CN109415384B - 稠合杂环化合物 - Google Patents

稠合杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109415384B
CN109415384B CN201780040291.9A CN201780040291A CN109415384B CN 109415384 B CN109415384 B CN 109415384B CN 201780040291 A CN201780040291 A CN 201780040291A CN 109415384 B CN109415384 B CN 109415384B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
methyl
compound
optionally
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780040291.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109415384A (zh
Inventor
川北洋一
小岛拓人
新居纪之
伊藤吉辉
坂内信贵
坂野浩
刘鑫
小野宏司
今村圭佑
今村真一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN109415384A publication Critical patent/CN109415384A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109415384B publication Critical patent/CN109415384B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供下式所代表的化合物或其盐[其中，每个符号如说明书中所定义]。

Description

稠合杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有抑制cdc2样激酶(cdc2样激酶，在下文中，有时缩写为CLK)作用的新的化合物，或其盐。本发明还涉及含有所述化合物或其盐的药物，并且用于预防或治疗CLK相关的疾病，例如，癌症。
背景技术
据报道，在各种疾病中，例如，神经变性疾病、肌萎缩性侧索硬化和癌症，存在可变剪接机制的异常控制。尤其在癌症中，异常的可变剪接所产生的癌症特异性剪接变体在癌症存活和侵入中起重要作用。近年来，已经证明的是，剪接体构成因子，例如，SF3B1、SRSF2和U2AF1，在骨髓发育不良综合征(osteomyelodysplasia syndrome)中经常突变。这些发现表明，控制可变剪接机制在癌症中起重要作用。
CLK家族激酶是一类既保留丝氨酸/苏氨酸激酶活性又保留酪氨酸激酶活性的双特异性蛋白激酶，包括四种激酶：CLK1至CLK4。CLK磷酸化SR蛋白，例如，SRSF1，以便控制蛋白的定位，从而控制SR蛋白的剪接调控机制。已经表明，通过抑制CLK激酶活性来调节可变剪接，可以阻碍癌症生存所必需的信号，从而抑制癌细胞的生长。此外，CLK2已被证明是乳腺癌的致癌基因。因此，抑制CLK的激酶活性可能是一种很有前途的癌症治疗方法。
专利文献1和2公开了稠合的杂环化合物，作为具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物。专利文献3和4公开了具有其它药理学活性的稠合杂环化合物。
引用列表
专利文献
专利文献1∶WO 00/71129
专利文献2∶WO 2004/009784
专利文献3∶WO 2014/143610
专利文献4∶WO 2012/003576
发明概述
技术问题
本发明的目的在于提供一种具有优异的CLK抑制作用并且作为药物产品令人满意的化合物。
解决问题的方案
本发明人发现，下式所代表的化合物或其盐具有出色的CLK抑制活性，并且可用于预防和治疗癌症，等等。基于这个发现，本发明人进行了深入的研究，完成了本发明。也就是说，本发明如下。
[1]式(I)所代表的化合物，或其盐(本文有时缩写为“化合物(I)”)：
[化学式1]
Figure BDA0001924784650000021
[其中
R1代表取代基或氢原子；
R2代表任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团；
R6和R7各自独立地代表氢原子、卤素原子或任选取代的烃基团；
环A代表选自下列式(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的双环芳香杂环：
[化学式2]
Figure BDA0001924784650000022
其中，Xs各自独立地代表N或C(R5)；
R3、R4和R5各自独立地代表氢原子或取代基]。
[2]按照[1]的化合物或其盐，其中
R2是
(I)任选具有1至3个五或六元单环芳香杂环基团的C1-6烷基，其中，所述五或六元单环芳香杂环基团任选具有1至3个任选卤代的C1-6烷基；或
(II)任选卤代的C7-16芳烷基。
[3]按照[1]的化合物或其盐，其中，环A是下式(1)所代表的双环芳香杂环。
Figure BDA0001924784650000031
[4]按照[1]的化合物或其盐，其中，R3是氢原子；
R4是
(a)任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基，或
(b)C1-6烷氧基；
R5是
(a)C1-6烷氧基，或
(b)任选具有1至3个羟基的C1-6烷基。
[5]按照[1]的化合物或其盐，其中，R1是
(I)任选具有1至5个各自选自下列的取代基的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基：
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，和
(e)具有1至3个卤素原子的三至八元非芳香杂环基团；
(II)任选具有1至5个各自选自下列的取代基的三至八元非芳香杂环基团：
(a)C1-6烷氧基，
(b)卤素原子，和
(c)羟基；
(III)任选具有1至3个任选卤代的C1-6烷基的五至十四元芳香杂环基团；
(IV)任选具有1至5个各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基：
(a)羟基，
(b)三至八元非芳香杂环基团，和
(c)任选具有1至3个任选卤代的C1-6烷基的五或六元单环芳香杂环基团；
(V)任选卤代的C3-10环烷基；或
(VI)任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基，其中，所述C1-6烷基任选具有1至5个各自选自下列的取代基：
(a)(i)卤素原子，
(ii)羟基，和
(iii)C1-6烷氧基；
R2是
(I)任选具有1至3个五至十四元芳香杂环基团的C1-6烷基，其中，所述五至十四元芳香杂环基团任选具有1至3个各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1至7个各自选自下列的取代基的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)羟基，和
(iii)C1-6烷氧基，
(c)任选卤代的C3-10环烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)C1-6烷基-C3-10环烷基，
(f)C1-6烷基-三至八元单环非芳香杂环基团，和
(g)氧代；或
(II)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C7-16芳烷基：
(a)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷基：
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)卤素原子，
(d)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基：
(i)卤素原子，和
(ii)羟基，
(e)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(f)氰基，
(g)任选被选自下列的取代基单取代或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基，
(h)硝基，和
(i)羧基；
每个R6和R7是氢原子；
环A是选自式(1)、(2)、(3)和(4)的双环芳香杂环；
Xs各自独立地代表C(R5)或N；
R3是氢原子；
R4是
(I)氢原子，
(II)卤素原子，
(III)任选卤代的C1-6烷氧基，或
(IV)任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基；
R5是
(I)氢原子，
(II)卤素原子，
(III)氰基，
(IV)任选具有1至5个各自选自下列的取代基的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(d)羟基，和
(e)C1-6烷基-羰基氧基，
(V)C1-6烷氧基，
(VI)任选具有1至3个C1-6烷氧基的C2-6烯基，
(VII)C2-6炔基，
(VIII)氰基-C6-14芳基，
(IX)任选具有1或2个C1-6烷基的五至十四元芳香杂环基团，其中，所述C1-6烷基任选具有1至3个各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)五或六元单环芳香杂环基团，和
(c)三至八元单环非芳香杂环基团，
(X)C1-6烷基-羰基，
(XI)羟基，
(XII)C1-6烷基-五至十四元芳香杂环氧基，
(XIII)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的三至八元单环非芳香杂环基团：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，和
(c)氧代，或
(XIV)任选被任选卤代的C1-6烷基单取代或二取代的氨基。
[6]6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其盐。
[7]1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其盐。
[8]1-((5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其盐。
[9]1-((5-((1R)-1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其盐。
[10]包含按照[1]的化合物或其盐的药物。
[11]按照[10]的药物，它是CLK抑制剂。
[12]按照[10]的药物，其是癌症的预防或治疗剂。
[13]在哺乳动物中抑制CLK的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照[1]的化合物或其盐。
[14]预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的按照[1]的化合物或其盐。
[15]按照[1]的化合物或其盐，用于预防和治疗癌症。
[16]按照[1]的化合物或其盐，用于制备癌症的预防或治疗剂的用途。
本发明的有利效果
化合物(I)具有出色的CLK抑制作用，并且可用于预防和治疗癌症，等等。
实施方案的说明
在下文中，详细描述本发明的化合物、其制备方法和其用途。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基，
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥联杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，每个含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；和
8至14元稠合多环(优选双或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合多环(优选双或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团的取代基，每个任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基基团、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨甲酰基。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的巯基基团”的例子包括：任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的巯基和卤代的巯基。
任选取代的巯基的优选例子包括：巯基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“C1-6亚烷基基团”的例子包括：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，“C2-6亚烯基”的例子包括：-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH3)2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-。
在本说明书中，“C2-6亚炔基”的例子包括：-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；以及
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚三烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在本说明书中，“通过碳原子的基团”是指碳原子上具有原子键的基团；实例包括：氰基、任选具有取代基的烃基团、酰基、任选酯化的羧基、任选具有取代基的亚胺酰基、任选具有取代基的脒基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的硫代氨甲酰基、任选具有取代基的通过碳原子的杂环基团，等等。
“任选具有取代基的通过碳原子的杂环基团”中的“通过碳原子的杂环基团”的例子包括：“杂环基团”中的碳原子上具有原子键的杂环基团。
“通过碳原子的酰基”的例子包括：“酰基”中的碳原子上具有原子键的酰基；实例包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基，等等，各自任选具有“1或2个取代基，所述取代基选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，每个任选具有1至3个取代基，所述取代基选自：卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
在本说明书中，“通过氮原子的基团”是指氮原子上具有原子键的基团；实例包括：通过氮原子的杂环基团，(1)硝基，(2)任选具有1或2个上述“通过碳原子的基团”的氨基，(3)任选具有1或2个“通过氮原子的基团”的氨基，(4)任选具有取代基的通过氮原子的杂环基团。
在本说明书中，“通过氧原子的基团”是指氧原子上具有原子键的基团；实例包括：任选具有一个上述“通过碳原子的基团”的羟基。
在本说明书中，“通过硫原子的基团”是指硫原子上具有原子键的基团；实例包括：任选具有一个上述“通过碳原子的基团”或“通过氮原子的基团”的、任选氧化的巯基。
在下文中，详细描述式(I)中的每个符号的定义。
优选，R1是选自下列的取代基：
(I)任选具有1至5个各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基或乙基)：
(a)卤素原子(尤其是氟原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，和
(ii)羟基，和
(e)具有1至3个卤素原子(尤其是氟原子)的三至八元非芳香杂环基团(尤其是氮杂环丁烷基)；
(II)任选具有1至5个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基的三至八元非芳香杂环基团(尤其是氮杂环丁烷基或吡咯烷基)：
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(b)卤素原子(尤其是氟)，和
(c)羟基；
(III)任选具有1至3个(尤其是1个)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基或二氟甲基)的五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选吡唑基或噁唑基))；
(IV)任选具有1至5个(尤其是1个)各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)：
(a)羟基，
(b)三至八元非芳香杂环基团(尤其是四氢呋喃基)，和
(c)任选具有1至3个(尤其是1个)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基或二氟甲基)的五或六元单环芳香杂环基团；
(V)任选卤代的C3-10环烷基(尤其是环丙基或二氟环丁基)；和
(VI)任选被C1-6烷基(尤其是甲基、乙基或异丁基)单取代或二取代的氨基，其中，所述C1-6烷基任选具有1至5个(尤其是1至3个)各自选自下列的取代基：
(a)(i)卤素原子(尤其是氟原子)，
(ii)羟基，和
(iii)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)。
更优选，R1是选自下列的取代基：
(I)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基)：
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，和
(b)羟基；
(II)三至十四元非芳香杂环基团(尤其是氮杂环丁烷基)；
(III)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)；和
(IV)氨基。
R1是任选具有1至3个(优选1个)羟基的C1-6烷基(尤其是甲基)。
优选，R2是
(I)任选具有1至3个(尤其是1个)五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,2,3-噻二唑基)、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基(优选1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基))的C1-6烷基(尤其是甲基)，其中，所述五至十四元芳香杂环基团任选具有1至3个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟或氯)，
(b)任选具有1至7个(尤其是1至5个)各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、异丁基、异丙基或丙基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，
(ii)羟基，和
(iii)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)任选卤代的C3-10环烷基(尤其是2,2-二氟环丙基、环丁基、环丙基或二氟环丁基(尤其是3,3-二氟环丁基)、氟环丁基(尤其是1-氟环丁基)、氟环丙基)，
(d)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(e)C1-6烷基-C3-10环烷基(尤其是甲基-环丙基)，
(f)C1-6烷基-三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是甲基-氧杂环丁烷基)，和
(g)氧代；或
(II)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C7-16芳烷基(尤其是苄基)：
(a)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷基(甲基或异丙基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，和
(ii)羟基，
(b)C1-6烷氧基-羰基(尤其是甲氧羰基)，
(c)卤素原子(氟或氯)，
(d)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，和
(ii)羟基，
(e)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(尤其是甲基氨基甲酰基)，
(f)氰基，
(g)任选被选自下列的取代基单取代或二取代的(尤其是单取代的)氨基：
(i)C1-6烷基，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基(尤其是叔丁氧基-羰基)，
(h)硝基，和
(i)羧基。
更优选，R2是
(I)任选具有1至3个(优选1个)五或六元单环芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,2,3-噻二唑基)、异噁唑基、噻唑基、三唑基(优选1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噁唑基)的C1-6烷基(尤其是甲基)，其中所述五或六元单环芳香杂环基团任选具有1至3个(优选1个)各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基(尤其是1,1-二氟乙基)、2,2,2-三氟乙基、异丙基、1-氟异丙基或1-氟乙基)，和
(c)任选卤代的C3-10环烷基(尤其是2,2-二氟环丙基、环丁基、环丙基或二氟环丁基(尤其是3,3-二氟环丁基)、氟环丁基(尤其是1-氟环丁基)、氟环丙基)；或
(II)任选具有1至3个(优选1或2个)各自选自下列的取代基的C7-16芳烷基(尤其是苄基)：
(a)卤素原子(尤其是氟或氯)，
(b)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，和
(c)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基)。
更加优选，R2是
(I)任选具有1至3个(优选1个)五或六元单环芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基)、异噁唑基)的C1-6烷基(尤其是甲基)，其中，所述五或六元单环芳香杂环基团任选具有1至3个(优选1个)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟异丙基或氟乙基)；或
(II)任选卤代的C7-16芳烷基(尤其是二氟苄基(优选3,5-二氟苄基))。
更优选，R2是
任选具有1至3个(优选1个)五或六元单环芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基)、异噁唑基)的C1-6烷基(尤其是甲基)，其中，所述五或六元单环芳香杂环基团任选具有1至3个(优选1个)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟异丙基或氟乙基)。
优选，R6是氢原子。
优选，R7是氢原子。
优选，R6和R7各自是氢原子。
优选，环A是选自式(1)、(2)、(3)和(4)的双环芳香杂环。
更优选，环A是式(1)所代表的双环芳香杂环。
作为R3、R4和R5的优选例子，尤其是
R3是氢原子；
R4是：(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯原子)，
(III)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或乙氧基)，或
(IV)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)单取代或二取代的氨基；
R5是
(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯)，
(III)氰基，
(IV)任选具有1至5个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基或异丙基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，和
(e)C1-6烷基-羰基氧基(尤其是2,2-二甲基丙酰氧基)，
(V)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(VI)任选具有1至3个(尤其是1个)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)的C2-6烯基(特别是1-丙烯基或乙烯基)，
(VII)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(VIII)氰基-C6-14芳基(尤其是氰基-苯基)，
(IX)任选具有1或2个C1-6烷基(尤其是甲基或乙基)的五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选吡唑基、异噁唑基或吡啶基))，其中，所述C1-6烷基任选具有1至3个各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟原子)，
(b)五至六元单环芳香杂环基团(尤其是吡啶基)，和
(c)三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吗啉基)，
(X)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(XI)羟基，
(XII)C1-6烷基-五至十四元芳香杂环氧基(尤其是甲基吡唑基氧基)，
(XIII)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吡咯烷基、二氢吡喃基(优选3,6-二氢吡喃基)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，和
(c)氧代，或
(XIV)任选被任选卤代的C1-6烷基单取代或二取代的氨基(尤其是2,2-二氟乙基氨基)。
作为R3、R4和R5的优选例子，
1)环A是式(1)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是氢原子或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)，
R5是氢原子；或
2)环A是式(2)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R5是
(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯)，
(III)氰基，
(IV)任选具有1至5个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基或异丙基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是甲氧基-乙氧基)，
(d)羟基，和
(e)C1-6烷基-羰基氧基(尤其是2,2-二甲基丙酰氧基)，
(V)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(VI)任选具有1至3个(尤其是1个)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)的C2-6烯基(特别是1-丙烯基或乙烯基)，
(VII)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(VIII)氰基-C6-14芳基(尤其是氰基-苯基)，
(IX)任选具有1或2个C1-6烷基(尤其是甲基或乙基)的五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选吡唑基、异噁唑基或吡啶基))，其中，所述C1-6烷基任选具有1至3个各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟原子)，
(b)五至六元单环芳香杂环基团(尤其是吡啶基)，和
(c)三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吗啉基)，
(X)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(XI)羟基，
(XII)C1-6烷基-五至十四元芳香杂环氧基(尤其是甲基吡唑基氧基)，
(XIII)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吡咯烷基、二氢吡喃基(优选3,6-二氢吡喃基)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，和
(c)氧代，或
(XIV)任选被任选卤代的C1-6烷基单取代或二取代的氨基(尤其是2,2-二氟乙基氨基)；或
3)环A是式(3)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是
(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯原子)，
(III)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基)，或
(IV)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)单取代或二取代的氨基；
R5是氢原子；或
4)环A是式(4)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是氢原子或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子。
作为R3、R4和R5的更优选例子，尤其是
R3是氢原子；
R4是
(a)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)单取代或二取代的氨基，或
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)；
R5是
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，或
(b)任选具有1至3个羟基的C1-6烷基(尤其是乙基)。
作为R3、R4和R5的更优选例子，
1)环A是式(1)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子；或
2)环A是式(2)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R5是
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，或
(b)任选具有1至3个(优选1个)羟基的C1-6烷基(尤其是乙基)；或
3)环A是式(3)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是
(a)任选被C1-6烷基(优选甲基)单取代或二取代的氨基，或
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子；或
4)环A是式(4)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是氢原子或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子。
更优选，环A是下列式(1)所代表的双环芳香杂环
[化学式3]
Figure BDA0001924784650000291
X是N，
R3是氢原子，
R4是C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)。
化合物(I)的优选的具体例子包括下列化合物。
化合物(A)，其是式(I)的化合物或其盐，其中
R1是
(I)任选具有1至5个各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基或乙基)：
(a)卤素原子(尤其是氟原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，和
(ii)羟基，和
(e)具有1至3个卤素原子(尤其是氟原子)的三至八元非芳香杂环基团(尤其是氮杂环丁烷基)；
(II)任选具有1至5个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基的三至八元非芳香杂环基团(尤其是氮杂环丁烷基或吡咯烷基)：
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(b)卤素原子(尤其是氟)，和
(c)羟基；
(III)任选具有1至3个(尤其是1个)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基或二氟甲基)的五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选吡唑基或噁唑基))；
(IV)任选具有1至5个(尤其是1个)各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)：
(a)羟基，
(b)三至八元非芳香杂环基团(尤其是四氢呋喃基)，和
(c)任选具有1至3个(尤其是1个)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基或二氟甲基)的五或六元单环芳香杂环基团；
(V)任选卤代的C3-10环烷基(尤其是环丙基或二氟环丁基)；或
(VI)任选被C1-6烷基(尤其是甲基、乙基或异丁基)单取代或二取代的氨基，其中，所述C1-6烷基任选具有1至5个(尤其是1至3个)各自选自下列的取代基：
(a)(i)卤素原子(尤其是氟原子)，
(ii)羟基，和
(iii)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)；
R2是
(I)任选具有1至3个(尤其是1个)五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,2,3-噻二唑基)、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基(优选1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基))的C1-6烷基(尤其是甲基)，其中，所述五至十四元芳香杂环基团任选具有1至3个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟或氯)，
(b)任选具有1至7个(尤其是1至5个)各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、异丁基、异丙基或丙基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，
(ii)羟基，和
(iii)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)任选卤代的C3-10环烷基(尤其是2,2-二氟环丙基、环丁基、环丙基或二氟环丁基(尤其是3,3-二氟环丁基)、氟环丁基(尤其是1-氟环丁基)、氟环丙基)，
(d)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(e)C1-6烷基-C3-10环烷基(尤其是甲基-环丙基)，
(f)C1-6烷基-三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是甲基-氧杂环丁烷基)，和
(g)氧代；或
(II)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C7-16芳烷基(尤其是苄基)：
(a)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷基(甲基或异丙基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，和
(ii)羟基，
(b)C1-6烷氧基-羰基(尤其是甲氧羰基)，
(c)卤素原子(氟或氯)，
(d)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)：
(i)卤素原子(尤其是氟原子)，和
(ii)羟基，
(e)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(尤其是甲基氨基甲酰基)，
(f)氰基，
(g)任选被选自下列的取代基单取代或二取代的(尤其是单取代的)氨基：
(i)C1-6烷基(尤其是甲基)，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基(尤其是叔丁氧基-羰基)，
(h)硝基，和
(i)羧基；
R6和R7各自是氢原子；
环A是选自式(1)、(2)、(3)和(4)的双环芳香杂环；
Xs各自独立地代表N或C(R5)；
R3是氢原子；
R4是
(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯原子)，
(III)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或乙氧基)，或
(IV)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)单取代或二取代的氨基；
R5是
(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯)，
(III)氰基，
(IV)任选具有1至5个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基或异丙基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是甲氧基-乙氧基)，
(d)羟基，和
(e)C1-6烷基-羰基氧基(尤其是2,2-二甲基丙酰氧基)，
(V)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(VI)任选具有1至3个(尤其是1个)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)的C2-6烯基(特别是1-丙烯基或乙炔基)，
(VII)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(VIII)氰基-C6-14芳基(尤其是氰基-苯基)，
(IX)任选具有1或2个C1-6烷基(尤其是甲基或乙基)的五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选吡唑基、异噁唑基或吡啶基))，其中，所述C1-6烷基任选具有1至3个各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟原子)，
(b)五至六元单环芳香杂环基团(尤其是吡啶基)，和
(c)三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吗啉基)，
(X)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(XI)羟基，
(XII)C1-6烷基-五至十四元芳香杂环氧基(尤其是甲基吡唑基氧基)，
(XIII)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吡咯烷基、二氢吡喃基(优选3,6-二氢吡喃基)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)氧代，或
(XIV)任选被任选卤代的C1-6烷基单取代或二取代的氨基(尤其是2,2-二氟乙基氨基)。
化合物(A')，其是化合物(A)，其中
1)环A是式(1)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是氢原子或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)，
R5是氢原子；或
2)环A是式(2)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R5是
(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯)，
(III)氰基，
(IV)任选具有1至5个(尤其是1或2个)各自选自下列的取代基的C1-6烷基(尤其是甲基、乙基或异丙基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基(尤其是甲氧基-乙氧基)，
(d)羟基，和
(e)C1-6烷基-羰基氧基(尤其是2,2-二甲基丙酰氧基)，
(V)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(VI)任选具有1至3个(尤其是1个)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)的C2-6烯基(特别是1-丙烯基或乙炔基)，
(VII)C2-6炔基(尤其是乙炔基)，
(VIII)氰基-C6-14芳基(尤其是氰基-苯基)，
(IX)任选具有1或2个C1-6烷基(尤其是甲基或乙基)的五至十四元芳香杂环基团(尤其是五或六元单环芳香杂环基团(优选吡唑基、异噁唑基或吡啶基))，其中，所述C1-6烷基任选具有1至3个各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟原子)，
(b)五至六元单环芳香杂环基团(尤其是吡啶基)，和
(c)三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吗啉基)，
(X)C1-6烷基-羰基(尤其是乙酰基)，
(XI)羟基，
(XII)C1-6烷基-五至十四元芳香杂环氧基(尤其是甲基吡唑基氧基)，
(XIII)任选具有1至3个各自选自下列的取代基的三至八元单环非芳香杂环基团(尤其是吡咯烷基、二氢吡喃基(优选3,6-二氢吡喃基)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基)：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(c)氧代，或
(XIV)任选被任选卤代的C1-6烷基单取代或二取代的氨基(尤其是2,2-二氟乙基氨基)；或
3)环A是式(3)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是
(I)氢原子，
(II)卤素原子(尤其是氯原子)，
(III)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、氟甲氧基或二氟甲氧基)，或
(IV)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)单取代或二取代的氨基；
R5是氢原子；或
4)环A是式(4)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是氢原子或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子。
化合物(B)，其是化合物(A)，其中
R1是
(I)任选具有1至3个各自选自下列的取代基C1-6烷基(尤其是甲基)：
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
(b)羟基；
(II)三至十四元非芳香杂环基团(尤其是氮杂环丁烷基)；
(III)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)；或
(IV)氨基；
R2是
(I)任选具有1至3个(优选1个)五或六元单环芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基或1,2,3-噻二唑基)、异噁唑基、噻唑基、三唑基(优选1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噁唑基)的C1-6烷基(尤其是甲基)，其中所述五或六元单环芳香杂环基团任选具有1至3个(优选1个)各自选自下列的取代基：
(a)卤素原子(尤其是氟)，
(b)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、二氟乙基(尤其是1,1-二氟乙基)、2,2,2-三氟乙基、异丙基、1-氟异丙基或1-氟乙基)，和
(c)任选卤代的C3-10环烷基(尤其是2,2-二氟环丙基、环丁基、环丙基或二氟环丁基(尤其是3,3-二氟环丁基)、氟环丁基(尤其是1-氟环丁基)、氟环丙基)；或
(II)任选具有1至3个(优选1或2个)各自选自下列的取代基的C7-16芳烷基(尤其是苄基)：
(a)卤素原子(尤其是氟或氯)，
(b)任选卤代的C1-6烷基(尤其是三氟甲基)，和
(c)任选卤代的C1-6烷氧基(尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基)；
R3是氢原子；
R4是
(a)任选被C1-6烷基(尤其是甲基)单取代或二取代的氨基，或
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)；
R5是
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，或
(b)任选具有1至3个羟基的C1-6烷基(尤其是乙基)。
化合物(B')，其是化合物(B)，其中
1)环A是式(1)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子；或
2)环A是式(2)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R5是
(a)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，或
(b)任选具有1至3个(优选1个)羟基的C1-6烷基(尤其是乙基)；或
3)环A是式(3)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是
(a)任选被C1-6烷基(优选甲基)单取代或二取代的氨基，或
(b)C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子；或
4)环A是式(4)的双环芳香杂环，
R3是氢原子，
R4是氢原子或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，
R5是氢原子。
化合物(C)，其是化合物(B)，其中
R1是任选具有1至3个(优选1个)羟基的C1-6烷基(尤其是甲基)；
R2是
(I)任选具有1至3个(优选1个)五或六元单环芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基)、异噁唑基)的C1-6烷基(尤其甲基)，其中，所述五或六元单环芳香杂环基团任选具有1至3个(优选1个)任选卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟异丙基或氟乙基)；或
(II)任选卤代的C7-16芳烷基(尤其是二氟苄基(优选3,5-二氟苄基))；
环A是下列式(1)所代表的双环芳香杂环
[化学式4]
Figure BDA0001924784650000371
X是N；
R3是氢原子；
R4是C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)。
在化合物(C)中，更优选，R2是具有1至3个(优选1个)五或六元单环芳香杂环基团(尤其是噁二唑基(优选1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(优选1,2,4-噻二唑基)、异噁唑基)的C1-6烷基(尤其是甲基)，其中，所述五或六元单环芳香杂环基团具有1至3个(优选1个)卤代的C1-6烷基(尤其是甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟异丙基或氟乙基)。
优选，化合物(I)的盐是可药用盐。其实例包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等；以及铝盐和铵盐。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺或N,N-二苄基乙二胺。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与门冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
下面描述本发明化合物的制备方法。
下面给出了制备方法中的每个步骤使用的起始原料或试剂，并且所获得的化合物可以各自形成盐。这种盐的例子包括与本发明化合物的上述盐相同的盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离化合物时，可以按照本领域本来已知的方法，将这种化合物转变为目标盐。相反，当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本领域本来已知的方法，将这种盐转变为游离形式或另一种盐。
每个步骤所获得的化合物可以以它的反应溶液形式或所获得的粗品形式用于下一个反应。或者，可以按照常规方法，利用分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、色谱，等等，将每个步骤所获得的化合物从反应混合物中分离和/或纯化。
如果每个步骤的起始原料或试剂化合物是商业购买的化合物，则可以直接使用商业购买的产品。
在每个步骤的反应中，反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而变化，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是-78℃至300℃，优选-78℃至150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，压力可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1atm至20atm，优选1atm至3atm，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，可以使用微波合成仪器，例如，Biotage Japan Ltd.制造的Initiator。反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常为室温至300℃，优选50℃至250℃，除非另作说明。反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1分钟至48小时，优选1分钟至8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，使用0.5当量至20当量的试剂，优选0.8当量至5当量，除非另作说明。在使用作为催化剂的试剂的情况下，相对于底物，使用0.001当量至1当量的试剂，优选0.01当量至0.2当量。当试剂还充当反应溶剂时，试剂的使用数量为溶剂数量。
在每个步骤的反应中，不使用溶剂，或溶解或悬浮在合适的溶剂中，进行这种反应，除非另作说明。溶剂的具体例子包括实施例和下面所描述的溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；和
水。
这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。
在每个步骤的反应使用碱的情况下，例如，使用下列碱或实施例所描述的碱∶
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等；和
有机锂∶正丁基锂，等等。
在每个步骤的反应中使用酸或酸性催化剂的情况下，例如，可以使用下列酸或酸性催化剂或实施例所描述的酸或酸性催化剂∶
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；和
路易斯酸∶三氟化硼-乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
按照本领域本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：The Fifth Series of Experimental Chemistry,Vol.13to Vol.19(The ChemicalSociety of Japan编著)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry inEnglish),Vol.14to Vol.15(The Chemical Society of Japan编著)；Syntheses in theOrganic Chemistry Laboratory,Revised,2nd Ed.(L.F.Tietze,Th.Eicher,NankodoCo.,Ltd.)；Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence,Revised(Hideo Tougo,Kodansha Ltd.)；Organic Syntheses Collective Volume I to VII(JohnWiley&Sons,Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory:A Collection ofStandard Experimental Procedures(Jie Jack Li,Oxford University Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1to Vol.14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(KiyoshiTomioka翻译，Kagaku-Dojin Publishing Company,Inc.出版)；Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers,Inc.)(1989)，等等，或实施例描述的方法，除非另作说明。
在每个步骤中，按照本领域本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法："Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed."(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007)；"ProtectingGroups,3rd Ed."(P.J.Kocienski)Thieme Medical Publishers(2004)，等等，或实施例描述的方法。
醇中的羟基或酚羟基等等的保护基的例子包括∶醚型保护基，例如，甲氧基甲基醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯型保护基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯型保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯型保护基，例如，碳酸叔丁基酯，等等；等等。
醛中的羰基的保护基的例子包括∶缩醛型保护基，例如，二甲缩醛，等等；环状缩醛型保护基，例如，1,3-二噁烷，等等；等等。
酮中的羰基的保护基的例子包括∶缩酮型保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮型保护基，例如，1,3-二噁烷，等等；肟型保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙型保护基，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。
羧基的保护基的例子包括∶酯型保护基，例如，甲酯，等等；酰胺型保护基，例如，N,N-二甲酰胺，等等；等等
硫醇的保护基的例子包括∶醚型保护基，例如，二苄硫醚，等等；酯型保护基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等；等等。
氨基或芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基的例子包括∶氨基甲酸酯型保护基，例如，氨基甲酸苄酯，等等；酰胺型保护基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺型保护基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺型保护基，例如，甲磺酰胺，等等；等等。
可以利用本领域本来已知的方法，除去这些保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴))的方法或还原法。
在每个步骤进行还原反应的情况下，所使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney钴；氢气；甲酸；三乙硅烷，等等。在还原碳-碳双键或三键的情况下，可以采用使用催化剂的方法，例如，钯-碳、Lindlar's催化剂，等等。
在每个步骤进行氧化反应的情况下，所使用的氧化剂的例子包括：过酸，例如，间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸盐，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅化合物，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)；等等。
在每个步骤进行自由基环化反应的情况下，所使用的自由基引发剂的例子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧苯甲酰；等等。所使用的自由基反应试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
在每个步骤进行Wittig反应的情况下，所使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦，等等。可以利用本领域本来已知的方法，制备亚烷基膦，例如，在膦盐和强碱之间反应。
在每个步骤进行Horner-Emmons反应的情况下，所使用的试剂的例子包括∶膦酰乙酸酯，例如，甲基二甲基膦酰基乙酸酯、乙基二乙基膦酰基乙酸酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
在每个步骤进行Friedel-Crafts反应的情况下，所使用的试剂的例子包括：路易斯酸和酰氯的组合物，以及路易斯酸和烷基化剂(例如，卤化烃、醇、烯烃，等等)的组合物。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐(例如，乙酸酐，等等)来代替酰氯。
在每个步骤进行芳香亲核取代反应的情况下，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)用作试剂。
在每个步骤中进行使用阴碳离子的亲核加成反应、使用阴碳离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或使用阴碳离子的亲核取代反应的情况下，产生阴碳离子所使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。
在每个步骤进行格氏反应的情况下，格氏试剂的例子包括：芳基卤化镁，例如，苯基溴化镁，等等；以及烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以按照本领域本来已知的方法制备格氏试剂，例如，使用醚或四氢呋喃作为溶剂，在烷基卤或芳基卤与金属镁之间反应。
在每个步骤进行Knoevenagel缩合反应的情况下，夹在两个吸电子基团中间的活性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)用作试剂。
在每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
在每个步骤进行醇、卤化烃或磺酸酯的叠氮化反应的情况下，使用的叠氮化试剂的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、叠氮三甲基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，在醇的叠氮化的情况下，可以采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用叠氮三甲基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
在每个步骤进行还原胺化反应的情况下，所使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的例子包括低聚甲醛以及醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的例子包括：氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。
在每个步骤进行Mitsunobu反应的情况下，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和三苯基膦用作试剂。
在每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应的情况下，所使用的试剂的例子包括：酰基卤形式，例如，酰氯、酰溴，等等；以及活化的羧酸，例如，酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式，等等。羧酸的活化剂的例子包括：碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)，等等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合；等等。在使用碳二亚胺缩合剂的情况下，可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
在每个步骤进行偶合反应的情况下，使用的金属催化剂的例子包括∶钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物；等等。反应中可以进一步加入碱。这种碱的例子包括无机碱，等等。
在每个步骤进行硫代羰基化反应的情况下，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson's试剂)，等等，代替五硫化二磷。
在每个步骤进行Wohl-Ziegler反应的情况下，所使用的卤化剂的例子包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。反应中进一步加入自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等，可以促进该反应。
在每个步骤进行羟基的卤化反应的情况下，所使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化反应，使用48％氢溴酸，等等。此外，可以使用在三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的作用下由醇获得烷基卤形式的方法。或者，可以使用通过2个步骤反应的合成烷基卤形式的方法：使醇转变为磺酸酯，随后可以使所述酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
在每个步骤进行Arbuzov反应的情况下，所使用的试剂的例子包括：卤化烃，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。
在每个步骤进行磺酸酯化反应的情况下，所使用的磺酰化试剂的例子包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
在每个步骤进行水解反应的情况下，酸或碱用作试剂。在进行叔丁基酯的酸水解反应的情况下，为了还原捕获副产物叔丁基阳离子，可以加入甲酸、三乙硅烷，等等。
在每个步骤进行脱水反应的情况下，所使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
在每个步骤进行烷基化反应的情况下，烷基化剂的例子包括：任选取代的烷基卤(例如，碘甲烷)、具有任选取代的C1-6烷基磺酰氧基作为离去基团的任选取代的烷基、具有任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基的任选取代的烷基。使用的碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。为了活化该反应，反应中可以进一步加入添加剂，例如，碘化钠或季胺盐，例如，碘化四丁铵(TBAI)。
当每个步骤进行酰化反应时，所使用的试剂的例子包括：活化羧酸，例如，酰卤，例如，酰氯和酰溴，活性酯、酯和硫酸酯。羧酸活化剂的例子包括：基于碳二亚胺的缩合剂，例如，酸酐(例如，乙酸酐)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)；基于碳酸酯的缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合。当使用基于碳二亚胺的缩合剂时，还可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
当每个步骤进行芳香化合物卤化反应时，所使用的卤化剂的例子包括：N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、1,3-二碘代-5,5'-二甲基乙内酰脲(DIH)、二溴异氰脲酸(DBI)、N-溴邻苯二酰亚胺、N-碘代邻苯二酰亚胺、N-氯代邻苯二酰亚胺、N-溴代邻磺酰苯甲酰亚胺、N-碘代邻磺酰苯甲酰亚胺、三甲基苯基三溴化铵、溴、碘和氯。进一步的，反应中加入自由基引发剂，例如，加热、光照、过氧苯甲酰或偶氮二异丁腈，可以促进该反应。
作为每个步骤进行硝基还原反应时所使用的还原剂，在Bechamp还原法中，使用还原铁、锌、锡等等的金属粉末，在催化还原方法中，使用催化剂，例如，钯-碳或铂-碳、镍。
当每个步骤进行偶合反应时，反应系统中可以加入配体，配体的例子包括：膦配体[例如，三苯基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、三叔丁基膦、三环己基膦、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽]、胺配体(N,N'-二甲基乙二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、1,10-菲咯啉、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉，等等)、二酮配体(2-乙酰基环己酮、2-异丁酰基己酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮，等等)、水杨醛肟和脯氨酸。
当每个步骤进行咪唑环形成反应时，所使用的试剂的例子包括：活化羧酸，例如，邻羧酸酯(例如，原乙酸三甲酯)、N,N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛(例如，N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛)、亚胺酯(例如，乙酰亚胺甲酯)、酰卤，例如，酰氯和酰溴，活性酯、酯和硫酸酯。当使用羧酸时，活化剂的例子包括：基于碳二亚胺的缩合剂，例如，丙基磷酸酐(环三聚物)、酸酐(例如，乙酸酐)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)；基于碳酸酯的缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合。可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、酸和碱。或者，当使用活化羧酸或羧酸时，可以使用下列方法：通过两步反应来合成咪唑，与甲酰胺分离之后，与酸或碱进行反应。
当每个步骤进行炔合成反应时，所使用的试剂的例子包括：α-重氮膦酸酯化合物(Seyferth-Gilbert试剂和Ohira-Bestmann试剂(例如，二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯))，所使用的碱的例子包括有机锂、金属醇化物、无机碱和有机碱。
当每个步骤进行羰基卤化反应时，所使用的卤化剂的例子包括：亚硫酰氯、三氯氧磷和三溴氧化磷。为了活化该反应，可以将N,N-二甲基甲酰胺加入到该反应中。
当每个步骤进行芳香亲核取代反应时，醇、硫醇和其盐可以用作亲核试剂。
在下文中，更详细地描述制备化合物(I)的方法，包括反应式。
下面反应路线中的每个符号的含义与上述符号相同，除非另作说明。
另外，除非另作说明，否则，可以通过本来已知的方法，制备下面各个制备方法中所使用的原料化合物。
化合物(I)的含义与下式(Id)所代表的化合物或其盐的含义相同。
[化学式5]
Figure BDA0001924784650000471
[其中，X1、X2、X3、X4和X5代表下列组合之一：
(X1、X2、X3、X4、X5)＝(CH、N、C、CR4、N)(该组合所代表的化合物有时称为化合物A1)，
(CH、N、C、N、CR5)(该组合所代表的化合物有时称为化合物A2)，
(CH、N、C、CR4、CR5)(该组合所代表的化合物有时称为化合物A3)，
(N、N、C、CR4、CR5)(该组合所代表的化合物有时称为化合物A4)，
(CH、C、N、CR4、N)(该组合所代表的化合物有时称为化合物A5)，
(N、C、N、CR4、N)(该组合所代表的化合物有时称为化合物A6)，
(CH、C、N、CR4、CR5)(该组合所代表的化合物有时称为化合物A7)；
每个符号的含义与上述符号相同]。
在下文中，描述制备式(Id)所代表的化合物或其盐的方法。
[制备方法A-1]
式A5至A7中的每一个所代表的化合物(下面式中的Ia所代表的化合物)或其盐，以及式A1至A4中的每一个所代表的化合物(下面式中的Ib所代表的化合物)，可以通过下列方法，由化合物(IIa)制备。
[化学式6]
Figure BDA0001924784650000472
[其中，V1和V2相同或不同，并且各自代表离去基团(例如，氢、碱金属(例如，锂或钠)、卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、，C6-14芳氧基(例如，苯氧基)、任选取代的酰基-氧基(例如，乙酰氧基或苯甲酰氧基)、任选取代的C1-6烷氧基磺酰氧基(例如，甲氧基磺酰氧基)、任选卤代的C1-6烷基磺酰基-氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯))或任选取代的C6-14芳基磺酰基-氧基(例如，C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或萘基磺酰氧基)，其任选具有1至3个各自选自下列的取代基：C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基或己氧基)和硝基；
U代表硼烷基(boryl)(例如，
[化学式7]
Figure BDA0001924784650000481
等等)、任选取代的C1-6烷基甲锡烷基(C1-6alkylstannyl group)(例如，三丁基甲锡烷基，等等)、任选取代的C2-6烯基甲锡烷基或任选取代的C1-6炔基甲锡烷基；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
可以通过化合物(IIa)的硼化反应(borylation reaction)来制备化合物(IV)，其中，U是硼烷基。硼化反应包括如下所述的使用Miyaura-Ishiyama-Hartwig硼化反应以及金属转移反应的方法，并且通过使用各个反应，可以制备化合物(IV)，其中，U是硼烷基。
i)使用Miyaura-Ishiyama-Hartwig硼化反应的方法
可以在金属催化剂和碱的存在下，通过化合物(IIa)和硼化试剂的反应来(具体地说，Miyaura-Ishiyama-Hartwig硼化反应)制备化合物(IV)，其中，U是硼烷基。优选，该反应在惰性气氛中进行。可以在配体的存在下，甚至在微波照射下，进行该反应。
硼化试剂的具体例子包括联硼酸频哪醇酯和频哪醇硼烷。金属催化剂的具体例子包括：钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和醋酸钯(II)；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜和碘化铜(I)；铂化合物；铱化合物。配体的具体例子包括：膦配体[例如，三苯基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、三叔丁基膦、三环己基膦、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽]、胺配体(N,N'-二甲基乙二胺、反式-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、1,10-菲咯啉、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉，等等)、二酮配体(2-乙酰基环己酮、2-异丁酰基己酮、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮，等等)、水杨醛肟和脯氨酸。
ii)使用金属转移反应的方法
在有机金属试剂(例如，有机锂、金属醇化物、碱金属氢化物、金属酰胺或异丙基氯化镁)的存在下，化合物(IIa)与硼化试剂反应，可以制备化合物(IV)，其中，U是硼烷基(具体地说，金属转移反应)。硼化试剂的具体例子包括：三烷氧基硼烷(例如，三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷和三异丙氧基硼烷)。
通过化合物(IIa)的甲锡烷基化反应，可以制备化合物(IV)，其中，U是任选取代的C1-6烷基甲锡烷基(例如，三丁基甲锡烷基，等等)、任选取代的C2-6烯基甲锡烷基或任选取代的C1-6炔基甲锡烷基。在有机金属试剂(例如，有机锂、金属醇化物、碱金属氢化物或金属酰胺)的存在下，通过化合物(IIa)与甲锡烷基化试剂的反应，可以进行该反应。甲锡烷基化试剂的具体例子包括：三甲氯化锡、三苯基氯化锡、三甲乙酸锡、二甲基二氯化锡、二丁基二氯化锡、二甲基二乙酸锡和二丁基二乙酸锡。
[制备方法A-2]
通过下列方法，还可以由化合物(Id)所包括的化合物(Ic)来制备化合物(Id)。
[化学式8]
Figure BDA0001924784650000501
[其中，V3代表卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
[制备方法A-3]
还可以利用下列方法，由化合物(Id)所包括的化合物(Ie)来制备化合物(Id)。
[化学式9]
Figure BDA0001924784650000502
[制备方法A-4]
式A1或式A3至A7中的每一个所代表的化合物(下面式中的Ii所代表的化合物)或其盐，可以通过下列方法，由化合物(Ii)所包括的化合物(Ig)来制备。
[化学式10]
Figure BDA0001924784650000511
[其中，V4代表卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
化合物(Ih)可以通过化合物(Ig)的甲氧基的卤化反应来制备。类似于羰基的卤化反应，可以进行该反应。
[制备方法A-5]
式A2至A4中的每一个或式A7所代表的化合物(下面式的Id'所代表的化合物)或其盐，可以通过下列方法，由化合物(Id')所包括的化合物(Ij)来制备。
[化学式11]
Figure BDA0001924784650000512
[其中，V5代表卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
[制备方法A-6]
可以通过下列方法，由化合物(Id')所包括的化合物(Ik)来制备化合物(Id')所包括的化合物(Il)。
[化学式12]
Figure BDA0001924784650000521
[其中，每个符号的含义与上述含义相同]。
[制备方法A-7]
可以通过下列方法，由化合物(Id')所包括的化合物(Im)来制备化合物(Id')所包括的化合物(Io)、(Iq)和(Ir)。
[化学式13]
Figure BDA0001924784650000522
[其中，P1代表羟基的保护基；
R5a代表氢原子、通过碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团或通过氧原子键合的基团；
R5b代表通过碳原子键合的基团；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
通过化合物(Ip)的氟化反应，可以制备化合物(Ir)。可以按照本来已知的方法进行该反应[例如，Journal of Medicinal Chemistry,33(1),142-6(1990),Journal ofMedicinal Chemistry,55(21),9346-9361(2012),Journal of Medicinal Chemistry,50(15),3427-3430(2007),Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(16),4753-4756(2010),Journal of Medicinal Chemistry,50(20),5024-5033(2007),Tetrahedron,65(33),6611-6625(2009),Synlett,(14),2111-2114(2008),Organic Process Research&Development,14(2),393-404(2010),and Bioorganic&Medicinal Chemistry,23(2),297-313(2015)]，或按照类似的方法进行。
[制备方法B-1]
可以通过下列方法，制备在[制备方法A-1]中所使用的化合物(IIa)。
[化学式14]
Figure BDA0001924784650000531
[其中，R2a代表任选取代的芳香环、任选取代的芳香杂环或任选取代的非芳香杂环；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
通过化合物(IX)的脱水环化反应，可以制备化合物(IIa)。该反应还可以通过加热来进行。进一步的，还可以在酸(例如，无机酸、有机酸、路易斯酸，等等)或碱(例如，有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等)的存在下，通过加热来进行该反应。
化合物(V)可以是购买的产品，或利用本来已知的方法来制备。
[制备方法B-2]
可以利用下列方法，由化合物(VI)来制备在[制备方法A-1]所使用的化合物(IIa)。
[化学式15]
Figure BDA0001924784650000532
[其中，V6代表卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
可以使用羰基化试剂，通过化合物(VI)的环化反应来制备化合物(X)。羰基化试剂的例子包括：1,1'-羰基二-1H-咪唑、双光气、三光气和氯甲酸苯酯。该反应还可以在碱的存在下来进行。碱的例子包括：有机碱、无机碱和碱式盐。
可以使用硫代羰基化试剂，通过化合物(VI)的环化反应来制备化合物(XI)。硫代羰基化试剂的例子包括：二硫化碳、硫脲、黄原酸乙酯、硫光气和1,1'-硫羰基二咪唑。该反应还可以在碱的存在下来进行。碱的例子包括：有机碱、无机碱和碱式盐。
化合物(IIc)可以由化合物(XI)的硫代羰基的卤化反应来制备。该反应可以类似于羰基的卤化反应来进行。
[制备方法B-3]
[制备方法A-1]中所使用的化合物(IIa)所包括的化合物(IIe)、化合物(IIh)、化合物(IIk)和化合物(IIl)，可以利用下列方法制备。
[化学式16]
Figure BDA0001924784650000541
[其中，R2b和R2d各自独立地代表氢原子、通过卤素原子或碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团、通过氧原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；
R2c代表通过碳原子键合的基团；
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
化合物(IId)可以通过化合物(IIf)的氰基的酰胺化反应来制备。可以按照本来已知的方法进行该反应[例如，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(19),5735-5738(2010),Tetrahedron,45(20),6511-18(1989),Journal of Organic Chemistry,53(5),1085-7(1988),European Journal of Medicinal Chemistry,16(2),175-9(1981),Journal of Medicinal Chemistry,33(4),1230-41(1990),European Journal ofMedicinal Chemistry,60,395-409(2013),Journal of Organic Chemistry,69(20),6572-6589(2004),Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,56(14),722-725(2013),European Journal of Medicinal Chemistry,103,29-43(2015),European Journal of Organic Chemistry,2014(17),3614-3621(2014)，以及Journal ofthe American Chemical Society,107(9),2743-8(1985)]，或按照类似的方法进行。
化合物(IIi)可以通过使化合物(IIf)的氰基在羟基酰亚胺化试剂存在下进行羟基酰亚胺化反应来制备。羟基酰亚胺化试剂的例子包括羟氨或其盐。该反应可以在酸或碱的存在下进行。酸的例子包括：无机酸、有机酸和路易斯酸。碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱和有机碱。
化合物(IIg)可以通过使化合物(IIf)的氰基在硫代酰胺化试剂存在下进行硫代酰胺化反应来制备。硫代酰胺化试剂的例子试剂：五硫化二磷、硫化氢、2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lowesson试剂)、二硫代磷酸二烷基酯(例如，O,O'-二乙基二硫代磷酸酯)。
化合物(IIe)可以通过使化合物(IId)在试剂存在下进行pinner嘧啶合成反应来制备。所述试剂的例子包括：1,3-二羰基化合物和α,β-不饱和羰基化合物。该反应可以在碱的存在下进行。碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱和有机碱。
化合物(IIh)可以通过使化合物(IIg)在试剂的存在下进行1,2,4-噻二唑环化反应来制备。所述试剂的例子包括：N,N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛(例如，N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛)和羟氨衍生物(例如，羟胺-O-磺酸)。该反应可以通过两步反应进行，使得N,N-二烷基羧酸酰胺二烷基缩醛与化合物(IIg)反应，以便分离N-(二烷基氨基亚甲基)硫代羰基，并且使分离的N-(二烷基氨基甲烯)硫代羰基与羟胺衍生物反应。
化合物(IIl)可以通过使化合物(IIi)在试剂的存在下进行1,2,4-噁二唑环化反应来制备。所述试剂的例子包括：活化羧酸，例如，酰卤，例如，酰氯和酰溴，活性酯、酯和硫酸酯。活化羧酸的在制备中的活化剂的例子包括：基于碳二亚胺的缩合剂，例如，丙基磷酸酐(环三聚物)，酸酐(例如，乙酸酐)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-N-水合物(DMT-MM)；基于碳酸酯的缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合。当进行反应时，可以将添加剂(例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP))、酸和碱加入到活化剂中。
[制备方法B-4]
[制备方法A-1]中所使用的化合物(IIa)所包括的化合物(IIo)和化合物(IIq)，可以利用下列方法，由化合物(IIa)所包括的化合物(IIm)来制备。
[化学式17]
Figure BDA0001924784650000561
[其中，P2代表羧基的保护基，
每个其它符号的含义与上述含义相同]。
可以在试剂的存在下，使化合物(IIn)的羧基进行1,2,4-噁二唑环化反应来制备化合物(IIo)。所述试剂的例子包括羟基脒(例如，N-羟基乙脒)。反应中所使用的羧酸活化剂的例子包括：基于碳二亚胺的缩合剂，例如，丙基磷酸酐(环三聚物)、酸酐(例如乙酸酐)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)；基于碳酸酯的缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合。当进行反应时，可以将添加剂(例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP))、酸和碱加入到活化剂中。
可以在试剂的存在下，使化合物(IIn)的羧基进行1,3,4-噁二唑环化反应来制备化合物(IIq)。所述试剂的例子包括酰肼(例如，乙酰肼)。反应中所使用的羧酸活化剂的例子包括：基于碳二亚胺的缩合剂，例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、三溴氧磷、丙基磷酸酐(环三聚物)、酸酐(例如，乙酸酐)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)；基于碳酸酯的缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合。当进行反应时，可以将添加剂(例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP))、酸和碱加入到活化剂中。
可以通过两步反应来进行该反应，分离出N,N'-二酰基肼，并在磺化剂(例如，甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐)或脱水剂(例如，硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝或多磷酸)的存在下，使分离的N,N'-二酰基肼进行脱水反应。
可以在试剂的存在下，使化合物(IIp)的酰肼基团进行1,3,4-噁二唑环化反应来制备化合物(IIq)。所述试剂的例子包括：活化羧酸，例如，酰卤，例如，酰氯和酰溴，活性酯、酯和硫酸酯。当使用羧酸时，羧酸活化剂的例子包括：基于碳二亚胺的缩合剂，例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、三溴氧磷、丙基磷酸酐(环三聚物)、酸酐(例如，乙酸酐)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)；基于碳酸酯的缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；和其组合。当进行反应时，可以将添加剂(例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP))、酸和碱进一步加入到活化剂中。
可以通过两步反应来进行该反应，分离出N,N'-二酰基肼，并在磺化剂(例如，甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐)或脱水剂(例如，硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝或多磷酸)的存在下，使分离的N,N'-二酰基肼进行脱水反应。
可以在试剂的存在下，使化合物(IIp)的酰肼基团进行1,3,4-噻二唑环化反应，制备化合物(IIr)。所述试剂的例子包括：硫代羰基化试剂(例如，五硫化二磷、2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lowesson试剂)和活化羧酸，例如，酰卤，例如，酰氯和酰溴，活性酯、酯和硫酸酯。当使用羧酸时，活化剂的例子包括类似于由化合物(IIp)制备化合物(IIq)当中所提到的羧酸活化剂。
[制备方法C-1]
可以利用下列方法，制备[制备方法A-1]中所使用的化合物(IIIa)。
[化学式18]
Figure BDA0001924784650000581
[其中，每个符号的含义与上述含义相同]。
可以通过化合物(IIIb)的硼化反应或甲锡烷基化反应来制备化合物(IIIa)。该反应的方法与[制备方法A-1]中所描述的方法相似。
化合物(IIIb)可以是购买的产品，或利用本来已知的方法来制备。
当利用本来已知的方法、使由此获得的化合物(I)的取代基转化时(即，引入取代基，或使官能团转化)，可以制备化合物(I)所包括的其它化合物，或其盐。
作为引入取代基或使官能团转化的方法，使用通常已知的方法，其实例包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)或任选卤代的C1-6烷基磺酰基-氧基[例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基(三氟甲磺酸酯)]转化为甲基、环丙基、乙烯基、氰基、甲酰基、羰基、羧基、羟基、氨基、硼烷基，等等；通过Seyferth-Gilbert同系化，甲酰基转化为乙炔基；通过水解反应，酯转化为羧基；通过酰胺化，羧基转化为氨基甲酰基；通过还原，羧基转化为羟甲基；通过还原或烷基化，羰基转化为醇；羰基的还原胺化；羰基的肟化；氨基的酰化；氨基的脲形成；氨基的磺酰化；氨基的烷基化；活性卤素并胺取代或胺化；羟基的烷基化；羟基的取代或胺化。
当在引入取代基或官能团的转化过程中存在进行非目标反应的反应性部分时，可以根据需要，利用本来已知的方法，将保护基提前引入到反应性部分中，进行目标反应，而后利用本来已知的方法，除去保护基，由此制备本发明范围内的化合物。
例如，当原料化合物或中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以用肽化学等等通常使用的保护基来保护所述基团。在这种情况下，反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。
当利用本来已知的方法、使由此获得的化合物(I)的取代基转化时(即，引入取代基，或使官能团转化)，可以制备化合物(I)所包括的其它化合物，或其盐。
作为引入取代基或使官能团转化的方法，使用通常已知的方法，其实例包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)或任选卤代的C1-6烷基磺酰基-氧基[例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基(三氟甲磺酸酯)]转化为甲基、环丙基、乙烯基、氰基、甲酰基、羰基、羧基、羟基、氨基、硼烷基，等等；通过Seyferth-Gilbert同系化，甲酰基转化为乙炔基；通过水解反应，酯转化为羧基；通过酰胺化，羧基转化为氨基甲酰基；通过还原，羧基转化为羟甲基；通过还原或烷基化，羰基转化为醇；羰基的还原胺化；羰基的肟化；氨基的酰化；氨基的脲形成；氨基的磺酰化；氨基的烷基化；活性卤素并胺取代或胺化；羟基的烷基化；羟基的取代或胺化。
当在引入取代基或官能团的转化过程中存在进行非目标反应的反应性部分时，可以根据需要，利用本来已知的方法，将保护基提前引入到反应性部分中，进行目标反应，而后利用本来已知的方法，除去保护基，由此制备本发明范围内的化合物。
例如，当原料化合物或中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以用肽化学等等通常使用的保护基来保护所述基团。在这种情况下，反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。
当化合物(I)具有异构体时，例如，旋光异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体，任何异构体和异构体的混合物包括在化合物(I)的范围内。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，与消旋体分离的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。可以按照本来已知的合成方法或分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱或重结晶)，可以获得这些异构体的单一产物形式。
化合物(I)可以是晶体形式，单结晶形式和晶体形式的混合物都包括在化合物(I)的范围内。可以利用本来已知的结晶方法，通过结晶来制备晶体。
另外，化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐形式。本文中，共晶体或共晶体盐是指由两种或多种特定固体构成的晶体物质，在室温下，它们具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性和稳定性)。共晶体或共晶体盐可以按照本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物和非溶剂化物，所有这些都包括在化合物(I)的范围内。
化合物(I)还包括同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S或125I)标记的化合物。例如，同位素标记或取代的化合物(I)可以用作正电子发射层析成象(PET)使用的示踪剂(PET示踪剂)，并且可以用于医疗诊断等等领域。
化合物(I)可以是前体药物。
化合物(I)的前体药物是在生物体中的生理条件下通过与酶、胃酸等等反应而转变为化合物(I)的化合物，即，通过酶催氧化、还原或水解而转变为化合物(I)的化合物，或通过胃酸等等水解而转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前体药物的例子包括：
(1)化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如,化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化、叔丁基化、乙氧羰基化、叔丁氧羰基化、乙酰化或环丙基羰基化的化合物)；
(2)化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基碳酰化的化合物)；
(3)化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化)。任何这些化合物可以利用本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
另外，化合物(I)的前体药物是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，如下列文献所述："Development of Pharmaceuticals"published by Hirokawa Shoten Co.,1990,Vol.7,Molecular Design,163至198页。
在本说明书中，前体药物可以形成盐，所述盐的例子包括式(I)所代表的化合物的盐中所列举的盐。
化合物(I)或其前体药物(本文中，有时统一缩写为“本发明的化合物”)具有CLK抑制活性，并且可以用作癌症的预防或治疗剂、癌症生长抑制剂或癌症转移抑制剂。
由于本发明的化合物针对CLK显示出选择性的抑制活性，所以，本发明的化合物可以用作药物，并且在药理学效果、药物动力学(例如，吸收性、分配、代谢和排泄)、溶解性(例如，水溶性)、与其它药物相互作用(例如，药物-代谢酶抑制作用)、安全性(例如，急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心脏中毒、致癌性和中枢性毒性)和稳定性(例如，化学稳定性和针对酶的稳定性)方面也是出色的。
由于本发明的化合物针对SCD家族的除了SCD1之外的亚型的抑制活性低，因此，本发明的化合物可以用作癌症的预防/治疗剂，同时对于正常细胞的毒性低。
因此，本发明的化合物可以用于抑制对于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子和人)的过量的(异常)CLK作用。
本发明的化合物可以用作药物，例如，可能受CLK影响的疾病(在本文中，有时缩写为“CLK相关的疾病”)的预防或治疗剂，例如，癌症[例如，结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性的非息肉性结肠直肠癌和胃肠基质肿瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌和恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰腺导管癌和胰腺内分泌腺肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌和腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如，侵入性导管癌、非侵入性管内导管癌和炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤和卵巢低恶性潜在肿瘤)、睾丸肿瘤、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌和去势耐受性前列腺癌)、肝癌(例如，肝细胞瘤、原发性肝癌和肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌)、肾癌(例如，肾细胞癌(例如，明细胞型肾细胞癌瘤)以及肾盂和输尿管的转移细胞癌)、子宫癌(例如，子宫颈癌、子宫体癌和子宫肉瘤)、妊娠期的绒膜癌、脑肿瘤(例如，成髓细胞瘤、神经胶质瘤、松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和垂体腺瘤)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如，基底细胞癌和恶性黑色素瘤)、肉瘤(例如，横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤和梭形细胞肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血癌(例如，多发性骨髓瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、恶性淋巴瘤、淋巴肉芽肿病和慢性骨髓增生性疾病)，以及未知的原发癌]，癌症生长抑制剂、癌症转移抑制剂、细胞程序死亡促进剂或癌前病变(例如，骨髓发育不良综合征)的治疗剂。
尤其是，本发明的化合物可以用作骨髓发育不良综合征、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤或乳腺癌的药物。
从不同的角度来说，本发明的化合物可以用作下列疾病的预防或治疗剂、生长抑制剂或转移病变抑制剂：
(i)剪接异常的癌症(例如，骨髓发育不良综合征、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤、膀胱癌以及头和颈癌症)
(ii)Myc(具体地说，c-Myc、N-Myc或L-Myc)被活化的癌症(例如，淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌和肺癌)，和
(iii)CLK表达高的癌症(例如，乳腺癌和多发性骨髓瘤)。
本发明的化合物可以以含有单独的本发明化合物的药物形式，或与药理学可接受的载体的混合物形式，口服或胃肠外给予哺乳动物(优选，人)。
在下文中，详细描述含有本发明化合物的药物(也称为“本发明的药物”)。本发明的药物的剂型的例子包括：口服制剂，例如，片剂(包括糖衣片、膜包衣片、舌下片剂、口含片和快速口腔崩解片)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂(包括软胶囊和微囊)、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂和应用于口腔粘膜上的膜片)，等等。本发明的药物的剂型的其它例子包括：肠胃外制剂，例如，注射剂、输液制剂、透皮制剂(例如，离子电渗表皮制剂)、栓剂、软膏剂、鼻制剂、肺制剂、滴眼剂，等等。或者，本发明的药物可以是控制释放制剂，例如，快速释放制剂、缓释制剂(例如，缓释微囊)，等等。
本发明的药物可以利用药物技术领域通常使用的、本领域已知的制备方法(例如，日本药典所描述的方法)来制备。如果需要的话，本发明的药物可以适当地含有合适数量的、药物领域通常使用的添加剂，例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫正剂、稳定剂、粘度调节剂，等等。
上述药理学可接受的载体的例子包括这些添加剂。
例如，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等来制备片剂。可以使用赋形剂、粘合剂和崩解剂来制备丸剂和颗粒剂。可以使用赋形剂等等来制备粉剂和胶囊剂。可以使用甜味剂等等来制备糖浆剂。可以使用悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等等来制备乳剂或混悬剂。
赋形剂的例子包括：乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉、甘露糖醇、碳酸氢钠、磷酸钙和硫酸钙。
粘合剂的例子包括：含有5至10％重量的淀粉糊的溶液、含有10至20％重量的阿拉伯胶或凝胶的溶液、含有1至5％重量的黄芪胶的溶液、羧甲纤维素溶液、海藻酸钠溶液和丙三醇。
崩解剂的例子包括淀粉和碳酸钙。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙和净化滑石粉。
甜味剂的例子包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇和净糖浆。
表面活性剂的例子包括月桂基磺酸钠、聚山梨酸酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸性酯和聚烃氧基40硬脂酸酯。
悬浮剂的例子包括阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和膨润土。
乳化剂的例子包括阿拉伯胶、黄芪胶、凝胶和聚山梨酸酯80。
例如，当本发明的药物是片剂时，可以按照本领域本来已知的方法，如下制备片剂：向本发明的化合物中加入赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)，将该混合物压缩模制，而后如果需要的话，为了屏蔽味道、肠溶性能或持久性，利用本领域本来已知的方法进行包衣。例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、Eudragit(Rohm GmbH,Germany生产，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)和染料(例如，铁红、二氧化钛)可以用作包衣的涂布剂。
注射剂包括静脉注射以及皮下注射、皮内注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉滴注注射剂，等等。
利用本领域本来已知的方法制备这种注射剂，即，将本发明的化合物溶解、悬浮或乳化在无菌的水溶液或油溶液中。水溶液的例子包括盐水、含有葡萄糖的等渗溶液或其它助剂(例如，D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化钠)，等等。水溶液可以含有合适的增溶剂，例如，醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)或非离子型表面活性剂(例如，聚山梨酸酯80、HCO-50)。油溶液的例子包括芝麻油、大豆油，等等。油溶液可以含有合适的增溶剂。增溶剂的例子包括苯甲酸苄酯、苯甲醇，等等。注射剂可以进一步补充有缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲溶液)、抚慰剂(例如，苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如，人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如，苯甲醇、苯酚)，等等。安瓿通常可以填充所制备的注射溶液。
本发明的化合物在本发明的药物中的含量根据制剂形式而不同，相对于整个制剂，通常为大约0.01至大约100％重量，优选大约2至大约85％重量，更优选大约5至大约70％重量。
添加剂在本发明的药物中的含量根据制剂形式而不同，相对于整个制剂，通常为大约1至大约99.9％重量，优选大约10至大约90％重量。
可以稳定地、低毒和安全地使用本发明的化合物。本发明化合物的日剂量根据患者的状态和体重、化合物的类型、给药途径等等而不同。例如，在口服给予患者的情况下，为了治疗癌症，成年人(体重∶大约60kg)的日剂量是大约1至大约1000mg本发明的化合物，优选大约3至大约300mg，更优选大约10至大约200mg，可以以一份形式给药，或分为两或三份给药。
在胃肠外给予本发明的化合物的情况下，通常以液剂(例如，注射剂)形式给予本发明的化合物。本发明化合物的单剂量也根据接受者、靶器官、症状、给药方法等等而不同。例如，可以通过静脉注射给予本发明的化合物，每千克体重，通常给予大约0.01至大约100mg，优选大约0.01至大约50mg，更优选大约0.01至大约20mg。
本发明的化合物可以与其它药物联用。具体地说，本发明的化合物可以与药物例如激素治疗剂、化疗剂、免疫治疗剂、抑制细胞生长因子和它的受体的作用的药物等等一起使用。在下文中，可以与本发明的化合物联用的药物称为并用药物。
可以使用的“激素治疗剂”的例子包括：磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌醚、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮、乙酸赛普龙、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星、雷诺昔酚、奥美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬、抗雌激素(例如，枸橼酸它莫西芬、柠檬酸枸橼酸托瑞米芬)、避孕丸、美雄烷、睾内酯(testololactone)、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如，醋酸性瑞林、布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、乙炔雌二醇磺酸酯、芳香酶抑制剂(例如，盐酸法屈唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦)、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺(enzalutamide))、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺(dutasteride))、肾上腺皮质类甾醇药物(例如，地塞米松、氢化泼尼松、倍他米松、氟羟脱氢皮醇)、雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙)、类视黄醇和延迟类视黄醇代谢的药物(例如，利阿唑)、甲状腺激素和其DDS(给药系统)制剂。
可以使用的“化疗剂”的例子包括烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌剂抗生素、植物-衍生的抗癌剂。
可以使用的“烷基化剂”的例子包括：氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌、对甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、盐酸嘧啶亚硝脲、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪、雷莫司汀(Ranimustine)、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯达莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulfan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新和其DDS制剂。
可以使用的“代谢拮抗剂”的例子包括：巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(Pemetrexed)、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、安西他滨盐酸盐、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、亚叶酸钙、Tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉、氨莫司汀、苯达莫司汀和其DDS制剂。
可以使用的“抗癌抗生素”的例子包括：放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星和其DDS制剂(例如，PEG脂质体多柔比星)。
可以使用的“植物-衍生的抗癌剂”的例子包括：依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、硫酸去乙酰长春酰胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛(cabazitaxel)、长春瑞宾以及其DDS制剂。
可以使用的“免疫治疗剂”的例子包括：溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞菌落-刺激因子、粒细胞菌落-刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋四咪唑、多醣K、苯咪唑丙酸(procodazol)、抗CTLA4抗体(例如，易普利姆玛(ipilimumab、tremelimumab)、抗PD-1抗体(例如，nivolumab、pembrolizumab)和抗PD-L1抗体。
“抑制细胞生长因子和它的受体的效果的药物”中的“细胞生长因子”可以是能够促进细胞生长的任何物质。其典型实例包括分子量为20,000或更小的肽的这种因子，并且通过与它的受体结合以低浓度产生它的效果。可以使用的细胞生长因子的具体例子包括：(1)EGF(表皮生长因子)或活性与EGF基本上相同的物质[例如，TGFα]，(2)胰岛素或活性与胰岛素基本上相同的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或活性基本上与FGF相同的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质形成细胞生长因子)、FGF-10]，和(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(克隆刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素－2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮生长因子)，heregulin，血管生成素(angiopoietin)]。
“细胞生长因子的受体”可以是能够与上述任何细胞生长因子结合的任何受体。可以使用的受体的具体例子包括：EGF受体、heregulin受体(例如，HER3)、胰岛素受体、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素(angiopoietin)受体(例如，Tie2)、PDGF受体，等等。
可以使用的“抑制细胞生长因子和它的受体的效果的药物”的例子包括：EGF抑制剂、TGFα抑制剂、heregulin抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素(angiopoietin)抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体抑制剂、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Smo抑制剂、ALK抑制剂、ROR1抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂，等等。可以使用的药物的更具体例子包括：抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗(bevacizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab))、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab))、抗高血糖因素抗体、伊马替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(vatalanib)、依鲁替尼(ibrutinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿雷替尼(alectinib)、维莫德吉(vismodegib)、阿西替尼(axitinib)、莫特塞尼(motesanib)、尼洛替尼(nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(vandetanib)、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司、enzastaurin、tozasertib、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰胺基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙胺基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、volasertib、selumetinib、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿法替尼(afatinib)、idelalisib、ceritinib、达拉非尼(dabrafenib)，等等。
除了上述药物之外，可以用作并用药物的实例还包括：L-门冬酰胺酶、L-精氨酸酶、精氨酸脱亚胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、原卟啉-钴络合盐、汞血卟啉-钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康、托泊替康、indotecan、indimitecan)、拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生)、分化诱导剂(例如，类视黄醇、维生素D)、其它血管生成抑制剂(例如，烟曲霉素、鲨鱼提取物、COX-2抑制剂)、α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新)、二膦酸(例如，帕米膦酸盐、唑来膦酸盐)、反应停、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(Pomalidomide)、5-氮胞苷、地西他滨、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、ixazomib)、NEDD8抑制剂(例如，pevonedistat)、UAE抑制剂、PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼(olaparib)、niraparib、veliparib)、抗肿瘤抗体，例如，抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗(rituximab)、obinutuzumab)、抗CCR4抗体(例如，mogamulizumab)等等、抗体-药物偶联剂(例如，曲妥珠单抗(trastuzumab)emtansine、brentuximab vedotin)、MDM2抑制剂，等等。
本发明的化合物和并用药物的联用药可以产生出色的效果，例如∶(1)与单独给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低本发明化合物或并用药物的剂量；(2)按照患者的症状(轻度、严重，等等)，可以选择并用药物，与本发明的化合物联用；(3)可以设定更长的疗程；(4)可以获得持续治疗效果；(5)通过本发明化合物和并用药物的联用，可以获得协同效果；等等。
在下文中，本发明化合物和并用药物的联用形式称为“本发明的联用药”。
对于本发明的联用药的使用，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予接受者本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给药。在以交错方式给药的情况下，交错方式根据所给予的活性组分、剂型和给药方法而不同。例如，在首先给予并用药物的情况下，可以在给予并用药物之后，在1分钟至3天之内给予本发明的化合物，优选在10分钟至1天之内，更优选在15分钟至1小时之内。在首先给予本发明的化合物的情况下，可以在给予本发明的化合物之后的1分钟至1天之内给予并用药物，优选在10分钟至6小时之内，更优选在15分钟至1小时之内。并用药物的剂量可以按照临床上使用的剂量，并且可以按照接受者、给药途径、疾病、联用药等等来恰当地选择。
联用药所使用的本发明化合物和并用药物的给药模式的例子包括：(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时配制本发明的化合物和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂，和(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别配制本发明的化合物和并用药物所获得的两个制剂(例如，按照本发明的化合物、而后并用药物的次序给药，或反顺序给药)。
基于临床上使用的剂量，可以恰当地选择并用药物的剂量。按照接受者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药，等等，恰当地选择本发明化合物和并用药物之间的混合比例。例如，当接受者是人时，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用0.01至100重量份数的并用药物。
本发明的化合物或本发明的联用药可以进一步与非药物疗法联用。具体地说，本发明的化合物或本发明的联用药可以与非药物疗法联用，例如，(1)手术，(2)使用血管紧张素II等等诱导的高血压症的化学治疗，(3)基因治疗，(4)热疗，(5)冷疗，(6)激光烧灼，(7)放疗。
例如，在手术等等的前或后，或在这些治疗的两或三种的组合治疗的前或后，使用本发明的化合物或本发明的联用药，可以得到效果，例如，防止耐药性的出现、延长无疾病存活率、抑制癌症转移或复发、延长寿命，等等。
此外，本发明的化合物或本发明的联用药治疗，可以与支持性的护理联用[(i)针对各种并发感染，给予抗生素(例如，β-内酰胺抗生素，例如，盐酸头孢替安酯(Pansporin)，等等，大环内脂类抗菌素，例如，克拉霉素，等等)，(ii)为了改善营养不良，给予高卡路里输液、氨基酸制剂或多种维生素，(iii)为了减轻疼痛，给予吗啡，(iv)给予能够改善不良反应的药物，例如，恶心、呕吐、厌食、腹泻、白血球减少、血小板减少、血红蛋白浓度降低、脱发、肝损伤、肾损伤、DIC、发热，等等，以及(v)给予能够抑制癌症的多药抗性的药物，等等]。
参考下面给出的实施例、制剂实施例和试验实施例，进一步具体地描述本发明。然而，本发明不受它们的限制，并且在不背离本发明的范围的条件下，可以对本发明进行各种改变或修改。
实施例
在下面的实施例中，术语“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。用于混合溶剂的比例是指体积比，除非另作说明。％代表％重量，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，术语“NH”表示氨基丙基硅烷键合的硅胶，术语“Diol”代表3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶，术语“DiNH”代表N-(2-氨乙基)-3-氨基丙基硅烷键合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，术语“C18”代表十八烷基键合的硅胶。用于洗脱溶剂的比例是指体积比，除非另作说明。
在下列实施例中，使用下列缩写∶
mp∶熔点
MS∶质谱
[M+H]+,[M-H]-∶分子离子峰
M∶摩尔浓度
N∶当量浓度
CDCl3∶氘化氯仿
DMSO-d6∶氘化二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱-质谱
ESI∶电喷射离子化
APCI∶常压化学电离
THF∶四氢呋喃
DME∶1,2-二甲氧基乙烷
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
DMSO∶二甲亚砜
HATU∶2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt∶1-羟基苯并三唑
CDI∶1,1'-羰基二咪唑
Py∶吡啶
IPE∶二异丙醚
DIPEA∶N,N'-二异丙基乙胺
DMAP∶N,N-二甲基-4-氨基吡啶
IPA∶异丙醇
IPE∶二异丙醚
KHMDS∶二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
DIPA∶二异丙胺
NBS∶N-溴代琥珀酰亚胺
NMO∶N-甲基吗啉N-氧化物
TBAF∶四正丁基氟化铵
pTsCl∶对甲苯磺酰氯
TFA∶三氟乙酸
DIAD∶偶氮二羧酸二异丙基酯
CPME∶环戊基甲醚
EDC∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
TLC∶薄层色谱
IBX∶2-碘酰基苯甲酸
TBAI∶碘化四丁铵
DIBAL∶二异丁基氢化铝
AIBN∶2,2'-(E)-二氮烯-1,2-二基双(2-甲基丙腈)
利用傅里叶变换NMR测定1H NMR。在分析中，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有记载羟基、氨基等等的质子的非常宽的峰。
通过LC/MS测定MS。ESI或APCI用作电离法。利用实际测定的值(实测值)来表示数据。通常，观察分子离子峰([M+H]+、[M-H]-，等等)。例如，在化合物具有叔丁氧羰基的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基所得到的碎片离子峰。在化合物具有羟基的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)的样品浓度(c)的单位是g/100mL。
对于元素分析值(Anal.)，提供了计算值(Calcd)和测定值(Found)。
实施例1
2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
将4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(10g)悬浮在甲醇(50mL)中，并在室温下加入甲醇钠(28％甲醇溶液)(30mL)。在干燥氛围中，将该混合物在60℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。用水和IPA顺序洗涤残余物，而后减压干燥，获得标题化合物(6.44g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.07(3H,s),6.54(1H,d,J＝3.0Hz),7.65(1H,d,J＝3.0Hz),8.40(1H,s),12.01(1H,brs)。
b)5-溴-N3-(3,5-二氟苄基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将乙酸(5mL)加入到3,5-二氟苯甲醛(26.5g)和5-溴吡啶-2,3-二胺(25g)的THF(400mL)溶液中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌10小时。在0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯(250mL)/甲苯(250mL)提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。将硼氢化钠(10.06g)悬浮在THF(200mL)中，在0℃，加入甲醇(200mL)，并将该混合物搅拌10分钟。在0℃，将获得的残余物的THF(300mL)悬浮液加入到该反应混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，将该反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.35(2H,d,J＝5.8Hz),5.71-5.86(3H,m),6.56(1H,d,J＝2.1Hz),7.03-7.16(3H,m),7.32(1H,d,J＝2.1Hz)。
c)6-溴-1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
在干燥氛围中，将5-溴-N3-(3,5-二氟苄基)吡啶-2,3-二胺(6g)、CDI(6.19g)和THF(60mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。在室温下，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水连续洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/IPE洗涤残余物，获得标题化合物(6.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.04(2H,s),7.03-7.23(3H,m),7.79(1H,d,J＝2.1Hz),8.03(1H,d,J＝2.0Hz),11.97(1H,brs)。
d)6-溴-2-氯-1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在氮气氛围中，将6-溴-1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(6.4g)和三氯氧磷(45mL)的混合物在100℃下搅拌22小时。减压浓缩该反应混合物。将残余物用THF稀释，在0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用乙酸乙酯/IPE洗涤残余物，获得标题化合物(4.59g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.59(2H,s),7.00(2H,dd,J＝8.3,2.2Hz),7.22(1H,tt,J＝9.4,2.2Hz),8.55(2H,q,J＝2.1Hz)。
e)2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-2-氯-1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.00g)、氮杂环丁烷(0.8mL)和THF(8mL)在干燥氛围中在室温搅拌16小时。在室温下，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(0.946g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.33(2H,quin,J＝7.6Hz),4.19(4H,t,J＝7.6Hz),5.31(2H,s),6.79-6.90(2H,m),7.18(1H,tt,J＝9.4,2.3Hz),7.86(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.2Hz)。
f)2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-溴-1-(3,5-二氟苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(157mg)、叔丁醇钠(101mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(33.8mg)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(62.7mg)和甲苯(5mL)的混合物在微波照射下、在130℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水/甲醇稀释，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(16.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.36(2H,quin,J＝7.6Hz),3.74(3H,s),4.22(4H,t,J＝7.6Hz),5.32(2H,s),6.77(1H,d,J＝3.2Hz),6.86-6.94(2H,m),7.20(1H,tt,J＝9.4,2.3Hz),7.87(2H,dd,J＝2.8,1.7Hz),8.27(1H,d,J＝2.4Hz),8.48(1H,s)。
实施例7
1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(3,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将3,5-二氟苯甲醛(14.4g)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(15.4g)、乙酸(10mL)和THF(200mL)的混合物在氮气氛中、在室温下搅拌13小时。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将甲醇(100mL)加入到硼氢化钠(6.6g)和THF(200mL)的混合物中。在0℃，将获得的残余物的THF(300mL)溶液加入到该反应混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，将水和饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，使反应停止，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(18.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.33(2H,d,J＝5.9Hz),5.69(1H,t,J＝5.8Hz),5.79(2H,s),6.65(1H,d,J＝1.8Hz),7.01-7.18(3H,m),7.42(1H,d,J＝1.8Hz)。
b)1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(1mL)加入到N3-(3,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(5g)和原乙酸三甲酯(50mL)的混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(3.46g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(3H,s),5.54(2H,s),6.80-6.92(2H,m),7.20(1H,tt,J＝9.4,2.3Hz),8.39(1H,d,J＝1.9Hz),8.53(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.1g)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(0.554g)、磷酸钾(1.819g)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.406g)、碘化铜(I)(0.272g)和THF(26mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/IPE结晶，获得标题化合物(0.916g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),3.73(3H,s),5.57(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),6.88-6.97(2H,m),7.22(1H,tt,J＝9.4,2.3Hz),7.97(1H,d,J＝3.2Hz),8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.55(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例10
2-乙氧基-1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(3-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将3-氟苯甲醛(4.75g)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(6g)、乙酸(3.7mL)和THF(80mL)的混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌3天。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将甲醇(30mL)加入到硼氢化钠(2.83g)和THF(80mL)的混合物中。在0℃，将获得的残余物的THF(120mL)溶液加入到该反应混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，将水和饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，使反应停止，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(4.61g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.31(2H,d,J＝5.7Hz),5.67(1H,t,J＝5.7Hz),5.79(2H,s),6.65(1H,d,J＝1.8Hz),7.03-7.12(1H,m),7.13-7.23(2H,m),7.34-7.44(2H,m)。
b)1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-硫酮(thione)
在干燥氛围中，将N3-(3-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.15g)、1,1'-硫羰基二咪唑(1.31g)和THF(15mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。在室温下，将该反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(1.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.49(2H,s),7.08-7.27(3H,m),7.39(1H,td,J＝7.9,6.2Hz),8.09(1H,d,J＝1.7Hz),8.36(1H,d,J＝1.7Hz),13.69(1H,brs)。
c)2-乙氧基-1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-硫酮(1.25g)和DMF(2mL)的混合物中加入亚硫酰氯(5mL)。在干燥氛围中，将该混合物在70℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物悬浮在乙醇(5mL)/THF(5mL)中，并在室温下加入乙醇钠(21％乙醇溶液)(7mL)。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并用IPE洗涤，获得标题化合物(0.498g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,t,J＝7.0Hz),4.61(2H,q,J＝7.1Hz),5.27(2H,s),7.06(1H,d,J＝7.8Hz),7.10-7.18(2H,m),7.34-7.46(1H,m),8.22(1H,d,J＝1.9Hz),8.38(1H,d,J＝1.9Hz)。
d)2-乙氧基-1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-乙氧基-1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(300mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(146mg)、磷酸钾(481mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(107mg)、碘化铜(I)(71.9mg)和THF(4mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(37.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44(3H,t,J＝7.0Hz),3.73(3H,s),4.67(2H,q,J＝7.1Hz),5.29(2H,s),6.81(1H,d,J＝3.2Hz),7.10-7.24(3H,m),7.37-7.49(1H,m),7.92(1H,d,J＝3.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.4Hz),8.38(1H,d,J＝2.3Hz),8.50(1H,s)。
实施例12
1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(0.5mL)加入到N3-(3-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.5g)和原乙酸三甲酯(20mL)的混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(1.31g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.54(2H,s),6.91(1H,d,J＝7.6Hz),7.02(1H,dt,J＝9.9,2.0Hz),7.14(1H,td,J＝8.5,2.2Hz),7.39(1H,td,J＝8.0,6.1Hz),8.39(1H,d,J＝1.9Hz),8.52(1H,d,J＝1.9Hz)。
b)1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(320mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(169mg)、磷酸钾(555mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(124mg)、碘化铜(I)(83mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水和28％氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(176mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.71(3H,s),5.57(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),6.99(1H,d,J＝7.7Hz),7.07(1H,dt,J＝9.9,2.0Hz),7.16(1H,td,J＝8.5,2.2Hz),7.42(1H,td,J＝7.9,6.1Hz),7.96(1H,d,J＝3.2Hz),8.28(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例13
(1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
a)(1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
将N3-(3-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.5g)、2-羟基乙酸(8.31g)和THF(3mL)的混合物在微波照射下、在150℃下加热2小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.76(2H,d,J＝5.9Hz),5.61(2H,s),5.84-5.92(1H,m),7.00-7.18(3H,m),7.34-7.43(1H,m),8.31(1H,d,J＝2.0Hz),8.56(1H,d,J＝2.0Hz)。
b)(1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
将(1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(959mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(485mg)、磷酸钾(1594mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(356mg)、碘化铜(I)(238mg)和THF(13mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水和28％氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/乙醇洗涤，获得标题化合物(153mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.65(3H,s),4.83(2H,d,J＝5.6Hz),5.64(2H,s),5.93(1H,t,J＝5.6Hz),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.07-7.21(3H,m),7.36-7.47(1H,m),7.96(1H,d,J＝3.2Hz),8.22(1H,d,J＝2.2Hz),8.50(1H,s),8.59(1H,d,J＝2.2Hz)。
实施例17
1-(3,4-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(3,4-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将3,4-二氟苯甲醛(7g)，5-碘代吡啶-2,3-二胺(7.3g)、乙酸(5mL)和THF(100mL)的混合物在氮气氛中、在室温下搅拌13小时。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将甲醇(50mL)加入到硼氢化钠(2.9g)和THF(100mL)的混合物中。在0℃，将获得的残余物的THF(50mL)溶液加入到该反应混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，将饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，使反应停止，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.28(2H,d,J＝5.7Hz),5.64(1H,t,J＝5.7Hz),5.78(2H,s),6.66(1H,d,J＝1.8Hz),7.15-7.25(1H,m),7.33-7.48(3H,m)。
b)1-(3,4-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(300μl)加入到N3-(3,4-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.1g)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩。用IPE洗涤残余物，获得标题化合物(790mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(3H,s),5.50(2H,s),6.89-7.02(1H,m),7.25-7.50(2H,m),8.40(1H,d,J＝1.9Hz),8.52(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)1-(3,4-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3,4-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(202.7mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(78mg)、磷酸钾(335mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(90mg)、碘化铜(I)(60.1mg)和THF(2mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，并除去不溶性物质。将该混合物减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇结晶，获得标题化合物(66mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),3.74(3H,s),5.53(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),6.96-7.09(1H,m),7.31-7.51(2H,m),7.96(1H,d,J＝3.2Hz),8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.46-8.58(2H,m)。
实施例20
1-(2,3-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(2,3-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将2,3-二氟苯甲醛(13.6g)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(15g)、乙酸(7.31mL)和THF(100mL)的混合物在氮气氛中、在室温下搅拌13小时。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将甲醇(50mL)加入到硼氢化钠(6.04g)和THF(100mL)的混合物中。在0℃，将获得的残余物的THF(300mL)溶液加入到该反应混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，将水和饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，使反应停止，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.36(2H,d,J＝5.6Hz),5.54-5.66(1H,m),5.80(2H,s),6.72(1H,d,J＝1.6Hz),7.11-7.56(4H,m)。
b)1-(2,3-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(300μl)加入到N3-(2,3-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(144.9mg)和原乙酸三甲酯(3mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(105mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.53(3H,s),5.64(2H,s),6.76(1H,t,J＝7.3Hz),7.13-7.22(1H,m),7.36-7.46(1H,m),8.40(1H,d,J＝2.0Hz),8.52(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)1-(2,3-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(2,3-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(105.1mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(44.8mg)、磷酸钾(174mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(46.6mg)、碘化铜(I)(31.2mg)和THF(2mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇/IPE结晶，获得标题化合物(44.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.72(3H,s),5.67(2H,s),6.77-6.85(2H,m),7.15-7.25(1H,m),7.36-7.48(1H,m),7.94(1H,d,J＝3.2Hz),8.26(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.55(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例21
1-苄基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-苄基-5-碘代吡啶-2,3-二胺
在室温下，将乙酸(200μl)加入到苯甲醛(600μl)和5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.12g)的THF(50mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在0℃，将硼氢化钠(0.27g)加入到残余物的甲醇(50mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.13g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.28(2H,d,J＝5.6Hz),5.64(1H,t,J＝5.6Hz),5.78(2H,s),6.65(1H,d,J＝1.8Hz),7.20-7.43(6H,m)。
b)1-苄基-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(0.1mL)加入到N3-苄基-5-碘代吡啶-2,3-二胺(300mg)和原乙酸三甲酯(4mL)的混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷洗涤残余物，获得标题化合物(230mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.51(2H,s),7.05-7.17(2H,m),7.23-7.44(3H,m),8.38(1H,d,J＝1.9Hz),8.51(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)1-苄基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-苄基-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(111mg)、磷酸钾(365mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.09mL)、碘化铜(I)(54.5mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水和28％氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用水/乙醇结晶，获得标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.70(3H,s),5.55(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.13-7.24(2H,m),7.25-7.44(3H,m),7.96(1H,d,J＝3.2Hz),8.27(1H,d,J＝2.4Hz),8.50(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例22
1-(4-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(4-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将4-氟苯甲醛(0.507mL)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.03g)、THF(10mL)和乙酸(0.632mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.21g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.26(2H,d,J＝5.5Hz),5.63(1H,t,J＝5.6Hz),5.78(2H,s),6.65(1H,d,J＝1.8Hz),7.12-7.23(2H,m),7.34-7.43(3H,m)。
b)1-(4-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(0.1mL)加入到N3-(4-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(300mg)和原乙酸三甲酯(4mL)的混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(244mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.50(2H,s),7.13-7.25(4H,m),8.40(1H,d,J＝2.0Hz),8.51(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)1-(4-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(4-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(106mg)、磷酸钾(347mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.086mL)、碘化铜(I)(51.9mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水和28％氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用水/乙醇结晶，获得标题化合物(88mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.73(3H,s),5.53(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.10-7.38(4H,m),7.96(1H,d,J＝3.2Hz),8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例23
1-(2,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(2,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
在室温下，将乙酸(200μl)加入到2,5-二氟苯甲醛(400μl)和5-碘代吡啶-2,3-二胺(0.72g)的THF(50mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在0℃，将硼氢化钠(0.174g)加入到残余物的甲醇(50mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.82g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.31(2H,d,J＝5.6Hz),5.56(1H,t,J＝5.6Hz),5.80(2H,s),6.72(1H,d,J＝1.8Hz),7.07-7.35(3H,m),7.44(1H,d,J＝1.8Hz)。
b)1-(2,5-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(0.1mL)加入到N3-(2,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(300mg)和原乙酸三甲酯(4mL)的混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(249mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.56(2H,s),6.85-7.03(1H,m),7.16-7.42(2H,m),8.30-8.58(2H,m)。
c)1-(2,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(2,5-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(101mg)、磷酸钾(331mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.082mL)、碘化铜(I)(49.4mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水和28％氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(131mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.72(3H,s),5.59(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.3Hz),6.91-7.02(1H,m),7.17-7.42(2H,m),7.94(1H,d,J＝3.3Hz),8.25(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例24
1-(3-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将N3-(3-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(251mg)、2-甲氧基乙酸(86mg)、THF(4mL)、丙基磷酸酐(50％，在乙酸乙酯溶液中)(0.58mL)和DIPEA(0.35mL)的混合物在微波照射下、在200℃下加热2小时。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(232mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(3H,s),4.72(2H,s),5.58(2H,s),6.98(1H,d,J＝7.7Hz),7.03-7.18(2H,m),7.39(1H,td,J＝8.0,6.1Hz),8.37(1H,d,J＝2.0Hz),8.60(1H,d,J＝1.9Hz)。
b)1-(3-氟苄基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(226mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(110mg)、磷酸钾(362mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(81mg)、碘化铜(I)(54.2mg)和THF(4mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水和28％氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(73.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.35(3H,s),3.68(3H,s),4.79(2H,s),5.61(2H,s),6.84(1H,d,J＝3.1Hz),7.01-7.22(3H,m),7.35-7.47(1H,m),7.96(1H,d,J＝3.1Hz),8.28(1H,d,J＝2.1Hz),8.51(1H,s),8.63(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例27
5-(1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
a)6-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]嘧啶(155mg)和三氯氧磷(4.5mL)的混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌2小时。在室温下，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(112mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.64(3H,s),5.57(2H,s),6.96-7.07(3H,m),7.14(1H,td,J＝8.5,2.2Hz),7.39(1H,td,J＝8.0,6.1Hz),8.24(1H,d,J＝3.3Hz),8.37(1H,d,J＝2.3Hz),8.57(1H,d,J＝2.3Hz),8.75(1H,s)。
b)5-(1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将6-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(95mg)和甲胺(2M，在THF溶液中)(4mL)的混合物在微波照射下、在120℃下搅拌3小时。用NH硅胶柱色谱纯化混合物(乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(42.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(3H,s),2.71(3H,d,J＝4.5Hz),5.47(1H,d,J＝4.5Hz),5.57(2H,s),6.62(1H,d,J＝3.2Hz),7.04-7.19(3H,m),7.36-7.46(1H,m),7.68(1H,d,J＝3.2Hz),8.08(1H,d,J＝2.4Hz),8.29(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例28
1-(2-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(2-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
在氮气氛围中，将2-氟苯甲醛(0.792g)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(1g)、THF(100mL)和乙酸(0.487mL)的混合物在室温下搅拌13小时。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将甲醇(100mL)加入到硼氢化钠(0.402g)和THF(100mL)的混合物中。在0℃，将获得的残余物的THF(300mL)溶液加入到该反应混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌2小时。在0℃，将水和饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，使反应停止，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.12g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.30(2H,d,J＝5.5Hz),5.46-5.60(1H,m),5.79(2H,s),6.70(1H,d,J＝1.8Hz),7.12-7.52(5H,m)。
b)1-(2-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(300μl)加入到N3-(2-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(500mg)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩。用IPE洗涤残余物，获得标题化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.53(3H,s),5.57(2H,s),6.94-7.48(4H,m),8.37(1H,d,J＝1.6Hz),8.51(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)1-(2-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(2-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(81mg)、磷酸钾(347mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(93mg)、碘化铜(I)(62.2mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并除去不溶性物质。将该混合物减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇洗涤，获得标题化合物(80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.71(3H,s),5.61(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.00-7.47(4H,m),7.94(1H,d,J＝3.2Hz),8.23(1H,d,J＝2.4Hz),8.46-8.58(2H,m)。
实施例31
1-(2,4-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(2,4-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将2,4-二氟苯甲醛(0.237mL)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(392.4mg)、THF(8mL)和乙酸(0.482mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，将硼氢化钠(158mg)加入到残余物的甲醇(8mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(493mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.27(2H,d,J＝5.5Hz),5.52(1H,t,J＝5.6Hz),5.78(2H,s),6.71(1H,d,J＝1.8Hz),7.08(1H,tdd,J＝8.5,2.6,0.9Hz),7.26(1H,ddd,J＝10.5,9.4,2.6Hz),7.36-7.47(2H,m)。
b)1-(2,4-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(500μl)加入到N3-(2,4-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(492.8mg)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(350mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.54(2H,s),7.02-7.21(2H,m),7.26-7.36(1H,m),8.38(1H,d,J＝1.9Hz),8.51(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)1-(2,4-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(2,4-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(156.9mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(66.8mg)、磷酸钾(259mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(69.5mg)、碘化铜(I)(46.6mg)和THF(2.5mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇和IPE结晶，获得标题化合物(82mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.74(3H,s),5.58(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.04-7.24(2H,m),7.29-7.39(1H,m),7.94(1H,d,J＝3.2Hz),8.23(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例32
1-(3-氯苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(3-氯苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将3-氯苯甲醛(0.234mL)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(374.1mg)、THF(8mL)和乙酸(0.23mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，将硼氢化钠(151mg)加入到残余物的甲醇(5mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(394mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.30(2H,d,J＝5.7Hz),5.67(1H,t,J＝5.8Hz),5.78(2H,s),6.65(1H,d,J＝1.8Hz),7.29-7.34(2H,m),7.35-7.44(3H,m)。
b)1-(3-氯苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(500μl)加入到N3-(3-氯苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(393.8mg)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(298mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.53(2H,s),6.97-7.04(1H,m),7.24-7.27(1H,m),7.35-7.40(2H,m),8.40(1H,d,J＝2.0Hz),8.52(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)1-(3-氯苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氯苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(129.3mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(52.8mg)、磷酸钾(215mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(57.5mg)、碘化铜(I)(38.5mg)和THF(2mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇/IPE结晶，获得标题化合物(51.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.70(3H,s),5.57(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.05-7.12(1H,m),7.30(1H,s),7.35-7.45(2H,m),7.97(1H,d,J＝3.2Hz),8.28(1H,d,J＝2.3Hz),8.51(1H,s),8.55(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例33
6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-碘代-N3-(3-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺
将3-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.336mL)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(425mg)、THF(10mL)和乙酸(0.261mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，将硼氢化钠(171mg)加入到残余物的甲醇(5mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(673mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.35(2H,d,J＝5.7Hz),5.71(1H,t,J＝5.8Hz),5.78(2H,s),6.66(1H,d,J＝1.9Hz),7.22-7.28(1H,m),7.34(1H,s),7.36-7.43(2H,m),7.45-7.53(1H,m)。
b)6-碘代-2-甲基-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(500μl)加入到5-碘代-N3-(3-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2,3-二胺(672.9mg)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(458mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.58(2H,s),7.06(1H,d,J＝7.8Hz),7.25(1H,s),7.28-7.35(1H,m),7.44-7.52(1H,m),8.39(1H,d,J＝1.9Hz),8.52(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(3-三氟甲氧基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-碘代-2-甲基-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(137.5mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(49.7mg)、磷酸钾(202mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(54.2mg)、碘化铜(I)(36.3mg)和THF(2mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇/IPE结晶，获得标题化合物(58.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.68(3H,s),5.62(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.11(1H,d,J＝7.9Hz),7.26-7.37(2H,m),7.46-7.55(1H,m),7.95(1H,d,J＝3.4Hz),8.28(1H,d,J＝2.3Hz),8.50(1H,s),8.55(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例34
6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(3-三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-碘代-N3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将3-(三氟甲基)苯甲醛(0.319mL)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(431mg)、THF(8mL)和乙酸(0.264mL)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，将硼氢化钠(173mg)加入到残余物的甲醇(8mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(539mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.39(2H,d,J＝5.7Hz),5.71(1H,t,J＝5.8Hz),5.79(2H,s),6.69(1H,d,J＝1.9Hz),7.41(1H,d,J＝1.9Hz),7.55-7.69(3H,m),7.72(1H,s)。
b)6-碘代-2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(500μl)加入到5-碘代-N3-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2,3-二胺(538.5mg)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(397mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.63(2H,s),7.28(1H,d,J＝7.7Hz),7.53-7.61(1H,m),7.63(1H,s),7.65-7.71(1H,m),8.41(1H,d,J＝1.9Hz),8.52(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1-(3-三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-碘代-2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(140.5mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(52.7mg)、磷酸钾(214mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(57.5mg)、碘化铜(I)(38.5mg)和THF(2mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却至室温，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇/IPE结晶，获得标题化合物(67mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.64(3H,s),5.67(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.34(1H,d,J＝7.7Hz),7.56-7.73(3H,m),7.95(1H,d,J＝3.2Hz),8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.50(1H,s),8.55(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例35
1-(2,6-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(2,6-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
在室温下，将乙酸(300μl)加入到2,6-二氟苯甲醛(500μl)和5-碘代吡啶-2,3-二胺(0.7g)的THF(50mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在0℃，将硼氢化钠(0.169g)加入到残余物的甲醇(50mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物倒入氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.263g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.24(2H,d,J＝5.1Hz),5.33(1H,t,J＝5.1Hz),5.78(2H,s),6.89(1H,d,J＝1.8Hz),7.05-7.26(2H,m),7.35-7.55(2H,m)。
b)1-(2,6-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(0.1mL)加入到N3-(2,6-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(262.8mg)和原乙酸三甲酯(4mL)的混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.58(2H,s),7.09-7.26(2H,m),7.39-7.58(1H,m),8.26-8.34(1H,m),8.50(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)1-(2,6-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(2,6-二氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(200mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(101mg)、磷酸钾(331mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.082mL)、碘化铜(I)(49.4mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(68.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.79(3H,s),5.62(2H,s),6.84(1H,d,J＝3.2Hz),7.12-7.26(2H,m),7.43-7.58(1H,m),7.93(1H,d,J＝3.2Hz),8.10(1H,d,J＝2.4Hz),8.44-8.60(2H,m)。
实施例38
1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在干燥氛围中，将N3-(3,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(5g)、CDI(4.5g)和THF(50mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。在室温下，将该反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水顺序洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮的白色固体。将获得的固体和三氯氧磷(50mL)的混合物在100℃下搅拌2天。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用THF稀释，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后浓缩。将残余物用THF(100mL)稀释。在0℃，向该混合物中加入2-丙硫醇钠(1.963g)。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(5.73g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(6H,d,J＝6.8Hz),4.05-4.17(1H,m),5.43(2H,s),6.87(2H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.14-7.28(1H,m),8.42(1H,d,J＝2.0Hz),8.52(1H,d,J＝1.9Hz)。
b)1-(3,5-二氟苄基)-2-(异丙硫基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(203mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(88mg)、磷酸钾(290mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.144mL)、碘化铜(I)(87mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水和氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(170mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49(6H,d,J＝6.8Hz),3.75(3H,s),4.10-4.25(1H,m),5.46(2H,s),6.84(1H,d,J＝3.3Hz),6.90-7.02(2H,m),7.18-7.30(1H,m),7.97(1H,d,J＝3.2Hz),8.33(1H,d,J＝2.4Hz),8.52(1H,s),8.55(1H,d,J＝2.4Hz)。
c)1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在0℃，将间氯过苯甲酸(55.5mg)加入到1-(3,5-二氟苄基)-2-(异丙硫基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(60mg)的乙腈(5mL)溶液中。将该混合物搅拌10分钟，而后在0℃，加入到甲醇钠(20mg)的乙腈(5mL)溶液中。将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌5小时。在室温下，将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(47mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.74(3H,s),4.24(3H,s),5.30(2H,s),6.82(1H,d,J＝3.2Hz),7.02-7.09(2H,m),7.15-7.29(1H,m),7.93(1H,d,J＝3.2Hz),8.18(1H,d,J＝2.4Hz),8.41(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s)。
实施例39
1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
在干燥氛围中，将N3-(3-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(2.56g)、CDI(2.5g)和THF(30mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。在室温下，用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(2.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.02(2H,s),7.08-7.22(3H,m),7.39(1H,td,J＝7.9,6.1Hz),7.80(1H,d,J＝1.8Hz),8.12(1H,d,J＝1.8Hz),11.87(1H,s)。
b)2-氯-1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(2.39g)和三氯氧磷(20mL)的混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用THF稀释，在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用乙酸乙酯/IPE洗涤残余物，获得标题化合物(1.78g)。
MS:[M+H]+388.1。
c)2-氯-1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-氯-1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(300mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(150mg)、磷酸钾(493mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.122mL)、碘化铜(I)(73.7mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在90℃下搅拌2小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(99mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.74(3H,s),5.61(2H,s),6.86(1H,d,J＝3.3Hz),7.04-7.12(1H,m),7.14-7.26(2H,m),7.37-7.50(1H,m),8.00(1H,d,J＝3.3Hz),8.50(1H,d,J＝2.4Hz),8.53(1H,s),8.68(1H,d,J＝2.4Hz)。
d)1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将甲醇钠(28％，在甲醇溶液中)(90mg)加入到2-氯-1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)/THF(5mL)中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇/水结晶，获得标题化合物(56.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.72(3H,s),4.24(3H,s),5.30(2H,s),6.81(1H,d,J＝3.2Hz),7.08-7.23(3H,m),7.36-7.48(1H,m),7.92(1H,d,J＝3.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.4Hz),8.39(1H,d,J＝2.4Hz),8.50(1H,s)。
实施例44
1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(3-(二氟甲氧基)苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将3-(二氟甲氧基)苯甲醛(429mg)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(451mg),THF(8mL)和乙酸(0.277mL)的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，将硼氢化钠(181mg)加入到残余物的甲醇(8mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(660mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.30(2H,d,J＝5.8Hz),5.66(1H,t,J＝5.9Hz),5.78(2H,s),6.66(1H,d,J＝1.9Hz),6.95-7.48(2H,m),7.06(1H,dd,J＝8.0,2.2Hz),7.16(1H,s),7.37-7.44(2H,m)。
b)1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(500μl)加入到N3-(3-(二氟甲氧基)苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(0.66g)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.492g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.53(2H,s),6.92(1H,d,J＝7.6Hz),6.96-7.49(1H,m),7.01(1H,s),7.11(1H,dd,J＝8.3,2.2Hz),7.35-7.44(1H,m),8.39(1H,d,J＝1.9Hz),8.52(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(157.9mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(59.6mg)、磷酸钾(242mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(64.9mg)、碘化铜(I)(43.5mg)和THF(2mL)在微波照射下、在150℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却至室温，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)和HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA的系统))分级，获得标题化合物(93mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.70(3H,s),5.57(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),6.91-7.50(5H,m),7.96(1H,d,J＝3.2Hz),8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例48
1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
a)1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
在干燥氛围中，将N3-(3,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(2.2g)、CDI(1.976g)和THF(150mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。在室温下，用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.02(2H,s),6.99-7.25(3H,m),7.84(1H,d,J＝1.8Hz),8.13(1H,d,J＝1.8Hz),11.88(1H,brs)。
b)2-氯-1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(2g)和三氯氧磷(24.13mL)的混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌17小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用THF稀释，在0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用IPE洗涤残余物，获得标题化合物(1.97g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.58(2H,s),6.98(3H,d,J＝6.0Hz),8.62(2H,dd,J＝11.5,1.9Hz)。
c)2-氯-1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-氯-1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(980mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(469mg)、磷酸钾(1539mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.381mL)、碘化铜(I)(230mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在90℃下搅拌3小时。在室温下，将该混合物用水和氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(440mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.77(3H,s),5.61(2H,s),6.87(1H,d,J＝3.2Hz),7.04-7.26(3H,m),8.00(1H,d,J＝3.2Hz),8.47-8.59(2H,m),8.64-8.78(1H,m)。
d)1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将2-氯-1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(120mg)、氨(2M，在IPA溶液中)(15mL)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌5小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(41mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.70(3H,s),5.32(2H,s),6.76(1H,d,J＝3.2Hz),6.91-7.00(2H,m),7.14-7.24(1H,m),7.30(2H,s),7.78(1H,d,J＝2.4Hz),7.85(1H,d,J＝3.2Hz),8.14(1H,d,J＝2.4Hz),8.47(1H,s)。
实施例68
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.72mL)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.01g)、THF(10mL)和乙酸(0.62mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，将硼氢化钠(0.406g)加入到残余物的甲醇(5mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.51g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.41(2H,d,J＝5.8Hz),5.71(1H,t,J＝5.7Hz),5.80(2H,s),6.71(1H,d,J＝1.7Hz),7.43(1H,d,J＝1.9Hz),7.50-7.64(3H,m)。
b)1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(500μl)加入到N3-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.51g)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。在干燥氛围中，将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.03g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(3H,s),5.63(2H,s),7.19-7.26(1H,m),7.45(1H,s),7.62-7.70(1H,m),8.41(1H,d,J＝2.0Hz),8.53(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(139mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg)、磷酸钾(203mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.06mL)、碘化铜(I)(36.5mg)和THF(2mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌2小时。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(113mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),3.68(3H,s),5.67(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.3Hz),7.26(1H,d,J＝9.3Hz),7.50(1H,s),7.68(1H,d,J＝8.7Hz),7.96(1H,d,J＝3.2Hz),8.29(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.56(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例79
1-(3-氯-5-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-(3-氯-5-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将3-氯-5-氟苯甲醛(0.623g)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(0.77g)、THF(10mL)和乙酸(0.472mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，向残余物的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(0.31g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.32(2H,d,J＝5.8Hz),5.69(1H,t,J＝5.9Hz),5.79(2H,s),6.67(1H,d,J＝1.8Hz),7.16-7.23(1H,m),7.27-7.35(2H,m),7.43(1H,d,J＝1.9Hz)。
b)1-(3-氯-5-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将浓盐酸(500μl)加入到N3-(3-氯-5-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1g)和原乙酸三甲酯(5mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.77g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.54(2H,s),6.92-7.00(1H,m),7.06(1H,s),7.40(1H,dt,J＝8.7,2.2Hz),8.40(1H,d,J＝1.9Hz),8.53(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)1-(3-氯-5-氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氯-5-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(110.7mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(43.2mg)、磷酸钾(176mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.052mL)、碘化铜(I)(31.5mg)和THF(2mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，然后倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙醇/IPE结晶，获得标题化合物(54.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.72(3H,s),5.57(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),6.98-7.05(1H,m),7.10-7.14(1H,m),7.42(1H,dt,J＝8.7,2.1Hz),7.97(1H,d,J＝3.2Hz),8.28(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,s),8.55(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例82
(1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
a)(1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
将N3-(3,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(9g)、羟基乙酸(48g)和THF(9mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌1.5小时。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(4.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.77(2H,s),5.61(2H,s),5.79-6.07(1H,m),6.81-7.08(2H,m),7.12-7.30(1H,m),8.33(1H,d,J＝1.9Hz),8.57(1H,d,J＝2.0Hz)。
b)2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1H-咪唑(105mg)和叔丁基氯代二苯基硅烷(0.39mL)加入到(1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(200mg)的DMF(1.5mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在0℃，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(256mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(9H,s),4.81-5.11(2H,m),5.54-5.83(2H,m),6.74-6.91(2H,m),7.12-7.23(1H,m),7.37-7.53(6H,m),7.57-7.65(4H,m),8.19-8.47(1H,m),8.55-8.71(1H,m)。
c)2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(4.92g)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.2g)、磷酸钾(4.9g)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(2.76mL)、碘化铜(I)(1.46g)和THF(72mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1.5小时。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和氨水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。减压浓缩有机层。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.23g)。
MS:[M+H]+661.2
d)(1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
在室温下，将TBAF(1M，在THF溶液中)(0.239mL)加入到2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(105mg)的THF(2mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(44.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(3H,s),4.66-4.96(2H,m),5.46-5.74(2H,m),5.82-6.09(1H,m),6.64-6.89(1H,m),6.93-7.09(2H,m),7.13-7.33(1H,m),7.96(1H,d,J＝3.3Hz),8.16-8.32(1H,m),8.51(2H,s)。
实施例96
1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N3-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺
将6-氟吡啶甲醛(2.97g)、5-碘代吡啶-2,3-二胺(5.08g)、THF(50mL)和乙酸(3.12mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在室温下，向残余物的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(2.044g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(5.72g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.34(2H,d,J＝5.9Hz),5.77-5.89(3H,m),6.63(1H,d,J＝1.8Hz),7.06(1H,dd,J＝8.1,2.4Hz),7.30(1H,dd,J＝7.4,2.4Hz),7.41(1H,d,J＝1.9Hz),7.89-8.04(1H,m)。
b)1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将N3-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1.09g)、乙酸(0.218mL)、DMAP(0.019g)、丙基磷酸酐(50％，在乙酸乙酯溶液中)(2.79mL)、DIPEA(1.106mL)和THF(12mL)的混合物在微波照射下、在180℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.71g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(3H,s),5.59(2H,s),7.12(1H,dd,J＝8.2,2.5Hz),7.28(1H,dd,J＝7.3,2.4Hz),8.01(1H,q,J＝8.2Hz),8.40(1H,d,J＝1.9Hz),8.50(1H,d,J＝1.9Hz)。
c)1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(149.5mg)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(63.6mg)、磷酸钾(259mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.128mL)、碘化铜(I)(77mg)和THF(1mL)的混合物在微波照射下、在120℃下搅拌2小时。将该混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(75mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),3.70(3H,s),5.62(2H,s),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.13(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),7.31(1H,dd,J＝7.2,2.4Hz),7.95(1H,d,J＝3.2Hz),7.98-8.08(1H,m),8.26(1H,d,J＝2.4Hz),8.50(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例98
1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
在氮气氛围中，将N3-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(4.62g)、CDI(4.35g)和THF(50mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。用THF稀释该混合物，用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤残余物，获得标题化合物(3.89g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.09(2H,s),7.09(1H,dd,J＝8.1,2.3Hz),7.25(1H,dd,J＝7.4,2.3Hz),7.78(1H,d,J＝1.7Hz),7.92-8.03(1H,m),8.13(1H,d,J＝1.8Hz),11.86(1H,s)。
b)2-氯-1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(3.88g)和三氯氧磷(50mL)的混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌21小时。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯/THF提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(1.36g)。
MS:[M+H]+388.9
c)2-氯-1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-氯-1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.18g)、4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(0.589g)、磷酸钾(1.934g)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.864g)、碘化铜(I)(0.578g)和THF(15mL)的混合物在微波照射下、在95℃下搅拌90分钟。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(770mg)。
MS:[M+H]+410.2
d)1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将甲醇钠(28％，在甲醇溶液中)(0.2mL)加入到2-氯-1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(380mg)/THF(5mL)中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和HPLC(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA的系统))纯化残余物，并用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(56.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.73(3H,s),4.19(3H,s),5.39(2H,s),6.80(1H,d,J＝3.2Hz),7.12(1H,dd,J＝8.1,2.4Hz),7.25(1H,dd,J＝7.4,2.2Hz),7.91(1H,d,J＝3.1Hz),7.96-8.09(2H,m),8.40(1H,d,J＝2.4Hz),8.49(1H,s)。
实施例102
1-(3-氟苄基)-6-(7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
将7-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1g)、甲醇(20mL)和甲醇钠(28％，在甲醇溶液中)(1.817mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌10小时。在室温下，将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，获得标题化合物(0.113g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.97(3H,s),6.48(1H,dd,J＝3.1,2.1Hz),6.73(1H,d,J＝5.4Hz),7.42-7.49(1H,m),8.18(1H,d,J＝5.4Hz),11.45(1H,brs)。
b)1-(3-氟苄基)-6-(7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(400mg)、7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(194mg)、磷酸钾(730mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(190mg)、碘化铜(I)(125mg)和THF(3mL)的混合物在微波照射下、在130℃下搅拌3小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，获得标题化合物(154mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),3.55(3H,s),5.56(2H,s),6.76(1H,d,J＝3.3Hz),6.80(1H,d,J＝5.5Hz),6.98(1H,d,J＝7.7Hz),7.02-7.10(1H,m),7.11-7.21(1H,m),7.36-7.48(1H,m),7.72(1H,d,J＝3.3Hz),8.16(1H,d,J＝2.4Hz),8.29(1H,d,J＝5.5Hz),8.48(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例105
1-(1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
a)7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
将7-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(300mg)、甲醇(5mL)和甲醇钠(555mg)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌3小时，在150℃下搅拌8小时。在室温下，将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯/己烷结晶，获得标题化合物(93mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.03(3H,s),6.91(1H,d,J＝5.1Hz),8.19(1H,s),8.36(1H,d,J＝5.1Hz),13.55(1H,brs)。
b)1-(1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
将1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(224mg)、7-甲氧基-1H-吡咯并[4,3-b]吡啶(100mg)、磷酸钾(409mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(106mg)、碘化铜(I)(69.7mg)和THF(3mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌4小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，并用乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(41.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),3.69(3H,s),5.59(2H,s),6.97(1H,d,J＝7.9Hz),7.03(1H,d,J＝5.2Hz),7.05-7.11(1H,m),7.12-7.21(1H,m),7.37-7.48(1H,m),8.25(1H,d,J＝2.4Hz),8.48(1H,d,J＝5.2Hz),8.53(1H,s),8.59(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例110
1-(3-氟苄基)-6-(3-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)3-氯-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在0℃，将氢化钠(60％，在油中)(0.846g)加入到3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.5g)和DMF(25mL)的混合物中。将该混合物搅拌5分钟，然后，在0℃，将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3.75mL)加入到该混合物中。将该混合物在氩气氛中、在室温下搅拌2小时。在0℃，将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，获得标题化合物(4.42g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-0.14--0.07(9H,m),0.76-0.88(2H,m),3.52(2H,dd,J＝8.5,7.6Hz),5.60(2H,s),6.81(1H,d,J＝3.7Hz),8.10(1H,d,J＝3.8Hz),8.56(1H,s)。
b)3-甲氧基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
将3-氯-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1g)、N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)和甲醇钠(28％甲醇溶液)(0.68g)的混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，获得标题化合物(0.693g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-0.17--0.07(9H,m),0.76-0.90(2H,m),3.46-3.61(2H,m),3.96(3H,s),5.56(2H,s),6.64(1H,d,J＝3.8Hz),7.70(1H,d,J＝3.7Hz),8.13(1H,s)。
c)3-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在室温下，将TFA(3mL)加入到3-甲氧基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.02g)中。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩。在0℃，向残余物中加入乙醇和氨(28％水溶液)。在干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物减压浓缩。用水和IPE洗涤残余物，并减压干燥，获得标题化合物(0.461g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(3H,s),6.54(1H,dd,J＝3.5,0.9Hz),7.49-7.54(1H,m),8.06(1H,s),11.79(1H,brs)。
d)1-(3-氟苄基)-6-(3-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(222mg)、3-甲氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(90mg)、磷酸钾(384mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.104mL)、碘化铜(I)(63.2mg)和THF(5mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌3小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并用乙酸乙酯磨碎，获得标题化合物(71.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),3.74(3H,s),5.62(2H,s),6.87(1H,d,J＝3.8Hz),6.94-7.20(3H,m),7.33-7.45(1H,m),8.07(1H,d,J＝3.8Hz),8.19(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.4Hz),8.81(1H,d,J＝2.4Hz)。
实施例134
1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇
a)1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙酮
将氯代(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(0.31g)、氟化铯(4.33g)、3-氯-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.68g)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.8mL)和DME(40mL)的混合物在氩气氛中、在80℃下搅拌3小时。将该混合物倒入氟化钾水溶液中，除去不溶性物质，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用氟化钾水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。在室温下，将获得的残余物(3.86g)用甲醇(100mL)/盐酸(2N水溶液)(25mL)稀释。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.05g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-0.16--0.09(9H,m),0.80-0.91(2H,m),2.71(3H,s),3.53-3.64(2H,m),5.72(2H,s),6.88(1H,d,J＝3.7Hz),8.38(1H,d,J＝3.7Hz),9.05(1H,s)。
b)1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇单TFA盐
在0℃，将硼氢化钠(0.398g)加入到1-(5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙酮(3.05g)和甲醇(60mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌15分钟。将该混合物倒入盐酸(0.1N水溶液)中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物和TFA(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。用乙醇/氨(28％水溶液)稀释残余物。将该混合物在60℃下搅拌15分钟，而后减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，获得标题化合物(2.22g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(3H,d,J＝6.5Hz),4.87(1H,q,J＝6.5Hz),5.37(1H,brs),6.58(1H,dd,J＝3.6,1.8Hz),6.86-7.34(1H,m),7.79(1H,dd,J＝3.5,2.8Hz),8.53(1H,s),11.89(1H,brs)。
c)1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇
将1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(707mg)、1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇单TFA盐(400mg)、磷酸钾(919mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.249mL)、碘化铜(I)(151mg)和THF(8mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌3小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(610mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝6.5Hz),1.49(6H,d,J＝6.8Hz),4.11-4.25(1H,m),4.84(1H,dd,J＝6.5,4.8Hz),5.44-5.60(3H,m),6.89-7.02(3H,m),7.17-7.29(1H,m),8.33(1H,d,J＝3.9Hz),8.52(1H,d,J＝2.4Hz),8.69(1H,s),8.85(1H,d,J＝2.4Hz)。
d)1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇
在0℃，将间氯过苯甲酸(0.73g)加入到1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇(1.18g)和乙腈(30mL)的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌2小时，并在0℃，加入甲醇钠(28％，在甲醇溶液中)(1.5mL)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(0.53g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝6.5Hz),4.24(3H,s),4.77-4.89(1H,m),5.35(2H,s),5.50(1H,d,J＝4.8Hz),6.91(1H,d,J＝3.8Hz),7.02-7.12(2H,m),7.16-7.27(1H,m),8.29(1H,d,J＝3.8Hz),8.36(1H,d,J＝2.4Hz),8.64-8.71(2H,m)。
实施例158
(R)-1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇(旋光异构体)
将1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇的消旋体(553.5mg)用SFC(柱：CHIRALPAKASH(LA005)，20mm ID×250mm L，Daicel Chemical Industries Ltd生产，流动相：CO2/乙醇(含有0.3％二乙胺)＝700/300)分级，并用乙醇/水结晶，获得保留时间短的标题化合物(0.219g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝6.5Hz),4.24(3H,s),4.75-4.93(1H,m),5.35(2H,s),5.50(1H,d,J＝4.8Hz),6.91(1H,d,J＝3.8Hz),7.01-7.11(2H,m),7.16-7.27(1H,m),8.29(1H,d,J＝3.8Hz),8.36(1H,d,J＝2.4Hz),8.64-8.70(2H,m)。
实施例159
(S)-1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇(旋光异构体)
将1-(5-(1-(3,5-二氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇的消旋体(553.5mg)用SFC(柱：CHIRALPAKASH(LA005)，20mm ID×250mm L，Daicel Chemical Industries Ltd生产，流动相：CO2/乙醇(含有0.3％二乙胺)＝700/300)分级，并用乙醇/水结晶，获得保留时间长的标题化合物(0.197g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J＝6.5Hz),4.24(3H,s),4.78-4.90(1H,m),5.35(2H,s),5.50(1H,d,J＝4.7Hz),6.91(1H,d,J＝3.9Hz),7.01-7.11(2H,m),7.16-7.27(1H,m),8.29(1H,d,J＝3.9Hz),8.36(1H,d,J＝2.4Hz),8.66-8.69(2H,m)。
实施例160
1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇(旋光异构体)
a)1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在干燥氛围中，将N3-(3-氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(5g)、CDI(4.75g)和THF(50mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。在室温下，将该反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水顺序洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩，获得1-(3-氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮的褐色固体。将获得的固体和三氯氧磷(50mL)的混合物在100℃下搅拌2天。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用THF稀释，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后浓缩。将残余物用THF(100mL)稀释。在0℃，向该混合物中加入2-丙硫醇钠(2.066g)。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释。除去不溶性物质，并将该混合物减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(5.87g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(6H,d,J＝6.8Hz),4.05-4.16(1H,m),5.42(2H,s),6.93(1H,d,J＝7.7Hz),7.00-7.19(2H,m),7.34-7.44(1H,m),8.41(1H,d,J＝1.9Hz),8.51(1H,d,J＝1.9Hz)。
b)1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇
将1-(3-氟苄基)-6-碘代-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1017mg)、1-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇单TFA盐(600mg)、磷酸钾(1378mg)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.374mL)、碘化铜(I)(227mg)和THF(10mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌3小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(600mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(3H,d,J＝6.4Hz),1.49(6H,d,J＝6.8Hz),4.10-4.26(1H,m),4.72-4.91(1H,m),5.41-5.56(3H,m),6.93(1H,d,J＝3.8Hz),7.02-7.24(3H,m),7.35-7.48(1H,m),8.33(1H,d,J＝3.8Hz),8.53(1H,d,J＝2.4Hz),8.68(1H,s),8.83(1H,d,J＝2.3Hz)。
c)1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇(旋光异构体)
在0℃，将间氯过苯甲酸(0.79g)加入到1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-(异丙硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇(1.24g)、DMF(5mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌3小时，而后减压浓缩。将残余物用THF(20mL)稀释，并在0℃，加入甲醇钠(28％的甲醇溶液)(2.8mL)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。在室温下，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇。将1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇的消旋体(688mg)用SFC(柱：CHIRALPAK ASH(S90ASHSCZ-RA001)，30mm ID×250mm L，Daicel Chemical Industries Ltd生产，流动相：CO2/乙醇＝800/200)分级，用乙醇/水结晶保留时间短的化合物，获得标题化合物(335mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(3H,d,J＝6.5Hz),4.24(3H,s),4.84(1H,dd,J＝6.5,4.8Hz),5.34(2H,s),5.50(1H,d,J＝4.8Hz),6.91(1H,d,J＝3.8Hz),7.10-7.25(3H,m),7.36-7.46(1H,m),8.28(1H,d,J＝3.8Hz),8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.64-8.70(2H,m)。
实施例161
1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇(旋光异构体)
将1-(5-(1-(3-氟苄基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)乙醇的消旋体(688mg)用SFC(柱：CHIRALPAK ASH(S90ASHSCZ-RA001)，30mmID×250mm L，Daicel Chemical Industries Ltd生产，流动相：CO2/乙醇＝800/200)分级，并将保留时间长的化合物用乙醇/水结晶，获得标题化合物(309mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(3H,d,J＝6.4Hz),4.24(3H,s),4.79-4.90(1H,m),5.34(2H,s),5.50(1H,d,J＝4.7Hz),6.91(1H,d,J＝3.8Hz),7.08-7.25(3H,m),7.40(1H,d,J＝6.0Hz),8.28(1H,d,J＝4.0Hz),8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.64-8.70(2H,m)。
实施例162
1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基吡咯并[1,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-溴吡啶-2,3-二胺(83.5g)的乙酸(500mL)溶液加热并回流2天。将该反应混合物减压浓缩。用IPE磨碎残余物，并减压干燥，获得标题化合物(93g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.51-2.53(3H,m),8.12(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),12.96(1H,brs)。
b)6-溴-1-(3,5-二氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在60℃，将氢氧化钾(2.381g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3g)，1-(溴甲基)-3,5-二氟代苯(2.014mL)和THF(40mL)的混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并用乙醇/IPE结晶。过滤收集获得的固体，并用IPE洗涤，获得标题化合物(2.000g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(3H,s),5.55(2H,s),6.82-6.93(2H,m),7.20(1H,tt,J＝9.4,2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),8.43(1H,d,J＝2.2Hz)。
c)1-(3,5-二氟苄基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-1-(3,5-二氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(400mg)、联硼酸频哪醇酯(468mg)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(108mg)、乙酸钾(452mg)、THF(9mL)和DMSO(0.9mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤，除去不溶性物质。将滤液倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。过滤收集残余物，并用IPE洗涤，获得标题化合物(387mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(12H,s),2.57(3H,s),5.65(2H,s),6.71-6.85(2H,m),7.19(1H,tt,J＝9.3,2.2Hz),8.10(1H,d,J＝1.5Hz),8.60(1H,d,J＝1.5Hz)。
d)4-氧代-1,4-二氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
将1H-吡咯-1-胺(9.62mL)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯(30mL)的混合物在125℃下搅拌2小时。将该反应混合物用二苯醚(40mL)稀释，并将得到的混合物在200℃下搅拌3小时。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(15.97g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t,J＝7.1Hz),4.37(2H,q,J＝7.1Hz),6.85(1H,dd,J＝4.4,2.5Hz),6.99(1H,dd,J＝4.4,1.6Hz),7.97(1H,dd,J＝2.6,1.6Hz),8.32(1H,s),12.11(1H,brs)。
e)4-氧代-1,4-二氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
将4-氧代-1,4-二氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(15.9g)、8N氢氧化钠水溶液(40mL)和乙醇(150mL)的混合物加热并回流6小时。将该反应混合物减压浓缩。向残余物中加入6N盐酸(65mL)和水。过滤收集沉淀，并用水洗涤，获得标题化合物(13.40g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.80(1H,dd,J＝4.4,2.6Hz),6.89(1H,dd,J＝4.4,1.6Hz),7.89(1H,dd,J＝2.6,1.6Hz),8.26(1H,s).
f)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4(1H)-酮
将4-氧代-1,4-二氢吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(13.0g)和DMSO(50mL)的混合物在氮气氛围中、在150℃下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(8.27g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.99(1H,d,J＝5.3Hz),6.56(1H,dd,J＝4.3,1.7Hz),6.69(1H,dd,J＝4.2,2.6Hz),7.71(1H,dd,J＝2.6,1.7Hz),7.89(1H,d,J＝5.3Hz),11.37(1H,s)。
g)4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪
在0℃，将碳酸铯(5.90g)加入到吡咯并[1,2-b]哒嗪-4(1H)-酮(2.00g)和碘甲烷(1.1mL)的THF(15mL)和DMF(5mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.846g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.98(3H,s),6.21(1H,d,J＝5.5Hz),6.53(1H,dd,J＝4.3,1.7Hz),6.72(1H,dd,J＝4.2,2.7Hz),7.76(1H,dd,J＝2.6,1.7Hz),8.05(1H,d,J＝5.4Hz)。
h)5,7-二溴-4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪
在0℃，将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(hydantoin)(3.54g)加入到4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪(1.83g)的THF(50mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。将该反应混合物减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.54g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.99(3H,s),6.37(1H,d,J＝5.6Hz),7.07(1H,s),8.23(1H,d,J＝5.6Hz)。
i)5-溴-4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪
在-78℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(7.1mL)逐滴加入到5,7-二溴-4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪(3.52g)的THF(70mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在-78℃下搅拌0.5小时。在-78℃，将水加入到该反应混合物中，将温度升至室温，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.501g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.96(3H,s),6.25(1H,d,J＝5.6Hz),6.81(1H,dd,J＝2.9,0.3Hz),7.79(1H,d,J＝2.9Hz),8.07(1H,d,J＝5.5Hz)。
j)1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基吡咯并[1,2-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-溴-4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪(80mg)、1-(3,5-二氟苄基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(107mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.5mL)和DME(10mL)的混合物在微波照射下、在110℃下搅拌1小时。
将该反应混合物用THF稀释。将滤液减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)。过滤收集获得的产物，并用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(54mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59(3H,s),3.67(3H,s),5.57(2H,s),6.24(1H,d,J＝5.6Hz),6.81-6.96(3H,m),7.21(1H,tt,J＝9.4,2.3Hz),7.88(1H,d,J＝2.8Hz),7.97(1H,d,J＝2.1Hz),8.08(1H,d,J＝5.4Hz),8.49(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例175
1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(14g)、DIPEA(18.1mL)、N,N-二甲苯胺(12.56g)、磷酰氯(42.6mL)和甲苯(300mL)的混合物在100℃下搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩。在室温下，将甲醇钠(28％的甲醇溶液)(140g)加入到残余物和THF(100mL)的悬浮液中。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(12.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.09(3H,s),6.73-6.91(2H,m),7.94(1H,dd,J＝2.5,1.6Hz),8.19(1H,s)。
b)5,7-二溴-4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在室温下，将NBS(28.6g)加入到4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(12g)的THF(200mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌1小时。在0℃，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用IPE洗涤残余物，获得标题化合物(22.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.10(3H,s),7.22(1H,s),8.33(1H,s)。
c)5-溴-4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在-78℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(64.1mL)加入到5,7-二溴-4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(22.5g)的THF(450mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃，将水加入到该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用己烷洗涤残余物，获得标题化合物(14.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.09(3H,s),6.96(1H,d,J＝3.0Hz),7.97(1H,d,J＝2.8Hz),8.19(1H,s)。
d)6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-溴吡啶-2,3-二胺(83.5g)的乙酸(500mL)溶液加热并回流2天。将该反应混合物减压浓缩。用IPE磨碎残余物，并减压干燥，获得标题化合物(93g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.51-2.53(3H,m),8.12(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),12.96(1H,brs)。
e)6-溴-1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在60℃，将氢氧化钾(1.984g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.5g)、3-氟苄基溴化物(1.735mL)和THF(30mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应溶液冷却至室温，然后倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(1.23g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),5.51(2H,s),6.93-7.19(3H,m),7.31-7.44(1H,m),8.27(1H,d,J＝2.0Hz),8.40(1H,d,J＝2.0Hz)。
f)1-(3-氟苄基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-1-(3-氟苄基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(412mg)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(107mg)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(667mg)、乙酸钾(391mg)、THF(5mL)和DMSO(0.5mL)的混合物在微波照射下、在120℃下搅拌40分钟。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用IPE洗涤残余物，获得标题化合物(108mg)。
MS,实测值：286.1。
g)1-(3-氟苄基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-溴-4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(52mg)、1-(3-氟苄基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(108mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(14mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.215mL)和DME(1mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。将该反应混合物减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,s),3.80(3H,s),5.58(2H,s),6.96(1H,d,J＝7.6Hz),7.01-7.09(2H,m),7.15(1H,td,J＝8.8,3.0Hz),7.42(1H,td,J＝8.0,6.0Hz),8.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.12(1H,d,J＝2.0Hz),8.21(1H,s),8.57(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例176
(1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
a)4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪
将5-溴-4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(10g)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(3.58g)、联硼酸频哪醇酯(17.82g)、乙酸钾(17.21g)、THF(70mL)和DMSO(10mL)的混合物在微波照射下、在120℃下搅拌30分钟。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用Diol硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(3.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(12H,s),4.06(3H,s),6.90-7.01(1H,m),7.86-7.96(1H,m),8.24(1H,s)。
b)(1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
将N3-(3,5-二氟苄基)-5-碘代吡啶-2,3-二胺(1g)、羟基乙酸(5g)和THF(1mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌2.5小时。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释，用8N氢氧化钠水溶液中和，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)和NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，获得标题化合物(0.65g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.77(2H,d,J＝5.9Hz),5.61(2H,s),5.84-5.95(1H,m),6.91-7.04(2H,m),7.19(1H,tt,J＝9.3,2.4Hz),8.33(1H,d,J＝2.0Hz),8.58(1H,d,J＝2.0Hz)。
c)(1-(3,5-二氟苄基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇
将(1-(3,5-二氟苄基)-6-碘代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲醇(0.915g)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2g)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.137g)、碳酸铯(2M在水中溶液)(3.05mL)和DME(14mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/水结晶，获得标题化合物(0.35g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.79(3H,s),4.83(2H,d,J＝3.0Hz),5.65(2H,s),5.91(1H,brs),6.95-7.09(3H,m),7.15-7.29(1H,m),8.02-8.10(2H,m),8.22(1H,s),8.62(1H,d,J＝1.9Hz)。
实施例179
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将乙酸(0.4mL)加入到2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛(0.8g)和5-溴吡啶-2,3-二胺(1g)的THF(20mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将硼氢化钠(300mg)加入到残余物的THF(20mL)/甲醇(50mL)溶液中，并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得5-溴-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡啶-2,3-二胺的浅黄色固体(0.38g)。将获得的浅黄色固体(300mg)、乙酸(0.1mL)、DMAP(10mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(0.938mL)、DIPEA(0.464mL)和THF(10mL)的混合物在微波照射下、在200℃下搅拌2小时。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(188mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(3H,s),3.81(3H,s),5.63(2H,s),5.70(1H,d,J＝1.9Hz),7.30(1H,d,J＝1.9Hz),8.24(1H,d,J＝2.2Hz),8.42(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(61mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(151mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(11mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.2mL)和DME(3mL)的混合物微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。将该混合物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(33mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,s),3.83(3H,s),3.86(3H,s),5.65(2H,s),5.72(1H,d,J＝2.0Hz),7.03(1H,d,J＝2.7Hz),7.31(1H,d,J＝2.0Hz),8.02-8.08(2H,m),8.21(1H,s),8.56(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例186
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁基酯
在0℃，将氢化钠(60％，油)(15.09g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(40g)的DMF(300mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后，将氯乙酸叔丁酯(40.6mL)加入到该混合物中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃，用乙酸(20mL)和水终止反应，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后减压浓缩，使数量减少一半。过滤收集沉淀，并用IPE洗涤，获得标题化合物(21.11g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43(9H,s),2.49(3H,s),5.15(2H,s),8.33(1H,d,J＝2.2Hz),8.41(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑
将2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁基酯(3.00g)的TFA(10mL)溶液在室温下搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，获得棕色油。将获得的棕色油、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(14.40mL)、(Z)-N'-羟基乙脒(hydroxyacetimidamide)(1.00g)、DIPEA(8mL)和乙酸乙酯(10mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.980g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28(3H,s),2.58(3H,s),5.97(2H,s),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
c)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(680mg)、5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(576mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(105mg)、碳酸铯(2M水溶液)(2.336mL)和DME(14mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。将该混合物减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用THF/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(310mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),2.63(3H,s),3.94(3H,s),6.00(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.14-8.30(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例191
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-溴-N3-(噻唑-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将乙酸(0.4mL)加入到2-噻唑甲醛(1.553mL)和5-溴吡啶-2,3-二胺(3g)的THF(50mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在0℃，将硼氢化钠(4g)加入到残余物的THF(20mL)/甲醇(50mL)溶液中，并将该混合物搅拌10分钟。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.32g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.65(2H,d,J＝5.9Hz),5.81(2H,s),6.13(1H,t,J＝5.9Hz),6.66(1H,d,J＝2.1Hz),7.34(1H,d,J＝2.1Hz),7.63(1H,d,J＝3.3Hz),7.77(1H,d,J＝3.3Hz)。
b)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)噻唑
将5-溴-N3-(噻唑-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺(620mg)、乙酸(0.162mL)、DMAP(20mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(1.918mL)、DIPEA(843mg)和THF(10mL)的混合物在微波照射下、在200℃下搅拌2小时。用NH硅胶柱色谱纯化混合物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(540mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),5.92(2H,s),7.70-7.81(2H,m),8.37-8.45(2H,m)。
c)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)噻唑(100mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(125mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.3mL)和DME(4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。将该混合物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(47mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),3.88(3H,s),5.93(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),7.73(1H,d,J＝3.3Hz),7.80(1H,d,J＝3.3Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.20(1H,d,J＝2.1Hz),8.22(1H,s),8.57(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例193
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
在室温下，将氢氧化钾(2.00g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(5.80g)、2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(3.70g)和TBAI(1.01g)的THF(80mL)溶液中。将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.550g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.47(3H,s),2.61(3H,s),5.86(2H,s),8.36(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(550mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(450mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(50mg)、碳酸铯(2M水溶液)(1.3mL)和DME(10mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物。将获得的固体用乙酸乙酯/乙醇/庚烷结晶，获得标题化合物(255mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.47(3H,s),2.66(3H,s),3.97(3H,s),5.88(2H,s),7.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.20(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.58(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例199
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噁二唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)4-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噁唑
在60℃，将氢氧化钾(0.287g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.361g)、4-(溴甲基)-2-甲基噁唑(0.30g)和THF(10mL)的混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌4小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.124g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32(3H,s),2.67(3H,s),5.33(2H,s),8.09(1H,s),8.34-8.37(1H,m),8.37-8.40(1H,m)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噁二唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(120mg)、4-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噁唑(79.5mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(13mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.200mL)和DME(3.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌15分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(57.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.33(3H,s),2.71(3H,s),3.96(3H,s),5.34(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.12(1H,s),8.17(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.52(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例203
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-碘代-N3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
将1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.516g)和5-碘代吡啶-2,3-二胺(1g)、乙酸(0.256mL)和THF(20mL)的混合物在室温下搅拌21小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用THF和乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将硼氢化钠(0.485g)加入到残余物的THF(40mL)/甲醇(10mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，用水和饱和氯化铵水溶液终止该反应，将该混合物碱化，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，获得标题化合物(0.325g)。
MS:[M+H]+330.1。
b)6-碘代-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-碘代-N3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(325.1mg)、乙酸(0.075mL)、DMAP(18mg)、丙基磷酸酐(1.7M的乙酸乙酯溶液)(0.99mL)、DIPEA(0.346mL)和THF(3mL)的混合物在微波照射下、在160℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(240mg)。
MS:[M+H]+354.0。
c)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-碘代-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(81mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(175mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(12mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.195mL)和DME(1mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。蒸出溶剂，然后用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(31.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.67(3H,s),3.76(3H,s),3.95(3H,s),5.41(2H,s),6.21(1H,d,J＝2.3Hz),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),7.62(1H,d,J＝2.2Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.15(1H,d,J＝2.1Hz),8.22(1H,s),8.52(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例204
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-碘代-N3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
将2-甲基噻唑-4-甲醛(390mg)和5-碘代吡啶-2,3-二胺(770mg)、乙酸(0.198mL)和THF(15mL)的混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌21小时。将该混合物减压浓缩。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用THF和乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在0℃，将硼氢化钠(311mg)加入到残余物的THF(40mL)/甲醇(10mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，用水和饱和氯化铵水溶液终止该反应，将该混合物碱化，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，获得标题化合物(708mg)。
MS:[M+H]+347.1。
b)4-((6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噻唑
将5-碘代-N3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(300mg)、乙酸(0.075mL)、DMAP(16mg)、丙基磷酸酐(1.7M的乙酸乙酯溶液)(0.868mL)、DIPEA(0.304mL)和THF(2.5mL)的混合物在微波照射下、在160℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(265mg)。
MS:[M+H]+370.9。
c)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-((6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噻唑(94mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(175mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(13mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.218mL)和DME(1mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。蒸出溶剂，然后用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(57.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.58(3H,s),2.71(3H,s),3.93(3H,s),5.51(2H,s),7.04(1H,d,J＝2.7Hz),7.52(1H,s),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.18(1H,d,J＝2.1Hz),8.22(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例205
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)噁唑-2-甲酰胺
将5-碘代吡啶-2,3-二胺(1g)、噁唑-2-甲酸(0.482g)、HATU(2.27g)、Et3N(1.78mL)和DMF(10mL)的混合物在0℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.781g)。标题化合物不用进一步纯化，用于随后的反应。
MS:[M+H]+330.9。
b)5-碘代-N3-(噁唑-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将BH3-THF复合物(1M的THF溶液)(9mL)逐滴加入到N-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)噁唑-2-甲酰胺(750mg)的THF(6mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，用水终止该反应，然后将该混合物用HCl(1N水溶液)酸化。将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(153mg)。
MS:[M+H]+316.9。
c)2-((6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)噁唑
将5-碘代-N3-(噁唑-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺(152.8mg)、乙酸(0.045mL)、DMAP(9mg)、丙基磷酸酐(1.7M的乙酸乙酯溶液)(0.484mL)、DIPEA(0.195mL)和THF(1.5mL)的混合物在微波照射下、在160℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(99mg)。
MS:[M+H]+341.0。
d)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,3-噁唑-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-碘代-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)噁唑(98mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(210mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(16mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.261mL)和DME(1.2mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。蒸出溶剂，然后用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(44.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.64(3H,s),3.95(3H,s),5.77(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.8Hz),7.22(1H,d,J＝0.8Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.14(1H,d,J＝0.8Hz),8.18(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.57(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例206
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将5-碘代吡啶-2,3-二胺(1g)、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.54g)、HATU(2.27g)、Et3N(1.78mL)和DMF(10mL)的混合物在0℃下搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.987g)。标题化合物不用进一步纯化，用于随后的反应。
MS:[M+H]+344.9。
b)5-碘代-N3-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将BH3-THF复合物(1M的THF溶液)(11mL)逐滴加入到N-(2-氨基-5-碘吡啶-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(985mg)的THF(8mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，用水终止该反应，然后将该混合物用HCl(1N水溶液)酸化。将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，获得标题化合物(682mg)。
MS:[M+H]+331.0。
c)6-碘代-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-碘代-N3-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(300mg)、乙酸(0.084mL)、DMAP(16mg)、丙基磷酸酐(1.7M的乙酸乙酯溶液)(0.910mL)、DIPEA(0.350mL)和THF(2.5mL)的混合物在微波照射下、在160℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(167mg)。
MS:[M+H]+355.0。
d)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-碘代-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(97mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.249mL)和DME(1mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时，而后在120℃下搅拌20分钟。蒸出溶剂，然后用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(59.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.72(3H,s),3.97(3H,s),3.99(3H,s),5.56(2H,s),7.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.14(1H,s),8.21(1H,d,J＝2.0Hz),8.23(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例207
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噁二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噁唑
在室温下，将氢氧化钾(3.60g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(4.53g)、5-(溴甲基)-2-甲基噁唑(3.76g)和THF(100mL)的混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌过夜。通过过滤器过滤，除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(2.030g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32(3H,s),2.66(3H,s),5.57(2H,s),7.19(1H,s),8.41(2H,d,J＝0.7Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噁二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(203mg)、5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噁唑(140mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(18mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.30mL)和DME(3.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌20分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(78mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.34(3H,s),2.70(3H,s),3.97(3H,s),5.58(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),7.21(1H,s),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.20-8.26(2H,m),8.54(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例208
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)6-溴-2-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在60℃，将6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)溶于THF(20mL)中，并加入氢氧化钾(476mg)和2-(溴甲基)吡嗪(490mg)。将该混合物在60℃下搅拌16小时。将该反应溶液冷却至室温，然后用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(88.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59(3H,s),5.71(2H,s),8.34(1H,d,J＝2.2Hz),8.40(1H,d,J＝2.2Hz),8.53(1H,dd,J＝2.5,1.6Hz),8.59(1H,d,J＝2.5Hz),8.82(1H,d,J＝1.5Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-2-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(82mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15.16mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.3mL)和DME(3mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(45.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),3.83(3H,s),5.73(2H,s),7.03(1H,d,J＝2.7Hz),8.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.15(1H,d,J＝2.0Hz),8.21(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.1Hz),8.57-8.62(2H,m),8.83(1H,d,J＝1.3Hz)。
实施例209
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)6-溴-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在60℃，将6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(700mg)溶于THF(20mL)中，并加入氢氧化钾(741mg)、碘化四丁铵(1829mg)和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(599mg)。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温，然后用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(199mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.50(3H,s),5.76(2H,s),7.45(1H,t,J＝4.9Hz),8.26(1H,d,J＝2.2Hz),8.40(1H,d,J＝2.2Hz),8.76(1H,s),8.77(1H,s)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(82mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15.16mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.3mL)和DME(3mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(33.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(3H,s),3.82(3H,s),5.77(2H,s),7.04(1H,d,J＝2.6Hz),7.45(1H,t,J＝4.9Hz),8.01-8.11(2H,m),8.20(1H,s),8.54(1H,s),8.79(2H,d,J＝5.0Hz)。
实施例210
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-碘代-N3-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将乙酸(0.6mL)加入到异烟醛(isonicotinaldehyde)(1.34g)和5-碘代吡啶-2,3-二胺(2g)的THF(20mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌21小时。浓缩该混合物，在0℃，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并将该混合物用THF/乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，而后浓缩。在0℃，将硼氢化钠(0.644g)加入到残余物的THF(30mL)/甲醇(3mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，将氯化铵水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(933mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.35(2H,d,J＝5.8Hz),5.76(1H,t,J＝5.9Hz),5.81(2H,s),6.59(1H,d,J＝1.8Hz),7.32-7.35(2H,m),7.41(1H,d,J＝1.8Hz),8.49-8.54(2H,m)。
b)6-溴-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-碘代-N3-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2,3-二胺(917mg)、乙酸(0.209mL)、DMAP(51.5mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(2.98mL)、DIPEA(0.982mL)和THF(15mL)的混合物在微波照射下、在160℃下搅拌1小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(606mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.51(3H,s),5.59(2H,s),7.05(2H,d,J＝6.0Hz),8.38(1H,d,J＝1.9Hz),8.49-8.57(3H,m)。
c)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-碘代-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(95mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15.16mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.3mL)和DME(3mL)的混合物在微波照射下、在100℃下1搅拌小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(46.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.58(3H,s),3.74(3H,s),5.63(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.6Hz),7.10(2H,d,J＝5.7Hz),8.04(1H,d,J＝2.6Hz),8.09(1H,d,J＝1.8Hz),8.20(1H,s),8.53-8.60(3H,m)。
实施例211
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)6-溴-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在60℃，将6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(600mg)溶于THF(20mL)中，并加入氢氧化钾(635mg)和3-(溴甲基)吡啶(787mg)。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应溶液冷却至室温，然后用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将获得的固体用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(382mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.58(3H,s),5.58(2H,s),7.36(1H,ddd,J＝7.9,4.8,0.8Hz),7.52(1H,dt,J＝8.2,1.9Hz),8.36(1H,d,J＝2.2Hz),8.42(1H,d,J＝2.2Hz),8.49-8.55(2H,m)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(82mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15.16mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.3mL)和DME(3mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(49.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),3.82(3H,s),5.61(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.8Hz),7.39(1H,dd,J＝7.6,4.5Hz),7.53-7.61(1H,m),8.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.17(1H,d,J＝2.0Hz),8.21(1H,s),8.52(1H,dd,J＝4.7,1.5Hz),8.56(2H,d,J＝1.9Hz)。
实施例212
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-1,2-噁二唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)3-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑
在室温下，将氢氧化钾(1.081g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.361g)、3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(1.13g)和THF(30mL)的混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌4小时。在室温下，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将残余物用IPE洗涤，获得标题化合物(0.819g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.35(3H,d,J＝0.8Hz),2.59(3H,s),5.58(2H,s),6.21(1H,d,J＝0.8Hz),8.34(1H,d,J＝2.2Hz),8.42(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-1,2-噁二唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(144mg)、3-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(100mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(22mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.330mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/庚烷洗涤，获得标题化合物(63.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.35(3H,s),2.64(3H,s),3.94(3H,s),5.59(2H,s),6.21(1H,s),7.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.07(1H,d,J＝2.6Hz),8.16(1H,d,J＝1.9Hz),8.23(1H,s),8.56(1H,d,J＝1.7Hz)。
实施例213
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噻唑
在室温下，将氢氧化钾(0.709g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.893g)、5-(溴甲基)-2-甲基噻唑(0.809g)和THF(20mL)的混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌4小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.0953g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.67(3H,s),2.69-2.72(3H,m),5.40(2H,s),7.52(1H,s),7.73(1H,d,J＝2.1Hz),8.55(1H,d,J＝2.1Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(131mg)、5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基噻唑(95.3mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20.0mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.300mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/庚烷洗涤，获得标题化合物(51.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(3H,s),2.66(3H,s),3.95(3H,s),5.73(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),7.76(1H,s),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.21-8.27(2H,m),8.55(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例214
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)3-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
在60℃，将氢氧化钾(1.270g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.600g)、3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(1g)、TBAI(2.79g)和THF(10mL)的混合物中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.430g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),2.60(3H,s),5.73(2H,s),8.33(1H,d,J＝2.2Hz),8.43(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(595mg)、3-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(420mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(45.8mg)、碳酸铯(2M水溶液)(2.045mL)和DME(12mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。在室温下，将该混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。用乙酸乙酯/IPE洗涤所获得的固体，获得标题化合物(171mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.55(3H,s),2.66(3H,s),3.97(3H,s),5.73(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.8Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.17(1H,d,J＝2.0Hz),8.23(1H,s),8.57(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例215
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((3-甲基-1,2-噁二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基异噁唑
在60℃，将氢氧化钾(1.588g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2g)、5-(溴甲基)-3-甲基异噁唑(1.8g)和TBAI(3.48g)的THF溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水顺序洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(0.89g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(3H,s),2.63(3H,s),5.71(2H,s),6.38(1H,s),8.40-8.42(1H,m),8.42-8.46(1H,m)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((3-甲基-1,2-噁二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基异噁唑(644.5mg)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(502mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(129mg)、碳酸铯(2M水溶液)(1.825mL)和DME(12mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。将该混合物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/水结晶，获得标题化合物(138mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.19(3H,s),2.66(3H,s),3.96(3H,s),5.72(2H,s),6.40(1H,s),7.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.21-8.25(2H,m),8.57(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例220
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑
在室温下，将氢氧化钾(600mg)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(720mg)、2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(550mg)、TBAI(1254mg)和THF(10mL)的混合物中。将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(182mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),2.68(3H,s),6.00(2H,s),8.39-8.46(2H,m)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(80mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(11mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.250mL)和DME(3mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。将获得的固体用乙酸乙酯/THF/庚烷结晶，获得标题化合物(33.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),2.67(3H,s),3.94(3H,s),6.02(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.8Hz),8.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.20-8.25(2H,m),8.58(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例229
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙腈
将叔丁醇钾(11g)、6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(20g)和THF(200mL)的混合物在50℃下搅拌30分钟。在50℃，向该混合物中逐滴加入溴乙腈(7.00mL)的THF(20mL)溶液。将该混合物在50℃下搅拌2小时，而后冷却至5℃。将该混合物用水(100mL)稀释，并在5℃下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，并用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤，获得固体(13.3g)。将获得的固体(13.3g)的乙酸乙酯(260mL)悬浮液在70℃下搅拌60分钟。将该悬浮液冷却至40℃，然后，过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤，获得标题化合物(7.52g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),5.63(2H,s),8.45-8.47(1H,m),8.47-8.50(1H,m)。
b)2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)硫代乙酰胺(ethanethioamide)
在室温下，将二乙基二硫代磷酸(Diethyl phosphorodithioic acid)(3.00mL)加入到2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙腈(2.40g)的THF(40mL)/水(4mL)溶液中。将该混合物在70℃下搅拌3小时。冷却该混合物，并将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.150g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.50(3H,s),5.16(2H,s),8.20(1H,d,J＝2.2Hz),8.38(1H,d,J＝2.2Hz),9.51(1H,brs),9.94(1H,brs)。
c)5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑
在室温下，将N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(N,N-dimethylacetamidedimethylacetal)(900μl)加入到2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)硫代乙酰胺(1.40g)的乙腈(50mL)悬浮液中。将该混合物在40℃下搅拌3小时，而后减压浓缩，获得棕色油。在0℃，将吡啶(1.00mL)加入到所获得的油的甲醇(10mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后，将羟胺-O-磺酸(600mg)的甲醇(15mL)溶液逐滴加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，并用IPA和水洗涤，获得标题化合物(644mg)。将滤液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取两次。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(660mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.51(3H,s),2.62(3H,s),6.08(2H,s),8.40-8.42(1H,m),8.43-8.45(1H,m)。
d)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1867mg)、5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑(550mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(57.1mg)、碳酸铯(2M水溶液)(2.54mL)和DME(12mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。在室温下，将该混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。用乙酸乙酯/IPE洗涤所获得的固体，获得标题化合物(210mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(3H,s),2.66(3H,s),3.86(3H,s),6.11(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.8Hz),8.06(1H,d,J＝2.8Hz),8.15-8.28(2H,m),8.58(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例230
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶二TFA盐
在60℃，将6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(700mg)溶于THF(20mL)中，并在60℃，加入KOH(742mg)、TBAI(123mg)和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(663mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，将获得的固体进一步用HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的系统))分级，并将级分浓缩，获得标题化合物(305mg)。
MS:[M+H]+306.0。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶二TFA盐(200mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(140mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(21mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.330mL)和DME(1.5mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时，而后在120℃下搅拌20分钟。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.68(3H,s),3.75(3H,s),3.93(3H,s),5.32(2H,s),7.07(1H,d,J＝2.8Hz),7.49(1H,s),7.74(1H,s),8.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.18(1H,d,J＝2.0Hz),8.23(1H,s),8.52(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例231
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N-(2-氨基-5-溴代吡啶-3-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将5-溴吡啶-2,3-二胺(1.5g)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.02g)、HATU(4.26g)、Et3N(3.4mL)和DMF(16mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，获得标题化合物(0.663g)。标题化合物不用进一步纯化，用于随后的反应。
MS:[M+H]+297.0。
b)5-溴-N3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将BH3-THF复合物(1M的THF溶液)(7.7mL)逐滴加入到N-(2-氨基-5-溴代吡啶-3-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(662.7mg)的THF(6mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，获得标题化合物(348mg)。
MS:[M+H]+283.1。
c)6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-溴-N3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(348mg)、乙酸(0.09mL)、DMAP(22mg)、丙基磷酸酐(1.7M的乙酸乙酯溶液)(1.1mL)、DIPEA(0.43mL)和THF(2.5mL)的混合物在微波照射下、在160℃下搅拌50分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(301mg)。
MS:[M+H]+307.0。
d)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-2-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(120mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(18mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.285mL)和DME(1.5mL)的混合物在微波照射下、在120℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(甲醇/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(45.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.68(3H,s),3.80(3H,s),3.97(3H,s),5.53(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.14(1H,d,J＝2.1Hz),8.22(1H,s),8.42(1H,s),8.54(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例237
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)5-碘代-N3-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺
在室温下，将乙酸(0.657mL)加入到吡啶甲醛(0.476mL)和5-溴吡啶-2,3-二胺(1.07g)的THF(10mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取两次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩，获得残余物。在室温下，向残余物的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(0.431g)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷/甲醇)，获得标题化合物(0.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.37(2H,d,J＝5.8Hz),5.72-5.90(3H,m),6.63(1H,d,J＝1.9Hz),7.28(1H,ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz),7.35(1H,d,J＝7.8Hz),7.40(1H,d,J＝1.9Hz),7.77(1H,td,J＝7.7,1.8Hz),8.51-8.58(1H,m)。
b)6-溴-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-碘代-N3-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2,3-二胺(0.26g)、乙酸(0.055mL)、DMAP(4.87mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(0.703mL)、DIPEA(0.278mL)和THF(3mL)的混合物在微波照射下、在180℃下搅拌4小时。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(0.154g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.56(3H,s),5.60(2H,s),7.27-7.39(2H,m),7.81(1H,td,J＝7.7,1.8Hz),8.38(1H,d,J＝1.9Hz),8.45-8.50(2H,m)。
c)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-碘代-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(153.6mg)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(127mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(31.1mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.439mL)和DME(2mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。将该混合物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/水结晶，获得标题化合物(74.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),3.80(3H,s),5.63(2H,s),7.04(1H,d,J＝2.8Hz),7.29-7.37(2H,m),7.82(1H,td,J＝7.7,1.8Hz),8.04(1H,d,J＝2.8Hz),8.11(1H,d,J＝2.1Hz),8.20(1H,s),8.49-8.53(1H,m),8.54(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例242
1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸甲酯
将叔丁醇钾(11.1g)、6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(20.0g)和THF(200mL)的混合物在50℃下搅拌20分钟。将2-溴乙酸甲酯(17.4g)加入到该混合物中。将该混合物在50℃下搅拌1小时。在0℃，用乙酸/水(1/10)终止该反应，并将该混合物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。过滤收集沉淀，并用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤所获得的固体，获得标题化合物(13.10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.52(3H,s),3.73(3H,s),5.27(2H,s),8.33(1H,d,J＝2.2Hz),8.41(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼
将2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸甲酯(6.43g)的乙醇(130mL)/水(13mL)悬浮液在70℃下搅拌10分钟。将肼一水合物(10mL)加入到该混合物中，并将该混合物在70℃下搅拌1小时，而后在0℃下搅拌2小时。过滤收集沉淀，并用乙醇(30mL)洗涤，获得标题化合物(5.17g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.53(3H,s),4.36(2H,brs),4.87(2H,s),8.22(1H,d,J＝2.2Hz),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),9.49(1H,brs)。
c)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(8.0mL)加入到三乙胺(3.00mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(1.70g)和二氟乙酸(500μl)的乙酸乙酯(55mL)悬浮液中。将该混合物在50℃下搅拌20分钟，而后在微波照射下、在140℃下搅拌60分钟。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得固体。用乙酸乙酯/己烷洗涤所获得的固体，获得标题化合物(0.730g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),5.99(2H,s),7.19-7.73(1H,m),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
d)1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(900mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(305mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(30mg)、碳酸铯(2M水溶液)(850μl)和DME(8mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。将获得的固体用乙醇/水结晶，获得标题化合物(88mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.67(3H,s),3.96(3H,s),6.02(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),7.25-7.69(1H,m),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.21-8.25(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例243
1-((5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)3-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑
在室温下，将碳酸钠(1.266g)加入到羟胺一盐酸盐(0.850g)和水(5.0mL)的混合物中。将该混合物搅拌10分钟。此后，向该混合物中加入2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙腈(2.00g)和乙醇(30mL)的混合物，并在氮气氛围中，将得到的混合物在70℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并用水稀释。过滤收集不溶性物质，并用IPE洗涤，获得2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N'-羟基乙脒的褐色固体(1.589g)。在室温下，将获得的固体(500mg)加入到DIEA(0.867mL)、2,2-二氟丙酸(140mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(1.477mL)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌2天。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(77mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,t,J＝19.8Hz),2.62(3H,s),5.88(2H,s),8.37(1H,d,J＝2.1Hz),8.44(1H,d,J＝2.1Hz)。
b)1-((5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将3-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑(77.0mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(99mg)二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.20mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(19.00mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,t,J＝19.8Hz),2.67(3H,s),3.96(3H,s),5.90(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.20-8.25(2H,m),8.58(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例250
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑
将叔丁醇钾(2.80g)、6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(5.00g)和THF(60mL)的混合物在45℃下搅拌30分钟。向该混合物中加入TBAI(8.71g)和2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑(5.00g)，并将得到的混合物在45℃下搅拌1小时。将该混合物用乙酸水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.094g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.64(3H,s),6.00(2H,s),8.37(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(100mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑(94mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(10mg)、碳酸铯(2M水溶液)(250μl)和DME(4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。将获得的固体用乙酸乙酯/乙醇/庚烷结晶，获得标题化合物(18.50mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.68(3H,s),3.97(3H,s),6.02(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.19-8.27(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例252
1-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑
将2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁基酯(580mg)的TFA(5mL)溶液在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。在室温下，向残余物的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入TEA(1.239mL)、丙酰肼(220mg)和丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(3.70mL)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜，在微波照射下、在150℃下搅拌2小时。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(325mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(3H,t,J＝7.6Hz),2.61(3H,s),2.83(2H,q,J＝7.6Hz),5.86(2H,s),8.36(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑(100mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(149mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(22mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.24mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌20分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(66.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(3H,t,J＝7.5Hz),2.66(3H,s),2.78-2.89(2H,m),3.97(3H,s),5.88(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.8Hz),8.07(1H,d,J＝2.6Hz),8.20(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.58(1H,d,J＝1.9Hz)。
实施例253
1-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑
将2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁基酯(500mg)的TFA(5.0mL)溶液在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。在室温下，向残余物的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入TEA(1.068mL)、环丙碳酰肼(220mg)和丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(3.19mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，在微波照射下、在150℃下搅拌2小时。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(61.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92-0.99(2H,m),1.07-1.15(2H,m),2.15-2.25(1H,m),2.60(3H,s),5.80(2H,s),8.35(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑(61.2mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(88mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(13mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.15mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌20分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(28.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91-1.00(2H,m),1.04-1.16(2H,m),2.15-2.25(1H,m),2.65(3H,s),3.97(3H,s),5.83(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.19(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.58(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例267
1-((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑
将异丁酸(180μl)、TEA(1.10mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(450mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(3.30mL)和乙酸乙酯(2.0mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化该反应混合物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(337mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(6H,d,J＝7.0Hz),2.61(3H,s),3.10-3.24(1H,m),5.86(2H,s),8.36(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑(100mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(143mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.24mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌20分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(61.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26(6H,d,J＝6.9Hz),2.66(3H,s),3.12-3.23(1H,m),3.96(3H,s),5.88(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.20(1H,d,J＝2.0Hz),8.23(1H,s),8.58(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例268
1-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-环丁基-1,3,4-噁二唑
将环丁烷甲酸(130μl)、TEA(0.73mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(300mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(2.10mL)和乙酸乙酯(2.0mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化该反应混合物(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/庚烷洗涤，获得标题化合物(210mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.02(2H,s),2.20-2.41(4H,m),2.61(3H,s),3.67-3.82(1H,m),5.85(2H,s),8.37(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-环丁基-1,3,4-噁二唑(100mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(138mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.24mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌20分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(67.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.11(2H,m),2.21-2.39(4H,m),2.66(3H,s),3.66-3.82(1H,m),3.96(3H,s),5.88(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.20(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.58(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例269
1-((5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-噁二唑
将3,3-二氟环丁烷甲酸(180mg)，TEA(0.73mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(300mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(2.10mL)和乙酸乙酯(2.0mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌20分钟。用NH硅胶柱色谱纯化该反应混合物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(209mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(3H,s),2.83-3.21(4H,m),3.62-3.80(1H,m),5.86(2H,s),8.36(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-噁二唑(100mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(315mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.20mL)和DME(2.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌20分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(61.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.67(3H,s),2.85-3.17(4H,m),3.72(1H,d,J＝7.9Hz),3.97(3H,s),5.89(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.8Hz),8.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.21(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.58(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例273
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1,2-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)6-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，将氢氧化钾(15.88g)加入到6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(15g)和碘甲烷(5.31mL)的THF(150mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌3小时。在室温下，将该反应混合物倒入盐酸(0.1N水溶液)中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，而后浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(8.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.57(3H,s),3.75(3H,s),8.29(1H,d,J＝2.26Hz),8.37(1H,d,J＝2.26Hz)。
b)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-1,2-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(70mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(135mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(10.41mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.464mL)和DME(12mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。在室温下，将该反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将该混合物用NH硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/IPE洗涤，获得标题化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60(3H,s),3.80(3H,s),4.02(3H,s),7.08(1H,d,J＝2.7Hz),7.99-8.12(2H,m),8.23(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例274
1-((5-(1,1-(二氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(2.57mL)加入到三乙胺(0.859mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(350mg)和2,2-二氟丙酸(200mg)的乙酸乙酯(2mL)悬浮液中。在微波照射下，将该混合物在150℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(135mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,t,J＝19.5Hz),2.63(3H,s),5.97(2H,s),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(135mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噁二唑(130mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(15mg)、碳酸铯(2M水溶液)(300μl)和DME(4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用NH硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，获得固体。用制备HPLC纯化固体(C18，流动相：水/乙腈(含有10mM碳酸氢铵的系统))，并将目标级分减压浓缩，而后用乙醇/水结晶，获得标题化合物(38.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,t,J＝19.5Hz),2.67(3H,s),3.96(3H,s),6.01(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.23(1H,s),8.24(1H,d,J＝2.1Hz),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例276
1-((5-(2,2-二氟环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(2,2-二氟环丙基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(2.200mL)加入到三乙胺(0.736mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(300mg)和2,2-二氟环丙甲酸(150mg)的乙酸乙酯(6mL)悬浮液中。在微波照射下，将该混合物在150℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(230mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.04-2.23(1H,m),2.25-2.44(1H,m),2.61(3H,s),3.41-3.60(1H,m),5.89(2H,s),8.37(1H,d,J＝2.1Hz),8.44(1H,d,J＝2.1Hz)。
b)1-((5-(2,2-二氟环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(550mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(2,2-二氟环丙基)-1,3,4-噁二唑(220mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(300μl)和DME(4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(98mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.09-2.23(1H,m),2.28-2.39(1H,m),2.66(3H,s),3.42-3.57(1H,m),3.96(3H,s),5.92(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.21(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.58(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例277
1-((5-(2-氟丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(2-氟丙-2-基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(2.200mL)加入到三乙胺(0.736mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(300mg)和2-氟-2-甲基丙酸(127mg)的乙酸乙酯(6mL)悬浮液中。在微波照射下，将该混合物130℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(224mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.79(6H,d,J＝21.9Hz),2.62(3H,s),5.93(2H,s),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-(2-氟丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(300mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(2-氟丙-2-基)-1,3,4-噁二唑(110mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(10mg)、碳酸铯(2M水溶液)(300μl)和DME(4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。将获得的固体用乙酸乙酯/乙醇/庚烷结晶，获得标题化合物(47.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78(6H,d,J＝21.9Hz),2.67(3H,s),3.95(3H,s),5.97(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.18-8.27(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例279
1-((5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑
将2-氟丙酸(137mg)、Et3N(0.86mL)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(2.2mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(350mg)和乙酸乙酯(2.0mL)的混合物在微波照射下、在135℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(188mg)。
MS:[M+H]+340.0。
b)1-((5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑(186mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(30mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.478mL)和DME(2.5mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.81(3H,m),2.67(3H,s),3.96(3H,s),5.85-6.13(3H,m),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.18-8.27(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例280
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,2,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N-(2-氨基-5-溴代吡啶-3-基)-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺
将5-溴吡啶-2,3-二胺(723mg)、1,2,3-噻二唑-4-甲酸(500mg)、HATU(2050mg)、Et3N(1.6mL)和DMF(8mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(754mg)。标题化合物不用进一步纯化，用于随后的反应。
MS:[M+H]+299.9。
b)N3-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-5-溴吡啶-2,3-二胺
在室温下，将BH3-THF复合物(1M的THF溶液)(10mL)逐滴加入到N-(2-氨基-5-溴代吡啶-3-基)-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺(754mg)的THF(10mL)溶液中。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，用水终止该反应，然后将该混合物用HCl(1N水溶液)酸化。将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，获得标题化合物(135mg)。
MS:[M+H]+286.2。
c)4-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-1,2,3-噻二唑
将N3-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-5-溴吡啶-2,3-二胺(135mg)、乙酸(0.045mL)、DMAP(8mg)、丙基磷酸酐(1.7M的乙酸乙酯溶液)(0.505mL)、DIPEA(0.164mL)和THF(1.5mL)的混合物在微波照射下、在140℃下搅拌50分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(90mg)。
MS:[M+H]+309.9。
d)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,2,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-1,2,3-噻二唑(89mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(317mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(19mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.30mL)和DME(1.5mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(己烷/乙酸乙酯)，并将获得的固体用IPE洗涤，获得标题化合物(32.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.75(3H,s),3.92(3H,s),6.01(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.8Hz),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.22(1H,s),8.27(1H,d,J＝2.1Hz),8.55(1H,d,J＝2.0Hz),9.29(1H,s)。
实施例281
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N'-(2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰基)-3,3,3-三氟丙酰肼
在室温下，将3,3,3-三氟丙酰基氯(185mg)加入到2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(300mg)的DMA(3mL)溶液中，并将该混合物搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化该反应混合物(甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(370mg)。
MS:[M+H]+393.9。
b)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将pTsCl(470mg)加入到TEA(600μl)、三甲胺一盐酸盐(198mg)、N'-(2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰基)-3,3,3-三氟丙酰肼(trifluoropropanehydrazide)(369.9mg)和乙腈(10mL)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(210mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),4.32(2H,d,J＝10.6Hz),5.95(2H,s),8.37(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
c)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑(210mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(676mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.40mL)和DME(4.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌20分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(49.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),3.95(3H,s),4.27-4.41(2H,m),5.98(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.21(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,s),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例282
6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,2,3-噻唑-5-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)N-(2-氨基-5-溴代吡啶-3-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺
在室温下，将TEA(2.4mL)加入到5-溴吡啶-2,3-二胺(1.08g)、1,2,3-噻二唑-5-甲酸(760mg)、HATU(2.93g)和DMF(12mL)的混合物中，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.900g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.36(2H,s),7.74(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),9.49(1H,s),10.34(1H,s)。
b)N3-((1,2,3-噻二唑-5-基)甲基)-5-溴吡啶-2,3-二胺
在0℃，将硼烷-THF复合物(1.0M)(10mL)加入到N-(2-氨基-5-溴代吡啶-3-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(0.90g)和THF(10mL)的混合物中，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入甲醇和盐酸(1N)，将该混合物在室温下搅拌3小时，并减压浓缩。将残余物倒入碳酸钾水溶液中，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.330g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.83(2H,d,J＝5.9Hz),5.77(2H,s),5.96(1H,t,J＝5.9Hz),6.76(1H,d,J＝2.1Hz),7.37(1H,d,J＝2.1Hz),8.92(1H,s)。
c)5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-1,2,3-噻二唑
将乙酸(130μl)、DMAP(5.0mg)、DIEA(0.403mL)、N3-((1,2,3-噻二唑-5-基)甲基)-5-溴吡啶-2,3-二胺(330mg)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(1.2mL)和THF(6.0mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌1小时。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得标题化合物(220mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.61(3H,s),6.04(2H,d,J＝0.7Hz),8.44(2H,d,J＝1.3Hz),8.90(1H,s)。
d)6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-(1,2,3-噻唑-5-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-1,2,3-噻二唑(210mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(820mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(40mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.45mL)和DME(4.0mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌50分钟。将该反应混合物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)和NH硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，并将残余物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(49.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(3H,s),3.85(3H,s),6.08(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.8Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.20-8.23(2H,m),8.58(1H,d,J＝2.0Hz),8.92(1H,s)。
实施例283
1-((5-(1-氟环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟环丙基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(0.917mL)加入到三乙胺(0.307mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(acetohydrazide)(125mg)和1-氟环丙甲酸(50mg)的乙酸乙酯(2mL)悬浮液中。在微波照射下，将该混合物在150℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(84mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.44(2H,m),1.61-1.77(2H,m),2.62(3H,s),5.90(2H,s),8.38(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟环丙基)-1,3,4-噁二唑
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(245mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟环丙基)-1,3,4-噁二唑(84mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(20mg)、碳酸铯(2M水溶液)(220μl)和DME(4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷洗涤，获得标题化合物(32.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.45(2H,m),1.61-1.76(2H,m),2.66(3H,s),3.97(3H,s),5.93(2H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.20-8.27(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
实施例284
1-((5-(1-氟环丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟环丁基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(0.917mL)加入到三乙胺(0.307mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(125mg)和1-氟环丁甲酸(50mg)的乙酸乙酯(2mL)悬浮液中。在微波照射下，将该混合物在150℃下搅拌30分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.76(1H,m),1.86-2.04(1H,m),2.57-2.77(7H,m),5.93(2H,s),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-(1-氟环丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(283mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟环丁基)-1,3,4-噁二唑(101mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(10mg)、碳酸铯(2M水溶液)(250μl)和DME(4mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷洗涤，获得标题化合物(42.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.76(1H,m),1.84-2.05(1H,m),2.58-2.76(7H,m),3.95(3H,s),5.96(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.7Hz),8.19-8.27(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例286
1-((5-((1R)-1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(旋光异构体)
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑
在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(6.0mL)加入到2-氟丙酸(0.58mL)、DIEA(3.0mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(1.33g)和乙酸乙酯(40mL)的混合物中，并将得到的混合物在50℃下搅拌1小时。在微波照射下，将该混合物在140℃下搅拌2.5小时。通过过滤器过滤，除去不溶性物质，并将滤液浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并用IPE洗涤，获得标题化合物(0.644g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.77(3H,m),2.62(3H,s),5.86-6.12(3H,m),8.38(1H,d,J＝2.2Hz),8.45(1H,d,J＝2.2Hz)。
b)1-((5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑(186mg)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(30mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.478mL)和DME(2.5mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。用NH硅胶柱色谱纯化该反应混合物(乙酸乙酯/己烷)，并将残余物用IPE洗涤，获得标题化合物(80mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.86(3H,m),2.67(3H,s),3.96(3H,s),5.98(3H,s),7.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.07(1H,d,J＝2.8Hz),8.19-8.35(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.1Hz)。
c)1-((5-((1R)-1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(旋光异构体)
将1-((5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的消旋体(66.5mg)用SFC(柱：CHIRALPAK ASH(LA005)20×250mm，5μm，流动相：CO2/甲醇＝800/200)分级，并将保留时间短的化合物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(12.8mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-1.89(3H,m),2.84(3H,s),4.06(3H,s),5.57(2H,s),5.61-5.87(1H,m),6.87(1H,d,J＝2.8Hz),7.77(1H,d,J＝2.7Hz),7.95(1H,d,J＝2.0Hz),8.07(1H,s),8.75(1H,d,J＝2.0Hz)。
制备1-((5-((1R)-1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶一水合物(与实施例286的标题化合物相同)的另一个方法如下所示。
a)(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)硼酸
在氩气氛中，在-78℃至-60℃，用45分钟向5-溴-4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(60g)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(243mL)的THF(3000mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(411mL)。在氩气氛中，将该混合物在-70℃至-60℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水(140mL)和盐酸(2N水溶液)(600mL)，并将该混合物是升温至室温。用乙酸异丙酯提取水层。用2N氢氧化钠水溶液(700mL)和水(300mL)反提取有机层。在10℃，将水层用盐酸(2N水溶液)(7100mL)酸化，并将该悬浮液过滤。用水洗涤所获得的残余物，获得标题化合物(40.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.13(3H,s),7.07(1H,d,J＝2.3Hz),7.68(2H,s),7.94(1H,d,J＝2.6Hz),8.24(1H,s)。
b)(R)-2-氟丙酸
将(R)-2-氟丙酸乙酯(95g)悬浮在10％硫酸(950mL)中，加热并回流3小时。冷却之后，加入氯化钠，使水层饱和，并将水层用甲基叔丁基醚(900mL x 4)提取。将所获得的有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得标题化合物(124g，含有甲基叔丁基醚)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.56(3H,m),4.91-5.21(1H,m),13.19(1H,brs)。
c)(S)-2-氨基-3-苯丙烷-1-醇(R)-2-氟丙酸酯
在65℃至70℃，向(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(119g)的乙醇(360mL)和乙腈(1090mL)溶液中逐滴加入(R)-2-氟丙酸(72.7g)的乙腈(1090mL)溶液。将该混合物在60℃下搅拌1小时，在室温下进一步搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，并用乙腈(500mL)洗涤，获得白色晶体(170g)。在60℃，将获得的晶体(140g)溶于乙醇(700mL)中，并在58℃至65℃，将该溶液加入乙腈(4200mL)中。将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，而后在室温下搅拌过夜。过滤收集所获得的固体，并用乙腈洗涤，获得标题化合物(109g)。
d)(R)-2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑
将(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(R)-2-氟丙酸酯(109g)溶于盐酸(1N水溶液)(1500mL)和饱和盐水(1500mL)中，并将该溶液用甲基叔丁基醚(1000mL x 4)提取。将有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得无色油。在室温下，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(419mL)加入到所获得的油、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(100g)、DIPEA(246mL)和乙酸丁酯(3000mL)的悬浮液中。将该混合物在50℃下搅拌30分钟，将丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(210mL)加入到该混合物中，并将所得到的混合物加热和回流3小时。将该混合物冷却，然后将饱和碳酸氢钠水溶液(3000mL)加入到该混合物中，并除去不溶性物质。将液层用乙酸乙酯(1500mL x 2)提取两次，并将有机层用水和饱和盐水洗涤。用NH硅胶(乙酸乙酯)纯化有机层。将残余物减压浓缩，并将所获得的固体用IPE(3000mL)洗涤，获得标题化合物(57.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.62-1.79(3H,m),2.62(3H,s),5.83-6.14(3H,m),8.38(1H,d,J＝1.9Hz),8.45(1H,d,J＝1.9Hz)。
e)1-((5-((1R)-1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶一水合物
将(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)硼酸(79g)、(R)-2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑(100g)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(2.00g)、碳酸铯(2M水溶液)(295mL)和DME(2000mL)的混合物在80℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至50℃，而后用THF(1000mL)稀释。将该混合物倒入碳酸氢钠水溶液(1600mL)中，并用乙酸乙酯(1000mL x 3)提取。用5％氨水溶液(1600mL x 2)和饱和盐水(1600mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，获得黄色固体。将NH硅胶(2400g)加入到所获得的固体的THF(8000mL)和水(200mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。除去不溶性物质，并用THF(15L)洗涤。将所获得的溶液减压浓缩，获得黄色固体。将所获得的固体用甲基叔丁基醚洗涤，获得浅黄色晶体(98g)。
将所获得的晶体(115g)、活性炭(Ecosorb)(33g)、乙醇/水(9/1，2200mL)和水(1100mL)的混合物在55℃下搅拌1小时。除去不溶性物质，并用乙醇(550mL)洗涤。在55℃，将所获得的溶液用水(1600mL)稀释，并在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却至5℃，而后搅拌3小时。过滤收集所获得的固体，并用乙醇/水(1/1，1000mL)洗涤，获得标题化合物(88g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.83(3H,m),2.67(3H,s),3.96(3H,s),5.83-6.19(3H,m),7.06(1H,d,J＝2.5Hz),8.06(1H,d,J＝2.5Hz),8.17-8.30(2H,m),8.59(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例287
1-((5-((1S)-1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(旋光异构体)
将1-((5-(1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的消旋体(66.5mg)用SFC(柱：CHIRALPAK ASH(LA005)20×50mm，5μm，流动相：CO2/甲醇＝800/200)分级，并将保留时间长的化合物用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(15.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-1.87(3H,m),2.84(3H,s),4.06(3H,s),5.57(2H,s),5.62-5.87(1H,m),6.87(1H,d,J＝2.8Hz),7.77(1H,d,J＝2.7Hz),7.94(1H,d,J＝1.9Hz),8.07(1H,s),8.75(1H,d,J＝1.9Hz)。
实施例288
1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪
在氮气氛围中，在-78℃，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液)(4.5mL)逐滴加入到5-溴-4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪(1.20g)的THF(30mL)溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.8mL)。将该混合物升温至室温，并搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.707g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(12H,s),3.94(3H,s),6.30(1H,d,J＝5.5Hz),6.87(1H,d,J＝2.5Hz),7.75(1H,d,J＝2.6Hz),8.11(1H,d,J＝5.5Hz)。
b)1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-b]哒嗪(91mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(120mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(11mg)、碳酸铯(2M水溶液)(0.350mL)和DME(3mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌40分钟。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。将获得的固体用乙醇/乙酸乙酯/庚烷结晶，获得标题化合物(57mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.65(3H,s),3.81(3H,s),6.00(2H,s),6.27(1H,d,J＝5.6Hz),6.91(1H,d,J＝2.8Hz),7.21-7.70(1H,m),7.90(1H,d,J＝2.8Hz),8.04-8.13(2H,m),8.50(1H,d,J＝2.0Hz)。
实施例289
1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
a)2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑
将三乙胺(4.00mL)、二氟乙酸(0.50mL)、丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液)(10.00mL)、2-(6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰肼(1.72g)、五硫化二磷(3.33g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物在80℃下加热过夜。用NH硅胶柱色谱纯化该混合物(乙酸乙酯)。用NH硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(乙酸乙酯/己烷)，获得标题化合物(0.711g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63(3H,s),6.15(2H,s),7.33-7.78(1H,m),8.41-8.50(2H,m)。
b)1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(430mg)、2-((6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(150mg)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(25mg)、碳酸铯(2M水溶液)(500μl)和DME(10mL)的混合物在微波照射下、在100℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，获得固体。用乙醇/乙酸乙酯/庚烷洗涤所获得的固体，获得标题化合物(48.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.68(3H,s),3.90(3H,s),6.18(2H,s),7.05(1H,d,J＝2.7Hz),7.34-7.78(1H,m),8.06(1H,d,J＝2.7Hz),8.22(1H,s),8.24(1H,d,J＝2.0Hz),8.58(1H,d,J＝2.0Hz)。
按照上面实施例所描述的方法，或类似的方法，制备实施例2至6、8和9、11、14至16、18和19、25和26、29和30、36和37、40至43、45至47、49至67、69至78、80和81、83至95、97、99至101、103和104、106至109、111至133、135至155、157、163至174、177和178、180至185、187至190、192、194至198、200至202、216至219、221至228、232至236、238至241、244至249、251、254至266、270至272、275、278、285和290的化合物。实施例化合物示于下表中。在该表中，MS表示实测值。
[表1-1]
Figure BDA0001924784650001611
Figure BDA0001924784650001621
[表1-2]
Figure BDA0001924784650001622
Figure BDA0001924784650001631
[表1-3]
Figure BDA0001924784650001632
Figure BDA0001924784650001641
[表1-4]
Figure BDA0001924784650001651
Figure BDA0001924784650001661
[表1-5]
Figure BDA0001924784650001662
Figure BDA0001924784650001671
[表1-6]
Figure BDA0001924784650001672
Figure BDA0001924784650001681
[表1-7]
Figure BDA0001924784650001691
Figure BDA0001924784650001701
[表1-8]
Figure BDA0001924784650001702
Figure BDA0001924784650001711
[表1-9]
Figure BDA0001924784650001712
Figure BDA0001924784650001721
[表1-10]
Figure BDA0001924784650001731
Figure BDA0001924784650001741
[表1-11]
Figure BDA0001924784650001742
Figure BDA0001924784650001751
[表1-12]
Figure BDA0001924784650001752
Figure BDA0001924784650001761
Figure BDA0001924784650001771
[表1-13]
Figure BDA0001924784650001772
Figure BDA0001924784650001781
[表1-14]
Figure BDA0001924784650001782
Figure BDA0001924784650001791
[表1-15]
Figure BDA0001924784650001792
Figure BDA0001924784650001801
Figure BDA0001924784650001811
[表1-16]
Figure BDA0001924784650001812
Figure BDA0001924784650001821
[表1-17]
Figure BDA0001924784650001822
Figure BDA0001924784650001831
[表1-18]
Figure BDA0001924784650001841
Figure BDA0001924784650001851
[表1-19]
Figure BDA0001924784650001852
Figure BDA0001924784650001861
[表1-20]
Figure BDA0001924784650001871
Figure BDA0001924784650001881
[表1-21]
Figure BDA0001924784650001882
Figure BDA0001924784650001891
[表1-22]
Figure BDA0001924784650001892
Figure BDA0001924784650001901
Figure BDA0001924784650001911
[表1-23]
Figure BDA0001924784650001912
Figure BDA0001924784650001921
[表1-24]
Figure BDA0001924784650001922
Figure BDA0001924784650001931
[表1-25]
Figure BDA0001924784650001932
Figure BDA0001924784650001941
Figure BDA0001924784650001951
[表1-26]
Figure BDA0001924784650001952
Figure BDA0001924784650001961
[表1-27]
Figure BDA0001924784650001962
Figure BDA0001924784650001971
[表1-28]
Figure BDA0001924784650001972
Figure BDA0001924784650001981
Figure BDA0001924784650001991
[表1-29]
Figure BDA0001924784650001992
Figure BDA0001924784650002001
[表1-30]
Figure BDA0001924784650002002
Figure BDA0001924784650002011
[表1-31]
Figure BDA0001924784650002012
Figure BDA0001924784650002021
Figure BDA0001924784650002031
[表1-32]
Figure BDA0001924784650002032
Figure BDA0001924784650002041
[表1-33]
Figure BDA0001924784650002042
Figure BDA0001924784650002051
[表1-34]
Figure BDA0001924784650002052
Figure BDA0001924784650002061
Figure BDA0001924784650002071
[表1-35]
Figure BDA0001924784650002072
Figure BDA0001924784650002081
[表1-36]
Figure BDA0001924784650002082
Figure BDA0001924784650002091
[表1-37]
Figure BDA0001924784650002101
Figure BDA0001924784650002111
[表1-38]
Figure BDA0001924784650002112
Figure BDA0001924784650002121
[表1-39]
Figure BDA0001924784650002122
Figure BDA0001924784650002131
Figure BDA0001924784650002141
[表1-40]
Figure BDA0001924784650002142
Figure BDA0001924784650002151
[表1-41]
Figure BDA0001924784650002152
Figure BDA0001924784650002161
[表1-42]
Figure BDA0001924784650002162
Figure BDA0001924784650002171
制剂实施例1
可以按照下列配方来制备含有本发明化合物作为活性组分的药物。
[配方1]
1.胶囊剂
(1)实施例1所获得的化合物：40mg
(2)乳糖：70mg
(3)微晶纤维素：9mg
(4)硬脂酸镁：1mg
一个胶囊剂：120mg
将组分(1)、(2)和(3)以及组分(4)的一半混合，而后造粒。向其中加入剩余的组分(4)，并将全部混合物封装在胶囊中。
[配方2]
2.片剂
(1)实施例1所获得的化合物：40mg
(2)乳糖：58mg
(3)玉米淀粉：18mg
(4)微晶纤维素：3.5mg
(5)硬脂酸镁：0.5mg
一个片剂：120mg
将组分(1)、(2)、(3)、组分(4)的三分之二和组分(5)的一半混合，而后造粒。将(4)和(5)的余下部分加入到所得到的颗粒中，并将该混合物挤压模塑为片剂。
制剂实施例2
将50mg每个实施例所获得的化合物溶于50mL日本药典中的注射蒸馏水中，加入日本药典中的注射蒸馏水，使得溶液的体积为100mL。将该溶液在无菌条件下过滤，然后在无菌条件下，获取1mL该溶液，填充到注射管瓶中，冷冻干燥，并密封。
试验实施例1(试验方法：测定CLK2抑制活性)
将溶于DMSO中的试验化合物加入到含有CLK2酶(Thermo Fisher Scientific)和ULight标记的MBP肽(PerkinElmer)的反应溶液(50mM HEPES(pH：7.5)、10mM MgCl2、1mMEGTA、2mM DTT、0.01％Tween 20、0.01％BSA)中，然后，使该混合物在室温下反应10分钟。加入ATP溶液，最终浓度为1mM，使酶反应开始，并使该反应在室温下进行60分钟。加入铕标记的抗磷酸化MBP抗体(PerkinElmer)和LANCE检测缓冲剂(PerkinElmer)(含有EDTA，最终浓度为20mM)，使反应终止，将该混合物静置60分钟，并利用Envision(PerkinElmer)测定时间分辨荧光值(time-resolved fluorescence value)(激发：320nm，发射：615nm和665nm)。按照下列公式，计算试验化合物的CLK2的抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物的读数-空白)÷(对照-空白))×100
没有加入化合物的CLK2酶反应溶液的读数被称作对照，没有加入化合物也没有加入CLK2酶的读数被称作空白。抑制率为50％时的浓度定义为IC50值。
试验结果示于表2中。
[表2]
表2
实施例号 化合物浓度为1μM时的CLK2活性抑制率(ATP 1mM)
7 100％
102 100％
105 100％
110 100％
160 100％
161 100％
175 100％
176 100％
186 99％
193 100％
214 99％
215 100％
229 100％
242 100％
274 100％
277 100％
283 100％
286 100％
这些结果表明，本发明的化合物具有CLK2抑制活性。
试验实施例2(使用HCT116细胞来测定生长抑制活性)
将HCT 116细胞(ATCC)播种在384孔板中，密度为6×102个细胞/孔，在含有10％FBS(胎牛血清)和1％青霉素/链霉素的细胞培养基McCoy's 5A(Thermo FisherScientific)中培养过夜。细胞培养基中加入溶解的试验化合物，并将细胞培养基在CO2培养箱(37℃)中静置3天。加入Cell Titer-Glo溶液(Promega Corporation)，在室温下搅拌该混合物10分钟，并利用Envision(PerkinElmer)测定发射值。按照下列公式，计算试验化合物的HCT116细胞生长的抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物的读数-空白)÷(对照-空白))×100
没有加入化合物的HCT116细胞悬液的读数被称作对照，没有加入化合物也没有加入HCT116细胞的读数被称作空白。抑制率为50％时的浓度定义为IC50值。
试验结果示于表3中。
[表3]
表3
实施例号 化合物浓度为1μM时的细胞生长抑制率
7 92％
102 95％
105 96％
110 92％
160 98％
161 97％
175 91％
176 85％
186 96％
193 98％
214 96％
215 95％
229 97％
242 94％
274 93％
277 95％
283 96％
286 95％
这些结果表明，本发明的化合物抑制结肠腺癌细胞(colon adenocarcinomacells)的生长。
体外在人类结肠腺癌细胞HCT 116中的CLK2磷酸化抑制作用和p53活化作用
将1000μl(8,0000个细胞/孔)人类结肠腺癌细胞HCT116(购买于ATCC)的细胞悬液播种在12孔板中，并在5％CO2气体培养箱中、在37℃下培养2天。加入试验化合物溶液，最终浓度为300nM，并将该混合物培养16小时。用PBS洗涤所述板，然后，加入蛋白提取物(10％甘油、1％十二烷基硫酸钠、62.5mM Tris-HCl(pH：7.5))，使细胞溶解，并将该溶液在95℃下处理5分钟。此后，使用BCA蛋白试验试剂盒(BCA Protein Assay Kit)(Thermo FisherScientific)，测定蛋白量。
调节每个样品的蛋白量，然后进行SDS-PAGE，并使用iBlot(注册商标)凝胶传输系统(Invitrogen)，将蛋白转入PVDF膜中。使用StartingBlock T20(PBS)封闭缓冲剂(ThermoFisher Scientific)进行封闭，并在4℃，使样品与抗磷酸化CLK2(Ser98)、抗MDM4抗体(Bethyl Laboratories，Inc.，A300-287A)、抗p53抗体(Santa Cruz，Inc.，sc-126)和抗p21抗体(Santa Cruz，Inc.，sc-6246)(各自用Can Get Signal Immunoreaction EnhancerSolution1(TOYOBO CO.，LTD.)稀释1000倍)反应过夜。用含有0.05％Tween 20(Bio-RadLaboratories，Inc.)的Tris-缓冲的盐水(Bio-Rad Laboratories，Inc.)洗涤膜，然后，在室温下，使样品与HRP标记的兔IgG多克隆抗体(NA 9340，源自于GE Healthcare)(用CanGet Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2(TOYOBO CO.，LTD.)稀释5000倍)反应1小时。利用与上述方法相同的方法洗涤膜，然后，使用ImmunoStar ZETA(Wako PureChemical Industries，Ltd.)，使得各自用抗体标记的磷酸化CLK2蛋白、MDM4蛋白、p53蛋白和p21蛋白进行化学发光，并利用LAS-3000Image Analyzer(Fujifilm Corporation)检测荧光。使用Multi Gauge Ver.3.1(Fujifilm Corporation)测定荧光强度，并定量。
按照下列公式，以磷酸化的CLK2的残留率(％)形式，计算试验化合物的CLK2磷酸化抑制活性，并示于表4中。
残留率(％)＝(试验化合物的磷酸化的CLK2信号÷对照组的磷酸化的CLK2信号)×100
[表4]
表4
试验化合物(实施例号) 浓度(nM) 残留率(％)
286 300 71.4
按照下列公式，以残留率(％)形式，计算试验化合物的MDM4抑制活性，并示于表中。
残留率(％)＝(试验化合物的MDM4信号÷对照组的MDM4信号)×100
[表5]
表5
试验化合物(实施例号) 浓度(nM) 残留率(％)
286 300 43.6
按照下列公式，以增加率(％)形式，计算试验化合物的p53诱导活性，并示于表5中。
增加率(％)＝(试验化合物的p53信号÷对照组的p53信号)×100
[表6]
表6
试验化合物(实施例号) 浓度(nM) 残留率(％)
286 300 620.7
按照下列公式，以增加率(％)形式，计算试验化合物的p21诱导活性，并示于表6中。
增加率(％)＝(试验化合物的p21信号÷对照组的p21信号)×100
[表7]
表7
试验化合物(实施例号) 浓度(nM) 增加率(％)
286 300 556.4
这些结果表明，在结肠腺癌细胞中，本发明的化合物抑制CLK2的磷酸化、降低MDM4蛋白的量并且增加p53和p21蛋白的量。
体外在人类结肠腺癌细胞HCT 116的MDM4可变剪接比例
将1000μl(20,0000个细胞/孔)人类结肠腺癌细胞HCT116(购买于ATCC)的细胞悬液播种在12孔板中，并在5％CO2气体培养箱中、在37℃下培养1天。加入试验化合物溶液，最终浓度为300nM，并将该混合物培养16小时。用PBS洗涤板，然后，使用RNeasy Mini试剂盒(QIAGEN)，将细胞溶解，并提取RNA。使用逆转录反应之后的cDNA，通过定量的PCR，测定含有外显子6的MDM4转录产物(MDM4 FL)以及外显子6跳跃的MDM4转录产物(MDM4 S)的拷贝数目。使用以下序列的引物进行测定。
使用以下序列的引物进行测定。
MDM4 FL(Hs 00967241_m1，Thermo Fisher Scientific)
MDM4 S(正向引物，GACCCAAGCCCTCTCTATGATATG；反向引物，TCTGTAGTTCTTTTTCTGGAAGTGGAA；探针，TACTACAGCAAAGTGCAGAGG，Thermo FisherScientific)
下列寡聚物(Oligo)用于制作校准曲线。
MDM4 FL寡聚物
(CCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGATGCTGCTCAGACTCTCGCTCTCGCACAGGATCACAGTATGGA，Thermo Fisher Scientific)；
MDM4 S寡聚物
(TGAAAGACCCAAGCCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGCAAAGTGCAGAGGAAAGTTCCACTTCCAGAAAAAGAACTACAGAAGACG，Thermo Fisher Scientific)
按照下列公式，计算MDM4可变剪接比例(PSI)的变化，试验化合物所引起的变化示于表8中。
PSI＝(MDM4 FL的拷贝数÷(MDM4 FL的拷贝数+MDM4 S的拷贝数))×100
[表8]
表8
试验化合物(实施例号) PSI
对照(DMSO) 75.75
286 45.81
这些结果表明，在结肠腺癌细胞中，本发明的化合物能够提高MDM4的外显子6跳跃的转录产物(MDM4 S)的比例。
体外MYC-诱导的人恶性黑色素瘤细胞(malignant melanoma cell)SK-MEL-28的 生长抑制作用
将人MYC cDNA插入慢病毒(lentiviral)载体(改良pTRIPZ：GE Healthcare)的TRE下游，该慢病毒(lentiviral)载体在启动子区域具有四环素应答序列(TRE)。用人恶性黑色素瘤细胞SK-MEL-28(购自ATCC)感染所产生的病毒，建立SK-MEL-28细胞(SK-MEL-28-MYC)，在四环素衍生物多西环素(Takara Bio Inc.)的存在下诱导MYC表达。此外，建立具有空载体(只具有修饰的pTRIPZ)的SK-MEL-28细胞(SK-MEL-28对照)。将20μL/孔的含有2.5μg/mL多西环素的培养基加入到96孔板中，加入80μl/孔(1,000个细胞/孔)的细胞悬液，并在5％CO2气体培养箱中、在37℃下培养2天。此后，加入100μl的250nM试验化合物溶液(最终浓度：125nM)，并将该混合物进一步培养3天。将50μl/孔的CellTiter-GloTM Luminescent CellViability Assay试剂(Promega Corporation)加入到96孔板中，利用光度计测定荧光量，并将剩余ATP的量确定为细胞量。按照下列公式，计算试验化合物所引起的细胞生长的抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物的荧光量)÷(对照组的荧光量))×100
试验化合物的抑制率示于表9中。
[表9]
表9
Figure BDA0001924784650002251
这些结果表明，本发明化合物对诱导了MYC的癌细胞系比未诱导MYC的癌细胞系具有更强的生长抑制作用。
对于源自具有SF3B1基因突变的急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)患者 的带瘤模型的抗肿瘤作用
将来源于具有SF3B1基因突变的骨髓性白血病患者的肿瘤皮下移植到小鼠中，从而建立能够进行体内传代的临床肿瘤模型。用套管针将肿瘤片段皮下移植到6周大的NOG雌性小鼠(CLEA Japan，Inc.)中，移植后52天测量所形成的肿瘤的肿瘤直径，并根据下列公式计算肿瘤体积。
肿瘤体积＝长直径×短直径×短直径×(1/2)
选择肿瘤发展至体积为大约200mm3的个体，每组6只小鼠进行实验。将试验化合物的0.5％甲基纤维素悬浮液(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)以50mg/kg(10mL/kg)的剂量口服给药，每天两次，每周2天，持续2周。在给药开始的前一天以及每3-4天测量随时间的肿瘤体积，在完成14天给药后第二天测量肿瘤直径，计算肿瘤体积。
按照下列公式，将试验化合物给予组相对于对照物给予组的肿瘤生长计算为T/C值。
T/C＝(试验化合物给予组给药完毕后的肿瘤体积-试验化合物给予组给药开始前一天的肿瘤体积)/(对照给予组给药完毕后的肿瘤体积-对照给予组给药开始前一天的肿瘤体积)×100
试验化合物的T/C值示于表10中。
[表10]
表10
试验化合物(实施例号) 剂量(mg/kg) T/C(％)
286 50 -30.4
这些结果表明，本发明的化合物在来源于SF3B1基因突变的急性髓系白血病患者的肿瘤模型中具有抗肿瘤作用。
本申请基于在日本提交的JP-A-2016-091717，其公开内容全部并入本文。
工业实用性
本发明的化合物具有CLK抑制作用。因此，本发明的化合物可以用作CLK抑制剂，并且用作CLK相关疾病的预防或治疗剂，包括癌症。
序列表
<110> 武田药品工业株式会社(TAKEDA Pharmaceutical Company Limited)
<120> 稠合杂环化合物(FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND)
<130> W7665-00
<150> JP 2016-91717
<151> 2016-04-28
<160> 5
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1
gacccaagcc ctctctatga tatg 24
<210> 2
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 2
tctgtagttc tttttctgga agtggaa 27
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
tactacagca aagtgcagag g 21
<210> 4
<211> 99
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 4
ccctctctat gatatgctaa gaaagaatct tgtcacttta gccactgcta ctacagatgc 60
tgctcagact ctcgctctcg cacaggatca cagtatgga 99
<210> 5
<211> 118
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 5
tgaaagaccc aagccctctc tatgatatgc taagaaagaa tcttgtcact ttagccactg 60
ctactacagc aaagtgcaga ggaaagttcc acttccagaa aaagaactac agaagacg 118

Claims (14)

1.式(I)所代表的化合物，或其药用盐：
Figure FDA0003284982880000011
其中
R1代表任选具有1至3个羟基的C1-6烷基或氢原子；
R2代表
(I)任选具有1至3个五或六元单环芳香杂环基团的C1-6烷基，所述五或六元单环芳香杂环基团任选具有1至3个任选被卤代的C1-6烷基，或
(II)任选被卤代的苄基；
R6和R7各自独立地代表氢原子或卤素原子；和
环A代表由下列式(1)表示的双环芳香杂环：
Figure FDA0003284982880000012
其中，X代表N或C(R5)；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子，或
(a)氨基，其任选被C1-6烷基单取代或二取代，或
(b)C1-6烷氧基；和
R5代表氢原子或如下取代基
(a)C1-6烷氧基，或
(b)任选具有1至3个羟基的C1-6烷基，
其中，术语“五或六元单环芳香杂环基团”指的是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基或三嗪基。
2.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中
R2是具有一个1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或异噁唑基的甲基，所述1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或异噁唑基具有一个卤代的甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟异丙基或氟乙基。
3.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中
R4是
(I)氢原子，
(III’)甲氧基或乙氧基，或
(IV’)氨基，其任选被甲基单取代或二取代。
4.按照权利要求1的化合物或其药用盐，其中
R6和R7各自是氢原子。
5.6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其药用盐。
6.1-((5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其药用盐。
7.1-((5-(1,1-二氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其药用盐。
8.1-((5-((1R)-1-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，或其药用盐或一水合物。
9.用于预防或治疗CLK相关疾病的药物，其含有按照权利要求1的化合物或其药用盐。
10.按照权利要求9的药物，其是CLK抑制剂。
11.按照权利要求9的药物，其中所述CLK相关疾病是癌症。
12.按照权利要求1-8中任一项的化合物或其药用盐在制备用于抑制CLK的药物中的用途。
13.按照权利要求1-8中任一项的化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗哺乳动物的癌症的药物中的用途。
14.按照权利要求1的化合物或其药用盐用于制备癌症的预防或治疗剂的用途。
CN201780040291.9A 2016-04-28 2017-04-27 稠合杂环化合物 Active CN109415384B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016091717 2016-04-28
JP2016-091717 2016-04-28
PCT/JP2017/016717 WO2017188374A1 (ja) 2016-04-28 2017-04-27 縮合複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109415384A CN109415384A (zh) 2019-03-01
CN109415384B true CN109415384B (zh) 2022-01-11

Family

ID=60159711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780040291.9A Active CN109415384B (zh) 2016-04-28 2017-04-27 稠合杂环化合物

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10577382B2 (zh)
EP (1) EP3450436B1 (zh)
JP (2) JP6924182B2 (zh)
KR (1) KR102431405B1 (zh)
CN (1) CN109415384B (zh)
BR (1) BR112018072039B1 (zh)
CA (1) CA3021185A1 (zh)
DK (1) DK3450436T3 (zh)
EA (1) EA039529B1 (zh)
ES (1) ES2927529T3 (zh)
HR (1) HRP20221277T1 (zh)
HU (1) HUE059954T2 (zh)
LT (1) LT3450436T (zh)
MA (1) MA44781B1 (zh)
PL (1) PL3450436T3 (zh)
PT (1) PT3450436T (zh)
RS (1) RS63656B1 (zh)
SG (2) SG10201912270PA (zh)
WO (1) WO2017188374A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3450436T (pt) 2016-04-28 2022-09-29 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico condensado
CN113773247A (zh) * 2021-07-23 2021-12-10 无锡海伦生物科技有限公司 一种2-氨基-5-碘吡啶的制备方法
WO2023190967A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 Ｃｈｏｒｄｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ株式会社 イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン誘導体による固形癌治療のためのバイオマーカー
CN115006411A (zh) * 2022-07-26 2022-09-06 中南大学湘雅医院 依拉环素类化合物的应用、药物及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071129A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2004009784A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of kinases
US20110034497A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
EP2308877A1 (en) * 2008-08-05 2011-04-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazopyridin-2-on derivative
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CN102595899A (zh) * 2009-08-10 2012-07-18 埃皮瑟瑞克斯有限公司 作为wnt/b-联蛋白信号传导途径抑制剂的吲唑及其治疗用途
WO2014143610A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
PT3450436T (pt) * 2016-04-28 2022-09-29 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico condensado

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071129A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
JP2003500359A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤
WO2004009784A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of kinases
EP2308877A1 (en) * 2008-08-05 2011-04-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazopyridin-2-on derivative
US8436012B2 (en) * 2008-08-05 2013-05-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazopyridin-2-one derivatives
US20110034497A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
CN102595899A (zh) * 2009-08-10 2012-07-18 埃皮瑟瑞克斯有限公司 作为wnt/b-联蛋白信号传导途径抑制剂的吲唑及其治疗用途
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2014143610A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CDC2L1-2基因及与肿瘤的关系;王猛 等;《医学综述》;20140630;第20卷(第12期);第2168-2171页 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2927529T3 (es) 2022-11-08
PL3450436T3 (pl) 2022-12-27
CN109415384A (zh) 2019-03-01
KR102431405B1 (ko) 2022-08-10
JP2021176901A (ja) 2021-11-11
HUE059954T2 (hu) 2023-01-28
JP7130098B2 (ja) 2022-09-02
JP6924182B2 (ja) 2021-08-25
US10981934B2 (en) 2021-04-20
US10577382B2 (en) 2020-03-03
EP3450436A4 (en) 2019-10-30
US20210115067A1 (en) 2021-04-22
DK3450436T3 (da) 2022-09-12
MA44781B1 (fr) 2022-10-31
BR112018072039A2 (pt) 2019-02-12
EP3450436B1 (en) 2022-07-27
SG10201912270PA (en) 2020-02-27
EP3450436A1 (en) 2019-03-06
KR20190002547A (ko) 2019-01-08
JPWO2017188374A1 (ja) 2019-02-28
BR112018072039B1 (pt) 2023-12-26
SG11201809243YA (en) 2018-11-29
EA039529B1 (ru) 2022-02-07
US20200140462A1 (en) 2020-05-07
CA3021185A1 (en) 2017-11-02
PT3450436T (pt) 2022-09-29
US20190106437A1 (en) 2019-04-11
HRP20221277T1 (hr) 2022-12-23
US11390634B2 (en) 2022-07-19
RS63656B1 (sr) 2022-11-30
LT3450436T (lt) 2022-09-12
WO2017188374A1 (ja) 2017-11-02
MA44781A (fr) 2019-03-06
EA201892449A1 (ru) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109790122B (zh) 杂环化合物
JP7130098B2 (ja) 縮合複素環化合物
JP6529085B2 (ja) 複素環化合物
EP3133075B1 (en) Fused heterocyclic compound
WO2015137385A1 (ja) ピリダジン化合物
TW202039484A (zh) 雜環化合物
CN107848971B (zh) 杂环化合物
JP7282743B2 (ja) 複素環化合物
CN107207444B (zh) 二环化合物
CA2931249A1 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as bet inhibitors
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
WO2018052066A1 (ja) 複素環アミド化合物
JP2017222626A (ja) 複素環化合物
TW201714883A (zh) 雜環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40005386

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant