TW200940549A - Inhibitors of protein tyrosine kinase activity - Google Patents

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TW200940549A TW098106618A TW98106618A TW200940549A TW 200940549 A TW200940549 A TW 200940549A TW 098106618 A TW098106618 A TW 098106618A TW 98106618 A TW98106618 A TW 98106618A TW 200940549 A TW200940549 A TW 200940549A
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Stephane Raeppel
Stephen William Claridge
Frederic Gaudette
Lijie Zhan
Ljubomir Isakovic
Oscar Mario Saavedra
Tetsuyuki Uno
Masashi Kishida
Arkadii Vaisburg
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Description

200940549 •- 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之化合物。 特定言之，本發明係關於化合物，其會抑制生長因子受體 之蛋白質酪胺酸激酶活性，而造成受體發出訊息之抑制， 例如，VEGF受體發出訊息與HGF受體發出訊息之抑制。更 特定言之，本發明係關於抑制VEGF受體發出訊息與^^^受 體發出訊息之化合物、組合物及方法。 ® 本申請案係主張2008年3月5日提出申請之美國臨時申請 案序號61/034,005之權益。上文所引用申請案之全部陳述内 容係併於本文供參考。 【先前技術】
酪胺酸激酶可被分類為生長因子受體（例如EGFR、pDGpR FGFR及erbB2)或非受體（例如c_src與bcr abl)激酶。受體類型 路胺酸激酶係構成約20個不同亞族群。非受體類型路胺酸 激酶係構成許多亞族群。此料胺酸激酶具有各種不同生 物學活性。受體酪胺酸激酶為大的酵素，其係跨越細胞膜， 且具有關於生長因子之胞外結合功能部位，跨膜功能部位， 及胞内伤，其係充作激酶，以使蛋白質中之特定赂胺酸 殘基磷醯基化，且因此影響細胞增生。迷行或不適當蛋白 質激酶活性可助長與此種迷行激酶活性有關聯疾病狀態之 上升。 血管生成係為某些正常生理過程，譬如胚胎發生盥傷口 癒合之重要成份，但迷行血管生成會助長一些病理學病症， 138350 200940549 • · I特別是腫瘤生長。VEGF_A (血管内皮生長因子A)為促進 腫瘤之新血管生成作用（血管生成）之重要因子。vegf係藉 由發出訊息經過兩«親和力”，似㈤酷胺酸激酶受體 Ht-丨，與含激酶插入功能部位之受體roR ,引致内皮細胞 增生與潛移。此等發出訊息回應係關鍵性地視固有受體酪 胺酸激酶（RTK)活性之受體二聚合作用與活化作用而定。 VEGF之結合為二硫化物連結均二_會刺激腿功能部位 之受體二聚合作用與活化作用。該激酶活性係使細胞質受 體赂胺酸殘基自碟醯基化，其接著係充作關於涉及傳播發 出訊息級聯反應之分子之結合位置。雖然多種途徑可能欲 被解釋為針對兩種受體，但纖發出訊息係最被廣泛地研 九其中有糸刀裂原回應係被指出涉及ERK-1與ERK-2有絲 分裂原活化之蛋白質激酶。 ώ m κ瓦解在癌症中為高度吸引人之治 療標的’因血管生成係為關於所有固態腫瘤生長之先決條 Φ 件，且成熟内皮仍然相對較靜止（惟女性生殖系統與傷口癒 合除外）。抑制VEGF發出訊息之許多實驗途徑已被檢視， 匕括使用中和抗體、受體括抗劑、可溶性受體、反有意義 構造物及顯性-陰性策略。 儘管單獨藉由VEGF抑制之抗血管生成療法具吸引力，但 數項爭論可能會限制此研究途徑。VEGF表現程度本身可藉 由許多各種不同之刺激而被提高，且可能最重要的是，由 於VEGFr抑制所造成腫瘤之氧不足狀態可導致誘發本身會 促進腫瘤钕入與轉移之因子，因此潛在地逐漸損害抑 138350 200940549 •- 制劑作為癌症治療劑之衝擊。 HGF (肝細胞生長因子）與HGF受體c_met係牽涉腫瘤細胞 逐漸損害VEGF抑制活性之能力《衍生自無論是圍繞腫瘤細 胞之基質成纖維細胞或表現自該腫瘤本身之Hgf，已被指 出係在腫瘤血管生成、侵入及轉移上扮演一項關鍵角色。 例如，某些癌細胞之侵入生長係激烈地藉由涉及 (HGF受體）途徑之腫瘤-基質交互作用而被增強。HGF，其最 初係被確認為關於肝細胞之有效有絲分裂原，主要係自基 ® 質細胞分泌，且所分泌之hgf可促進以副分泌物方式表現 c-Met之各種癌細胞之能動性與侵入。HGF之結合至c_Met會 導致RaS/有絲分裂原活化蛋白質激酶（MAPK)發出訊息途徑 之爻體磷醯化作用與活化作用，於是增強癌細胞之惡性行 為。再者，HGF/c-met途徑本身之刺激可導致VEGF表現之誘 發’本身直接有助於血管生成活性。 因此，以VEGF/VEGFr發出訊息或HGF/C_met發出訊息為標 φ 的之抗腫瘤抗血管生成策略或途程可代表經改良之癌症療 法。 酪胺酸激酶亦會助長眼科學疾病、病症及症狀之病理學 疾病，譬如與老化有關聯之斑點變性（AMD)及糖尿病患者之 視網膜病_。得自此種疾病之失明已被連結至視網膜新 血B生成作用中之異常。新血管之形成係藉由生長因子譬 如VEGF與HGF調f，該生長因子係活化受體酿胺酸激酶， 而造成發出訊息途徑之引發，導致血漿滲漏至斑點中，造 成視覺喪失。此等激酶係因此為關於治療涉及新血管生成 138350 200940549 作用之眼部疾病之吸引人標的。 因此，有需要發展關於控制眼睛之新血管生成作用之策 略，及發展關於治療眼部疾病之策略。 此處吾人係描述小分子’其係為蛋白質赂胺酸激酶活性 之有效抑制劑。 【發明内容】 發明係提供關於治療對激酶活性之抑制具回應性之疾 病之新#、化合物與方法，例如對蛋白質路胺酸激酶活性之 抑制具回應性之疾病，例如對生長因子受體之蛋白質赂胺 酸激酶活性之抑制具回應性之疾病，例如對受體類型赂胺 酸激酶發出訊息之抑制具回應性之疾病，或例如對VEGF受 體發出sfl息之抑制且问施从— /、口應|±之疾病。於一項具體實施例中， 疾病為細胞增生疾症。#又 曰7矢届於另—項具體實施例中，疾病為眼 m 科子疾病。本發明化合物為激酶活性之抑制劑，譬如蛋白 質赂胺酸激酶活性’例如生長因子受體之蛋白質酿胺酸激 酶活性或例如受體類型酪胺酸激酶發出訊息之抑制劑。 於第彳面’本發明係提供可作為激酶抑制劑使用之式 (I)化合物：
/G I--Ar D-Μ (I) ^其Ν-氧化物、水合物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、 月】肢藥物及複合物’以及其外消旋與呈比例混合物、非對 =異構物及對掌異構物，其中D、M、Z、A^G均如本文 定義。由於本發明之化合物可作為激酶抑制劑使用，故其 138350 200940549 :””用之研究工具，供研究激酶在正常與疾病狀態 兩者中之角色。於-項具體實施例中，本發明係提供化合 物’其可作為VEGF受體發出訊息之抑制劑使用，且因此係 為有用之研究工具，供研 之角色。
本文扣稱式①化合物”（或相當地為”根據第一方面之 化合物’’或..本發明化合物，，等）’應明瞭係包括指稱其N氧 化物、水合物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽 '前體藥物 及複合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對映異構物、 對掌異構物及互變異構物，除非另有指出。 於第二方面，本發明係提供組合物，其包含根據本發明 之化合物或其N_氧化物、水合物、溶劑合物、藥學上可接 受之鹽、前體藥物或複合物，或其外消旋或呈比例混合物、 非對映異構物或對掌異構物，及藥學上可接受之載劑、賦 形劑或稀釋劑。例如，本發明係提供組合物，丨包含一種 化合物’其係為乂咖受體發出訊息之抑制劑，或其藥學上 可接又之鹽，及藥學上可接受之载劑、賦形劑或稀釋劑。 於第三方面，本發明係提供一種抑制激酶活性，例如蛋 白質酪胺酸激酶例如生長因子受體之酪胺酸激酶活性之 方法，此方法包括使該激酶，與根據本發明之化合物，或 根據本發明之組合物接觸。在此方面之一些具體實施例 中，本發明係提供一種抑制受體類型酪胺酸激酶發出訊息， 例如抑制VEGF受體發出訊息之方法。抑制可在細胞或多細 胞生物體中。若在細胞中，則根據本發明此方面之方法係 138350 200940549 包括使該細胞，與根據本發明之化合物，或與根據本發明 之組合物接觸。若在多細胞生物體中，則根據本發明此方 面之方法係包括對該生物體投予根據本發明之化合物或根 據本發明之組合物。於一此 Λ ☆二具體實施例中’該生物體為哺 礼動物，例如靈長類動物，例如人類。 於第四方面，本發明係提供—種抑制血管生成之方法， 括！1需要之病患投予治療上有效量之根據本發 ° s /α療上有效量之根據本發明組合物。在此方 面之一些具體實施例中，欲被抑制之血 生長。於-歧且他且俨眚"“ 玍成係涉及腫瘤 視網膜血管:成欲被抑制之血管生成為 哺乳動物，例如靈長類動物，例如實把射，病患為 於：五方面’本發明係提供一種治療 具回應性之疾病之方法，例如 性之抑制 抑制具回應性之疾病，例如=質路胺酸激酶活性之 鲁 酸激酶活性之抑制具回應性之受體之蛋白質路胺 眘竑λ丨士丄 疾病。在此方面之一此且躲 ^ 明係提供—種治療對受酸激 發出訊息之抑制具回應性之胺酸教酶 息之抑制具回應性之疾病之方法Λ _vegf受體發出訊 生物體投予治療上有效量之根據本發有需要之 明組合物。在此方面之—❹“物或根據本發 乳動物，例如靈長類動物，例如=例中，該生物體為哺 於第六方面，表發明係提：: 法，此方法包括對有需要之㈣療細胞增生疾病之方 〜投予治療上有效量之根據 138350 200940549 本發明化合物或治療上有效量之根據本發明組合物。在此 方面之-些具體實施例t，細胞增生疾病為癌症。在一些 具體實施例中，病患為哺乳動物，例如靈長類動物，例: 人類。 —、 從屯瀠眼邵疾病、病症或 症狀之方法，此方法包括對有需要之病患投予治療上有效 量之根據本發明化合物，或治療上有效量之根據本發明纪 合物。在此方面之-些具體實施例中，疾病係因脈絡 血管生成所造成。在此方面之一些具體實施财，病来 哺礼動物，例如靈長類動物，例如人類。 ‘、'、 於第八方面，本發明係提供根據本發明之化合 在於製造藥劑以抑制激酶活性上之用㉟，例如抑 = 路胺酸激酶活性，例如抑制生長因子受體之蛋白曾質 激酶活性。在此方而+ 質路胺酸 在方面之一些具體實施例中，本發 根據本發明之化人私田#上 係^供 献 用於或在於製造藥劑以抑制受俨_ 酪胺酸激酶發出訊息上 制又體類型 息。在此方面之-歧具=例如抑f,JVEGF受體發出訊 發明之化合物用於或在於製造藥劑上二•供根據本 酶活性之抑制具回應 I以治療對激 例中，該疾病係對蛋白哲、 面之—些具體實施 長因子受體之蛋白暫μ ^ 注之抑制，例如生 此方面之…體，酸激酶活性之抑制具回應性。在 激酶發出訊息:、例該疾病係對受體類型路胺酸 於-些具體實施例中 、之抑制具回應性。 疾病為細胞增生疾病，例如癌症。 138350 200940549 在此方面之一些具體實施例中， 症狀。在此方π /、病為眼邛疾病、病症或 广狀在此方面之—些具體實_ t 症狀係因脈絡膜之血管生成所造成。在此;、丙:病症或 實施例中，疾病為盥老 < 些具體 之視網膜、目老化有關和之斑點變性、糖尿病患者 之祝網膜病或視網膜水腫。 於第九方面，本發明係提供 豆紐人榀 , j用根據本發明之化合物或 酶活性& 例如抑制受體類型酪胺酸激 ❹=: 因子受體之蛋白質路胺酸激酶活性。 ^方面之-些具體實施例中’本發明係提供利用根據本 發月之化合物或其組合物’以 出1自^ j又體類型酪胺酸激酶發 出讯息，例如抑制VEGF受體發出訊息。 二:Γ面，本發明係提供利用：據本發明之化合物或 二:二以治療對激酶活性之抑制具回應性之疾病，例 蛋白質路胺酸激酶活性之抑制具回應性之疾病，例如 之長因子受體之蛋白質路胺酸激酶活性之抑制具回應性 祕 實例中，本發明係提供利 用根據本發明之化合物或盆έ人 飞，、、、且合物，以治療對受體類型酪 7激酶發出訊息之抑制具回應性之疾病，例如對¥咖受 發出訊息之抑制具回應性之疾病。在此方面之一些呈體 實施例中，疾病為細胞增生疾病，例如癌症。在此;面之 一些具體實施例中，疾病為眼部疾病、病症或症狀。在此 2面之一些具體實施例中，眼部疾病、病症或症狀係因脈 、、各膜之血管生成所造成。 前文僅只是摘述本發明之某些方面，而在本性上並非意 138350 200940549 欲成為限制。 整地描述於下 此等方面與其他方面及具體實施例，係更完 文0 詳細說明 、本發明係提供關於抑制激酶活性之化合物、組合物及方 ' 蛋白質酪胺酸激酶活性，例如受體蛋白激酶活性， 例如VEGF受體職。本發明亦提供關於抑制血管生成，治 =ί激酶活性之抑制具回應性之疾病，治療細胞增生疾病 〇 /、症狀，及治療眼部疾病、病症及症狀之化合物、組合物 j方法°於本文中所引用之專利與科學文獻，係反映出熟 叫此藝者可取得之知識。於本文中制之經頒予專利、已 ,D專利中请案及參考資料，均據此併於本文供參考，達 "每件係明綠地且個別地顯示欲被併於本文供參考一 般之相同程度。在不-致之情況中，本發明揭示内容將佔 優勢。 對本發明之目的而言，將使用下述定義（除非另有明確地 ❿陳述)： 為簡化起見，化學部份基團係在整個本文中主要被定義 曰稱為單彳貝化學部份基團（例如烷基、芳基等）。雖然如 此，在熟諳此藝者所明瞭之適當結構情況下，此種術語亦 用以傳達相應多價部份基團。例如，雖然"烷基"部份基團 一般係指單價基團（例如ch3-ch2-)，但在某些狀況下，二價 連、’σ σ卩伤基團可為”烷基"，於此種情況中，熟諳此藝者將 明瞭烧基係為二價基®U例如，·〇ν〇ν)，其係相當於•.伸 烷基一詞。同樣地，在其中需要二價部份基團，且被敘述 138350 • 11 - 200940549 為方基”之情況中，熟諳此藝者將明瞭"芳基”一气係浐其 相應之二價部份基團伸芳基。應明瞭所有原子均具有^供 鍵結形成之正常價數（意即，對碳為4，對Na3，對〇為2， 及對s為2、4或6，依s之氧化狀態而定）。有時，部份基團 可被定義為例如⑷a-B-，其中，為⑻。在此種情況中，當 a為0時，該部份基團為B_，而當…時，該部份基團為 A'B- 〇 為簡化起見，對”cn-cm”雜環基或"Cn_Cm"雜芳基之指稱， 係意謂雜環基或雜芳基，具有” n”至” m"個環形原子，其中”n” 與”m”為整數。因此，例如雜環基為5或員環，具有 至少-個雜原子，且包括四氫吡咯基(c5)與六氫吡畊基及 六氫吡啶基（C6); (V雜芳基包括例如吡啶基與嘧啶基。 烴基"一詞係指直鏈、分枝狀，或環狀烷基、烯基或炔 基，各如本文定義。”c〇"烴基係用以指共價鍵。因此，"c〇_c3 烴基"包括共價鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、 _ 丙烯基、丙炔基及環丙基。 烷基” 一詞係意指直鏈或分枝狀脂族基團，具有1至12 個碳原子，或者，1_8個碳原子，及或者，丨_6個碳原子。在 一些具體實施例中，烷基具有2至12個碳原子，或者，2_8 個碳原子，及或者，2_6個碳原子。烷基之實例包括但不限 於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三-丁基、戊基、己基等。” c〇，，烷基（譬如在” c〇_c3烷基" 中）係為共價鍵。 ”烯基1' 一詞係意指不飽和直鏈或分枝狀脂族基團，具有 138350 -12- 200940549 一或多個碳-碳雙鍵，具有2至12個碳原子，或者，28個碳 原子，及或者，2_6個碳原子。烯基之實例包括但不限於乙 烯基、丙烯基'丁烯基、戊烯基及己烯基。 ，•炔基”一詞係意指不飽和直鏈或分枝狀脂族基團，具有 -或多個碳-碳參鍵’具有2至12個碳原+，或者，28個碳 原子，及或者，2-6個碳原子。炔基之實例包括但不限於乙 炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 於本文中使用之"伸院基”、"伸稀基"或"伸块基"術語， 係意指個別如前文定義之㈣、烯基或块基，其係位在兩 個其他化學基團之間，且制以連接之。伸絲之實例包 括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸丁基。伸烯基之 實例包括但不限於伸乙縣、伸丙稀基及伸丁烯基。伸炔 基之實例包括但不限於伸乙炔基、伸丙快基及伸丁块基。 當於本文中採用時，|，碳環” 一詞係意指環燒基或芳基部 〇 ，，祕基，’—詞係意指飽和、部份不飽和或不飽和單_，雙_ 三-或多環狀烴基’具有約3至15個碳，或者，具有3,至U 個碳，或者，3至8個碳，或者，3至6個碳，及或者，5或6 個碳。在一些具體實施例中，環燒基係經稍合至芳^ 芳基或雜環族基團。環烧基之實例包括但不限於環^嫌、 =酮、環戊烯-2-烯醇、環己冬烯酮、環己_2·烯醇、環丙美、 環丁基、環丁稀基、環戊基、環戍稀基、環己基、土 基、環庚基、環辛基等。 长已烯 ’’雜烧基詞係意指飽和、部份不飽和^飽和、直鍵 138350 -13- 200940549 或分枝狀脂族基團’其中在此基團中之一或多個碳原子係 獨立被選自0、S及N所組成之組群之雜原子置換。 "芳基”一詞係意指單·，雙·，三-或多環狀芳族部份基 團，包含一至三個芳族環。在一些具體實施例中，芳基為
c6-c14芳族部份基團，❹’芳基為c6_Ci。芳基，或者為Q 芳基。芳基之實例包括但不限於苯基、蓁基、蒽基及第基。 "芳烧基，，或"芳基烧基，，術語係意指包含芳基而以共價 方式連結线基之基團。若芳烧基魏描述為"視情況經取 代’’’則所意欲的是’芳基與烧基部份基團之任—個或兩者 :獨立地視情況經取代或未經取代。在—些具體實施例中， 方、元土為(Ci-Q)烷(c6-c10)芳S ’包括但不限於苄基 '苯乙 基及奈基甲基。為簡化起見’當書寫成"芳烷基”時，此 =其相關之術語係意欲指示基围在化合物中之順序為” 燒基"。同樣地，"烧基-芳基，，係意欲指示基團在化合 物中之順序為，，烷基_芳基”。 ❹ 係為雜環基雜環族"或"雜環"術語係意指一種基團，其 ^ ’雙-或多環狀結構，具有約3至約14 =”，或者’4至7個原子，或者，…個原二 組成1::原：’例如1或2個原子係獨立選自n、㈣所 不其餘環構成原子為碳原子。環結構可為飽和、 為非芳族Μ不飽和。在—些具體實施例中，雜環族基團 开方知’於此種情況 印 雙環狀或多駭㈣Φ &基團亦被稱為雜我基。在 狀雜環之-個二—或多個環可為芳族；例如雙環 個辰，或三環狀雜環之一或兩個環，可為芳族， 138350 •14- 200940549 ❹ ❹ 譬如在氫茚與9，10-二氫蒽中。雜環基之實例包括但不限於 環氧基、氮丙咬基、四氫P失喃基、四氫p比嘻基 '六氫峨〇定 基、六氯吡啩基、噻唑啶基、四氫噚唑基、四氫嘮唑酮基、 嗎福啉基、嘧吩基、吡啶基、u，3_三唑基、咪唑基、異噚 吐基比圭基、/、氫P比V井基、六氫P比咬基、六氫p比。定基、 嗎福啉基、高六氫吡畊基、高六氫吡畊基、硫代嗎福啉基、 硫代嗎福啉基、四氫吡咯基及一氮七圜烷基。在一些具體 實施例I雜環族基團係、經稠合至芳基、雜芳基或環烷基。 此種稠合雜環之實例包括但不限於四氮峻淋與二氯苯并咬 喃。/月確地自此術語之範圍排除在外者為其中環形"§原 子係鄰近另一個〇或s原子之化合物。 在-些具體實施例甲，雜環族基團為雜芳基。於本文中 使用之”雜芳基”-詞係意指單、雙、三_或多環基團，具 有5至14個環原子，或者，5、6、9或1G個環原子；具有例 如6、1〇或14個71電子’在環狀陣列中被共用；^除了碳原 子以外，具有-或多個間之㈣子，獨立選自 組成：組群。例如，雜芳基係包括但不限於嘧咬基”比啶 苯并米坐基p塞吩基、苯并ρ塞嗤基、苯一 氫吲哚基。雜芳基之1他杏例勺扛/ 及一 八他只例包括但不限於噻吩基、 2基、峡喃基、苯并吱喃基、二苯并Μ基、㈣基、 ::基、吡唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、啕哚基、喹 土異峻#基、如若琳基、四唾基、号 異呤唑基。 签生丞及 伸方基"、"伸雜关其”斗、 雜方基或伸雜環基"術語係意指個別如 13S350 15· 200940549 前文定義之芳基、雜芳基或雜環基，其係位在兩個其他化 學基團之間’且係用以連接之。 〃雜環基與雜芳基之實例包括但不限於—氮七®烯基、一 氮四圜基、叶。定基、一氮八圜稀基、苯并啊基、苯并味 嗤基、笨并吱喃基、笨并味咕基、笨并唉味基、苯并硫代 呋喃基、苯并硫苯基、苯并十坐基、苯并隹唾基、苯并遠 吩基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異^号唑基、苯并異 噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并嘮唑基、苯并呤二唑基、苯 β并口底喃基、吟唾基、顿+坐基、叶，林基”克基、咬稀基、 唓啉基、香豆基、十氫喳啉基、υ二氧伍圜、 二噻畊基、二氫呋喃并[2,3_b]四氫呋喃、二氫異啕哚基、二 氫+吐琳基（譬如3,4-二氫_4_酮基—奎唑淋基）、吱喃基、吱喃 并吡啶基（譬如呋喃并[2,3_c]吡啶基、呋喃并[3,2 b]吡啶基或 呋喃并[2,3-b]吡啶基）、呋喃基、呋咕基、六氫二氮七圜烯 基、四氩咪唑基、二氫咪唑基、咪唑基、引唑基、1H吲唑 ❹ 基、丨嗓烯基、二氫吲嗓基、丨畊基、啕嗓基、3H-吲嗓基、 異苯并呋喃基、異咣基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚 基、異喳啉基、異嘧唑啶基、異嘍唑基、異二氫嘮唑基、 異Ρ亏嗤基、亞甲二氧基苯基、嗎福Ρ林基、峰α定基、八氫異 喳淋基、号二唑基、1,2,3-11号二唑基、1，2,4-4二唑基、1,2,5-哼二唑基、1，3,4-哼二唑基、四氫噚唑基、啐唑基、四氫哼 唑基、環氧丙烷基、2-氧一氮七圜烯基、2-酮基六氫吡畊基、 2-酮基六氫吡啶基、2-酮基四氫吡咯基、嘧啶基、啡啶基、 啡啉基、啡畊基、啡噻畊基、苯氧硫陸圜烯基、啡噚畊基、 138350 -16- 200940549 呔畊基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4_六 氫吡啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡畊 基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、吡唑基、嗒畊基、吡啶哼 唑、吡啶并咪唑、吡啶嘧唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、 四氫吡咯基、二氫吡咯基、吡咯并吡啶基、2H_吡咯基、吡 咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啡基、喹喏啉基、嗝啶基、 四氫-U-二酮基嘧吩基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫異 喹啉基、四氫喹啉基、四氫哌喃基、四唑基、嘍唑啶基、 6H-1，2,5-嘍二畊基、噻二唑基（例如u，3嘧二唑基、丨，^嘍二 唑基、1，2,5-,塞二唑基、ι，3,4-喧二唑基）、硫基嗎福啉基、硫 基嗎福啉基亞颯、硫基嗎福啉基砜、嘧嗯基、塞唑基、嘧 吩基、嘧吩嘧唑基、嘧吩噚唑基、噻吩咪唑基、硫苯基、 —井基、二井基一氮七圜稀基、三哇基（例如1,2,3-三峻基、 U，4-三唑基、：ι，2,5_三唑基、u，4_三唑基）及咄基。 唑基一詞，當於本文中採用時，係意謂五員飽和或不 ❿飽和雜環族基團，含有兩個或多個選自氮、硫及氧所組成 之組群之雜原子為環原子，其中至少一個雜原子為氮原子。 唑基之實例包括但不限於視情況經取代之咪唑基、呤唑 基、嘍唑基、吡唑基、異啰唑基、異嘧唑基、u，4_嘧二唑 基、1，2,4-p塞二唆基、1，2’4』号二唾基及13,4_p号二唑基。 在本文中採用時，且除非另有述及，否則當部份基團（例 如烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基等）係被 描述為”視情況經取代"時，係意謂該基團視情況具有一至 四個，或者，一至三個，或者，一或兩個獨立經選擇之非 138350 •17- 200940549 氮取代基。適當取代基包括但不限於函基、羥基、酮基（例 如被酮基取代之環形-CH為-C(O)-)、硝基、_基烴基、烴基、 烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、 芳氧基、胺基、醯基胺基、烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、 胺基烷基、醯基、羧基、羥烷基、烷磺醯基、芳環磺醯基、 烷％醯胺基、芳環磺醯胺基、芳烷基磺醯胺基、烷羰基、 醯氧基、氰基及脲基。 取代基’其本身未進一步被取代（除非另有明確地陳述）， ® 其實例為： ⑷鹵基、氰基、酮基、羧基、甲醯基、硝基、胺基、 曱脒基、胍基， (tOq-C5烧基或烯基或芳烧基亞胺基、胺甲醯基、疊氮 基、羧醯胺基、毓基、羥基、羥烷基、烷基芳基、 芳烷基、（VQ烷基、（vc8烯基、Cl-c8烷氧基、Ci_C8 烧胺基、q -Cs烧氧幾基、芳氧基幾基、c2 醯基、 ❹ C：2 -C：8醯基胺基、Ci -Q烷硫基、芳烷基硫基、芳基 硫基、q -C：8烷基亞磺醯基、芳烧基亞磺醯基、芳基 亞磺醢基、Ci -Cs烷基磺醯基、芳烷基績醯基、芳美 磺醯基、Co-QN-烷基胺甲醯基、c：2_Cl5N，N_:烷基胺 甲醢基、C3 -Cy壤烧基、方酿基、芳氧基、芳院基喊、 芳基’經稠合至環烷基或雜環或另一個芳基環之芳 基，Cg-C：7雜環、Cs-Cu雜芳基或任何此等環經稠人 或螺稠合至環烷基、雜環基或芳基，其中各前述係 進一步視情況被一或多個列示於上文⑷中之部广 138350 -18- 200940549 基團取代；及 (c) -(CR32R33)S-NR30R3 1 , 其中S為ο (於此種情況中，氮係直接結合至經取代 之部份基團）至6 , R與R各獨立為氫、_基、羥基或q q烷基，且 R30與R31各獨立為氫、氰基、酮基、羥基、Ci_C8 烷基、q-q雜烷基、Ci_C8烯基、羧醯胺基、Ci_C3 烷基羧醯胺基、羧醯胺基_Ci _c3烷基、甲脒基、 C2_Cs經烧基、ci-c3烷基芳基、芳基-CVC3烷基、 C1-C3烷基雜芳基、雜芳基_Ci_C3烷基、Ci_c3烷基 雜環基、雜環基烷基Ci-q烷基環烷基、環 烧基-Ci -C3烷基、c2-C8烷氧基、c2-c8烷氧基-c4 烧基、（^-(^烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基_Ci_c3 烧氧羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基-c3烷氧 幾基、CVCs醯基、c〇-C8烷基-羰基、芳基-C〇-C8 院基-羰基、雜芳基-C〇-C8烷基-羰基、環烷基-Co-Q 烷基-羰基、C〇-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基 NH-羰基、雜芳基—Co-Cs烷基-NH-羰基、環烷基 -C〇 -C8烷基NH-幾基、C〇 -C8烷基-Ο-幾基、芳基-C〇 -C8 烷基-〇-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-Ο-羰基、環烷基 -C〇-C8烷基-0-羰基、烷基磺醯基、芳烷基磺 醯基、芳基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、雜芳基磺 醯基、q-Cs烷基-NH-續醯基、芳烷基-NH-磺醯基、 芳基-NH-磺醯基、雜芳烷基-NH-磺醯基、雜芳基 138350 •19- 200940549 -NH-磺醯基芳醯基、芳基、環烷基、雜環基、雜 芳基、芳基-C3烷基_、環烷基-C：3烷基_、雜 環基-C3烧基-、雜芳基-C：3燒基-或保護基， 其中各前述係進一步視情況被一或多個列示於 上文⑻中之部份基團取代；或 R3〇與R31和彼等所連接之N—起採用，形成雜環基 或雜芳基，其每一個係視情況被.i至3個取代基 取代’取代基選自上文⑻ '保護基及G _γ3 i _) 所組成之組群，其中該雜環基亦可經橋接（形成 具有亞甲基、伸乙基或伸丙基橋基之雙環狀部份 基團）；其中 X30係選自下列組成之組群：Ci_Q烷基、C2_C8烯基、 c2-c8炔基·、-Cq_C3烷基 _C2_C8烯基 _Cg_c3烷基、 C0-C3燒基-C2-C8快基-C〇-C3烷基、c〇-C3烷基 -〇-cG-C3 烷基-、H0_C(rC3 烷基…Cq_q 烷基 -N(R3GXVC3 烷基-、N(R3〇)(R31)_C(rC3 烷基-、 N(R3 G )(R31 )_C() % 烯基 _、n(r3 〇 )(r3 ! ) c〇 _C3 炔基、 (N(R30)(r3 l ))2_C=N_、c〇 a 烷基 _s(〇)& 烷基 _、 CF3-c0-C3烧基-、Cl_C8雜烷基、芳基、環烷基、 雜環基、雜芳基、芳基_Cl_c3烷基_、環烷基_Ci_c3 烧基-、雜環基-q-q烷基-、雜芳基烷基-、 雜環基_Ci_C3烷基_，其中芳基、環烷 基' 雜芳基及雜環基係視情況被1至3個得自⑻ 之取代基取代；且 138350 ‘20· 200940549 Υ31係選自下列組成之組群：直接鍵結、-Ο-、 -N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(0)-0-、-N(R30)-C(O)-、 -C(0)-N(R3°)-、-N(R3°)-C(S)-、-C(S)-N(R3°)-、-N(R30)-C(0)-N(R31)-、-N(R3 0 )-C(NR3 0 )-N(R31)-、-N(R3 0 )-C(NR31)-、 -C(NR31)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-N(R31)_、-N(R30)-C(0)-0- > -0-C(0)-N(R31)- > -N(R30)-C(S)-O- ^ -O-C(S)- N(R31)-、-S(〇)〇 — 2_、-S〇2N(R31)-、-N(R31)-S02-及 -N(R30)-SO2N(R31)-。 〇 經取代之部份基團係為其中一或多個（例如，一至四個， 或者，一至二個，及或者，一或兩個）氫已獨立被另一個化 學取代基置換者。作為非限制性實例，經取代之苯基係包 括2-氟苯基、3,4-二氣笨基、3_氯基_4_氟苯基、2氟基_3丙基 苯基。作為另一個非限制性實例，經取代之正_辛基係包括 2,4-二甲基_5·乙基-辛基與3_環戊基辛基。被包含在此定義内 者為亞甲基（-αν),被氧取代’以形成羰基_c〇_。 ❹ 田有兩個選用取代基結合至環結構之相鄰原子時，例如 笨基、硫苯基或吡啶基，此等取代基和彼等所結合之原子 一起視情況形成5-或6-員環烷基或雜環，具有i、2或3個環 形雜原子。 在一些具體實施例中，烴基、㈣基、雜環族及/或芳基 係為未經取代。 在—些具體實施例中，烴基、雜燒基、雜環族及/或芳基 係被1至3個獨立經選擇之取代基取代。 錢基上取代基之實例包括但不限於經基、函素（例如單 138350 •21- 200940549 一鹵素取代基或多重鹵基取代基；於後述情況中為基團譬 如CF3或帶有α3之烷基）、酮基、氰基、硝基、烷基、環烷 基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、-ORa、-SRa、-S(=0)Re、 -S(=0)2Re、-P(=0)2Re、-S(=0)20Re、-P(=0)20Re、-NRbRc、 -NRbS(=0)2Re、-NRbP(=0)2Re、-S(=0)2NRbRc、-P(=0)2NRbRc、 -C(=0)0Re、-C(=0)Ra、-C(=0)NRbRc、-0C(=0)Ra、-0C(=0)NRbRc、 -NRbC(=0)ORe、-NRdC(=0)NRbRc、-NRdS(=0)2NRbRc、-NRdP(=0)2 NRbRc、-NRbC(=0)m-NRbP(=0)2Re，其中 Ra為氫、烷基、環 〇 烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb、Re及Rd係 獨立為氫、烷基、環烷基、雜環或芳基，或該Rb與Rc和彼 等所結合之N—起視情況形成雜環；且Re為烷基、環烷基、 烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在前述舉例之取代基 中，基團譬如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環 及芳基可本身視情況經取代。 在烯基與炔基上之取代基實例包括但不限於烷基或經取 代之烷基，以及被敘述為烷基取代基之實例之基團。 在環烷基上之取代基實例包括但不限於硝基、氰基、烷 基或經取代之烷基，以及上文被敘述為烷基取代基之實例 之基團。取代基之其他實例包括但不限於經螺連接或經稠 合之環狀取代基，例如螺連接之環烷基、螺連接之環烯基、 螺連接之雜環（排除雜芳基）、稠合之環烷基、稠合之環烯 基、稠合之雜環或稠合之芳基，其中前文所提及之環烷基、 環烯基、雜環及芳基取代基可本身視情況經取代。 在環烯基上之取代基實例包括但不限於硝基、氰基、烷 138350 -22- 200940549 基或經取代之烷基，以及被敘述為烷基取代基之實例之基 團。取代基之其他實例包括但不限於經螺連接或經稠合之 環狀取代基，例如螺連接之環烷基、螺連接之環烯基、螺 連接之雜環（排除雜芳基）、稠合之環烷基、稠合之環烯基、' 稠合之雜環或稠合之芳基，其中前文所提及之環貌基、環 烯基、雜環及芳基取代基可本身視情況經取代。
在芳基上之取代基實例包括但不限於石肖基、環炫基或經 取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基、氰基、烷基或 經取代之烧基’以及上文被敘料&基取代基之實例之基 團。取代基之其他實例包括但不限於稠合之環狀基團，譬 如稠合之《基、稍合之環稀基、稠合之雜環或稍合之^ 基，其中前文所提及之環燒基、環稀基、雜環及芳基取代 基可本身視情況經取代。在芳基（苯基，作為非限制性實例） 上之取代基之又其他實例向妊伯丈μ上 ]包括但不限於商烷基及被敘述為 烧基取代基之實例之基團。 在雜環族基團上之取代美者你丨七 %穴|λ例包括但不限於環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經敗冲夕卢略* ，土 1取代之％烯基、硝基、酮基（意 即=〇)、氰基、燒基、經取许夕ρ且 取代之烷基，以及被敘述為烷基取 代基之實例之基團。在雜環族其 展私基團上之其他取代基實例包 括但不限於Μ連接或_合之環狀取代基，在任何可取 用之點或連接點上，例如螺連接之環Μ、料接之環烯 基、螺連接之雜環（排除雜芳某）、 方巷)稠合之ί衣烷基、稠合之 環烯基、稠合之雜環及稠合之婪 例0之方基’其中前文所提及之環 烧基、環烯基、雜環及芳基取抑 丞取代基可本身視情況經取代。 138350 -23- 200940549 t —些具體實施例中’雜環族基團係在—❹個位置處 之厌n及/或硫上經取代。在氮上之取代基實例包括但不 ，，基'芳基'㈣基、㈣基、烧基輕基、芳基艘 基芳基々醯基、院氧幾基或芳烧氧基叛基。在硫上之取 代基實例包括但不限㈣基與Ci4基。在—些具體實施 例中’氮與硫雜原子可獨立地視情況經氧化，且氮雜原子 可獨立地視情況經四級化。 於環基團譬如芳基、雜芳基、環 ’係包括鹵素、烷氧基及/或烷基。 於烧基上之取代基包括齒素及/
在一些具體實施例中， 烧基及雜環基上之取代基 在一些具體實施例中， 或羥基。 "鹵基烴基”，當於本文中採用時，係為烴基部份基團， 其中從一個至全部氫已被一或多個画基置換。 鹵素''或”鹵基”術語，當於本文中採用時，係指氣、溴、 貌或碘。當於本文中採用時，”醯基”一詞係指烷羰基或芳 〇 基羰基取代基。"醯基胺基，，一詞係指醯胺基，經連接於氮 原子上（意即R-CO-NH-)。，，胺甲醯基”一詞係指醯胺基，經連 接於羰基碳原子上（意即NH^CO-)。醯基胺基或胺甲醯基取 代基之氮原子，係另外視情況經取代。"磺醢胺基"一詞係 才曰確醯胺取代基，藉由無論是硫或氮原子連接。"胺基,，一 詞係意謂包括NH2、烷胺基、二烷胺基（其中各烷基可為相 同或不同）、芳胺基及環狀胺基。”脲基”一詞當於本文中採 用時係指經取代或未經取代之脉部份基團。 於本文中使用之”自由基"一詞係意謂包含一或多個未成 138350 200940549 對電子之化學部份基團。 f選用取代基係選自"一或多個"基團之情況中，應明瞭 的是此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一内， 或選自全部所指定基團之組合内。
此外，於環狀部份基團（意即環烷基、雜環基、芳基、雜 芳基）上之取代基，係包括5_至6_員單_與9_至14員雙環狀部 份基團，經稠合至母體環狀部份基團，以形成雙或三環狀 稠合環系統。於環狀部份基團上之取代基亦包括5_至6員單_ /、9至14-員雙環狀部份基團，藉由共價鍵連接至母體環狀 部份基團，以形成雙或三-環狀雙環系統。例如，視情況經 取代之笨基包括但不限於下列：
未經取代"部份基團（例如，未經取代之環烷基、未經取 代之雜芳基等）係意謂如上文定義之部份基團，未具有任何 選用取代基。 飽和、部份不飽和或不飽和三_至八_員碳環為例如四至 七-員，或者五-或六-員飽和或不飽和碳環。飽和或不飽和 二-至八-員碳環族環之實例包括苯基、環丙基、環丁基、 環戊基、環己基及環庚基。 飽和或不飽和羧與雜環族基團可與另一個飽和或雜環族 基團縮合，以形成雙環狀基團，例如飽和或不飽和九_至十 一-員雙環狀碳環族或雜環族基團。雙環狀基團包括莕基、 138350 -25· 200940549 喳啉基、1，2,3細氫喹啉基、认苯并 — ♦朵基及1，2,3,4,氫莫基。 土®基、風印基、 當碳環族或雜環族基顒伤 個燒基可結合在一起而/I兩個取代時，該兩 鏈。具有此交聯結構之磁 申土 〔2.2.2J辛烷基與正箱烷基。 土圏。括雙％并 "激酶抑制劑”與，，激酶活性之抑制 ❹ 認能夠與激酶交互作用且㈣甘 L係用以確 判且抑财料料之化合物。 抑制激酶酵素活性，，一 诚、ν νΊ係用以意謂降低激酶使來自供 = (Γ:)之鱗酸根基團轉移至特定標的分子二 貝）之月匕力。例如’激酶 發明之-此具體實施 抑制可為至少約廳。在本 : 貝施例中’激酶活性之此種降低係為至少 約25%，或者至少約5〇% 〇rw /- ^ u 飞#至夕約75%，及或者至少約 〇、，、#體實施例中，激酶活性係被降低達至少95%， 2者達至v 99%。IC5〇值為會降低激酶之活性至未被抑制 酵素之50%之激酶抑制劑濃度。 VEGF:體發出訊息之抑制劑，，一詞係用以確認具有如 文斤疋義、，、D構之化合物，其係能夠與受體交互作 用，且抑制VEGF受體之活性。在一些具體實施例中，活性 之此種降低係為至少約m，或者至少約乃％，及或者至少 約90%。在一此且縣患 二八體實施例中，活性係被降低達至少95%， 及或者達至少99%。 抑制有效！ ’ —詞係意欲表示足以造成抑制激酶活性之 劑量。構成”抑制右^旦，t 有政里之本發明化合物量將依化合物、 138350 -26- 200940549 激酶專而改變。抑制有效量可例行性地由一般熟諸此敲者 測疋。激酶可在細胞中，其依次可在多細胞生物體中 細胞生物體可為例如植物、真菌或動物，例如哺乳動物， 及例如人類。真菌可感染.植物或哺乳動物，例如人類，且 因此可位於植物或哺乳動物中及/或於其上。
::例之具體實施例中，此種抑制為專一，意即激酶抑 在低於為產生另一種不相關生物學作用所需要抑制 |!漢又之濃度下，降低激酶使來自供體分子（譬如綱之碟 酸根基團轉移至特定標的分子(受質)之能力，例如，對於 激酶抑制活性所需要之抑制劑濃度為至少2-倍低於，或者 至少5-倍低於’或者至少1〇倍低於，及或者至少2〇倍低於 為產生不相關生物學作用所需要之濃度。 因此，本發明係提供一種抑制激酶酵素活性之方法，其 包括使該激酶與抑財效量之根據本發明化合物或組合物 接觸。在—些具體實施例中，激酶係在生物體中。因此， 本發明係提供-種在生物體中抑制激酶酵素活性之方法， :、包括對该生物體投予抑制有效量之根據本發明化合物或 、’且合物。在一些具體實施例中，生物體為哺乳動物，例如 酬養哺乳動物。在-些具體實施例中，生物體為人類。 "治療上有效量”一詞，當於本文中採用時，係為本發明 化合物，當投予病患時，會誘出所要治療效果之量。治療 效果係依被治療之疾病及所要之結果而定。因此，治療效 果可為疾病狀態之治療。再者，治療效果可為激酶活性之 抑制。構成π治療上有效量"之本發明化合物量將依化合 138350 •27- 200940549 、:療ΐ:狀態及其嚴重性、待治療病患之年齡等而改變。 有效量可例行性地由一般熟諳此藝者測定。 ==具體實施例中，治療作用為血管生成之抑制。，, 滞制”措辭係用以表示根據本發明之化合物阻 接觸之血管比較時。於一Μ未經 痼血其U、 一、體實施例中，血管生成為腫 觸痒h °"腫瘤血管生成"措辭係意謂會穿透至或者接 Ο ψ , , ^ ^ s之曰生。於一些具體實施例 官生成為在眼睛中之異常血管形成。 在=具體實施例中…生成係被阻滞達至少 /1’虽與未經接觸血管之血管生成比較時，或者至少5〇%， 4者至少75%，或者$，丨、Qncy a, ’或者至少95%，及或者至少 〇 5 ，血官生成係被抑制達1〇〇%(意即血管不會在大 小或數目上增加）。在某些具體實施例中 制”措辭包括在血管之數…丨μ 吕生成之抑 在e之數目或大小上之退化’當與未經接觸 © 較時。因此，會抑制血管生成之根據本發明化合 物可引致血管生長阻滯、血管生長遏制，或引致 之退化。 因此，本發明係提供一種在動物令抑制血管生成之方法， 其包括對需要此種治療之動物投予治療上有效量之本發明 化合物或組合物。在一些具體實施例中，動物為哺乳動物， 例如剩養哺乳動物。在—些具體實施例中，動物為人類。 於一些具體實施例中，治療作用為眼部疾病、病症或症 狀之治療。”眼部疾病、病症或症狀之治療"措辭係意謂根 138350 •28- 200940549 據本發明之化合物治療渗出及/或炎性眼部疾病、病症或症 狀、與減弱之視網膜企管參透性及/或完整性有關聯之病 症、與視網膜微金管斷裂而導致局灶出血有關聯之病症、 眼睛背後之疾病、視網膜疾病或眼睛前方之疾病或其他眼 部疾病、病症或症狀之能力。 於二具體實施例中，眼部疾病、病症或症狀係包括但 不限於與老化有關聯之關變性（armd)、滲出㈣變性（亦 ❹ ❹ 稱為"潮濕，，或新金管之與老化有關聯之斑點變性（潮濕 -AMD)、水腫斑、老化盤狀斑點魏、囊狀水腫斑、眼瞼水 腫、視網膜水腫、糖尿病患者之視網膜病、急性斑點視神 經網膜病、中央漿脈絡棋視網模病、脈絡膜視網膜病、脈 絡膜新血管生成作用、新血管斑病、新血管青光眼、阻塞 動脈與靜脈視網膜病（例如視網膜靜脈閉塞或視網膜動脈 閉塞）、中央視網膜靜脈閉塞、散播性血管内凝固病、分枝 視網膜靜脈閉塞、高血麼底部變化、眼部絕血性徵候藤、 視網膜動脈微動脈瘤、c〇at氏疾病、小凹旁毛細管擴張、 半視網膜靜脈閉塞、乳瓸曲^ , 扎碩狀靜脈炎、中枢視網膜動脈閉塞、 分枝視網膜動脈閉塞、頸動脈疾病(CAD)、霜白分枝淋巴管 炎、鐮狀細胞視網膜病及其他血色素疾病、血管狀條蚊， 由於病原學譬如疾病所造成之水腫斑發生（例如糖尿病患 者之水腫斑），眼部損傷或眼部手術，因例如損傷、創傷或 腫瘤所產生之視網膜絕血或退化，葡萄膜炎、虹膜炎、視 網膜脈管炎、眼内炎、今日p * ^ 又 W A 1眼犬、轉移性眼炎、脈絡膜炎、 視網膜色素上皮炎、結合膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏 138350 -29- 200940549 膜炎、視神經炎、眼球後視神經炎、角膜炎、險炎、 視網膜脫落、角膜潰瘍、結合膜潰癌、慢性錢幣 二
Thy，n角膜炎、進行性M_氏潰癌，因：、 所&成之眼部炎性疾病，因對_之物理ρ 傷所造成之眼部炎性疾病，及因眼部炎性疾病所造成之= 徵，包括搔疼、閃光、水腫與潰癌、紅斑、多带 斑、結節性紅斑、環形紅斑、硬腫;：:工 ❾炎、咽炎、竇炎、喉炎或中耳炎。 官人鼻 於一些具體實施例中，BP却卢— pp ^ ^ ^ , . q W疾病、病症或症狀包括但不 、匕、老化有關聯之斑點變性、 is u ^ .a 木届心者之視網膜病、 視顺水腫、視網膜靜脈閉塞、新血管青光眼、早產 網膜病、色素視網膜變 m ^ 匍匈膜炎、角膜新血管生成作 用或增生性玻璃體視網骐病。 於一些具體實施例中，眼邱在产 眼邛疾病、病症或症狀為與老化 © ，心者之視網膜病或視網膜水腫。 因此，本發明係提供一種 ^ r ^ 種在動物中治療眼部疾病、病症 =?之方法，其包括對需要此種治療之動物投予治療上 本發明化合物或組合物。在-些具體實施例中， 中，動物為人類。養有礼動物。在一些具體實施例 於—些具體實施例中，-洛於m * σ療作用為視網膜新血管生成作 據本J Μ S祠膜新灰*生成作用之抑制"措辭係意謂根 本發明之化合物在眼睛中阻滞血管生長之能力，例如來 138350 •30- 200940549 自視網膜靜脈之新血管，例如阻滞來自視網膜靜脈，且沿 著視網膜之内部（玻璃狀體）表面延伸之新血管之生長。 在舉例之具體實施例中，視網膜新血管生成作用係被阻 π達至少25%，當與未經接觸血管之視網膜新血管生成作 用比較時’或者至少50%，或者至少75%，或者至少9〇%， 或者至V 95%，及或者至少99%。或者，視網膜新血管生成 作用係被抑制達100% (意即血管不會在大小或數目上增 加）。在一些具體實施例中，"視網膜新血管生成作用之抑 制”措辭包括在血管之數目或大小上之退化，當與未經接觸 之血官比較時。因此，會抑制視網膜新血管生成作用之根 據本發明化合物可引致血管生長ρ且滯、Α#生長遏制或引 致血管生長之退化。 因此，本發明係提供一種在動物中抑制視網膜新血管生 成作用之方法，其包括對需要此種治療之動物投予治療上 有效里之本發明化合物或組合物。在一些具體實施例中， 〇 ㈣為哺乳動物，例如剩養哺乳動物。在—些具體實施例 中’動物為人類。 於一些具體實施例中，治療作用為細胞增生之抑制。”細 胞增生之抑制措辭係用以表示根據本發明之化合物阻滯 與抑制劑接觸之細胞生長之能力，當與未經接觸之細胞比 較時。細胞增生之評估可藉由使用Co·細胞計數器（Co—， ami, Fla.)或血球s十’計數經接觸與未經接觸之細胞而施 行於細胞係在固體生長（例#固態腫瘤或器官）中之情況 下細胞增生之此種評估可經由以測徑器度量生長，或將 138350 -31- 200940549 接觸』胞之生長大小與未經接觸之細胞作比較而施行。 在舉例之具體實施例中，與抑制劑接觸細胞之生長係被 p滯達至；25%，當與未經接觸細胞之生長比較時，或者 至'5〇%，或者至少75%，或者至少9〇%，或者至少％%， 及或者至）99%。或者，細胞增生係被抑制達獅％ (意即經 接觸之細胞不會在數目上增加）。在某些具體實施例中， 抑制細胞增生”措辭包括經接觸細胞之數目或大小上之減 〇 少，當與未經接觸之細胞比較時。因此，會在經接觸之細 抑制、、、田胞增生之根據本發明化合物可引致經接觸之細 胞遭受生長阻滞，遭受生長遏制，遭受程式化之細胞死亡 (意即細胞凋零）或遭受壞死細胞死亡。 在一些具體實施例中，經接觸之細胞為贅瘤細胞。"贅瘤 細胞”一詞係用以表示會顯示迷行細胞生長之細胞。在一些 具體實施例中，贅瘤細胞之迷行細胞生長為經增加之細胞 生長。贅瘤細胞可為增生細胞，會於活體外顯示缺乏生長 〇 之接觸抑制之細胞’不能夠於活體内轉移之良性腫瘤細胞， 或能夠於活體内轉移且在嘗試移除之後可復發之癌細胞。 腫瘤發生"一詞係用以表示細胞增生之誘發，其會導致贅 瘤生長之發展。
士 I -具體實施例中，經接觸之細胞係在動物中。因此， 本毛月係提供一種在動物中治療細胞增生疾病或症狀之方 法，其包括對需要此種治療之動物投予治療上有效量之本 發月化合物或組合物。在一些具體實施例中，動物為哺乳 動物’例如馴養哺乳動物。在一些具體實施例中，動物為 138350 -32- 200940549 人類。 •’細胞增生疾病或症狀”一詞係意欲指稱其特徵為迷行細 胞生長，較佳為異常增加細胞增生之任何症狀。易於接受 抑制與治療之此種細胞增生疾病或症狀之實例包括但不限 於癌症。特定癌症型式之實例包括但不限於乳癌、肺癌、 結腸癌、直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病及腎癌。在 —具體實⑯例中，本發明係提供__種在動物中抑制費瘤
胞；生之方法’其包括對具有至少_種贅瘤細胞存在於 其身體中之動物投予治療上有效量之本發明化合物或其組 合物。 對本發明之目的而言， 係包括人類及其他動物， 因此’本發明之化合物、 法與獸醫應用兩者。在_ 物，例如人類。 病患••一詞’當於本文中採用時， 例如哺乳動物，及其他生物體。 組合物及方法係可應用於人類療 些具體實施例中，病患為哺乳動 遇行治療 力叙私•士— ” ’’治療作業"等術語係涵蓋 在動物中疾病狀態之治療函- 防疾病狀態發生，特別〜括以下之至少-個：®預 尚未被診斷具有嗲疾广此種動物易罹患該疾病狀態但 即部份或完全遏Si:徵:時;⑻抑制該疾病狀態，意 該疾病狀態之徵候之退化叫減輕該疾病狀態，意即造成 該疾病狀態之逆轉’或改善該疾病之徵候；及㈣ 於本發明之-些具體實施例病之消除或治癒。 動物，例如靈長類動物 生物體為動物，例如哺乳 勿例如人類。正如此項技藝中所已 138350 -33- 200940549 1者’對於全身對局部之傳輸、年齡、體重、—般健康狀 心、性別、飲食、投藥時間、藥物交互作用、症狀之嚴重 性之調整可為π ^ 為須，且可以例行實驗術，由一般熟諳此藝 ,確疋在些具體實施例中，於本文中使用之”進行治療” 療作業等術語，係涵蓋在生物體中疾病狀態之治療， 且匕括上文⑼、邱）及（iv)之至少一個。 ❹ 關於非眼部疾病、病症或症狀之投藥可藉任何途徑，包 括但不限於非經腊、π _ . 腸口腔、舌下、經皮、局部、鼻内、氣 ®内或直腸内。在一此且 二具體實施例中，本發明化合物係以 靜脈内方式在醫卩办1誉, ^ 隹商院％丨兄中投藥。在一些具體實施例中，投 藥可藉由口腔途徑。 關於眼部疾病、病症及症狀之投藥途徑之實例包括但不 系’先眼周圍、眼球後' 小管内、玻璃狀體内注射、 局部（例如眼藥水）、结人蹬 ;、，σ σ膜下注射、眼球筋膜下、經鞏膜、 : 艮房内、視網膜下、電擊穿孔及持續釋出植入物。關於眼 核況之其他投藥途捏、其他注射位置或其他投藥形式係 為熟諸此藝者已知或箱爱日 /預期且係思欲在本發明之範圍内。 在本發明之—政且體音 一八體實把例中，關於眼部疾病、病症及 症狀之投藥途徑包括局部、結合膜下注射、玻璃狀體内注 射或其他眼部途徑，系統地，或熟諳此藝者已知對眼睛手 術後病患之其他方法。 在本發明之一些其他1體音# / , /、體實施例中，關於眼部疾病、病 症及症狀之投藥途徑包括月Λ 局、玻璃狀體内、經鞏膜、眼 周圍、結合膜、眼球筋膜下、眼房内、視網膜下、結合膜 138350 -34- 200940549 下、眼球後或小管内。 在本發明之-些具體實施例中，關於眼部疾病、病症及 症狀之投藥途徑包括局部投藥（例如眼藥水）、系統投藥（例 如口腔或靜脈内）、結合膜下注射、眼周圍注射、玻璃狀體 内注射及手術植入物。 在本發明之—些具體實施例中’，關於眼部疾病、病症及 症狀之投藥途徑包括玻璃狀體内注射、眼周圍注射及持續 釋出植入物。
在本發明之 些具體實施命]巾，眼球内注射可至玻璃狀 體中（玻璃狀體内），於結合膜下方（結合膜下），在眼睛背 後（眼球後）’至鞏膜中’在眼球之筋膜下（眼球筋膜下）， 或可呈積貯形式。 本發明化合物會形成 指稱本發明之化合物， 稱其鹽，除非另有指出 鹽’其亦在本發明之範圍内。本文 例如式（I)化合物，應明瞭係包括指 當於本文中採用時，”鹽,,一詞係表示以無機及/或有機酸 與驗所形成之酸性及/或驗性鹽。此外，當本發明化合物含 有驗性部份基團譬如但不限於料或㈣，與酸性部份基 團譬如但不限於幾酸兩者時，可形成兩性離子内鹽，.），且 係被包含在如本文中使用m内。藥學上；受（意 即無毒性（顯示最少或沒有残望之毒物學仙）、生理學 上可接受）之鹽為較佳’惟其他鹽亦可例如使用於單離或純 化步驟中，其可於製備期間採用。本發明化合物之鹽可例 如經由使本發明化合物與—數量之酸或驗，譬如等量，在 138350 -35- 200940549 媒質中言如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應， 接著冷凍乾燥而形成。 本發明化合物，其含有鹼性部份基團，譬如但不限於胺 或吡啶或咪唑環，可與多種有機與無機酸類形成鹽。舉例 之酸加成鹽包括醋酸鹽（譬如與醋酸或三函基醋酸（例如三 氟醋酸）所形成者）、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞金酸鹽、 天；fee酸鹽、笨曱酸鹽、苯項酸鹽、酸性硫酸鹽、棚酸鹽、 丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸 鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯 一酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油麟酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙烷磺酸鹽（例 如2-羥基乙烷續酸鹽）、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸 鹽、莕確酸鹽（例如2-莕確酸鹽）、於驗酸鹽、硝酸鹽、草酸 鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽（例如3_苯基丙酸 鹽）、鱗酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽（譬如與硫酸所形成者）、續酸鹽、酒石 〇 酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽（譬如曱苯基磺酸鹽）、十一 烷酸鹽等。 本發明化合物，其含有酸性部份基團，譬如但不限於叛 酸’可與多種有機與無機鹼形成鹽。舉例之鹼性鹽包括銨 鹽，驗金屬鹽’譬如納、鐘及卸鹽，鹼土金屬鹽，譬如約 與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之鹽，該鹼類譬如辛星 (benzathine)、二環己基胺類、海巴胺（與N，N-雙（脫氫松香基） 乙二胺所形成）、N-曱基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖醯 138350 -36- 200940549 胺、第三-丁基胺類，及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺 酸、離胺酸等。驗性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低 碳烧基函化物（例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、漠化 物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、二乙基、二丁 基及二戊基硫酸鹽）、長鏈ώ化物（例如癸基、月^基、肉 豆蔻基及硬脂基之氯化物、演化物及峨化物）、芳烧基函化 物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 〇 於本文中使用之"藥學上可接受鹽”一詞，係意指會保持 上文所確認化合物之所要生物學活性，且顯示最少或無不 期望毒物學作用之鹽。此種鹽之實例包括但不限於與無機 酸類（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等）所形成之 鹽，及與有機酸類所形成之鹽，該有機酸類譬如醋酸、草 酉文、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯曱酸、鞣酸、 棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、莕磺酸、苯二磺酸、甲烷磺 酸、對-甲苯磺酸及聚半乳糖醛酸。其他鹽包括熟諳此藝者 〇 已知之藥學上可接受之四級鹽，明確言之，其包括式 服+2：—之四級銨鹽，其中R為氫、烷基或苄基，且ζ為抗 衡離子’包括氯根、溴根、碘根、__〇烷基、甲苯磺酸根、 甲基礦酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根（譬如苯甲酸根、琥 珀酸根、醋酸根、乙醇酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、 棒樣酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯曱酸根、桂皮酸根、 苯乙醇酸根、苄酸根及二苯基醋酸根）。 本發明之另一方面係提供組合物，其包含根據本發明之 化合物。例如，在本發明之一些具體實施例中，組合物係 ^8350 -37- 200940549
包含根據本發明之化合物，化合物之N-氧化物、水合物、 溶劑合物、藥學上可接受之鹽、複合物或前體藥物，以至 少約30%對掌異構物或非對映異構物過量存在。在本發明 之一些具體實施例中，化合物、N_氧化物、水合物、溶劑 合物、藥學上可接受之鹽、複合物或前體藥物係以至少約 50%，至少約80%，或甚至為至少約9〇%對掌異構物或非對 映異構物過量存在。在本發明之一些具體實施例中，化合 物、N-氧化物、水合物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、 複合物或前體藥物係以至少約95%，更佳為至少約98%，且 又更佳為至少約99%對掌異構物或非對映異構物過量存 在。在本發明之其他具體實施例中，化合物、队氧化物、 水合物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、複合物或前體藥 物係以實質上外消旋混合物存在。 本發明之-些化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中 心（E-與Z-異構物），且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種 光學、對掌異構物、非對映異構物及幾何異構物。本發明 亦包含本文中所揭示化合物之所有互變異構形式。在本發 明化合物包含對掌中心之情況令，本發明係、涵蓋此種化合 物之對掌異構上及/或非對映異構上純異構物，此種化合物 之對掌異構上及/或非對映異構物上富含之混合物，及此種 化合物之外消旋與呈比例混合物。例如，組合物可包含本 發月化口物之對掌異構物或非對映異構物之混合物，以至 異構或對掌異構物過量。在本發明之某些 歹'，化合物係以至少約50%對掌異構物或非對 138350 -38- 200940549 映，構物過量’以至少約·對掌異構物或非對映異構物 過f ’或甚至是以至少約鄕對掌異構物或非對映異構物 過置存在。在本發明之某些更佳具體實施例中，化合物係 、乂約95% X更佳係以至少約98%對掌異構物或非對映 異構物過量’而最佳係以至少約99%對掌異構物或非對映 異構物過量存在。
本發月之對掌中心可具有s或R組態。外消旋形式可藉由 物理方法解析’例如非對映異構衍生物之分級結晶、分離 或結晶化作用’或藉對掌性管柱層析之分離。個別光學異 構物可無論是自對掌性先質/中間物，或自外消旋物開始， 藉任何適當方法㈣得，包括㈣限於習用方法，例如與 光學活性酸之鹽形成，接著為結晶化作用。 本發明亦包括本發明化合物之前體藥物。 ”一 ㈣意欲表示共價結合至載劑之化合物，當該前^物被 技予哺礼動物病患時，其係能夠釋出活性成份。活性成份 之釋出係發生在活體内。前體藥物可藉由熟諳此藝者已知 之技術製備。此等技術通常係修改特定化合物中之適當官 能基。但是’此等經修改之官能基係藉由例行操控或於活 ㈣再生原先官能基。本發明化合物之前體藥物包括其中 經基、胺基、縣或類似基團經修改之化合物。前體藥物 之實例包括但不限於本發明化合物中之經基或胺基官能基 之酿類（例如醋酸醋、甲酸醋及苯甲酸醋衍生物）、胺基甲 酸醋類（例如N，N-二曱聽幾基），酿胺類（例如三就乙㈣ 基、乙醯胺基等）等。 138350 -39- 200940549 本發明化合物可例如以本身或以前體藥物投予，例如呈 活體内可水解酯或活體内可水解醯胺之形式。含有羧基或 羥基之本發明化合物之活體内可水解酯，係為例如藥學上 可接丈之酯’其係在人類或動物身體中水解，以產生母體 酸或醇。關於羧基之適當藥學上可接受酯類，包括6烷 氧基甲基酯類（例如甲氧基甲基）、Ci_6_烷醯氧基甲基酯類 (例如例如三曱基乙醯基氧基甲基）、酞基酯類、c3 8_環烷 氧基羰基氧基C〗_6 -烷基酯類（例如μ環己羰基氧基乙基》H 二氧伍園烯-2-酮基甲基酯類（例如5_甲基二氧伍園烯_2_ 酮基甲基），及C! -ό-烷氧羰基氧基乙基酯類（例如^甲氧羰基 氧基乙基），且可在本發明化合物中之任何羧基上形成。 含有羥基之本發明化合物之活體内可水解酯，包括無機 酯類，譬如磷酸酯類與α-醯氧基烷基醚類，及相關化合物， 其係由於酯分解之活體内水解作用而得母體羥基。仏醯氧 基烷基醚類之實例包括乙酿氧基甲氧基與2,2_二甲基丙醯 氧基-曱氧基。羥基之活體内可水解酯形成基團之選擇係包 括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基與苯 乙醯基、烷氧羰基（而得烷基碳酸酯類）、二烷基胺甲醯基 與Ν-(Ν，Ν-二烷胺基乙基）_Ν-烷基胺甲醯基（而得胺基曱酸酯 類）、Ν，Ν-二烷胺基乙醯基及羧基乙醯基。於苯甲酿基上之 取代基實例包括嗎福啉基與哌畊基，從環氮原子經由亞甲 基連結至苯甲醯基環之3-或4-位置。含有羧基之本發明化合 物之活體内可水解醯胺之適當意義，係為例如N_Ci6烷基 或N，N-二-Cn烧基醯胺，譬如N_甲基、N_乙基、N_丙基、N，N_ 138350 200940549 二曱基、Ν-乙基-Ν-曱基或Ν，Ν-二乙基醯胺。 在投予病患時，前體藥物係藉由代謝或化學過程進行化 學轉化’而產生本發明化合物或例如其鹽及/或溶劑合物。 本發明化合物之溶劑合物包括例如水合物。
Ο 在整個本專利說明書中，一或多種化學取代基之具體實 施例係經確認。亦涵蓋者為各種具體實施例之組合。例如， 本發明係描述D在化合物中之一些具體實施例，且係描述 基團G之一些具體實施例。因此，以下述作為實例，亦意 欲被涵蓋在I發明之範圍内者為#中D之實例係如上述且 其中基團G之實例係如上述之化合物。 化合物 根據一項具體實施例，本發明係提供式①化合物： ζ—-a/
(D D--Μ 包括其N-氧化物、水合物、溶劑合物、藥學上可接受之鹽、 前體藥物及複合物，ιν β # μ、， 乂及其外消旋與呈比例混合物、非對 映異構物及對掌異構物，其中 ㈣選自下^成之組群1族、雜芳族 '環縣或雜環 糸統，其每—個係視情況被1至5個獨立經選擇之R38取 代； Μ Μ為視情況經取代之稠合雜環族部份基團; Ζ 為; 其係視情況被0至4個R2基團取
Ar為5至7員芳族環系統 代；且 138350 -41. 200940549 G為基團B-L-T，其中 B 為-N^R1 3 )-或-C(=S)-; L係選自下列組成之組群·· _c(:=〇)N(Ri 3)·、Cl烧 基-C(=0)N(R13)-及-C(=〇)- ’其中前述l基團之烷基係視 情況經取代；且 τ係選自下列組成之組群：_c〇 C5烷基、_c〇 Q烷基_Q、 -0-C〇 _ C5 烷基-Q、_〇_C() · Q 烷基、_c(=s)_N(Rl 3 ) c〇 q 烷 基-Q、-C〇 X5 烷基-S(〇)2 _q 及 _C(=S)_N(Ri 3 )_Cq & 烷基， ® 其中各C〇-C5烷基係視情況經取代； 其中 各R3 8係獨立選自下列組成之組群：_基、視情況經取代之 G -C：6烧基、-CQ -C6烧基-(視情況經取代之雜環）、視情況 經取代之-CyC：6烯基=N-雜環-C6烷基、視情況經取代之 -CH=N-雜環、-(CH2 )】NR3 9 (CH2 )n R3 6、-C(〇XCH2 )j NR3 9 (CH2 )n R3 6 ' -(CH2)j NR3 9 ^ -(CH2)jNR39C(0)- ❹ (CH2 )j 0(CH2 )j OR3 ^ -(CH2 )j NR3 9 (CH2 )j (CH)(NH2 )(COOH) ' -(CH2 )j NR3 9 CH(CH3 )(CH2 )j r9 9 A _(ch2 )j NR3 9 (CH2 )j COOH ； 其中 各j係獨立為範圍從〇至4或者1_2之整數， η為範圍從〇至6之整數， X為範圍從0-6或者2-3之整數， 各i係獨立為2或3，且 前述R38基團之-(CH2)n-部份基團係視情況被烷基取 代； 138350 -42- 200940549 R36為 Η 或-(CH2)n3〇R37 ; 其中 n3為範圍從〇至6之整數； 其附帶條件是，當R36與R39均連接至相同氮時，則R36與R39 並非皆直接經過氧結合至該氮； 各R37係獨立選自Η、烷基、-(CHACKCHJaO-Ci-Q烷 基、-(CH2 )n CH(NH)(CH2 )n O-q -c6 烷基、-(CH2 )n CH(NH)(CH2 )n -
Ci-C^S^CHJnCKCHJaO-CVqc^l^S'-CCHdnCHCNH)- (CH2)n〇_C3-C〗〇 環烷基及-(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3-C1()環烷 基’其中各n係獨立為範圍從〇至6之整數，且&為範圍從 2至6之整數，其中前述R37基團之烷基與環烷基部份基 團係視情況被一或多個獨立經選擇之取代基取代； R39係選自下列組成之組群：H、Ci烷基、_s〇2_Ci_c6烷基、 -(：(0)-(：〗-C6 院基、-(:(0)0-(^ -C6 烷基、-CCCO-C〗-C6 烷基-NR3 R3 、-Ci-C6烷基-O-q-Q烷基、-QOXCHjHCKCHdHOCVQ 烷基、-QOKVQ 烷基-〇H、-QC^CHtCHA-Q 烷基）2]NR3R3 及-C(0)-CF3，及用以保護二級胺基之保護基，其附帶條 件是’當R36與R39均連接至相同氮時，則R36與R39並非 皆直接經過氧結合至該氮； R"於每一存在處係獨立為-Η、-NH2或-OR3 ; R2於每一存在處係獨立選自_H與鹵素； 各R3係獨立選自_H與R4所組成之組群； R4 為（(ν<：6)烧基； 各R13係獨立選自_11、_(：(0)1^3113及(：1_(：6烷基所組成之組群； 138350 -43· 200940549 Q為二-至十項環系統，視情況被零與四個間之R2〇取代；且 各R20係獨立選自下列組成之組群：_H、鹵素、三鹵曱基、 •OR3、-S(〇)〇-2R3、_S(〇)2NR3R3、_c(〇)〇r3、c(〇)nr3r3、 其中n為範圍從〇至6之整數，且雜芳基與。—。烷基係視 情況經取代。 於根據本發明化合物之一些具體實施例中，D為芳族或
雜芳族環系統，其每一個係被丨或2個獨立經選擇之R38美 取代。 土 於根據本發明之一些具體實施例中，〇為5或6員雜芳族 %系統，其每一個係被1或2個獨立經選擇之R38基團取代。 於根據本發明之一些具體實施例中，〇為6_員芳族或卜員 雜芳族環系統，其每一個係被1或2個獨立經選擇之R3 8基
取代D 於根據本發明之一些具體實施例中，D為6員芳族環系 統，被1或2個獨立經選擇之R38基團取代。 於根據本發明之一些具體實施例中，D為6-員雜芳族環系 統’被1或2個獨立經選擇之r38基團取代。 、” 於根據本發明之一些具體實施例中，D為5-員雜芳族 統被1或2個獨立經選擇之R3 8基團取代。 、
138350 -44- 200940549 ❹ κ.-Ν 以， [h Ί β>Γ 以，1 Q/N Φ，— 5 M^s . l /H- --------- MW 5及
S-N ， Νφ-, N 一 〇\ & ^/H CNt 〇T| 」 八中“.且群之成員係被1或2個獨立經選擇之㊇基團取代 Q-i- Oi- 9 lor 〇i·， Ch, Oi· N=/ ^ // N Ch ch N-N CM· Ν-λ ΓΗ N=N ， > n-n Ui· N^i- N=N , Ν-λ Oi- 〇i； 其中該組群之成員係被M2個獨立經選擇之R38基團取代。 ❹ 於根據本發明之一些具體實施例中，D係被-個，基團 取代。 於本發明之-些具體實施例中，D為苯基”比咬基、嗦 唑基或四氫吡啶基’其每一個係被1或2個獨立經選擇之r38 基團取代。 於根據本發明之一些具體實施例中，R38為
、〇'。\〇；々;又 於根據本發明之-些具體實施例中，D為被^r38基團 138350 -45- 200940549 取代之苯基 於根據本發明之—此呈體每# 7 —'、體只％例中，D為被1或2個獨立 !選擇之R基團取代之吡啶基。 中，D為被一個R38取代 於根據本發明之一些具體實施例中， 之p比。定基。 於根據本發明之一此具艘杳说. —、體實施例中，D為被一或兩個R38 取代之咪嗤基。
於根據本發明之一歧且音攸V , _L
—八體實施例中，D為被兩個R3 8取代 之咪唑基。 於本發明之纟具體實施例中，β為被】個於8基團取代 之四氫吡啶基。 於本發明之-些具體實施例中，各r38係獨立選自下列組 -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 、 -(CHdjNRACHWCKCHdUCHdjRM、_(CH2)jNR39(CH2)nR34 -C〇 -C6烧基-(視情況經取代之雜環）。 於本發明之一些具體實施例中，各R3 8係獨立選自下列組 成之組群·· C! -C6 烷基、-(CH2 )j NR3 9 (CH2 )i [CKCH2 X ]x (CH2 R9 9 於本發明之一些具體實施例中，各R38係獨立為 -(CH2 )j NR3 9 (CH2 )i [0(CH2 )i ]x (CH2 )j R9 9 或-(CH2 )j NR3 9 (CH2 )n R3 6。 於本發明之一些具體實施例中，R3 8為-(CH2 )j NR3 9 (CH2)nR3 6 ，其中j為1，且n為2。 於本發明之一些具體實施例中，R38為-(CH2)NR39- 138350 •46· 200940549 (CH2)2OCH3 〇 於本發明之一些具體實施例中，R38 g-(CH2)jNR39(CH2)i-[OCCH^J^CH^jR99 〇 於本發明之一些具體實施例中，R38為_(CH2)jNR39(CH2)r [CXCHdUCHJjR99，其中 j為 1，i為2，且X 為 2 或3。 於本發明之一些具體實施例中，D為吡啶基，被一個 _(CH2 )j NR3 9 (CH2 )n R3 6 或者一個 _(CH2 )j NR3 9 (CH2 )n R3 6 取代，其 中j為1，且n為2。 〇 於本發明之一些具體實施例中，D為吡啶基，被一個 -(CHdjNRWfHdtCKCHdUCHyjR99 或者一個-(CH2)jNR39-(CH2)i [0(CH2)i]x(CH2)j0Me 取代，其中j為 1，i為2，且X為 2 或3。 於本發明之一些具體實施例中，D為被一個-(CH2)jNR39-(CH2 )j (CH)(NH2 )(C00H)取代之吡啶基。 於本發明之一些具體實施例中，D為吡啶基，被一個 -C〇-C6烷基-(視情況經取代之雜環）例如-CQ-C6烷基-(被一個 酮基取代之雜環）取代。 於本發明之一些具體實施例中，D為被一個-(CH2)jNR39-(CH2 )j COOH取代之吡啶基。 於本發明之一些具體實施例中，D為被一個-(CH2)jNR39-C(0)(CH2 )j 0(CH2 )j OR3 取代之吡啶基。 於本發明之一些具體實施例中，D為四氫p比咬基，被一 個視情況經取代之-CH=N-雜環取代。 於本發明之一些具體實施例中，D為被一個-C(0)(CH2)j- 138350 -47- 200940549 NR39(CH2)nR36取代之四氫吡啶基。 於本發明之一些具體實施例中，D為被一個烷基與 一個-(CH2)jNR39(CH2)nR36 取代之咪唑基。 於本發明之一些具體實施例中，D為被一個-(〇^)』1^39-(CH2 )i [0(CH2 )i ]x (CH2 )』R9 9 取代之苯基。 ❹
於本發明之一些具體實施例中，R39係選自下列組成之組 群：Η、-C6烷基（例如-C(O)-Me)、-CCOKKVQ烷基、 -C6烷基-NH2、-S02-Me、-C(0)(CH2)0.40(CH2)卜4 0CVQ 烷基及-CCCOCHia^C^ -C6 烷基）2 ]NR3 R3。 於本發明之另一項具體實施例中，R39係選自下列組成之 組群：11、-0：(0)-]^、-〇：0)(012)0(012)20(：1烷基及-€(0)0^-(CHMe2)NH2 〇 ，R39 為 Η 或-C(0)-Me。 ，R39為 Η。 ，R36為-OMe。 ，R99 為-OMe。
於本發明之一些具體實施例中 於本發明之一些具體實施例中 於本發明之一些具體實施例中 於本發明之一些具體實施例中 於本發明之一些具體實施例中 其中 *表示對D之連接點；且 t表示對Z之連接點。 於本發明之一些具體實施例中，Ar係選自下列組成之組 群：苯基、吡畊、嗒啩、嘧啶及吡啶，其中各該苯基、吡 畊、嗒畊、嘧啶及吡啶係視情況被0至4個R2基團取代。 138350 -48- 200940549 於本發明之—些具體實施例中，Ar為苯基，視情況被〇 至4個R基團’或者被1或2個R2基團，或者被0，1或2個鹵 基取代。 於本發明之些具體實施例中，Ar為苯基，被一個鹵基 例如一個F取代。
!3835〇 -49- 200940549 於本^之一些具^實施例中，G係選自下列組成之組群 9 η Η v YN^v 0 9 rNTN^0-(R2〇)l2 及 νΝγ^γ 於本發明之一些具體實施例中，Q係選自下列組成之組 群苯基、環丙基、異噚唑基、環己基、嘧唑基、四氫呋 喃、吡唑基、環丁基及環戊基，視情況被零與二個間之r2〇 取代。 於本發明之一些具體實施例中，Q為視情況被一或兩個 R2Q取代之苯基。 於本發明之一些具體實施例中，Q為環丙基。 於本發明之一些具體實施例中，Q為四氫呋喃。 於本發明之一些具體實施例中，Q為視情況被一個R2〇取 代之吡唑基。 於本發明之一些具體實施例中，各R20係獨立選自下列組 成之組群：-P(=0)(Me)2、甲基、齒基（例如F)、三_甲基、 甲氧基、-C(0)NH2、雜芳基、-COOH、-S〇2NH2、、 -COOMe、-C(0)N(H)(Me)、（(0)Ν(Με)2& _3〇2Μβ。 於本發明之一些具體實施例中，Q係被一個選自 138350 •50· 200940549 -P(=0)(Me)2、甲基及甲氧基之R2〇取代。 —個-P(=0)(Me)2 取 於本發明之一些具體實施例中，q為被 代之苯基。 於本發明之一些具體實施例中，Q為吡唑基、異嘮唑基 或嘍唑基，被一個甲基取代。 於未發明之一些具體實施例中， D為笨基、吡啶基、咪唑基或四氩吡啶基，其每一個係被1 或2個獨立經選擇之R38基團取代；
Ο
Ar為苯基，視情況被〇至4個r2基團，例如被零與四個間之 鹵基取代；且 G係選自下列組成之組群 曱13帀13 νΝτΝη.? 0 f?13 f?13 \ny^tn、q 〇〇 , - - 曱13 Ί〇Η? Rl3 0 及 f?13v f?13 ^NAN-Q 0 0 。 其中Q係視情況被0至4個獨立經選擇之r2〇取代 於本發明之一些具體實施例中， D 為吡啶基’被-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-(；(：112\观39(：〇^\_ [0(CH2 )i ]x (CH2 )j R9 9、-C〇 -C6烧基-(視情況被一或兩個酮基取 代之雜環）、-(CH2)jNR39(CH2)jCOOH、-(CH2)jNR39CH(CH3)-(CH2 )』R9 9 或 _(CH2 )j NR3 9 (CH2 )』(CH)(NH2 )(COOH)取代； 138350 -51· 200940549
Ar為苯基，視情況被〇至4個r2基團（例如一個巧取代；且 G為 卩13亍13 丫 N、q 〇 或 f?13 卩13 〇 0 · •琴 --- 其中Q係視情況被0至4個獨立經選擇之只2〇取代。 於本發明之一些具體實施例中， ❹ 0 為吡啶基，被-(CH2)jNR39(CH2)nR36 ' [0(CH2)i]x(CH2)jR99、-Co-Q烷基-(被一個酮基取代之雜環）、 -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 或-(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(^)(c〇〇H) 取代； R99為 OMe ; «ΛΠ/ν Μ為 Ν ，
ζ 為 _〇_，
Ar為視情況被〇至4個R2基團取代之苯基，例如被一個ρ取 代之苯基；且 G為 R13 R13 印3 吁13 VnYn、q 〇 或 \Nr>N、。 0 0 ; 其中 138350 -52- 200940549 R13為Η ;且 Q為苯基，視情況被1或2個獨立經選擇之R2G取代，其中各 R2G係獨立選自下列組成之組群：-P(=0)(Me)2、甲基、鹵基（例 如F)、三鹵甲基、甲氧基、-C(0)NH2、雜芳基、-COOH、 -S02HN2、-C(0)NH2、-COOMe、-C(0)N(H)(Me)、-C(0)N(Me)2 及 -S〇2 Me，或Q為視情況被甲基取代之吡唑基，或Q為環丙基、 環丁基或四氫呋喃，或Q為被甲基取代之異呤唑基。 於本發明之一些具體實施例中， O D 為吡啶基，被-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-(CHJjNRMCCHJi-[0(CH2)i]x(CH2)jR99、-C〇-C6烷基-(被一個酮基取代之雜環）、 -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 或-(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH) 取代； R99 為 OMe ;
Z 為-〇-，
Ar為視情況被0至4個R2基團取代之苯基，例如被一個F取 代之苯基；且 G為
0 或 其中 R13為Η ;且 138350 -53- 200940549 Q為環丙基。 於本發明之一些具體實施例中， D為被烧基-(視情況經取代之雜環）取代之吡啶基
Μ 為 一、NT Z 為; 例如被一個F取 ❹
Ar為視情況被〇至4個R2基團取代之苯基 代之苯基；且 G為
其中 尺13為11;且 Q為環丙基。 於本發明之一些具體實施例中， ❹ 代 ^wv
〇為响録，被％(6烧基_(視情況被一或兩個酮基取代之 雜環）例如-CH2-(被〇，1或2個酮基取代之5_或6_員雜環美）取
Ar為視情況被〇至4似2基團取代之苯基，例如被—個 代之笨基；且 G為 138350 •54- 200940549
其中 R13為Η ;且 Q為環丙基。 於本發明之一些具體實施例中， 。〇
a°cv <rv Η-, Μ-或 \
Ν.
D為被 取代之峨咬基； *ΛΛΑ/
Ατ為視情況被Ο至4個R2基團取代之苯基，例如被一個F取 代之苯基；且 G為 ❹
X R13 R13
〇 或 其中 R13為Η;且 Q為環丙基 於本發明之一些具體實施例中， D 為被-(CH2 )j NR3 9 (CH2 X [0(CH2 )i ]x (CH2 )j R9 9 取代之吼咬茂 R99為 OMe ; 138350 -55- 200940549 Μ 為 ; ζ 為-〇-， Ατ為視情況被0至4個R2基團取代之苯基，例如被一個F取 代之苯基；且 G為 R13 帀 13 VN 丫 n、q _ 〇 或 ❹ ' 其中 R13為Η ;且 Q為環丙基。 於本發明之一些具體實施例中， D為被一個C1-C6烷基與一個-(CH2)jNR39(CH2)nR36取代之咪 。坐基；
Z 為-〇一； 々為視情況被〇至4個R2基團例如一個F取代之苯基；且 G為
138350 -56- 200940549 D為被一個Cl _c：6烷基與一個_(CH2)jNR39(CH2)nR36取代之咪 唑基；
Μ為 Ζ 為; &為視情況被0至4個R2基團取代之苯基，例如被一個？取 代之苯基；且 G為 甲13 p13 Η Η \，nYn、q νΝγΝΎ 〇 或 0 ； 其中 R13為Η ;且 Q為視情況被〇至4個獨立經選擇之r2 〇取代之苯基。 於本發明之一些具體實施例中， D為被一個Ci-C6烷基與一個_(CH2)jNR39(CH2)nR36取代之咪 ❹ 唾基；
Z 為;
Ar為視情況被〇至4個r2基團取代之笨基，例如被一個]?取 代之苯基；且 G為 138350 -57- 200940549 曱 13 R13 Η Η 丫 Ν丫 VnYn、q 〇 或 0 · 5 其中 R1 3為Η ;且 Q為苯基’視情況被—或兩個基團取代，取代基獨立選自 下列組成之組群：_Ρ(0)Μ^、甲基、齒基（例如F)、三齒甲 基（例如三氟甲基）、甲氧基、<Χ〇)ΝΗ2及雜芳基（例如噚唑 基）’或Q為環丙基。 ❹ 上文化學式之化合物可一般性地根據下文圖式製備。上 文化學式之化合物之互變異構物與溶劑合物（例如水合物） 亦在本發明之範圍内。溶劑化合作用之方法於此項技藝中 係為-般已知。因此’本發明化合物可呈自由態、水合物 或鹽形式，且可藉由以下文圖式為例之方法獲得。 下述貫例與製備係描述施行與使用本發明之方式與方 法，且係為說明性而非限制性。應明瞭的是，可以有其他 ❹㈣實施例落在如被隨文所附之請求項所定義之本發明精 神與範圍内。 根據本發明之化合物係包括但不限於下文實例中所述 者。化合物係使用Chemdraw Ultra 10.0版或8.0.3版命名，其可 經過 Cambridgesoft.com，1〇〇。滅嘛触加呢，cambridge，^ 02140取得或係自其衍生。 本文中所提出之數據係証實本發明激酶抑制劑之抑制作 用。此等數據導致吾人合理地預期本發明化合物不僅可用 以抑制激酶活性、蛋白質酪胺酸激酶活性或其具體實施 138350 -58- 200940549 例，譬如VEGF受體發出訊息，而且可作為治療劑，以治療 增生疾病，包括癌症與腫瘤生長，及眼科學疾病、病症及 症狀。 合成圖式與實驗程序 本發明化合物可根據下文所示之反應圖式或實例，利用 一般熟諳此藝者所已知之方法製成。此等圖式係用以舉例 說明一些可用以製造本發明化合物之程序。熟諳此藝者將 明瞭的是，可使用其他一般合成程序。本發明化合物可製 〇 自市購可得之起始成份。可根據熟諳此藝者所習知之程序， 對起始成份施行任何種類之取代，以獲得本發明化合物。 【實施方式】 特定實例 圖式1
丙酮/水 稀HCI
138350 -59- 200940549
^ — Boc (2-(7-(4-胺基-2-氟基苯氧基)p塞吩并[3,2-b]吡啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三-丁酯（46) 〇 步驟 1· 5-(1，3-二氧陸圜-2-基）-1-甲基-1H-咪唑（38) [Shafiee A., Rastkary N., Jorjani M., Shafaghi B., Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 2002, 2, 69-76] 於1-甲基-1H-咪唑-5-羧曱醛（2.9克，26.3毫莫耳）在曱苯（20 毫升）中之溶液内，添加丙烷-1,3-二醇（4.01克，52.7毫莫耳） 與CSA (0.306克，1.317毫莫耳），並將反應混合物加熱至回流， 歷經24小時，伴隨著所釋出水之共沸移除。使反應混合物 冷卻至室溫，以DCM稀釋，且以NaHC03溶液洗滌。然後， ® 使其以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉管柱層析純化（己 烷中之80% EtOAc至EtOAc)，獲得38 (2.53克，57%產率），為 黃色油，其係在靜置時固化成黃色固體。MS (m/z) : 169.2 (M+H). 步驟2· 5-(l，3-二氧陸圜-2-基）-2-蛾基-1-甲基-1H-咪唑（39) 於38 (295克，1.754毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液 内，在-78°C下，添加n-BuLi (0.772毫升，1.929毫莫耳，在己 烷中之2.5M溶液），並將反應混合物攪拌20分鐘。慢慢逐滴 138350 -60- 200940549 添加THF (2毫升）中之碘(445毫克，1.754毫莫耳），同時保持 溫度在-78°C下，且將反應混合物再攪拌30分鐘，並藉由添 加水使反應淬滅，接著以EtOAc萃取。將有機相以硫代硫酸 鈉溶液洗滌，分離，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 藉管柱層析純化（20% EtOAc/己烷），獲得39 (305毫克，59% 產率），為白色固體。MS (m/z) : 294.1 (M+H). 步驟3· 2-(5-(l，3-二氧陸圜-2-基)-1-曱基-1H-咪唑-2-基)-7-氯基噻 吩并[3,2-b]峨啶(40) Ο 於 7-氯基噻吩并[3,2-b]吡啶（1) [Klemm，L. H. ; Louris，J. N.;
Boisvert, W. ； Higgins, C. ； Muchiri, D. R. ； J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 1249-1252] (11.7克，69.0毫莫耳）在THF (300毫升）中之溶液内， 在-78°C下，添加n-BuLi溶液（30.46毫升，76毫莫耳，2.5M， 在己烷中），並將反應混合物攪拌10分鐘。添加ZnCl2溶液 (76.15毫升，76毫莫耳，1.0M，在Et20中），且將混合物在室 溫下攪拌10分鐘。添加Pd(PPh3 )4(2.287毫克，0.104毫莫耳）， 伴隨著39 (5.82克，19.79毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液， 並將反應混合物於N2氣體大氣下加熱至回流，歷經4小時。 然後，使反應物冷卻至室溫，且以氫氧化銨與EtOAc稀釋。 收集有機相，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形 成之物質以Et20研製，而得標題化合物40 (5.79克，87%產 率），為白色固體。MS (m/z) : 336.1 (M+H). 步驟4· 2-(5-(1,3-二氧陸圜-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-2·基）-7-(2-氟基 -4-靖基苯氧基)嘧吩并[3,2-b]峨啶(41) 將40 (5.9克，17.57毫莫耳）、2-氟基-4-硝基酚（5.52克，35.1 138350 -61 - 200940549 毫莫耳）及NaHC〇3(1.346克，16.02毫莫耳）在Ph2〇 (7毫升）中 之混合物加熱至180°C ’歷經4小時。使反應混合物冷卻至 室溫，並以DCM稀釋，過濾，及濃縮。殘留物藉管桎層析 之純化（溶離劑EtOAc)，獲得41 (2.5克，31%產率），為黃色 固體。MS (m/z) : 457.1 (M+H). 步驟5. 2-(5-(二甲氧基甲基）小甲基-1H-咪唑·2·基）_7-(2-氟_4.確 基苯氧基 >塞吩并[3,2-b]吡啶(42) 於41 (2.5克，5.48毫莫耳）在MeOH (200毫升）中之溶液内， 添加CSA (127毫克，0.548毫莫耳），並將反應混合物加熱至 回流’歷經5小時。然後，使其冷卻至室溫，且添加固體 NaHC〇3。過濾混合物，並使滤液濃縮至乾涸。使殘留固體 溶於DCM中’以水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃 縮。將所形成之固體以Et20研製，而得42 (1.8克，74%產率）， 使用之而無需任何進一步純化。MS (m/z) : 445.1 (M+H). 步驟6. 2-(7-(2-氟基-4_硝基苯氧基)p塞吩并[3,2-b]p比唆-2-基)-1-曱 基-1H-咪唑-5-羧甲醛(43) 於42 (1.8克，4‘05毫莫耳）在丙酮（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升） 中之溶液内’添加稀HC1 (20毫升，2M，40.0毫莫耳），並將 反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使其濃縮至乾涸。 使殘留固體溶於DCM中，以水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。將所形成之固體以Et20研製，而得43 (1.3 克，81%產率），使用之而無需另外純化。MS㈣幻：399.2 (M+H). 步驟7· Ν_((2-(7·(2-氟基-4-硝基苯氧基）遠吩并[3,2-b]吡啶-2-基）-1·甲基-1H-咪唑·5-基）曱基)-2·甲氧基乙胺(44) 138350 • 62- 200940549 於43(1.3克，3.26毫莫耳）在無水DCM (50毫升）中之懸浮液 内’在室溫下，添加2-甲氧基乙胺（1.226克，16.32毫莫耳）、 醋酸（0.98克，16,32毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（3.46克， 16.32毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。然 後’將其以另外之DCM稀釋，且以飽和NaHC03溶液洗滌， 以NazSO4脫水乾燥’過濾’及濃縮至乾涸，而得44 (L5克， 100%產率）’為黃色油’將其以粗製使用於下一步驟，無需 另外純化。MS (m/z) : 458.2 © 步驟8· (2-(7_(2-氟基-4_硝基苯氧基 >塞吩并[3,2妨比啶·2_基)小甲 基-1Η-味唑-5-基）甲基(2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三·丁酯（45) 於44 (1.5克，3.28毫莫耳）在〇〇^(50毫升）中之溶液内，在 室温下，添加BAG) (1.073毫克，4.92毫莫耳），並將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮至乾涸，且將殘留 物藉管柱層析純化（溶離劑Et〇Ac)，而得45 (13克，71%產 率）’為黃色固體。MS (m/2〇 : 558.2 ❹步驟9· (2-(7-(4-胺基-2·氟基苯氧基 >塞吩并[3,2规< ·2·基)小甲 基-m-味唑-5·基）甲基(2_甲氧基乙基)胺基甲酸第三·丁醋（46) 中之溶液：，添加氣化銨(211毫克’ 3 95毫莫耳)與鋅(i6i 克’ 17.76毫莫耳），並將反應混合物加熱至回流，歷經 小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮至乾酒。使殘 留物於随與水之間作分液處理，且收集有機相，以NW4 脫水乾燥，過滤，及濃縮，而得標題化合物鄉·〇4克驅 產率），將其以粗製使用於下一步驟，無需另外純化。泌 138350 •63- 200940549 (m/z) ： 528.1 (M+H). 圖式9
OHC
.^g^-NH,2 ^ } /-fVB, -Βο〇2〇ΊίΓ>
NaBH(OAc)3l DCM V-N’H \=N’ 144 143
1) BuLi, THF, -78 °C 2) ZnCI2, 至室溫 -^ 3>Pd(PPh3)4, 144,回流
Boc
Boc DMSO, 100 °C 145
126 (6-(7-(4-胺基-2-氟基苯氧基 >塞吩并[3,2-b]晚啶-2-基 >比啶-3-基） 曱基（2-曱氧基乙基）胺基甲酸第三-丁酯（126) 步驟1. N-((6-演基吡啶-3-基）曱基)-2-甲氧基乙胺（143)
於6-溴基吡啶-3-羧曱醛（5克，26.9毫莫耳）在DCM (40毫升） 中之溶液内，添加2-甲氡基乙胺（2.80毫升，32.3毫莫耳）。10 分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（7.98克，37.6毫莫耳）添加 至混合物中，並將其在室溫下攪拌17小時。將DCM (100毫 升）、水（50毫升）及NH4C1 (50毫升）添加至反應混合物中。收 集有機相，且以DCM (3 X 100毫升）萃取水層。將合併之有 機溶液以鹽水洗滌，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式 管柱層析純化，溶離劑為98/2至95/5 DCM/MeOH，而得標題 143 (2.958 克，45% 產率），為褐色油。1H NMR (400 MHz， 138350 •64- 200940549 DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.31 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 2.6
Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H). MS (m/z) ： 245.1 (M+H). 步驟2. (6-溴基吡啶-3-基）甲基(2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三· 丁酯（144) 於143 (13.072克’ 53.3毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶液内， 添加二碳酸二-第三-丁酯（14.86毫升，64.0毫莫耳）。將混合 物於室溫下攪拌16小時，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急 Ο 驟式管柱層析純化，溶離劑為己烷/EtOAc : 7/3，6/4, 5/5，而 得標題化合物144 (16.196克，88%產率），為黃色油^ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.41-1.31 (m, 9H). MS (m/z) ： 345.2 (M+H). 步驟3. (6-(7-氣基嘧吩并[3,2-b>比啶-2-基 >比啶-3-基）甲基(2-甲氧 基乙基）胺基甲酸第三-丁酯（145) 於7-氣基p塞吩并[3,2-b]p比。定（1) (8_84克，52.1毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内，在_78它下，添加正_丁基鋰（2086毫 升’ 52_1宅莫耳）。30分鐘後，於_78°C下添加氯化辞（52.1毫 升’ 52.1毫莫耳）（i]y[，在喊中），並使反應混合物溫熱至室 溫。1小時後，添加THF (25毫升）中之肆三苯膦鈀（L0Q4克， 0.869毫莫耳）與144 (6克，17.38毫莫耳），且將混合物加熱至 回流，歷經1小時。然後，使其在飽和NaHC〇3A溶液與Et〇Ac 之間作分液處理。收集有機層，並以EtOAc (3 X 100毫升）萃 取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，及在減壓下蒸發。 138350 -65· 200940549 使殘留物藉急驟式管柱層析純化’溶離劑為己烧^OAc: 5/5, 3/7, 0/10 ’ 而得化合物 145 (5.41 克，72% 產率）。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 (ppm) ： 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.43-133 (m, 9H). MS (m/z) ： 434.2 (M+H). 步驟4· (6-(7-(4-胺基·2·氟基苯氧基 >塞吩并[3,2.b>比啶-2-基 >比啶 •3-基）甲基(2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三丁酯（126) © 於4-胺基-2·氟基酚（1.933克，15.21毫莫耳）在DMSO (30毫 升）中之溶液内’添加第三_ 丁酵鉀（2.〇π克，；[7,97毫莫耳）。 30分鐘後’添加氯化物ι45 (6克’ 13·83毫莫耳），並將反應 混合物於100°C下加熱45分鐘。使混合物冷卻下來，然後在 40-45°C下傾倒於水（250毫升）中，且攪拌30分鐘。藉過濾收 集沉澱物，以水（2 X 3〇毫升）洗滌，及乾燥過夜。將粗製固 體以EtsO (50毫升）研製1小時，而得標題化合物126 (418 克 ’ 58% 產率）’為褐色固體。MS (m/z) : 525.2 (M+H). ❹ 138350 •66- 200940549
^-N02+ H'gMMee
Cs2C03,二氡陸圚 90°C, 3小時 圖式14 Pd2(dba)3, 黃磷（Xantphos)
Fe, NH4CI
Me0H/H20 .Me〇PXyNH2 287 286
TFA DCM
實例179 1-(3-(二甲基磷醯基）苯基）-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基） 甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2七>比啶-7-基氧基）苯基)脲(289) 步驟1. 1-(二甲基磷醯基）-3-硝基苯(286)
在壓力瓶中，於1-碘基-3-硝基苯（2.4克，9.6毫莫耳）在無 水1，4-二氧陸圜（24毫升）中之溶液内，在氮氣及室溫下，添 加氧化二曱基膦[W0 2005/009348] (1.5克，19.2毫莫耳）、 Pd2 (dba)3 (0.44 克，0.48 毫莫耳）、黃麟（xantphos) (0.56 克，0.96 毫莫耳）及碳酸鉋(4.38克，13.5毫莫耳）。混合物係藉由使氮 起泡進入溶液中10分鐘而被脫氣。將壓力瓶密閉，並在90 °C下加熱3小時。於減壓下移除溶劑，且使殘留物經由 Biotage純化（線性梯度0-20%，曱醇/醋酸乙酯；25M管柱）， 而得標題化合物286，為褐色固體（1.52克，7.63毫莫耳， 138350 •67- 200940549 79%) ° MS (m/z) ： 200.1 (M+H). 步驟2. 3-(二甲基磷醯基）苯胺（287) 於化合物286 (1.5克，7.5毫莫耳）在甲醇（62毫升）與水（12 毫升）中之溶液内，在氮氣及室溫下，添加氯化銨（〇6〇4克， 11.3毫莫耳）與鐵（1.68克，3αΐ毫莫耳）^將所形成之混合物 加熱至回流，歷經30分鐘，然後經過矽藻土過濾。以甲醇 沖洗矽藻土墊《合併濾液及洗液，並濃縮，且使殘留物經 由Biotage純化（線性梯度0-20%，甲醇/二氯甲烷；25Μ管柱）’ © 而得化合物287，為黃色固體（1.27克，7.51毫莫耳，定量）。 MS (m/z) : 170.1 (M+H). 步驟3. (6-(7-(4-(3-(3-(二曱基磷醯基）苯基）脲基）_2_氟基苯氧基） p塞吩并[3,2-b]p比唆-2-基风咬-3-基）甲基（2-曱氧基乙基）胺基甲 酸第三-丁醋（288) 於化合物126 (圖式6或9) (200毫克，0.381毫莫耳）在無水 四氫味喃（8毫升）中之溶液内，在氮氣及_2(rc下，添加氣甲 ❹ 酸4_硝基苯酯（115毫克，0.572毫莫耳）。將反應混合物 於-20 C下攪拌2小時。在-2〇°C下，添加3-(二甲基磷醯基）苯胺287 (97毫克’ 0.57毫莫耳）與Ν，Ν·-二異丙基乙胺(0.200毫升， 毫莫耳）在無水四氫呋喃（2毫升）與無水n，N，-二甲基曱醯胺 (2毫升）之混合物中之溶液，使反應混合物慢慢溫熱至室 溫’並再持續攪拌16小時。於減壓下移除溶劑；將殘留物 以醋酸乙酯稀釋，以飽和氣化銨水溶液洗滌，以無水硫酸 納脫水乾燥’及漢縮。經由Biotage純化（線性梯度0-20%，甲 醇/二氣甲烷；25M管柱）’獲得化合物288 (230毫克，0.32毫 138350 •68- 200940549 莫耳，84%)。MS (m/z) : 720.4 (M+H). 步驟4. 1-(3-(二甲基磷醯基）苯基）-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基 乙胺基）曱基）吡啶-2-基）嘧吩并[3,2七]吡啶-7-基氧基）苯基）脲 (289) 於化合物288 (230毫克’ 0.32毫莫耳）在二氣甲烧(7毫升） 中之溶液内’在氮氣及室溫下’添加三氟醋酸（2 5毫升，32 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。在減壓下移 除溶劑，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將水相以醋酸乙酯 © 萃取（3χ)，濃縮合併之有機層。使殘留物經由Biotage純化（線 性梯度0-20%，甲醇/二氯甲烷；25M管柱），而得化合物289， 為灰白色固體（75.3毫克’ 0.122毫莫耳，38.0%)。旧NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) ： 9.15 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7-83 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), ❹ 3.78 (s，2I1)’ 3.54-3.34 (2H,隱藏在水信號下方），3·24 (s，3H)，2.65 (U J = 5.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 6H). MS (m/z) ： 620.4 (M+H). 實例180 1-(4-(二甲基磷醯基）苯基)_3_(3_氟基_4_(2_(5_((2_甲氧基乙胺基） 甲基）峨啶-2-基 >塞吩并[3,2七]吡啶_7_基氧基）苯基)膽(29〇) 化合物290係藉由按照上文關於化合物289 (實例179)所述 之程序獲得。化合物290及化合物295-300之特徵鑒定係提供 於表1中。 138350 •69- 200940549 表1
化合物 實例 結構 特徵鑒定 290 180 Ρ 1-(4-(二甲基磷醯基)苯基)-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧 基乙胺基)甲基)吡啶-2-基)嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.38 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d，J = 5.6 Hz，1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.0Hz, 1H)，7.89 (d，J = 6.0 Hz，1H)， 7.77 (d，J = 13.4 Hz，lH)， 7.70-7.65 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,61 (d，J = 13.2 Hz，6H)，在光譜中並未見及 一個NH. MS (m/z) : 620.3 (M+H). 295 185 '。 ；rr 约 CF3 1-(4-(2-(5-5,8,11-三氧-2-氮十二基吡咬-2-基 >塞吩并 [3,2-b风咬-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-氟基-5-(三氟甲 基)苯基)脲 NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm) ： 1H ： 9.54 (s，1H) :9.03 (s，1H) :8.58-8.56 (m,2H) ; 8.51 (d,J = 5.5， 1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.22 (d, J = 8.4, 1H) :7.88 (dd，J = 7_8, 1.8, 1H) ； 7.76 (dd, J = 12.9, 2.4, 1H) ； 7.53-7.41 (m, 3H)； 7.26-7.24 (m, 1H) ； 6.66 (d, J = 5.5, 1H) ； 3.78 (s, 2H)； 3.50-3.44 (m, 8H) ； 3.40-3.37 (m, 2H) ； 3.20 (s, 3H) ； 2.66-2.62 (m, 2H). MS (M/Z):(計 算值）718.2(實測值)718.4 296 186 ；xtWo Nl-(4-(2-(5-5,8,ll-三氧-2-氮十二基吡啶-2-基> 塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-Ν3-曱基-Ν3-苯基丙 二醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 1H ： 10.29 (s, 1H) ； 8.55 (d,J= 1.4, 1H)； 8.49 (d, J = 5.5,1H) ； 8.30 (s, 1H); 8.21 (d，J = 7.8, 1H) :7.87 (dd, J = 8.2, 1H) ； 7.77 (d, J = 12.5, 1H) ； 7.49-7.29 (m, 7H)； 6.64 (d, J = 5.3, 1H) ； 3.76 (s, 2H) ； 3.50-3.43 (m, 8H)； 3.41-3.38 (m, 2H) ; 3.22-3.18 (m, 8H) ； 2.63 (t, J = 5.9, 2H).MS (M/Z):(計算值） 688.3 (實測值）688.5 138350 -70- 200940549 297 187 M' ;xxW 1-(4-(2-(5-5,8,11-三氧-2-氮十二基吡咬-2-基>塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(5-甲基異噚唑-3- 基)脲 ^NMRQOOMHz, DMSO-d6)<5(ppm) ： 1H ： 9.69 (s, 1H) ； 9.25 (s, 1H) ； 8.58 (s, 1H) ； 8.52 (d, J = 5.3, 1H) ； 8.32 (s, 1H) ； 8.23 (d, J = 8.0, 1H)； 7.92-7.88 (m, 1H) ； 7.74 (dd, J =13.1,2.5, 1H) ； 7.47 (t,J = 9.0, 1H) ； 7.30-7.26 (m, 1H)； 6.66 (d, J = 5.9,1H) ； 6.56 (d, J =0.9, 1H) ； 3.80 (s, 2H)； 3.52-3.47 (m, 8H) ； 3.42-3.38 (m, 2H) ； 3.22 (s, 3H) ； 2.68-2.64 (m, 2H) ； 2.37 (d, J = 1.0, 3H). MS (M/Z):(計算值） 637.2 (實測值）637.4 300 190 (E)-l-(3-氟基-4-(2-(5-((4-甲基六氫井-1-基亞胺基） 甲基)吡咬-2-基)》塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)-3-(2-氟基-5-(三氟甲基)苯基)脲 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 1H ： 9.73 (s, 1H) ； 9.20 (d, J = 2.5, 1H)； 8.75 (d, J = 2.0,1H) ； 8.57 (dd, J = 7.7, 2.2, 1H) ； 8.53 (d, J = 5.5,1H) ； 8.33 (s, 1H) ； 8.26-8.24 (m, 2H) ； 8.06 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H) ； 7.78(dd, J= 13.1, 2.5, 1H) ； 7.69 (s, 1H) ； 7.54-7.43 (m, 3H) ； 7.30-7.26 (m, 1H) ； 6.67 (d,J = 5.5,1H)；5.76 (s, 2H) ； 3.22-3.16 (m, 4H)； ~2.54 (m，4H?,被DMSO吸收 峰遮蔽)；2.24 (s, 3H). MS:(計 算值）668.2 (實測值）668.3 (MH)+
圖式16
315:實例 202 138350 •71 - 200940549 實例202 步驟1. (2-(7-(2-氟基-4-(3-異丙基脲基）苯氧基 >塞吩并[3,2-b风 啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第 三-丁酯（314) 於微波反應器中，將苯胺46 (200毫克，0.379毫莫耳）與2-異氰酸基丙烷（64.5毫克，0.758毫莫耳）之反應混合物加熱至 l〇〇°C ’歷經15分鐘。將反應混合物直接裝填至Biotage (Silicycle，HR ’ 12 克管柱，50-100% EA/ 己烷，然後為 MeOH/EA， 〇 0-20%)上。經收集之溶離份係獲得所要之產物314 (150毫克， 0.245毫莫耳，64.6%產率），為白色固體。MS : 613 (MH)+， 極弱信號。 步驟2. 1-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基H-甲基-1H-咪 唑-2-基)遠吩并[3,2-b风啶-7-基氧基）苯基)-3-異丙基脲(315) 將脲314 (150毫克，0.245毫莫耳）與TFA (1毫升，12.98毫莫 耳）在DCM (20毫升）中之溶液於室溫下攪拌4小時，並濃縮》 使殘留物在EtOAc/NaHC03飽和溶液之間作分液處理。藉過濾 ❹ 〜 收集固體，且與有機層合併。濃縮混合物，並使殘留物經 由 Biotage 純化（EA/MeOH 0-40%，12 克 Silicycle HR 管柱）。收集 溶離份，獲得所要之產物315 (70毫克，0.137毫莫耳，55.8% 產率），為白色固體。4 NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8.67 (s，1H), 8.48 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J1 = 13.7 Hz, J2 = 2.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.07 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.04 (s, br, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.24 (s，3H)，2.94 (m，2H)，1.07 (s, 3H), 1.05 (s，3H)(假定 13S350 • 72- 200940549 為單-TFA 鹽）.MS : 513.4 (MH)+ 圖式17
◦JOT
HO
CSA,甲笨
步驟4· 4-(2-(5-(1,3-二氧陸圜-2-基)吡啶-2-基 >塞吩并[3,2-b>比啶 _7_基氧基)-3-氟苯胺(319) 步驟1· 2-溴基-5-(1,3-二氧陸園-2-基)峨啶(316)
於6-溴基吡啶-3-羧曱醛（25克，134毫莫耳）在曱苯（130毫 升）中之溶液内，添加1,3-丙二醇（20.45克，269毫莫耳）與10-樟腦磺酸（3.12克，13.44毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流， 歷經50分鐘，伴隨著所釋出水之共沸移除，冷卻至室溫， 及濃縮。使殘留物於EtOAc (150毫升）與飽和NaHC03水溶液 (100毫升）之間作分液處理。收集有機相，並以EtOAc (2 X 150 毫升）萃取水相。將合併之有機離份以鹽水（100毫升）洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生褐色固體，將其 以Et20與己烷（10/200毫升）研製，而得中間物316 (27.7克，84% 138350 -73- 200940549 產率），為米黃色固體。MS (m/z): 244.1，246.1 (M+H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm) ： 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 0.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.15 (ddd, J = 11.8, 5.0, 1.2 Hz，2H)，3.98-3.91 (m, 2H), 2.028-1.95 (m，1H)，1.46 (d,五重 峰，J = 13.2, 1.2 Hz，1H). 步驟2. 2-(5-(1,3-二氧陸園·2·基）峨啶-2·基）-7-氣基嘧吩并[3,2-b] 吡啶(317) 於7-氣基嘧吩并[3,2-b]毗啶⑴（13.33克，79毫莫耳）在THF 〇 (204毫升）中之溶液内，在-5°C /-10°C下，添加n-BuLi (2.5M， 在己烷中，31.6毫升，79毫莫耳），歷經50分鐘。30分鐘後， 於-5°C /-10°C下，添加氣化辞在醚中之溶液（1M，79毫升，79 毫莫耳）’歷經50分鐘’並使反應混合物溫熱至室溫。45 分鐘後’添加THF (28毫升）中之2-溴基-5-(1,3-二氧陸圜-2-基） 11比唆（316) (15.98克，65.5毫莫耳）與肆三苯膦鈀（2.27克，1.964 毫莫耳）’且將混合物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至室 溫，及濃縮。將殘留物以DCM (600毫升）、H20 (500毫升）及 Νί^ΟΗ (1〇〇毫升）稀釋’於室溫下攪拌1小時，並分離液相。 以DCM (2 X 1〇〇毫升）萃取水相；使合併之有機相以無水 NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物以ΜΤΒΕ (15〇毫 升）研製，而得中間物317 (12.796克，59%產率），為米黃色 固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d (ppm): 8.66-8.65 (m，2Η)，8.43 (d, J =： 0.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 2H), 3.99
(U = 11.4 Hz，2H)，2.07-2.01 (m，1H)，1.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H). MS 138350 -74- 200940549 (m/z) ： 333.1 (M+H). 步称3· 2-(5-(1,3·二氧陸圜-2-基 >比咬-2-基)-7-(2-敗基·4.；ε肖基苯氧 基 >塞吩并[3,2-b]吡啶(318) 於317 (22.48克’ 67.5毫莫耳）在苯基謎（65毫升）中之懸浮液 内，添加碳酸鈉（14.32克，135毫莫耳）與2-氣基-4-硝基酚（15.92 克’ 101毫莫耳）。將反應混合物在180 C下加熱2小時，冷 卻至40°C，以DCM (300毫升）稀釋’於室溫下挽拌15分鐘， 及過濾。收集濾液，並濃縮至最小體積；添加玫2〇 (2〇〇毫 Ο 升）’且將所形成之懸浮液授拌30分鐘。藉過渡收集固體物 質，而得中間物318 (25.20克，55.6毫莫耳，82%產率），為米 黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)占（ppm): 8.63-8.62 (m，2H)， 8.48 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 2H), 3.98 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H). MS (m/z) ： 454.2 (M+H). o 步称4.4-(2-(5-(1，3-二氧陸園-2-基）》»比咬-2-基)》»塞吩并[3,2-1)]?比咬 _7·基氧基)-’3-氟苯胺(319)
方法A 於318 (10克，22.05毫莫耳）在EtOH (216毫升）與水（108毫升） 中之懸浮液内，添加鐵粉（10.47克，187毫莫耳）與氣化銨 (1.015克，18.97毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷經30分 鐘，趁熱過濾，並以醚（200毫升）洗滌固體。合併濾液與洗 液，及濃縮，而得標題化合物319 (9.62克，99%產率），為米 138350 -75- 200940549 黃色固體。將此物質使用於下一步驟（圖式18)中，無需另 外純化。1H NMR (400 MHz，DMS〇-d6 ) 5 (Ρ_ : 8.64 (d，j = 2 〇 Hz， 1H), 8.51 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (ddd, J = 8.8, 2.8, 0.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 10.6, 5.〇 Hz, 2H), 3.98 (td, J — 12.0, 2.5 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 13.2, 1.3 Hz 1H). MS (m/z) ： 424.1 (M+H).
❹ 方法B 於4-胺基-2-氟基酚(7.42克’ 58.4毫莫耳）在DMSO (65毫升） 中之溶液内’添加第三-丁醇鉀（7.75克，69.0毫莫耳）。30分 鐘後’添加中間物317 (17.67克，53.1毫莫耳），並將反應混 合物在100°C下加熱1.5小時，冷卻至室溫，於40-45。(：下傾倒 在水（300毫升）中’且攪拌30分鐘。藉過濾收集固體，以水 (2 X 30毫升）洗滌，及乾燥2小時。將此物質以醚（60毫升） 研製，而得標題化合物319 (19.80克，88%產率），為褐色固 體。MS (m/z) : 424.1 (M+H). 138350 76- 200940549 圖式18
Ο
i)鄒苯二甲釀亞胺， ii) Η2ΝΝΗ2; EtOH 然後 HCI 322 實例203 1·(4-(2-(5-5,8，11，14-四氧-2-氮十五基吡啶-2·基 >塞吩并[3,2-b]峨啶 -7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲(323) 〇 步驟1 : 1-(4-(2-(5-(1，3-二氧陸園-2-基)峨啶-2-基 >塞吩并[3,2-b]吡 啶-7-基氧基)·3·氟苯基)-3-環丙基脲(320) 於100毫升圓底燒瓶中，添加無水四氫呋喃（55毫升）中之 319 (0.55克，1.3毫莫耳）與DIPEA (0.91毫升，5.2毫莫耳），獲 得無色溶液。使反應混合物冷卻至〇°C，然後添加三光氣 (0.154克，0.520毫莫耳）。將反應混合物在0°C下攪拌1小時， 接著添加環丙基胺（1.8毫升，26毫莫耳）。最後，將反應混 合物於室溫下攪拌3小時，然後濃縮。使殘留物在水與醋酸 138350 •77- 200940549 乙酯之間作分液處理，而造成濃厚白色固體形成。將其藉 抽氣過濾單離，以水與醋酸乙酯沖洗，及在真空中乾燥， 獲得粗製320 (0.65克，1.2毫莫耳，99%產率），使用之而無 需進一步純化。MS : 507.2 (M+H)· 步驟2 : 1·環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-甲醯基吡啶_2_基）嘍吩并 [3,2-b]峨啶-7·基氧基）苯基郷(321) 將320 (0.65克，1.3毫莫耳）在5:2:1丙酮/水/毫升） 中之懸浮液加熱至回流，歷經6小時。然後，使混合物冷卻， © 並濃縮。使所形成之固體殘留物懸浮於水中，藉抽氣過濾 單離，以醋酸乙酯洗滌，及在真空中乾燥，產生321 (〇 49克， 1-1毫莫耳，85%產率），將其使用於下一步驟中，無需進一 步純化。MS : 449.0 (M+H). 步称3. 2,5,8，11·四氧十三燒_i3_胺（322) 使四乙二醇單甲基醚Q〇〇毫升，475毫莫耳）、鄰苯二曱 醯亞胺（7.20克，48.9毫莫耳）及三苯膦（128克，488毫莫耳） ❹懸浮於無水四氫呋喃（2〇〇毫升）中，獲得無色懸浮液。藉注 射器逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯（8 〇毫升，5〇 5毫莫耳），並 將混合物在室溫下攪拌18小時。然後添加乙醇（5〇毫升）， 將混合物再攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮。使殘留物溶 於1:1醋酸乙酯/己烷（100毫升）中，在〇。〇下攪拌2小時，並 將所形成之白色沉澱物藉抽氣過濾移除。使濾液濃縮（135 克，40.0毫莫耳，84%產率），且使用於下一步驟中，無需 進一步純化。 使上述粗產物溶於乙醇（1〇〇毫升）中，獲得無色溶液。添 138350 -78- 200940549 加肼水合物（2.3毫升，40毫莫耳），並將混合物加熱至回流， 歷經4小時。然後，使其冷卻，添加濃11〇1(1〇〇毫升），且使 混合物再回流1小時。接著，使其冷卻至室溫，藉抽氣過濾 移除白色沉澱物，及濃縮濾液。使殘留物於水與乙醚之間 作分液處理。以醚萃取水相（拋棄有機相，其含有大部份 PPh3〇，藉MS)，然後以3M Na〇H (5〇毫升）鹼化至pH = 13。 以氣化鈉使水相飽和，並以二氣甲烷（~1〇 χ 5〇毫升）重複萃 取。使有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而產生322(7〇 © 克’ 33·8毫莫耳，84%產率，71%，歷經2個步驟卜將其使 用於後續步驟中，無需進一步純化。MS (m+1) = 2〇81. 步驟4 : 1-(4-(2-(5_5,8，11，14_四氧-2_氮十五基吡啶_21<基>塞吩并 [3,2-b]吡啶·7-基氧基)-3-氟苯基)·3_環丙基脲(323). 於羧醛321 (0.45克，1.0毫莫耳）與胺322 (1 4克，6乃毫莫 耳）在一氯甲烧(75毫升）中之懸浮液内，添加醋酸（〇 12毫升， 2·〇毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時，然後添加三乙醯氧 基硼氫化鈉（0.64克，3.0毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌 18小時。接著’使混合物於水與二氣甲烷之間作分液處理， 以1Μ NaOH與鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減 壓下濃縮。將殘留物藉Gilson逆相HPLC純化（35-75% MeOH/ ，Aquasil q8，30分鐘），及凍乾。使經純化之產物（含 有一部份甲酸，得自HPLC)於溫熱二氣甲烷與1M NaOH之間 作分液處理。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮， 而得標題化合物323 (0.264克，0.413毫莫耳，41.1%產率）。1Η NMR (DMSO-d6) δ (ppm) !Η ： 8.80 (s, 1Η) ； 8.57 (s, 1H) ； 8.51 (d, J = 138350 -79· 200940549 5.5, 1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.23 (d, J = 8.0, 1H) ； 7.89 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H)； 7.73 (dd, J = 13.5, 2.2, 1H) ； 7.38 (t, J = 9.0, 1H) ； 7.20 (d, J = 8.2, 1H)； 6.67 (d, J = 2.7, 1H) ； 6.64 (d, J = 5.5, 1H) ； 3.78 (s, 2H) ； 3.56-45 (m, 12H) ； 3.41 (t, J = 5.7, 2H) ； 3.21 (s, 3H) ； 2.66 (d, J = 5.7, 2H) ； 2.58-2.51 (m, 1H) ； 0.66-0.62 (m, 2H) ； 0.44-0.41 (m, 2H). LRMS ： 640.5 (M+H). 圖式19
H H
BocHN H02C ^\ _ V"NH2 丨
NaBH(OAc)3; AcOH; CH2CI2 ii) TFA, CH2CI2
❹ 實例204 (S)-2-胺基-6-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基笨氧基)嘧吩并 [3,2-b>比啶·2·基）吡啶-3-基）甲胺基）己酸(324) 於321 (〇.26克，0.58毫莫耳）與N-Boc-離胺酸（U克，4 6毫莫 耳）在二氯曱烷(75毫升）中之懸浮液内’添加醋酸（〇〇66毫 升’ 1.2毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時，然後添加三己 醯氧基硼氫化鈉（0.37克，1.7毫莫耳），並將所形成之混合物 攪拌18小時。接著，使混合物於水與二氣曱烷之間作分液 138350 -80- 200940549 處理，且藉由經過矽藻土抽氣過濾移除固體沉澱物。產物 係大部份在固體濾餅中，故藉由以1:1二氯曱烷/甲醇洗滌 使其溶解。濃縮此溶液，並使殘留物藉Gilson逆相HPLC純化 (35-75% MeOH/H20，Aquasil C18，30 分鐘），及凍乾，而產生 Boc-保護之產物。使其溶於二氯甲烷（75毫升）與三氟醋酸（3 毫升）中，並在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，且將殘留 物藉 Gilson 逆相 HPLC 純化（35-75% Me0H/H20，Aquasil q 8，30 分鐘），及凍乾，而產生標題化合物324 (44毫克，69%產率）。 〇 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) JH ： 9.02 (s, 1H) ； 8.66 (s, 1H) ； 8.53 (d, J = 5.3, 1H) ； 8.35 (s, 1H) ； 8.28 (d, J = 8.4, 1H) ； 7.98 (d, J = 6.3, 1H)； 7.72 (dd, J = 13.5, 2.3, 1H) ； 7.37 (t, J = 9.0, 1H) ； 7.21 (d, J = 10.0, 1H)； 6.89 (s, 1H) ； 6.68 (d, J = 5.3, 1H) ； 4.00 (s, 2H) ； 2.75-2.70 (m, 2H)； 2.55-2.52 (m, 1H) ； 2.45 (m, 1H) ； 1.70-1.30 (m, 6H) ； 0.67-0.62 (m, 2H)； 0.44-0.40 (m, 2H). LRMS ： 579.5 (M+H). 圖式20
138350 -81 - 200940549
B〇〇2〇； dmap； Et3N; CH2CI2
331:實例 205 實例205 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-(2-曱氧基乙氧基）乙胺基）曱基） 吡啶-2-基 >塞吩并[3,2-b>比啶-7-基氧基）苯基)脲 步驟1: 6-(7-(2-氟基-4-硝基苯氧基 >塞吩并[3,2-b>比啶-2_基)菸鹼 醛（325). 將318 (2.64克，5.82毫莫耳）在80%醋酸水溶液(42毫升）中 之懸浮液於90°C下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並以水稀釋。藉抽氣過濾收集所形成之沉澱物。將固體轉 移至圓底燒瓶，藉由與甲苯共沸蒸餾（4次）移除殘留水，且 使固體在真空中乾燥，產生325 (1.76克，76%)。LRMS (M+H): 138350 -82- 200940549 396.3 步驟2 : 2-(2-甲氧基乙氧基）乙胺(326) 使二乙二醇單甲基醚（98毫升，83毫莫耳）、鄰苯二甲醯 亞胺（14.7克’ 1〇〇毫莫耳）及三苯膦（262克，1〇〇毫莫耳）懸浮 於無水四氫呋喃（200毫升）中，獲得無色懸浮液（參閱圖式 18，步驟3)。藉注射器逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯（158毫 升，100氅莫耳），並將混合物於室溫下攪拌18小時。然後 添加乙醇（50毫升），將混合物再攪拌3〇分鐘，接著在減壓 〇 下濃縮。使殘留物溶於1:1醋酸乙酯/己烷（100毫升）_，在0 °C下攪拌2小時，並藉抽氣過濾移除所形成之白色沉澱物。 使遽液》辰縮，且使用於下一步驟中，無需進一步純化。 使上述粗產物溶於乙醇（2〇〇毫升）中，獲得無色溶液。添 加肼水合物（5.1毫升，1 〇4毫莫耳），並將混合物加熱至回流， 歷經4小時。然後，使其冷卻，添加濃HC1 (16毫升），且使 混合物再回流1小時。接著，使其冷卻至室溫，藉抽氣過濾 移除白色沉澱物，及濃縮濾液。使殘留物於水與醋酸乙酯 ® 之間作分液處理。將水相以醋酸乙酯萃取（拋棄有機相，其 含有大部份PPh3〇，藉MS)，然後以3M NaOH (50毫升）鹼化 至pH = 13。以氣化鈉使水相飽和，並以二氯曱统（~1〇 X 5〇 毫升）重複萃取。使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，及濃縮， 而產生326 (6.6克’ 56毫莫耳’ 67%產率，歷經2個步驟）。 將其使用於後續反應中’無需進一步純化。MS (m+1) = 120.2. 步驟3 : Ν-((6·(7-(2·氤基-4-硝基苯氧基 >塞吩并[3,2-b>比啶-2-基） 吡啶·3·基）甲基）-2-(2-曱氧基乙氧基）乙胺（327). 138350 -83- 200940549 將羧甲醛325 (0.50克，1.3毫莫耳）、胺326 (ο%克，25毫 莫耳）及醋酸(0.14毫升，2.5毫莫耳）在二氯曱烷(2〇毫升）中 之懸浮液於室溫下攪拌1小時。然後添加三乙醯氧基硼氫化 納（0.80克’ 3.8毫莫耳），並在室溫下攪拌16小時。接著添加 另外之三乙醯氧基硼氫化鈉（1.0克），且持續攪拌2小時。使 反應混合物於二氣甲烷與IN NaOH之間作分液處理。藉過濾 移除黃色懸浮液，並以二氯甲烷與IN NaOH沖洗。將有機萃 液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮。使殘留物經由 © Biotage純化（線性梯度0-20%，曱醇/二氣甲烷；Snapl〇〇克管 柱），而產生327 (280毫克，0.562毫莫耳，44%)，為黃色固體。 LRMS (M+H) ： 499.4 步驟4 : (6-(7-(2-氟基-4·硝基苯氧基 >塞吩并[3,2.b]吡啶基 >比 咬-3-基）曱基（2-(2-曱氧基乙氧基）乙基）胺基甲酸第三丁酯 (328) . 於二氣曱烷（100毫升）中之化合物327 (0,28克，〇 56毫莫耳） 内，在室溫下，添加三乙胺（0.25毫升，17毫莫耳）、DMAp (0.017克’ 0.14毫莫耳）及BoC2〇(〇26克，u毫莫耳卜將反應 混合物於室溫下攪拌2小時，然後，將混合物相繼以水、飽 和氣化銨及鹽水洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（醋酸乙酯），而得化合物 328 (0.20 克 ’ 60% 產率）。LRMS (M+H) : 599.5 步称5 : (6-(7-(4-胺基-2·氟基苯氧基)P塞吩并[3,2.b]p比啶_2_基)吨 咬·3·基）甲基（2-(2·甲氧基乙氧基）乙基）胺基甲酸第三丁酯 (329) 138350 •84- 200940549 於MeOH (75毫升）中之硝基化合物328 (0.20克，0.33毫莫 耳）内，添加水(5毫升）中之鐵粉(〇 37克，6.7毫莫耳）與氯化 錄（0.089克’ 1.7宅莫耳）。將所形成之混合物加熱至回流， 歷經4小時，然後冷卻，經過矽藻土過濾，及濃縮。使殘留 物在酷酸乙S旨與水之間作分液處理，以鹽水洗務，以無水 硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及濃縮。將產物329 (0.18克，95%) 以粗製使用於下一步驟中。LRMS (M+H) : 569.5 步驟6 : (6-(7-(4-(3-環丙基脲基)_2·氟基苯氧基)p塞吩并pj-b]吡 〇 啶·2·基)峨啶-3-基）甲基(2-(2-甲氧基乙氧基）乙基）胺基甲酸第 三-丁酯（330) 於四氫呋喃（25毫升）中之胺330 (0.17克，0.30毫莫耳）與 DIPEA (0.16毫升，0.12克，0.90毫莫耳）内，在〇°C下，添加三 光氣（0.035克，0.12毫莫耳）’並將所形成之溶液於〇它下授 拌1小時。添加環丙基胺（0.26克，4.6毫莫耳），且使混合物 溫熱至室溫’並撲:样18小時，然後在減壓下濃縮。使殘留 物於二氣甲烷與水之間作分液處理，將有機相以飽和 翁 NH4C1(水溶液）與鹽水洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮’產生粗製 330 (0.15 克，77% 產率）。LRMS (M+H) : 652.6 步驟7: 1·環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-(2-曱氧基乙氧基）乙胺基） 甲基 >比啶-2-基 >塞吩并[3,2-b]p比啶-7-基氧基）苯基)脲(331). 使化合物330 (0.15克，0.23毫莫耳）溶於二氣曱烧（2〇毫升） 與三氟醋酸（0.9毫升）中，並將反應混合物在室溫下授拌12 小時。濃縮混合物’且使殘留物藉Gilson逆相HPLC純化 (40-80% Me0H/H20，AquasilC18 ’ 30分鐘）’及凍乾。將經純 138350 -85- 200940549 化之產物（含有一部份曱酸，得自HpLC)於溫熱二氣曱烷與 1M NaOH之間作分液處理。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過 渡’及濃縮’而得標題化合物331 (〇 11〇克，72%產率）（單_TFA 鹽’儘管以 NaOH 處理）。1 η NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 1Η: 8·84 (s, 1Η) ； 8.65 (d, J = 1.3, 1H) ； 8.53 (d, J = 5.5, 1H) ； 8.37 (s, 1H) ； 8.30 (d, J = 8.2, 1H) ； 7.99 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H) ； 7.73 (dd, J = 13.7, 2.5, 1H)； 738 (t, J = 9.0, 1H) ； 7.22-7.18 (m, 1H) ； 6.68-6.64 (m, 2H) ； 4.03 (s, 2H)； 3.60-3.52 (m, 4H) ； 3.48-3.44 (m, 2H) ； 3.25 (s, 3H) ； 2.92-2.88 (m, 2H)； 〇 2.55 (七重峰，J = 3.1，1H) ; 0.69-0.62 (m, 2H) ; 0.44-0.40 (m，2H). LRMS ： (M+H) ： 552.5. 圖式21
Λ 實例206與207 4-((6-(7-(4-(3環丙基脲基)-2-氟基苯氧基 >塞吩并[3,2-b]P比啶·2· 基>»比啶-3-基）甲胺基）丁酸(332)與1·環丙基-3·(3-氟基 -4-(2-(5-((2-酮基四氫吡咯·1·基）甲基 >比啶·2_基 >塞吩并[3,2-b]峨 啶-7-基氧基）苯基)脲(333) 於羧曱醛321 (0.20克，0.45毫莫耳）與4-胺基丁酸（1.0克，9.7 138350 -86- 200940549 毫莫耳）在二氣甲烷(75毫升）中之懸浮液内，添加醋酸(〇〇5ι 毫升’ 0.89毫莫耳）。將反應混合物授拌1小時，然後添加 二乙醯氧基硼氫化鈉（0.38克，1.8毫莫耳），並將所形成之混 合物搜拌18小時。接著，使混合物在水與二氣甲炫之間作 分液處理’且藉由經過石夕藻土抽氣過濾移除固體沉澱物。 MS分析顯示經環化之產物333係在渡液中，同時酸產物332 係大部份在固體濾餅中。使得自濾液之有機相濃縮，並將 殘留物藉矽膠層析純化（10% MeOH/醋酸乙酯），以提供經純 〇 化之333 (35毫克，15%產率）。藉由以1:1二氣甲烷/甲酵洗滌 使石夕藻土濾餅中之產物溶解。濃縮此溶液，且使殘留物藉
Gilson 逆相 HPLC 純化（35-75% MeOH/H2 O’ Aquasil C! 8，30 分鐘）， 及凍乾，而得酸332 (44毫克，69%產率）。化合物332與333 之特徵鐾定係提供於下文。 化合物 332 (實例 206): 1H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) 1Η : 9.23 (s， 1Η) ； 8.58 (s, 1H) ； 8.51 (d, J = 5.4, 1H) ； 8.36 (s, 1H) ； 8.32 (s, 1H)； 8.24 (d, J = 8.2, 1H) ； 7.91 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H) ； 7.74 (dd, J = 13.7, 2.3, Θ 1H) ； 7.37 (t, J = 9.0, 1H) ； 7.22 (d, J = 9.0, 1H) ； 6.63 (d, J = 5.3, 1H)； 3.79 (s, 2H) ； 2.56 (t, J = 5.1, 2H) ； 2.47-2.43 (m, 1H) ； 2.27 (t, J = 7.2, 2H); 1.65 (五重峰，j = 6.7, 2H); 0.66-0.61 (m，2H); 0.44-0.40 (m, 2H). LRMS ： (M+H) 536.4. 化合物 333 (實例 207): 1H NMR (DMSO-d6) (5 (ppm) 1H: 8.76 (s, 1H) ； 8.52 (s, 1H) ； 8.52 (d, J = 5.5, 1H) ； 835 (s, 1H) ； 8.26 (d, J = 8.2, 1H) ； 7.79 (dd, J = 8.2, 2.1, 1H) ； 7.73 (dd, J = 13.5, 2.5, 1H) ； 7.38 (t, J =9.2, 1H) ； 7.20 (d, J = 8.4, 1H) ； 6.65 (d, J = 5.3, 1H) ； 6.62 (s, 1H)； 138350 -87- 200940549 4.46 (s, 2H) ; 3.30-3.20 (t，2H，被水吸收峰遮蔽？）； 2.55 (五重峰， J = 3.3, 1H); 2.31 (t，J = 7.8, 2H); 1.95 (五重峰，J = 7.6, 2H); 0.67-0.62 (in, 2H) ； 0.45-0.40 (m, 2H). LRMS ： (M+H) 518.4
圖式22
實例208與209 步驟1. (S)-l-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((1-甲氧基丙-2-基胺基）甲 基)-吡啶-2-基 >塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基)脲(334)
於羧甲醛321 (336毫克，0.749毫莫耳）、（S)-l-曱氧基-2-胺基 丙烷（200毫克，2.248毫莫耳）及醋酸（68毫克，1.124毫莫耳） 在DCM (20毫升）中之經攪拌懸浮液内，在室溫及氮氣下， 添加NaBH(OAc)3 (418毫克，1.873毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜，並以10% HC1溶液使反應淬滅。分離液層； 收集水層，以DCM洗滌兩次，且以4N NaOH (pH 12)鹼化，以 形成懸浮液，將其攪拌30分鐘。藉過濾收集固體，以水沖 洗，及風乾，並於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（溶離劑2% 氫氧化銨在MeOH/DCM : 10/90中），而得標題化合物334 (182 毫克，0.35毫莫耳，46%產率），為黃色絨毛狀固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 138350 -88- 200940549 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.57 (bd, J = 2.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.59- 2.51 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (m/z) ： 522.4 (M+H). 步驟2. (S)-N-((6-(7-(4-(3-環丙基I尿基）-2-氟基苯氧基）p塞吩并 G [3,2七>比咬-2-基>比〇定-3-基）甲基）-]^-(1-甲氧基丙-2-基）乙醯胺 (335) 將脲334 (66毫克’ 0.127毫莫耳）在醋酸酐（2毫升）中之懸浮 液於室溫下攪拌2天。藉由添加曱酵與水使反應混合物淬 滅’並以AcOEt分配。在分離後，收集有機層，以水、in NaOH (x4)、水及鹽水洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及濃 縮。使粗製固體於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（溶離劑 2%氫氧化銨在MeOH/DCM : 05/90至10/90中），而得標題化合 ® 物335 (46毫克，0.08毫莫耳’ 64%產率），為灰白色絨毛狀固 體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 (ppm):旋轉異構物之混合 物，8.70 (s，1H)，8.58-8.48 (m，2H)，8.34 與 8.30 (2s，1H)，8.27 與 8.19 (2d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (bd, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67-6.54 (m, 2H), 4.74-4.16 (m, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H) 3 15 與 3.13 (2s，3H)，2.59-2.52 (m，1H)，2.16 與 1.96 (2s, 3H)，1.09 與 1.04 (2d， J = 6.9 Hz, 3H), 0.72-0.58 (m, 2H), 0.50-0.36 (m, 2H). MS (m/z) : 564.4 (M+H). 138350 -89· 200940549 圖式23 \ °-Λ-
OIPEA
Cl
126 DCM ere至室溫
337:實例 210 實例210 〇 Ν-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基风啶-2-基)u塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）環丙烷羧醯胺(337) 步驟1. (6-(7-(4-(環丙烧叛酿胺基）-2-敦基苯氧基）u塞吩并p，2_b] p比咬-2-基）峨咬-3-基）甲基（2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三-丁酉旨 (336) 於苯胺126 (200毫克，0.36毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶 液内，在氮氣及〇°C下，添加DIPEA (127微升，0.72毫莫耳） 與環丙基氣化碳醯（50微升，0.54毫莫耳）。使反應混合物慢 ® 慢溫熱至室溫，並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物在 AcOEt中稀釋’且以飽和氣化銨水溶液（χ4)、in NaOH (x2)、 水及鹽水連續洗滌’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製殘留物在最少的於己烧中Ac〇Et内共沉殿。藉過 濾收集固體，以己烷沖洗，風乾，及在高真空下乾燥，而 得標題化合物A(定量產率），為淡褐色固體。MS (m/z): 5934 (M+H). 步驟2. N-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）吡啶_2_基）噻 138350 -90- 200940549 吩并P，2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）環丙烷羧醯胺（337) 於醯胺336 (215毫克，粗製混合物）在DCM (10毫升）中之溶 液内，添加TFA (2毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小 時，濃縮，於水與AcOEt之間作分液處理，並以IN NaOH溶 液鹼化。在分離液層後，收集有機層，以IN NaOH (x2)、水 及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（溶離劑2%氫氧化 銨在MeOH/DCM : 05/95至15/95中），而得標題化合物336 (87 〇 毫克，0.177毫莫耳，48%產率），為淺橙色黏性固體。旧NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 10.57 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.0, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.79 (五重峰，J = 6.2 Hz, 1H), 0.90-0.80 (m, 4H)，一個 NH 係消失.MS (m/z) : 493.4 (M+H). 138350 91- 200940549 圖式24
DIPEA ..又
Cl ΟΜβ
實例340與341 Ο ❹ (6-(7-(4-(3-環丙基脲基>2-氟基苯氧基>塞吩并[3,2-b>比啶_2_基） 吡啶-3_基）曱基(2·甲氧基乙基）胺基甲酸甲酯（340)與(R)-2.胺 基-Ν·((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基 >塞吩并[3,2_b>比啶 -2-基)p比咬-3-基）曱基)-Ν-(2·甲氧基乙基）-3-甲基丁醯胺（341) 步驟1 : (6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基 >塞吩并[3,2七>比 啶-2-基）ρ比啶-3-基）甲基(2-甲氧基乙基）胺基甲酸第三-丁酯 (338) 於四氫呋喃（60毫升）中之胺126 (0.24克，0.46毫莫耳）内， 在0°C下，添加三光氣（0,054克，0.18毫莫耳），並將所形成 之溶液於0°C下攪拌1小時。相繼添加DIPEA (〇 4〇毫升，〇 3〇 克，2.3毫莫耳）與環丙基胺（0.26克，4.6毫莫耳），且使混合 物溫熱至室溫，並攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留 138350 -92- 200940549 物於二氣甲烷與水之間作分液處理，收集有機相，以飽和 NH4C1(水溶液）與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化（醋酸乙酯至5% 曱酵/醋酸乙酯），產生338 (0.19克，67%產率）。MS (m/z): 608.4 (M+H). 步称2: 1·環丙基_3·(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基)P比啶 •2-基 >塞吩并[3,2-b>比啶-7-基氧基）苯基脲(339) 於二氣曱烷(40毫升）中之338 (0.19克，0.31毫莫耳）内，添 © 加Μ (3毫升）。將溶液攪拌6小時，然後濃縮。使殘留物 在98:2二氣曱烷/曱醇混合物與1M Na〇H (水溶液）之間作分 液處理，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將所形成之油狀物以乙醚與醋酸乙酯研製，提供339 (0.13 克，82% 產率）。NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): iH : 8,80 (s, 1H) ； 8.57 (s, 1H) ； 8.51 (d, J = 5.5, 1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.23 (d, J = 8.0, 1H) ； 7.89 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H) ； 7.73 (dd, J = 13.5, 2.2, 1H) ； 7.38 (t, J = 9.0, 1H) ； 7.20 (d, J = 8.2, 1H) ； 6.66-6.62 (m, 2H) ； 3.78 (s, 2H)； ® 3.41 (t, J = 5.7, 2H) ； 3.24 (s, 3H) ； 2.65 (d, J = 5.7, 2H) ； 2.57-2.51 (m, 1H) ； 0.66-0.62 (m, 2H) ； 0.44-0.41 (m, 2H). MS (m/z) ： 508.3 (M+H). 步驟3. (6·(7·(4·(3-環丙基脲基)·2·氟基苯氧基）f塞吩并[3,2_b]P比啶 -2-基 >比啶-3-基）甲基(2-甲氧基乙基）胺基甲酸甲酯（34❶） 於化合物339 (220毫克，0.433毫莫耳）與氣曱酸曱酯（502 微升’ 0.65毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内，添加dipea (227微升’ 1.30毫莫耳）’並將混合物在室溫下授掉μ小時。 於減壓下移除溶劑，以MeOH研製殘留物，並藉過濾收集固 138350 -93- 200940549 體懸浮液，且經由Biotage純化（線性梯度0-20%，曱醇/二氣 甲烷；Snap 25克管柱），而得化合物340 (123.1毫克，0.218毫 莫耳，50.2%產率），為米黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 8.70 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (m/z)： 〇 566.4 (M+H). 步驟4 : (R)-2-胺基-N-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基)邊 吩并[3,2-b]吡啶-2-基)峨啶-3-基）曱基）-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基 丁醯胺（341) 於339 (48毫克，0.095毫莫耳）、N-Boc-纈胺酸（41毫克，0.19 毫莫耳）及DIPEA (0.083毫升，0.47毫莫耳）在DMF (20毫升）中 之溶液内，添加HATU (90毫克，0.236毫莫耳）。將所形成之 溶液在室溫下攪拌3小時。使反應混合物於醋酸乙酯與水之 〇 間作分液處理，以1M HC1與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及濃縮，而產生粗製Boc-保護之產物。使此物質溶於 二氣曱烷(75毫升）與三氟醋酸(3毫升）中，並在室溫下攪拌 3小時。然後濃縮混合物，且將殘留物藉Gilson逆相HPLC純 化（35-95% Me0H/H20，AquasilC18，30 分鐘），及凍乾。使殘 留物（含有一部份曱酸，得自HPLC)於二氣曱烷與1M NaOH 之間作分液處理。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃 縮，而得341 (18毫克，50%產率），為旋轉異構物之7:3混合 138350 -94- 200940549 物，藉1H NMR。iH NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) iH : 8·73 (s，1H); 8.57-8.51 (m, 2H) ； 8.36 (s, 0.3H) ； 8.32 (s, 0.7H) ； 8,29-8.24 (m, 1H)； 7.84-7.71 (m，2H) ; 7.38 (t，J = 8.8, 1H) ; 7.21 (d，J = 8.3, 1H) ; 6.66-6.64 (m, 1H) ； 6.59 (s, 1H) ； 4.90 (d, J = 17.6, 0.3H) ； 4.73 (d, J = 15.6, 0.7H)； 4.64 (d, J = 17.1, 0.3H) ； 4.53 (d, J = 15.6, 0.7H) ； 3.73-3.39 (m, 5H)； 3.25 (s, 2.2H) ； 3.22 (s, 1.1H) ； 2.58-2.52 (m, 1H) ； 1.80-1.70 (m, 1H)； 0.89-0.84 (m, 6H) ； 0.68-0.64 (m, 2H) ； 0.45-0.41 (m, 2H). LRMS ： (M+H) 607.5. ❹ 圖式25
實例213與214 N1 -(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基）甲基)吡啶-2-基)嘧吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基)-N3 -(3-(曱磺醯基）苯基）丙二醯胺 (345)與N1 -(3-氟基-4-(2-(5-((N-(2_曱氧基乙基）乙醯胺基）曱基>比 啶-2-基 >塞吩并[3,2-b>比啶-7-基氧基）苯基)-N3 _(3-(曱磺醯基）苯 基）丙二醯胺（346) 138350 -95· 200940549 步驟1 : 3-(4-(2-(5-((第三-丁氧羰基（2_甲氧基乙基）胺基）甲基） 吡啶-2-基 >塞吩并[3,2-b]吡啶·7_基氧基）-3·氟苯基胺基>3-酮基 丙酸甲酯（342) 於化合物126 (480毫克，0.915毫莫耳）與DIPEA (479微升， 2.74毫莫耳）在DCM (9毫升）中之溶液内，在室溫下，添加氣 化甲基丙二醯（196微升，1.83毫莫耳）。將混合物攪拌18小 時。添加飽和氣化銨水溶液，並以DCM萃取水相兩次。將 合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 Ο 經由Biotage純化（線性梯度0-20%，甲醇/二氯甲烷；Snap 50 克管柱）’而得化合物342 (540毫克，〇·86毫莫耳，94%產率）， 為黃色油。MS (m/z) : 625.5 (M+H). 步称2· 3-(4-(2-(5-((第三·丁氧羰基(2·曱氧基乙基)胺基）甲基 >比 咬-2_基 >塞吩并[3,2-b>比啶-7-基氧基）-3-氟苯基胺基)-3-氧基丙 酸(343) 於化合物342 (540毫克，0.864毫莫耳）在THF (12毫升）與水 (6毫升）中之溶液内，添加UOH單水合物（363毫克，8.64毫 ® 莫耳）。將混合物在室溫下攪拌48小時，並於減壓下移除 THF。將水溶液以水（1〇毫升）稀釋，且使用1Ν Ηα酸化至阳 4。過濾此懸浮液，並使沉澱物在高真空下乾燥，而得化合 物343 (485毫克’ 0.79毫莫耳，92%產率），為米黃色固體。 MS (m/z) ： 611.5 (M+H). 步驟3與4. N1#·氟基·4·(2·(5-((2·甲氧基乙胺基）甲基 >比啶-2· 基咸吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基)_N3 -(3-(曱磺醢基）苯基）丙 二醯胺(345) 138350 -96- 200940549 於化合物343 (120毫克，0‘197毫莫耳）、3_甲磺醯基苯胺鹽 酸鹽（82毫克，0.393毫莫耳）及DIpEA (172微升，〇 983毫莫耳） 在DMF (4宅升）中之溶液内，添加BOP試劑（261毫克，0.59毫 莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌18小時。添加飽和氯化銨 水溶液，且以醋酸乙酯萃取水相兩次。將合併之有機萃液 以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下移除溶 劑。使殘留物經由Biotage純化（線性梯度〇_2〇%，甲酵/二氣 甲烷，Snap 25克管柱），而得化合物344，為黃色固體（並未 ® 作特徵鑒定），使其溶於DCM (10毫升）中，且以XPA (4 5毫升， 59毫莫耳）處理。將混合物在室溫下攪拌18小時。於減壓下 移除溶劑，以醋酸乙酯稀釋殘留物，並以1N Na〇H萃取有機 層。將水相以醋酸乙酯萃取3次，及濃縮合併之有機層。使 殘留物經由Biotage純化（線性梯度〇_3〇%，甲醇/二氯甲烷；
Snap 50克管柱）’而得化合物345 (39毫克，0.059毫莫耳，29.9% 產率）’為米黃色固體。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) (5 (ppm): 10.65 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, ❹ 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H). MS (m/z)： 664.5 (M+H). 步驟5· N1 -(3-氟基-4-(2·(5-((Ν-(2-曱氧基乙基）乙醢胺基）曱基)p比 咬-2-基 >塞吩并[3,2-b>比啶-7-基氧基）苯基)-N3 -(3-(甲磺醯基）苯 基）丙二醯胺（346) 138350 •97- 200940549 將化合物34S(18.5毫克’0.028毫莫耳）在醋酸酐仏釘毫升， 13.9毫莫耳）中之溶液於室溫下攪拌6〇小時。在減壓下移除 溶劑，並將殘留物以水研製3小時。過濾固體懸浮液，將沉 澱物以水沖洗，及在高真空下乾燥，而得化合物346 (64毫 克，9.07微莫耳，32.5%)，為米黃色固體。1H NMR (4〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) (5 (ppm):旋轉異構物之混合物，1〇 从（s，m)，1〇 6〇 (s， 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 8.38-8.21 (m, 3H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.78 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 〇 9.2, 16 Hz，1H)，6.71_6.67 (m，1H), 4.71 與 4.59 (2s, 2H), 3.58-3.23 (m, 14H)，3.21 (s，3H)，2.13 與 2.05 (2s，3H). MS (m/z) : 706.5 (M+H). 圖式26
實例215 N-((2-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟基苯氧基 >塞吩并[3,2-b]吡啶-2-基)小曱基-1H-咪唑-5-基）甲基）-N-(2-甲氧基乙基）甲烷磺醯胺 (349) 步驟1 : (2-(7-(4-(3-環丙基脲基）-2-氟基苯氧基）嘧吩并[3,2-b]吡 啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基(2-甲氧基乙基）胺基曱酸第 三-丁酯（347). 138350 -98- 200940549 於苯胺46 (400毫克，0.758毫莫耳）之溶液中，添加三光氣 (1125毫克，5當量，3.79毫莫耳）與iPr2NEt (490毫克，5當量， 3.79毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌一小時。添加 環丙基胺（6103毫克，141當量，107毫莫耳），且將反應混合 物於室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，然後以DCM稀釋，並 以水洗滌。收集有機相，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸 發。使殘留物藉管柱層析純化（溶離劑20% MeOH在EtOAc中） ，而得所要之化合物347，為黃色油（426毫克，92%產率）。 〇 MS (m/z) = 611.4 (M+H). 步驟2 : 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）-1-曱基-1H-咪唑-2-基）噻吩并P,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基)脲（348) 於347 (426毫克，0.698毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液 内，添加二氧陸園中之HC1 (0.7毫升，4.01當量，2.80毫莫耳， 4M，在二氧陸圜中），並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 以水稀釋混合物，且添加固體NaHC03。將反應混合物以 EtOAc充分萃取，然後，收集有機相，以Na2S04脫水乾燥， ® 過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（溶離劑EtOAc中 之25% MeOH至EtOAc中之50% MeOH)，而得所要之化合物 348，為黃色粉末(211 毫克，59% 產率）。MS (m/z) = 511.4 (M+H). 步驟3 : N-((2-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基）嘧吩并[3,2-b] 吡啶-2-基）-1-曱基-1H-咪唑-5-基）曱基）-N-(2-曱氧基乙基）曱烷 磺醯胺（349) 於胺348 (61毫克，0.119毫莫耳）在DCM (5毫升）中之懸浮 液内，添加氯化甲烷磺醯(20.53毫克，1.5當量，0.179毫莫耳） 138350 •99· 200940549 與iPi^NEt (46.3毫克，3當量，α358毫莫耳），並將反應混合 物在室溫下攪拌3小時。將混合物以EtOAc稀釋，然後以飽 和Ni^ci溶液、飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌。收集有機相， 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化（溶離劑25% MeOH在EtOAc中），而得所要之化合物 349，為淡黃色固體（34 毫克，48%)。！ H NMR (d6 _DMs〇) 8 27 (s， 1H), 8.10 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.24 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), © 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.12 (m, 3H), 0.23 (m, 2H), 0.00 (s, 2H).
圖式27
實例216 步驟1 : (2-(7-(4-(3-(2,4-二氟笨基）脲基）_2_氟基苯氧基）遠吩并 [3,2-b]吡啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基（2-曱氧基乙基）胺 基甲酸第三-丁酯（350) 138350 -100 - 200940549 於苯胺46 (500毫克’ 〇 948毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶 液内’添加2,4-二氟小異氰酸基苯（44ι毫克，3當量，2 84毫 莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。使混合物濃 縮，且經由管柱層析純化（溶離劑1〇% Me〇H在Et〇Ac中），而 得 350 _ 毫克 ’ 93%)，為白色固體。MS (m/z) = 683 7 _H) 步驟2 : 1-(2,4-二氟苯基)·3_(3_氟基_4_(2·(5_((2甲氧基乙胺基）甲 基Η-曱基-1Η-味嗤-2-基）ρ塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基)脲 (351) 於350 (600毫克，〇·879毫莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液 内’添加二氧陸圜中之HC1(2毫升，717當量，8毫莫耳，， 在二氧陸圜中）’並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將 混合物以水稀釋，且添加固體NaHC〇3。以Et〇Ac萃取反應混 合物’然後’收集有機相’以Na2S04脫水乾燥’過濾，及 濃縮。殘留物以EtOAc之研製，獲得所要之化合物351，為 灰白色固體（314 毫克，61% 產率）。1H NMR (d6-DMSO): 10.90 (s， 1H), 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (m, 2H). 步驟3 : (S)-l-(((2-(7-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)_2-氟基苯氧基）峰 吩并[3,2-b>比咬-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）(2-曱氧基乙 基）胺基）-3-甲基-1-酮基丁 -2-基胺基甲酸第三-丁酯（352) 於化合物351 (280毫克’ 0.481毫莫耳）在DMF (10毫升）中之 溶液内’添加（S)-2-(第三-丁氧幾基胺基）-3-甲基丁酸（209毫 138350 -101- 200940549 克，2 當量，0.961 毫莫耳）、iPr2NEt (0.252 毫升，3 當量，0.1.442 毫莫耳）及HATU (365毫克，2當量，0.961毫莫耳），並將反 應混合物攪拌過夜。將反應混合物以EtO Ac稀釋，並以水、 飽和NaHC03溶液，然後以鹽水洗滌。收集有機相，以Na2S04 脫水乾燥，過滤，接著濃縮。殘留物藉管柱層析之純化（溶 離劑20% MeOH在EtO Ac中），獲得所要之化合物352，為灰白 色固體（200 毫克，53% 產率）。MS (m/z) = 782.7 (M+H). 步驟4:⑸-2-胺基-N-((2-(7-(4-(3-(2,4-二氟苯基)腺基）-2-氟基苯氡 〇 基）噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基）-N-(2-甲 氧基乙基）-3-甲基丁醯胺（353) 於化合物352 (200毫克，0.256毫莫耳）在DCM (10毫升）中之 懸浮液内，添加二氧陸圜中之HC1 (0.7毫升，10.95當量，2.80 毫莫耳，4M，在二氧陸圜中），並將反應混合物在室溫下 攪拌3小時。將混合物以水稀釋，且添加固體NaHC03。以 EtOAc萃取反應混合物，然後，收集有機相，以Na2S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。殘留物藉管柱層析之純化（溶離劑30% ® MeOH在EtOAc中），獲得所要之化合物353，為淡黃色粉末 (155 毫克，89% 產率）。iH NMR (d6-DMSO) 9.36 (s，1H), 8_60 (s，1H)， 8.49 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.39-3.295 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 0.81 (m, 6H). 138350 •102- 200940549
圖式28
實例217
Nl-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基）甲基）小甲基-1H-咪唑_2_ 基)遠吩并[3,2-b]峨啶-7-基氧基）苯基)-N3-(2-氟苯基）丙二醯胺 (355)
步驟1. (2-(7-(2-氟基-4-(3-(2-氟苯基胺基)-3-酮基丙醯胺基）苯氧 基）嘧吩并[3,2-b]吡啶-2-基）-1-曱基-1H-咪唑-5-基）甲基（2-曱氧 基乙基）胺基曱酸第三-丁酯（354) 於笨胺46 (300毫克，0.569毫莫耳）、酸2 (224毫克，1.137 毫莫耳）及DIPEA (0.397毫升，2.274毫莫耳）在DMF (15毫升） 中之溶液内，添加HATU (540毫克，1.422毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌16小時，然後於醋酸乙酯與水之間作分 液處理；收集有機層，以水、1M NaOH及鹽水洗滌，脫水 138350 -103- 200940549 乾燥（Na2S04)，接著過濾，及濃縮。使殘留物藉Biotage純化 (溶離劑 1-30% MeOH/EA，Silicycle 12 克管柱），獲得 354 (230 毫 克，0.325毫莫耳，57.2%產率），為米黃色固體。TLC : Rf= 0.35 (溶離劑 10% MeOH/EtOAc) 步驟2. Nl-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基）曱基）-1-甲基-1H-咪 唑-2-基）p塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）-N3-(2-氟苯基）丙二 醯胺（355) 於354 (230毫克，0.325毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液 © 内，添加TFA (0.5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜， 然後濃縮。使殘留物於EtOAc與NaHC03飽和溶液之間作分液 處理。收集有機層，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由Biotage 純化（0-50% MeOH/EA ; 10克SNAP管柱），而得帶紅色固體， 使其藉急驟式管柱層析再一次純化（溶離劑MeOH/EA， 20-25%)，獲得帶黃色固體，將其以醚研製，而得標題化合 物355 (80毫克，0.132毫莫耳，40.5%產率），為灰白色固體。 HNMR (dmso) d (ppm) 1H ： 10.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = ’ 5.5 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.46 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.35 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.20 (s, 3H), 2.64 (t, 2H, J = 5.6 Hz). MS ： 607.2 (MH)+. 實例218 2-氟-N-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基）曱基)-1-曱基-1H-咪唑 -2-基）嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）苯曱醢胺（357) 步驟1. (2-(7-(2-氟基-4-(2-氟基苯曱醯胺基）苯氧基）嘧吩并 138350 -104- 200940549 P，2-b]吡咬-2-基）-1-甲基-1H-咪唑-5-基）曱基（2-曱氧基乙基）胺 基甲酸第三-丁酯（356) 於苯胺46 (300毫克，0.569毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶 液内，在0°C下，添加DIPEA (0.199毫升，1.137毫莫耳）與氣 化2-氟苯甲醯（135毫克，0.853毫莫耳），並將此懸浮液於室 溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物，且使殘留物在EtO Ac與水 之間作分液處理。收集有機層，脫水乾燥，及濃縮。將殘 留物使用Biotage純化（溶離劑EtOAc，25克Silicycle HR管柱）， 〇 以提供標題化合物356 (400毫克，0.616毫莫耳，定量產率）， 為白色固體。MS : 650 (ΜΗ)+· 步驟2. 2-氟-Ν-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）-1-甲基 -1Η-咪唑-2-基）嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）苯甲醯胺 (357) 將356 (400毫克，0.616毫莫耳）與TFA (0.047毫升，0.616毫 莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液於室溫下攪拌過夜，然後濃 縮。使殘留物在EtOAc與NaHC03飽和溶液之間作分液處理。 ® 在兩層中發現產物。合併液層，及濃縮。以MeOH萃取殘留 物，並渡出無機固體。濃縮濾液，且將殘留物使用Biotage 純化（溶離劑 MeOH/EtOAc，10-50%，25 克 Silicycle 管柱），以提 供固體，將其以EtOAc/醚混合物研製，而得358 (40毫克，0.073 毫莫耳，11.82%產率），為白色固體。HNMR: (dmso) d (ppm) 1H : 10.77 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.60-7,56 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), J = 8.8 Hz), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (t, 2H, J = 138350 -105- 200940549 5.3 Hz)，3.26 (s，3H)，3.01 (m，2H). MS : 550 (MH)+ 圖式29
O 實例219 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-(嗎福淋基甲基)峨咬_2-基 >塞吩并 [3,2-b]p比咬-7-基氧基）苯基）脈(360) 步驟1. 4-((6-(7-(2-氟基-4-硝基苯氧基）p塞吩并[3,2-b：K啶-2-基） 吡啶-3-基）曱基）嗎福啉（358) 於羧甲醛321 (0.5克’ 1.265毫莫耳）在DCM (12.65毫升）中之 懸浮液内’添加嗎福啉(0.220毫升，2.53毫莫耳）與醋酸(0.145 毫升，2.53毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌1小時，然 後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.804克，3.79毫莫耳）。持續攪 拌過夜。接著’使混合物於DCM與IN NaOH之間作分液處 理。分離液相；收集有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物經由Biotage純化（線性梯度0_20%，Me〇H/Et〇Ac ; 1〇 克SNAP管柱）’而得標題化合物358 (341毫克，0.731毫莫耳， 57.8%產率），為米黃色固體。MS : 467 (MH)+. 步驟2. 3-氟基-4-(2-(5-(嗎福淋基曱基）P比咬-2-基）屢吩并[3，2七] 吡啶-7-基氧基）笨胺（359) 138350 -106- 200940549
將硝基化合物358 (432毫克，0.926毫莫耳）、鐵粉(440毫克， 7.87毫莫耳）及氣化銨（42.6毫克，0.796毫莫耳）在水（3.00毫 升）與乙醇（6毫升）混合物中之混合物加熱至8〇〇c，歷經3〇 分鐘。然後，使反應混合物趁熱經過矽藻土墊過濾。濃縮 濾液，並將殘留物使用Biotage純化（溶離劑〇_2〇% Et〇Ac/Me〇H ，10克SNAP官柱）’而得胺359 (136毫克’ 0.312毫莫耳，33.6% 產率），為白色固體。MS : 437 (MH)+. 步驟3. 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-(嗎福啉基甲基；)吡啶_2_基）魂 © 吩并[3,2-b]峨啶-7-基氧基）苯基观(360) 使苯胺359 (136毫克，0.312毫莫耳）與DIPEA (0.218毫升， 1.246毫莫耳）在THF (6毫升）中之溶液冷卻至0。〇，然後添加 三光氣(46.2毫克，0.156毫莫耳）’並將反應混合物在〇°c下 授拌1小時’接著添加環丙基胺（89毫克，1.558毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下再攪拌3小時，然後濃縮，在水與醋酸 乙酯之間作分液處理。形成濃厚固體，將其藉抽氣過濾單 離’以水與醋酸乙酯沖洗’及在真空中乾燥。接著，將此 物質使用Gilson純化（溶離劑20-95% Me0H/H20，1小時），而 得標題化合物360 (30毫克，0.058毫莫耳，18.53%產率），為 白色固體。1H NMR (DMSO-de) d (ppm) 1H : HNMR 9.16 (s, br, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.2 Hz), 7.34 (dd, 1H, J1 = 2.6 Hz, J2 = 13.9 Hz), 6.97-7.45 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 3.18 (t, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 0.23-0.19 (m, 2H), 0.02-0.005 (m, 2H). MS ： 520.4 (MH)+. 138350 •107- 200940549
圖式30
TFA； DCM 然後NaOH
χτη 實例220 1·(4-(2-(4-5,8，11·三氧-2-氮十二基苯基 >塞吩并P，2-b]吡啶-7-基氧 基)-3-氟苯基)-3-(5-甲基異崎唑-3·基)脲(368) 步驟1: 4-(7-(2-氟基-4-硝基苯氧基 >塞吩并[3,2-b>比啶-2-基）苯甲 ❹ 醛(362) 使碘基噻吩并吡啶361 (US 2006/0287343) (2.10克，5.05毫莫 耳）、4-曱醢基苯基二羥基硼烷（1.51克，10.1毫莫耳）及肆（三 苯膦）鈀（0.29克，0.25毫莫耳）溶於無水二氧陸園（80毫升）中。 使氟化鉋（0.92克，6.1毫莫耳）與碳酸氫鈉（2.12克，25.2毫莫 耳）溶於水（各5毫升）中，並添加至反應混合物中，使其以 N2氣流脫氣，然後加熱至回流，歷經3小時，冷卻，及濃 縮。使殘留物在醋酸乙酯與水之間作分液處理，而造成濃 138350 -108- 200940549 厚沉澱物。將其藉抽氣過濾單離，並以水與醋酸乙酯沖洗， 而得 362 (1.92 克，96%)。LRMS (M+H) : 395.2 步驟2 : N，N-(4-(7-(2-氟基-4·頌基苯氧基塞吩并[3,2-b]p比咬-2-基） 苄基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙胺（364) 將362 (0.90克，2.3毫莫耳）、胺363 (0·93克，5.7毫莫耳）[胺 363已根據關於胺類322 (圖式18)與326 (圖式20)合成所使用 之程序合成]及醋酸(0.26毫升，4.6毫莫耳）在二氣曱燒（5〇毫 升）中之懸浮液於室溫下攪拌1小時。然後，添加三乙醯氧 〇 基删氫化鈉（1.45克，6.85毫莫耳），並將混合物在室溫下授 拌16小時。接著添加另外之三乙醯氧基硼氫化鈉（1·5克）， 且持續授拌2小時。使反應混合物於二氣曱烧與in HC1之間 作分液處理。拋棄有機相。以3Μ NaOH使水相鹼化（ρΗ = 13)，並以二氯甲烷萃取。使有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而產生364 (0.72克，58%)，為黃色固體。 LRMS (M+H) ： 542.4 步驟3 : 4-(7-(2-氟基-4-硝基苯氧基 >塞吩并[3,2.b]吡啶·2-基)苄基 ® (2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙基）胺基甲酸第三_丁酯（365) 於364 (0.72克，1.3毫莫耳）在二氣甲烷⑼〇毫升）中之溶液 内，在室溫下’添加DMAP (0.041克，0.33毫莫耳）與Boc20 (0.58 克，2.7毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後， 將混合物相繼以水、鹽水洗務’以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過遽’及濃縮。使殘留物藉石夕膠層析純化（溶離劑Et〇Ac， 然後為EtOAc中之1% MeOH)，而得化合物365 (0.51克，60%產 率）。LRMS (M+H) : 642.5 138350 -109- 200940549 步驟4 : 4·(7·(4-胺基-2·氟基苯氧基 >塞吩并[3>b>比啶_2·基)爷基 (2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙基）胺基甲酸第三_丁酯（366)· 於365 (0.49克’ 0.76毫莫耳）在MeOH (1〇〇毫升）中之溶液 内’添加水（5毫升）中之鐵粉（0.43克，7.6毫莫耳）與氯化銨 (0.12克’ 2.3毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至回流，歷經 4小時，然後，冷卻，經過矽藻土墊過濾，及濃縮。使殘留 物在二氣甲烷與水之間作分液處理；收集有機相，以鹽水 洗務’以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 藉矽膠層析純化（溶離劑2% MeOH在EtOAc中），獲得366 (0.41 克 ’ 88% 產率）。LRMS (M+H) : 612.6 步驟5 : 4-(7-(2-氟基-4-(3-(5-甲基異，号唑-3·基)脲基）苯氧基 >塞吩 并[3,2_b>比咬-2-基)节基(2·(2·(2·甲氧基乙氧基）乙氧基）乙基）胺 基甲酸第三-丁酯（367) 於366 (0.15克，0.25毫莫耳）與DIPEA (αΐ1毫升，〇 _克， 0.61毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之溶液内，在〇。〇下添 加二光氣（0.029克’ 0.098毫莫耳）’並將所形成之溶液於〇。〇 下授拌1小時。添加3-胺基-5-曱基異《τ号嗤（0.025克，0.25毫莫 耳），且使混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時，然後，以i 毫升水使反應淬滅’及在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙 酯與水之間作分液處理；收集有機相，以鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物藉矽膠層析純化（溶離劑 2%]\^(^在扮〇八(；中）’獲得367 (0 074克，4%產率）。 步驟7: 1-(4-(2-(4-5,8，11-三氧_2_氮十二基苯基 >塞吩并[3,2__啶 -7-基氧基）·3_氟苯基）-3-(5-甲基異嘮唑_3·基)脲(368) 138350 -110- 200940549 於367 (0.074克，0.10毫莫耳）在二氣甲烷（50毫升）中之溶液 内，添加三氟醋酸（1.0毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌3 小時，然後濃縮，並使殘留物於二氯甲烷與飽和NaHC03之 間作分液處理。收集有機相，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，及濃縮。將殘留物藉Gilson逆相HPLC純化（35-75% MeOH/H2 Ο，Aquasil C〗8，30分鐘），並床乾。使經純化之產 物（含有一部份甲酸，得自HPLC)在二氯曱烷與1M NaOH之 間作分液處理。收集有機相，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及 〇 濃縮，而得化合物368 (0.033克，0.052毫莫耳，52%產率）。 NMR (DMSO-d6) δ (ppm) JH ： 9.71 (s, 1H) ； 9.31 (s, 1H) ； 8.48 (d, J = 5.5, 1H) ； 8.01 (s, 1H) ； 7.82-7.79 (m, 2H) ； 7.73 (dd, J = 13.1, 2.5, 1H) ； 7.46-7.41 (m, 3H) ； 7.28-7.26 (m, 1H) ； 6.60 (d, J = 5.5, 1H) ； 6.54 (d, J = 0.8, 1H) ； 3.75 (s, 2H) ； 3.51-3.45 (m, 8H) ； 3.41-3.35 (m, 2H)； 3.20 (s, 3H) ； 2.63 (t, J = 5.7, 2H) ； 2.35 (d, J = 0.6, 3H). LRMS (M+H)： 636.5
Q 138350 • 111 - 200940549 圖式31
371:實例 221 實例221 Ν-(4·(7-(2-氟基·Φ(3·(5·甲基異呤唑-3-基)脉基）苯氧基 >塞吩并 [3,2-1)]峨啶-2-基）苄基)-Ν·(2-(2·(2-曱氧基乙氧基）乙氧基）乙基） 乙醯胺（371) 步驟1 : Ν-(4-(7-(2-氟基-4-墙基苯氧基 >塞吩并[3,2-b]p比咬-2-基） 苄基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙基）乙醯胺（369) ❹ 於364 (0.50克’ 0.92毫莫耳）在無水四氣咬蜂（5〇毫升）中之 溶液内，添加醋酸酐（1.〇毫升，11毫莫耳）。將反應混合物 在室溫下攪拌24小時，然後濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與 水之間作分液處理；收集有機相，以飽和NaHC03鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾’及濃縮。將殘留物藉矽膠層析純 化（溶離劑 EtOAc)，獲得 369 (0.36 克，67% 產率）。LRMS (M+H): 584.4 步驟2 : Ν_(4-(7·(4-胺基-2·氟基苯氧基)P塞吩并[3,2.b]吡啶_2·基） 138350 -112- 200940549 卞基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙基）乙醯胺（37〇). 於369 (0.36克，0.62毫莫耳）在MeOH (1〇〇毫升）中之溶液内， 添加水（5毫升）中之鐵粉（0.68克，12毫莫耳）與氣化銨（〇13 克’ 2.5毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至回流，歷經4小 時，然後冷卻，經過矽藻土過濾，及濃縮。使殘留物在二 氯甲烧與水之間作分液處理；收集有機相，以鹽水洗滌， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物藉矽膠層 析純化（溶離劑2% MeOH在EtOAc中），而得370 (0.35克，100% 〇 產率）。LRMS (M+H) : 554.4 步驟3 : Ν-(4·(7·(2-氟基-4-(3-(5-甲基異噚唑-3-基)脲基）苯氧基） 達吩并阳七]峨啶-2-基序基)-Ν-(2_(2_(2·甲氧基乙氧基）乙氧基） 乙基）乙醢胺（371) 於 370 (0·14 克 ’ 0.25 毫莫耳）與 DIPEA (0.11 毫升，0.080 克， 0.61毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之溶液内，在〇〇c下，添 加二光氣（0.030克’ 〇.1〇毫莫耳）’並將所形成之溶液於〇。〇 下授拌0.5小時。添加3-胺基-5-甲基異u号嗤（〇 〇74克，0.76毫 莫耳）’且使混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時，然後，以 1毫升水使反應淬滅，及在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙 酯與水之間作分液處理；收集有機相，以鹽水洗滌，以Mgs04 脫水乾燥，過濾，並濃縮。將產物藉矽膠層析（10%MeoH在 EtOAc 中）’接著為 Giison 逆相 HpLC (35 65% 乙腈 ，Aquasil q 8，30分鐘）純化，及凍乾。使殘留物（含有一部份曱酸， 得自HPLC)於二氣甲烷與iM NaOH之間作分液處理。使有機 相脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮’而得371 (65毫克，38% 138350 -113- 200940549 產率）’為旋轉異構物之2:1混合物，藉1H NMR。iH NMR (DMSO-d6) (5 (ppm) 1 Η: 9.64 (s，1H); 9.19 (s，1H); 8.50-8.48 (m，1H); 8.04 (s, 0.4H) ； 8.01 (s, 0.6H) ； 7.89 (d, J = 8.2, 0.4H) ； 7.82 (d, J = 8.2, 0.6H) ； 7.72 (dd, J = 12.9, 2.5, 1H) ； 7.45 (t, J = 9.2, 1H) ； 7.33 (d, J = 8.4, 2H) ； 7.27-7.24 (m, 1H) ； 6.61-6.59 (m, 1H) ； 6.54 (d, J = 0.8, 1H) ； 4.68 (s, 0.4H) ； 4.59 (s, 0.6H) ； 3.52-3.38 (m, 12H) ； 3.21 (s, 1.8H) ； 3.20 (s, 1.2H) ； 2.35 (d, J = 0.4, 3H) ； 2.12 (s, 1.8H) ； 2.00 (1.2H). LRMS (M+H)： 678.8 © 圖式32
實例222 3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基）甲基)峨啶-2-基)P塞吩并[3,2-b] 吡啶-7-基氧基）苯基胺基曱酸2,2,2-三氟乙酯（373) 步驟1. 4-(2-(5-((第三-丁氧羰基(2-甲氧基乙基）胺基）甲基）峨啶 -2-基）違吩并[3,2-b]峨啶-7-基氧基）-3-氟苯基2,2,2-三氟乙基甲 基胺基曱酸酯（372) 將雙光氣（0.017毫升’ 0.143毫莫耳）添加至苯胺126 (0.15克， 0.286毫莫耳）在THF (2.86毫升）中之溶液内，並將反應混合 物激烈攪拌2小時。於反應混合物中，添加2,2,2_三氟乙醇 138350 -114- 200940549 (0.042毫升，0.572毫莫耳）與DIPEA (0.100毫升，0.572毫莫耳） 在THF (2.86毫升）中之溶液。將反應混合物激烈擾拌過夜， 以DCM稀釋，以飽和氣化銨溶液洗滌，以無水硫酸納脫水 乾燥’及濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化（Bi〇tage，
Snap 10 管柱’梯度液：3% 10 CV、3% 至 5% 2 CV 及 5% 10 CV MeOH 在DCM 中）’獲得372 (0.1097 克，0.169毫莫耳，59.0%產 率），為淡褐色固體。m/z : 651.4 (M+H)+. 步驟2. 3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）甲基）P比啶_2_基塞吩 Ο 并[3,2_b]吡啶-7-基氧基）苯基胺基曱酸2,2,2-三I乙酯（373) 於372 (0.1097克，0.169毫莫耳）在DCM (1.0毫升）中之懸浮 液内，添加TFA (1.0毫升，12.98毫莫耳），並將反應混合物 在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，使殘留物 溶於DCM中’以IN NaOH溶液、水洗滌，以無水硫酸鈉脫水 乾燥，及在減壓下濃縮，獲得373 (0.0543克，0.097毫莫耳， 57.3% 產率），為白色固體。Ih-NMR (DMSO-D6,400 MHz) 10.55 (s， 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 ^ Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H). m/z ： (M+H)+551.4. 138350 •115· 200940549
376:實例 223 實例223 N-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基）曱基风啶-2-基）遠吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯胺甲醯基）環丙烷磺醢胺（376) 步驟1 :環丙基磺醯基胺基曱酸乙酯（374)
於環丙烷磺醯胺（Li, J.等人；Synlett 2006, 5, 725-728) (800 毫 克，6.60毫莫耳）在丙酮（25毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀 (2.738克，3當量，19.81毫莫耳）與氯曱酸乙酯（1.075克，1.5 當量，9.90毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 將反應混合物倒入水中，且以濃HC1使其呈酸性(pH 1)，然 後以EtOAc萃取。收集萃液，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。殘留物藉管柱層析之純化（溶離劑30% EtOAc在己烷 中），獲得 374，為無色油（800 毫克，63%)。iH NMR (DMSO, d6) 11.47 (s, 1H), 4.10 (q, J = 10.27 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.039 (m, 4H). 步驟2 : (6-(7-(4-(3-(環丙基磺醯基)脲基)-2-氟基苯氧基 >塞吩并 138350 -116- 200940549 P，2-b>比唆-2-基）说咬-3-基）甲基（2-甲氧基乙基）胺基曱酸第三_ 丁酯（375) 於胺126 (500毫克，0.953毫莫耳）在DME (4毫升）中之溶液 内，添加胺基曱酸酯374 (460毫克，2.5當量，2.383毫莫耳）， 並將反應混合物加熱至120°C，歷經1天。使混合物冷卻至 室溫，以EtOAc與水稀釋，且收集有機相，以Na2S04脫水乾 燥，過遽，及濃縮。殘留物藉管柱層析之純化（溶離劑EtOAc 至EtOAc中之50%丙酮），獲得375，為褐色油（130毫克，55%)。 ❹ MS (m/z) = 672.5 (M+H) 步驟3 : N-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基）曱基）吡啶-2-基）噻 吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯胺曱醯基）環丙烷績醯胺（376) 於375 (140毫克，0.208毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内， 添加二氧陸圜中之HC1 (0.5毫升，2毫莫耳，9.6當量，4M， 在二氧陸圜中），並將反應混合物攪拌4小時。將混合物以 EtOAc稀釋 > 以NaHC03溶液使呈鹼性 > 且以EtOAc/丙酮萃取° 收集並拋棄有機相。濃縮水相，且使殘留物懸浮於DCM與 ® 丙酮之混合物中。收集溶液相，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，在以Et20進一步研製後，獲得376，為米黃色固體 (產量 8 毫克，7%)。iH NMR (DMSO-d6) : 8.67 (s，1H)，8.56 (s，1H), 8.47 (d, J = 5.28, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.59 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 0.65 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值）571.64 (實測值）572.58 (MH)+. 根據本發明之其他化合物係包括表2中者。 138350 -117- 200940549 Ο
化合物 賁例 ________ 結構 特徵鑒定 377 224 Ν Ν Ρ( 〇) Μ ©2 Ν 1-(3-(二甲基磷醯基)苯基)-3-(3-氟基·4-(2-(5-((2-甲氧 基乙胺基)甲基)-1-甲基-1Η-咪唑-2·基)嘧吩并[3,2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)服 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm)： 1H ： 8.50 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 13.3 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.44- 7.26 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.38 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.62 (d, 6H, J = 13.3 Hz). LRMS (ESI):(計算值)622.2 (實測值)623.5 (MH)+ 378 225 fx^Y6 μθ。，飞4 1-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)曱基Η-甲基 -1Η-咪唑-2-基>塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-鄰·甲苯ϋ尿 NMR (DMSO-d6) <5 (ppm)： 1H ： 9.37 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.64 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H) LRMS (ESI) ··(計算值）560.64 (實測值)561.5 (MH)+ 379 226 —CF3 ]H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) · 9.56 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.73 (dd,Jl = 13.1 Hz, J2 = 2.3 Hz), 7.50-7.21 (m, 3H), 7.22 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.92 1-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)曱基)小甲基 -1H-咪唑-2-基)》塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基軋基)苯 基)各(2-氟基_5-(三氟甲基)笨基)脉 (s, lH),6.64(d, 1H,J = 5.5 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.02 (s, br, 1H). LRMS (ESI):(計算值)632.2 (實測值）633.5 (MH)+ 138350 118· 200940549
❹ 380 227 一γ 氟基 1(2-(5-((2-甲氧基乙胺 !H NMR (DMSO-d6) <5 (ppm)： 9.55 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.9l(s, 1H), 6.8 l(m, 1H), 6.64 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.67 Hz, 2H). LRMS (ESI):(計算值）582.60 (實測值）583.5 (MH)+ 381 228 M〇 / ；^mOMe N 1-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)-!_甲基 -1H-咪唑-2-基> 塞吩并[3,2-b]吡咬-7-基氧基)苯 基)-3-(4-甲氧苯基)脲 !H NMR (DMSO-d6) <5 (ppm)： 8.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J1 = 2.3 Hz, J2 = 13.3 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s,2H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (t,2H,J = 5.6 Hz), 3.19 (s, 3H), 2.65 (t, 2H, J = 5.5 Hz). LRMS (ESI):(計算值)576.2 (實測值)577.5 (MH)+ 382 229 ;:〇Vtr N 1-(3-溴笨基)-3-(3-氟基4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)甲 基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基 >塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基)脲 NMR (DMSO-d6) <5 (ppm)： 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.28 Hz, 1H),7.86 (s, lH),7.81(m, lH),7.70(m, 1H), 7.41 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.31 (na, lH),7.24(m,3H), 7.14 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.375 (t, J =5.48 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.48 Hz, 2H) LRMS (ESI):(計算值)625.51 (實測值）625.4/627.4 (MH)+ 138350 119- 200940549
383 230 〜〇：祕 °' Η4-氣基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氣基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)-1 -甲基-1Η-咪峻-2-基>塞吩并 [3，2-b] u比·^-7-基氧基)笨基)脲 lH NMR (DMSO-d6) <5 (ppm)： 9.35 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.99 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.35 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.64 (t,J = 5.67 Hz, 2H) LRMS (ESI):(計算值）649.06 (實測值)649.5 (M)+ 384 231 Me。〜―2 3^_(3-良基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)小甲基 基 >塞吩并[3,2七]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 基)本甲醯胺 NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) · 10.16 (s, br, 1H), 9.94 (s, br, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.98-7.90 (m,3H), 7.81 (dd, 1H, J1 =2.5 Hz, J2= 13.2 Hz), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.69 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 1.81 (s, 1H). LRMS (ESI):(計算值）589.2 (實測值)590.5 (MH)+ 385 232 MeOv _ / 9 CONHa Ν ιϋ?、氣基_4-(2-(5_((2·甲氧基乙胺基)甲基Η-甲基 基)嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 1HNMR(DMSO~d6)5(ppm): 9.16 (s, lH),9.07(s, 1H), 8.47 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (m,2H), 7.41 (t,J = 8.99 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H),6.91 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.67 Hz, 2H) LRMS (ESI):(計算值)589.64 (實測值)590.4 (MH)+ 386 233 FYYRrYRr^i Me、 Me ° ° V n1.3 ^>-t〇 ^ 基-4_(2-(5-((2_甲氧基乙胺基)甲基H-甲基 N3 i失·2-基)P塞吩并[3,2七]吡咬-7-基氧基)苯基)-仏(°号唑-5-基)苯基)丙二醯胺 NMR (DMSO-d6) δ (ppm)： 10.55 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53- 7.39 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.26Hz,2H),3.2(s, 3H), 2.65 (t, J = 5.67 Hz, 2H). LRMS (ESI):(計算值）655.70 (實測值）656.6 (MH)+ 138350 -120- 200940549 根據本發明之其他化合物係包括表3中者。 表3 Ο ❹ 化合物 實例 結構 特徵鑒定 387 234 ；xxVxp /=\ Ρ〇Μβ2 ΗΝ^ MeO 1·(3-(—甲基填酿基)本基)-3-(3-氣基~4-(2-(6-((2-甲氧基 乙胺基)甲基)吡啶-2-基)嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)笨 基)脲 ^NMRCDMSO-d^^ (ppm) ： 9.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.10 (d, 1H,J = 7.9 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 13.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.72 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H) LRMS (ESI):(計算值）619.2 (實測值)620.4 (MH)+ 388 235 MeO'。 CKX^ 1-(4_(2-(5-5,8,11-二氧-2-氣十二基p比π定-2-基)p塞吩并 [3,2七>比咬-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-環丙基脲 XH NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) ： 8.80 (s, 1H) ； 8.57 (s, 1H) ； 8.51 (d,J = 5.5, 1H)； 8.31 (s, 1H) ； 8.23 (d, J = 8.0, 1H) ； 7.89 (dd, J = 8.0,1.5, 1H) ； 7.73 (dd, J = 13.5, 2.2, 1H) ； 7.38 (t, J = 9.0,1H)； 7.20 (d, J = 8.2,1H) ； 6.67 (d, J = 2.7,1H) ； 6.64 (d, J = 5.5, 1H) ； 3.78 (s, 2H) ； 3.56-45 (m, 12H) ； 3.41 (t, J = 5.7, 2H) ； 3.21 (s, 3H) ； 2.66 (d, J = 5.7, 2H) ； 2.58-2.51 (m, 1H) ； 0.66-0.62 (m, 2H)； 0.44-0.41 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值）595.7 (實測值)596.4 (MH)+ 138350 121 - 200940549 389 236 Me0\ 、'。 Χπ 命 '-NH '-N N 1-(4-(2-(5-5,8,11，14-四氧-2-氮十五基吡啶-2-基)p塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(5-甲基異-号唑-3- 基)脲 NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.66 (s, 1H) ； 9.23 (s, 1H) ； 8.57 (s, 1H) ； 8.52 (d, J = 5.3, 1H); 8.32 (s，1H) :8.23 (d, J = 8.0,1H) ； 7.90 (dd, J = 8.2, 2.2, 1H) ； 7.74 (dd, J = 13.1,2.5, 1H) ； 7.47 (t,J = 9.0, 1H) ； 7.30-7.26 (m, 1H)； 6.66 (d, J = 5.9, lH)；6.56(d, J = 0.9, 1H) ； 3.78 (s, 2H)； 3.52-3.47 (m, 12H) ； 3.40-3.36 (m, 2H) ； 3.21 (s, 3H)； 2.65 (t, J = 5.7, 2H)； 2.37 (s, 3H). LRMS (ESI):(計算值）680.8 (實測值）681.6 (MH)+ ❹ 390 237 _/=\/SY^ P〇Me2 lR NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 9.16 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 5.2 Hz，1H)，8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 12.8,2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, ❹ °Λ^ />-\1 J 1-(4_(2-(5-5,8，11-三氧-2-氮十二基|7比咬-2-基)11塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3_(3_(二甲基磷醯基） 苯基)脉 J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 8H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.64(d, J= 13.2 Hz, 6H). LRMS (ESI):(計算值） 707.23 (實測值)708.7 (MH)+ 138350 122- 200940549 ❹ ❹
MeO 391 238
POMe2 ^-NH '"-N - n 1-(3-(二甲基磷醯基)苯基)-3-(3-氟基斗(2_(5-((2_(2_甲氧 基乙氧基)乙胺基)甲基㈣咬-之·基)p塞吩并[3,2-bp比咬-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 13.2,2.4 Hz, 1H), 7.64(d,J = 8.4Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 10.8,7.0 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d，J = 5.2 Hz，1H), 3.79 (s, 2H), 3.52-3.40 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 6H). LRMS (ESI):(計算值） 663.21 (實測值）664.4 (MH)+ 392 239
MeQ 0-
NH WN N 1-(3-氟基斗(2-(5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺基)甲基)吡 淀_2·基)-塞吩并[3,2-b]吡咬-7-基氧基)笨基)-3-(5-曱基異 崎唑-3-基)脲 NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.64 (s, 1H), 9.23 (bs 1H), 8.58(d,J=1.6Hz, 1H) 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.0,1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.56 (s, lH),3.80(s, 2H),3.53-3.40 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). LRMS (ESI):(計算值） 592.19 (實測值）593.5 (MH)+ 138350 -123- 200940549
393 240 _2 /—N ^-N MeO—7 ^=〇 Ν-((6·(7-(4-(3-(3-(二甲基磷醯基)笨基)脲基)-2-氟基苯 氧基)嘍吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-Ν-(2-甲 氧基乙基)乙醯胺 lU NMR (DMSO-d6) <5 (ppm):(旋轉異構物之混合 物）9.22 (s, 1H)，9.14 (s， 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.38-8.32 (2s, 1H), 8.29與 8.23 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 7.71 與4.59 (2s, 2H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.24 與3.21 (2s, 3H), 2.13與2.05 (2s, 3H), 1.64 (d,J = 13.6 Hz, 6H). LRMS (ESI):(計算值） 661.19 (實測值）662.6 (MH)+ 394 241 ;χτΥ 亡 /βκύ -2 MeO-^ 1(5-(:甲基磷醯基)：氟苯基)各(3_氟基氺(2-(5-((2-曱 氧基乙胺基)曱基比咬-2-基)p塞吩并[3,2-1>]^*比咬-7·基氧 基)笨基)脲 _1 — 一 " ^NMRCMeOH-d^S (ppm):兩個NH尿素係消失， 8.73 (s, 1H), 8.62 (ddd, J = 12.9, 7.7,1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.34 (bs, 1H,曱酸鹽),8.19(d，J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 12.9,2.3 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 6H),— 個NH係消失. LRMS (ESI) ·•(計算值） 637.64 (贲測值）638.5 (MH)+ 138350 124- 200940549 ❹
395 242 麵 1-環丙基-3-(2-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)曱基Μ匕 啶-2-基>塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 'H NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 8.56 (s, 1H) ； 8.52 (d, J = 8.5, 1H) ； 8.30 (s, 1H)； 8.25-8.18 (m, 2H) ； 7.89 (dd, J = 8.0, 2.1, 1H) ； 7.34 (dd,J =11.7, 2.5, 1H) ； 7.09 (dd,J = 8.8, 1.8, 1H) ； 6.82 (d,J = 2.7, 1H) ； 6.69 (d, J = 5.5, 1H) ； 3.77 (s, 2H) ； 3.41 (t, J = 5.7, 2H) ； 3.24 (s, 3H) ； 2.65 (t，J = 5.7, 2H) ; 2.56(七重 峰，J = 3.3, 1H) ; 0.67-0.62 (m, 2H) ； 0.43-0.40 (m, 2H). LRMS (ESI) ··(計算值）507.6 (實測值）508.4 (MH)+ 396 243 MeO-λ 9 1-環丙基-3-(4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)曱基)吡啶-2-基） 嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, !H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 9.0Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J =5.6 Hz, 1H), 6.56 (bs, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.26 (bs, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 489.18(實測值）490.5 (MH)+ 138350 125- 200940549
397 244 ^¥τ>- MeO—^ 1-(3-氟基·4-(2·(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基>塞 吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)笨基)-3-(4-甲基-塞唑-2-基)脲 ----- *H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9.40(s，1Η)，一個 NH尿素係消失，8.58 (bs, 1H)，8.53 (d，J = 5.5 Hz, 1H)， 8.33 (s，1H), 8.24 (d，J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J -9.0 Hz, 1H), 7.35 (bd, J = 10.3,1H), 6.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H),3.81 (s，2H), —個CH2係被水遮 蔽，3.25 (s，3H), 2.69 (t，J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 個NH係消失· LRMS (ESI):(計算值） 564.65 (實測值）565.4 (MH)+ 398 245 CF3 /-NH MeO—’ 1-(2-氣基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡咬_2-基)》塞 吩并[3,2-b>比啶-7-基氧基)笨基)·3-(2·氟基-5-(三氟曱 基)苯基)脲 'HNMRiDMSO-de)^ (ppm) ： 9.7 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.1Hz,J = 7.3 Hz, 1H), 8.56 (d，J= 1.9 Hz，1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5 Hz, J = 10.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 2.6 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t,J = 5.8 Hz, 2H) m/z ： (M+2)+2/2 323.7 (100%), (MH)+ 646.5 (32%) 138350 126- 200940549
399 246 ?' Η Η 々丫、 MeO j 1-(2-氯基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡咬-2-基)嘧 吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-環丙基脲 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，8.52 (d，J = 5.4 Hz，1H)， 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, lH)，7.99(s，lH)，7.89(dd，J = 2.1Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.9 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 0.67-0.66 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 2H) m/z ： (M+2)+2 /2 262.7 (100%), 263.5 (42%)； (M+l)+ 524.4 (50%), 526.4 (20%) jaVx^ /7~-\ conh2 JH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (d,J=1.6Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 2H),7.47 400 247 ^CVaXj 厂 NH MeO j 3-(3-(4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)曱基)吡啶-2-基)嘍吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)苯曱醯胺 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m,2H)，7.26 (d，J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 568.19(實測值）569.5 (MH)+ 138350 -127- 200940549
401 248 ' ；XrVv N N 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((3-甲氧基丙胺基)甲基)〇比 啶-2-基)，塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)笨基)脲 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.77 (s, 1H) ； 8.63 (d, J = 1.4, 1H) ； 8.52 (d, J = 5.3, 1H) ； 8.35 (s, 1H) ； 8.28 (d, J =8.0, 1H) ； 7.97 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H) ； 7.73 (dd, J = 13.7, 2.3, 1H) ； 7.38 (t, J = 9.2, 1H) ； 7.20 (d,J = 8.6,1H)； 6.65 (d, J = 5.3, 1H) ； 6.60 (d, J = 2.4, 1H) ； 3.94 (s, 2H)； 3.38 (t, J = 6.3, 2H) ； 3.21 (s, 3H) ； 2.72-2.68 (m, 2H) ； 2.55 (七重峰，J = 3.1，1H) ; 1.74 (五重峰，J = 6.9,2H); 0.68- 0.63 (m, 2H) ； 0.45-0.40 (m, 2H)； LRMS (ESI):(計算值）521.6 (實測值)522.4 (MH)+ 402 249 rrVx? f cooh /-NH ^=N MeO-7 3-(3-(3-氟基4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基） -塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)苯甲酸 *H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9.85-9.68 (bs，1H), 9.68-9.57 (bs, 1H), 8.59 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 13.2, 2.41 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 587.16(實測值）588.5 (MH)+ 138350 128 - 200940549
403 250 ?Jpr¥xp 厂 NH tN MeO J 3-(3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)曱基)吡啶-2-基） 嘍吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)苯續醯胺 XH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 927 (s, 1H) ； 9.24 (s, 1H) ; 8.57 (d，J= 1.6, 1H); 8.53 (d，J = 5.5, 1H); 8.32 (s， 1H) ； 8.23 (d, J = 8.2,1H)； 8.09 (s, 1H) ； 7.89 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H) ； 7.77 (dd, J = 13.1,2.3, 1H) ； 7.58 (d, J = 8.0, 1H); 7.52-7.44 (m, 3H); 7.38 (s,2H) ； 7.38-7.31 (m, 1H) ; 6.67 (d，J = 5.5, 1H); 3.78 (s，2H) ; 3.41 (t，J = 5.7, 2H); 3.24 (s，3H); 2.65 (t’J = 5.7, 2H) ； 2.33 (brs, 1H). LRMS (ESI):(計算值）622.7 (實測值）623.3 (MH)+ 404 251 Me〇X 〇a"n^-€Kvf ， 3-(3-(4-(2-(5-5,8,11-三氧-2-氮十二基吡啶-2-基)》塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)脲基)苯甲醯胺 lH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.35 (s, 1H) ； 9.12 (s, 1H) ； 8.60 (d,J= 1.5, 1H)； 8.53 (d，J = 5.5, 1H); 8.33 (s, 1H) ； 8.25 (d, J = 8.0, 1H)； 7.94 (s, 1H) ； 7.91 (s, 2H)； 7.77 (dd,J= 13.3, 2.5, 1H); 7.64 (dd，J = 8.0, 1.4, 1H); 7.49-7.43 (m, 2H) ； 7.38-7.33 (m, 2H) ； 7.29-7.26 (m, 1H)； 6·68 (d，J = 5.3, 1H); 3.86 (s， 2H) ； 3.52-3.49 (m, 6H)； 3.43-3.40 (m, 2H) ； 3.22 (s, 3H) ； 2.75-2.70 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值）674·7 (實測值）675.5 (MH)+ 138350 129- 200940549
405 252 COOMe MeO’ 3-0(3-氟基4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡咬-2-基） -塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)苯甲酸甲酯 'HNMR(DMSO-d6)<5 (ppm) ： 9.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.90(dd, J = 8.0,2.0Hz, 1H), 7.77 (del, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.60 (dt, J = 8.0,1.2 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (bs, 1H). LRMS (ESI):(計算值） 601.18 (實測值）602.5 (MH)+ 406 253 /—NH N MeO~~’ 3·(3-(3-氟基·4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基） 嘍吩并【3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)-Ν-甲基苯甲醯 胺 *H NMR (DMSO-d6) S (ppm) ： 9.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96-90 (m, 2H), 7.78 (del, J =13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.89-2.75 (m, 5H). LRMS (ESI) l (計算值） 600.20 (實測值)601.5 (MH)+ 138350 -130· 200940549
407 408 138350 254 255
(R)-l-(3-氟基斗(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)曱基)吡咬-2-基)嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(四氫呋喃-3- 基)脲 lU NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H)(假定為單 -TFA 鹽） LRMS (ESI):(計算值）537.2 (實測值）538.3 (MH)+
MeO'
Η H NTN o (S)-l-(3-氟基4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)曱基)吡啶-2-基)嘍吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)笨基)-3-(四氫呋喃-3- 基)脲 (DMSO-d6) d (ppm) 1H ： 8.77 (s, 1H) ； 8.57 (s, 1H) 8.51 (d，J = 5.4, 1H); 8.31 (s， 1H) ； 8.22 (d,J = 8.3, 1H) 7.89 (dd,J = 8.3, 1.5, 1H)； 7.70 (dd,J = 13.7, 2.4, 1H) ； 7.38 (t,J = 8.8, 1H) 7.17-7.14 (m, 1H) ； 6.64 (d, J :5.4,1H) ; 6.61 (s，1H); 4.23-4.21 (m, 1H) ； 3.82-3.68 (m, 3H) ； 3.79 (s, 2H)； 3.54-3.48 (m, 1H) ； 3.41 (t, J = 5.4, 2H)；3.24 (s, 3H)；2.66 (t,J = 5.4, 2H)；2.16-2.11 (m, 1H) ； 1.76-1.72 (m, 1H). LRMS (ESI):(計算值）537.2 (實測值）538.4 (MH)+ 131 - 200940549
409 256 MeO^v y~ 9 T H2" 3-(3-(3-氟基-4-(2-(5-((N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺基)甲基) 吡咬-2-基)嘍吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲基)笨甲 醯胺 ^ NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60-8.48 (m, 2H), 8.40-8.18 (m, 2H), 7.92 (bs, 2H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m，1H), 4.71 與4.59 (2s, 2H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3.24與3.21 (2s, 3H)，2.13與 2.05 (2s, 3H). LRMS (ESI):(計算值） 628.67 (實測值）629.5 (MH)+ 410 257 MeO^^^ °~Λ c Η Η S Me XJI V 0-Λ )=0 u πκύ N-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基)嘧吩并[3,2-b] 吡啶-2-基)吡啶-3-基）曱基)-N-(2,5,8,11-四氧十三烷-13-基)乙醯胺 NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 8.74 (s, 1H) ； 8.53-8.50 (m, 2H) ； 8.34 (s, 0.3H), 8.31(s,0.7H) ； 8.27 (d,J = 8.3, 0.3H) ； 8.21 (d, J = 8.3, 0.7H) ； 7.80-7.70 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.8, 1H), 7.20 (d, J = 8.8,1H) ； 6.66-6.63 (m, 2H), 6.59 (s, 1H) ； 4.75 (s, 0.6H) ； 4.60 (s, 1.4H)； 3.55- 3.45 (m, 14H) ； 3.40 (t, J = 4.9, 2H) ； 3.21 (s, 3H)； 2.56- 2.50 (m, 1H) ； 2.14 (s, 2.2H) ； 2.06 (s, 0.8H)； 0.67-0.64 (m, 2H)； 0.44-0.40 (m, 2H). 旋轉異構物之混合物，7:3， 藉1H NMR. LRMS (ESI):(計算值） 681.8 (實測值）704.5 (MNa)+ 138350 -132- 200940549
411 258 1-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)曱基)吡啶-2-基)·塞 吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)脲 ^ NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 9.32 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H),8.57 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd,J =13.3,2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.2, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 547.6 (實測值）548.4 (MH)+ 412 259 厂NH Ln MeO—7 3-(3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基) 噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脉基)-N，N-二甲基苯 甲醯胺 !H NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) ： 9.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dt，J = 8.8, 1.2 Hz, 1H)，7.01 (dt，J = 7.6， 1.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (t,J =5.6 Hz, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 614.21 (實測值)615.5 (MH)+ 138350 133- 200940549
!H NMR (DMSO-d6) δ (ppm):旋轉異構物之混合 物，9.30 (bs, 1H), 9_23 (bs， 413 260
N-((6-(7-(2-氟基-4-(3-(3-(甲磺醯基)苯基)脲基)笨氧基） 嘍吩并[3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-曱氧基乙 基)乙醯胺 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 8.37 與8.33 (2s, 1H)，8.29與8.23 (2d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82-7.67 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.71 與 4.59 (2s, 2H), 3.53-3.41 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 311),2.13與2.05(28,311). LRMS (ESI):(計算值) 663.74 (實測值）664.4 (MH)+ NMR (DMSO-d6) δ 414 261
1-環丁基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡 啶-2-基)嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 (ppm) ： 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (dd,J= 1.9 Hz,J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 2.3 Hz, J = 10.1 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 10.1 Hz, lH),7.15(m, 1H), 6.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (J = 7.8 Hz, 1H), 4.13(m, 1H), 3.77 (s,2H),3.52(t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m,2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H) m/z ： (M+2)+2/2 261.7 (100%), (M+l)+ 522.5 (5%). 138350 134- 200940549
415 262 MeO-7 ^=0 3-(3-(3-氟基-4-(2-(5-((N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺基)甲基) 吡啶-2-基)嘧吩并[3,2-b]被咬-7-基氧基)笨基)脉 基)-N，N-二甲基苯甲醯胺 !H NMR (DMSO-d6) <5 (ppm):(旋轉異構物之混合 物）9.12 (s, 1H), 8.95 (s， 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.38-8.26 (m, 2H), 8.23 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d，J = 5.6Hz, 1H)，4.71 與 4.59 (2s, 2H), 3.53-3.40 (m, 4H)，3.24與3.21 (2s, 3H), 2.98與2.93 (2s，6H)，2.13與 2.05 (2s, 3H). LRMS (ESI):(計算值） 656.22 (實測值）657.6 (MH)+ 416 263 Η Η 0 Me Me〇_v ^NH 1-(3-氟基4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基)。塞 吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-異丙基脲 !H NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 8.90 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 5.5), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (dd, 1H,J1=2.2 Hz, J2 = 8.3 Hz), 7.71 (dd, 1H,J1 =2.3 Hz, J2 = 3.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.14-7.11 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 3,76 (m, 3H), 3.39 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.62 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LRMS (ESI):(計算值）509.2 (實測值）510.4 (MH)+ 138350 135- 200940549
417 264 MeO—7 1-(2,4-二氟苯基)-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基） 甲基 > 比啶-2-基> 塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 !H NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 9.38 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.62 (dd, 1H, J1 = 0.4 Hz, J2 = 2.3 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, J1 = 2.6 Hz, J2 =13.1 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H.J1 = 0.8 Hz, J2 = 5.3 Hz), 4.22 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.30 (s，3H), 3.12 (m,2H) (你艾定為單-TFA鹽） LRMS (ESI):(計算值）579.2 (實測值）580.4 (MH)+ 418 265 χτΥ、 1-(4-(2-(5-( 1,3-二氧陸園-2-基)吡啶-2-基)嘍吩并[3,2-b] 叶匕咬_7-基氧基)-3-氣苯基)-3-環丙基踩 JH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H),7.21 (bd,J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.99 (td,J = 12.1,2.5 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 506.55 (實測值）507.4 (MH)+ 138350 136- 200940549
❹ 419 266 ：xxVp Me〇-^ )=〇 °\ (6-(7-(4-(3-(3-胺甲醯基苯基)脲基)-2-氟基苯氧基)tl塞吩 并[3,2-bMb咬-2-基)吡咬-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)胺基 甲酸甲酯 lU NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.92 (t,J= 1.9 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77 (dd,J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.37 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.64 (bs, 3H), 3.44 (bs, 4H), 3.22 (s, 3H). LRMS (ESI):(計算值） 64屯67 (實測值）645.5 (MH)+ 420 267 ：χτ¥ιρ s〇2Me MeO-7 /=〇 °\ (6-(7-(2-氟基*4-(3-(3-(甲磺醯基)苯基)脲基)苯氧基 >塞 吩并[3,2-b]峨啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)胺 基甲酸曱酯 lH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.28 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18(t,J = 1.8Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.59 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.55 (tt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.64 (bs, 3H), 3.44 (bs，4H), 3.22與3.21 (2s, 6H). LRMS (ESI):(計算值） 679.74 (實測值)680.3 421 268 ---— ;xtV^ MeO-^ ) (6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基)喹吩并p，2七]吡 啶-2-基)吡啶-3-基)甲基(2-甲氧基乙基)胺基甲酸乙_ ^NMRiDMSO-dg)^ (ppm) ： 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.81 (d,J = 8.0, 1H), 7.73 (dd,J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s,2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.45 (s,4H), 3.22 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.26-1.08 (m, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). LRMS (ESI)'·(計算值） 579.20(實測值）580.5 (MH)+ 138350 -137- 200940549
422 269 ΡΧΤΎ〇^0 厂 ΝΗ Μβ〇」 3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基 >塞吩 并P，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基胺基甲酸環戊酯 *H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H),7.97 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d，J = 12.5 Hz， 1H), 7.45 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d，J = 9·1 Hz，1H)，6.65 (d，J = 5.8 Hz，1H)，5.12 (s， 1H), 3.98 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 6H) m/z ： (M+2)+2 /2 269.2 (100%), (M+l)+ 537.5 (9%) 423 270 MeO-7 3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)曱基)吡啶-2-基)嘍吩 并[3,2-b]吡咬-7-基氧基)苯基胺基甲酸環己酯 NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 10.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.64 (m, 1H),7.55 (t,J = 9.1Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.22 (m, 1H) m/z ： (M+2)+2/2 276.2 (100%), (M+l)+551.5 (31%) 424 271 /^o^txS 厂 NH tN Me〇—7 3-氟基4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡咬-2-基)嘧吩 并[3,2-b]毗啶-7-基氧基)苯基胺基甲酸環丁酯 lH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 10.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),8.30 (s, lH),8.22(d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2Hz, 1H),7.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H),7.32 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3·23 (s，3H)，2.70 (t，J = 5.9 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H) m/z ： (M+2)+2/2 262.2 (100%), (M+l)+ 523.4 (31%) 138350 138- 200940549
❹ 425 272
>1-(4-(2-(5-5,8，11-三氧-2-氮十二基峨啶_2-基>塞吩并[3,2-b]吡咬-7-基氧基)-3-氟苯 基)-N-(4-氟苯基)環丙统-1,1-二羧醯胺 *H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 10.39 (s, 1H) ； 10.00 (s, 1H) ； 8.55 (d, J = 1.6,1H) ； 8.50 (d, J = 5.3,1H) ； 8.31 (s, 1H) ； 8.22-8.18 (m, 1H) ； 7.91-7.86 (m, 2H) ； 7.64-7.60 (m, 2H)；7.51-7.42 (m, 2H)；7.17-7.11 (m, 2H)；6.63 (s, J = 5.5,1H)；3.77 (s, 2H)；3.50-3.43 (m, 6H) ； 3.49 (s, 3H) ； 3.39-3.37 (m, 2H) ； 2.66-2.62 (ra, 2H) ； 1.45 (s, 4H). _LRMS (ESI):(計算值）717.8 (實測值）718.5 (MH)+ NMR (DMSO-d6) <5 426 273
Nl-(3-胺甲醯基笨基)-N3-(3-氣基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙 胺基)甲基)吡啶-2-基)嘧吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯 基)丙二醯胺 (ppm) ： 10.62 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)，8.71 (d，J = 1.6 Hz， 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H)，7.96(s，lH)，7.90(dd，J = 12.8, 2.0 Hz, 1H),7.81-7.76 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 2H)(假 定為單-TFA鹽). LRMS (ESI):(計算值） 628.19 (實測值）629.5 (MH)+ 138350 139- 200940549
427 274 rr'n^ 厂 NH MeO~~f N1 -環丙基-N3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基） 吡咬-2-基)嘧吩并[3,2-b]吡咬-7-基氧基)苯基)丙二醯胺 !H NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 10.11 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.81 (m,2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.26 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.00 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.88 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.24 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 0.24-0.22 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H). LRMS ^SI):(計聋值） 549.1 (如測值)550.4 (MH)+ 428 275 rr'n^ MeO"-f Nl-環丁基-N3-(3-氟基4-(2-(5-((2-甲氡基乙胺基)甲基） p比咬：基)p塞吩并[3,2-bH啶-7-基氧基)苯基)丙二醢胺 JH NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) ： 10.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.91-7.68 (m, 2H), 7.49 (t, lH,J = 9.0Hz),7.42(d, 1H,J = 8.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.20 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.65 (t, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值）563.2 (實測值)564.5 (MH)+ 429 276 ^Ν^κο MeO-/ ^〇2 N N n 環丙基脉基A氣基苯氧基)遠吩并 13,2钟比咬·2_基)吡咬-3_基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)甲 烷磺醯胺 lHNMR(DMSO-d6)<5 (ppm) ： 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, lH),7.38(t,J = 8.8Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.0Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, ^),2.38-3.30(11^2¾ 隱藏 於水吸收峰下方),3.20 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). LRMS (ESI) ·(計算值） 585.15 (實測值）586.55 (MH)+ 13S350 •140· 200940549 430 277 ;)〇Vv N-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基)喳吩并[3,2_b] p比咬-2-基>比咬-3-基)曱基)-2-(2-甲氧基乙氧基)·Ν-(2-甲 氧基乙基)乙酿胺 NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.76 (s, 1H)； 8.54-8.51 (m,2H) ； 8.36 (s, 0.3H) ； 8.32 (s, 0.7H) ； 8.28 (d, J = 8.2, 0.3H) ； 8.23 (d, J =8.2, 0.7H) ； 7.84-7.76 (m, 1H) ； 7.72 (dd, J = 13.5, 2.5, 1H) ； 7.36 (t, J = 9.0, 1H)； 7.20 (d, J = 9.0,1H) ； 6.65-6.60 (m, 2H) ； 4.67 (s, 0.6H) :4.61 (s, 1.4H) :4.31 (s, 1.5H) ； 4.21 (s, 0.5H)； 3.60-3.15 (m, 14H) ； 2.55 (-t 重峰，J = 3.5,1H) ; 0.68-0.62 (m, 2H) ； 0.45-0.41 (m, 2H). (兩種旋轉異構物之混合 物，約7:3比例，藉NMR). LRMS (ESI):(計算值）623.2 (實測值)624.5 (MH)+ 431 278 Me〇N^^ XrYp '^CKX^ s〇2Me 1-(4-(2-(5-5,8，11，14-四氧-2-氮十五基吡啶-2-基)嘍吩并[3,2七]吡啶-7-基氧基)-3_氟笨 基)-3-(3-(甲磺酿基)苯基)脲 NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.34 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2,2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.6,1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.54-3.46 (m, 12H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.31 (bs, 1H), 3.21^3.208 (2s, 6H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H). LRMS (ESI):(計算值)753.86 (實測值）754.7 (MH)+
138350 200940549 432 279
Me〇-
N-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基 >塞吩并[3,2七] 吡啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)-2-經基-N-(2-甲氧基乙基)乙 醯胺
•HNMRiDMSO-dg)^ (ppm):(旋轉異構物之混合 物)，8.69 (s，1H), 8.53-8.48 (m，2H), 8.34與8.31 (2s, 1H), 8.27與8.22 (2d，J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.71 (dd,J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.80-4.58 (m, 3H), 4.22 與 4.12 (2d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.21 與3.19 (2s，3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H). LRMS (ESI)=(計算值） 565.18 (實測值）566.5 (MH)+ 根據本發明之其他化合物係包括表4中者 表4 化合物 實例 結構與特徵鑒定 433 280 _2 1-(4-(2-(4-5,8,11-三氧-2-氮十二基苯基塞吩并[3 2七]吡咬_7_基氧基)_3_氟笨 基)-3-(3-(二甲基磷醯基)笨基)脲 'Η NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9.14 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8 03 Ι1?',7·90'7·81 2H^> 7·77 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7 50-7.41 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 6H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 6H). LRMS (ESI):(計算值)7〇6_24 (實測值）354 3 (M+2/2) 138350 142- 200940549
434 281 MeO-γ Η ▽ H 队(4-(2-(4-5,8，11-三氧-2-氮十二基笨基)嘍吩并[32七]吡咬_7_基氧基)_3_氟苯 基)-N-(4-氟苯基)環丙烧-i，i-二缓酿胺 !H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 10.42 (S) 1H) ； 10.02 (s, 1H) ； 8.50 (d, J = 5.5, 1H)； 8.02 (s, 1H) ； 7.91 (dd, J = 13.1, 2.2, 1H); 7.83 (d, J = 8.2, 2H) ； 7.65-7.62 (m, 2H)； 7.53-7.44 (m, 4H) ； 7.18-7.13 (m, 2H) ； 6.60 (d, J = 5.5, 1H) ； 3.77 (s, 2H) ； 3.52-3.44 (m, 8H) ； 3.42-3.39 (m, 2H) ； 3.22 (s, 3H) ； 2.65 (t, J = 5.7,2H) ； 1.48-1.45 (m, 4H). LRMS (ESI):(計算值）716.8 (實測值)7i7 6 (MH)+ 435 282 '。' I滿 A N N-(4-(2-(4-(2-乙醢基-5,8,11 -三氧-2-氮十二基)苯基)嘍吩并[3,2-b]吡啶-7·基氧 基)-3-氟苯基)-Ν-(4_氟苯基)環丙燒-1，1_二缓醯胺 *H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 10.42 (s, 1H) ； 10.02 (s, 1H) ； 8.51 (d, J = 5.5, 0.4H) ； 8.50 (d, J = 5.5,0.6H) ； 8.06 (s, 0.4H) ； 8.04 (s, 0.6H) ； 7.94-7.82 (m, 3H)； 7.66-7.62 (m, 2H) ； 7.54-7.44 (m, 2H) ； 7.35 (d, J = 8.2, 2H) ； 7.18-7.13 (m,' 2H)； 6.62-6.59 (m, 1H) ； 4.70 (s, 0.7H) ； 4.60 (S) 1.3H) ； 3.55-3.40 (m, 12H) ； 3 23 (s 3H) ； 2.13 (s, 2.1H) ； 2.03 (s, 0.9H) ； 1.46 (s, 4H). ’ LRMS (ESI):(計算值)·758·8 (實測值）391.2 (M+H+Na/2)+ 根據本發明之其他化合物係包括表5中者。 表5 化合物 實例 結構舆特徵鑒定 138350 143- 200940549
❹ 437 284 :χτΥ、 h~ci MeO j 1-環丙基-3-(3-氟基*4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基） 嘍吩并[3,2-b]吡啶-7-基氡基)苯基)脲鹽酸鹽 (DMSO) d (ppm) 1H ： 9.55 (br, 2H), 9.38 (br, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 13.5, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.82 (br, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H). 439 286 ：OrY^ 厂 NH MeO」 3-(3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)吡咬-2-基)噻吩并[3,2七>比咬-7-基 氧基)苯基)脲基)笨甲醯胺鹽酸鹽 (DMSO) d (ppm) 1H ： 9.75 (s, 1H), 9.39 (br, 3H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (br, 2H), 7.81 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 6.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H). 440 287 ：rr¥xj〇 H~C1 MeO-^ 1-(3-氟基-4-(2-(5-((2-曱氧基乙胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧 基)苯基)-3-(3-(曱磺醯基)苯基)脲鹽酸鹽 (DMSO) d (ppm) 1H ： 9.73 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.30 (br, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H). 138350 144- 200940549 ❹ 441 288 0rrVr MeO、 / 丫 T 1-(3-氟基-4-(2-(5-((2-甲氧基乙胺基)甲基)-1-曱基-1Η-咪唑-2-基)嘍吩并[3,2-b] 吡啶-7-基氧基)苯基)-3-異丙基脲 (DMSO) d (ppm) 1H ： 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 13.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.41 (t, 5.4 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 442 289 ' ：xxVv 1-環丙基-3_(3-氟基-4-(2-(5-((2-(2_曱氧基乙氧基)乙胺基)曱基)吡啶-2-基>塞吩并 [3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脉 (DMSO) d (ppm) 1H ： 9.00 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, ί 21, 1H), 738 (t，J = 8.7 Hz，1H>，7 22 (d，J = 9·9 Hz，1H)，6 84 (s, 1H>， ^4xid，i= 5'7 Hz, 1H), 3,79 (s> 2H)> 3·54-3·40 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). 根據本發明之其他化合物係包括表5a中者。 138350 145· 200940549 表5a
化合物 實例 結構 特徵鑒定 443 290 FrrV^ MeO~f V=0 f3c N-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基笨氧基),塞吩并[3,2-b]吡. 啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)-2,2,2-三氟-N-(2-曱氧基乙基） 乙醯胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(5(ppm):旋轉 異構物之混合物，8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5_6Hz，lH)，8.38 與 8.35 (2s，1H)，8.30與8.28 (2d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7·80 (m，1H)，7.73 (dd，J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H)，4.84與4.75 (2s，2H)， 3.71-3.50 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H). LRMS (ESI):(計算值） 603.16(實測值）604.6 (MH)+ 444 291 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-酮基-1,3-噚畊-3-基)甲基） 吡啶-2-基>塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 !HNMR (400 MHz, CDCl3)<5(ppm):lH :8.65 (s, 1H), 8.54 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.02 Hz，1H)，7.88 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.26 Hz，1H)，4.64 (s，2H)，4.33 (t，J = 5.08, 2H)，3.35 (t，d =6.06, 2H)，2.68 (m，1H)， 2.10 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.799 (m, 2H) LRMS (ESI):(計算值） 533.37 (實測值）534.659 (MH)+ 138350 146- 200940549
445 292 FmNv 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-(1’，Γ-二酮基硫代嗎福啉基曱 基)吡啶-2-基> 塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)笨基)脲 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 8.75 (s, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 6.61 (bd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.18-3.11 (m,4H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 567.65 (實測值）568.6 (MH)+ 446 293 FrrVNv 1-環丙基-3-(3-氟基-4-(2-(5-((2-酮基四氫呤唑-3-基)甲基） 吡啶-2-基>塞吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)脲 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3 與 MeOH-d4) 5 (ppm) : 2個NH尿素係消 失，8.56-8.53 (m, 1H)， 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 519.55 (實測值）520.5 (MH)+ 138350 147- 200940549 447 294 F)aYr MeO Me (2-(7-(2-氟基-4-(3-異丙基躲基)苯氧基)嘧吩并[3,2-b] 吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基(2-甲氧基乙基)胺基 甲酸甲酯 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 1Η ： 8·96 (s，1H)，8.49 (d，1H，J =5.3 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H,J1 = 2.5 Hz, J2=13.7 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 9.0 Hz)，7.12-7.10 (m， 1H), 7.02 (s, br, 1H), 6.64 (d, 1H,J = 5.6 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.78 (s, 2H),3.82 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H),3.64 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LRMS (ESI):(計算值） 570.2(實測值)571.6 (MH)+ 448 295 r XrY\ MeO-v ? 2-胺基-N-((6-(7-(4-(3-環丙基脲基)-2-氟基苯氧基)嘍吩并 [3,2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)曱基)-N-(2-甲氧基乙基） 乙醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm):旋轉 異構物之混合物，8.89 (s, 1H), 8.55-8.48 (m, 2H), 8.36與8_33 (2s, 1H), 8.28 與8.23 (2d，J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m，1H)， 7.73 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H)，4.66與 4.62 (2s, 2H), 3.55-3.14 (m, 9H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). LRMS (ESI):(計算值） 564.2 (實測值）565.6 (MH)+ ^ 醫藥組合物 於一些具體實施例中，本發明係提供醫藥組合物，其包 含根據本發明之化合物，及藥學上可接受之載劑、賦形劑 或稀釋劑。本發明之組合物可藉任何此項技藝中所習知之 方法調配，且可經製備，以藉任何途徑投藥，包括但不限 於非經腸、口腔、舌下、經皮、局部、鼻内、氣管内或直 腸内。在某些具體實施例中，本發明之組合物係以靜脈内 方式在醫院環境中投藥。在一些具體實施例中，投藥可為 •148 138350 200940549 藉由口腔途徑。 載劑、賦形劑或稀釋劑之特徵係依投藥途徑而定。於本 文中使用之”藥學上可接受••一詞係意謂無毒性物質，其係 可與生物系統相容，譬如細胞、細胞培養物、組織或生物 體，且不會干擾活性成份之生物學活性之有效性。因此， 根據本發明之組合物，除了抑制劑以外，可含有稀释劑、 填料、鹽、緩衝劑、安定劑、增溶劑，及此項技藝中所習 知之其他物質。藥學上可接受配方之製備係描述於例如 〇 Remington氏醫藥科學，第18版，a Gemiar〇編著，μλ出版公 司，Easton，Pa, 1990 〇 活性化合物係被包含在藥學上可接受之載劑、賦形劑或 稀釋劑中，其量足以對病患傳輸治療上有效量，而不會在 經治療之病患中造成嚴重毒性作用。藥學上可接受衍生物 之有效劑量範圍，可以欲被傳輸母體化合物之重量為基準 計算而得。若衍生物本身顯示活性，則有效劑量可如上述 4吏用衍生物之重量’或藉由熟諸此藝者已知之其他方式估 〇 計。 VEGF受體發出訊息之抑制 於=些具體實施例中，本發明係提供—種在細胞中抑制 VEGF受體發出訊息之方法’其包括使其中vEGp受體發出訊 心之抑制係為所要之細胞，與根據本發明受體發出訊 ^抑制齊丨接觸。由於本發明化合物會抑制VEGF受體發出 § 故八係為有用研究工具，供活體外研究VEGF受體發 出sfl息在生物學過程上之角色。 138350 -149- 200940549 於一些具體實施例中，抑制VEGF受體發出訊息會造成經 接觸細胞之細胞增生之抑制。 檢測實例 VEGF活性之抑制 使用下列擬案以檢測本發明化合物。 檢測實例1 活體外受體酪胺酸激酶檢測（VEGF受體KDR) 此試驗係度量化合物抑制重組人類VEGF受體酵素活性 ❹ 之酵素活性之能力。 將相應於VEGFR2 (KDR)(基因銀行收受號碼AF035121胺基 酸806至1356)之催化功能部位之1.6-kb cDNA無性繁殖至 pDEST20 Gateway載體（Invitrogen)之Pst I位置中，供產生該酵素 之GST-標記之變型。此構造物係使用Bac-對-BacTM系統，根 據製造者之說明書（Invitrogen)，用以產生重組桿狀病毒。 在被重組桿狀病毒構造物感染時，GST-VEGFR2806-1356蛋 白質係被表現於Sf9細胞（草地黏蟲（Spodoptera frugiperda))中。 ® 簡言之，使已生長於懸浮液中，且於細胞密度約2 X 106個 細胞/毫升下，被保持在不含血清之培養基（經補充健大霉 素之Sf900 II)中之Sf9細胞，在感染多重度（ΜΟΙ)為0.1下，於 72小時期間，在27°C下，被上文所提及之病毒感染，並於 迴轉式振盪器上，在120 rpm下攪拌。受感染之細胞係藉由 在398克下離心15分鐘而被採集。將細胞丸粒於-80°C下冷 〉東，直到進行純化為止。 在細胞萃取與純化中所述之所有步驟係於4°C下進行。使 138350 -150- 200940549 已被GST-VEGFR2806-1356重組桿狀病毒感染之經冷凍Sf9細 胞丸粒解凍，並溫和地再懸浮於緩衝劑A (PBS pH 7.3經補充 1微克/毫升胃蛋白酶抑制素，2微克/毫升抑肽酶與亮肽素， 50微克/毫升PMSF, 50微克/毫升TLCK與10 //Μ E64及0.5mM DTT)中，每克細胞使用3毫升缓衝劑。懸浮液係經Dounce均 化，並將1% Triton X-100添加至勻漿中，然後使其在22500克 下，於4°C下離心30分鐘。上層清液（細胞萃取物）係作為起 始物質使用於GST-VEGFR2806-1356之純化。 〇 將上層清液裝填至以PBS pH 7.3達成平衡之GST-瓊脂糖管 柱（Sigma)上。在以PBS pH 7.3 + 1% Triton X-100之四個管枉體 積（CV)洗滌，及以緩衝劑B (50mM Tris pH 8.0，20%甘油及 lOOmM NaCl)之4 CV洗滌之後，將所結合之蛋白質以經補充 5mM DTT與15mM榖胱甘肽之5 CV緩衝劑B逐步溶離。將得 自此層析步驟之GST-VEGFR2806-1356富含之溶離份以U.V.軌 跡為基礎進行匯集，意即具有高O.D.280之溶離份。最後 GST-VEGFR2806-1356蛋白質製劑濃度為約0.7毫克/毫升，具 ® 有純度大約70%。將經純化之GST-VEGFR28061356蛋白質儲備 液分成數液份，並在使用於酵素檢測中之前，冷凍於-80°C 下。 VEGFR/KDR 之抑制係在 DELFIATM 檢測（Perkin Elmer)中度 量。受質聚（GIu4, Tyr)係被固定於黑色高結合聚苯乙烯96-井 板上。將經塗覆之板洗滌，並儲存於4°C下。在此檢測期間， 將酵素以抑制劑與Mg-ATP，在冰上，於聚丙烯96-井板中預 培養4分鐘，然後轉移至經塗覆之板上。後續激酶反應係在 138350 -151 - 200940549 30°C下進行10-30分鐘。在此檢測中之ATP濃度為0.6 _，對 於VEGFR/KDR (2X Km)。酵素濃度為5 nM。在培養之後，使 激酶反應以EDTA淬滅，並將板洗滌。經磷醯基化之產物係 經由與銪標識之抗磷酸酪胺酸MoAb —起培養而被檢出。在 將板洗滌之後，所結合之MoAb係藉由時間解析螢光，在 Gemini SpectraMax讀取器（分子裝置公司）中偵測。化合物係 於一範圍之濃度上經評估，並測定IC50 (給予酵素活性之 50%抑制作用之化合物濃度）。其結果係示於表6中。在此 φ 表中，"a”表示在濃度低於250毫微莫耳濃度下之抑制活性； "b”表示在濃度2 250但< 500毫微莫耳濃度下之抑制活性， "c”表示在2 500但< 1000毫微莫耳濃度下之抑制活性；及”d” 表示抑制活性2 1000毫微莫耳濃度。 檢測實例2 VEGF依賴性Erk磷醯化作用 細胞與生長因子：HUVEC細胞係購自Cambrex生物科技 Walkersville公司，且根據賣方之指示培養。VEGFi 6 5之全長編 〇 碼順序係使用關於桿狀病毒表現Sf9細胞之Gateway無性繁 殖技術（Invitrogen)進行無性繁殖。VEGFi 6 5係純化自經調理之 培養基，自HiTrap肝素管柱（GE保健生命科學）使用NaCl梯度 溶離，接著為自HiTrap螯合管柱(GE保健生命科學）之咪唑梯 度溶離，然後，將緩衝劑儲存於經補充0.1% BSA之PBS中， 且經濾、器殺菌。 細胞檢測：將細胞在96井板之8000個細胞/井下接種，及 生長48小時。然後，使細胞在不含血清與生長因子之培養 138350 -152- 200940549 基中生長過夜，且對化合物稀释液曝露1.5小時。在培養基 中15分鐘培養之後，使VEGF! 65(150毫微克/毫升）細胞溶解 於含有1 mM氟化4-(2-胺基乙基）苯磺醯鹽酸鹽、200 //M原釩 酸鈉、ImM氟化鈉、10微克/毫升亮肽素、10微克/毫升抑 肽酶、1微克/毫升胃蛋白酶抑制素及50微克/毫升Na-對-甲 苯磺醯基-L-離胺酸氯基甲基酮鹽酸鹽之冰冷溶胞緩衝劑（50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1% Triton X-100, 10%甘油）中，且以Western氏沾吸處理，以偵測抗-磷醯基 g ERK1/2 (T202/Y204)(細胞發出訊息技術）。
Western氏沾吸分析：將得自單一處理井之溶胞產物試樣 在5-20% SDS-PAGE凝膠上分離，且免疫沾吸係使用Immobilon 聚二氟亞乙稀薄膜（Amersham)，根據製造者之說明書進行。 將沾吸在具有0.1% Tween 20清潔劑之Tris-緩衝鹽水（TBST)中 洗滌，及探測關於抵抗磷醯基-Thr202/Tyr204-ERK之抗體（細 胞發出訊息技術）。化學發光偵測（Amersham，ECL plus)係根據 製造者之說明書，使用Storm光密度計（GE保健；800 PMT，100 Ο nM解析度）進行，供成像與光密度度量法分析。涵蓋稀釋 範圍之數值係用以製備IC50曲線，使用4-參數吻合模式。此 等曲線係使用GraFit 5.0軟體計算。其結果係示於表6中。在 此表中，nan表示在濃度低於250毫微莫耳濃度下之抑制活 性；表示在濃度2 250但< 500毫微莫耳濃度下之抑制活 性，”c”表示在2 500但< 1000毫微莫耳濃度下之抑制活性； 及” d"表示抑制活性2 1000毫微莫耳濃度。 138350 -153- 200940549 表6
化合物 VEGFR2 IC50 (mM) VEGF 依賴性Erk 磷醯化作用 IC50 (mM) °~\ c Η Η S' η Α a a rr¥v p^〇F ΝΗ s \ a a ο〜。、 a a XrVio Η2Ν 0 a a XrVxj〇 。’、 ?」 a a ；)aV^xF 〇〜。、 a a 138350 -154- 200940549
138350 •155- 200940549
XrYx> ?」 d a β XrYv /°-/_vckO a a XtWb ?」 b a σΫΌς Νίτ^)~^ν Q」 d a σΥχχ; r-Qr\X^ \ ^NH ^=Ν 0」 a a \。' ；xrVt} N^>-c〇 c a 、'v XrY? Νχ〇^ό H” a a 138350 156· 200940549
138350 157- 200940549 〇 ❹ ΧτΥΏ a a JXxVV ?」 c a »¥ΛΡ ?」 a a XrV^v CKKO a a Ν^ΚνΌ〇 - 0 -ο>〇 a a »Vxp —<h。 a a \ XxY^ 〇>N^H^0 a a 138350 158· 200940549 / °\ a XrVv / > a a 〇 檢測實例3 活體内固態腫瘤疾病模式 此試驗係度量化合物抑制固態腫瘤生長之能力。 腫瘤異種移植物係在雌性無胸腺CD1老鼠（查理士河 (Charles River)公司）之腰窩中，藉由皮下注射1χι〇6 U87、A431 或SKLMS細胞/老鼠而建立。一旦經建立，即使腫瘤接著在 無毛老鼠宿主中連續性地以皮下產生繼代。得自此等宿主 動物之腫瘤碎片係被使用於後續化合物評估實驗中。關於 ® 化合物評估實驗，體重大約2〇克之雌性無毛老鼠係藉由手 術植入得自供體腫瘤之〜3〇毫克腫瘤碎片，而被皮下植入。 冨Μ瘤於大小上為大約丨⑻立方毫米（在植入之後〜天） 時，將動物隨機且分隔成治療與對照組。各組群含有68隻 帶有腫瘤之老鼠，其每一隻係經耳朵標記，且在整個實驗 中個別地追蹤。 將老鼠稱重，且藉由測徑器每週取得腫瘤度量值三次， 於第1天開始。此等腫瘤度量值係藉由習知公式（L+w/4)3 4/3 138350 -159- 200940549 π被轉化成腫瘤體積。當對照腫瘤達到大小為大約15〇〇立 方毫米時’終止此實驗。在此模式中，關於化合物治療組 之平均腫瘤體積上之變化/對照組（未經治療或經媒劑治 療）之平均腫瘤體積上之變化x 1〇0 係被減去1〇〇， 而得關於各試驗化合物之百分比腫瘤生長抑制（％TGI)。除 了腫瘤體積以外’每週兩次監測動物之體重，歷經高達3 週。 檢測實例4 〇 活體内膠態新血管生成作用（CNV)模式 此試驗係度量化合物抑制CNV進展之能力。CNV為在患 有與老化有關聯之斑點變性(AMD)之病患中，嚴重視覺損失 之主要原因。 雄性褐色-Norway大白鼠（Japan Clea公司）係被使用於此等 研究中。 精由腹膜腔内注射戊巴比妥使大白鼠麻醉，且以〇5%石差 皮卡醯胺（tropicamide)與0.5%鹽酸苯腎上腺素，使右邊瞳孔擴 ® 張。右眼係在視網膜血管之間接受6次雷射燒傷，使用綠色 雷射光凝固機之裂隙燈傳輸系統(Nidex公司，japan)，及顯微 鏡載玻片玻璃，具有Heal〇nTM(AM〇公司）作為接觸透鏡使 用。雷射功率為100或200 mW ’歷經〇.1秒，且斑點直徑為ι〇〇 微米。在雷射燒傷時，發現氣泡產生，其係為對於CNV產 生為重要之Bruch氏膜破裂之指標。 在雷射照射（第0天）之後，使用SAS軟體（日本SAS學會， R8.1)將大白鼠以其體重為基礎區分成數組群。在使動物麻 138350 •160· 200940549 醉及右邊瞳孔擴張（如上文所述）之後，於第3天，動物之右 眼係藉由注射（10微升/眼睛），在30毫微莫耳/眼睛之劑量 下，接受化合物或媒劑。於注射前，使化合物溶解或懸浮 於CBS、PBS或其他適當媒劑中。 於第10天，以醚使動物麻醉，且經由尾靜脈（20毫克/大
白鼠）注射高分子量螢光素異硫氰酸酯葡聚醣（SIGMA ，2x1〇6mW)。於nTC_葡聚醣注射之後約3〇分鐘，藉由醚或 一氧化碳使動物安樂死，並移除眼睛，及以1〇%福馬林中 β 性緩衝溶液固定。在固定超過1小時之後，RPE-脈絡膜-輩膜 平坦裝載物係藉由從眼球移除角膜、晶狀體及視網膜而獲 得。平坦裝載物係在50%甘油中被裝載於顯微鏡載玻片上， 且將被雷射燃燒之部份使用螢光顯微鏡(Nik〇n公司，激發濾 光鏡· 465-495毫微米，吸收濾光鏡：515 555毫微米）照相。 CNV面積係藉由使用―影像度量照片上所發現之高發光 面積而獲得。 6次燒傷之平均CNV面積係作為⑽面積之個別值使用， 且將化口物治療組之平均CNV面積與媒劑處理組之平均 CNV面積作比較。㈣—些本發明化合物之結果係示於表7 中，且係以CNV進展之％抑制顯示（"A”纟示大於或等於_ 抑制，而”B”表示g 40%至<60%抑制）。 表7
化合物編號 ----—-- CNV (實例編號） 進展之抑制 315(202) ·~—---- A 323(203) ----—__ A 138350 -161 - 200940549
324(204) B 331(205) B 333(207) A 335(209) B 341(212) A 348(215) B 349(215) A 351(216) B 387(235) B 391(238) B 392(240) B 397(245) B 403(251) A 413(261) A 414(262) B 419(267) B 434(282) A
138350 •162-

Claims (1)

  1. 2- 200940549 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物： D- 及其N-氧化物、水合物 (1) 物、藥學上可接夸 前體藥物及複合物 A 接又之I、 映異構物及對掌異構物，其中， 非對 D係選自下列組成之組群：芳
    / — 方矣雜方族、環院基或雜環 糸統，其每一個係視情況被1至5獨立經選擇之r38取 代； Μ為視情況經取代之稠合雜環族部份基團 Ζ 為; Ar為5至7員芳族環系統，其係視情況被〇至4個R2基團取 代；且 G為基團B-L-T，其中 B 為-N(R13)-或-C(=S)-; L係選自下列組成之組群：-ChCON^1 3)-、-C(=O)C0_ i烷 基-ChC^I^R13)-及-C(=0)-，其中前文所提及L基團之 烷基係視情況經取代；且 T係選自下列組成之組群：-C0-5烷基、-C〇_5烷基-Q、 -〇-c〇_5 烷基-Q、-〇-c〇_5烷基、-c(=s)-n(r13)-c〇-5 烷基 -Q、-C〇-C5烷基-s(o)2-q 及-C(=S)-N(R13)-C0.5烷基，其 中各C〇-5烷基係視情況經取代； 其中 138350 200940549 各R3 8係獨立選自下列組成之組群：_基、視情況經取代 之Cl -C6烧基、-Cq -C6烧基-(視情況經取代之雜環）、視情 況經取代之-C2-C6烯基=N-雜環-Q-Q烷基、視情況經取 代之-CH=N-雜環、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-C(0)(CH2)jNR39-(CH2)nR36 ^ -(CH2)jNR39(CH2 9 ^ -(CH2)j- NR39C(0)(CH2)jO(CH2)jOR3 ^ -(CH2 )j NR3 9 (CH2 )j (CH)(NH2)-(COOH)、-(CH2 )j NR3 9 CH(CH3 )(CH2 )』R9 9 及-(CH2 )』NR3 9 (CH2 )j -COOH ； e * ^ 各j係獨立為範圍從0至4之整數， η為範圍從0至6之整數， X為範圍從0-6之整數， 各i係獨立為2或3，且 前述R38基團之-(CH2)n-部份基團係視情況被q -C6烷基取 代； R36為 Η 或-(CH2)n3OR37 ; ❹ 其中 n3為範圍從〇至6之整數； 其附帶條件是，當R36與R39均連接至相同氮時，則R36與 R39並非皆直接經過氧結合至該氮； 各R37係獨立選自Η、CVQ烷基、 基 ' -(CH2 )n CH(NH)(CH2 )n 0-Q -C6 烷基、-(CH2 )n CH(NH)(CH2 )η -q -C6 烷基、-(CH2 )n 0(CH2 )a 0-C3 -Ci 0 環烷基、-(CH2 )n CH(NH)-(CH2)nO-C3-C10 環烷基及-(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3-C10 環烷 138350 -2- 200940549 基’其中各η係獨立為範圍從〇至6之整數，且&為範圍 從2至6之整數，其中前述r37基團之烷基與環烷基部份 基團係視情況被一或多個獨立經選擇之取代基取代； R39係選自下列組成之組群：H、Ci<：6烷基、_s〇2_Ci_C6烷 基、烷基、-CCCOO-q-C^ 烷基、烷基 视3妒、-(：1-(：6烷基-〇-。1-(：6烷基、-(：(〇)(〇12)0_4〇(〇12)卜4-oq -C6 烷基、-C6 烷基-OH、-CCCOCHCCHCC! -C6 烷 基）2]NR3R3及-C(0)-CF3，及用以保護二級胺基之保護 基，其附帶條件是，當尺36與R39均連接至相同氮時，則 R36與R39並非皆直接經過氧結合至該氮； R9 9於每一存在處係獨立為_H、_NH2或_〇R3 ; R2於每一存在處係獨立選自_H與鹵素； 各R3係獨立選自-H與R4所組成之組群； R4為（CVC6)烷基； 各R13係獨立選自-H、-C(0)NR3R3及（^(^烷基所組成之組 群； Q為三-至十-員環系統，視情況被零與四個間之r2〇取代； 各R20係獨立選自下列組成之組群：_H、鹵素、三鹵甲基、 -OR3、-S(O)0-2R3、-S(〇)2Nr3R3、_c(〇)〇r3、c(〇)nr3r3、 -(CH2)0_5(雜芳基）、Ci-Q烷基、-(CHJnPhOXCVQ烷基)2， 其中n為範圍從〇至6之整數，且雜芳基與Ci _C6烷基係 視情況經取代。 2.如請求項丨之化合物，其中！）為芳族或雜芳族環系統，其 每一個係被1或2個獨立經選擇之圮8基團取代。 138350 200940549 3.如請求項1之化合物，其中D I 、 '或6-員雜芳族環系鉼，JL 每一個係被1或2個獨立經選擇 ，、、其 、彈之R38基團取代。 4·如請求们之化合物’其中…員 統，其每-個係被1或2個獨立經選擇之心基團^ I 之化合：，其中員芳族環系統，被1或2 個獨立經選擇之R38基團取代。 尺 6. 如請求項1之化合物，其中員雜芳族環系統，被15戈 2個獨立經選擇之R38基團取代。
    7. 如請求^之化合物，其中〇為5_員雜芳族環系统，被上或 2個獨立經選擇之R3 8基團取代。 8.如請求項1之化合物，其中D為苯基、吡啶基、咪唑基或 四氫吡啶基，其每一個係被丨或2個獨立經選擇之圮8基團 取代。 9·如睛求項1之化合物，其中各R38係獨立選自下列組成之組 群· Cl-C6烷基、-(012)』服39((：112)』(〇：11)(]^2)(03011)、-(；(：1121 NR3 9 (CH2 )j COOH、-(CH2 )j NR3 9 (CH2 X [0(CH2 )丨]x (CH2 )j R9 9、 -(0¾ NR3 9 (CH2 )n R3 6及-C〇-C6烷基-(視情況經取代之雜環）。 10. 如請求項1之化合物，其中R3 9係選自下列組成之組群： Η、-C(〇)_Cl _c6 烷基、_C(0)_0_Ci _C6 烷基、_C(0)-Cl -q 烷基 -NH2、-S02 -Me、-C(0)(CH2 )〇. 4 0(CH2 h. 4 OCi -c6 烷基及-C(0)CH-[CH(CVc6 烷基）2]nr3r3。 11. 如請求項i之化合物，其中R36為-OMe。 12. 如請求項1之化合物，其中R99為-OMe。 138350 200940549
    13. 如請求項1之化合物，其中Μ為 其中 *表示對D之連接點；且 卞表示對Ζ之連接點。 苯 嗒 14. 如响求項1之化合物，其中炝係選自下列組成之組群 基、吡畊、嗒畊、嘧啶及吡啶，其中各該苯基、吡畊 11 井、喷啶及吡啶係視情況被〇至4個^基團取代。 ❹ 15' 之化合物’其中G係選自下列組成之組群
    之化合物，其中G係選自下列組成之組群 0 N、〇 ο y H u νΝΥΝγ — ^ Ί亂/7又 < 組野· 个 基環丙基、異噚唑基、環己基、嘧唑基、四氫呋喃、吡 土環丁基及環戊基，視情況被零與二個間之R2 〇取代。 Μ.如請求们之化合物，其中各^。係獨立選自下列組成之組 138350 200940549 群：-P(=0)(Me)2、甲基、鹵基、三鹵甲基、曱氧基、-C(0)NH2、 雜芳基、-COOH、-S02NH2、-C(0)NH2、-COOMe、-C(0)N(H)(Me)、 -C(0)N(Me)2 及-S02Me。 19.如請求項1之化合物，其中 D為苯基、吡啶基、咪唑基或四氫吡啶基，其每一個係被 1或2個獨立經選擇之R3 8基團取代； *ΛΑΛ/
    Ar為視情況被0至4個鹵基取代之苯基；且 G係選自下列組成之組群 铲3 γ νΝτΝη.? 〇 ， 吁13 吁13 、n^Tn、q 〇〇 ， 013 r13 λ-ΝγΟ 0 及 γ π 0 0 。 _ 其中Q係視情況被0至4個獨立經選擇之R2Q取代。 ❹ 20.如請求項1之化合物，其中 D 為吡啶基，被-(CH2)jNR39(CH2)nR36、·(CH2)jNR39(CH2)i-[0(CH2 )丨]x (CH2 )j R9 9、-C〇-C6烷基-(被一個酮基取代之雜環）、 _(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 、-(CH2 )j NR3 9 CH(CH3 )(CH2 )j R9 9 或 _(CH2 )j NR3 9 (CH2 )j (CH)(NH2 )(COOH)取代； «ΛΛΛ/
    138350 200940549 Ar為視情況被一個F取代之苯基；且 G為 R13 甲13 ^13 曱13 YnYn、q \Nr^N、Q 0 或 0 0 ； 其中Q係視情況被〇至4個獨立經選擇之R2G取代。 21.如請求項1之化合物，其中 D 為吡啶基，被#!^^!^9^%；^36、#!^^39^!^-[0(CH2 )丨]x (CH2 )j R9 9、-C〇 -C6烧基-(被一個酮基取代之雜環）、 -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 或-(〇Η2)』ΝΪ139((：Η2)』((：Η)(ΝΗ2χα)〇Η) 取代； R9 9 為 OMe ;
    «Λ/W
    Z 為-Ο-; Ar為被一個F取代之苯基；且 G為
    Q為視情況被1或2個獨立經選擇之r2〇取代之苯基，其中 各R20係獨立選自下列組成之組群：_p(=〇)叫、甲基、幽 基（例如F)、三齒甲基、甲氧基、-C(〇)NH2、雜芳基、_c〇〇H、 138350 200940549 -S02HN2、-C(0)NH2、-COOMe、-C(0)N(H)(Me)、·。⑼哪仏 及-S〇2 Me，或Q為被曱基取代之p比e坐基，或Q為環丙基' 環丁基或四氫呋喃，或Q為被甲基取代之異吟唾基。 22.如請求項1之化合物，其中 D為被一個CVC：6烷基與一個-(CH2)jNR39(CH2)nR36取代之咪
    唑基；
    Z 為; Ar為視情況被一個f取代之苯基；且 G為 p13 R13 Η Η VnY^q VNYNY 〇 或 0 · 其中Q係視情況被0至4個獨立經選擇之R2〇取代。 23.如請求項1之化合物，其中 ❿ D為被―個Q-C6烷基與一個-(CH2)jNR39CCH2)nR36取代之咪 唾基；
    Z 為; Ar為被—個f取代之苯基；且 G為 138350 200940549
    其中 R13為Η ;且 Q為視情況被0至4個獨立經選擇之r2〇取代之苯基。 24·如請求項i之化合物，其中 D為被一個Cl —a烷基與一個_(CH2)jNR39(CH2)nR36取代之咪 唑基； ❹
    Μ為 Ζ 為; 且 甲13〒13 Η Η \/N 丫 N、q 〇 或 ΥΝΥΝΥ 9 其中 Ar為被—個ρ取代之苯基 G為 ❹ R13為H;且 Q為苯基，視情況被一或兩個基團取代，取代基獨立選自 下列組成之組群：-P(〇)Me2、甲基、F、三氟甲基、曱氧基、 -C(0)NH2及号唾基，或q為環丙基。 25.如請求項1之化合物，其中 D 為 ρ比咬基 [0((:¾^]^¾)^9、-C〇-C6烧基-(被一個酮基取代之雜環）、 138350 -9- 200940549 -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH 或-(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH) 取代； R99 為 OMe ;
    Ar為被一個F取代之苯基；且 G為
    汴13〒13 \，N 丫 N、Q 0 或 其中 R13為Η ;且 Q為環丙基。 26.如請求項1之化合物，其中 之吡啶基 D為被-c〇 烧基-(視情況經取代之雜環）取代 Z 為; Ar為被一個ρ取代之苯基；且 G為 丫 N、q _____0_或 其中 138350 -10- 200940549 R13為Η ;且 Q為環丙基。 27.如請求項1之化合物，其中 D為被-CH2-(5-或6-員雜環基）取代之吡啶基，其中5-或6-員 雜環基係被0, 1或2個酮基取代）； 1
    Z 為-〇-，
    Ar為被一個F取代之苯基；且 G為 厅13 丫N 丫 N、q 0 或 其中 R13為Η ;且 Q為環丙基。
    28.如請求項1之化合物，其中
    取代之吡啶基；
    ζ 為-〇-， Ar為被一個F取代之苯基；且 138350 200940549 G為 甲13甲13 VnY^q ο 或 其中 R13為Η ;且 Q為環丙基。 29·如請求項1之化合物，其中， D 為被-(CH2 )j NR3 9 (CH2 X [0(CH2 )i ]x (CH2 )』R9 9 取代之吡啶基； r99為 OMe ;
    Z 為;
    個F取代之苯基；且 甲 13 p13 ❹ 或 vNy ο 其中 Rl 3為Η ;且 Q為環丙基。 3〇·—種組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物。 31. 種抑制激酶活性之方法，必匕方法包括使該激酶與如請求 項1至29中任一項之化合物或其組合物接觸。 32, 種抑制血管生成之方法’此方法包括對有需要之病患投 138350 -12· 200940549 予有效量之如請求項i 物。 干任，之化合物或其組合 33. 一種治療對激酶活性之抑制具回應性之疾病 法包括對有需暴夕、戌又 々在’此方 需要之病患技予治療上有效量之如請 29中任一項之化合物或其組合物。 項至 34. -種治療細胞增生疾病之方法，此方 ^ V； ,, . , 匕枯對有需要之病 心技予b療上有效量之如請求 或其組合物。 至29中任-項之化合物 35. —種治療眼部疾病、症狀或 ^ Λ 疋万去此方法包括對有 需要之病患投予治療上有效量 忒重之如请求項1至29中任一項 之化合物或其組合物。 〇 138350 13- 200940549 .四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    Z——Ar
    G D——Μ (D
    138350
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