸쳐 주로 불린다. 그럼에도 불구하고, 그와 같은 용어는 또한 당업자에게 명확한 적당한 구조적 상황 하에서 상응하는 다가 잔기를 전달하기 위해 사용된다. 예를 들어, "알킬" 잔기는 통상 1가 라디칼 (예, CH3-CH2-)를 의미하지만, 어떤 상황에서, 2가 결합 잔기는 "알킬"일 수 있고, 이 경우에, 당업자는 알킬을 2가 라디칼 (예, -CH2-CH2-)인 것으로 이해할 것이고, 이는 용어 "알킬렌"과 같다. 마찬가지로, 2가 잔기가 "아릴"인 것으로 필요하고 언급되는 상황에서는, 당업자는, 용어 "아릴"이 상응하는 2가 잔기, 아릴렌을 의미하는 것으로 이해할 것이다. 모든 원자는 결합 형태에 대해 그의 정규 수의 가수(valence) (즉, 탄소에 대해 4가, 질소에 대해 3가, 산소에 대해 2가, 및 황의 산화 상태에 따라 황에 대해 2, 4, 또는 6가)를 갖는 것으로 이해된다. 때때로, 잔기는 예를 들어, (A)a-B- (여기서, a 는 0 또는 1 이다)로서 정의될 수 있다. 그와 같은 예에서, a 는 0 일 때, 잔기는 B- 이고, a 가 1 일 때, 잔기는 A-B- 이다.
단순화를 위해, "Cn-Cm" 헤테로시클릴 또는 "Cn-Cm" 헤테로아릴이란, "n" 내지 "m" 시클릭 원자 (여기서, "n" 및 "m" 는 정수이다)를 갖는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 따라서, 예를 들어, C5-C6헤테로시클릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리이고, 피롤리디닐 (C5) 및 피페라지닐 및 피페리디닐 (C6)을 포함하고; C6헤테로아릴은 예를 들어, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "히드로카르빌"이란 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 의미하고, 각각은 본 명세서에 정의되어 있다. "C0" 히드로카르빌은 사용되어 공유결합을 의미한다. 따라서, "C0-C3 히드로카르빌"은 공유결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐, 및 시클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬"이란 1 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 1 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 몇 개의 구체예에서, 알킬 기는 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 알킬 기의 예는 제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. "C0"알킬 ("C0-C3알킬"에서와 같이) 은 공유결합이다.
용어 "알케닐"이란 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기을 의미하는 것으로 의도된다. 실시예 알케닐 기는 비제한적으로 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
용어 "알키닐"이란 2 내지 12개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 8개의 탄소원자, 대안적으로 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하는 것으로 의도된다. 알키닐 기의 예는 비제한적으로 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌", "알케닐렌", 또는 "알키닐렌"이란 2개의 다른 화학 기들 사이에 위치하고 그 기들을 결합하는데 도움이 되는, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 각각 의미하는 것으로 의도된다. 알킬렌 기의 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함한다. 알케닐렌 기의 예는 비제한적으로 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함한다. 알키닐렌 기의 예는 비제한적으로 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카보사이클"이란 시클로알킬 또는 아릴 잔기를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "시클로알킬"이란 약 3 내지 15개의 탄소, 대안적으로 3 내지 12개의 탄소, 대안적으로 3 내지 8개의 탄소, 대안적으로 3 내지 6개의 탄소, 대안적으로 5 또는 6개의 탄소를 갖는 포화, 부분적 불포화 또는 불포화 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 의미하는 것으로 의도된다. 몇 개의 구체예에서, 시클로알킬 기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기에 융합된다. 시클로알킬 기의 예는 비제한적으로 시클로펜텐-2-에논, 시클로펜텐-2-에놀, 시클로헥스-2-에논, 시클로헥스-2-에놀, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"이란 포화, 부분적 불포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미하려는 의도이고, 여기서, 기 중의 하나 이상의 탄소원자는 O, S, 및 N 로 이루어진 그룹으로부터 선텍된 헤테로원자에 의해 독립적으로 대체된다.
용어 "아릴"이란 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 방향족 잔기를 의미하는 것으로 의도된다. 몇 개의 구체예에서, 아릴은 C6-C14방향족 잔기이고, 대안적으로 아릴 기는 C6-C10아릴 기, 대안적으로 C6 아릴 기이다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"이란 아킬 기에 공유결합된 아릴 기를 포함하는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 아르알킬 기가 "임의 치환된"으로서 기재되면, 아릴 및 알킬 잔기 모두 또는 하나는 독립적으로 임의 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 의도된다. 몇 개의 구체예에서, 아르알킬 기는 (C1-C6)알크(C6-C10)아릴이고, 비제한적으로 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다. 단순화를 위해, "아릴알킬"로서 쓰여질 때, 이 용어 및 그것과 관련된 용어는 "아릴-알킬"로서 화합물 중 기의 순서를 나타내려는 의도이다. 마찬가지로, "알킬-아릴"이란 "알킬-아릴"로서 화합물 중 기의 순서를 나타내려는 의도이다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"이란 약 3 내지 약 14개의 원자, 대안적으로 3 내지 8개의 원자, 대안적으로 4 내지 7개의 원자, 대안적으로 5 또는 6개의 원자를 갖는 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 구조인 기를 의미하려는 의도이고, 여기서, 하나 이상의 원자, 예를 들어 1 또는 2 원자는 N, O, 및 S 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 잔류 고리 구성 원자는 탄소원자이다. 고리 구조는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화일 수 있다. 몇 개의 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 비(non)-방향족이고, 이 경우에, 기는 또한 헤테로시클로알킬로서 공지되어 있다. 바이시클릭 또는 폴리시클릭 구조에서, 하나 이상의 고리는 방향족일 수 있고; 예를 들어, 바이시클릭 헤테로사이클의 하나의 고리 또는 트리시클릭 헤테로사이클의 1개 또는 2개의 고리는 인단 및 9,10-디히드로 안트라센과 같이 방향족일 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 비제한적으로 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 모르폴리노, 티에닐, 피리딜, 1,2,3-트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피페라지노, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페라지노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로피롤릴, 및 아제파닐을 포함한다. 몇 개의 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬 기에 융합된다. 그와 같은 융합된 헤테로사이클의 예는 비제한적으로 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함한다. 이 용어의 범위로부터 특별이 제외되는 것은, 고리모양 O 또는 S 원자가 다른 O 또는 S 원자에 인접한 화합물이다.
몇 개의 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 기이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"이란 5 내지 14개의 고리 원자, 대안적으로 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 가지며; 예를 들어 시클릭 배열에 공유된 6, 10, 또는 14개의 파이 전자를 가지며; 탄소원자에 추가하여, N, O, 및 S 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐을 포함한다. 헤테로아릴 기의 다른 예는 비제한적으로 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹사리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이속사졸릴을 포함한다.
용어 "아릴렌", "헤테로아릴렌", 또는 "헤테로시클릴렌"이란 2개의 다른 화학 기들 사이에 위치하고 그 기들을 결합하는데 도움이 되는, 상기에서 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기를 각각 의미하는 것으로 의도된다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 아제피닐, 아제티디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조푸릴, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조피라닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신노리닐, 쿠마리닐, 데카히드로퀴노리닐, 1,3-디옥솔란, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나조리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나조리닐), 푸라닐, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸오르[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 푸릴, 푸라자닐, 헥사히드로디아제피닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴노리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴노리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 2-옥소아제피닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 피리미디닐, 페나트리디닐, 펜안트로리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피로리닐, 피롤로피리딜, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나조리닐, 퀴노리닐, 4H-퀴노리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴노리닐, 테트라히드로퀴노리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴루이일 설폰, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아지닐아제피닐, 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴), 및 크산테닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아졸릴"이란 질소, 황 및 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 고리 원자로서, 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 5-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 의미하는 것으로 의도되고, 여기서, 헤테로원자의 적어도 하나는 질소 원자이다. 아졸릴 기의 예는 비제한적으로 임의 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 언급하지 않으면, 잔기 (예, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 등)이 "임의 치환된"으로서 기재될 때, 상기 기가 임의로 1 내지 4개, 대안적으로 1 내지 3개, 대안적으로 1개 또는 2개의, 독립적으로 선택된 비(non)-수소 치환기를 갖는 것을 의미한다. 적합한 치환기는 비제한적으로 할로, 히드록시, 옥소 (예, 옥소로 치환된 고리모양 -CH- 는 -C(O)- 이다) 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노, 및 우레이도 기를 포함한다.
(특별히 달리 언급하지 않으면) 자체로 추가 치환되지 않는 치환기의 예는 하기이다:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복사미도, 머캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8알킬, C1-C8알케닐, C1-C8알콕시, C1-C8알킬아미노, C1-C8알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8아실, C2-C8아실아미노, C1-C8알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7헤테로사이클, C5-C15헤테로아릴, 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 아릴에 융합된 또는 스피로-융합된 이들 고리의 어떤 것 (여기서, 상기 각각은 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 잔기로 추가 임의 치환된다); 및
(c) -(CR32R33)s-NR30R31
(여기서,
s 는 0 (이 경우, 질소는 치환되는 잔기에 직접 결합된다) 내지 6 이고,
R32 및 R33 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록실 또는 C1-C4알킬이고, R30 및 R31 는 각각 각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 히드록실, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, C1-C8알케닐, 카르복사미도, C1-C3알킬-카르복사미도, 카르복사미도-C1-C3알킬, 아미디노, C2-C8히드록시알킬, C1-C3알킬아릴, 아릴-C1-C3알킬, C1-C3알킬헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C3알킬, C1-C3알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-C3알킬 C1-C3알킬시클로알킬, 시클로알킬-C1-C3알킬, C2-C8알콕시, C2-C8알콕시-C1-C4알킬, C1-C8알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3알콕시카르보닐, C1-C8아실, C0-C8알킬-카르보닐, 아릴-C0-C8알킬-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8알킬-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8알킬-카르보닐, C0-C8알킬-NH-카르보닐, 아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8알킬-NH-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8알킬-NH-카르보닐, C0-C8알킬-O-카르보닐, 아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8알킬-O-카르보닐, 시클로알킬-C0-C8알킬-O-카르보닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, C1-C8알킬-NH-설포닐, 아릴알킬-NH-설포닐, 아릴-NH-설포닐, 헤테로아릴알킬-NH-설포닐, 헤테로아릴-NH-설포닐 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, 또는 보호기이고, 여기서, 상기 각각은 상기 (a)에 열거된 하나 이상의 잔기로 추가 임의 치환되고; 또는
R30 및 R31 은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 상기 (a), 보호기, 및 (X30-Y31-) 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 여기서, 상기 헤테로시클릴은 브짓지될 수 있고 (메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지(bridge)를 갖는 바이시클릭 잔기를 형성함);
여기서,
X30 는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐-, C2-C8알키닐-, -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R30)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R30)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 시클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로시클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, N(R30)(R31)-헤테로시클릴-C1-C3알킬- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
Y31 는 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)- 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다).
치환된 잔기는, 하나 이상 (예를 들어 1 내지 4개, 대안적으로 1 내지 3개, 대안적으로 1개 또는 2개)의 수소가 다른 화학 치환기로 독립적으로 대체된 것이다. 비제한적인 예로서, 치환된 페닐은 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐을 포함한다. 다른 비제한적인 예로서, 치환된 n-옥틸은 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸을 포함한다. 카르보닐 -CO- 를 형성하기 위해 산소로 치환된 메틸렌 (-CH2-)이 본 정의 내에 포함된다.
예를 들어 페닐, 티오페닐, 또는 피리디닐와 같은, 고리 구조의 인접 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기가 있는 경우, 치환기는, 이들이 결합된 원자와 함께 1, 2, 또는 3개의 고리모양 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다.
*몇 개의 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴 기는 비치환된다.
몇 개의 구체예에서, 히드로카르빌, 헤테로알킬, 헤테로시클릭 및/또는 아릴 기는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
알킬 기에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 히드록실, 할로겐 (예, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기; 후자의 경우에, Cl3 를 갖는 알킬 기 또는 CF3 와 같은 기), 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, -ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -P(=O)2Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -NRbRc, -NRbS(=O)2Re, -NRbP(=O)2Re, -S(=O)2NRbRc, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRbRc, -NRdS(=O)2NRbRc, -NRdP(=O)2NRbRc, -NRbC(=O)Ra 또는 -NRbP(=O)2Re 를 포함하고, 여기서, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd 는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 아릴이고, 또는 상기 Rb 및 Rc 는 이들이 결합되는 질소와 함게 헤테로사이클을 임의로 형성하고; Re 는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 아릴이다. 상기 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 자체로 임의 치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 알킬 또는 치환된 알킬뿐만 아니라 알킬 치환기의 예로서 인용된 기들을 포함한다.
시클로알킬 기에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬뿐만 아니라 알킬 치환기의 예로서 인용된 기들을 포함한다. 치환기의 다른 예는 비제한적으로 스피로 부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 예를 들어, 스피로 부착된 시클로알킬, 스피로 부착된 시클로알케닐, 스피로 부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 자체로 임의 치환될 수 있다.
시클로알케닐 기에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 알킬 치환기의 예로서 인용된 기들을 포함한다. 치환기의 다른 예는 비제한적으로 스피로 부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 예를 들어 스피로 부착된 시클로알킬, 스피로 부착된 시클로알케닐, 스피로 부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴를 포함하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 자체로 임의 치환될 수 있다.
아릴 기에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬 뿐만 아니라 알킬 치환기의 예로서 인용된 기들을 포함한다. 치환기의 다른 예는 비제한적으로 융합된 시클릭 기, 예컨대 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하고, 여기서, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 자체로 임의 치환될 수 있다. 아릴 기 (비제한적인 예로서 아릴)에 대한 치환기의 또 다른 예는 비제한적으로 할로알킬, 및 알킬 치환기의 예로서 인용된 기들을 포함한다.
헤테로시클릭 기에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소 (즉, =O), 시아노, 알킬, 치환된 알킬 뿐만 아니라 알킬 치환기의 예로서 인용된 기들을 포함한다. 헤테로시클릭 기에 대한 치환기의 다른 예는 어떤 이용가능한 부착점(들)에서 스피로 부착된 또는 융합된 시클릭 치환기를 비제한적으로 포함하는데, 그 예는 스피로 부착된 시클로알킬, 스피로 부착된 시클로알케닐, 스피로 부착된 헤테로사이클 (헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클 및 융합된 아릴이고, 여기서, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 자체로 임의 치환될 수 있다.
몇 개의 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 위치에서 탄소, 질소 및/또는 황에 대해 치환된다. 질소에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알콕시카르보닐을 포함한다. 황에 대한 치환기의 예는 비제한적으로 옥소 및 C1-6알킬을 포함한다. 몇 개의 구체예에서, 질소 및 황 헤테로원자는 독립적으로 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 독립적으로 임의로 4원화될 수 있다.
몇 개의 구체예에서, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴과 같은, 고리 기에 대한 치환기는 할로겐, 알콕시 및/또는 알킬을 포함한다.
몇 개의 구체예에서, 알킬 기에 대한 치환기는 할로겐 및/또는 히드록시를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "할로히드로카르빌"이란 히드로카르빌 잔기이고, 여기서, 1 내지 모든 수소는 하나 이상의 할로로 대체되었다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"란 염소, 브롬, 불소, 또는 요오드를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아실"이란 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환기를 의미한다. 용어 "아실아미노"이란 질소 원자에 부착된 아미드 기 (즉, R-CO-NH-)를 의미한다. 용어 "카르바모일"이란 카르보닐 탄소원자에 부착된 아미드 기 (즉, NH2-CO-)를 의미한다. 아실아미노 또는 카르바모일 치환기의 질소 원자는 추가 임의 치환된다. 용어 "설폰아미도"이란 황 또는 질소 원자에 의해 부착된 설폰아미드 치환기를 의미한다. 용어 "아미노"이란 NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬은 동일 또는 상이할 수 있다), 아릴아미노, 및 시클릭 아미노 기를 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "우레이도"란 치환 또는 비치환된 우레아 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "라디칼"이란 하나 이상의 비공유 전자쌍을 포함하는 화학 잔기를 의미한다.
임의의 치환기가 "하나 이상의 " 기로 선택되는 경우에, 이러한 정의는 특정 기들 중 하나 내로부터 또는 모든 특정 기들의 조합 내로부터 선택되는 모든 치환기를 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 시클릭 잔기에 대한 치환기 (즉, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴)은 또한 바이- 또는 트리-시클릭 융합된 고리계를 형성하기 위해 공유 결합에 의해 모(parent) 시클릭 잔기에 융합된 5- 내지 6-원 모노- 및 9- 내지 14-원 바이시클릭 잔기를 포함한다. 시클릭 잔기에 대한 치환기는 또한 바이- 또는 트리-시클릭 2고리계를 형성하기 위해 공유결합에 의해 모(parent) 시클릭 잔기에 부착된 5- 내지 6-원 모노- 및 9- 내지 14-원 바이시클릭 잔기를 포함한다. 예를 들어, 임의 치환된 페닐은 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pat00002
"비치환된" 잔기 (예, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로아릴 등)이란 어떤 임의의 치환기를 갖지 않는 상기에 정의된 잔기를 의미한다.
포화, 부분적 불포화 또는 불포화 3- 내지 8-원 카보시클릭 고리는 예를 들어 4- 내지 7-원, 대안적으로 5- 또는 6-원, 포화 또는 불포화 카보시클릭 고리이다. 포화 또는 불포화 3- 내지 8-원 카보시클릭 고리는의 예는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다.
포화 또는 불포화 카르복실 및 헤테로시클릭 기는 바이시클릭 기, 예를 들어 포화 또는 불포화 9- 내지 12-원 바이시클릭 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성하기 위해 다른 포화 또는 헤테로시클릭 기와 축합할 수 있다. 바이시클릭 기는 나프틸, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,4-벤즈옥사닐, 인다닐, 인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함한다.
카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기가 2개의 C1-C6알킬 기에 의해 치환되는 경우, 2개의 알킬 기는 함께 조합하여 알킬렌 사슬, 예를 들어 C1-C3알킬렌 사슬을 형성할 수 있다. 이러한 가교결합된 구조를 갖는 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 기는 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 노르보르나닐을 포함한다.
용어 "키나아제 억제제" 및 "키나아제 활성의 억제제" 등이란 키나아제와 상호작용할 수 있고 그의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 확인하기 위해 사용된다.
용어 "키나아제 효소 활성을 억제한다"란 ATP와 같은 공여체 분자로부터 특이적 표적 분자 (기질)까지 인산염 기를 전달하기 위한 키나아제의 능력을 감소시킨다는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들어, 키나아제 활성의 억제는 적어도 약 10% 일 수 있다. 본 발명의 몇 개의 구체예에서, 그와 같은 키나아제 활성 감소는 적어도 약 25%, 대안적으로 적어도 약 50%, 대안적으로 적어도 약 75%, 대안적으로 적어도 약 90% 이다. 다른 구체예에서, 키나아제 활성은 적어도 95% 까지, 대안적으로 적어도 99% 까지 감소된다. IC50 값은 키나아제의 활성을 억제되지 않은 효소의 50%로 감소시키는 키나아제 억제제의 농도이다.
용어 "VEGF 수용체 신호전달의 억제제"란 VEGF 수용체와 상호작용할 수 있고 VEGF 수용체의 활성을 억제할 수 있는, 본 명세서에 정의된 구조를 갖는 화합물을 확인하기 위해 사용된다. 몇 개의 구체예에서, 그와 같은 활성 감소는 적어도 약 50%, 대안적으로 적어도 약 75%, 대안적으로 적어도 약 90% 이다. 몇 개의 구체예에서, 활성은 적어도 95% 까지, 대안적으로 적어도 99% 까지 감소된다.
용어 "억제 유효량(inhibiting effective amount)"은 키나아제 활성의 억제를 야기시키기에 충분한 투여량을 나타내는 것으로 의도된다. "억제 유효량"이 되는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 키나아제 등에 따라 달라질 것이다. 상기 억제 유효량은 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 키나아제는 세포에 존재할 수 있으며, 결국 다세포 유기체에 존재할 수 있다. 상기 다세포 유기체는, 예를 들어 식물, 진균 또는 동물, 예를 들어 포유동물 및 예를 들어 인간일 수 있다. 상기 진균은 식물 또는 포유동물, 예를 들어 인간을 감염시킬 수 있으며, 따라서 식물 또는 포유동물의 내부 및/또는 위에 위치할 수 있다.
예시적인 구체예에서, 상기 억제는 특이적이며, 즉, 키나아제 억제제는 또 다른 무관한 생물학적 효과를 생성하는데 요구되는 억제제의 농도보다 낮은 농도에서, 인산기를 ATP와 같은 공여 분자로부터 특정 표적 분자(기질)로 전달하는 키나아제의 능력을 감소시킨다. 예를 들어, 키나아제 억제 활성에 요구되는 억제제의 농도는 무관한 생물학적 효과를 생성하는데 요구되는 농도보다 적어도 2배 낮은, 대안적으로 적어도 5배 낮은, 대안적으로 적어도 10배 낮은, 그리고 대안적으로 적어도 20배 더 낮다.
따라서, 본 발명은 키나아제를 억제 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 키나아제 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 키나아제는 유기체 내에 존재한다. 따라서, 본 발명은 억제 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 유기체에 투여하는 것을 포함하는, 유기체 내 키나아제 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 유기체는 포유동물, 예를 들어 가축이다. 몇 가지 구체예에서, 상기 유기체는 인간이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때 목적하는 치료 효과를 이끌어내는 본 발명의 화합물의 양이다. 상기 치료 효과는 치료되는 질병 및 목적하는 결과에 의존한다. 이와 같이, 상기 치료 효과는 질병-상태의 치료일 수 있다. 나아가, 상기 치료 효과는 키나아제 활성의 억제일 수 있다. "치료적 유효량"이 되는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료되는 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 상기 치료적 유효량은 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
몇 가지 구체예에서, 치료 효과는 혈관신생의 억제이다. "혈관신생의 억제"란 억제제와 접촉되지 않은 혈관에 비해 억제제와 접촉한 혈관과 같이 혈관의 성장을 지연시키는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타내는데 사용된다. 몇 가지 구체예에서, 혈관신생은 종양 혈관신생이다. "종양 혈관신생"이라는 표현은 종양과 같은 암 성장 내로 침투하거나 그렇지 않은 경우 이와 접촉하는 혈관의 증식을 의미하는 것으로 의도된다. 몇 가지 구체예에서, 혈관신생은 눈에서의 비정상적인 혈관 형성이다.
예시적인 구체예에서, 혈관신생은 비-접촉된 혈관의 혈관신생에 비해 적어도 25%, 대안적으로 적어도 50%, 대안적으로 적어도 75%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 및 대안적으로 적어도 99%까지 저지된다. 대안적으로, 혈관신생은 100%까지 억제된다(즉, 혈관은 크기나 수가 증가하지 않는다). 몇 가지 구체예에서, "혈관신생의 억제"란 비-접촉된 혈관에 비해, 혈관의 수 또는 크기에서의 퇴보(regression)를 포함한다. 따라서, 혈관신생을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 혈관 성장 저지, 혈관 성장 정지, 또는 혈관 성장의 퇴보를 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 혈관신생을 억제하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 포유동물, 예를 들어 길들여진 포유동물이다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 인간이다.
몇 가지 구체예에서, 치료 효과는 안과 질환, 장애 또는 이상의 치료이다. "안과 질환, 장애 또는 이상의 치료"란 삼출성(exudative) 및/또는 염증성 안과 질환, 장애 또는 이상, 손상된 망막 혈관 투과성 및/또는 무결성(integrity)과 관련된 장애, 국소성 출혈(focal hemorrhage)을 초래하는 망막 미세혈관 파열(microvessel rupture)과 관련된 장애, 눈 뒤쪽의 질환, 망막 질환, 또는 눈 앞쪽의 질환, 또는 기타 안과 질환, 장애 또는 이상을 치료하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하는 것으로 의도된다.
몇 가지 구체예에서, 안과 질환, 장애 또는 이상은 노인성 황반 변성(Age Related Macular Degeneration, ARMD), 삼출성 황반 변성(exudative macular degeneration)("습성(wet)" 또는 신혈관형성 노인성 황반 변성(습성-AMD)으로도 알려짐), 황반 부종(macular oedema), 노인성 원반 황반 변성(aged disciform macular degeneration), 낭포 황반 부종(cystoid macular oedema), 안검 부종(palpebral oedema), 망막 부종, 당뇨병성 망막병증, 급성 황반 신경망막병증(Acute Macular Neuroretinopathy), 중심성 장액 맥락망막병증(Central Serous Chorioretinopathy), 맥락망막병증, 맥락막 신혈관형성(Choroidal Neovascularization), 신혈관형성 황반병증(neovascular maculopathy), 신혈관형성 녹내장(neovascular glaucoma), 폐쇄성 동맥 및 정맥 망막병증(예컨대, 망막 정맥 폐색(Retinal Venous Occlusion) 또는 망막 동맥 폐색), 중심성 망막 정맥 폐색, 파종성 혈관내 응고증(Disseminated Intravascular Coagulopathy), 망막 분지 정맥 폐색(Branch Retinal Vein Occlusion), 고혈압성 안저 변화(Hypertensive Fundus Change), 안허혈증후군(Ocular Ischemic Syndrome), 망막 동맥 미세혈관류(Retinal Arterial Microaneurysms), 코우츠병(Coat's Disease), 중심오목부근 모세혈관확장증(Parafoveal telangiectasia), 반-망막 정맥 폐색(Hemi-Retinal Vein Occlusion), 유두정맥염(Papillophlebitis), 중심 망막 동맥 폐색(Central Retinal Artery Occlusion), 망막 분지 동맥 폐색, 경동맥 질환(Carotid Artery Disease, CAD), 언가지모양 혈관염(frosted branch angⅱtis), 겸상세포 망막병증(Sickle Cell Retinopathy) 및 기타 혈색소병증(Hemoglobinopathy), 혈관무늬 병증(Angioid Streak), 질병과 같은 병인론(aetiology)의 결과로 발생하는 황반 부종(예컨대, 당뇨병성 황반 부종), 눈 손상 또는 눈 수술, 예를 들어, 손상, 외상 또는 종양에 의해 발생하는 망막 허혈 또는 변성, 포도막염(uveitis), 홍채염(iritis), 망막 혈관염(retinal vasculitis), 안내염(endophthalmitis),. 전체안구염(panophthalmitis), 전이성 안염(metastatic ophthalmia), 맥락막염(choroiditis), 망막 색소 상피염(retinal pigment epithelitis), 결막염(conjunctivitis), 모양체염(cyclitis), 공막염(scleritis), 상공막염(episcleritis), 시신경염(optic neuritis), 눈뒤 시신경염(retrobulbar optic neuritis), 각막염(keratitis), 안검염(blepharitis), 삼출 망막 박리(exudative retinal detachment), 각막궤양(corneal ulcer), 결막 궤양(conjunctival ulcer), 만성 동전모양 각막염(chronic nummular keratitis), 타이거슨 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren's ulcer), 세균이나 바이러스 감염 또는 안과 수술에 의해 야기되는 안구 염증성 질환, 눈의 물리적 손상에 의해 야기되는 안구 염증성 질환, 및 가려움증, 미진(flare), 부종 및 궤양, 홍반(erythema), 다형 삼출성 홍반(erythema exsudativum multiforme), 결절홍반(erythema nodosum), 윤상홍반(erythema annulare), 경화부종(Scleredema), 피부염(dermatitis), 혈관신경성 부종(angioneurotic oedema), 후두 부종(laryngeal oedema), 성문 부종(glottic oedema), 성문하성 후두염(subglottic laryngitis), 기관지염(bronchitis), 비염(rhinitis), 인두염(pharyngitis), 부비동염(sinusitis), 후두염 및 중이염(Otitis media)을 포함하는 안구 염증성 질환에 의해 야기되는 증상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇 가지 구체예에서, 상기 안과 질환, 장애 또는 이상은 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 망막 부종, 망막 정맥 폐색, 신혈관형성 녹내장, 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity), 망막 색소 변성증(pigmentary retinal degeneration), 포도막염, 각막 신혈관혈성(neovascularization) 또는 증식성 유리체망막병증(Proliferative vitreoretinopathy)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇 가지 구체예에서, 상기 안과 질환, 장애 또는 이상은 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 또는 망막 부종이다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 안과 질환, 장애 또는 이상을 치료하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 포유동물, 예를 들어 길들여진 포유동물이다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 인간이다.
몇 가지 구체예에서, 치료 효과는 망막 신혈관형성의 억제이다. "망막 신혈관형성의 억제"란 눈의 혈관, 예를 들어 망막 정맥으로부터 유래한 새로운 혈관의 성장을 저지하는, 예를 들어, 망막 정맥으로부터 유래하여 망막의 내부(유리체강) 표면을 따라 확장하는 새로운 혈관의 성장을 저지하는, 본 발명에 따른 화합물의 능력을 의미하는 것으로 의도된다.
하나의 예시적인 구체에에서, 망막 신혈관형성은 비-접촉된 혈관의 망막 신혈관형성에 비해 적어도 25%, 대안적으로 적어도 50%, 대안적으로 적어도 75%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 및 대안적으로 적어도 99%까지 저지된다. 대안적으로, 망막 신생혈관은 100%까지 억제된다(즉, 혈관은 크기나 수가 증가하지 않는다). 몇 가지 구체예에서, "망막 신혈관형성의 억제"란 비-접촉된 혈관에 비해 혈관의 수 또는 크기에서의 퇴보를 포함한다. 따라서, 망막 신혈관형성을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 혈관 성장 저지, 혈관 성장 정지또는 혈관 성장의 퇴보를 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 망막 신혈관형성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 포유동물, 예를 들어 길들여진 포유동물이다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 인간이다.
몇 가지 구체예에서, 치료 효과는 세포 증식의 억제이다. "세포 증식의 억제"란 접촉되지 않은 세포에 비해 억제제와 접촉된 세포의 성장을 저지시키는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타내는데 사용된다. 세포 증식은 쿨터 세포 계수기(Coulter Cell Counter, Coulter, Miami, Fla.) 또는 혈구계(hemacytometer)를 이용하여 접촉 및 비-접촉된 세포를 계수함으로써 평가될 수 있다. 세포가 고형 성장인 경우(예컨대, 고형 종양 또는 기관), 이러한 세포 증식은 캘리퍼스로 성장을 측정하거나, 접촉된 세포의 성장 크기를 접촉되지 않은 세포와 비교함으로써 평가될 수 있다.
예시적인 구체예에서, 억제제와 접촉된 세포의 성장은 비-접촉된 세포의 성장에 비해 적어도 25%, 대안적으로 적어도 50%, 대안적으로 적어도 75%, 대안적으로 적어도 90%, 대안적으로 적어도 95%, 및 대안적으로 적어도 99%까지 지연된다. 대안적으로, 세포 증식은 100%까지 억제된다(즉, 접촉된 세포는 수가 증가하지 않는다). 몇 가지 구체예에서, "세포 증식의 억제"란 비-접촉된 세포에 비해 접촉된 세포의 수 또는 크기에서의 감소를 포함한다. 따라서, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 화합물은 접촉된 세포가 성장 저지되거나, 성장 정지되거나, 세포 예정사(즉, 세포사멸)되거나, 또는 괴사성 세포 사멸되도록 유도할 수 있다.
몇 가지 구체예에서, 접촉된 세포는 신생 세포(neoplastic cell)이다. 용어 "신생 세포"는 비정상적인 세포 성장을 보이는 세포를 나타내는데 사용된다. 몇 가지 구체예에서, 신생 세포의 비정상적인 세포 성장은 증가된 세포 성장이다. 신생 세포는 과다증식 세포(hyperplastic cell), 시험관 내에서 성장의 접촉 억제의 부족을 나타내는 세포, 생체 내에서 전이될 수 없는 양성 종양 세포, 또는 생체 내에서 전이될 수 있고고 제거를 시도한 후 재발할 수 있는 암 세포일 수 있다. 용어 "종양 형성(tumorigenesis)"은 신생 성장의 발생을 야기하는 세포 증식의 유도를 나타내는데 사용된다.
몇 가지 구체예에서, 접촉된 세포는 동물 내에 존재한다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 세포 증식성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 포유동물, 예를 들어 길들여진 포유동물이다. 몇 가지 구체예에서, 상기 동물은 인간이다.
용어 "세포 증식성 질환 또는 상태"는 비정상적으로 증가된 세포 증식과 같은 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 임의의 상태를 지칭하는 것으로 의도된다. 억제 및 치료에 순응할 수 있는 이러한 세포 증식성 질환 또는 상태의 예에는 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 암의 특정 유형의 예에는 유방암, 폐암, 대장암, 직장암, 방광암, 전립선암, 백혈병 및 신장암(renal cancer)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇 가지 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 그 신체에 존재하는 적어도 하나의 신생 세포를 지니는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 신생 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 목적을 위해 본 명세서에 사용된 용어 "환자"는 인간 및 기타 동물, 예를 들어 포유동물, 및 기타 유기체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료법 및 수의학 분야 모두에 적용될 수 있다. 몇 가지 구체예에서, 상기 환자는 포유동물, 예를 들어 인간이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하는", "치료" 등은 유기체에서의 질병-상태의 치료를 포함하며, (i) 특히 상기 동물이 질병-상태로 되기 쉬우나 아직 질병-상태로 진단받지 않았을 때, 질병-상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ⅱ) 질병-상태를 억제, 즉 부분적으로 또는 완전히 이의 진전을 정지시키는 것; (ⅲ) 질병-상태를 완화, 즉 상기 질병 상태의 증상을 퇴보시키거나 질병의 증상을 개선시키는 것; 및 (ⅳ) 질병을 제거하거나 치유하는 것과 같은, 질병-상태의 반전 또는 퇴보 중 적어도 하나를 포함한다. 본 발명의 몇 가지 구체예에서, 유기체는 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다. 본 기술분야에 알려진 바와 같이, 전신적 대 국소적 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용, 질환의 중증도 등에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적인 실험으로 확인할 수 있을 것이다. 몇 가지 구체예에서, 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "치료하는", "치료" 등은 유기체에서의 질병-상태의 치료를 포함하며, 상기 (ⅱ), (ⅲ) 및 (ⅳ) 중 적어도 하나를 포함한다.
비-안과 질환, 장애 또는 이상을 위한 투여는 비경구, 경구, 설하(sublingual), 경피(transdermal), 국소, 비강내(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 직장내(intrarectal)를 포함하는 임의의 경로에 의해 이뤄질 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 병원 환경에서 정맥내로 투여된다. 몇 가지 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의해 이뤄질 수 있다.
안과 질환, 장애 및 이상을 위한 투여 경로의 예에는 전신, 눈주위(periocular), 구후(retrobulbar), 시신경관내(intracanalicular), 유리체강내(intravitral) 주사, 국소(예를 들어, 점안액(eye drop)), 결막하(subconjunctival) 주사, 테논낭하(subtenon), 경공막(transscleral), 전방내(intracameral), 망막하(subretinal), 전기천공(electroporation) 및 서방형 임플란트(sustained-release implant)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 눈 상태에 따라 다른 투여 경로, 다른 주사 부위 또는 다른 투여 형태가 당업자에 의해 알려지거나 고려될 수 있을 것이며, 이는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 몇 가지 구체예에서, 안과 질환, 장애 및 이상을 위한 투여 경로에는 국소, 결막하 주사, 유리체강내 주사 또는 기타 안구 경로, 전신성, 또는 안구 수술 이후의 환자에 대하여 당업자에게 알려진 기타 방법을 포함한다.
본 발명의 몇 가지 다른 구체예에서, 안과 질환, 장애 및 이상의 투여 경로에는 국소, 유리체강내, 경공막, 눈주위, 결막, 테논낭하, 전방내, 망막하, 결막하, 구후, 또는 시신경관내를 포함한다.
본 발명의 몇 가지 구체예에서, 안과 질환, 장애 및 이상을 위한 투여 경로에는 국소 투여(예를 들어, 점안액), 전신 투여(예를 들어, 경구 또는 정맥내), 결막하 주사, 눈주위 주사, 유리체강내 주사 및 수술 임플란트를 포함한다.
본 발명의 몇 가지 구체예에서, 안과 질환, 장애 및 이상을 위한 투여 경로에는 유리체강내 주사, 눈주위 주사 및 서방형 임플란트를 포함한다.
본 발명의 몇 가지 구체예에서, 안구내(intraocular) 주사는 유리체강으로(유리체강내), 결막 아래로(결막하), 눈 뒤로(후구), 공막으로(공막내), 테논낭 아래로(테논낭하)일 수 있거나, 데포(depot) 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한 본 발명의 범위 내인 염을 형성한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 의 화합물은 달리 지시되지 않으면 그의 염을 포함하는 의미인 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 용어 "염(들)이란 유기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염 형태를 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물이 비제한적인 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기 및 비제한적인 카르복실산과 같은 산성 잔기 모두를 함유할 때, 쌍성이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 (즉, 비(non)-독성 (최소를 나타내거나 원하지 않는 독성학적 효과를 나타내지 않음), 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하지만, 다른 염은 또한 예를 들어 제조 동안에 사용될 수 있는 분리 또는 정제 단계에서 유용하다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전하는 것과 같은 매질에 또는 수성 매질에서 본 발명의 화합물을 동등량과 같은 산 또는 염기의 양과 반응시킨 다음, 동결건조함으로서 형성될 수 있다.
비제한적인 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산으로 염을 형성할 수 있다. 산 부가 염의 예는 하기를 포함한다: 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 히드록시에탄설파노에이트 (예, 2-히드록시에탄설포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예, 2-나프탈렌설포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트 (예, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트 (예컨대, 황산으로 형성된 것들), 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등.
비제한적인 카르복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기로 염을 형성할 수 있다. 염기성 염의 예는 하기를 포함한다: 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, (예를 들어, 유기 아민)에 의한 염, 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸) 에틸렌디아민로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등에 의한 염. 염기성 질소 함유 기는 제제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트 (예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아민 설페이트), 장쇄 할라이드 (예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 및 다른 것으로 4원화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 상기 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소를 나타내거나 원하지 않는 독성학적 효과를 나타내지 않는 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그와 같은 염의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 무기 산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 염, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염. 다른 염은 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용가능한 4차 염을 포함하고, 이는 구체적으로 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, --O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤조일레이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 식 --NR+Z--(여기서, R 는 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z 는 반대이온이다) 의 4차 암모늄 염을 포함한다.
*본 발명의 다른 양상은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 몇 개의 구체예에서, 상기 조성물은 화합물, 및 적어도 약 30% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여로 존재하는 본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 복합체 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 몇 개의 구체예에서, 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 복합체 또는 전구약물은 적어도 약 50%, 적어도 약 80%, 또는 심지어 적어도 약 90% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여로 존재한다. 본 발명의 몇 개의 구체예에서, 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 복합체 또는 전구약물은 적어도 약 95%, 대안적으로 적어도 약 98% 및 대안적으로 적어도 약 99% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여로 존재한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화합물, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 복합체 또는 전구약물은 실질적 라세미 혼합물로서 존재한다.
본 발명의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하이성질체 중심 (E- 및 Z- 이성질체)를 가질 수 있고, 본 발명은 모든 그와 같은 광학이성질체, 거울상이성질, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 본 명세세에 개시된 화합물의 모든 토토모 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명은 그와 같은 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 순수한 이성질체, 그와 같은 화합물의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물, 및 그와 같은 화합물의 라세미 및 스칼렘 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 적어도 약 30% 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 과잉으로 화학식 (I) 의 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 몇 개의 구체예에서, 화합물은 적어도 약 50% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여, 적어도 약 80% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여, 또는 더욱 적어도 약 90% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여로 존재한다. 본 발명의 몇 개의 구체예에서, 화합물은 적어도 약 95%, 대안적으로 적어도 약 98% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여, 및 대안적으로 적어도 약 99% 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 잉여로 존재한다.
본 발명의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 라세미 형태는 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 광학적 활성 산에 의한 염 형성, 그 다음, 결정화와 같은 종래의 방법을 비제한적으로 포함하는 어떤 적합한 방법에 의해 키랄 전구체/중간체 또는 라세미체로부터 개시하여 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"이란 담체에 공유결합된 화합물을 나타내는 것을 의도된고, 상기 전구약물은, 포유동물 대상체에 투여될 때 활성 성분을 방출할 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 전구약물은 당업자에게 공지된 기술로 제조될 수 있다. 이들 기술은 소정의 화합물에서 적당한 관능기를 개조시킨다. 그러나 이들 개조된 관능기는 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 최초 관능기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 화합물을 포함하고, 여기서, 히드록시, 아미노, 카르복실, 또는 유사한 기는 변형된다. 전구약물의 예는 비제한적으로 에스테르 (예, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 본 발명의 화합물 중 히드록시 또는 아미노 관능기의 카바메이트 (예, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드 (예, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등을 포함한다.
*본 발명의 화합물은 예를 들어 그대로 또는 전구약물로서, 예를 들어 생체내 가수분해성 에스테르 또는 생체내 가수분해성 아미드의 형태로 투여될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예를 들어, 모(parent) 산 또는 알코올을 생산하기 위해 인간 또는 동물 신체에서 가수분해가능한 약제학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시를 위한 적합한 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-C6알콕시메틸 에스테르 (예, 메톡시메틸), C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르 (예, 예를 들어 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3-C8시클로알콕시카르보닐옥시-C1-C6알킬 에스테르 (예, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 (예, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 (예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸)를 포함하고, 본 발명의 화합물 내의 어떤 적당한 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
*히드록시 기를 함유하는 본 발명의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 모 히드록시 기를 얻기 위해 에스테르 파괴의 생체내 가수분해의 결과로서의 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세트옥시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (이는 알킬 카보네이트 에스테르를 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (이는 카바메이트를 제공), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 관한 치환기의 예는 메틸렌 기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다. 카르복시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 아미드의 적합한 값은 예를 들어, N-C1-C6알킬 또는 N,N-디-C1-C6알킬 아미드, 예컨대 N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
대상체에 투여시, 전구약물은 물질대사 또는 화학 과정에 의한 화학 변환을 겪고 이에 따라 본 발명의 화합물, 예를 들어, 그의 염 및/또는 용매화물을 산출한다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어, 수화물을 포함한다.
명세서 전체를 통해, 하나 이상의 화학 치환기의 구체예가 확인된다. 다양한 구체예의 조합도 포함된다. 예를 들어, 본 발명은 화합물 중 D 의 몇 개의 구체예를 기재하고 있고, 그룹 G 의 몇 개의 구체예를 기재하고 있다. 따라서, 예로서, 본 발명의 범위 내로서 D 의 예가 기재되어 있고 그룹 G 의 예가 기재되는 바와 같은 화합물도 고려된다.
화합물
하나의 구체예에 따라, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물을 제공하고, 그의 N-산화물, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 복합체, 및 그의 라세미 및 스칼렘(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00003
상기 식 중,
D 는 방향족, 헤테로방향족, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R38 로 임의 치환되고;
M 은 임의 치환된 융합된 헤테로시클릭 잔기이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 5 내지 7원의 방향족 고리계이고, 이는 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환되고;
G 는 기 B-L-T 이고, 여기서,
B 는 -N(R13)- 또는 -C(=S)- 이고;
L 은 -C(=O)N(R13)-, -C(=O)C0-1알킬-C(=O)N(R13)-, 및 -C(=O)- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 L 기의 알킬 기는 임의 치환되고;
T 는 -C0-5알킬, -C0-5알킬-Q, -O-C0-5알킬-Q, -O-C0-5알킬, -C(=S)-N(R13)-C0-5알킬-Q, -C0-C5알킬-S(O)2-Q 및 -C(=S)-N(R13)-C0-5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각 C0-5알킬은 임의 치환되고;
여기서,
각 R38 은 할로, 임의 치환된 C1-C6 알킬, -C0-C6알킬-(임의 치환된 헤테로사이클), 임의 치환된 -C2-C6알케닐=N-헤테로사이클-C1-C6알킬, 임의 치환된 -CH=N-헤테로사이클, -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3, -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 및 -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서,
각 j 는 독립적인 0 내지 4 범위의 정수, 대안적으로 1 또는 2 이고,
n 은 0 내지 6 범위의 정수이고,
x 는 0 내지 6 범위의 정수, 대안적으로 2 또는 3 이고,
각 i 는 독립적으로 2 또는 3 이고,
상기 R38 기의 -(CH2)n- 잔기는 C1-C6 알킬로 임의 치환되고;
R36 는 H 또는 -(CH2)n3OR37 이고;
여기서,
n3 은 0 내지 6 범위의 정수이고;
단, R36 및 R39 모두가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 그때, R36 및 R39 모두가 산소를 통해 질소에 직접 결합되지는 않고;
각 R37 은 H, C1-C6 알킬, -(CH2)nO(CH2)aO-C1-C6알킬, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C1-C6알킬, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC1-C6알킬, -(CH2)nO(CH2)aO-C3-C10시클로알킬, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C3-C10시클로알킬 및 -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3-C10시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 각 n 은 독립적인 0 내지 6 범위의 정수이고, a 는 2 내지 6 범위의 정수이고, 여기서, 상기 R37 기의 알킬 및 시클로알킬 잔기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기로 임의 치환되고;
R39 는 H, C1-C6 알킬, -SO2-C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)O-C1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-NR3R3, -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, -C(O)(CH2)0-4O(CH2)1-4OC1-C6알킬, -C(O)-C1-C6알킬-OH, -C(O)-CF3 및 -C(O)CH[CH(C1-C6알킬)2]NR3R3 및 2차 아미노 기를 보호하기 위해 사용된 보호기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, R36 및 R39 모두가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 그때, R36 및 R39 모두가 산소를 통해 질소에 직접 결합되지는 않고;
R99 는 각 경우에 독립적으로 -H, -NH2 또는 -OR3 이고;
R2 는 각 경우에 -H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3 는 -H 및 R4 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 는 (C1-C6)알킬이고;
각 R13 는 -H, -C(O)NR3R3 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Q 는 0 내지 4개의 R20 으로 임의 치환된 3- 내지 10-원 고리계이고;
각 R20 는 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -OR3, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -(CH2)0-5(헤테로아릴), C1-C6 알킬, 및 -(CH2)nP(=O)(C1-C6알킬)2 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, n 은 0 내지 6 범위의 정수이고, 상기 헤테로아릴 및 C1-C6 알킬은 임의 치환된다.
본 발명에 따른 화합물의 몇 개의 구체예에서, D 는 방향족 또는 헤테로방향족 고리계이고, 이들 각각은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리계이고, 이들 각각은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 6-원 방향족 또는 6-원 헤테로방향족 고리계이고, 이들 각각은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된 6-원 방향족 고리계이다.
*본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된 6-원 헤테로방향족 고리계이다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된 5-원 헤테로방향족 고리계이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는
Figure pat00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 기의 구성원은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는
Figure pat00005
Figure pat00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 기의 구성원은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 R38 기로 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 테트라히드로피리딜이고, 이들 각각은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, R38 은 하기:
Figure pat00007
이다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 R38 기로 치환된 페닐이다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환된 피리딜이다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 R38 로 치환된 피리딜이다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 1개 또는 2개의 R38 로 치환된 이미다졸릴이다.
본 발명에 따른 몇 개의 구체예에서, D 는 2개의 R38 로 치환된 이미다졸릴이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 R38 기로 치환된 테트라히드로피리딜이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, 각 R38 은 C1-C6 알킬, -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 및 -C0-C6알킬-(임의 치환된 헤테로사이클)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, 각 R38 은 C1-C6 알킬, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, 및 -(CH2)jNR39(CH2)nR36 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, 각 R38 은 독립적으로 -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99 또는 -(CH2)jNR39(CH2)nR36 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R38 는 -(CH2)jNR39(CH2)nR36 이고, 여기서, j 는 1 이고, n 은 2 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R38 는 -(CH2)NR39(CH2)2OCH3 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R38 는 -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R38 는 -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99 이고, 여기서, j 는 1 이고, i 는 2 이고, x 는 2 또는 3 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)nR36, 대안적으로 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)nR36 로 치환된 피리딜이고, 여기서, j 는 1 이고, n 은 2 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, 대안적으로 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jOme 로 치환된 피리딜이고, 여기서, j 는 1 이고, i 는 2 이고, x 는 2 또는 3 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH) 로 치환된 피리딜이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -C0-C6알킬-(임의 치환된 헤테로사이클), 예를 들어 -C0-C6알킬-(하나의 옥소로 치환된 헤테로사이클)로 치환된 피리딜이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 로 치환된 피리딜이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3 로 치환된 피리딜이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 임의 치환된 -CH=N-헤테로사이클로 치환된 테트라히드로피리딜이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36 로 치환된 테트라히드로피리딜이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 C1-C6알킬 및 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)nR36 로 치환된 이미다졸릴이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, D 는 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99 로 치환된 페닐이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R39 는 H, -C(O)-C1-C6 알킬 (예를 들어, -C(O)-Me), -C(O)-O-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6알킬-NH2, -SO2-Me, -C(O)(CH2)0-4O(CH2)1-4OC1-C6알킬 및 -C(O)CH[CH(C1-C6알킬)2]NR3R3 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R39 는 H, -C(O)-Me, -C(O)(CH2)O(CH2)2OC1알킬 및 -C(O)CH(CHMe2)NH2 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R39 는 H 또는 -C(O)-Me 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R39 는 H 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R36 는 -OMe 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, R99 는 -OMe 이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, M 은
Figure pat00008
이다.
여기서,
* 는 D 에의 부착점을 나타내고;
†는 Z 에의 부착점을 나타낸다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Ar 는 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘은 각각 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Ar 은 0 내지 4개의 R2 기, 대안적으로 1개 또는 2개의 R2 기, 대안적으로 0, 1개 또는 2개의 할로로 임의 치환된 페닐이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Ar 은 하나의 할로, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, G 는
Figure pat00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, G 는 하기
Figure pat00010
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, G 는
Figure pat00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 페닐, 시클로프로필, 이속사졸릴, 시클로헥실, 티아졸릴, 테트라히드로푸란, 피라졸릴, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 0 내지 2개의 R20 로 임의 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 1개 또는 2개의 R20 로 임의 치환된 페닐이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 시클로프로필이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 테트라히드로푸란이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 하나의 R20 로 임의 치환된 피라졸릴이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, 각 R20 는 -P(=O)(Me)2, 메틸, 할로 (예를 들어 F), 트리할로메틸, 메톡시, -C(O)NH2, 헤테로아릴, -COOH, -SO2NH2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 및 -SO2Me 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 -P(=O)(Me)2, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 하나의 R20 로 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 하나의 -P(=O)(Me)2 로 치환된 페닐이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서, Q 는 하나의 메틸로 치환된 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이다. 본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 페닐, 피리딜, 이미다졸릴 또는 테트라히드로피리딜이고, 이들 각각은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R38 기로 치환되고;
M 은
Figure pat00012
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기, 예를 들어 0 내지 4개의 할로로 임의 치환된 페닐이고;
G 는
Figure pat00013
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, Q 는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20 로 임의 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -C0-C6알킬-(1개 또는 2개의 옥소로 임의 치환된 헤테로사이클), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 또는 -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH)로 치환된 피리딜이고;
M 은
Figure pat00014
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기, 예를 들어 하나의 F 로 임의 치환된 페닐이고;
G 는 하기이고:
Figure pat00015
여기서, Q 는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20 로 임의 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -C0-C6알킬-(하나의 옥소로 치환된 헤테로사이클), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 또는 -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH)로 치환된 피리딜이고;
R99 는 OMe 이고;
M 은
Figure pat00016
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는 하기이고;
Figure pat00017
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R20 로 임의 치환된 페닐이고, 여기서, 각 R20 는 -P(=O)(Me)2, 메틸, 할로 (예를 들어 F), 트리할로메틸, 메톡시, -C(O)NH2, 헤테로아릴, -COOH, -SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 및 -SO2Me 로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Q 는 메틸로 임의 치환된 피라졸릴이고, 또는 Q 는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 테트라히드로푸란이고, 또는 Q 는 메틸로 치환된 이속사졸릴이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -C0-C6알킬-(하나의 옥소로 치환된 헤테로사이클), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 또는 -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH)로 치환된 피리딜이고;
R99 는 OMe 이고;
M 은
Figure pat00018
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는
Figure pat00019
이고;
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 시클로프로필이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 -C0-C6알킬-(임의 치환된 헤테로사이클)로 치환된 피리딜이고;
M 은
Figure pat00020
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는
Figure pat00021
이고;
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 시클로프로필이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 -C0-C6알킬-(1개 또는 2개의 옥소로 임의 치환된 헤테로사이클), 예를 들어 -CH2-(0, 1개 또는 2개의 옥소로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴)로 치환된 피리딜이고;
M 은
Figure pat00022
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는
Figure pat00023
이고;
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 시클로프로필이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는
Figure pat00024
로 치환된 피리딜이고;
M 은
Figure pat00025
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는
Figure pat00026
이고;
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 시클로프로필이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99 로 치환된 피리딜이고;
R99 는 OMe 이고;
*M 은
Figure pat00027
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는
Figure pat00028
이고;
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 시클로프로필이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 하나의 C1-C6알킬 및 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)nR36 로 치환된 이미다졸릴이고;
M 은
Figure pat00029
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기, 예를 들어 하나의 F 로 임의 치환된 페닐이고;
G 는 하기이고;
Figure pat00030
여기서, Q 는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20 로 임의 치환된다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 하나의 C1-C6알킬 및 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)nR36 로 치환된 이미다졸릴이고;
M 은
Figure pat00031
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는 하기이고;
Figure pat00032
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R20 로 임의 치환된 페닐이다.
본 발명의 몇 개의 구체예에서,
D 는 하나의 C1-C6알킬 및 하나의 -(CH2)jNR39(CH2)nR36로 치환된 이미다졸릴이고;
M 은
Figure pat00033
이고;
Z 는 -O- 이고;
Ar 은 0 내지 4개의 R2 기로 임의 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 F 로 치환된 페닐이고;
G 는 하기이고;
Figure pat00034
여기서,
R13 는 H 이고;
Q 는 -P(O)Me2, 메틸, 할로 (예를 들어 F), 트리할로메틸 (예를 들어 트리플루오로메틸), 메톡시, -C(O)NH2 및 헤테로아릴 (예를 들어 옥사졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의 치환된 페닐이고, 또는 Q 는 시클로프로필이다.
상기 화학식의 화합물은 통상 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 상기 화학식의 화합물의 호변이성질체 및 용매화물 (예, 수화물)은 또한 본 발명의 범위 내이다. 용매화의 방법은 통상 본 기술분야에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 수화물 또는 염 형태일 수 있고, 하기 반응식에 의해 예시된 방법으로 얻을 수 있다.
하기 실시예 및 제조는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법 및 공정을 기재하고 있고, 제한하는 것이라기보다는 예증적이다. 부가되는 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범위 내에 있는 다른 구체예가 있을 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 실시예에 기재된 것으로 한정되지 않는다. 화합물은 Cambridgesoft.com (100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140)를 통해 이용가능한 켐드로 울트라(Chemdraw Ultra) 버젼 10.0 또는 버젼 8.0.3을 사용하여 명명되고, 그것으로부터 유도되었다.
본 명세서에 제공된 데이터는, 본 발명의 키나아제 억제제의 억제 효과를 증명한다. 이들 데이터는, 본 발명의 화합물이 키나아제 활성, 단백질 티로신 키나아제 활성, 또는 그의 구체예, 예컨대, VEGF 수용체 신호전달의 억제에 유용할 뿐만 아니라, 암 및 종양 성장 및 안과 질환, 장애 및 이상을 포함하는 증식성 질환의 치료를 위한 치료제로서 유용하다는 합리적인 기대를 갖게 한다.
합성 반응식 및 실험 절차
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 하기에 예증된 반응식 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 어떤 절차를 예시하는데 도움이 된다. 당업자는, 다른 통상적인 합성 절차가 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 상업적으로 이용할 수 있는 개시 성분으로부터 제조될 수 있다. 어떤 종류의 치환이 당업자에게 공지된 절차에 따라 본 발명의 화합물을 얻기 위해 개시 성분에 대해 행해질 수 있다.
특정 실시예
반응식 1
Figure pat00035
tert-부틸 (2-(7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (46)
단계 1. 5-(1,3-디옥산-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸 ( 38 ) [Shafiee A., Rastkary N., Jorjani M., Shafaghi B., ArcH.Pharm.Pharm.Med.Chem. 2002, 2, 69-76]
톨루엔 (20 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (2.9 g, 26.3 mmol)의 용액에 프로판-1,3-디올 (4.01 g, 52.7 mmol) 및 CSA (0.306g, 1.317 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을, 진전된 물의 공비 제거와 함께 24시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM 으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액으로 세정했다. 그 다음, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% EtOAc 내지 EtOAc)로 정제하여 38 (2.53 g, 57% 수율)을 황색 오일을 얻고, 이를 정치하여 황색 고형물로 고형화했다. MS (m/z): 169.2 (M+H).
단계 2. 5-(1,3-디옥산-2-일)-2-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸 ( 39 ).
건조 THF (10 mL) 중 38 (295 g, 1.754 mmol)의 용액에 -78℃ 에서 n-BuLi (0.772 mL, 1.929 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반했다. THF (2 mL) 중 요오드 (445 mg, 1.754 mmol)를, -78℃ 에서 온도를 유지하면서 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 물의 첨가로 급랭시키고, 그 다음, EtOAc 로 추출했다. 유기상을, 나트륨 티오설페이트 용액으로 세정하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)으로 정제하여 39 (305 mg, 59% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 294.1 (M+H).
단계 3. 2-(5-(1,3-디옥산-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (40).
THF (300 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1) [Klemm, L. H.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D. R.; J. Heterochclic Chem., 22, 1985, 1249-1252] (11.7 g, 69.0 mmol)의 용액에 -78℃ 에서 n-BuLi (30.46 mL, 76 mmol, 헥산 중 2.5 M)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반했다. ZnCl2 의 용액(76.15 mL, 76 mmol, Et2O 중 1.0 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. Pd(PPh3)4 (2.287 mg, 0.104 mmol)을 THF (20 mL) 중 39 (5.82 g, 19.79 mmol)의 용액과 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 가스 분위기에서 4시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각하고, 수산화암모늄 및 EtOAc 으로 희석했다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 물질을 Et2O 로 분쇄하여 표제 화합물 40 (5.79g, 87% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 336.1 (M+H).
단계 4. 2-(5-(1,3-디옥산-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘, (41).
Ph2O (7 mL) 중 40 (5.9 g, 17.57 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (5.52 g, 35.1 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.346 g, 16.02 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 180℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM 로 희석하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc)로 정제하여 41 (2.5 g, 31% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 457.1 (M+H).
단계 5. 2-(5-(디메톡시메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘 (42).
MeOH (200 mL) 중 41 (2.5 g, 5.48 mmol)의 용액에 CSA (127 mg, 0.548 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 고형 탄산수소나트륨을 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 수득한 고형물을 DCM 에 용해시키고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 고형물을 Et2O 로 분쇄하여 42 (1.8 g, 74% 수율)을 얻었고, 이를 어떤 추가 정제없이 사용했다. MS (m/z): 445.1 (M+H).
단계 6. 2-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드 (43).
아세톤 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 42 (1.8 g, 4.05 mmol)의 용액에 희석된 HCl (20 mL, 2M, 40.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음, 이를 농축 건조했다. 수득한 고형물을 DCM 에 용해시키고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 수득한 고형물을 Et2O 로 분쇄하여 43 (1.3 g, 81% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용했다. MS (m/z): 399.2 (M+H).
단계 7. N-((2-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시에탄아민 (44)
건조 DCM (50 mL) 중 43 (1.3 g, 3.26 mmol)의 서스펜션에 실온에서 2-메톡시에탄아민 (1.226 g, 16.32 mmol), 아세트산 (0.98 g, 16.32 mmol) 및 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (3.46 g, 16.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 추가 DCM 으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조하여 44 (1.5 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 그대로 사용했다. MS (m/z): 458.2 (M+H).
단계 8. tert -부틸 (2-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (45)
DCM (50 mL) 중 44 (1.5 g, 3.28 mmol)의 용액에 실온에서 Boc2O (1.073 mg, 4.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc)로 정제하여 45 (1.3 g, 71% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 558.2 (M+H).
단계 9. tert -부틸 (2-(7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (46).
MeOH (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 45 (1.1 g, 0.717 mmol)의 용액에 염화암모늄 (211 mg, 3.95 mmol) 및 아연 (1.61 g, 17.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 농축 건조했다. 잔류물을 DCM 및 물 사이에서 분할하고, 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 46 (1.04 g, 100% 수율)을 얻고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 그대로 사용했다. MS (m/z): 528.1 (M+H).
반응식 9
Figure pat00036
tert -부틸 (6-(7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (126)
단계 1. N-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시에탄아민 ( 143 )
DCM (40 mL) 중 6-브로모피리딘-3-카르브알데히드 (5 g, 26.9 mmol)의 용액에 2-메톡시에틸아민 (2.80 mL, 32.3 mmol)을 첨가했다. 10분 후, 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (7.98 g, 37.6 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 17시간 동안 교반했다. DCM (100 mL 물 (50 mL 및 NH4Cl (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가했다. 유기상을 수집하고, 수성층을 DCM (3×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피, 용리액 98/2 내지 95/5 DCM/MeOH로 정제하여, 표제 143 (2.958 g, 45% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.31 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H). MS (m/z): 245.1 (M+H).
단계 2. tert -부틸(6-브로모피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸) 카바메이트 (144)
THF (40 mL) 중 143 (13.072 g, 53.3 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (14.86 mL, 64.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피, 용리액 헥산/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5로 정제하여, 표제 화합물 144 (16.196 g, 88% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.41-1.31 (m, 9H). MS (m/z): 345.2 (M+H).
단계 3. tert- 부틸 (6-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (145)
THF (100 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1) (8.84 g, 52.1 mmol)의 용액에 -78℃ 에서 n-부틸리튬 (20.86 mL, 52.1 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 아연 클로라이드 (52.1 mL, 52.1 mmol) (에테르 중 1M)을 -78℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 1시간 후, THF (25 mL) 중 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (1.004 g, 0.869 mmol) 및 144 (6 g, 17.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 유기층을 수집하고, 수성층을 EtOAc (3×100mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피, 용리액 헥산/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10로 정제하여, 화합물 145 (5.41 g, 72% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.43-1.33 (m, 9H). MS (m/z): 434.2 (M+H).
단계 4. tert -부틸 (6-(7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (126)
DMSO (30 mL) 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (1.933 g, 15.21 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (2.017 g, 17.97 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 클로라이드 145 (6 g, 13.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열했다. 그 다음, 혼합물을 40-45℃ 에서 물 (250 mL) 에 부어서 냉각시키고, 30분 동안 교반했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 (2×30 mL)로 세정하고, 밤새 건조시켰다. 조 고형물을 1시간 동안 Et2O (50 mL)로 분쇄하여, 표제 화합물 126 (4.18 g, 58% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 525.2 (M+H).
반응식 14
Figure pat00037
실시예 179
1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (289)
단계 1. 1-(디메틸포스포릴)-3-니트로벤젠 (286)
건조 1,4-디옥산 (24 ml) 중 1-아이오도-3-니트로벤젠 (2.4 g, 9.6 mmol)의 용액에, 내압병에서 질소 하에서 실온에서 디메틸포스핀 옥사이드 [WO 2005/009348] (1.5 g, 19.2 mmol), Pd2(dba)3 (0.44 g, 0.48 mmol), 크산트포스(Xantphos) (0.56 g, 0.96 mmol) 및 세슘 카보네이트 (4.38 g, 13.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 10분 동안 용액에 질소 거품을 일으켜서 탈가스했다. 내압병을 밀폐하고 90℃ 에서 3시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/에틸 아세테이트; 25M 칼럼)로 정제하여 표제 화합물 286 을 갈색 고형물 (1.52 g, 7.63 mmol, 79 %)로서 얻었다. MS (m/z): 200.1 (M+H).
단계 2. 3-(디메틸포스포릴)아닐린 (287)
메탄올 (62 ml) 및 물 (12 ml) 중 화합물 286 (1.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 염화암모늄 (0.604 g, 11.3 mmol) 및 철 (1.68 g, 30.1 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 30분 동안 가열 환류한 다음, 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트 패드를 메탄올로 헹구었다. 여과물 및 세정물을 조합하고, 농축하고, 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/디클로로메탄; 25M 칼럼)을 통해 정제하여 화합물 287 을 황색 고형물 (1.27 g, 7.51 mmol, 정량적)로서 얻었다. MS (m/z): 170.1 (M+H).
단계 3. tert-부틸 (6-(7-(4-(3-(3-(디메틸포스포릴)페닐)우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (288)
건조 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 화합물 126 (반응식 6 또는 9) (200 mg, 0.381 mmol)의 용액에 질소 하에서 -20℃에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (115 mg, 0.572 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반했다. 건조 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 건조 N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL)의 혼합물 중 3-(디메틸포스포릴)아닐린 287 (97 mg, 0.57 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.200 mL, 1.14 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻하게 하고, 교반을 추가 16시간 동안 계속했다. 용매를 감압 하에서 제거하고; 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/디클로로메탄; 25M 칼럼)를 통해 정제하여 화합물 288 (230 mg, 0.32 mmol, 84%)을 얻었다. MS (m/z): 720.4 (M+H).
단계 4. 1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (289)
디클로로메탄 (7 mL) 중 화합물 288 (230 mg, 0.32 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 트리플루오로아세트산 (2.5 mL, 32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하고, 조합된 유기층을 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/디클로로메탄; 25M 칼럼)을 통해 정제하여 화합물 289 을 회백색 고형물 (75.3 mg, 0.122 mmol, 38.0 %)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.54-3.34 (2H, 물 신호 하에서 감추어짐), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 6H). MS (m/z): 620.4 (M+H).
실시예 180
1-(4-(디메틸포스포릴)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (290)
화합물 290 을 화합물 289 (실시예 179)에 대해 상기에 기재된 절차에 따라 얻었다. 화합물 290 및 화합물 295-300 의 특성화는 표1에 제공된다.
[표 1]
Figure pat00038
Figure pat00039
반응식 16
Figure pat00040
실시예 202
단계 1. tert-부틸 (2-(7-(2-플루오로-4-(3-이소프로필우레이도)펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (314)
아닐린 46 (200 mg, 0.379 mmol) 및 2-이소시아네이토프로판 (64.5 mg, 0.758 mmol)의 반응 혼합물을 초단파 반응기에서 15분 동안 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 바이오타지(Biotage) (실리사이클, HR, 12g 칼럼, 50-100% EA/헥산, 그 다음 MeOH/EA, 0-20%)에 직접 적재했다. 수집된 분획은 목적 생성물 314 (150 mg, 0.245 mmol, 64.6 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS: 613(MH)+, 아주 약한 신호.
단계 2. 1-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-이소프로필우레아 (315)
DCM (20 mL) 중 우레아 314 (150 mg, 0.245 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 농축했다. 잔류물을 EtOAc/탄산수소나트륨 포화 용액 사이에서 분할했다. 고형물을 여과로 수집하고, 유기층과 조합시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 바이오타지(Biotage) (EA/MeOH 0-40%, 12g 실리사이클 HR 칼럼)을 통해 정제했다. 수집된 분획은 목적 생성물 315 (70 mg, 0.137 mmol, 55.8 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (dmso-d6) δ (ppm) 1H:8.67(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=5.5Hz), 7.91(s, 1H), 7.65(dd, 1H, J1=13.7Hz, J2=2.6Hz), 7.32(t, 1H, J=9.0Hz),7.07(m, 2H), 6.63(d, 1H, J=5.5Hz), 6.13(d, 1H, J=7.6Hz), 4.04(s, br, 2H), 3.08(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.47(t, 2H, J=5.2Hz), 3.24(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.07(s, 3H, 1.05(s, 3H) (아마 모노-TFA 염). MS: 513.4(MH)+
반응식 17
Figure pat00041
단계 4. 4-(2-(5-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-2-일)티에노[3,2- b ]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (319)
단계 1. 2-브로모-5-(1,3-디옥산-2-일)피리딘 ( 316 )
톨루엔 (130 mL) 중 6-브로모피리딘-3-카르브알데히드 (25 g, 134 mmol)의 용액에 1,3-프로판디올 (20.45 g, 269 mmol) 및 10-캄포르 설폰산 (3.12g, 13.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 진전된 물의 공비 제거와 함께 50분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축했다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL) 사이에서 분할했다. 유기상을 수집하고, 수성상을 EtOAc (2×150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 Et2O 및 헥산 (10/200 mL)으로 분쇄된 갈색 고형물을 얻고, 중간체 316 (27.7 g, 84% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 244.1, 246.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.15 (ddd, J = 11.8, 5.0, 1.2 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 2.028-1.95 (m, 1H), 1.46 (d quint, J = 13.2, 1.2 Hz, 1H).
단계 2. 2-(5-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-2-일)-7-클로로티에노[3,2- b ]피리딘 (317)
THF (204 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1) (13.33 g, 79 mmol)의 용액에 -5℃/-10℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 31.6 mL, 79 mmol)을 50분에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, 에테르 (1M, 79 mL, 79 mmol) 중 아연 클로라이드의 용액을 -5℃/-10℃에서 50분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 45분 후, THF (28 mL) 중 2-브로모-5-(1,3-디옥산-2-일)피리딘 (316) (15.98 g, 65.5 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (2.27 g, 1.964 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축했다. 잔류물을 DCM (600 mL), H2O (500 mL) 및 NH4OH (100 mL)으로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상을 분리했다. 수성상을 DCM (2×100 mL)로 추출하고; 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 MTBE (150 mL)로 분쇄하여, 중간체 317 (12.796 g, 59% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.66-8.65 (m, 2H), 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H). MS (m/z): 333.1 (M+H).
단계 3. 2-(5-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-2-일)-7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘 (318)
페닐 에테르 (65 mL) 중 317 (22.48 g, 67.5 mmol)의 서스펜션에 탄산나트륨 (14.32 g, 135 mmol) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (15.92 g, 101 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 가열하고, 40℃로 냉각하고, DCM (300 mL)로 희석하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과했다. 여과물을 수집하고, 최소 부피로 농축하고; Et2O (200 mL)을 첨가하고, 형성된 서스펜션을 30분 동안 교반했다. 고형 물질을 여과로 수집하여, 중간체 318 (25.20 g, 55.6 mmol, 82% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.63-8.62 (m, 2H), 8.48 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 2H), 3.98 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H). MS (m/z): 454.2 (M+H).
단계 4. 4-(2-(5-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-2-일)티에노[3,2- b ]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (319)
방법 A
EtOH (216 ml) 및 물 (108 ml) 중 318 (10 g, 22.05 mmol)의 서스펜션에 철 분말 (10.47 g, 187 mmol) 및 염화암모늄 (1.015 g, 18.97 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 가열 환류하고, 뜨거운 동안에 여과하고, 고형물을 에테르 (200 mL)로 세정했다. 여과물 및 세정물을 조합하고, 농축하여 표제 화합물 319 (9.62 g, 99% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계 (반응식 18)에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (ddd, J = 8.8, 2.8, 0.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 2H), 3.98 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 13.2, 1.3 Hz, 1H). MS (m/z): 424.1 (M+H).
방법 B
DMSO (65 mL) 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (7.42 g, 58.4 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (7.75 g, 69.0 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 중간체 317 (17.67 g, 53.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 40-45℃ 의 물 (300 mL) 에 붓고, 30분 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (2×30 mL)로 세정하고, 2시간 동안 건조했다. 이 물질을 에테르 (60 mL)로 분쇄하여, 표제 화합물 319 (19.80 g, 88% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 424.1 (M+H).
반응식 18
Figure pat00042
실시예 203
1-(4-(2-(5-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자펜타데실피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (323)
단계 1: 1-(4-(2-(5-(1,3-디옥산-2-일)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (320)
100 mL 둥근바닥 플라스크에 건조 테트라히드로푸란 (55 mL) 중 319 (0.55 g, 1.3 mmol) 및 DIPEA (0.91 mL, 5.2 mmol)을 충전하여 무색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리포스겐 (0.154 g, 0.520 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 시클로프로필아민 (1.8 mL, 26 mmol)을 첨가했다. 마지막으로 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축했다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 그 결과 짙은 난백색 고형물을 형성했다. 이를 흡입 여과로 분리하고, 물 및 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공에서 건조하여 조 320 (0.65 g, 1.2 mmol, 99 % 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용했다. MS: 507.2 (M+H).
단계 2: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-포르밀피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (321).
5:2:1 아세톤/물/TFA (100 mL) 중 320 (0.65 g, 1.3 mmol)의 서스펜션을 6시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, 농축했다. 수득한 고형 잔류물을 물에 현탁시키고, 흡입 여과로 분리하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공에서 건조시켜 321 (0.49 g, 1.1 mmol, 85 % 수율)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS: 449.0 (M+H).
단계 3. 2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-아민 ( 322 )
테트라에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (10.0 mL, 47.5 mmol), 프탈이미드 (7.20 g, 48.9 mmol), 및 트리페닐포스핀 (12.8 g, 48.8 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (200 mL)에 현탁하여 무색 서스펜션을 얻었다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (8.0 mL, 50.5 mmol)을 주사기로 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 에탄올 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (100 mL)에 용해시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 수득한 백색 침전물을 흡입 여과로 제거했다. 여과물을 농축하고 (13.5 g, 40.0 mmol, 84 % 수율), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
상기 조 생성물을 에탄올 (100 mL)에 용해시켜서 무색 용액을 얻었다. 히드라진 수화물 (2.3 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 이를 냉각하고, 농축 HCl (10.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 이상 동안 환류했다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 백색 침전물을 흡입 여과로 제거하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르 사이에서 분할했다. 수성상을 에테르 (MS에 의해 주로 PPh3O 을 함유하는 유기상을 버렸다)로 추출하고, 그 다음 3M NaOH (50 mL)로 pH=13 으로 염기성화했다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄 (~10×50 mL)로 반복해서 추출했다. 유기 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 농축하여 322 (7.0 g, 33.8 mmol, 84 % 수율, 2단계에 걸쳐 71 %). 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. MS (m+1) = 208.1.
단계 4: 1-(4-(2-(5-5,8,11,14-테트라옥사-2-아자펜타데실피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필우레아 (323).
디클로로메탄 (75 mL) 중 카르복스알데히드 321 (0.45 g, 1.0 mmol) 및 아민 322 (1.4 g, 6.75 mmol)의 서스펜션에 아세트산 (0.12 mL, 2.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.64 g, 3.0 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할하고, 1M NaOH 및 염수로 세정하고, 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (35-75 % MeOH/H2O, Aquasil C18, 30분)로 정제하고, 동결건조했다. 정제된 생성물 (HPLC로부터 일부 포름산을 함유함)을 따뜻한 디클로로메탄 및 1M NaOH 사이에서 분할했다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 표제 화합물 323 (0.264 g, 0.413 mmol, 41.1 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8.80 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.23 (d, J=8.0, 1H); 7.89 (dd, J=8.0, 1.5, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.2, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.20 (d, J=8.2, 1H); 6.67 (d, J=2.7, 1H); 6.64 (d, J=5.5, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.56-45 (m, 12H); 3.41 (t, J=5.7, 2H); 3.21 (s, 3H); 2.66 (d, J=5.7, 2H); 2.58-2.51 (m, 1H); 0.66-0.62 (m, 2H); 0.44-0.41 (m, 2H). LRMS: 640.5 (M+H).
반응식 19
Figure pat00043
실시예 204
(S)-2-아미노-6-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸아미노)헥사노산 (324)
디클로로메탄 (75 mL) 중 321 (0.26 g, 0.58 mmol) 및 N-Boc-리신 (1.1 g, 4.6 mmol)의 서스펜션에 아세트산 (0.066 mL, 1.2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.37 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할하고, 고형 침전물을 셀라이트를 통해 흡입 여과로 제거했다. 생성물은 주로 고형 필터 케이크 내에 있었고, 이에 따라, 이를 1:1 디클로로메탄/메탄올로 세정하여 가용성으로 했다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (35-75 % MeOH/H2O, Aquasil C18, 30분)로 정제하고, 동결건조하여 BOC 보호 생성물을 얻었다. 이를 디클로로메탄 (75 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (35-75 % MeOH/H2O, Aquasil C18, 30분)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물 324 (44 mg, 69 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9.02 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.53 (d, J=5.3, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.28 (d, J=8.4, 1H); 7.98 (d, J=6.3, 1H); 7.72 (dd, J=13.5, 2.3, 1H); 7.37 (t, J=9.0, 1H); 7.21 (d, J=10.0, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.68 (d, J=5.3, 1H); 4.00 (s, 2H); 2.75-2.70 (m, 2H); 2.55-2.52 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 1.70-1.30 (m, 6H); 0.67-0.62 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H). LRMS: 579.5 (M+H).
반응식 20
Figure pat00044
실시예 205
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노)메틸) 피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아
단계 1: 6-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)니코틴알데히드 (325).
80 % 수성 아세트산 (42 mL) 중 318 (2.64 g, 5.82 mmol)의 서스펜션을 90℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석했다. 수득한 침전물을 흡입 여과로 수집했다. 고형물을 둥근바닥 플라스크로 이동시키고, 잔류 물을 톨루엔 (4회)으로 공비 증류로 제거하고, 고형물을 진공에서 건조시켜 325 (1.76 g, 76 %)을 얻었다. LRMS (M+H): 396.3
단계 2: 2-(2-메톡시에톡시)에탄아민 ( 326 )
디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (9.8 mL, 83 mmol), 프탈이미드 (14.7 g, 100 mmol), 및 트리페닐포스핀 (26.2 g, 100 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (200 mL)에 현탁시켜 무색 서스펜션을 얻었다 (참조 반응식 18, 단계 3). 디에틸 아조디카르복실레이트 (15.8 mL, 100 mmol)을 주사기로 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 에탄올 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (100 mL)에 용해시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 수득한 백색 침전물을 흡입 여과로 제거했다. 여과물을 농축하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
상기 조 생성물을 에탄올 (200 mL)에 용해시켜서 무색 용액을 얻었다. 히드라진 수화물 (5.1 mL, 104 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 이를 냉각하고, 농축 HCl (16 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 이상 동안 환류했다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 백색 침전물을 흡입 여과로 제거하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (MS로 PPh3O 를 주로 함유하는 유기상을 버렸다)로 추출하고, 그 다음 3M NaOH (50 mL)로 pH=13 으로 염기성화했다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 디클로로메탄 (~10×50 mL)으로 반복해서 추출했다. 유기 추출물을 건조시키고(황산마그네슘), 농축하여 326 (6.6 g, 56 mmol, 67 % 수율, 2단계에 걸쳐)을 얻었다. 이를 다음 반응에서 추가 정제없이 사용했다. MS (m+1) = 120.2.
단계 3: N-((6-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-2-(2-메톡시에톡시)에탄아민 (327).
디클로로메탄 (20 ml) 중 카르브알데히드 325 (0.50 g, 1.3 mmol), 아민 326 (0.30 g, 2.5 mmol) 및 아세트산 (0.14 ml, 2.5 mmol)의 서스펜션을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.80 g, 3.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음, 추가 양의 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (1.0 g)을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 1N NaOH 사이에서 분할했다. 황색 서스펜션을 여과로 제거하고, 디클로로메탄 및 1N NaOH 으로 헹구었다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/디클로로메탄; Snap 100g 칼럼)을 통해 여과하여 327 (280 mg, 0.562 mmol, 44 %)을 황색 고형물로서 얻었다. LRMS (M+H): 499.4
단계 4: tert-부틸 (6-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-(2-메톡시에톡시)에틸)카바메이트 (328).
디클로로메탄 (100 mL) 중 화합물 327 (0.28 g, 0.56 mmol)에 실온에서 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.7 mmol), DMAP (0.017 g, 0.14 mmol) 및 Boc2O (0.26 g, 1.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 혼합물을 물, 포화 염화암모늄, 및 염수 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 328 (0.20 g, 60 % 수율)을 얻었다. LRMS (M+H): 599.5
단계 5: tert-부틸 (6-(7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-(2-메톡시에톡시)에틸)카바메이트 (329)
MeOH (75 mL) 중 니트로 화합물 328 (0.20 g, 0.33 mmol)에 물 (5 mL) 중 철 분진 (0.37 g, 6.7 mmol) 및 염화암모늄 (0.089 g, 1.7 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고, 그 다음 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 생성물 329 (0.18 g, 95 %)을 다음 단계에서 그대로 사용했다. LRMS (M+H): 569.5
단계 6: tert-부틸 (6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-(2-메톡시에톡시)에틸)카바메이트 (330)
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 아민 330 (0.17 g, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.12 g, 0.90 mmol)에 0℃에서 트리포스겐 (0.035 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반했다. 시클로프로필아민 (0.26 g, 4.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했고, 18시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분할하고, 유기상을 포화 NH4Cl(aq) 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 조 330 (0.15 g, 77% 수율)을 얻었다. LRMS (M+H): 652.6.
단계 7: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노)메틸) 피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (331).
화합물 330 (0.15 g, 0.23 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.9 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (40-80 % MeOH/H2O, Aquasil C18, 30분)으로 정제하고, 동결건조했다. 정제된 생성물 (HPLC로부터 일부 포름산 함유)을 따뜻한 디클로로메탄 및 1M NaOH 사이에서 분할했다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 표제 화합물 331 (0.110 g, 72 % 수율)을 얻었다 (NaOH에 의한 처리에도 불구하고 모노-TFA 염). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8.84 (s, 1H); 8.65 (d, J=1.3, 1H); 8.53 (d, J=5.5, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.30 (d, J=8.2, 1H); 7.99 (dd, J=8.2, 2.0, 1H); 7.73 (dd, J=13.7, 2.5, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.22-7.18 (m, 1H); 6.68-6.64 (m, 2H); 4.03 (s, 2H); 3.60-3.52 (m, 4H); 3.48-3.44 (m, 2H); 3.25 (s, 3H); 2.92-2.88 (m, 2H); 2.55 (septet, J=3.1, 1H); 0.69-0.62 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H). LRMS: (M+H): 552.5.
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Figure pat00045
실시예 206 및 207
4-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸아미노)부타노산 (332), 및 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐) 우레아 (333)
디클로로메탄 (75 mL) 중 카르브알데히드 321 (0.20 g, 0.45 mmol) 및 4-아미노부티르산 (1.0 g, 9.7 mmol)의 서스펜션에 아세트산 (0.051 mL, 0.89 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (0.38 g, 1.8 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분할하고, 고형 침전물을 셀라이트를 통해 흡입 여과로 제거했다. MS 분석은, 환형화 생성물 333 이 여과물 내에 있있고, 한편 산 생성물 332 은 주로 고형 필터 케이크 내에 있었다는 것을 나타내었다. 여과물로부터의 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여 정제된 333 (35 mg, 15% 수율)을 얻었다. 셀라이트 필터 케이크 내의 생성물을 1:1 디클로로메탄/메탄올로 세정하여 가용화시켰다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (35-75 % MeOH/H2O, Aquasil C18, 30분)로 정제하고 동결건조하여 산 332 (44 mg, 69% 수율)을 얻었다. 화합물 332 및 333 의 특성화는 하기에 제공된다.
화합물 332 (실시예 206): 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9.23 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.51 (d, J=5.4, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, J=8.2, 1H); 7.91 (dd, J=8.4, 2.0, 1H); 7.74 (dd, J=13.7, 2.3, 1H); 7.37 (t, J=9.0, 1H); 7.22 (d, J=9.0, 1H); 6.63 (d, J=5.3, 1H); 3.79 (s, 2H); 2.56 (t, J=5.1, 2H); 2.47-2.43 (m, 1H); 2.27 (t, J=7.2, 2H); 1.65 (quint, J=6.7, 2H); 0.66-0.61 (m, 2H); 0.44-0.40 (m, 2H).　LRMS: (M+H) 536.4.
화합물 333 (실시예 207):: 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8.76 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.52 (d, J=5.5, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.26(d, J=8.2, 1H); 7.79 (dd, J=8.2, 2.1, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.5, 1H); 7.38 (t, J=9.2, 1H); 7.20 (d, J=8.4, 1H); 6.65 (d, J=5.3, 1H); 6.62 (s, 1H); 4.46 (s, 2H); 3.30-3.20 (t, 2H, 물 피크?에 의해 분명하지 않음); 2.55 (quint, J=3.3, 1H); 2.31 (t, J=7.8, 2H); 1.95 (quint, J=7.6, 2H); 0.67-0.62 (m, 2H); 0.45-0.40 (m, 2H). LRMS: (M+H) 518.4
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Figure pat00046
실시예 208 및 209
단계 1. (S)-1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((1-메톡시프로판-2-일아미노)메틸)-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (334)
DCM (20 ml) 중 카르브알데히드 321 (336 mg, 0.749 mmol), (S)-1-메톡시-2-아미노프로판 (200 mg, 2.248 mmol) 및 아세트산 (68 mg, 1.124 mmol)의 교반된 서스펜션에 실온에서 질소 하에서 NaBH(OAc)3 (418 mg, 1.873 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% HCl 용액으로 급랭시켰다. 층을 분리하고; 수성층을 수집하고, DCM 으로 2회 세정하고, 4N NaOH (pH 12)으로 염기성화하여 30분 동안 교반된 서스펜션을 형성했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물로 헹구고, 공기 건조시키고, 실리카겔 (MeOH/DCM:10/90 중 수산화암모늄의 용리액 2%) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 334 (182 mg, 0.35 mmol, 46% 수율)을 황색 솜털모양 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m,1H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.36-2.10 (m,1H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 522.4 (M+H).
단계 2. (S)-N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(1-메톡시프로판-2-일)아세트아미드 (335)
아세트산 무수물 (2 ml) 중 우레아 334 (66 mg, 0.127 mmol)의 서스펜션을 실온에서 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올 및 물의 첨가로 급랭시키고, AcOEt 로 분할했다. 분리 후, 유기층을 수집하고, 물, 1N NaOH (×4), 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 조 고형물을 실리카겔 (MeOH/DCM: 05/90 내지 10/90 중 수산화암모늄의 용리액 2%) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 335 (46 mg, 0.08 mmol, 64% 수율)을 회백색 솜털모양 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) : 로타머(rotamer)의 혼합물, 8.70 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 8.34 및 8.30 (2s, 1H), 8.27 및 8.19 (2d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67-6.54 (m, 2H), 4.74-4.16 (m, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H), 3.15 및 3.13 (2s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.16 및 1.96 (2s, 3H), 1.09 및 1.04 (2d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z): 564.4 (M+H).
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Figure pat00047
실시예 210
N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)시클로프로판카르복사미드 (337)
단계 1. tert-부틸 (6-(7-(4-(시클로프로판카르복사미도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (336)
DCM (10 mL) 중 아닐린 126 (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 DIPEA (127 ㎕, 0.72 mmol) 및 시클로프로필카르보닐 클로라이드 (50 ㎕, 0.54 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻하게 하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 에서 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (×4), 1N NaOH (×2), 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 조 잔류물을 헥산 중 최소 AcOEt 에서 공침전시켰다. 고형물을 여과로 수집하고, 헥산으로 헹구고, 공기 건조시키고, 고진공에서 건조하여 표제 화합물 A (정량적 수율)을 연한 갈색 고형물로서 얻었다. MS (m/z) : 593.4 (M+H).
단계 2. N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)시클로프로판카르복사미드 (337)
DCM (10 mL) 중 아미드 336 (215 mg, 조 혼합물)의 용액에 TFA (2 ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 물 및 AcOEt 사이에서 분할하고, 1N NaOH 용액으로 염기성화했다. 층의 분리 후, 유기층을 수집하고, 1N NaOH (×2), 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (MeOH/DCM : 05/95 내지 15/95 중 수산화암모늄의 용리액 2%) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 336 (87 mg, 0.177 mmol, 48% 수율)을 연어살색 점착성 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 10.57 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.0, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.79 (quint., J = 6.2 Hz, 1H), 0.90-0.80 (m, 4H), 하나의 NH 는 빠져있다. MS (m/z): 493.4 (M+H).
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Figure pat00048
실시예 340 및 341
메틸 (6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (340) 및
(R)-2-아미노-N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸부탄아미드 (341)
단계 1: tert-부틸 (6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (338)
테트라히드로푸란 (60 mL) 중 아민 126 (0.24 g, 0.46 mmol)에 0℃에서 트리포스겐 (0.054 g, 0.18 mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반했다. DIPEA (0.40 mL, 0.30 g, 2.3 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.26 g, 4.6 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했고, 3시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분할하고, 유기상을 수집하고, 포화 NH4Cl(aq) 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (에틸 아세테이트 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 338 (0.19 g, 67% 수율)을 얻었다. MS (m/z): 608.4 (M+H).
*단계 2: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (339)
디클로로메탄 (40 mL) 중 338 (0.19 g, 0.31 mmol)에 TFA (3 mL)을 첨가했다. 용액을 6시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 98:2 디클로로메탄/메탄올 혼합물 및 1M NaOH(aq) 사이에서 분할하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 수득한 오일을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 분쇄하여 339 (0.13 g, 82% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1H: 8.80 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.51 (d, J=5.5, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.23 (d, J=8.0, 1H); 7.89 (dd, J=8.0, 1.5, 1H); 7.73 (dd, J=13.5, 2.2, 1H); 7.38 (t, J=9.0, 1H); 7.20 (d, J=8.2, 1H); 6.66-6.62 (m, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.41 (t, J=5.7, 2H); 3.24 (s, 3H); 2.65 (d, J=5.7, 2H); 2.57-2.51 (m, 1H); 0.66-0.62 (m, 2H); 0.44-0.41 (m, 2H). MS (m/z): 508.3 (M+H).
단계 3. 메틸 (6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (340)
THF (4 ml) 중 화합물 339 (220 mg, 0.433 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (50.2 ㎕, 0.65 mmol)의 용액에 DIPEA (227 ㎕, 1.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH 로 분쇄하고, 고형 서스펜션을 여과로 수집하고, 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/디클로로메탄; Snap 25g 칼럼)을 통해 정제하여 화합물 340 (123.1 mg, 0.218 mmol, 50.2% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (m/z): 566.4 (M+H).
단계 4: (R)-2-아미노-N-((6-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸부탄아미드 (341)
DMF (20 mL) 중 339 (48 mg, 0.095 mmol), N-Boc-발린 (41 mg, 0.19 mmol), 및 DIPEA (0.083 mL, 0.47 mmol)의 용액에 HATU (90 mg, 0.236 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고, 1M HCl 및 염수로 세정하고, 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 조 BOC 보호 생성물을 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄 (75 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (35-95 % MeOH/H2O, Aquasil C18, 30분)로 정제하고 동결건조했다. 잔류물 (HPLC로부터 일부 포름산 함유)을 디클로로메탄 및 1M NaOH 사이에서 분할했다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 341 (18 mg, 50% 수율)을 1H NMR 로 7:3 로타머(rotamer)의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8.73 (s, 1H); 8.57-8.51 (m, 2H); 8.36 (s, 0.3H); 8.32 (s, 0.7H); 8,29-8.24 (m, 1H); 7.84-7.71 (m, 2H); 7.38 (t, J=8.8, 1H); 7.21 (d, J=8.3, 1H); 6.66-6.64 (m, 1H); 6.59 (s, 1H); 4.90 (d, J=17.6, 0.3H); 4.73 (d, J=15.6, 0.7H); 4.64 (d, J=17.1, 0.3H); 4.53 (d, J=15.6, 0.7H); 3.73-3.39 (m, 5H); 3.25 (s, 2.2H); 3.22 (s, 1.1H); 2.58-2.52 (m, 1H); 1.80-1.70 (m, 1H); 0.89-0.84 (m, 6H); 0.68-0.64 (m, 2H); 0.45-0.41 (m, 2H). LRMS: (M+H) 607.5.
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Figure pat00049
실시예 213 및 214
N 1-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N 3-(3-(메틸설포닐)페닐)말론아미드 (345) 및
N 1 -(3-플루오로-4-(2-(5-((N-(2-메톡시에틸)아세트아미도)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(3-(메틸설포닐)페닐)말론아미드 (346)
단계 1: 메틸 3-(4-(2-(5-(( tert -부톡시카르보닐(2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (342)
DCM (9 ml) 중 화합물 126 (480 mg, 0.915 mmol) 및 DIPEA (479 ㎕, 2.74 mmol)의 용액에 실온에서 메틸 말로닐 클로라이드 (196 ㎕, 1.83 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 수성상을 DCM 로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/디클로로메탄; Snap 50g 칼럼)을 통해 정제하여 화합물 342 (540 mg, 0.86 mmol, 94% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. MS (m/z): 625.5 (M+H).
단계 2. 3-(4-(2-(5-(( tert -부톡시카르보닐(2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로파노산 (343)
THF (12 ml) 및 물 (6 ml) 중 화합물 342 (540 mg, 0.864 mmol)의 용액에 LiOH 1수화물 (363 mg, 8.64 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, THF 를 감압 하에서 제거했다. 수성 용액을 물 (10 ml)로 희석하고, 1N HCl 을 사용하여 pH 4 로 산성화했다. 서스펜션을 여과하고, 침전물을 고진공에서 건조하여 화합물 343 (485 mg, 0.79 mmol, 92% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. MS (m/z): 611.5 (M+H).
단계 3 및 4. N 1 -(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N 3-(3-(메틸설포닐)페닐)말론아미드 (345)
DMF (4 ml) 중 화합물 343 (120 mg, 0.197 mmol), 3-메틸설포닐아닐린 히드로클로라이드 (82 mg, 0.393 mmol) 및 DIPEA (172 ㎕, 0.983 mmol)의 용액에 BOP 시약 (261 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, 메탄올/디클로로메탄; Snap 25g 칼럼)을 통해 정제하여, 화합물 344 을 황색 고형물 (특성화되지 않음)로서 얻고, 이를 DCM (10 ml)에 용해시키고, TFA (4.5 mL, 59 mmol)로 처리했다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 1N NaOH 로 추출했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-30%, 메탄올/디클로로메탄; Snap 50g 칼럼)을 통해 정제하여 화합물 345 (39 mg, 0.059 mmol, 29.9% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H). MS (m/z): 664.5 (M+H).
단계 5. N 1 -(3-플루오로-4-(2-(5-(( N -(2-메톡시에틸)아세트아미도)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N 3-(3-(메틸설포닐)페닐)말론아미드 (346)
아세트산 무수물 (1.31 ml, 13.9 mmol) 중 화합물 345 (18.5 mg, 0.028 mmol)의 용액을 실온에서 60시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 3시간 동안 물로 분쇄했다. 고형 서스펜션을 여과하고, 침전물을 물로 헹구고, 고진공에서 건조하여 화합물 346 (6.4 mg, 9.07 μmol, 32.5 %)을 베이지색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 로타머(rotamer)의 혼합물, 10.64 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 8.38-8.21 (m, 3H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.78 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 4.71 및 4.59 (2s, 2H), 3.58-3.23 (m, 14H), 3.21 (s, 3H), 2.13 및 2.05 (2s, 3H). MS (m/z): 706.5 (M+H).
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Figure pat00050
실시예 215
N-((2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드 (349)
단계 1: tert-부틸 (2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (347).
아닐린 46 (400 mg, 0.758 mmol)의 용액에 트리포스겐 (1125 mg, 5 eq, 3.79 mmol) 및 iPr2NEt (490 mg, 5 eq, 3.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 시클로프로필아민 (6103 mg, 141 eq, 107 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축한 다음, DCM 으로 희석하고, 물로 세정했다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 20% MeOH)로 정제하여 목적 화합물 347 을 황색 오일 (426 mg, 92% 수율)로서 얻었다. MS (m/z) = 611.4 (M+H).
단계 2: 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (348)
DCM (10 ml) 중 347 (426 mg, 0.698 mmol)의 용액에 디옥산 (0.7 ml, 4.01 eq, 2.80 mmol, 디옥산 중 4M) 중 HCl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 고형 탄산수소나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출한 다음, 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 25% 내지 EtOAc 중 50% MeOH)로 정제하여 목적 화합물 348 을 황색 분말 (211 mg, 59% 수율)로서 얻었다. MS (m/z) = 511.4 (M+H).
단계 3: N-((2-(7-(4-(3-시클로프로필우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)메탄설폰아미드 (349)
*DCM (5 ml) 중 아민 348 (61 mg, 0.119 mmol)의 서스펜션에 메탄설포닐 클로라이드 (20.53 mg, 1.5 eq, 0.179 mmol) 및 iPr2NEt (46.3 mg, 3 eq, 0.358 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 로 희석한 다음, 포화 NH4Cl 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정했다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 25% MeOH) 로 정제하여 목적 화합물 349 을 연한 황색 고형물 (34 mg, 48%)로서 얻었다. 1H NMR (d6 DMSO) 8.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.24 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.12 (m, 3H), 0.23 (m, 2H), 0.00 (s, 2H).
반응식 27
Figure pat00051
실시예 216
단계 1: tert-부틸 (2-(7-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (350)
DCM (10 ml) 중 아닐린 46 (500 mg, 0.948 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠 (441 mg, 3 eq, 2.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 10% MeOH)을 통해 정제하여 350 (600 mg, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (m/z) = 683.7 (M+H).
단계 2: 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (351)
DCM (15 ml) 중 350 (600 mg, 0.879 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (2 ml, 7.17 eq, 8 mmol, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 고형 탄산수소나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출한 다음, 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 EtOAc 로 분쇄하여 목적 화합물 351 을 회백색 고형물 (314 mg, 61% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO): 10.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m,3H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (m, 2H).
단계 3: (S)-tert-부틸 1-(((2-(7-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)(2-메톡시에틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (352)
DMF (10 ml) 중 화합물 351 (280 mg, 0.481 mmol)의 용액에 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노산 (209 mg, 2 eq, 0.961 mmol), iPr2NEt (0.252 ml, 3 eq, 0.1.442 mmol) 및 HATU (365 mg, 2 eq, 0.961 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물, 포화 NAHCO3 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 20% MeOH) 로 잔류물을 정제하여 목적 화합물 352 을 회백색 고형물 (200 mg, 53% 수율)로서 얻었다. MS (m/z) = 782.7 (M+H).
단계 4: (S)-2-아미노-N-((2-(7-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸부탄아미드 (353)
DCM (10 ml) 중 화합물 352 (200 mg, 0.256 mmol)의 서스펜션에 디옥산 중 HCl (0.7 ml, 10.95 eq, 2.80 mmol, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 고형 탄산수소나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 추출한 다음, 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 30% MeOH)로 정제하여 목적 화합물 353 을 연한 황색 분말 (155 mg, 89% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO) 9.36 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.39-3.295 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 0.81 (m, 6H).
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Figure pat00052
실시예 217
N1-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(2-플루오로페닐)말론아미드 (355)
단계 1. tert-부틸 (2-(7-(2-플루오로-4-(3-(2-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (354)
DMF (15 mL) 중 아닐린 46 (300 mg, 0.569 mmol), 산 2 (224 mg, 1.137 mmol), 및 DIPEA (0.397 mL, 2.274 mmol)의 용액에 HATU (540 mg, 1.422 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고; 유기층을 수집하고, 물, 1M NaOH, 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage)(용리액, 1-30% MeOH/EA, 실리사이클 12g 칼럼)로 정제하여 354 (230 mg, 0.325 mmol, 57.2 % 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다.
TLC: Rf = 0.35 (용리액 10% MeOH/EtOAc).
단계 2. N1-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(2-플루오로페닐)말론아미드 (355)
DCM (3 mL) 중 354 (230 mg, 0.325 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축했다. 잔류물을 EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 용액 사이에서 분할했다. 유기층을 수집하고, 건조하고, 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (0-50% MeOH/EA; 10g SNAP 칼럼)을 통해 정제하여 붉은 색을 띤 고형물을 얻고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액, MeOH/EA, 20-25%)로 다시 정제하여 황색을 띤 고형물을 얻고, 이를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 355 (80 mg, 0.132 mmol, 40.5 % 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. HNMR (dmso) δ (ppm) 1H:10.53(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.47(d, 1H, J=5.5Hz), 7.95(m, 1H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.46(t, 1H, J=8.8Hz), 7.39(d, 1H, J=10.9Hz), 7.15-7.09(m, 2H), 6.91(s, 1H), 6.65(d, 1H, J=5.5Hz), 3.81(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.35(t, 2H, J=5.6Hz), 3.20(s, 3H), 2.64(t, 2H, J=5.6Hz). MS: 607.2 (MH)+.
실시예 218
2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)벤즈아미드 (357)
*단계 1. tert-부틸 (2-(7-(2-플루오로-4-(2-플루오로벤즈아미도)펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (356)
DCM (10 mL) 중 아닐린 46 (300 mg, 0.569 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.199 mL, 1.137 mmol) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드 (135 mg, 0.853 mmol)을 첨가하고, 서스펜션을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 유기층을 수집하고, 건조하고, 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (용리액 EtOAc, 25g 실리사이클 HR 칼럼)으로 정제하여 표제 화합물 356 (400 mg, 0.616 mmol, 정량적 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS: 650(MH)+.
단계 2. 2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)벤즈아미드 (357)
DCM (15 mL) 중 356 (400 mg, 0.616 mmol) 및 TFA (0.047 mL, 0.616 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 농축했다. 잔류물을 EtOAc 및 탄산수소나트륨 포화 용액 사이에서 분할했다. 생성물을 2개의 층 모두에서 발견했다. 층을 조합하고, 농축했다. 잔류물을 MeOH 로 추출하고, 무기 고형물을 여과 제거했다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 바이오타지(Biotage) (용리액 MeOH/EtOAc, 10-50%, 25g 실리사이클 칼럼)으로 정제하여 고형물을 얻고, 이를 혼합물 EtOAc/에테르로 분쇄하여 358 (40 mg, 0.073 mmol, 11.82 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. HNMR: (dmso) δ (ppm) 1H:10.77(s, 1H), 8.51(d, 1H, J=5.5Hz), 7.94-7.91(m, 2H), 7.68-7.63(m, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.49(t, 1H), J=8.8Hz), 7.36-7.30(m, 2H), 7.15(s, 1H), 6.70(d, 1H, J=5.5Hz), 4.13(s, 2H), 3.89(s, 3H),3.51(t, 2H, J=5.3Hz), 3.26(s, 3H), 3.01(m, 2H). MS: 550 (MH)+
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Figure pat00053
실시예 219
1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (360)
단계 1. 4-((6-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸)모르폴린 (358)
DCM (12.65 ml) 중 카르브알데히드 321 (0.5 g, 1.265 mmol)의 서스펜션에 모르폴린 (0.220 ml, 2.53 mmol) 및 아세트산 (0.145 ml, 2.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트리아세트옥시 보로히드라이드 (0.804 g, 3.79 mmol)을 첨가했다. 교반을 밤새 계속했다. 그 다음, 혼합물을 DCM 및 1N NaOH 사이에서 분할했다. 상을 분리하고; 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축했다. 잔류물을 바이오타지(Biotage) (선형 구배 0-20%, MeOH/EtOAc; 10g SNAP 칼럼)을 통해 정제하여 표제 화합물 358 (341 mg, 0.731 mmol, 57.8 % 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. MS: 467 (MH)+.
단계 2. 3-플루오로-4-(2-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (359)
물 (3.00 mL) 및 에탄올 (6 mL)의 혼합물 중 니트로 화합물 358 (432 mg, 0.926 mmol), 철 분말 (440 mg, 7.87 mmol), 및 염화암모늄 (42.6 mg, 0.796 mmol)의 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열했다. 그 다음, 반응 혼합물을, 셀라이트 패드를 통해 뜨겁게 하면서 여과했다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 바이오타지(Biotage) (용리액 0-20% EtOAc/MeOH, 10g SNAP 칼럼)을 통해 정제하여 아민 359 (136 mg, 0.312 mmol, 33.6 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS: 437 (MH)+.
단계 3. 1-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-(2-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)우레아 (360)
THF (6 mL) 중 아닐린 359 (136 mg, 0.312 mmol) 및 DIPEA (0.218 mL, 1.246 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리포스겐 (46.2 mg, 0.156 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 시클로프로필아민 (89 mg, 1.558 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 흡입 여과로 분리된 증점된 고형물을 형성하고, 물 및 에틸 아세테이트로 헹구고, 진공에서 건조했다. 그 다음, 이 물질을 길슨(Gilson) (용리액 20-95% MeOH/H2O, 1h)으로 정제하여 표제 화합물 360 (30 mg, 0.058 mmol, 18.53 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H:HNMR 9.16(s, br, 1H), 8.16(d, 1H, J=1.6HZ), 8.11(d, 1H, J=5.4Hz), 7.91(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=8.2Hz), 7.46(dd, 1H, J1=2.1Hz, J2=8.2Hz), 7.34(dd, 1H, J1=2.6Hz, J2=13.9Hz), 6.97-7.45(m, 2H), 6.84-6.81(m, 1H), 6.23(d, 1H, J=4.7Hz), 3.18(t, 4H), 3.14(s, 2H), 2.15-2.12(m, 1H), 1.98(m, 4H), 0.23-0.19(m, 2H), 0.02-0.005(m, 2H). MS: 520.4(MH)+.
반응식 30
Figure pat00054
실시예 220
1-(4-(2-(4-5,8,11-트리옥사-2-아자도데실페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아 (368)
단계 1: 4-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤즈알데히드 (362)
아이오도티에노피리딘 361 (US 2006/0287343) (2.10 g, 5.05 mmol), 4-포르밀페닐보론산 (1.51 g, 10.1 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.29 g, 0.25 mmol)를 건조 디옥산 (80 mL)에 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (0.92 g, 6.1 mmol) 및 중탄산나트륨 (2.12 g, 25.2 mmol)를 물 (각각 5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 질소 흐름으로 탈가스하고, 그 다음 3시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고, 그 결과, 증점된 침전물을 얻었다. 이를 흡입 여과로 분리하고, 물 및 에틸 아세테이트로 헹구어서 362 (1.92 g, 96 %)을 얻었다. LRMS (M+H): 395.2.
단계 2: N N-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄아민 (364)
디클로로메탄 (50 ml) 중 362 (0.90 g, 2.3 mmol), 아민 363 (0.93 g, 5.7 mmol) [아민 363 을, 아민 322 (반응식 18) 및 326 (반응식 20)의 합성을 위해 사용된 절차에 따라 합성했다] 및 아세트산 (0.26 ml, 4.6 mmol)의 서스펜션을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (1.45 g, 6.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음, 추가 양의 나트륨 트리아세트옥시보로히드라이드 (1.5 g)을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 1N HCl 사이에서 분할했다. 유기상을 버렸다. 수성상을 3M NaOH 로 염기성화하고(pH=13), 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 364 (0.72 g, 58 %)을 황색 고형물로서 얻었다. LRMS (M+H): 542.4.
단계 3: tert-부틸 4-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (365)
디클로로메탄 (100 mL) 중 364 (0.72 g, 1.3 mmol)의 용액에 실온에서 DMAP (0.041 g, 0.33 mmol) 및 Boc2O (0.58 g, 2.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물, 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc, 그 다음 EtOAc 중 1% MeOH)로 정제하여 화합물 365 (0.51 g, 60 % 수율)을 얻었다. LRMS (M+H): 642.5.
단계 4: tert-부틸 4-(7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (366).
MeOH (100 mL) 중 365 (0.49 g, 0.76 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 철 분진 (0.43 g, 7.6 mmol) 및 염화암모늄 (0.12 g, 2.3 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고, 그 다음 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분할하고; 유기상을 수집하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 2% MeOH)로 정제하여 366 (0.41 g, 88% 수율)을 얻었다. LRMS (M+H): 612.6.
단계 5: tert-부틸 4-(7-(2-플루오로-4-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (367)
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 366 (0.15 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.080 g, 0.61 mmol)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (0.029 g, 0.098 mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반했다. 3-아미노-5-메틸이속사졸 (0.025 g, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했고, 3시간 동안 교반하고, 그 다음 1 mL 의 물로 급랭시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고; 유기상을 수집하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 2% MeOH)로 정제하여 367 (0.074 g, 4% 수율)을 얻었다.
단계 7: 1-(4-(2-(4-5,8,11-트리옥사-2-아자도데실페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아 (368)
디클로로메탄 (50 mL) 중 367 (0.074 g, 0.10 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 사이에서 분할했다. 유기상을 수집하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 HPLC (35-75 % MeOH/H2O, Aquasil C18, 30분)로 정제하고 동결건조했다. 정제된 생성물 (HPLC로부터 일부 포름산 함유)을 디클로로메탄 및 1M NaOH 사이에서 분할했다. 유기상을 수집하고, 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 화합물 368 (0.033 g, 0.052 mmol, 52% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9.71 (s, 1H); 9.31 (s, 1H); 8.48 (d, J=5.5, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.82-7.79 (m, 2H); 7.73 (dd, J=13.1, 2.5, 1H)7.46-7.41 (m, 3H); 7.28-7.26 (m, 1H); 6.60 (d, J=5.5, 1H); 6.54 (d, J=0.8, 1H); 3.75 (s, 2H); 3.51-3.45 (m, 8H); 3.41-3.35 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.63 (t, J=5.7, 2H); 2.35 (d, J=0.6, 3H). LRMS (M+H): 636.5.
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Figure pat00055
실시예 221
N-(4-(7-(2-플루오로-4-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드 (371)
단계 1: N-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드 (369)
건조 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 364 (0.50 g, 0.92 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (1.0 mL, 11 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고; 유기상을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨, 염수로 세정하고, 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc)로 정제하여 369 (0.36 g, 67% 수율)을 얻었다. LRMS (M+H): 584.4.
단계 2: N-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드, (370).
MeOH (100 mL) 중 369 (0.36 g, 0.62 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 철 분진 (0.68 g, 12 mmol) 및 염화암모늄 (0.13 g, 2.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하고, 그 다음 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분할하고; 유기상을 수집하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 중 2% MeOH)로 정제하여 370 (0.35 g, 100% 수율)을 얻었다. LRMS (M+H): 554.4.
*단계 3: N-(4-(7-(2-플루오로-4-(3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레이도)펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드 (371)
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 370 (0.14 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.080 g, 0.61 mmol)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (0.030 g, 0.10 mmol)을 첨가하고, 수득한 용액을 0.5시간 동안 0℃에서 교반했다. 3-아미노-5-메틸이속사졸 (0.074 g, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했고, 3시간 동안 교반하고, 그 다음 1 mL 의 물로 급랭시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고; 유기상을 수집하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH), 그 다음, 길슨(Gilson) 역상 HPLC (35-65 % 아세토니트릴/H2O, Aquasil C18, 30분)로 정제하고 동결건조했다. 잔류물 (HPLC로부터 일부 포름산 함유)을 디클로로메탄 및 1M NaOH 사이에서 분할했다. 유기상을 건조하고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 1H NMR 에 의해 371 (65 mg, 38% 수율)을 2:1 로타머(rotamer)의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9.64 (s, 1H); 9.19 (s, 1H); 8.50-8.48 (m, 1H); 8.04 (s, 0.4H); 8.01 (s, 0.6H); 7.89 (d, J=8.2, 0.4H); 7.82 (d, J=8.2, 0.6H); 7.72 (dd, J=12.9, 2.5, 1H); 7.45 (t, J=9.2, 1H); 7.33 (d, J=8.4, 2H); 7.27-7.24 (m, 1H); 6.61-6.59 (m, 1H); 6.54 (d, J=0.8, 1H); 4.68 (s, 0.4H); 4.59 (s, 0.6H); 3.52-3.38 (m, 12H); 3.21 (s, 1.8H); 3.20 (s, 1.2H); 2.35 (d, J=0.4, 3H); 2.12 (s, 1.8H); 2.00 (1.2 H).　LRMS (M+H): 678.8.
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Figure pat00056
실시예 222
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카바메이트 (373)
단계 1. 4-(2-(5-((tert-부톡시카르보닐(2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로에틸 메틸카바메이트 (372)
디포스겐 (0.017 ml, 0.143 mmol)을 THF (2.86 ml) 중 아닐린 126 (0.15 g, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반했다. 반응 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.042 ml, 0.572 mmol), 및 THF (2.86 ml) 중 DIPEA (0.100 ml, 0.572 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 격렬히 교반하고, DCM 로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage), Snap 10 칼럼, 구배: DCM 중 3% 10 CV, 3% 내지 5% 2 CV, 및 5% 10 CV MeOH)로 정제하여 372 (0.1097 g, 0.169 mmol, 59.0 % 수율)을 연한 갈색 고형물로서 얻었다. m/z: 651.4 (M+H)+.
단계 2. 2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카바메이트 (373)
DCM (1.0 ml) 중 372 (0.1097 g, 0.169 mmol)의 서스펜션에 TFA (1.0 ml, 12.98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물 DCM 에 용해시키고, 1N NaOH 용액 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 373 (0.0543 g, 0.097 mmol, 57.3% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 10.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.62 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.10Hz, 1H), 7.63 (d, J=9Hz, 1H), 7.52 (d, J=13.5Hz, 1H), 7.39 (t, J=9.0Hz, 1H), 6.66 (d, J=6.7Hz, 1H), 4.85 (q, J=9.0Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.41 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J=5.5Hz, 2H). m/z: (M+H)+ 551.4.
반응식 33
Figure pat00057
실시예 223
N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바모일)시클로프로판설폰아미드 (376)
단계 1: 에틸 시클로프로필설포닐카바메이트 (374)
아세톤 (25 ml) 중 시클로프로판설폰아미드 (Li, J. et al; Synlett 2006, 5, 725-728) (800 mg, 6.60 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (2.738 g, 3 eq, 19.81 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.075 g, 1.5 eq, 9.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 농축 HCl 로 산성(pH 1)을 만든 다음, EtOAc 로 추출했다. 추출물을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액, 헥산 중 30% EtOAc) 로 정제하여 374 을 무색 오일 (800 mg, 63%)로서 얻었다. 1H NMR (DMSO, d6) 11.47 (s, 1H), 4.10 (q, J = 10.27 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.039 (m, 4H).
단계 2: tert-부틸 (6-(7-(4-(3-(시클로프로필설포닐)우레이도)-2-플루오로펜옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)메틸(2-메톡시에틸)카바메이트 (375)
DME (4 ml) 중 아민 126 (500 mg, 0.953 mmol)의 용액에 카바메이트 374 (460 mg, 2.5 eq, 2.383 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1일 동안 120℃ 로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, 유기상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액, EtOAc 내지 EtOAc 중 50% 아세톤)로 정제하여 375 을 갈색 오일 (130 mg, 55%)로서 얻었다. MS (m/z) = 672.5 (M+H).
단계 3: N-(3-플루오로-4-(2-(5-((2-메톡시에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바모일)시클로프로판설폰아미드 (376)
DCM (5 ml) 중 375 (140 mg, 0.208 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (0.5 ml, 2 mmol, 9.6 eq, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액으로 염기성을 만들고, EtOAc/아세톤으로 추출했다. 유기상을 수집하고, 버렸다. 수성상을 농축하고, 잔류물을 DCM 및 아세톤의 혼합물에 현탁시켰다. 용액상을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 376 을, Et2O 로 추가 분쇄한 후에 베이지색 고형물 (수율 8 mg, 7%)로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.28, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.59 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). LRMS(ESI): (계산치) 571.64 (실측치) 572.58 (MH)+.
본 발명에 따른 추가 화합물은 표 2 에 있는 것들을 포함한다.
[표 2]
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
본 발명에 따른 추가 화합물은 표 3에 있는 것들을 포함한다.
[표 3]
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
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Figure pat00084
본 발명에 따른 추가 화합물은 표 4에 있는 것들을 포함한다.
[표 4]
Figure pat00085
Figure pat00086
본 발명에 따른 추가 화합물은 표 5에 있는 것들을 포함한다.
[표 5]
Figure pat00087
Figure pat00088
본 발명에 따른 추가 화합물은 표 5a에 있는 것들을 포함한다.
[표 5a]
Figure pat00089
약제학적 조성물
몇 개의 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 본 기술분야에 공지된 어떤 방법으로 제형될 수 있고, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 또는 직장내를 비제한적으로 포함하는 어떤 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 몇 개의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 병원 세트에서 정맥내로 투여된다. 몇 개의 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다.
담체, 부형제 또는 희석제의 특징은 투여 경로에 의존할 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"이란, 세포, 세포 배양, 조직, 또는 유기체와 같은 생물계와 양립할 수 있고 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제에 추가하여 희석제, 충전제, 염, 완충용액, 안정화제, 가용화제, 및 본 기술분야에 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 제형의 제조는 예를 들어 하기에 기재되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.
활성 화합물은 치료 환자에서 심각한 독성 효과를 야기하지 않으면서 치료적 유효량을 환자에 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 유도체의 효과적인 투약 범위는 전달될 모 화합물의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 유도체가 자체로 활성을 나타내면, 유효 투약량은 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이, 또는 당업자에게 공지된 다른 수단으로 예측될 수 있다.
VEGF 수용체 신호전달의 억제
몇 개의 구체예에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달의 억제가 요구되는 세포를 본 발명에 따른 VEGF 수용체 신호전달의 억제제와 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 VEGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 신호전달을 억제하기 때문에, 생물학적 과정에서 VEGF 수용체 신호전달의 역할의 시험관내 연구에 대한 유용한 연구 수단이다.
몇 개의 구체예에서, VEGF 수용체 신호전달을 억제하면, 접촉된 세포의 세포 증식을 억제하게 된다.
검정 실시예 1
VEGF 활성의 억제
하기 프로토콜을 사용하여 본 발명의 화합물을 검정했다.
검정 실시예 1
시험관내 수용체 티로신 키나아제 검정 (VEGF 수용체 KDR)
이 시험은 재조합 인간 VEGF 수용체의 효소 활성을 억제하기 위한 화합물을 능력을 측정한다.
VEGFR2 (KDR) (Genbank 등록번호 AF035121 아미노산 806 내지 1356)의 촉매 도메인에 대응하는 1.6-kb cDNA 를, 그 효소의 GST-태그(tag)된 버젼의 생성을 위한 pDEST20 Gateway 벡터 (Invitrogen)의 Pst I 부위로 클로닝한다. 이 생성체를 사용하여, 제조자의 설명 (Invitrogen)에 따라 Bac-to-BacTM 시스템을 사용하여 재조합 바큘로바이러스를 산출한다.
GST-VEGFR2806-1356 단백질을, 재조합 바큘로바이러스 생성체에 의한 감염시 Sf9 세포 (Spodoptera frugiperda)에서 발현시킨다. 간단히 말해서, 서스펜션에서 성장되고 혈청 없는 배지 (겐타마이신을 보충한 Sf900 II)에서 약 2×106 세포/ml 의 세포 밀도로 유지된 Sf9 세포를, 회전식 진탕기에서 120 rpm 으로 교반하면서 27℃ 에서 72시간 동안 0.1 의 감염 중복지수(MOI)에서 상기 언급된 바이러스로 감염시킨다. 감염된 세포를 15분 동안 398 g 에서 원심분리로 획득한다. 세포 펠렛을, 정제가 수행될 때까지 -80℃에서 냉동시킨다.
세포 추출 및 정제에 기재된 모든 단계를 4℃에서 수행한다. GST-VEGFR2806-1356 재조합 바큘로바이러스로 감염된 냉동 Sf9 세포 펠렛을 해동하고, 3 mL 의 완충용액/1 g 세포를 사용하여 완충용액 A (1μg/mL 펩스타틴, 2μg/mL 아프로티닌 및 류펩틴, 50μg/mL PMSF, 50μg/mL TLCK 및 10μM E64 및 0.5mM DTT 를 보충한 PBS pH 7.3)에서 완만하게 재현탁시킨다. 서스펜션을 다운스(Dounce) 균질화하고, 1% 트리톤 X-100 를 첨가하여 균질화한 다음, 22500 g, 30분, 4℃ 에서 원심분리한다. 상청액 (세포 추출물)을, GST-VEGFR2806-1356 의 정제를 위한 개시 물질로서 사용한다.
상청액을, PBS pH 7.3 으로 균형을 유지한 GST-아가로스 칼럼 (Sigma) 상에 적재한다. PBS pH 7.3 + 1% 트리톤 X-100 에 의한 4개의 칼럼 부피 (CV) 세정 및 완충용액 B (50mM 트리스 pH 8.0, 20% 글리세롤 및 100mM NaCl)에 의한 4 CV 세정 후에, 결합된 단백질을, DTT 및 15mM 글루타티온을 보충한 완충용액 B 의 5 CV 로 단계적으로 용리한다. 이러한 크로마토그래피 단계로부터의 GST-VEGFR2806-1356 풍부 분획을, U.V. 트레이스(trace), 즉 높은 O.D.280 을 갖는 분획을 근거로 풀(pool)한다. 최종 GST-VEGFR2806-1356 단백질 제조 농도는 약 0.7 mg/ml 이고, 순도는 대략 70% 이다. 정제된 GST-VEGFR2806-1356 단백질 스톡(stock)을 분취하고, -80℃에서 냉동한 후, 효소 검정에서 사용한다.
VEGFR/KDR 의 억제를 DELFIATM 검정 (Perkin Elmer)에서 측정한다. 기질 폴리(Glu4,Tyr)을 흑색의 고결합력 폴리스티렌 96-웰 플레이트 상에 고정한다. 코팅된 플레이트를 세정하고, 4℃에서 보관한다. 검정 동안에, 효소를, 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 얼음 상에서 억제제 및 Mg-ATP 와 함께 4분 동안 배양한 다음, 코팅된 플레이트로 이동시킨다. 그 후의 키나아제 반응은 30 ℃ 에서 10-30분 동안 일어난다. 검정 중의 ATP 농도는 VEGFR/KDR (2×Km)에 대해 0.6 μM 이다. 효소 농도는 5 nM 이다. 배양 후, 키나아제 반응을 EDTA 로 급랭시키고, 플레이트를 세정한다. 인산화된 생성물을 유로퓸 표지된 항-포스포티로신 MoAb 과의 배양으로 검출한다. 플레이트를 세정한 후, 결합된 MoAb 를 제미니 스펙트라믹스 리더(Gemini SpectraMax reader; 분자 소자)에서 시간분해된 형광으로 검출한다. 화합물을, 농도 범위에 걸쳐 평가하고, IC50 (화합물의 농도는 효소 활성의 50% 억제율을 제공함)을 측정한다. 결과는 표 6에 나타나 있다. 상기 표에서, "a"는 250 나노몰 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내고; "b"는 ≥250이지만 <500 나노몰의 농도에서 억제 활성을 나타내고, "c"는 ≥500 이지만 < 1000 나노몰의 농도에서 억제 활성을 나타내고; "d"는 ≥1000 나노몰 농도에서 억제 활성을 나타낸다.
검정 실시예 2
VEGF 의존성 Erk 인산화
세포 및 성장 인자: HUVEC 세포를 Cambrex Bio Science Walkersville, Inc 로부터 구매하고, 판매자의 설명에 따라 배양했다. VEGF165 의 전체 길이 코딩 서열을, 바큘로바이러스 발현 Sf9 세포을 위해 게이트웨이 클로닝 기술(Gateway Cloning Technology; Invitrogen)을 사용하여 클로닝했다. VEGF165 를, HiTrap 헤파린 칼럼 (GE Healthcare Life Sciences)로부터 NaCl 구배 용리, 그 다음 HiTrap 킬레이트 칼럼 (GE Healthcare Life Sciences)으로부터 이미다졸 구배 용리를 사용하여 조건 배지로부터 정제하고, 그 다음, 완충용액을 0.1% BSA 를 충전한 PBS 에 보관하고, 필터를 살균했다.
세포 검정: 세포를 96 웰 플레이트의 8000 세포/웰에서 뿌리고, 48시간 동안 성장시켰다. 그 다음, 세포를 혈청 및 성장 인자 없는 배지에서 밤새 성장시키고, 1.5시간 동안 화합물 희석액에 노출시켰다. 배지에서 15분 배양 후, VEGF165 (150 ng/ml) 세포를, 1 mM 4-(2 아미노에틸)벤젠설포닐 플루오라이드 히드로클로라이드, 200 μM 나트륨 오르토바나데이트, 1 mM 나트륨 플루오라이드, 10 μg/mL 류펩틴, 10 μg/mL 아프로티닌, 1 μg/mL 펩스타틴 및 50 μg/mL Na-p-토실-L-리신 클로로메틸 케톤 히드로클로라이드를 함유하는 빙냉의 분리(lysis) 완충용액 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤)에서 분리하고, 웨스턴블롯(Western blot)으로서 처리하여 항-포스포 ERK1/2 (T202/Y204)(세포 신호전달 기술)을 검출했다.
웨스턴 블롯(Western blot) 분석: 단일 처리 웰로부터의 용해물 샘플을 5-20% SDS-PAGE 겔 상에서 분리하고, 면역블로팅(immunobloting)을, 제조자의 설명에 따라 임모빌론(Immobilon) 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막 (Amersham)을 사용하여 수행했다. 블롯(blot)을, 0.1% Tween 20 세정제 　(TBST)를 갖는 트리스-완충된 염수에서 세정하고, 포스포-Thr202/Tyr204-ERK (세포 신호전달 기술)에 대해 항체를 위해 탐침으로 검사했다. 화학발광 검출 (Amersham, ECL plus)을, 제조자의 설명에 따라 이미징(imaging) 및 밀도측정 분석용 스톰(Storm) 농도계 (GE Healthcare; 800 PMT, 100 nM 분해능)를 사용하여 수행했다. 희석의 범위의 값을 사용하여, 4-파라미터 적합 모델을 사용하여 IC50 곡선을 준비했다. 이들 곡선을, GraFit 5.0 소프트웨어를 사용하여 계산했다. 결과는 표 6에 나타나 있다. 상기 표에서, "a"는 250 나노몰 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내고; "b"는 ≥250이지만 <500 나노몰의 농도에서 억제 활성을 나타내고, "c"는 ≥500 이지만 < 1000 나노몰의 농도에서 억제 활성을 나타내고; "d"는 ≥1000 나노몰 농도에서 억제 활성을 나타낸다.
[표 6]
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096

검정 실시예 2
생체내 고형 종양 질환 모델
이 시험은 고형 종양 성장을 억제하기 위한 화합물의 능력을 측정한다.
종양 이종이식을, 1×106 U87, A431 또는 SKLMS 세포/마우스의 피하 주사로 암컷 비흉선 CD1 마우스 (Charles River Inc.)의 옆구리에서 완성한다. 일단 완성되면, 그 다음, 종양을 누드 마우스 호스트에서 계대(serially passaging)시킨다. 이들 호스트 동물로부터의 종양 단편을 다음의 화합물 평가 실험에 사용한다. 화합물 평가 실험에 대해, 대략 20 g 의 체중을 갖는 암컷 누드 마우스를, 공여자 종양으로부터의 ~30 mg의 종양 단편으로 외과적 이식으로 계대로 이식한다. 종양이 대략 100 mm3 의 크기 (이식 후 ~7-10일)인 경우, 동물을 무작위로 골라 처리군 및 대조군으로 분류한다. 각 군은 6-8개의 종양 보유 마우스를 가지고 있고, 이들 각각은 귀 태그(tag)되고, 그 다음, 개별적으로 실험된다.
마우스의 무게를 재고, 종양 측정을 1일에서 시작하여 매주 3회 캘리퍼스로 수행한다. 이들 종양 측정을 공지된 식 (L+W/4)3 4/3π 종양 부피로 전환한다. 상기 실험을, 대조 종양이 대략 1500 mm3 의 크기에 도달할 때 종료한다. 이 모델에서, 화합물 처리군의 평균 종양 부피에서의 변화/대조군의 평균 종양 부피에서의 변화 (비처리 또는 비이클 처리)×100 (ΔT/ΔC)를 100 에서 빼서, 각 시험 화합물의 % 종양 성장 억제 (% TGI)을 얻는다. 종양 부피에 추가하여, 동물의 체중을 3주까지 매주 2회 모니터한다.
검정 실시예 3
생체내 맥락막 신생혈관형성 (CNV) 모델
이 시험은 CNV 진행을 억제하기 위한 화합물을 능력을 측정한다. CNV 는 나이 관련 황반 변성 (AMD)을 겪고 있는 환자에서의 심각한 시력 손실의 주요 원인이다.
브라운 노르웨이(Brown-Norway) 수컷 랫트 (Japan Clea Co., Ltd.)를 이들 연구에 사용했다.
랫트를 펜토바르비탈의 복강내 주사로 마취하고, 오른쪽 동공을 0.5% 트로피카마이드 및 0.5% 페닐에프린 히드로클로라이드로 팽창시켰다. 오른쪽 눈은 Green laser Photocoagulator (Nidex Inc., Japan)의 세극등 전달 시스템을 사용하여 망각 혈관 사이에 회의 레이저번(laser burn)을 받았고, HealonTM (AMO Inc)을 가지고 있는 현미경 슬라이드 글라스를 콘택트 렌즈로서 사용했다. 레이저 파워는 0.1초 동안 100 또는 200 mW 였고, 레이저 직경은 100 ㎛ 였다. 레이저번(laser burn) 시에, 버블 생성이 관찰되었는데, 이는 CNV 발생에 중요한 부르크막(Bruch's membrane)의 파열을 나타낸다.
랫트를, 레이저 조사 후 SAS 소프트웨어 (SAS institute Japan, R8.1)를 사용하여 체중을 기준으로 그룹으로 나누었다. (상기와 같이) 동물을 마취하고 오른쪽 동공을 팽창시킨 후, 동물의 오른쪽 눈은 3일째 용량 30 nmol/eye 으로 주사(10 μL/eye)로 화합물 또는 비이클을 받아들였다. 화합물을, 주사 전에 CBS, PBS, 또는 다른 적당한 비이클에 용해시키거나 현탁시켰다.
10일 째, 동물을 에테르로 마취시키고, 고분자량 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)-덱스트란 (SIGMA, 2×106 MW)을 꼬리 정맥을 통해 주사했다 (20mg/랫트). FITC-덱스트란 주사 후 약 30분에, 동물을 에테르 또는 이산화탄소로 안락사시키고, 눈을 제거하고, 10% 포르말린 중성 완충용액으로 고정시켰다. 1시간에 걸친 고정 후, RPE-맥락막-공막 플랫 마운트(flat mount)를, 안구로부터 각막, 렌즈 및 망막로부터 제거하여 얻었다. 플랫 마운트는 현미경 슬라이드 상에서 50% 글리세롤에 올려놓았고, 레이저에 의해 탄 부분을, 형광 현미경 (Nikon Corporation, 여기 필터: 465-495nm, 흡수 필터: 515-555nm)을 사용하여 사진을 찍었다. CNV 면적을, Scion 이미지를 사용하는 사진 상에서 관찰된 과(hyper)형광 면적의 측정으로 얻었다.
6회 번(burn)의 평균 CNV 면적을 CNV 면적의 개별 값으로서 사용하고, 화합물 처리군의 평균 CNV 면적을 비이클 처리군의 평균과 비교했다. 일부 본 발명의 화합물에 의한 결과는 하기 표 7 에 나타나 있고, CNV 진행의 억제의 % 로서 나타낸다 ("A"는 60% 이상의 억제율을 나타내고, "B"는 ≥40% 이지만, <60% 의 억제율을 나타낸다).
[표 7]
Figure pat00097

Claims (19)

  1. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 및 이의 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 복합체, 및 그의 라세미 및 스칼렘(scalemic) 혼합물, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체:
    Figure pat00098

    Figure pat00099
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00100
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00101
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00102
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00103
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00104
  7. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00105
  8. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00106
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 화합물:
    Figure pat00107
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  11. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조성물을, 안과 질환, 장애 또는 이상을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 안과 질환, 장애 또는 이상을 치료하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00108
  13. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00109
  14. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00110
  15. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00111
  16. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00112
  17. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00113
  18. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00114
  19. 제 11항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인, 방법:
    Figure pat00115
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