JP5431495B2

JP5431495B2 - ピロロピラジニル尿素キナーゼ阻害薬

Info

Publication number: JP5431495B2
Application number: JP2011538960A
Authority: JP
Inventors: バンバーグ，ジョー・ティモシー; ハーマン，ヨハネス・コーネリアス; レモアヌ，レミー; ソス，マイケル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-11-26
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2029-11-26
Also published as: IL212499A0; CN102232076A; CN102232076B; TW201033210A; IL212499A; US20100144745A1; EP2373653A1; US8012974B2; SG171956A1; WO2010063634A1; JP2012510972A; CA2744507A1; TWI403513B; ES2464458T3; BRPI0922937A2; KR101361858B1; EP2373653B1; KR20110079918A; MX2011005597A; AU2009324210A1

Description

本発明は、ＪＡＫ阻害薬であり、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な、新規なピロロピラジニル尿素誘導体の使用に関する。

プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの１つを構成し、そしてタンパク質にリン酸基を付加する（特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分でタンパク質をリン酸化する）ことにより、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを包含する。異常キナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を包含する、種々のヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要なレギュレーターの１つであるため、これらは、キナーゼ活性の低分子阻害薬で細胞機能を調節するための手段を提供し、ひいては薬物設計の良い標的となる。キナーゼ介在性疾患の経過の処置のほかに、キナーゼ活性の選択的かつ有効な阻害薬はまた、細胞シグナル伝達過程の調査や、治療的に興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。

ＪＡＫ類（ヤヌスキナーゼ（JAnus Kinases））は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を包含する細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫ類のそれぞれは、個別のサイトカイン受容体の細胞質内部分と優先的に結合する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫ類は、リガンド結合により活性化されて、サイトカイン受容体（それ自体は、内因性のキナーゼ活性を欠いている）をリン酸化することによりシグナル伝達を開始する。このリン酸化は、受容体上にＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）タンパク質として知られている他の分子のドッキング部位を作り出し、そしてリン酸化ＪＡＫ類は、種々のＳＴＡＴタンパク質を結合させる。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴ類は、チロシン残基のリン酸化により活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、そしてシグナル伝達分子及び転写因子の両方として機能し、そして最終的にはサイトカイン応答性遺伝子のプロモーターに存在する特異的ＤＮＡ配列に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。

ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（移植（同種移植）拒絶など）、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のような多くの異常免疫応答の仲介に、更には充実性悪性腫瘍並びに白血病及びリンパ腫のような血液系悪性腫瘍に関与している。

即ち、ＪＡＫ類及びＳＴＡＴ類は、多数の潜在的な絡み合ったシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、そしてこのことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなく、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の１つの要素を特異的に標的にすることの困難さを示している。

ＪＡＫ３を包含するＪＡＫキナーゼ類は、小児癌の最も一般的な形である、急性リンパ芽球性白血病の小児からの原発性白血病細胞において豊富に発現し、そして研究により、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化は、アポトーシスを調節するシグナルと相互に関連付けられている（Demoulin et al, (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al, (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193;及びNakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。これらはまた、リンパ球の分化、機能及び生存にとって重要であることが知られている。ＪＡＫ３は、特にリンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を演じる。このＪＡＫキナーゼの重要性を考慮すると、ＪＡＫ３に対して選択的なものを包含する、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能が関与する疾患又は症状を処置するのに有用であろう（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路を標的とすること、又はＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の調節が、治療的に有用であると予期される症状は、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例えば、膵島移植拒絶、骨髄移植適用（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）を包含する。ＪＡＫ３の阻害に有益であろう症状は、以下に、より詳細に考察される。

しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２の比較的ありふれた発現とは対照的に、ＪＡＫ３は、発現がより制限及び調節されている。幾つかのＪＡＫ類（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）は、種々のサイトカイン受容体により利用される一方で、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含有するサイトカインによってのみ利用される。よってＪＡＫ３は、その受容体が、共通γ鎖を利用することがこれまでに立証されたサイトカイン類（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）のためのサイトカインシグナル伝達においてある役割を演じる。ＪＡＫ１は、とりわけ、サイトカイン：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−２１に対する受容体と相互作用するが、一方ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−αに対する受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがその受容体に結合すると（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）、受容体オリゴマー化が起こり、その結果、結合ＪＡＫキナーゼの細胞質尾部が近接して、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のリン酸基転移を促進する。このリン酸基転移によって、ＪＡＫキナーゼの活性化が生じる。

動物試験によって、ＪＡＫ３は、Ｂ及びＴリンパ球の成熟においてのみ不可欠な役割を演じるだけでなく、ＪＡＫ３は、Ｔ細胞機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規な機序による免疫活性の調節は、移植拒絶及び自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性疾患の処置に有用であることが判明するかもしれない。

特に、ＪＡＫ３は、種々の生物学的過程に関与している。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９により誘導されるネズミ肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３−及びγ鎖−シグナル伝達に依存することが証明されている（Suzuki et al, (2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体介在性の肥満細胞脱顆粒反応において決定的に重要な役割を演じ（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、そしてＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを包含するＩ型過敏性反応を予防することが証明されている（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害はまた、同種移植拒絶に対する免疫抑制をもたらすことが証明されている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、早期及び後期の関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）；一種のＴ細胞リンパ腫である、菌状息肉腫（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）；及び異常細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115）に関わる機序にも関係している。

ＪＡＫ３阻害薬は、臓器移植、異種移植、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び免疫抑制が望まれる他の適応症のための免疫抑制剤として有用な治療法である。

ＪＡＫ３の非造血系発現もまた報告されているが、この機能的な意義は未だ解明されていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤの骨髄移植は治癒効果があるため（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において必要な非冗長機能を有するとは考えられない。よって、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、ＪＡＫ３の分布の制限は目立つ。免疫系に限定された発現により分子標的に作用する物質は、最適な有効性／毒性比につながるかもしれない。よって、ＪＡＫ３を標的とすることは、必要ならば（即ち、免疫応答に積極的に関与している細胞上では）、これらの細胞集団の外では何の影響ももたらすことなく、理論的には免疫抑制を提示するだろう。免疫応答の不全は、種々のＳＴＡＴ^−／−系統で報告されている（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）が、ＳＴＡＴ類のありふれた分布、及びこれらの分子が低分子阻害薬で標的にできる酵素活性を欠いているという事実は、免疫抑制のための重要な標的としてこれらを選択しない一因となっていた。

ＪＡＫ経路の調節を伴う処置により役立つことが予期される多数の症状を考慮すれば、ＪＡＫ経路を調節する新しい化合物及びこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に実質的な治療的有用性を提供するはずであることは直ぐに分かる。本明細書に提供されるのは、ＪＡＫ経路を標的とすること、又はＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の阻害が、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に治療的に有用である症状の処置に使用するための、新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。

本明細書に提供される新規なピロロピラジニル尿素誘導体は、選択的にＪＡＫ３を阻害し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ経路を調節し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である（ここで、好ましい化合物は、選択的にＪＡＫ３を阻害する）。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３を阻害することができ（ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼ類のうちのＪＡＫ３に対して選択的である）、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。更には、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害することができ（ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼ類のうちのＪＡＫ３に対して選択的である）、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害することができ（ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼ類のうちのＪＡＫ３に対して選択的である）、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。

本出願は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１’で置換されている）；
Ｒ^１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^１ｂであり；
Ｒ^１ｂは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１ｂ’で置換されている）；
Ｒ^１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又はスピロシクロアルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１’で置換されている）；
Ｒ^１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^１ｂであり；
Ｒ^１ｂは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１ｂ’で置換されている）；
Ｒ^１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^２はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^４はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^５はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１はシクロアルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１はシクロアルキルであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１はシクロヘキシルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１はシクロヘキシルであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１’は低級アルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１’はメチルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１’は低級アルキルであり、Ｒ^１はシクロヘキシルであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１’はメチルであり、Ｒ^１はシクロヘキシルであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^１はシクロアルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^１はシクロアルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^１はシクロアルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^１はシクロアルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１はシクロアルキル低級アルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１はフェニル低級アルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^１はフェニルエチルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^１はシクロアルキル低級アルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^１はフェニル低級アルキルである。

式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４はＨであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^１はフェニルエチルである。

本出願は、式（II）：

［式中、
Ｒ^１は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１’で置換されている）；
Ｒ^１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^１ｂであり；
Ｒ^１ｂは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１ｂ’で置換されている）；
Ｒ^１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５のそれぞれは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はヘテロシクロアルキルである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はピペリジンである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はピペリジンであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１’は−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）である。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１’は−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１ａは低級アルキルである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１ａは低級アルキルであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はピロリジンであり、そしてＲ^１’は−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）である。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はピロリジンであり、Ｒ^１’は−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はヘテロシクロアルキル低級アルキルである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はピロリジニルメチレンであり、そしてＲ^１’は−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）である。

式（II）の１つの変形態様において、Ｒ^１はピロリジニルメチレンであり、Ｒ^１’は−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

本出願は、下記よりなる群から選択される化合物を提供する：
１−シクロヘキシル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェニル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロペンチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘプチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ベンジル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−ｏ−トリル−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−エチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−tert−ブチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−イソプロピル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
Ｎ−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アセトアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−３，Ｎ−ジメチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ブチルアミド；
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−ウレア；
３−シクロヘキシル−１−メチル−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−２−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−３−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘプチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−メチル−４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド；及び
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド。

本出願は、炎症性又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、上記方法であって、更に化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、喘息の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、関節炎の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、関節リウマチの処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、増殖性疾患が癌である、上記方法を提供する。

本出願は、Ｂ細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む、ＪＡＫ３活性を阻害する方法を提供するが、ここで、この化合物はＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ_５０を示す。

上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ_５０を示す。

上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ_５０を示す。

本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の抗炎症性化合物を式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。

本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の免疫抑制化合物を式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。

本出願は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。

本出願は、上記医薬組成物であって、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む組成物を提供する。

本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の使用を提供する。

本出願は、自己免疫疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の使用を提供する。

本出願は、式（Ｉ’）：

［式中、
Ｒ^１は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１’で置換されている）；
Ｒ^１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、アミド、オキソ、シアノ、スルホンアミド、又はシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５のそれぞれは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^４はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^４はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^４はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^４はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^５はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

上記実施態様のいずれかのある変形態様において、Ｒ^１はシクロアルキルである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１はシクロヘキシルである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１’は低級アルキルである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１’はメチルである。

式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１はシクロアルキル低級アルキルである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１はフェニル低級アルキルである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１はフェニルエチルである。

本出願は、式（II’）：

［式中、
Ｒ^１は、低級アルキル又はフェニルであり（場合により、１個以上のＲ^１’で置換されている）；
Ｒ^１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、アミド、オキソ、シアノ、スルホンアミド、又はシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５のそれぞれは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^４はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^４はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^４はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^４はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^５はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

式（II’）のある実施態様において、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨであり、そしてＲ^５はＨである。

上記実施態様のいずれかのある変形態様において、Ｒ^１は、フェニル又は低級アルキルである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１はフェニルであり、そしてＲ^１’はハロゲンである。

上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ^１はフェニルであり、そしてＲ^１’は低級ハロアルキルである。

１つの態様において、本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

上記方法の１つの変形態様において、上記方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む。

１つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）（ここで、ＲはＲ^２である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

上記方法の１つの変形態様において、増殖性疾患は癌である。

１つの態様において、本出願は、Ｂ細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、ＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ_５０を示す。

１つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に抗炎症性化合物を治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に免疫抑制化合物を治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。

本出願は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。

１つの変形態様において、上記医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む。

１つの態様において、本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物の使用を提供する。

１つの態様において、本出願は、自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物の使用を提供する。

１つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）（ここで、ＲはＲ^１である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）（ここで、ＲはＲ^２である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの態様において、本出願は、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む、ＪＡＫ３活性を阻害する方法を提供するが、ここで、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ_５０を示す。

「ａ」又は「ａｎ」実体という句は、本明細書において使用されるとき、１つ以上のその実体のことをいう；例えば、a compoundは、１種以上の化合物又は少なくとも１種の化合物のことをいう。そのため、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ（１種）以上（one or more）」、及び「少なくとも１つ（１種）」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。

「本明細書に上記と同義の」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に与えられる、各基に関して最も広い定義のことをいう。後述の他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、そして明確に定義されていない置換基は、発明の要約に与えられる最も広い定義を留保する。

本明細書において使用されるとき、移行句中であろうと請求の範囲の本文であろうと、「含む（comprise(s)）」及び「含んでいる（comprising）」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その製造法が、少なくとも記述された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも記述された特徴又は成分を包含するが、また追加の特徴又は成分も包含してよいことを意味する。

本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」の「包含的」な意味で使用されるのであり、「いずれか一方（either/or）」の「排他的」な意味で使用されるのではない。

「独立に」という用語は、本明細書において、ある可変基が、同じ化合物内のそれと同じか又は異なる定義を有する可変基が存在するかしないかに関係なく、いずれか１つの場合に当てはまることを示すために使用される。即ち、Ｒ”が２回出現し、そして「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素で、もう一方が窒素であってもよい。

任意の可変基（例えば、Ｒ、Ｒ’、又はＱ）が、本発明において利用又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に２回以上現れるとき、出現毎のその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容される。

結合の末端の「＊」又は結合にそって描かれる「-----」という記号は、それぞれ官能基又は他の化学基の、それが一部となっている分子の残部への結合点を意味する。即ち、例えば、下記式：

（明らかな頂点で結ばれるのとは対照的に）環系の中へと描かれる結合は、この結合が、適切な環原子のいずれかに結合してよいことを示す。

「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書において使用されるとき、次に記述される事象又は状況が、存在してもよいが存在しなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換されている部分には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。

「一緒になって二環式環系を形成する」という句は、本明細書において使用されるとき、各環が、４〜７個の炭素原子又は４〜７個の炭素及びヘテロ原子からできていてよく、そして飽和であっても不飽和であってもよい、二環式環系を形成するための結合を意味する。

「約」という用語は、本明細書において、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加えている。一般に、「約」という用語は、本明細書において、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために使用される。

本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」などのような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基のことをいい、よってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。−（ａｒ）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかのことをいう。（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかのことをいう。

式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示してもよい。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的性質及び物性が化合物の混合物と一致する混合物の生成に終わる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが、一方フェノール類では、エノール型が優位を占める。普通のプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を包含する。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。

本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、本発明が関係する分野の当業者により通常理解されている意味を有する。本明細書では、当業者には知られている種々の方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を包含する。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記載される。以下の説明及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りない限り、市販のものを入手できる。

「アシル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書中と同義の低級アルキルである）の基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。Ｃ_１−６アシルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基のことをいう。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；「ベンゾイル」という用語は、本明細書において使用されるとき、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。

「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ_１−１０アルキル」は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素からなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを包含する低級アルキル基；ヘプチル、及びオクチルを包含する。

「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に指名された基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレン基である）を意味する（ただし、このフェニルアルキル部分の結合点は、このアルキレン基上にあるという了解のもとで）。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル」、「アリールアルキル」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。

「ハロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。

「アルキレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ_２）_ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープンな結合価は、同じ原子に属していない。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−１−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含する。

「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を包含する）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、前記と同義の「低級アルキル」を持つアルコキシ基を意味する。「Ｃ_１−１０アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、アルキルがＣ_１−１０である、−Ｏ−アルキルのことをいう。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書中と同義のアルキル基を意味する。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル又はシクロオクチルのことをいう。「Ｃ_３−７シクロアルキル」とは、本明細書において使用されるとき、炭素環内の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルのことをいう。

「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、シクロアルキルの環炭素原子の１つが、シクロアルキルである第２の環の環炭素原子である、上記のシクロアルキルのことをいい、好ましくはこの第２の環は、シクロプロピルである。好ましくはスピロシクロアルキルは、スピロ［２，５］オクチルである。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書において使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。

「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用されるとき、環あたり４〜８個の原子を含有し、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基（ただし、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるという了解のもとで）を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全炭素の対応物よりも芳香族性が小さい。よって本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性しか必要としない。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を包含し、そして特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリン（これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよい）を包含する。二環式部分の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを包含する。二環式部分は、場合によりいずれかの環上で置換されていてもよい；しかし結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。

「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、本明細書において使用されるとき、環あたり３〜８個の原子の、１個以上の環炭素原子と１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）_０−２から選択される）とを組み込んだ、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価飽和環式基を意味するが、ここで、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介してよく、そしてこれは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。複素環基の例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、アゼパニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを包含する。

「臓器拒絶」という句は、血管付及び／又は非血管付（例えば、骨髄、膵島細胞）移植の状況での、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する。

共通に使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のnormal（ｎ）、iso（ｉ−）、secondary（ｓｅｃ−）、tertiary（tert−）及びneoを包含する従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、その通常の意味を有する。（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。

化合物及び調製法
本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に与えられる。これらの後述の実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表例と考えるべきである。

一般に、本出願において使用される命名は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOMTM v.4.0に基づく。描かれる構造とこの構造に与えられる名称の間に矛盾が存在するならば、描かれる構造を重視すべきである。更に、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。

表Ｉは、式（Ｉ）の例示化合物を表す。

用量及び投与法
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にしてよい。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも特に、持続（点滴静注）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してもよい）、口腔、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与方法は、一般に便利な１日当りの投薬レジメンを用いる経口投与であり、そしてこの投薬レジメンは、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答性により調整することができる。

本発明の化合物、並びにその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与の形態にしてもよい。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まずに、従来の割合の従来の成分よりなっていてよく、そして単位投与剤形は、使用すべき所期の１日用量範囲に相応しい任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用用の錠剤又は充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体又は充填カプセル剤として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用用の無菌注射液の剤形で使用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体調剤の両方を包含するものであり、そして当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、並びに必要用量及び薬物動態パラメーターに応じて様々な製剤として存在しうることを正しく理解するであろう。

「賦形剤」という用語は、本明細書において使用されるとき、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、所期の投与経路及び標準的医薬品実務に照らして選択される、１種以上の適切な製剤賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。

「薬学的に許容しうる」とは、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。

活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、最初に、非塩形には存在しなかった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関してプラスに影響を及ぼすことさえある。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであって、かつ親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときのいずれかで形成される塩。

固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般には微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固体製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

液体製剤もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤をはじめとする液体製剤を包含する。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することを目的とした固体製剤を包含する。乳剤は、溶液中に、例えば、水性プロピレングリコール溶液中に調製するか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴムのような粘性物質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水に微粉化活性成分を分散させることにより調製することができる。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液として単位投与剤形で、あるいは保存料を加えた多回投与用容器に入れて提供されうる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤助剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含の水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌的単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末剤形であってよい。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができるが、一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むパスティーユ剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均質に分散させる。融解した均質混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して凝固させる。

本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。

本発明の化合物は、鼻内投与用に処方してもよい。この液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで直接鼻腔内に適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。

本発明の化合物は、特に気管への、そして経鼻投与を包含する、エーロゾル投与用に処方してもよい。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下というオーダーの小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような適切な噴射剤と共に加圧パックに入れて提供される。エーロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位投与剤形として、例えば、吸入器を用いてそこから粉末を投与する、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジとして、又はブリスターパックとして提供されうる。

必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に合わせた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、本化合物の徐放が必要であるとき、及び治療レジメンの患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。

適切な製剤は、製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はその治療活性を落とすことなく、特定の投与経路用の多数の製剤を提供するために本明細書の教示に含まれる製剤を修飾することができる。

例えば、本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの修飾は、若干の修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成できようが、これらは充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。また、患者の最大の有益な効果を目指して本化合物の薬物動態を操るために、特定化合物の投与経路及び投薬レジメンを修飾することもまた、充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。

「治療有効量」という用語は、本明細書において使用されるとき、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。用量は、各特定症例における個々の要求に調整される。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて広い限界内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１０００mg/kg体重の間の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日に１〜５回の用量の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始する。その後、用量は、個々の患者の最適効果に到達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人の知識、経験及び本出願の開示に信頼をおいて、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。

本製剤は、好ましくは単位投与剤形である。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、個別分量の製剤を含有する。また、この単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは適切な数のこれらのいずれかが包装された形であってもよい。

以下の実施例では、本発明の範囲内の化合物の調製法及び生物学的評価を説明する。後述のこれらの実施例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表例と考えるべきである。

実施例

実施例１表Ｉにおける化合物の合成の代表例
工程１

水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８００ｇ、２０mmol）をヘキサンで洗浄し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mLに取り、０〜５℃に冷却した。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．０ｇ、１５mmol）を加え、次にＳＥＭＣｌ（３．５mL、２０mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン３．２５ｇ（６５％）を得た。

工程２．

トルエン１２０mL中の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．２５ｇ、１０mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．６００ｇ、６．２５mmol）、及びＢＩＮＡＰ（０．１７０ｇ、０．２７mmol）の混合物を、窒素で約２０分間パージし、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０８０ｇ、０．０７７mmol）及びベンゾフェノンイミン（２．１６mL、１２．９mmol）を加え、そして混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られた残留物を、メタノール５０mLに溶解した。酢酸ナトリウム（４．９３ｇ、３６mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０９ｇ、３０mmol）を加え、混合物を４５分間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を０．１M ＮａＯＨ溶液とジクロロメタンに分配し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン３．０ｇ（７５％）を得た。

工程３

ジクロロメタン１５mL中の５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（０．２６０ｇ、０．９８mmol）の溶液を、−３０℃に冷却した。フェネチルイソシアナート（０．２１ｇ、１．５mmol）を加え、得られた溶液を室温で１４時間撹拌し、次に濃縮して残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、１−フェネチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．２２０ｇ（５５％）を得た。

工程４

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mL中の１−フェネチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．２２ｇ、０．５３mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、３mL、３mmol）及びエチレンジアミン（０．３mL、５mmol）の溶液を、８０℃で１４時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をメタノールで、次にエーテルでトリチュレートして、１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０４０ｇ（２６％）をオフホワイトの固体として得た。

以下の化合物を、１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアに関するものと同様の方法で調製した：
１−シクロヘキシル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−フェニル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−シクロペンチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−シクロヘプチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−ベンジル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−シクロヘキシルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−ｏ−トリル−ウレア
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
１−エチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−tert−ブチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−イソプロピル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア

実施例２
工程１

ホスゲン（トルエン中約２０％、０．９mL）を、ジクロロメタン１０mL中の５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（０．３００ｇ、１．１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）の０℃溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次にcis−２−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（ラセミのα−メチルベンジルアミンを使用して、Knupp, G. Chem. Ber. 1984, 117(6), 2076-98のように調製した）（０．２４９ｇ、１．６mmol）を、ジイソプロピルエチルアミンを数滴滴下したジクロロメタン２mL中の溶液として加えた。混合物を４０分間撹拌し、次に残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、１−（cis−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．２５ｇ（５５％）を得た。

工程２

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mL中の１−（cis−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．３ｇ、０．７mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、４．６mL、４．６mmol）及びエチレンジアミン（０．４６mL、４．２mmol）の混合物を、８０℃で２０時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をメタノール中でトリチュレートし、固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、１−（cis−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０６０ｇ（３０％）をオフホワイトの固体として得た。

実施例３
ラセミのcis ３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン塩酸塩の合成：

工程１：温度計を備えたオーブン乾燥フラスコ中で、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６mL、６４．９７mmol）をＴＨＦ（１５０mL）に溶解し、−６５℃に冷却した。ＬＤＡ（２M、３９mL、７８mmol）を、温度を−６０℃未満に保持しながらゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を−５０℃で１時間続けた。ヨードメタン（１６mL、２５．７mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして大部分を蒸発させた（３０℃浴、１００mbar）。残留物質を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２００ｇ、ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ０〜３０％Ｅｔ_２Ｏ）により精製して、ラセミの３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン１ｇを明黄色の液体として得た（収率１３％）。

工程２：ラセミの３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（１ｇ、８．７６１mmol）をＤＣＭに溶解した。ベンジルアミン（１．５mL、１３．７５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、３．３ｇ、１４．８９mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の液体を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）９２％ＤＣＭ）により精製して、ラセミのcis ベンジル−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン１．８ｇを明黄色の油状物として得た（収率＞９５％）。

工程３：ラセミのcis ベンジル−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（１．８ｇ、８．７６８mmol）を、３M ＨＣｌ（４．４mL、１３．２mmol）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）_２２０wt％（０．６ｇ）及びＥｔＯＨ（５０mL）を加え、反応混合物を、Parr振とう器中で５５psiの水素で週末にかけて水素化した。パラジウムを濾別した。ジオキサン中の４M ＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させた。残留した緑色の油状物をＳｉＯ_２に吸着させ、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜５５％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ジオキサン中の４M ＨＣｌを加えた。ＮＨ_４Ｃｌを粉砕した。溶媒を蒸発させた。残留した白色の半固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏに取り、塩を濾別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留した油状物をＤＣＭに取り、再び蒸発させて、ラセミのcis ３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン塩酸塩０．５８ｇを明黄色の固体として得た（収率４３％）。

ラセミのcis １−（４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンを、ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。

ラセミのcis １−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンを、ラセミのベンジル−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。

ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。

ラセミのcis ２−メチル−シクロヘプチルアミンを、ラセミのcis ベンジル−（２−メチル−シクロヘプチル）−アミンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。

ラセミのcis １−（４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンを、ラセミのcis １−（４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃの代わりにＰｄ／Ｃを使用し、ＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＡｃを使用し、そしてＨＣｌ処理を省略した。

ラセミのcis ４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃの代わりにＰｄ／Ｃを使用し、ＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＡｃを使用し、そしてＨＣｌ処理を省略した。

実施例４
ラセミのcis ２−エチル−シクロヘキシルアミンの合成：

無水エタノール中の化合物２−エチル−フェニルアミンの溶液を、アルゴンで２０分間十分にパージした。５％Ｒｈ担持アルミナ（１００％w/w）を加え、反応混合物を、６０℃、及び１００psiで２０時間水素化に付した。ＴＬＣ（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、ラセミのcis ２−エチル−シクロヘキシルアミン（収率４０％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。

ラセミのcis ２−イソプロピル−シクロヘキシルアミンを、出発物質として２−イソプロピル−フェニルアミンを使用して、同様の方法で調製した。

実施例５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：

工程１：２−メチルシクロヘキサノン（４mL、３２．９８mmol）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４．４mL、３４．６３mmol）をベンゼン（２５mL）に溶解し、Ｈ_２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（１５０mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、８．８３ｇ、３９．５８mmol）及び酢酸（２．１mL、３６．３mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。黄色の油状物６．５ｇを、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（４００ｇＳｉＯ_２、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）８７％マジックＤＣＭ）により精製した。ＴＬＣにより、一つだけ主要なスポットが見えた。最初と最後の画分を蒸発させ、ＮＭＲは、トランス異性体が最初の画分中から離れたことを示した。３画分を一度に蒸発させ、白色の軟結晶としてcis（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン０．６６ｇを得た。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。別の未確認の不純物は、分離することができなかった。

ラセミのcis １−（４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンを、ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。

ラセミのcis ベンジル−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを、ラセミの１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。

ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。

ラセミのcis ベンジル−（２−メチル−シクロヘプチル）−アミンを、ラセミの２−メチル−シクロヘプタノンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。

ラセミの１−（４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンを、ラセミの１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。

ラセミの４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ラセミの４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。

工程２： cis（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（０．６５ｇ、２．９９mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２担持炭２０wt％（０．３ｇ）及びＥｔＯＨ（１０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた（遊離アミンの昇華に注意すること）。残留物質を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜７１％ＤＣＭ）により精製した。ＴＬＣは一つだけ主要なスポットを示した。１０画分を一度に蒸発させた。ＮＭＲ実施後、最初の２０を合わせ、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．０７５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率１６％）。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。

実施例６
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：

工程１：２−メチルシクロヘキサノン（４mL、３２．９８mmol）及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４．４mL、３４．６３mmol）をベンゼン（２５mL）に溶解し、Ｈ_２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷して、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（１５０mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、８．８３ｇ、３９．５８mmol）及び酢酸（２．１mL、３６．３mmol）を加えた。約２０分間後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。黄色の油状物６．４ｇを、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）８７％ＤＣＭ）により精製した。ＴＬＣにより、一つだけ主要なスポットが見えた。最初と最後の画分を蒸発させ、ＮＭＲは、トランスが最初の画分中から離れたことを示した。３つの画分を一度に蒸発させ、（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン１ｇを明黄色の油状物として得た。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。他の不純物は分離することができなかった。

工程２： cis（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン（１ｇ、４．６０１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２担持炭２０wt％（０．５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。遊離アミンの昇華に注意すること。残留した淡褐色の油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜６５％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．２６ｇをオフホワイトの固体として得た（収率３７％）。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。

実施例７
３，３−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：

工程１：３，３−ジメチルシクロヘキサノン（３ｇ、２３．７７mmol）及びベンジルアミン（２．７３mL、２４．９６mmol）をベンゼン（２０mL）に溶解し、Ｈ_２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（１００mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、６．３６ｇ、２８．５３mmol）及び酢酸（１．５mL、２６．１５mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物（５ｇ）を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜８７％ＤＣＭ）により精製して、ラセミのベンジル−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−アミン１ｇを明黄色の油状物として得た（収率１９％）。

工程２：ラセミのベンジル−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−アミン（１ｇ、４．６０１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２担持炭２０wt％（０．５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。遊離アミンの昇華に注意すること。残留した淡褐色の油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜６５％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミの３，３−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．１７ｇを白色の固体として得た（収率２２％）。

実施例８
ラセミのスピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩の合成：

工程１：１，３−シクロヘキサジオン（１０ｇ、８９．１８mmol）をＭｅＯＨ（５０mL）に溶解し、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．５mL）を加えた。得られた橙色の／褐色の溶液を、還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に放冷した後、ＮａＯＨペレットを一度に添加することにより中和した。溶媒を蒸発させ、残留した油状物をＥｔ_２ＯとＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏで、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を高真空下で一晩乾燥させて、３−メトキシ−シクロヘキサ−２−エノン７．８７ｇを橙色の油状物、収率（収率７０％）として得た。

工程２：３−メトキシ−シクロヘキサ−２−エノン（７．８ｇ、６１．８３mmol）をＥｔ_２Ｏ（１００mL）に溶解し、チタニウムテトライソプロポキシド（２０．１mL、６８．０１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液に、エチルマグネシウムブロミド溶液（３M、６０mL、１８０mmol）を７０分間かけて滴下した。沈殿物が添加の過程で形成した。室温で２時間後、すぐに暗褐色の／黒色の反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした。暗灰色の沈殿物が形成され、Celiteで濾別した。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏ（１００mL）に取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５８８ｇ、３．０９１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液を室温で週末にかけて撹拌した後、蒸発させた。残留した褐色の油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３３０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、スピロ［２．５］オクタン−５−オン２．５ｇを明黄色の液体として得た（収率３２％）。

工程３：スピロ［２．５］オクタン−５−オン（０．８７５ｇ、７．０４６mmol）及びベンジルアミン（０．８１mL、７．４mmol）をベンゼン（５mL）に溶解し、Ｈ_２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（３５mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、１．９ｇ、８．４５５mmol）及び酢酸（０．５２mL、９．１６mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で再度洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜８５％ＤＣＭ）により精製して、ラセミのcis ベンジル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−アミン１．１ｇを明褐色の油状物として得た（収率７２％）。

工程４：ラセミのcis ベンジル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−アミン（１．１ｇ、５．１０８mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２担持炭２０wt％（０．５５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、ジオキサン中の４M ＨＣｌを濾液に加え、そして溶媒を蒸発させた。残留した淡褐色の固体を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜６５％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミのcis スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩０．１９ｇをオフホワイトの固体として得た（収率２３％）。

実施例９
ラセミのcis ６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩の合成：

工程１：スピロ［２．５］オクタン−５−オン（２．４ｇ、１９．３２mmol）をＴＨＦ（１００mL）に溶解し、−７５℃に冷却した。その温度で、ＴＨＦ中の１M ＬＨＭＤＳ（２４mL、２４mmol）を、１５分間かけて滴下した。得られた淡黄色の溶液を、−７５℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１．３mL、２１．２６mmol）を加え、撹拌を−７５℃でさらに１時間続けた後、混合物を室温に温めた。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３３０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミの６−メチル−スピロ［２．５］オクタン−５−オン０．９３ｇを無色の液体として得た（収率３５％）。

工程２：ラセミの６−メチル−スピロ［２．５］オクタン−５−オン（０．９２ｇ、６．６５６mmol）及びベンジルアミン（０．７６mL、６．９８９mmol）をベンゼン（６mL）に溶解し、Ｈ_２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ＤＣＭ（３０mL）で希釈した。黄色の溶液を０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、１．７８ｇ、７．９８８mmol）及び酢酸（０．５mL、８．６５mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜８５％ＤＣＭ）により精製して、ラセミのcis ベンジル−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−アミン０．９２ｇを明褐色の油状物として得た（収率６０％）。

工程３：ラセミのcis ベンジル−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−アミン（１．０３ｇ、４．４９１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２担持炭２０wt％（０．２５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、ジオキサン中のＨＣｌ４Mを加え、そして溶媒を蒸発させた。残留した淡褐色の固体を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜５７％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミのcis ６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩０．４ｇを明褐色の固体として得た（５０％収率）。ＮＭＲは、約１８％のトランス異性体を示した。

実施例１０
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩の合成：

工程１：（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO2004014893に記載のように調製した）（０．６ｇ、１．９７１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２担持炭（０．１ｇ）及びＥｔＯＨ（１０mL）を加え、反応混合物を、１気圧の水素下、室温で撹拌した。２時間後、パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させて、（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．４５ｇを無色の油状物として得た（収率＞９５％）。

工程２：（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４２２ｇ、１．９７１mmol）をＤＣＭに溶解した。ピリジン（０．２mL、２．５６mmol）を加え、続いて無水酢酸（０．２４mL、２．５６mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ１mLを加え、混合物を約３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと１M ＨＣｌ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を高真空下で乾燥させて、（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５１ｇをオフホワイトの固体として得た（収率＞９５％）。

工程３：（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．９７１mmol）をＤＣＭ（１５）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２．５mL、１０mmol）を加えた。得られた無色の溶液を、固体の沈殿を観察するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させて、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩０．４５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率＞９５％）。

実施例１１
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成：

工程１：（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO2004014893に記載のように調製した）（４．６ｇ、１５．１１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）_２担持炭（０．４６ｇ）及びＥｔＯＨ（８０mL）を加え、反応混合物１気圧の水素下、室温で撹拌した。３時間後、パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。残留した油状物を高真空下で乾燥させて、（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．９ｇをオフホワイトの結晶質固体として得た（収率８９％）。

（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

工程２：（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．９ｇ、１３．５３mmol）を、ジオキサンとＨ_２Ｏの１：１混合物７０mLに溶解し、ＮａＨＣＯ_３（４．５５ｇ、５４．１３mmol）を加えた。得られた懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（２．２mL、１４．２mmol）をゆっくり加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３．６ｇを無色の油状物として得た（収率７６％）。

（３Ｓ，５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

工程３：（３Ｒ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．２５ｇ、９．３２７mmol）をＤＣＭ（５０mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL、８０mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩２．８９ｇを白色の泡状物として得た（収率＞９５％）。

（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩を、（３Ｓ，５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、同様の方法で調製した。

実施例１２
ラセミのtrans 酢酸３−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルの合成：

工程１：ラセミのtrans ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、４．１１mmol）をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、ＴＨＦ中の２Mボランジメチルスルフィド（３mL、６mmol）をゆっくり加えた。得られた無色の溶液を、４０℃で撹拌した。４時間、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗ラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９０５ｇを無色の油状物として得た（収率＞９５％）。

工程２：無水酢酸（０．８５mL、９．０１２mmol）を、ＤＣＭ２０mL中のラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６９ｇ、７．３７mmol）とピリジン（０．７８mL、９．６４６mmol）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃から室温に一晩撹拌し、次に５０℃で４時間撹拌した後、室温に冷まし、ＤＣＭと１M ＨＣｌ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、ラセミのtrans 酢酸３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル２ｇ（収率＞９５％）を得た。

工程３：ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５mL）を、ＤＣＭ１０mL中のラセミのtrans 酢酸３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル（理論的には７．３７mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発させて、ラセミのtrans 酢酸−３−アミノ−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩１．５ｇを得た（収率＞９５％）。

実施例１３
ラセミのtrans−３−メトキシメチル−シクロヘキシルアミンの合成：

工程１：ラセミのtrans ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、４．１１mmol）をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、ＴＨＦ中の２Mボランジメチルスルフィド（３mL、６mmol）をゆっくり加えた。得られた無色の溶液を４０℃で撹拌した。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗ラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９０５ｇを無色の油状物として得た（収率＞９５％）。

工程２：ラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９ｇ、３．９２５mmol）をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（９．８mL）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、粗ラセミのtrans−３−アミノ−シクロヘキシル−メタノール０．６５ｇを白色の泡状物として得た（収率＞９５％）。

工程３：ラセミのtrans ３−アミノ−シクロヘキシル−メタノール（０．６５ｇ、３．９２５mmol）を、トルエン（２５mL）及びトリエチルアミン（１．６mL、１１．５mmol）に取った。無水フタル酸（０．５８１ｇ、３．９２５mmol）を加え、得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した固体を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜４０％）により精製して、ラセミのtrans−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン０．７４９ｇを白色の固体として得た（収率７３％）。

工程４：ラセミのtrans ２−（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．３７ｇ、１．４２７mmol）をＤＭＦ（７mL）に溶解し、０℃に冷却した。その温度で、ＮａＨ（６０％、０．１３６ｇ、３．４２４mmol）を加え、続いて約１０分後にヨードメタン（０．５４mL、８．６７６mmol）を加えた。さらに１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を３８℃に加熱した。３時間後、さらにヨードメタン６当量を加え、反応混合物を３８℃で一晩撹拌した後、冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した橙色の油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミのtrans ２−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン０．２１ｇを白色の結晶質固体として得た（収率５４％）。

工程５：ラセミのtrans−２−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．２０５ｇ、０．７５mmol）をＥｔＯＨ（５mL）に懸濁し、ヒドラジン（０．０７mL、２．２５mmol）を加えた。得られた無色の混合物を、５０℃で３時間撹拌した後、室温に冷ました。沈殿した固体を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、ラセミのtrans−３−メトキシメチル−シクロヘキシルアミン０．２３５ｇを白色の固体として得た（ＮＭＲにより５０％純度）。

実施例１４
ラセミのcis ２，５，５−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：

工程１：３，３−ジメチルシクロヘキサノン（４ｇ、３１．７mmol）を、ＴＨＦ１００mL中のＴＨＦ中の１M ＬＨＭＤＳの溶液（３５mL、３５mmol）に−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（２．２mL、３５．３３mmol）を加えた。反応物を−７８℃から室温に一晩撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。粗ラセミの２，５，５−トリメチル−シクロヘキサノンを、精製することなしに次の工程に使用した。

工程２：トルエン５０mL中の粗ラセミの２，５，５−トリメチル−シクロヘキサノン（理論的には３１．７mmol）とベンジルアミン（３．８mL、３４．７９mmol）の混合物を、Ｈ_２Ｏの除去を続けながら還流下で４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。残留物をＤＣＭ５０mLに取り、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｇ、３８．２２mmol）を加え、続いて酢酸（２mL、３４．９４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１］９０％ＤＣＭ）により精製して、ラセミのベンジル−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミン３．８４ｇを得た。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。

工程３：ＥｔＯＨ５０mL中のラセミのcis ベンジル−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミン（１．９ｇ、８．２１１mmol）とＰｄ（ＯＨ）_２２０wt％担持炭（０．９ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した後、濾過した。ケークをＭｅＯＨで十分にすすぎ、濾液を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１５０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭとジオキサン中の４M ＨＣｌの１：１混合物４mLに取った。混合物を蒸発させて、ラセミのcis ２，５，５−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．６１ｇを得た（収率４２％）。

実施例１５
ラセミの１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩の合成：

工程１：トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（０．４２ｇ、１．８mmol）を、ＥｔＯＡｃ１．５mLとＮａＨＣＯ_３０．９５ｇ（７．５mmol）を含有するＨ_２Ｏ１．５mLの混合物に溶解した。得られた懸濁液を５０℃に温めた。ＥｔＯＡｃ１mL中のラセミのピペリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、１．５mmol）の溶液を、３０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し続けた後、室温に冷ました。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、ラセミの［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３８ｇを無色の油状物として得、これを精製することなしに次の工程に使用した。

工程２：［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３８０ｇ、１．３mmol）を、ジオキサン３mLに溶解した。ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（３．３mL、１３．３mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させて、ラセミの１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩を得た。

実施例１５
ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンの合成：

工程１：無水ＤＣＭ中のラセミの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、エタノール性ＨＣｌを０℃でゆっくり加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０％ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて、ラセミの３−メチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩を得、これを次の反応にそのまま使用した。

工程２：ＤＣＭ中の工程１の生成物の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４当量）を０℃でゆっくり加え、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に再び冷却し、アセチルクロリド（１．１当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによりクエンチした。水層をＤＣＭで３回逆抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンを得た（２工程で９４％）。

ラセミの１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−オンを、ラセミの３−メチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−メチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩及びクロロギ酸メチルから、同様の方法で調製した。

実施例１６
２−メチル−シクロヘプタノンの合成

ｎ−ＢｕＬｉ（２M溶液）（３５．８６mmol、１７．９３mL）を、ＴＨＦ（４５mL）中のＤＩＰＥＡ（５mL、３５．８６mmol）の溶液に、０℃でゆっくり加えた。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却した。シクロヘプタノン（４．０gms、４．２mL、３５．６６mmol、１．０当量）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２．９６mL、４７．４mmol、１．３３当量）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度にし、室温で１５時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を０．１M ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、短経路蒸留により精製して、２−メチル−シクロヘプタノン２．８ｇを得た（収率６２％）。

実施例１７
ラセミの１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−オンの合成：

工程１：ＤＭＦ１０mL中のラセミの５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（２．５ｇ、８．７７mmole）の化合物の溶液を、ＤＭＦ１０mL中のＮａＨ（６０％油中分散）（３５５mg、８．７７mmole）の撹拌した懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（１．３７mL、２１．９２mmole、２．５当量）をゆっくり加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、冷Ｈ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル２．５ｇを所望の化合物として得た（収率９５％）。

工程２：ジオキサン（２０mL）中の化合物４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（２．５ｇ、８．３６mmol）の溶液に、２M ＫＯＨ水溶液（２０mL）を２５℃で加えた。得られた溶液を１００℃で２４時間撹拌した後、室温に冷まし、ＥｔＯＡＣで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル１．８ｇを得た（収率９５％）。

工程３：４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、３．０８３mmol）の溶液をＤＣＭ（３０mL）中の１０％ＴＦＡに溶解し、室温で６時間撹拌した後、蒸発させて、５−メチル−アゼパン−４−オン塩酸塩０．７４ｇを得た。

工程４：無水酢酸（０．４３７mL、４．６２mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）及びピリジン（０．２５mL、３．０８mmol）中の５−メチル−アゼパン−４−オン塩酸塩（０．７４０ｇ、３．０８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した後、ＤＣＭとＨ_２Ｏに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−オン０．２２０ｇを得た（収率４２％）。

実施例１８
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成：

アセチルクロリド（３．５mL、４９．３mmol）を、ＭｅＯＨ１００mLに０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、（１Ｓ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１．１９２ｇ、５．２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した後、蒸発させて、粗（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。

実施例１９
３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩の合成：

工程１：ＤＩＰＥＡ（１．８mL、１０．３mmol）を、ＤＣＭ１３mL中のラセミのtrans ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、４．１０９mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（０．５０３ｇ、６．１７mmol）及びＥＤＣＩ（１．１８２ｇ、６．１７mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ_２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミのtrans ３−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル０．４３８ｇ（３９％）を得た。

工程２：ラセミのtrans ３−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４３７ｇ、１．６２mmol）をＭｅＯＨ５０mLに溶解し、２０℃に冷却した。アセチルクロリド（１．２mL、１６．９mmol）を滴下し、添加が完了したとき、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、濃縮乾固して、ラセミのtrans ３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。

実施例２０
trans−３−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチルアミンの合成：

工程１：丸底フラスコに、trans ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（１．０ｇ、４．６２mmol、WO2008065021から調製した）、トリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．７６mmol）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１２０mL）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２３mL、６．２５mmol）を、シリンジを介して２分間かけて加え、続いて４，５−ジクロロフタルイミド（１．３５ｇ、６．２５mmol）を加えた。反応物を一晩撹拌し、蒸発させた。反応を繰り返し、合わせた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１６０ｇ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、cis ２−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン、黄色を帯びた固体を得た（２．０gm、収率５２％）

工程２：ＨＣｌ（３７％、５mL）及びメタノール（１５５mL）を入れたフラスコに、cis ２−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン（１．７ｇ、４．１mmol）を加えた。混合物を、固体の全てが溶解するまで超音波浴に置き（１５分間）、次に蒸発させて、cis ５，６−ジクロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオールを得た（１．１７２ｇ、収率９５％）。

工程３：フラスコに、ＤＣＭ（４０mL）、ＤＩＰＥＡ（２．０mL、１１．４８mmol）、cis ５，６−ジクロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオール（１．０７１ｇ、３．５７mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．６mL、７．７２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）及びＨ_２Ｏ（１００mL）を加え、不溶物を濾別し、分離し、そしてＥｔＯＡｃ（５０mL）で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、cis メタンスルホン酸３−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチルエステルを黄褐色の固体として得た（１．５ｇ、収率＞１００％として不純）。

工程４：フラスコ中、cis メタンスルホン酸３−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチルエステル（１．３２ｇ、３．４９mmol）を、ＤＭＦ（１５mL）及びアジ化ナトリウム（０．２４ｇ、３．７mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００mL）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、黄褐色の固体（１．６ｇ）を得た。固体を、カラムクロマトグラフィー（２×ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２×ヘキサン／ジクロロメタン中のＥｔＯＡｃ）により４回、続いて分取ＴＬＣ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製し、次にヘキサン中のジクロロメタンから再結晶化して、trans ２−（３−アジド−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．７２７ｇ、収率６４％）。

工程５： Trans ２−（３−アジド−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン（０．７２７ｇ、２．２４mmol）及びリンドラー触媒（０．３６ｇ）を、エタノールとジクロロメタンの混合物に加え、水素バルーン下で一晩置いた。混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすいだ。有機層を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、そしてアセトニトリルで希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。固体及びＴＬＣからの物質を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨから再結晶化して、trans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオンをオフホワイトの固体として得た（０．１４５ｇ、trans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５−クロロ−イソインドール−１，３−ジオンも含む）。

実施例２１
シクロプロピル−アセチルクロリドの合成：

オキサリルクロリド（１．１４mL、１．０mmol）を、ＤＣＭ６．０mL中のシクロプロピル酢酸（１．０ｇ、１０．０mmol）の溶液に加えた。数滴のＤＭＦを加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌し続けた後、蒸発させて、シクロプロピル−アセチルクロリド１．２ｇを得た。

実施例２２
２−メトキシ−エタンスルホニルクロリドの合成：

工程１：２−クロロエチルメチルエーテル（１０ｇ、０．１０６mol）を、Ｈ_２Ｏ３０mL中の亜硫酸ナトリウム（１３．３５ｇ、０．１０６mol）の懸濁液に室温で加えた。得られた二相性混合物を、還流下で４８時間撹拌した後、室温に冷まし（清澄な単相性溶液）、蒸発させた。白色の残留物が粉末になり、次にＥｔ_２Ｏとトルエンの８／２混合物１００mLで洗浄した後、乾燥させて、ナトリウム２−メトキシ−エタンスルホナート２２ｇを得た（収率１２９％、過剰量の亜硫酸ナトリウムが混入）。工程２のように使用した。

工程２：オキシ塩化リン１６mL中のナトリウム２−メトキシ−エタンスルホナート（５ｇ、３０．８４mmol）の懸濁液を、還流下で８時間撹拌した後、室温に冷まし、室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、そして濾過した。濾液を部分的に蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして砕氷に注いだ。氷が融解するまで撹拌した後、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、２−メトキシ−エタンスルホニルクロリド４．８８ｇを得た（収率＞９５％）。

実施例２３
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタンスルホニルクロリドの合成：

工程１：ＴＨＦ中の２Mボランジメチルスルフィド５０mLを、添加漏斗を通してＴＨＦ１００mL中の１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、６４．９０mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた清澄な溶液を４０℃で２４時間撹拌した後、０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。二相性スラリーを、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノール７ｇを得た（７７％収率）。次の工程のように使用した。

工程２：ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．６ｇ、５０．３５mmol）を、ＤＣＭ１００mL中の（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノール（７ｇ、４９．９６mmol）、トリエチルアミン（７．７mL、５５．２４mmol）及びＤＭＡＰ（０．６１ｇ、４．９９６mmol）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃から室温に一晩撹拌した後、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２０ｇ、ヘキサン／［ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ８／２］１００〜０％ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル７．２６ｇを得た（収率４９％）。

工程３：ＥｔＯＨ５mL中のトルエン−４−スルホン酸１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル（２ｇ、６．７９６mmol）とチオウレア（０．５２ｇ、６．８３１mmol）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷まし、蒸発させて、２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−イソチオウレアｐ−トルエンスルホン酸塩２．５ｇを得た（収率＞９５％）。

工程４：塩素を、Ｈ_２Ｏ１０mL及びＴＨＦ２．５mL中の２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−イソチオウレアｐ−トルエンスルホン酸塩（理論的には６．７９６mmol）の懸濁液を通して０℃で５分間泡立てた。得られた明緑色の混合物を室温に温め、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタンスルホニルクロリド０．６７ｇを得た（収率４４％）。

実施例２４
（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタンスルホニルクロリドの合成：

工程１：ＥｔＯＨ３０mL中の３−クロロメチル−３−メチル−オキセタン（５ｇ、４１．４７mmol）、チオウレア（３．１６ｇ、４１．５１mmol）及びヨウ化カリウムの混合物を、９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷まし、そして蒸発させた。残留物を次の工程のように使用した。

工程２：塩素を、Ｈ_２Ｏ３０mL中の工程１の粗生成物（理論的には４１．４７mmol）の溶液を通して０℃で５分間泡立てた。得られた暗褐色の混合物を室温に温め、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタンスルホニルクロリド０．７５ｇを得、これはＮＭＲにより５０％純度であった。それを次の工程のように使用した。

実施例２５
３−シクロヘキシル−１−メチル−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアの合成：

工程１：２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．９８ｇ、１０．０mmol）をＤＭＦ（３３mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、０．４８０ｇ、１２．０mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を０℃で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（２．１mL、１２．０mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２．８１ｇを黄色の液体として得た（収率８６％）。

工程２：２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３２８ｇ、１．００mmol）をＤＭＳＯ（２．５mL）に溶解した。メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３wt％、２．５mL、２０mmol）の溶液を加え、得られた溶液を、密閉した管中で１５０℃にて一晩加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、不純なメチル−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミンの混合物を得、これを１，２−ジクロロエタン（３mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．３８mL、３．００mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−シクロヘキシル−１−メチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．１１０ｇを黄色の固体として得た（収率２７％）。

工程３：３−シクロヘキシル−１−メチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．１１０ｇ、０．２７３mmol）をＤＣＭ（３mL）に溶解した。ＴＦＡ（１．０mL）を加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、ＮａＯＡｃ３Ｈ_２Ｏ（０．３７１ｇ、２．７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＴＥＡ（８：１：１）の混合物で洗浄して、３−シクロヘキシル−１−メチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア４８mgを黄色の固体として得た（収率６４％）。

実施例２６
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアの合成：

工程１：３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（１．７０ｇ、６．７０mmol）、ＴＥＡ（１．１mL、８．０４mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_４（２８mg、０．０４０mmol）及びＣｕＩ（１５mg、０．０８０mmol）をＴＨＦ（１７mL）に溶解し、室温に冷まし、トリメチル−プロパ−２−イニル−シラン（１．０mL、６．７mmol）を０℃で加え、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−（３−トリメチルシラニル−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イルアミン１．６６ｇを出発物質が混入した黄色の半固体として得た（収率８７％、純度６６％）。

工程２：ＴＨＦ２５mL中の５−ブロモ−３−（３−トリメチルシラニル−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イルアミン（１．６６ｇ、純度６６％、５．８４mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの溶液（１M、１１．７mL、１１．７mmol）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を２日間加熱還流し、次に室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、そしてＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン５９８mgを褐色の固体として得た（収率４８％）。

工程３：２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３００ｇ、１．４１mmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、６８mg、１．７０mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を０℃で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．３０mL、１．７０mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン３４０mgを黄色の液体として得た（収率７０％）。

工程４：２−ブロモ−６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３４０ｇ、０．９９３mmol）、ベンズヒドリリデンアミン（０．１８mL、１．０９mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６４８mg、１．９９mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２２mg、０．０９９mmol）及びＢＩＮＡＰ（６２mg、０．０９９mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、１００℃で６４時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンズヒドリリデン−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン１５８mgを黄色の液体として得た（収率３６％）。

工程５：ベンズヒドリリデン−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン（０．１５８ｇ、０．３５７mmol）、ＮａＯＡｃ（７０mg、０．８５７mmol）及びＮＨ_２ＯＨＨＣｌ（４５mg、０．６４３mmol）をＭｅＯＨ（４mL）に溶解し、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン５８mgを黄色の固体として得た（収率５８％）。

工程６：６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（５８mg、０．２０８mmol）を１，２−ジクロロエタン（２．１mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．５４mL、４．１６mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア８０mgを黄色の固体として得た（収率９５％）。

工程７：１−シクロヘキシル−３−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（５６mg、０．１３９mmol）をＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、２．８mL）に溶解し、密閉した管中で５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ８：１：１１．５mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（９３ul、１．３９mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア１２mgを白色の固体として得た（収率３２％）。

実施例２７
１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアの合成：

工程１：ＴＨＦ１００mL中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（５．０６ｇ、２０．００mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１M、２４mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に臭化アリル（３．５mL、４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アリル−（３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イル）−アミン３．５１ｇを黄色の油状物として得た（収率６０％）。

工程２：ＤＭＦ２４mL中のアリル−（３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イル）−アミン（３．５１ｇ、１２．０mmol）、ＴＥＡ（４mL、２８．８mmol）、ギ酸ナトリウム（２０４mg、３．００mmol）、Ｂｕ_４ＮＨ_４Ｂｒ（５８０mg、１．８０mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２６９mg、１．２０mmol）の混合物を、５０℃で一晩加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン０．２７９ｇを得た（収率１１％）。

工程３：２−ブロモ−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．２７９ｇ、１．３２ｌ）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、６３mg、１．５８mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を０℃で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．２８mL、１．５８mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン３４０mgを黄色の液体として得た（収率７７％）。

工程４：２−ブロモ−７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３４６ｇ、１．０１mmol）、ベンズヒドリリデンアミン（０．１９mL、１．１１mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５８mg、２．０２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２３mg、０．１０１mmol）及びＢＩＮＡＰ（６３mg、０．１０１mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解し、１００℃で６３時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンズヒドリリデン−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン１５８mgを黄色の液体として得た（収率２０％）。

工程５：ベンズヒドリリデン−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン（９１mg、０．２０６mmol）、ＮａＯＡｃ（４１mg、０．４９４mmol）及びＮＨ_２ＯＨＨＣｌ（２６mg、０．３７１mmol）をＭｅＯＨ（２mL）に溶解し、室温で一晩撹拌し、そしてＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン４１mgを黄色の固体として得た（収率７１％）。

工程６：７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（４１mg、０．１４７mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１．５mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．１９mL、１．４７mmol）を加え、反応混合物を６４時間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア３８mgを白色の固体として得た（収率６４％）。

工程７：１−シクロヘキシル−３−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（３８mg、０．０９４mmol）をＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、１．９mL）に溶解し、密閉した管中で５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ８：１：１１mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（６３ul、０．９４mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア７mgを白色の固体として得た（収率２７％）。

実施例２８
１−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレアの合成：

工程１：ＤＣＭ１８mL及びＤＭＦ１８mL中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．８ｇ、９．０９mmol）の溶液に、ＮＣＳ（１．４６ｇ、１０．９mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、不純な２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２．９８ｇを黄色の油状物として得、これをいかなる精製もすることなしに次の工程に使用した。

工程２：不純な２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、ＤＭＦ（３０mL）に溶解した。ＮａＨ（６０％、４３６mg、１０．９mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を室温で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（１．９mL、１０．９mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２．６２ｇを黄色の液体として得た（２工程で収率７９％）。

工程３：２−ブロモ−７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．３１ｇ、３．６１mmol）、ベンズヒドリリデンアミン（０．６７mL、３．９７mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３５ｇ、７．２２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８１mg、０．３６１mmol）及びＢＩＮＡＰ（２２５mg、０．３６１mmol）をＴＨＦ（３６mL）に溶解し、１００℃で一晩加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンズヒドリリデン−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン９９２mgを黄色の液体として得た（収率５９％）。

工程４：ベンズヒドリリデン−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン（９９２mg、２．１４mmol）、ＮａＯＡｃ（４２１mg、５．１４mmol）及びＮＨ_２ＯＨＨＣｌ（２６８mg、３．８５mmol）をＭｅＯＨ（２１mL）に溶解し、室温で一晩撹拌し、そしてＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン２０２mgを白色の固体として得た（収率３２％）。

工程５：７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（１００mg、０．３３５mmol）を、１，２−ジクロロエタン（３．４mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．４３mL、３．３５mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、そして濃縮した。残留物をトルエン３mLに分散させ、シクロヘキシルイソシアナート（０．８６mL、６．７０mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、そして０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、１−シクロヘキシル−３−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア４４mgを白色の固体として得た（収率３１％）。

工程６：１−シクロヘキシル−３−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（４４mg、０．１０４mmol）をＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、２．１mL）に溶解し、密閉した管中で５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ８：１：１１mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（６９ul、１．０４mmol）を加えた。反応混合物を５日間撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア５mgを白色の固体として得た（収率１６％）。

実施例２９
１−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレアの合成：

工程１：５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（１．３２ｇ、４．９９mmol）をトルエン（５０mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（６．４mL、４９．９mmol）を加え、反応混合物を８８時間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、不純な１−シクロヘキシル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア２．６７ｇを黄色の固体として得た（収率３１％）。

工程２：アセトン１２mL中の１−シクロヘキシル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（２．６７ｇ）とＮＩＳ（７４２mg、３．３０mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌し、濾過し、そして少量のアセトンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、１−シクロヘキシル−３−［７−ヨード−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア７０１mgをオフホワイトの固体として得た（２工程で収率４５％）。

工程３：１−シクロヘキシル−３−［７−ヨード−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（３００mg、０．５８２mmol）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．３３mL、１．７５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９４８mg、２．９１mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ錯体（４７mg、０．０５８mmol）を、ＴＨＦ（２．３mL）及びＨ_２Ｏ（０．７mL）に溶解した。混合物を、マイクロ波を使用して１００℃で１時間照射し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、不純な１−シクロヘキシル−３−［７−イソプロペニル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア１３１mgをオフホワイトの固体として得た（収率５２％）。

工程４：ＭｅＯＨ（１．６mL）中の１−シクロヘキシル−３−［７−イソプロペニル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（７０mg、０．１６３mmol）とＰｄ／Ｃ（１７mg、０．０１６mmol）の混合物を、５０psiの水素雰囲気下で一晩振とうし、セライトパッドを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗１−シクロヘキシル−３−［７−イソプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを得、これをＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、１．６mL）に溶解した。反応混合物を密閉した管中で５０℃にて２時間加熱し、濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ８：１：１２mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（０．１１mL、１．６３mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア９mgを淡黄色の固体として得た（収率１８％）。

実施例３０

工程１：
変法Ａ
（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．３７８mmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３mL、１．３２４mmol）を加え、得られた明黄色の溶液をＮａＣｌ／氷浴により冷却した。約２０分後、トルエン中の２０％ホスゲン（０．２４mL、０．４５４mmol）を加えた。約２０分後、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩（０．０６８ｇ、０．４５４mmol）を加えた。得られた混合物をＮａＣｌ／氷浴中で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ１mLを加え、混合物を室温に温めた後、蒸発させた。残留した油状物をＤＣＭとＨ_２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）１００〜８３％ＤＣＭ）により精製して、１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．１ｇを明褐色の固体として得た（収率６５％）。

１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３，３−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのスピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミの３−メチル−シクロヘキシルアミンから、同様の方法で調製した。

ラセミのcis １−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのcis ６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミのcis １−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのcis ２，５，５−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミの１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。

（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２，２−ジメチル−シクロペンチルアミン（J. Med. Chem. 2001, 44, 3764に従って調製した）から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。

Endo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びendo ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。

Exo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びexo ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。

１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。

（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。

ラセミのtrans １−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオンから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。

ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミの３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。

実施例３１
変法Ｂ：
ＴＨＦを溶媒として使用し、反応を−７８℃で行った。

（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

実施例３３
変法Ｃ：
外部塩基を使用せず、反応を−７８℃で行った。

ラセミのcis １−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−エチル−シクロヘキシルアミンから、この方法で調製した。

ラセミのcis １−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−イソプロピル−シクロヘキシルアミンから、この方法で調製した。

ラセミのcis １−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンから、この方法で調製した。

ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから、この方法で調製した。

ラセミのcis ３−メチル−４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。

ラセミのcis １−（２−メチル−シクロヘプチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−メチル−シクロヘプチルアミンから、この方法で調製した。

ラセミのcis １−（１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンから、この方法で調製した。

ラセミのcis ４−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

ピリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びピリジン−２−イル−メチルアミンから、この方法で調製した。

ピリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びピリジン−３−イル−メチルアミンから、この方法で調製した。

１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−ピリジン−２−イル−エチルアミンから、この方法で調製した。

１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−ピリジン−３−イル−エチルアミンから、この方法で調製した。

ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

ラセミの３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。

実施例３４
変法Ｄ：
ＤＣＭ：ＴＨＦの１：１混合物を溶媒として使用し、反応を−４０℃で行った。

１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンから、同様の方法で調製した。

４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミのtrans 酢酸−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキシルメチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans 酢酸３−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルから、同様の方法で調製した。

（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。

（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。

４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミのtrans−１−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans−３−メトキシメチル−シクロヘキシルアミンから、同様の方法で調製した。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミのtrans ３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans ３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩から、同様の方法で調製した。

工程２， Boc−脱保護：
（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２３８ｇ、０．４９mmol）をＭｅＯＨ２．５mLに溶解し、０℃に冷却した。アセチルクロリド（０．６９mL、９．７mmol）を滴下し、添加が完了したとき、反応混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンで処理し、そして濃縮乾固した。このプロセスをさらに２回繰り返し、最後にフラスコを高真空下で放置して、１−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。

１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

アゼパン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミのcis １−（４−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに１６時間撹拌した。

ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに１６時間撹拌した。

ラセミの１−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに４時間撹拌した。

１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−ピロリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに６時間撹拌した。

ラセミの１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに６時間撹拌した。

１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。

工程２、Ｃｂｚ脱保護：
ＥｔＯＨ２０mL中の（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０４ｇ、１．９３mmol）と水酸化パラジウム２０％担持炭（０．１５ｇ）の混合物を、水素（１気圧）下、室温で２時間撹拌した後、濾過した。暗褐色の濾液を蒸発させて、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．７６ｇを得た（＞９５％）。

１−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、同様の方法で調製した。

工程３、アシル化：

実施例３５
変法Ａ：
ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０７３ｇ、０．１５８mmol）をＤＣＭ（１mL）に懸濁し、ピリジン（０．０４５mL、０．５５mmol）を加えた。無水酢酸（０．０１８mL、０．１９mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留した油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０５３ｇをオフホワイトの泡状物として得た（収率７８％）。

１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

実施例３６
変法Ｂ：
ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．１５０ｇ、０．３８mmol）をＤＣＭ２mLに溶解し、ピリジンを加えた（０．１２０mL／１．５４mmol）。プロピオニルクロリド（０．０５mL、５．４mmol）を溶液に滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えることによりクエンチした。水層をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ；６０：１０：１）７５％ＤＣＭ）を使用するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．１３０ｇを得た（収率７６％）。

１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びイソブチリルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びイソバレリルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロパンカルボニルクロリドから、同様の方法で調製した。ＤＩＰＥＡを、ピリジンの代わりに塩基として使用した。

１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピル−アセチルクロリドから、同様の方法で調製した。ＤＩＰＥＡを、ピリジンの代わりに塩基として使用した。

ラセミの１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びアセチルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びアセチルクロリドから、同様の方法で調製した。

実施例３７
変法Ｃ：
ＤＩＰＥＡ（０．０８２mL、０．４７mmol）を、ＤＣＭ１mL中の１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０６６ｇ、０．１４２mmol）、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（０．０１５mL、０．１７１mmol）、ＥＤＣＩ（０．０３３ｇ、０．１７１mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（０．０２６ｇ、０．１７１mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、Ｈ_２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１］８０％ＤＣＭ）により精製して、１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０４ｇを得た（収率５６％）。

１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシアノ酢酸から、同様の方法で調製した。

実施例３８
工程３アルコキシアシル化：
ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０７ｇ、０．１５１mmol）をＤＣＭ（１．５mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．６mmol）を加えた。クロロギ酸メチル（０．０１８mL、０．２２７mmol）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。４時間後、溶媒を蒸発させた。残留した油状物を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１１ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜４％ＭｅＯＨ）により精製した。４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル０．０５２ｇを明褐色の泡状物として得た（収率７６％）。

３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−アゼパン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア三塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミのcis ４−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis １−（５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

４−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−ピロリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

実施例３９
工程３スルホニル化：
ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０７３ｇ、０．１５８mmol）をＤＣＭ（１mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．５５mmol）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．０１５mL、０．１９mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留した半固体を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜４％ＭｅＯＨ）により精製した。１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０６５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率８８％）。

１−［（１−メタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（１−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（１−プロパンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（２−プロパンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピル−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（１−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピルスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びｎ−プロピルスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びブタン−２−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メトキシ−エタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−アゼパン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び３−メチル−ブタン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルから、同様の方法で調製した。

ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミのcis １−（５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−２−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−２−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。

実施例４０
工程３アルキル化：
ＤＩＰＥＡ（０．１３mL、０．７３２mmol）を、ＤＣＭ１０mL中の１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０８０ｇ、０．１９８mmol）の懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（０．０５６mL、０．３９６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミの１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０５３mgを得た（収率５５％）。

ラセミの１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

ラセミの１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。

工程４：
実施例４１
変法Ａ：
１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０４５ｇ、０．０８６mmol）を酢酸中の１M ＨＣｌ（０．９mL）に溶解し、６０℃で撹拌した。１．５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。残留した油状物をＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＥｔＮ８：１：１（０．９mL）に取り、エチレンジアミン（０．０２９mL、０．４２９mmol）を加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０２５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率７４％）。

ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。

３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから、同様の方法で調製した。

（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。

１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（１−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（１−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

ラセミのtrans １−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのtrans １−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。少量のトランス異性体１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、Berger MultiGram II（TharSFC）Chiralcel OD-H分取ＳＦＣカラム（３０mm×２５０mm ＩＤ、５ミクロン充填）、７０mL／分の流速で７０％ＣＯ_２／３０％ＭｅＯＨで実施する分取超臨界流体クロマトグラフィーにより、主要なシス異性体から分離した。物質を、１００％ＭｅＯＨに溶解し、２０mg／mLの概算濃度とした。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−ウレアを、１−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

Trans １−（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、trans 酢酸３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキシルメチルエステルから、同様の方法で調製した。工程４の最終工程の間に、反応混合物を４５℃に一晩加熱して、アセタートを完全に加水分解した。

１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ウレアを、１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［１−（メタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。

３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。

ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ウレアを、ラセミの１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−ウレアを、ラセミの１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

ラセミの１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。

ラセミの１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。

ラセミの１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。

ラセミの１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドを、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに３時間実施した。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドを、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに３時間実施した。

ラセミのtrans ３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドを、ラセミのtrans ３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに３時間実施した。

１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。

１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

ラセミの３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

Endo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、endo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

Exo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、exo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

実施例４２
変法Ｂ：
１−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０６５ｇ、０．１６mmol）をＭｅＯＨに懸濁し、０℃に冷却した。その温度で、アセチルクロリド（０．４mL）を加えた。添加が完了した後、橙色の溶液を温め、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させた。橙色の固体をＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ８：１：１に取り、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留したオフホワイトの固体をＳｉＯ_２に吸収させ、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＤＣＭ／マジック（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）０〜２５％マジック）により精製した。cis−１−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０２３ｇをオフホワイトの固体として得た。収率：５２％。

ラセミのcis １−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー後、分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を実施し、少量のトランス異性体１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアもまた単離した。精製を、Berger MultiGram II（TharSFC）Chiralcel OD-H 分取ＳＦＣカラム（３０mm×２５０mm ＩＤ、５ミクロン充填）、７０mL／分の流速で７０％ＣＯ_２／３０％ＭｅＯＨで実施した。物質を、１００％メタノールに溶解し、２０mg／mLの概算濃度とした。

ラセミのcis １−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから調製した。

ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−ウレアを、１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

４−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。

１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

４−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。

実施例４３
変法Ｃ：
１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０９５ｇ、０．２２７mmol）を酢酸中の１M ＨＣｌ（２mL、２．０４mmol）に溶解し、得られた黄色の溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ２mLで希釈し、３M ＮａＯＨで塩基性化した。明黄色の沈殿物を形成した。溶媒を蒸発させた。黄色の固体をＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：Ｅｔ_３Ｎ８：１：１に取り、室温で１時間撹拌した。混合物をＳｉＯ_２に吸収させ、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＤＣＭ／マジック（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１）０〜３５％マジック）により精製して、１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０２３ｇをオフホワイトの固体として得た（収率３５％）。

ラセミの１−（３−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。

ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−４−メチル−アゼパン−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、反応混合物を、３Mの代わりに１MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、粗反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。

ラセミのcis ４−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−メチル−４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。この場合、反応混合物を、３Mの代わりに１MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、粗反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。

ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、１．５時間の代わりに５時間撹拌し、それを３Mの代わりに２MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を１．５時間の代わりに５時間撹拌し、それを３Mの代わりに２MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。

実施例４４
変法Ｄ：
１−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．１ｇ、０．２３３mmol）をＴＨＦ中の１Mフッ化テトラブチルアンモニウム（４．６mL、４．６mmol）に溶解し、エチレンジアミン（０．３１mL、４．６mmol）を加えた。得られた溶液を７０℃で５時間撹拌した。溶媒を大部分蒸発させた。残留物をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２×抽出し：有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した固体を、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２３ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜５％ＭｅＯＨ）により精製した。オフホワイトの泡状物のＮＭＲは、約１８％のトランス異性体を示した。主要なシス異性体を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ５％ＭｅＯＨ）によりトランス異性体から分離した。最後に、両方のシス鏡像異性体（収率５１％）、cis １−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０１８ｇを、Berger MultiGram II（TharSFC）Chiralcel OD-H分取ＳＦＣカラム（３０mm×２５０mm ＩＤ、５ミクロン充填）、７０mL／分の流速で７０％ＣＯ_２／３０％ＭｅＯＨで実施した分取超臨界流体クロマトグラフィーにより単離した。物質を、１００％メタノールに溶解し、２０mg／mLの概算濃度とした。

１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

１−（１−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミのcis １−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミのcis １−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミのcis １−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミのcis ３−メチル−４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis ３−メチル−４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミのcis １−（２−メチル−シクロヘプチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２−メチル−シクロヘプチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミのcis １−（１−アセチル−４−メチル−アゼパン−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−３−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ピリジン−２−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−ピリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ５％ＥｔＯＡｃで洗浄した。

ピリジン−３−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−ピリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ５％ＥｔＯＡｃで洗浄した。

１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ５％ＥｔＯＡｃで洗浄した。

１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ５％ＥｔＯＡｃで洗浄した。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、５時間の代わりに１６時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミの３−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、５時間の代わりに１６時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。

ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、５時間の代わりに７．５時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。

実施例４５
変法Ｅ：
アセトニトリルとＨ_２Ｏの９／１混合物２mL中の１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０９ｇ、０．１９７mmol）とリチウムテトラフルオロボラート（０．１８４ｇ、１．９６７mmol）の混合物を、８５℃で２４時間撹拌した後、室温に冷ました（ほとんど溶媒は残らなかった）。反応混合物をアセトニトリルとＨ_２Ｏの９／１混合物２mLに希釈し、エチレンジアミン（０．０６６mL、０．９８３mmol）を加え、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。かなりの不溶性残留物をシリカに吸着させ、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ６０：１０：１］９０％〜０％ＤＣＭ）により精製して、（１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．００８ｇを得た（収率１４％）。

実施例４６
（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドの合成：

工程１：ＴＨＦ２mL、Ｈ_２Ｏ２mL及びＭｅＯＨ０．５mL中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチル（０．３２４ｇ、０．７５mmol）とＬｉＯＨ（０．０３６ｇ、０．９１mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ロウ状の固体を得た。粗固体をＨ_２Ｏでトリチュレートし、次に酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を濃縮乾固して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸を得、これを以下の工程のように使用した。

工程２：ＤＩＰＥＡ（０．０２mL、０．１１mmol）を、ＤＣＭ１mL中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝シクロペンタンカルボン酸（０．０７５ｇ、０．１７９mmol）、メチルアミン塩酸塩（０．０２４ｇ、０．３５５mmol）及びＥＤＣＩ（０．０５１ｇ、０．２６６mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ_２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド０．０６ｇを得た（収率７６％）。

（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドを、ＥＤＣＩの代わりにＨＡＴＵを、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを使用して同様の方法で調製した。

実施例４７
trans １−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアトリフルオロ酢酸塩の合成：

工程１：オーブン乾燥させたフラスコ中に、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（０．１１８ｇ、０．４５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２７５mL、１．５８mmol）及びＤＣＭ５mLを加え、フラスコをドライアイスアセトン浴中でＮ_２下で冷却した。トルエン中の２０％ホスゲン溶液（０．２８４mL、０．５４mmol）を加え、紫色を帯びた赤色の溶液を２０分間撹拌し、次に−２０℃に温めた。ＤＭＦ８mL中のtrans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン（０．１４３ｇ、見積り値０．５mmol、モノクロロ誘導体を有する混合物）の溶液を加え、６０分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨと混合し、濾過し、固体をＭｅＯＨですすぎ、真空下で乾燥させて、trans １−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを得た（０．１９６ｇ、収率７５％）。

工程２： Trans １−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．２８８ｇ、０．５０mmol）をＤＭＦ（１０mL）に加熱しながら溶解し、４５℃の油浴中に入れた。フラスコを排気し、窒素を３回補充した。ヒドラジン（０．１６mL、５．１mmol）を、シリンジを介して加えた。３０分後、ＡｃＯＨ（０．６mL）を加え、混合物をさらに３０分間加熱した後、蒸発させた。ＭｅＯＨを加え、濾過し、そして濾液を蒸発させた。Ｈ_２Ｏを加え、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＡｃＯＨ水溶液中の２０〜８０％ＭｅＯＨ）により精製して、trans１−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを得た（０．１３４ｇ、収率６０％）。

工程３：フラスコ中、ＡｃＯＨ中の１M ＨＣｌ（１．３mL）中のtrans１−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０５７ｇ、０．１２７mmol）を、６５℃の油浴中で２時間加熱し、次に８０℃で１００分間、次に真空下で濃縮した。残留物に、ＭｅＯＨ（２mL）、Ｈ_２Ｏ（１mL）及び２Mジメチルアミン水溶液（２mL）を加え、１６５分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／０．１ＡｃＯＨ水溶液）で精製し、真空下で濃縮し、そして（ＭｅＯＨ／０．１ＴＦＡ水溶液）で再び精製して、trans １−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアトリフルオロ酢酸塩を得た（収率０．０１４ｇ、２９％）。

ＪＡＫアッセイの情報
ヤヌスキナーゼ（Janus Kinase）（ＪＡＫ）阻害のＩＣ_５０の測定：
使用する酵素及びペプチドは、以下に記載される：
ＪＡＫ１：組換えヒトキナーゼドメイン（８６６〜１１５４） Invitrogen製（カタログ番号PV4774）
ＪＡＫ３：組換えヒトキナーゼドメイン（８１０〜１１２４） Roche Palo Alto社内で作成
ＪＡＫ２：組換えヒトキナーゼドメイン（８０８〜１１３２） Millipore製（カタログ番号14-640）
基質：ペプチド基質：ビオチン−KAIETDKEYYTVKDの配列を持つＪＡＫ１の活性化ループに由来するＮ−末端ビオチン化１４量体ペプチド

使用するアッセイ条件は、以下に記載される：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０mMヘペス［ｐＨ７．２］、１０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、１mg/ml ＢＳＡ。本アッセイは、この緩衝液中で行われる。
アッセイ形式：全３種のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性は、放射性終点アッセイ法を微量の^３３Ｐ−ＡＴＰと共に利用して測定する。本アッセイは、９６ウェルポリプロピレンプレート内で行われる。

実験方法：
全ての濃度は、反応混合物中の最終濃度であり、全てのインキュベーションは、室温で行われる。アッセイ工程は、以下に記載される：
化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に典型的には濃度１mMから開始して１０×で連続希釈する。反応液中のＤＭＳＯの最終濃度は１０％とする。化合物は、酵素（０．１nM ＪＡＫ３、１nM ＪＡＫ２、５nM ＪＡＫ１）と共に１０分間プレインキュベートする。
２種の基質のカクテル（ＪＡＫキナーゼ緩衝液中に前もって混合したＡＴＰ及びペプチド）の添加により反応を開始する。ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイにおいて、ＡＴＰ及びペプチドは、それぞれ１．５μM及び５０μMの濃度で使用する。ＪＡＫ２及びＪＡＫ３のアッセイの時間は２０分である。ＪＡＫ１アッセイは４５分間行われる。全３種の酵素で、最終濃度１００mMまでの０．５M ＥＤＴＡの添加により反応は終了させる。
終了した反応液２５μlは、９６ウェルの１．２μm MultiScreen-BVフィルタープレート中の５０mMのＥＤＴＡを含有するＭｇＣｌ_２−及びＣａＣｌ_２−不含の１×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジンで被覆したセファロースビーズの７．５％（v/v）スラリー１５０μlに移す。
３０分のインキュベーション後、ビーズを真空下で下記の緩衝液で洗浄する：
２M ＮａＣｌ２００μｌで３〜４回洗浄。
２M ＮａＣｌ＋１％（v/v）リン酸２００μlで３〜４回洗浄。
水で１回洗浄。
洗浄プレートは、６０℃のオーブンで１〜２時間乾燥する。
Microscint 20シンチレーション液７０μlをフィルタープレートの各ウェルに加え、少なくとも３０分のインキュベーション後、Perkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を計測する。

代表的なＩＣ_５０結果を以下の表IIに示す：

前記発明は、明瞭さと理解を目的に、図と実例により幾分詳細に記述されている。当業者には自明であるように、添付の請求の範囲の範囲内で変更と修飾を加えることができる。したがって当然のことながら、上記の説明は、例証を目的とするものであり、制限を加えるものではない。よって本発明の範囲は、上記の説明に準拠して決定すべきでなく、代わりに、このような請求の範囲が基づく均等物の全容と共に、以下に添付される請求の範囲に準拠して決定すべきである。

本出願に引用される全特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されるのと同程度に、全ての目的について全体が引用例として本明細書に取り込まれる。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、（１）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているＣ _１−６アルキル、（２）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているシクロアルキル、（３）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているシクロアルキルＣ _１−６アルキル、（４）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているフェニル、（５）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているフェニルＣ _１−６アルキル、（６）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているヘテロシクロアルキル、（７）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、（８）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているヘテロアリール、（９）ヘテロアリールＣ _１−６アルキル、又は（１０）場合により１個以上のＲ^１’で置換されているスピロシクロアルキルであり；
Ｒ^１’は、ハロゲン、Ｃ _１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^１ｂであり；
Ｒ^１ｂは、（１）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているＣ _１−６アルキル、（２）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているＣ _１−６ハロアルキル、（３）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているＣ _１−６アルコキシ、（４）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているヒドロキシＣ _１−６アルキル、（５）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているシアノＣ _１−６アルキル、（６）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているシクロアルキル、（７）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているシクロアルキルＣ _１−６アルキル、（８）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているスピロシクロアルキル、（９）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているスピロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、（１０）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているヘテロシクロアルキル、（１１）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、（１２）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているスピロヘテロシクロアルキル、又は（１３）場合により１個以上のＲ^１ｂ’で置換されているスピロヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ^１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、又はヒドロキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ _１−６アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、及びＣ _１−６ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
Ｒ^１が、Ｃ _１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ _１−６アルキル、フェニル、フェニルＣ _１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ _１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１’で置換されている）；
Ｒ^１’が、ハロゲン、Ｃ _１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１ａが、Ｈ又はＲ^１ｂであり；
Ｒ^１ｂが、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、シアノＣ _１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ _１−６アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１ｂ’で置換されている）；
Ｒ^１ｂ’が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、又はヒドロキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ^２が、Ｈ又はＣ _１−６アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５が、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、及びＣ _１−６ハロアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
Ｒ^２がＨである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１’がＣ _１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１’がメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がシクロアルキルＣ _１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がフェニルＣ _１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
式（II）：

［式中、
Ｒ^１は、シクロアルキル、シクロアルキルＣ _１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１’で置換されている）；
Ｒ^１’は、ハロゲン、Ｃ _１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^１ｂであり；
Ｒ^１ｂは、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６ハロアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ _１−６アルキル、シアノＣ _１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ _１−６アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ^１ｂ’で置換されている）；
Ｒ^１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、Ｃ _１−６ハロアルキル、又はヒドロキシＣ _１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ _１−６アルキルであり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ _１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、及びＣ _１−６ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
Ｒ^２がＨであり、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＨであり、そしてＲ^５がＨである、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^１がヘテロシクロアルキルである、請求項１２〜１３に記載の化合物。
Ｒ^１がピペリジンである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１’が−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１ａがＣ _１−６アルキルである、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がピロリジンであり、そしてＲ^１’が−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がヘテロシクロアルキルＣ _１−６アルキルである、請求項１２又は１３に記載の化合物。
Ｒ^１がピロリジニルメチレンであり、そしてＲ^１’が−Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^１ａ）である、請求項１９に記載の化合物。
１−シクロヘキシル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェニル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロペンチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘプチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ベンジル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−ｏ−トリル−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−エチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−tert−ブチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−イソプロピル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
Ｎ−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アセトアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−３，Ｎ−ジメチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ブチルアミド；
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−ウレア；
３−シクロヘキシル−１−メチル−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−２−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−３−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘプチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−メチル−４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド；及び
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩ならびに賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
炎症性疾患又は自己免疫疾患を処置するための、請求項２２に記載の医薬組成物。