WO2017188374A1 - 縮合複素環化合物 - Google Patents

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WO2017188374A1
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洋一 川北
拓人 小島
紀之 新居
吉輝 伊藤
信貴 坂内
浩 坂野
▲シン▼ 劉
宏司 小野
圭佑 今村
今村　真一
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武田薬品工業株式会社
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound or a salt thereof having an inhibitory action on cdc2-like kinase (cdc2-like kinase; hereinafter sometimes abbreviated as CLK). Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical for preventing or treating CLK-related diseases including cancer and the like, comprising the compound or a salt thereof.
  • CLK cdc2-like kinase
  • the CLK family kinase is a kind of dual-specific protein kinase that retains both serine / threonine kinase activity and tyrosine kinase activity, and there are four kinases from CLK1 to CLK4.
  • CLK phosphorylates SR proteins such as SRSF1, thereby controlling their localization and controlling the splicing regulation mechanism by SR proteins. It has been shown that by regulating alternative splicing by inhibiting CLK kinase activity, signals essential for cancer survival can be inhibited and cancer cell growth can be inhibited.
  • CLK2 has also been shown to work as an oncogene in breast cancer. Thus, inhibition of the kinase activity of CLK could be a promising treatment for cancer.
  • Patent Documents 1 and 2 disclose fused heterocyclic compounds as compounds having a tyrosine kinase inhibitory action.
  • Patent Documents 3 and 4 disclose condensed heterocyclic compounds having other pharmacological activities.
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent CLK inhibitory action and sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula or a salt thereof has excellent CLK inhibitory activity and can be useful for prevention and treatment of cancer and the like. Based on this knowledge, the present inventors have conducted intensive research and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 represents a substituent or a hydrogen atom
  • R 2 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 6 and R 7 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • Ring A represents a bicyclic aromatic heterocycle selected from the following formula (1), (2), (3), (4) or (5):
  • Each X independently represents N or C (R 5 );
  • R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • a salt thereof in this specification, sometimes abbreviated as “compound (I)”.
  • R 2 is (I) 1 to 3 optionally halogenated C 1-6 alkyl groups optionally 1 to 3 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups C 1-6 alkyl group; or (II) The compound or a salt thereof according to the above [1], which is a C 7-16 aralkyl group which may be halogenated.
  • Ring A is represented by the following formula (1)
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (a) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, or (b) a C 1-6 alkoxy group;
  • R 5 is, (a) a C 1-6 alkoxy group, or (b) 1 to 3 C 1-6 alkyl group optionally having a hydroxy group, the above-mentioned [1]
  • the compound according or salt The compound according or salt.
  • R 1 is (I) (a) a halogen atom, (B) a hydroxy group, (C) a cyano group, (D) (i) a halogen atom, and (ii) a hydroxy group, A C 1-6 alkoxy group optionally having 1 to 3 substituents selected from: and (e) a 3 to 8 membered non-aromatic optionally having 1 to 3 halogen atoms A C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 5 substituents selected from a heterocyclic group; (II) (a) a C 1-6 alkoxy group, A 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 to 5 substituents selected from (b) a halogen atom, and (c) a hydroxy group; (III) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 C 1-6 alkyl groups which may be halogenated; (IV) (a) a hydroxy group,
  • a method for inhibiting CLK in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
  • a method for preventing or treating cancer in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
  • Compound (I) can have an excellent CLK inhibitory action and can be useful for the prevention and treatment of cancer and the like.
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optionally having 1 or 2
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl) Examples thereof include 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl groups (eg, pyridylcarbamoyl).
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
  • examples of the “C 2-6 alkenylene group” include —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “C 2-6 alkynylene group” include —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazol
  • non-aromatic heterocycle includes, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • the “group via a carbon atom” means a group having a bond on a carbon atom, such as a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an ester.
  • a thiocarbamoyl group which may be substituted, a heterocyclic group via a carbon atom which may have a substituent, and the like.
  • heterocyclic group via a carbon atom examples include a heterocyclic group having a bond on the carbon atom in the “heterocyclic group”.
  • acyl group via a carbon atom examples include an acyl group having a bond on a carbon atom in the “acyl group”.
  • halogen atom optionally halogenated C 1-6 alkoxy
  • the “group through a nitrogen atom” means a group having a bond on the nitrogen atom.
  • a nitro group (2) the above “group through a carbon atom” is 1 Or an amino group which may have two, (3) an amino group which may have one or two “groups via a sulfur atom”, and (4) a nitrogen atom which may have a substituent.
  • group through an oxygen atom means a group having a bond on an oxygen atom, and for example, a hydroxy group which may have one of the above “group through a carbon atom” Is mentioned.
  • the “group through a sulfur atom” means a group having a bond on a sulfur atom.
  • R 1 is preferably (I) (a) a halogen atom (particularly a fluorine atom), (B) a hydroxy group, (C) a cyano group, (D) (i) a halogen atom (particularly a fluorine atom), and (ii) a hydroxy group, A C 1-6 alkoxy group (especially methoxy, ethoxy) optionally having 1 to 3 substituents selected from: and (e) 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms) 3 to 8 membered non-aromatic heterocyclic group which may have (especially azetidinyl) A C 1-6 alkyl group (especially methyl, ethyl) optionally having 1 to 5 substituents selected from: (II) (a) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), (B) a halogen atom (especially fluorine), and (c) a 3- to 8-membered non-aromatic optionally having 1
  • R 1 is more preferably (I) (a) a C 1-6 alkoxy group (especially methoxy) and (b) a hydroxy group, A C 1-6 alkyl group (especially methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (II) 3 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group (especially azetidinyl); (III) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy, ethoxy); or (IV) an amino group.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group (particularly methyl) which may have 1 to 3 (preferably 1) hydroxy group.
  • R 2 is preferably (I) (a) a halogen atom (especially fluorine, chlorine), (B) (i) a halogen atom (particularly a fluorine atom), (Ii) a hydroxy group, and (iii) a C 1-6 alkoxy group (especially methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group especially methyl, ethyl, isobutyl, isopropyl, propyl
  • R 2 is more preferably (I) (a) a halogen atom (particularly fluorine), (B) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (particularly methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, difluoroethyl (particularly 1,1-difluoroethyl), 2,2,2-trimethyl) Fluoroethyl, isopropyl, 1-fluoroisopropyl, 1-fluoroethyl), and (c) an optionally halogenated C 3-10 cycloalkyl group (particularly 2,2-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropyl, Difluorocyclobutyl (especially 3,3-difluorocyclobutyl), fluorocyclobutyl (especially 1-fluorocyclobutyl), fluorocyclopropyl), 5 to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (especially oxadiazolyl (
  • R 2 is more preferably, (I) It may have 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkyl group (especially methyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl, fluoroethyl) which may be halogenated.
  • C 1-6 alkyl group especially methyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl, fluoroethyl
  • Good 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups particularly oxadiazolyl (preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl)), thiadiazolyl (preferably 1,2,4-thiadiazolyl) ), Isoxazolyl) optionally having 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkyl group (especially methyl); or (II) optionally halogenated C 7-16 aralkyl.
  • R 2 is still more preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles having 1 to 3 (preferably 1) halogenated C 1-6 alkyl groups (particularly methyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl, fluoroethyl) 1 to 3 ring rings (particularly oxadiazolyl (preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (preferably 1,2,4-thiadiazolyl), isoxazolyl) Is one) C 1-6 alkyl group (especially methyl) It is.
  • halogenated C 1-6 alkyl groups particularly methyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl, fluoroethyl
  • oxadiazolyl preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl
  • thiadiazolyl preferably 1,2,4-thiadiazoly
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • R 6 and R 7 are preferably both hydrogen atoms.
  • Ring A is preferably a bicyclic aromatic heterocycle selected from the above formula (1), (2), (3) or (4).
  • Ring A is more preferably a bicyclic aromatic heterocycle represented by the above formula (1).
  • R 3 , R 4 and R 5 include R 3 is a hydrogen atom; R 4 is (I) a hydrogen atom, (II) a halogen atom (particularly a chlorine atom), (III) mono or disubstituted with an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group (especially methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, ethoxy), or (IV) a C 1-6 alkyl group (especially methyl)
  • An amino group which may be R 5 is (I) a hydrogen atom, (II) a halogen atom (especially chlorine), (III) a cyano group, (IV) (a) a halogen atom (especially fluorine), (B) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), (C) C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group (especially methoxy-ethoxy), (D) a hydroxy group, and (e) a C 1-6 alkyl-carbonyl
  • R 3 , R 4 and R 5 further include 1) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (1), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy, ethoxy), Whether R 5 is a hydrogen atom; 2) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (2), R 3 is a hydrogen atom, R 5 is (I) a hydrogen atom, (II) a halogen atom (especially chlorine), (III) a cyano group, (IV) (a) a halogen atom (especially fluorine), (B) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), (C) C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group (especially methoxy-ethoxy), (D) a hydroxy group, and (e) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (particularly 2,2-dimethylpropanoyloxy) A C 1-6
  • R 3 , R 4 and R 5 include R 3 is a hydrogen atom; R 4 is (a) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (particularly methyl), or (b) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy); R 5 is (a) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), or (b) a C 1-6 alkyl group (particularly ethyl) optionally having 1 to 3 hydroxy groups. It is.
  • R 3 , R 4 and R 5 include: 1) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (1), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy); Whether R 5 is a hydrogen atom; 2) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (2), R 3 is a hydrogen atom, R 5 is, (a) C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), or (b) 1 to 3 (preferably 1) may have a hydroxy group of a C 1-6 alkyl group ( In particular ethyl); 3) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (3), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is (a) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or (b) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy).
  • R 5 is a hydrogen atom; or 4) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of formula (4) above; R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), R 5 is a hydrogen atom.
  • ring A is a bicyclic aromatic heterocycle represented by the following formula (1): X is N; R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy).
  • R 1 is (I) (a) a halogen atom (particularly a fluorine atom), (B) a hydroxy group, (C) a cyano group, (D) (i) a halogen atom (particularly a fluorine atom), and (ii) a hydroxy group,
  • a C 1-6 alkoxy group especially methoxy, ethoxy
  • substituents selected from: and (e) 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atoms) 3 to 8 membered non-aromatic heterocyclic group which may have (especially azetidinyl)
  • a C 1-6 alkyl group especially methyl, ethyl
  • substituents selected from: (II) (a) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), (B) a halogen atom (especially fluorine
  • Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (1), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy, ethoxy), Whether R 5 is a hydrogen atom; 2) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (2), R 3 is a hydrogen atom, R 5 is (I) a hydrogen atom, (II) a halogen atom (especially chlorine), (III) a cyano group, (IV) (a) a halogen atom (especially fluorine), (B) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), (C) C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group (especially methoxy-ethoxy), (D) a hydroxy group, and (e) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (particularly 2,2-dimethylpropanoyloxy) A C 1-6 alkyl group (especially
  • R 1 is (I) (a) a C 1-6 alkoxy group (especially methoxy) and (b) a hydroxy group, A C 1-6 alkyl group (especially methyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (II) 3 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group (especially azetidinyl); (III) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy, ethoxy); or (IV) an amino group;
  • R 2 is (I) (a) a halogen atom (particularly fluorine), (B) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (particularly methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, difluoroethyl (particularly 1,1-difluoroethyl), 2,2,2-trimethyl) Fluoroethyl, isopropyl, 1-fluoroisopropyl, 1-fluoroethyl), and (c) an optional
  • Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (1), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy); Whether R 5 is a hydrogen atom; 2) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (2), R 3 is a hydrogen atom, R 5 is, (a) C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), or (b) 1 to 3 (preferably 1) may have a hydroxy group of a C 1-6 alkyl group ( In particular ethyl); 3) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of the above formula (3), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is (a) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), or (b) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy).
  • R 5 is a hydrogen atom; or 4) Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle of formula (4) above; R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), Compound (B), wherein R 5 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group (especially methyl) optionally having 1 to 3 (preferably 1) hydroxy group;
  • R 2 is (I) It may have 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkyl group (especially methyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl, fluoroethyl) which may be halogenated.
  • oxadiazolyl preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl
  • thiadiazolyl preferably 1,2,4-thiadiazolyl
  • Isoxazolyl optionally having 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkyl group (especially methyl); or (II) optionally halogenated C 7-16 aralkyl.
  • Ring A is a bicyclic aromatic heterocycle represented by the following formula (1) ;
  • X is N;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy) Compound (B).
  • R 2 has 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkyl group (especially methyl, difluoromethyl, difluoroethyl, fluoroisopropyl, fluoroethyl) in which halogenated.
  • 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group especially oxadiazolyl (preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (preferably 1,2,4-thiadiazolyl) , Isoxazolyl) having 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkyl group (especially methyl) is more preferable.
  • the salt in the compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt with an inorganic base a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic
  • examples include salts with amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine and N, N-dibenzylethylenediamine.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid.
  • salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine and ornithine.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
  • the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., unless otherwise specified.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
  • a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .;
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n-butyllithium and the like.
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Exploratory Procedures (Jie Jack Li, UFFOR by JJFORD) VERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • the protection or deprotection reaction of the functional group is carried out according to a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M., et al., Wiley-Interscience). The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
  • protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups
  • ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether
  • carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
  • carbonate ester type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
  • the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; and N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • thiol-protecting group examples include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine And a sulfonamide-type protecting group such as methanesulfonamide.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxyboron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid;
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide hydrogen peroxide
  • tert-butyl hydroperoxide hydrogen peroxide
  • tetrabutylammonium perchlorate etc.
  • Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; tetraacid Osmium; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
  • a reagent used includes a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • a Lewis acid and an acid chloride or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid
  • an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, organic bases, etc.
  • a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • Reagents having 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) May be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added to reductively trap tert-butyl cations produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • the alkylating agent When performing an alkylation reaction in each step, the alkylating agent has an optionally substituted alkyl halide (eg, iodomethane) or an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy group as a leaving group. Examples thereof include an optionally substituted alkyl or an optionally substituted alkyl having a C 6-14 arylsulfonyloxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • the base to be used include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, organic bases and the like. Additives such as sodium iodide and quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium iodide (TBAI) may be further added to the reaction for the purpose of activating the reaction.
  • TBAI tetrabutylammonium iodide
  • examples of the reagent used include activated carboxylic acids such as acyl halides such as acid chlorides and acid bromides, active ester forms, ester forms and sulfate ester forms. .
  • carboxylic acid activators include acid anhydrides (eg, acetic anhydride), carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4 Triazine condensing agents such as 6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); 1,1-carbonyldiimidazole (CDI) Carbonate ester condensing agent such as diphenylphosphoric acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); Thionyl chloride; lower alkyl haloformates such as ethyl chloroformate; O- (7-azabenzotriazol-1-
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the halogenating agent used is N-bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), N-chlorosuccinimide (NCS). 1,3-diiodo-5,5′-dimethylhydantoin (DIH), dibromoisocyanuric acid (DBI), N-bromophthalimide, N-iodophthalimide, N-chlorophthalimide, N-bromosaccharin, N-iodosaccharin, Trimethylphenylammonium tribromide, bromine, iodine, chlorine and the like can be mentioned. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile
  • the reducing agent used is a Beshan reduction method using a metal powder such as reduced iron, zinc or tin, or a catalyst such as palladium-carbon or platinum-carbon nickel. There are catalytic reduction methods used.
  • a ligand may be added to the reaction system.
  • these ligands include phosphine ligands [eg, triphenylphosphine, 2,2′- Bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-diisopropoxy-1,1′-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -3,6-dimethoxy -2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, 2-di-tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ', 4', 6'- Triisopropyl-1,1′-biphenyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (dicy
  • the reagents used include orthocarboxylic acid ester (eg, trimethyl orthoacetate), N, N-dimethylcarboxylic acid amide dialkyl acetal (eg, N, N-dimethylacetamide). Dimethyl acetals), imidate esters (eg, methyl acetimidate), acid halides such as acid chlorides and acid bromides, activated carboxylic acids such as active esters, esters and sulfates.
  • orthocarboxylic acid ester eg, trimethyl orthoacetate
  • N, N-dimethylcarboxylic acid amide dialkyl acetal eg, N, N-dimethylacetamide
  • Dimethyl acetals dimethyl acetals
  • imidate esters eg, methyl acetimidate
  • acid halides such as acid chlorides and acid bromides
  • activated carboxylic acids such as active esters, esters and sulfates.
  • Activating agents in the case of using carboxylic acid include propylphosphonic anhydride (Cyclic Trimer), acid anhydride (eg, acetic anhydride), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD) ) Carbodiimide condensing agents; triazines such as 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM) System condensing agent; carbonate ester condensing agent such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenylphosphoric acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); -Chloro-1-methyl-pyridinium (Mukoyama reagent); thionyl chloride; lower haloformates such as
  • Additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), acid and base may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • acid and base may be further added to the reaction.
  • an activated carboxylic acid or carboxylic acid a method of synthesizing an imidazole compound through a two-step reaction in which the carboxylic acid amide is isolated and then reacted with an acid or a base may be used.
  • the reagents used include ⁇ -diazophosphonate compounds (Seifers Gilbert reagent, Ohira-Bestman reagent (eg, (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonic acid)
  • the base used include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, and phosphorus oxybromide.
  • N, N-dimethylformamide may be added to the reaction for the purpose of activating the reaction.
  • Compound (I) has the same meaning as the compound represented by the following formula (Id) or a salt thereof.
  • V 1 and V 2 are the same or different and each represents a leaving group (eg, hydrogen, alkali metal (eg, lithium, sodium), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1 -6 alkoxy groups (eg, methoxy), C 6-14 aryloxy groups (eg, phenoxy), optionally substituted acyl-oxy groups (eg, acetyloxy, benzoyloxy), optionally substituted C 1-6 alkoxysulfonyloxy group (eg, methoxysulfonyloxy), optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl-oxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyl) oxy (triflate)), optionally substituted C 6-14 arylsulfonyl
  • Compound (IV) in which U is a boryl group can be produced by a borylation reaction of Compound (IIa).
  • the borylation reaction includes the following methods using the Miyaura-Ishiyama-Hartwig boration reaction and the transmetalation reaction, and the compound (IV) in which U is a boryl group is produced by using each reaction. be able to.
  • the metal catalyst include palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethylphosphine) palladium (II), tris ( Palladium compounds such as dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), etc.
  • Nickel compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; platinum compounds; iridium compounds.
  • phosphine ligands eg, triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, 2-di -Tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6
  • C 1-6 alkylstannyl group (for example, tributylstannyl etc.) which U may be substituted, C 2-6 alkenylstannyl group which may be substituted, or C 1- which may be substituted
  • Compound (IV) which is a 6- alkynylstannyl group can be produced by a stannylation reaction of compound (IIa). This reaction is carried out by reacting compound (IIa) with a stannylating agent in the presence of an organometallic reagent (eg, organolithiums, metal alkoxides, alkali metal hydrides, metal amides).
  • organometallic reagent eg, organolithiums, metal alkoxides, alkali metal hydrides, metal amides.
  • stannylating agent examples include trimethyltin chloride, triphenyltin chloride, trimethyltin acetate, dimethyltin dichloride, dibutyltin dichloride, dimethyltin diacetate, dibutyltin diacetate and the like.
  • Compound (Id) can also be produced from compound (Ic) contained in compound (Id) by the following method.
  • V 3 represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); Other symbols are as defined above. ]
  • Compound (Id) can also be produced from compound (Ie) contained in compound (Id) by the following method.
  • V 4 represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); Other symbols are as defined above. ]
  • Compound (Ih) can be produced by a halogenation reaction of the methoxy group of compound (Ig). This reaction can be carried out in the same manner as the carbonyl group halogenation reaction.
  • V 5 represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); Other symbols are as defined above. ]
  • Compound (Ir) can be produced by fluorination reaction of compound (Ip). This reaction is carried out by a method known per se [for example, Journal of Medicinal Chemistry, 33 (1), 142-6 (1990), Journal of Medicinal Chemistry, 55 (21), 9346-9361 (2012), Journal of Medicinal Chemistry, 50 (15), 3427-3430 (2007), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (16),) 4753-4756 (2010), Journal of Medicinal Chemistry, 50 (20), 5024-5033 (2007), Tetrahedron, 65 (33), 6611-6625 (2009), Synlett, (14), 2111-2114 (2008), Organic Process Research & Development, 14 (2), 393-404 (2010), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23 (2 ), 297-313 (2015)] or a similar method.
  • R 2a represents an optionally substituted aromatic ring, an optionally substituted aromatic heterocycle, or an optionally substituted non-aromatic heterocycle; Other symbols are as defined above.
  • Compound (IIa) can be produced by a dehydration cyclization reaction of compound (IX). This reaction can also be performed by heating. Further, this reaction is performed by heating in the presence of an acid (eg, inorganic acid, organic acid, Lewis acid, etc.) or a base (eg, organic lithium, metal alkoxide, inorganic base, organic base, etc.). You can also.
  • an acid eg, inorganic acid, organic acid, Lewis acid, etc.
  • a base eg, organic lithium, metal alkoxide, inorganic base, organic base, etc.
  • Compound (V) is available as a commercial product, or is produced by a method known per se.
  • V 6 represents a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); Other symbols are as defined above. ]
  • Compound (X) can be produced by cyclization reaction of compound (VI) with a carbonylation reagent.
  • the carbonylation reagent include 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole, diphosgene, triphosgene, and phenyl chloroformate.
  • the reaction can also be performed in the presence of a base.
  • the base include organic bases, inorganic bases, basic salts and the like.
  • Compound (XI) can be produced by cyclization reaction of compound (VI) with a thiocarbonylation reagent.
  • a thiocarbonylation reagent examples include carbon disulfide, thiourea, ethyl xanthate, thiophosgene, 1,1′-thiocarbonyldiimidazole and the like. This reaction can also be performed in the presence of a base.
  • the base include organic bases, inorganic bases, basic salts and the like.
  • Compound (IIc) can be produced by a halogenation reaction of the thiocarbonyl group of compound (XI). This reaction can be carried out in the same manner as the carbonyl group halogenation reaction.
  • R 2b and R 2d each independently represent a hydrogen atom, a group via a halogen atom or a carbon atom, a group via a nitrogen atom, a group via an oxygen atom, or a group via a sulfur atom; R 2c represents a group via a carbon atom; Other symbols are as defined above. ]
  • Compound (IId) can be produced by amidineation of the cyano group of compound (IIf). This reaction is carried out by a method known per se [for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (19), 5735-5738 (2010), Tetrahedron, 45 (20), 6511-18 (1989), Journal of Organic Chemistry, 53 ( 5), 1085-7 (1988), European Journal of Medicinal Chemistry, 16 (2), 175-9 (1981), Journal of Medicinal Chemistry, 33 (4), 1230-41 (1990), European Journal of Medicinal Chemistry , 60, 395-409 (2013), Journal of Organic Chemistry, 69 (20), 6572-6589 (2004), Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 56 (14), 722-725 (2013), European Journal of Medicinal Chemistry, 103, 29-43 (2015), European Journal of Organic Chemistry, 2014 (17), 3614-3621 (2014), Journal of the American Chemical Society, 107 (9), 2743-8 (1985)] or these Can be carried out according to the method according to the above.
  • Compound (IIi) can be produced by subjecting the cyano group of compound (IIf) to a hydroxyamidination reaction in the presence of a hydroxyamidination reagent.
  • a hydroxyamidination reagent include hydroxyamine or salts thereof. This reaction can be carried out in the presence of an acid or a base.
  • the acid include inorganic acids, organic acids, Lewis acids and the like.
  • the base include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • Compound (IIg) can be produced by subjecting the cyano group of compound (IIf) to a thioamidation reaction in the presence of a thioamidation reagent.
  • a thioamidation reagent include phosphorus pentasulfide, hydrogen sulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfide (Lowesson reagent), and And dialkyldithiophosphates (eg, dithiophosphate O, O′-diethyl).
  • Compound (IIe) can be produced by subjecting compound (IId) to a pinapyrimidine synthesis reaction in the presence of a reagent.
  • a reagent include 1,3-dicarbonyl compounds and ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compounds. This reaction can be performed in the presence of a base.
  • the base include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • Compound (IIh) can be produced by subjecting compound (IIg) to a 1,2,4-thiadiazole ring-building reaction in the presence of a reagent.
  • a reagent include N, N-dialkylcarboxylic acid amide dialkylacetals (eg, N, N-dimethylacetamide dimethylacetal) and hydroxyamine derivatives (eg, hydroxylamine-O-sulfonic acid).
  • N- (dialkylaminomethylene) thiocarbonyl compound was isolated by reacting compound (IIg) with N, N-dialkylcarboxylic acid amide-dialkylacetals, and then isolated N- (dialkylaminomethylene) It can also be carried out by a two-step reaction in which a thiocarbonyl compound is reacted with a hydroxyamine derivative.
  • Compound (IIl) can be produced by subjecting compound (IIi) to a 1,2,4-oxadiazole ring construction reaction in the presence of a reagent.
  • a reagent include acyl halides such as acid chloride and acid bromide, activated carboxylic acids such as active ester, ester and sulfate.
  • Activating agents for obtaining an activated carboxylic acid include propylphosphonic anhydride (Cyclic Trimer), acid anhydride (eg, acetic anhydride), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • Carbodiimide condensing agents such as hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM)
  • Triazine-based condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenylphosphoric acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent) ; 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Muk
  • Compound (IIo) can be produced by subjecting the carboxyl group of compound (IIn) to a 1,2,4-oxadiazole cyclization reaction in the presence of a reagent.
  • a reagent include hydroxyamidines (eg, N-hydroxyacetamidine).
  • carboxylic acid activator examples include propylphosphonic anhydride (CycliccTrimer), acid anhydride (eg, acetic anhydride), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Carbodiimide condensing agents such as (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM), etc.
  • CycliccTrimer propylphosphonic anhydride
  • acid anhydride eg, acetic anhydride
  • Carbodiimide condensing agents such as (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM), etc.
  • Triazine-based condensing agents carbonate ester-based condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenylphosphoric acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium (Mukayama reagent); thionyl chloride; halo such as ethyl chloroformate Acid lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU); sulfuric acid; or a combination thereof It is done.
  • the reaction can also be carried out by adding additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), acid, base, etc.
  • additives
  • Compound (IIq) can be produced by subjecting the carboxyl group of compound (IIn) to a 1,3,4-oxadiazole cyclization reaction in the presence of a reagent.
  • a reagent include hydrazides (eg, acetohydrazide).
  • carboxylic acid activator used in the above reaction, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, propylphosphonic anhydride (Cyclic Trimer), acid anhydride (eg, acetic anhydride), 1-ethyl- Carbodiimide condensing agents such as 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium Triazine condensing agents such as chloride-n-hydrate (DMT-MM); Carbonate ester condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); Diphenylphosphoric acid azide (DPPA); Benzotriazol-1-yloxy -Trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iod
  • N, N′-diacylhydrazine is isolated, and then the isolated N, N′-diacylhydrazine is converted into a sulfonating agent (eg, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic acid anhydride) or a dehydrating agent (eg, sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, polyphosphoric acid) in the presence of two steps It can also be carried out via a reaction.
  • a sulfonating agent eg, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic acid anhydride
  • Compound (IIq) can be produced by subjecting the hydrazide group of compound (IIp) to a 1,3,4-oxadiazole cyclization reaction in the presence of a reagent.
  • a reagent include acyl halides such as acid chloride and acid bromide, activated carboxylic acids such as active ester, ester and sulfate.
  • carboxylic acid activator when carboxylic acid is used include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, propylphosphonic acid anhydride (Cyclic Trimer), acid anhydride (eg, acetic anhydride), 1-ethyl Carbodiimide condensing agents such as -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine Triazine condensing agents such as nium chloride-n-hydrate (DMT-MM); Carbonate ester condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); Diphenylphosphoric acid azide (DPPA); Benzotriazole-1- Iroxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyr
  • the reaction can be carried out by further adding additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), acid, and base to these activators.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • acid acid
  • base base
  • sulfonating agent eg, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride.
  • P-toluenesulfonic acid anhydride or a dehydrating agent (eg, sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorous oxychloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, polyphosphoric acid) 2 It can also be carried out through a step reaction.
  • a dehydrating agent eg, sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorous oxychloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, polyphosphoric acid
  • Compound (IIr) can be produced by subjecting the hydrazide group of compound (IIp) to a 1,3,4-thiadiazole cyclization reaction in the presence of a reagent.
  • the reagent include thiocarbonylation reagents (eg, phosphorous pentasulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lowesson reagent) )
  • acyl halides such as acid chlorides and acid bromides, activated ester compounds, ester compounds, sulfate ester compounds, etc.
  • Activated carboxylic acids such as compound (IIq ) Are the same as those mentioned as the carboxylic acid activator that can be used in the production of compound (IIp).
  • Compound (IIIa) can be produced by a borylation reaction or a stannylation reaction of compound (IIIb).
  • the reaction methods are the same as those described in [Production Method A-1].
  • Compound (IIIb) is available as a commercial product, or is produced by a method known per se.
  • the substituent of compound (I) thus obtained is converted by applying a method known per se (that is, introduction of a substituent or functional group conversion) to thereby convert another substituent contained in compound (I).
  • a compound or a salt thereof can also be produced.
  • a method for introducing a substituent or converting a functional group a known general method is used.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a protective group is introduced into the reactive site in advance by a known method, if necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • the raw material compound or intermediate has an amino group, a carboxyl group or a hydroxyl group as a substituent, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the substituent of compound (I) thus obtained is converted by applying a method known per se (that is, introduction of a substituent or functional group conversion) to thereby convert another substituent contained in compound (I).
  • a compound or a salt thereof can also be produced.
  • a method for introducing a substituent or converting a functional group a known general method is used.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a protective group is introduced into the reactive site in advance by a known method, if necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • the raw material compound or intermediate has an amino group, a carboxyl group or a hydroxyl group as a substituent, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, stability). Means crystalline material.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate, both of which are encompassed in Compound (I).
  • the Compounds labeled with isotopes eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and can be useful in fields such as medical diagnosis. .
  • Compound (I) may be a prodrug.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. enzymatically. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • a compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, amino of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succiny
  • the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • the prodrug may form a salt, and examples of the salt include those exemplified as the salt of the compound represented by the aforementioned formula (I).
  • Compound (I) or a prodrug thereof (in the present specification, these may be abbreviated as “the compound of the present invention” collectively) has a CLK inhibitory activity, and is a prophylactic or therapeutic agent for cancer, cancer growth inhibition It may be useful as an agent or a cancer metastasis inhibitor.
  • the compound of the present invention exhibits selective inhibitory activity against CLK, and the compound of the present invention exhibits drug efficacy, pharmacokinetics (eg, absorption, distribution, metabolism, excretion), solubility (eg, water solubility), etc.
  • the compound of the present invention has low inhibitory activity against subtypes of SCD family other than SCD1, it can be useful as a prophylactic / therapeutic agent for cancer with reduced toxicity to normal cells. Therefore, the compound of the present invention is used for inhibiting excessive (abnormal) CLK action on mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human). Can do.
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human.
  • the compound of the present invention is a disease that may be affected by CLK (sometimes abbreviated as “CLK-related disease” herein), such as cancer [eg, colon cancer (eg, colon cancer, rectal cancer). , Anal cancer, familial colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg , Pancreatic duct cancer, pancreatic endocrine tumor), pharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), duodenal cancer, small intestine cancer, breast cancer (eg, invasive duct) Cancer, non-invasive ductal carcinoma, inflammatory breast cancer
  • the compound of the present invention can be used as a medicament for myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, multiple myeloma, breast cancer.
  • the compound of the present invention (I) Cancers with abnormal splicing (eg myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukemia, lymphoma, lung cancer, pancreatic cancer, breast cancer, melanoma, bladder cancer, head and neck cancer), (Ii) cancers activated by Myc (specifically c-Myc, N-Myc or L-Myc) (eg, lymphoma, multiple myeloma, neuroblastoma, breast cancer, lung cancer), and (iii ) Cancer with high CLK expression (eg, breast cancer, multiple myeloma) It can be useful as a preventive or therapeutic agent, a growth inhibitor, or a metastasis suppressor.
  • Myc specifically c-Myc, N-Myc or L-Myc
  • CLK expression eg, breast
  • the compound of the present invention can be administered to a mammal (preferably human) orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • a medicament containing the compound of the present invention (sometimes abbreviated as “medicament of the present invention”) will be described in detail.
  • the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (eg, sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, intraoral quick-disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules (eg, soft capsules).
  • Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include injections, drops, transdermal agents (eg, iontophoretic transdermal agents), suppositories, ointments, nasal agents, pulmonary agents, eye drops. And other parenteral agents.
  • the medicament of the present invention may be a controlled-release preparation such as an immediate-release preparation and a sustained-release preparation (eg, sustained-release microcapsule).
  • the medicament of the present invention can be produced by a known production method (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) generally used in the pharmaceutical technical field.
  • the medicament of the present invention includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and coloring agents that are usually used in the pharmaceutical field as necessary.
  • Appropriate amounts of additives such as preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like can be appropriately added. Examples of the pharmacologically acceptable carrier described above include these additives.
  • tablets can be manufactured using excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • pills and granules can be manufactured using excipients, binders, disintegrants.
  • Powders and capsules can be manufactured using excipients, syrups can be used as sweeteners, and emulsions or suspensions can be manufactured using suspending agents, surfactants, emulsifiers and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • binder examples include 5 to 10% by weight starch paste, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.
  • disintegrant include starch and calcium carbonate.
  • lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and bentonite.
  • emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • the tablet is prepared according to a method known per se by adding a compound of the present invention to, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch), a disintegrant (eg, starch, carbonic acid). Calcium), binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) and then compression molded, then required Can be prepared by coating in a manner known per se for taste masking, enteric or sustained purposes.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch
  • a disintegrant eg, starch, carbonic acid
  • Calcium eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose
  • lubricant eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000
  • Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide) can be used.
  • injections examples include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, intravenous infusions, and the like.
  • Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
  • aqueous liquid include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) and the like.
  • the aqueous liquid contains a suitable solubilizer such as alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50). May be.
  • suitable solubilizer such as alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50). May be.
  • the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
  • the oily liquid may contain a suitable solubilizing agent.
  • the solubilizer include benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • the injection includes a buffer (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), a soothing agent (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride), a stabilizer (eg, human serum albumin, polyethylene glycol). , Preservatives (eg, benzyl alcohol, phenol) and the like may be blended.
  • the prepared injection solution can usually be filled in an ampoule.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 2 to about 85% by weight based on the whole preparation. More preferably, it is about 5 to about 70% by weight.
  • the content of the additive in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.9% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight based on the whole preparation. is there.
  • the compound of the present invention can be used safely with stable and low toxicity.
  • the daily dose of the compound of the present invention varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, in the case of oral administration to a patient for the purpose of treating cancer, adult (weight approximately 60 kg) 1
  • the daily dose is about 1 to about 1000 mg, preferably about 3 to about 300 mg, more preferably about 10 to about 200 mg as a compound of the present invention, and these can be administered once or divided into 2 to 3 times. .
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection).
  • a liquid eg, injection
  • the single dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., for example, usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 to about 50 mg, More preferably, about 0.01 to about 20 mg of the compound of the present invention is administered by intravenous injection.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of their receptors.
  • drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of their receptors.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a combined drug.
  • ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) Leuprorelin acetate), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozo
  • chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents can be used.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and their DS formulation may be used.
  • 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine
  • anticancer antibiotic examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, mithramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS formulations (eg, doxorubicin-encapsulated PEG ribosomes).
  • etoposide for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbine and their DDS preparations can be used.
  • immunotherapeutic agent examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole, anti-CTLA4 antibody (eg, ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1 antibody can be used.
  • CTLA4 antibody eg, ipilimumab, tremelimumab
  • anti-PD-1 antibody eg, nivolumab, pembrolizumab
  • anti-PD-L1 antibody can be used.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
  • Examples of the peptide include a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor.
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin receptor ase B
  • IGF insulin receptor ase B
  • FGF fibroblast growth factor
  • Substances having substantially the same activity eg, acidic FGF, Basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10]
  • Other cell growth factors eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF next growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatite growth factor), hel
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (eg, HER3 ), Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc. obtain.
  • EGF receptor heregulin receptor (eg, HER3 )
  • Insulin receptor IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2
  • VEGF receptor eg, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc.
  • agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors include EGF inhibitors, TGF ⁇ inhibitors, harregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor Agent, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor , Src inhibitor, PKC inhibitor, Smo inhibitor, ALK inhibitor, ROR1 inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor
  • an anti-VEGF antibody eg, Bevacizumab, Ramucurumab
  • an anti-HER2 antibody eg, Trastuzumab, Pertuzumab
  • an anti-EGFR antibody eg, Cetuximab, Panitumab, Matuzumab, Nimotumumab, Antimothumab, Emototumumab, Antimothumab, Emototumumab, , Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Cizotinib, Alectinib, Axitinib, Vismodinib, Til) phenyl] -N- [1 (R) -phenylethyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (AEE-788),
  • the dose of the compound of the present invention or the concomitant drug can be reduced compared to when administered alone.
  • Patient symptoms can be selected a drug to be used in combination with the compound of the present invention, (3) the treatment period can be set longer, (4) the therapeutic effect can be sustained, (5) the compound of the present invention and the drug to be used in combination Can be used together to obtain an excellent effect such as a synergistic effect.
  • the combination agent of the present invention the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. It may be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably The compound of the present invention may be administered within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug when the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug may be administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • Examples of administration forms when the compound of the present invention is used in combination with the concomitant drug include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) concomitant use with the compound of the present invention.
  • Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating a drug by the same administration route (3) By the same administration route of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) Combining the compound of the present invention and the concomitant drug Examples include administration of two types of preparations obtained separately by different administration routes with a time difference (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ concomitant drug, or administration in the reverse order).
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration subject is a human
  • 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the present invention includes, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) Can be combined with cryotherapy, (6) laser ablation, (7) non-drug therapy of radiation therapy.
  • the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention before or after the above-mentioned surgery or the like, or before or after the treatment combining these two or three kinds, prevention of resistance development, disease-free (Disease-Free Survival ), Suppression of cancer metastasis or recurrence, prolongation of life, etc. can be obtained.
  • treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics (for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) for the concurrent occurrence of various infectious diseases) Administration, (ii) high calorie infusion for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia, Combination of drugs to improve side effects such as thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer, etc.) You can also.
  • antibiotics for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin
  • morphine administration for pain relief
  • nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia Combination of drugs to improve side effects such as thrombo
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
  • silica gel column chromatography when NH is described, aminopropylsilane-bonded silica gel, when Diol is described, 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel, when DiNH is described, N- (2-Aminoethyl) -3-aminopropylsilane bonded silica gel was used. In the case of C18 on HPLC (high performance liquid chromatography), octadecyl bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • the unit of sample concentration (c) in optical rotation ([ ⁇ ] D ) is g / 100 mL.
  • Example 1 2- (azetidin-1-yl) -1- (3,5-difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4 , 5-b] pyridine
  • 4-Methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine 4-Chloro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine (10 g) was suspended in methanol (50 mL) and sodium methoxide ( 28% methanol solution) (30 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred at 60 ° C. overnight under a dry atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 7 1- (3,5-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) N3- (3,5-Difluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 3,5-difluorobenzaldehyde (14.4 g), 5-iodopyridine-2,3-diamine (15.4 g), acetic acid (10 mL) and THF (200 mL) were stirred at room temperature for 13 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 12 1- (3-Fluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 1- (3-Fluorobenzyl) -6-iodo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine N3- (3-Fluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine ( 1.5 g) and trimethyl orthoacetate (20 mL) were added concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a dry atmosphere.
  • Example 13 (1- (3-Fluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) methanol a) (1- (3-Fluorobenzyl) -6-iodo-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) methanol N3- (3-fluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3 A mixture of diamine (1.5 g), 2-hydroxyacetic acid (8.31 g) and THF (3 mL) was stirred at 150 ° C. for 2 hours under microwave irradiation.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (1.2 g).
  • Example 17 1- (3,4-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) N3- (3,4-Difluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 3,4-difluorobenzaldehyde (7 g), 5-iodopyridine-2,3-diamine (7.3 g), acetic acid (5 mL) and THF (100 mL) were stirred at room temperature for 13 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 20 1- (2,3-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) N3- (2,3-difluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 2,3-difluorobenzaldehyde (13.6 g), 5-iodopyridine-2,3-diamine (15 g), acetic acid (7.31 mL) and a mixture of THF (100 mL) were stirred at room temperature for 13 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 1-Benzyl-6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) Acetic acid (200 ⁇ L) in a THF (50 mL) solution of N3-benzyl-5-iodopyridine-2,3-diamine benzaldehyde (600 ⁇ L) and 5-iodopyridine-2,3-diamine (1.12 g) Added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the mixture was diluted with water and 28% aqueous ammonia at room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate), and the residue was crystallized from water / ethanol to give the title compound (120 mg).
  • Example 22 1- (4-Fluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) N3- (4-Fluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 4-fluorobenzaldehyde (0.507 mL), 5-iodopyridine-2,3-diamine (1.03 g), THF (10 mL) And a mixture of acetic acid (0.632 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 23 2- (2,5-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) THF of N3- (2,5-difluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 2,5-difluorobenzaldehyde (400 ⁇ L), 5-iodopyridine-2,3-diamine (0.72 g) Acetic acid (200 ⁇ L) was added to the (50 mL) solution at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • sodium borohydride (0.174 g) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 24 1- (3-Fluorobenzyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4,5-b] Pyridine a) 1- (3-Fluorobenzyl) -6-iodo-2- (methoxymethyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine N3- (3-Fluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3 -Microwave irradiation of a mixture of diamine (251 mg), 2-methoxyacetic acid (86 mg), THF (4 mL), propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (0.58 mL), DIPEA (0.35 mL) The mixture was stirred at 200 ° C.
  • Example 27 5- (1- (3-Fluorobenzyl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) -N-methyl-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-4 -Amine a) 6- (4-Chloro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1- (3-fluorobenzyl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 1- (3-Fluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine (155 mg) and phosphorus oxychloride (4.5 mL) were stirred at 100 ° C.
  • Example 28 1- (2-Fluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) N3- (2-Fluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine Under nitrogen atmosphere, 2-fluorobenzaldehyde (0.792 g), 5-iodopyridine-2,3-diamine (1 g), THF A mixture of (100 mL) and acetic acid (0.487 mL) was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 31 (2,4-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • 8 mL and acetic acid (0.482 mL) was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • sodium borohydride 158 mg
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (493 mg).
  • Example 32 1- (3-Chlorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) N3- (3-Chlorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 3-chlorobenzaldehyde (0.234 mL), 5-iodopyridine-2,3-diamine (374.1 mg), THF (8 mL) And a mixture of acetic acid (0.23 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 33 6- (4-Methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-imidazo [4,5-b ] Pyridine a) 5-Iodo-N3- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) pyridine-2,3-diamine 3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde (0.336 mL), 5-iodopyridine-2,3-diamine (425 mg), THF (10 mL) and acetic acid (0.261 mL) were stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Sodium borohydride (171 mg) was added to a solution of the residue in methanol (5 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (673 mg).
  • Example 34 6- (4-Methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazo [4,5-b ] Pyridine a) 5-Iodo-N3- (3- (trifluoromethyl) benzyl) pyridine-2,3-diamine 3- (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.319 mL), 5-iodopyridine-2,3-diamine (431 mg), THF (8 mL) and acetic acid (0.264 mL) were stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • sodium borohydride 17.3 mg
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (539 mg).
  • Example 35 1- (2,6-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) THF of N3- (2,6-difluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 2,6-difluorobenzaldehyde (500 ⁇ L) and 5-iodopyridine-2,3-diamine (0.7 g) Acetic acid (300 ⁇ L) was added to the (50 mL) solution at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • Sodium borohydride (0.169 g) was added to a solution of the residue in methanol (50 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 38 1- (3,5-Difluorobenzyl) -2-methoxy-6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 1- (3,5-Difluorobenzyl) -6-iodo-2- (isopropylthio) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine N3- (3,5-difluorobenzyl)-in a dry atmosphere A mixture of 5-iodopyridine-2,3-diamine (5 g), CDI (4.5 g) and THF (50 mL) was stirred at 60 ° C. for 16 hours.
  • reaction mixture was quenched with water at room temperature and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Obtained as imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one.
  • a mixture of the obtained solid and phosphorus oxychloride (50 mL) was stirred at 100 ° C. for 2 days.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was diluted with THF, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 39 1- (3-Fluorobenzyl) -2-methoxy-6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 1- (3-Fluorobenzyl) -6-iodo-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one N3- (3-fluorobenzyl) -5-iodopyridine in a dry atmosphere A mixture of -2,3-diamine (2.56 g), CDI (2.5 g) and THF (30 mL) was stirred at 60 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous ammonium chloride at room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) and crystallized from ethanol / water to give the title compound (56.8 mg).
  • Example 44 (3- (Difluoromethoxy) benzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] Pyridine a) N3- (3- (Difluoromethoxy) benzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 3- (difluoromethoxy) benzaldehyde (429 mg), 5-iodopyridine-2,3-diamine (451 mg) , THF (8 mL) and acetic acid (0.277 mL) were stirred at room temperature overnight.
  • Example 48 1- (3,5-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-amine a) 1- (3,5-difluorobenzyl) -6-iodo-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one N3- (3,5-difluorobenzyl)-in a dry atmosphere A mixture of 5-iodopyridine-2,3-diamine (2.2 g), CDI (1.976 g) and THF (150 mL) was stirred at 60 ° C. for 16 hours.
  • Example 68 1- (3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4 , 5-b] pyridine a) N3- (3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.72 mL), 5-iodopyridine A mixture of -2,3-diamine (1.01 g), THF (10 mL) and acetic acid (0.62 mL) was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • sodium borohydride 0.406 g
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.51 g).
  • Example 79 1- (3-Chloro-5-fluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b ] Pyridine a) N3- (3-Chloro-5-fluorobenzyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 3-chloro-5-fluorobenzaldehyde (0.623 g), 5-iodopyridine-2,3-diamine (0.77 g), a mixture of THF (10 mL) and acetic acid (0.472 mL) was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • sodium borohydride (0.31 g) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1 g).
  • Example 82 (1- (3,5-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2- Yl) methanol a) (1- (3,5-Difluorobenzyl) -6-iodo-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl) methanol N3- (3,5-difluorobenzyl) -5-iodopyridine A mixture of -2,3-diamine (9 g), glycolic acid (48 g) and THF (9 mL) was stirred at 150 ° C.
  • reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (256 mg).
  • Example 96 1-((6-Fluoropyridin-2-yl) methyl) -6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4, 5-b] pyridine a) N3-((6-Fluoropyridin-2-yl) methyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine 6-fluoropicolinaldehyde (2.97 g), 5-iodopyridine-2,3-diamine (5.08 A mixture of g), THF (50 mL) and acetic acid (3.12 mL) was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • sodium borohydride 2.044 g was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (5.72 g).
  • Example 98 1-((6-Fluoropyridin-2-yl) methyl) -2-methoxy-6- (4-methoxy-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-5-yl) -1H-imidazo [4, 5-b] pyridine a) 1-((6-Fluoropyridin-2-yl) methyl) -6-iodo-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one N3-((6- A mixture of fluoropyridin-2-yl) methyl) -5-iodopyridine-2,3-diamine (4.62 g), CDI (4.35 g) and THF (50 mL) was stirred at 60 ° C.
  • Example 102 1- (3-Fluorobenzyl) -6- (7-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-1-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 7-Methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine 7-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (1 g), methanol (20 mL) and sodium methoxide (28% methanol) (Solution) (1.817 mL) was stirred at 150 ° C. for 10 hours under microwave irradiation.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution at room temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) and NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.113 g).
  • Example 105 1- (1- (3-Fluorobenzyl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) -7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine a) 7-methoxy-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine 7-chloro-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (300 mg), methanol (5 mL) and sodium methoxide (555 mg) The mixture was stirred under microwave irradiation at 100 ° C. for 3 hours and 150 ° C. for 8 hours.
  • Example 110 1- (3-Fluorobenzyl) -6- (3-methoxy-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 3-Chloro-5-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine 3-Chloro-5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine (2.5 g) To a mixture of DMF (25 mL) was added sodium hydride (60% oil) (0.846 g) at 0 ° C.
  • Example 134 1- (5- (1- (3,5-difluorobenzyl) -2-methoxy-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) -5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine- 3-yl) ethanol a) 1- (5-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-3-yl) ethanone Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (0.31 g), cesium fluoride (4.33 g), 3-chloro Of -5-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine (3
  • Example 160 (5- (1- (3-Fluorobenzyl) -2-methoxy-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl) -5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine-3- Yl) ethanol (optical isomer) a) 1- (3-Fluorobenzyl) -6-iodo-2- (isopropylthio) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine N3- (3-fluorobenzyl) -5-iodopyridine in a dry atmosphere A mixture of -2,3-diamine (5 g), CDI (4.75 g) and THF (50 mL) was stirred at 60 ° C.
  • SFC columnumn: CHIRALPAK ASH (
  • Example 162 1- (3,5-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxypyrrolo [1,2-b] pyridazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine A solution of 5-bromopyridine-2,3-diamine (83.5 g) in acetic acid (500 mL) was heated to reflux for 2 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with IPE and dried under reduced pressure to give the title compound (93 g).
  • Example 175 1- (3-Fluorobenzyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b ] Pyridine a) 4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -one (14 g), DIPEA (18.1 mL), N, N-dimethylbenzenamine (12.56 g), phosphoryl chloride (42.6 mL) and toluene (300 mL) were stirred at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 176 (1- (3,5-Difluorobenzyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -1H-imidazo [4,5-b] Pyridin-2-yl) methanol a) 4-Methoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine 5- Bromo-4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine (10 g), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (3.58 g ), Bis (pinacolato) diboron (17.82 g), potassium acetate (17.21 g), THF (70 mL) and DMSO (10 mL) were stirred at 120 ° C.
  • Example 179 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • Acetic acid 0.4 mL
  • tert-butyl chloroacetate (40.6 mL) was added to the mixture. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction was quenched with acetic acid (20 mL) and water at 0 ° C., and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to half volume. The precipitate was collected by filtration and washed with IPE to give the title compound (21.11 g).
  • Example 191 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylmethyl) -1H-imidazo [ 4,5-b] pyridine
  • 2-thiazolecarboxaldehyde 1.553 mL
  • 5-bromopyridine-2,3-diamine 3 g
  • Acetic acid 0.4 mL
  • Example 193 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((5-methyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-methyl-1,3,4-oxadiazole potassium hydroxide 2.00 g
  • 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 5.80 g
  • 2- (chloromethyl) -5-methyl-1,3,4-oxadiazole (3.70 g) and TBAI (1.01 g) in THF (80 mL) were added at room temperature.
  • a mixture of iodopyridine-2,3-diamine (1 g), acetic acid (0.256 mL) and THF (20 mL) was stirred at room temperature for 21 hours under a nitrogen atmosphere.
  • a mixture of diamine (770 mg), acetic acid (0.198 mL) and THF (15 mL) was stirred at room temperature for 21 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 205 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1- (1,3-oxazol-2-ylmethyl) -1H-imidazo [ 4,5-b] pyridine
  • N- (2-amino-5-iodopyridin-3-yl) oxazole-2-carboxamide 5-iodopyridine-2,3-diamine (1 g), oxazole-2-carboxylic acid (0.482 g), HATU (2.27 g), a mixture of Et3N (1.78 mL) and DMF (10 mL) was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight.
  • N- (2-Amino-5-iodopyridin-3-yl) -1-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide 5-iodopyridine-2,3-diamine (1 g) , 1-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (0.54 g), HATU (2.27 g), Et3N (1.78 mL) and DMF (10 mL) at 0 ° C for 1 hour After stirring, the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 207 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((2-methyl-1,3-oxazol-5-yl) Methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4 , 5-b] pyridine (4.53 g), 5- (bromomethyl) -2-methyloxazole (3.76 g), and THF (100 mL) were added potassium hydroxide (3.60 g) at room temperature.
  • Example 208 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1- (pyrazin-2-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5- b] pyridine
  • 6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 600 mg was dissolved in THF (20 mL) at 60 ° C., and potassium hydroxide (476 mg) and 2- (bromomethyl) pyrazine (490 mg) were added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours.
  • Example 209 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5- b] pyridine a) 6-Bromo-2-methyl-1- (pyrimidin-2-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine 6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine (700 mg) is dissolved in THF (20 mL) at 60 ° C, and potassium hydroxide (741 mg), tetrabutylammonium iodide (1829 mg), and 2- (chloromethyl) pyrimidine hydrochloride (599 mg) are added.
  • THF 20 mL
  • 5-iodo-N3- (pyridin-4-ylmethyl) pyridine-2,3-diamine isonicotinaldehyde (1.34 g)
  • 5-iodopyridine-2,3-diamine (2 g) Acetic acid (0.6 mL) was added to the solution at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 21 hours.
  • Example 211 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5- b] pyridine
  • 6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 600 mg was dissolved in THF (20 mL) at 60 ° C., and potassium hydroxide (635 mg) and 3- (bromomethyl) pyridine hydrobromide (787 mg) were added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours.
  • Example 212 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((5-methyl-1,2-oxazol-3-yl) Methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 3-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-methylisoxazole 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [ To a mixture of 4,5-b] pyridine (1.361 g), 3- (bromomethyl) -5-methylisoxazole (1.13 g), and THF (30 mL) at room temperature was added potassium hydroxide (1.081 g).
  • Example 213 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((2-methyl-1,3-thiazol-5-yl) Methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4 , 5-b] pyridine (0.893 g), 5- (bromomethyl) -2-methylthiazole (0.809 g), and THF (20 mL) were added potassium hydroxide (0.709 g) at room temperature.
  • Example 214 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((5-methyl-1,2,4-oxadiazole- 3-yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 3-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazole 6-bromo- 2-Methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine (1.600 g), 3- (chloromethyl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazole (1 g), TBAI (2.79 g) To a mixture of and THF (10 mL) was added potassium hydroxide (1.270 g) at 60 ° C.
  • Example 215 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((3-methyl-1,2-oxazol-5-yl) Methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 5-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -3-methylisoxazole 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [ Potassium hydroxide (1.588 g) was added to a THF solution of 4,5-b] pyridine (2 g), 5- (bromomethyl) -3-methylisoxazole (1.8 g) and TBAI (3.48 g) at 60 ° C.
  • Example 220 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2- Yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-methyl-1,3,4-thiadiazole potassium hydroxide 600 mg
  • 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 720 mg
  • 2- (chloromethyl) -5-methyl-1,3,4-thiadiazole 550 mg
  • TBAI To a mixture of (1254 mg) and THF (10 mL) was added at room temperature.
  • Example 229 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5- Yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo A mixture of [4,5-b] pyridine (20 g) and THF (200 mL) was stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
  • Example 230 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • 2TFA salt 6-Bromo-2-methyl- 1H-imidazo [4,5-b] pyridine (700 mg) is dissolved in THF (20 mL) at 60 ° C, and KOH (742 mg), TBAI (123 mg) and 4- (chloromethyl) -1-methyl- 1H-pyrazole hydrochloride (663 mg) was added at 60 ° C.
  • a mixture of 1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid (1.02 g), HATU (4.26 g), Et 3 N (3.4 mL) and DMF (16 mL) at room temperature overnight did.
  • Example 237 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5- b] pyridine a) A solution of 5-iodo-N3- (pyridin-2-ylmethyl) pyridine-2,3-diamine picolinaldehyde (0.476 mL) and 5-bromopyridine-2,3-diamine (1.07 g) in THF (10 mL) Acetic acid (0.657 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 242 1-((5- (Difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine -5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • Methyl 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetate potassium tert-butoxide (11.1 g), 6-bromo-2-methyl-1H-
  • a mixture of imidazo [4,5-b] pyridine (20.0 g) and THF (200 mL) was stirred at 50 ° C. for 20 minutes.
  • Methyl 2-bromoacetate (17.4 g) was added to the mixture. The mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction was quenched with acetic acid / water (1/10) at 0 ° C., and the mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL). The precipitate was collected by filtration, and the obtained solid was washed with water (100 mL) and ethyl acetate (50 mL) to give the title compound (13.10 g).
  • Example 243 1-((5- (1,1-difluoroethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2 , 4] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 3-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -1,2,4- To a mixture of oxadiazole hydroxylamine monohydrochloride (0.850 g) and water (5.0 ml) was added sodium carbonate (1.266 g) at room temperature.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate), and the residue was crystallized from ethanol / ethyl acetate / heptane to give the title compound (19.00 mg).
  • Example 250 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((5- (trifluoromethyl) -1,3,4- Oxadiazol-2-yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (trifluoromethyl) -1,3,4-oxadiazole A mixture of potassium tert-butoxide (2.80 g), 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine (5.00 g) and THF (60 mL) was stirred at 45 ° C.
  • Example 252 1-((5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-5- Yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-ethyl-1,3,4-oxadiazole tert-butyl 2 A solution of-(6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetate (580 mg) in TFA (5 mL) was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure.
  • Example 253 1-((5-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-5 -Yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazole tert-butyl A solution of 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetate (500 mg) in TFA (5.0 mL) was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure.
  • TEA 1.068 ml
  • cyclopropanecarbohydrazide 220 mg
  • propylphosphonic anhydride 50% ethyl acetate solution
  • the residue was purified by NH silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (61.2 mg).
  • Example 267 1-((5-Isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-5- Yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-isopropyl-1,3,4-oxadiazole isobutyric acid (180 ⁇ L), TEA (1.10 ml), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetohydrazide (450 mg), propylphosphonic anhydride (50 % Ethyl acetate solution) (3.30 ml) and ethyl acetate (2.0 ml) were stirred at 150 ° C.
  • Example 268 1-((5-cyclobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-5- Yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5-cyclobutyl-1,3,4-oxadiazole cyclobutanecarboxylic acid ( 130 ⁇ L), TEA (0.73 ml), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetohydrazide (300 mg), propylphosphonic anhydride ( A mixture of 50% ethyl acetate solution (2.10 ml) and ethyl acetate (2.0 ml) was stirred at 150 ° C
  • Example 269 1-((5- (3,3-difluorocyclobutyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1, 2,4] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (3,3-difluorocyclobutyl) -1,3,4 -Oxadiazole 3,3-difluorocyclobutanecarboxylic acid (180 mg), TEA (0.73 ml), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) A mixture of acetohydrazide (300 mg), propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (2.10
  • Example 273 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -1,2-dimethyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 6-bromo-1,2-dimethyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine (15 g) and iodomethane (5.31) mL) in THF (150 mL) at room temperature was added potassium hydroxide (15.88 g). The mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 274 1-((5- (1,1-difluoroethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2 , 4] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (1,1-difluoroethyl) -1,3,4- Oxadiazole propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (2.57 mL) to triethylamine (0.859 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine-1 To a suspension of -yl) acetohydrazide (350 mg) and 2,2-difluoropropanoic acid (
  • Example 276 1-((5- (2,2-difluorocyclopropyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1, 2,4] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (2,2-difluorocyclopropyl) -1,3,4 -Oxadiazole propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (2.200 mL) to triethylamine (0.736 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine- To a suspension of 1-yl) acetohydrazide (300 mg) and 2,2-difluorocyclopropanecarbox
  • Example 277 1-((5- (2-fluoropropan-2-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (2-fluoropropan-2-yl) -1,3, 4-oxadiazole propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (2.200 mL) to triethylamine (0.736 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 1-yl) acetohydrazide (300 mg) and 2-fluoro-2-methylpropanoic acid (127 mg) were added to a suspension of
  • Example 279 1-((5- (1-fluoroethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4 ] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (1-fluoroethyl) -1,3,4-oxadi Azole 2-fluoropropanoic acid (137 mg), Et 3 N (0.86 mL), propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (2.2 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo A mixture of [4,5-b] pyridin-1-yl) acetohydrazide (350 mg) and ethyl acetate (2.0 m
  • Example 280 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1- (1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl) -1H- Imidazo [4,5-b] pyridine
  • Example 281 6- (4-Methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-yl) -2-methyl-1-((5- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine
  • 2- (6 -Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetohydrazide (300 mg) into DMA (3 mL) solution 3,3,3-trifluoropropanoyl chloride (185 mg) was added at room temperature and stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was purified by NH silica gel column chromatography (methanol / eth
  • N- (2-Amino-5-bromopyridin-3-yl) -1,2,3-thiadiazole-5-carboxamide 5-bromopyridine-2,3-diamine (1.08 g)
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate) and NH silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate), and the residue was crystallized from ethanol / ethyl acetate / heptane to give the title compound (49.6 mg).
  • Example 283 1-((5- (1-fluorocyclopropyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2, 4] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (1-fluorocyclopropyl) -1,3,4-oxa Diazole propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (0.917 mL) was added to triethylamine (0.307 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine-1- Yl) acetohydrazide (125 mg) and 1-fluorocyclopropanecarboxylic acid (50 mg) in eth
  • Example 284 1-((5- (1-fluorocyclobutyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2, 4] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (1-fluorocyclobutyl) -1,3,4-oxa Diazole propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (0.917 mL) was added to triethylamine (0.307 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine-1- Yl) acetohydrazide (125 mg) and 1-fluorocyclobutanecarboxylic acid (50 mg) in eth
  • Example 286 1-((5-((1R) -1-fluoroethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1 , 2,4] Triazin-5-yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine (optical isomer) a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (1-fluoroethyl) -1,3,4-oxadi Azole 2-fluoropropionic acid (0.58 mL), DIEA (3.0 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetohydrazide (1.33 g) To a mixture of ethyl acetate (40 ml), propylphosphonic
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with acetonitrile (500 mL) to obtain white crystals (170 g).
  • the obtained crystals (140 g) were dissolved in ethanol (700 mL) at 60 ° C., and acetonitrile (4200 mL) was added to the solution at 58 ° C. to 65 ° C. The mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting solid was collected by filtration and washed with acetonitrile to give the title compound (109 g).
  • the oil obtained was 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) acetohydrazide (100 g), DIPEA (246 mL) and butyl acetate (3000 propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (419 mL) was added to the suspension of mL) at room temperature. The mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes, propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (210 mL) was added to the mixture, and the mixture was further heated under reflux for 3 hours. After cooling, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3000 mL) was added to the mixture to remove insolubles.
  • the resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid.
  • the obtained solid was washed with t-butyl methyl ether to obtain pale yellow crystals (98 g).
  • the resulting solution was diluted with water (1600 mL) at 55 ° C. and stirred at room temperature overnight. After cooling to 5 ° C., the mixture was stirred for 3 hours.
  • Example 288 1-((5- (difluoromethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [1,2-b] pyridazin-5-yl) -2 -Methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 4-Methoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [1,2-b] pyridazine 5-bromo-4-methoxypyrrolo [ N-Butyllithium (1.6 M hexane solution) (4.5 mL) was added dropwise to a solution of 1,2-b] pyridazine (1.20 g) in THF (30 mL) at ⁇ 78 ° C.
  • Example 289 1-((5- (Difluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) methyl) -6- (4-methoxypyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-5 -Yl) -2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine a) 2-((6-Bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl) methyl) -5- (difluoromethyl) -1,3,4-thiadiazole triethylamine (4.00 mL), difluoroacetic acid (0.50 mL), propylphosphonic anhydride (50% ethyl acetate solution) (10.00 mL), 2- (6-bromo-2-methyl-1H-imidazo [4,5-b] pyridine- A mixture of 1-yl) acetohydrazide (1.72 g), diphosphorus pentasulfide (3.33 g) and
  • Example compounds are shown in the table below. MS in the table indicates actual measurement.
  • a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation. After mixing 1/2 of (1), (2), (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
  • Test Example 1 (Test method: measurement of CLK2 inhibitory activity) Reaction solution containing CLK2 enzyme (Thermo Fisher) and ULight labeled MBP peptide (Perkin Elmer) (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) After adding a test compound dissolved in DMSO, the mixture was reacted at room temperature for 10 minutes. The ATP solution was added to the final concentration of 1 mM to start the enzyme reaction, and the reaction was performed at room temperature for 60 minutes.
  • Inhibition rate (%) (1-(test compound count-blank) ⁇ (control-blank)) x 100
  • the count of the CLK2 enzyme reaction solution under the condition where no compound was added was shown as a control, and the count under the condition where no compound was added and where no CLK2 enzyme was added was shown as blank.
  • the concentration showing an inhibition rate of 50% was taken as the IC 50 value.
  • HCT116 cells (ATCC) are seeded in a 384-well plate at 6x10 2 cells / well, and overnight in cell culture medium McCoy's 5A (Thermo Fisher) containing 10% FBS (fetal bovine serum) and 1% penicillin / streptomycin Culture was performed. The test compound dissolved in the cell culture medium was added, and left still for 3 days in a CO 2 incubator (37 ° C.). Cell Titer-Glo solution (Promega) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes at room temperature, and then the luminescence value was measured with Envision (Perkin Elmer).
  • HCT116 Human colon adenocarcinoma cells HCT116 (purchased from ATCC) 1000 ⁇ l (8,000 cells / well) of cell suspension And then cultured at 37 ° C. for 2 days in a 5% carbon dioxide incubator. The test compound solution was added to a final concentration of 300 nM and cultured for 16 hours. After washing the plate with PBS, a protein extract (10% Glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5 mM Tris-HCl (pH 7.5)) was added to lyse the cells, and the cells were treated at 95 ° C. for 5 minutes.
  • a protein extract (10% Glycerol, 1% sodium dodecyl sulfate, 62.5 mM Tris-HCl (pH 7.5)
  • phosphorylated CLK2 protein, MDM4 protein, p53 protein and p21 protein labeled with antibody were chemiluminescent using ImmunoStar ZETA (Wako Pure Chemical Industries), and LAS-3000 image analyzer (Fuji Film) ) Detected luminescence. Luminescence intensity was measured using Multi Gauge Ver. The amount was quantified using 3.1 (Fuji Film) and digitized.
  • Rate of increase (%) (p53 signal of test compound ⁇ p53 signal of control group)) ⁇ 100
  • Rate of increase (%) (p21 signal of test compound ⁇ p21 signal of control group)) ⁇ 100
  • the compound of the present invention suppresses phosphorylation of CLK2 in colon adenocarcinoma cells, decreases the amount of MDM4 protein, and increases the amount of p53 and p21 proteins.
  • the copy number of the MDM4 transcript (MDM4FL) containing exon 6 and the MDM4 transcript (MDM4S) in which exon 6 was skipped was measured by quantitative PCR. Primers having the following sequences were used for the measurement.
  • MDM4FL Thermo Scientific Hs00967241_m1
  • MDM4S Thermo Scientific Forward Primer, GACCCAAGCCCTCTCTATGATATG; Reverse primer, TCTGTAGTTCTTTTCTGGAAGTGGAA; probe, TACTACAGCAAAGTGAGAG
  • MDM4FL Oligo (Thermo Scientific Co., Ltd. CCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCCTACTACAGATCGCTCAGACTCTCGCTCTCGCACGGATCACAGTATGGA) MDM4S Oligo (Thermo Scientific TGAAAAGACCCAAGCCCTCTCTATATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCCTACTACAGCAAAGTGCAGAGAGAAAGTTCACTACTACCAGAAG
  • PSI (MDM4FL copy number ⁇ (MDM4FL copy number + MDM4S copy number)) ⁇ 100
  • SK-MEL-28 In vitro MYC-induced human malignant melanoma cell SK-MEL-28 growth inhibitory activity
  • the human MYC cDNA is downstream of the TRE of a lentiviral vector (modified pTRIPZ: GE Healthcare) having a tetracycline responsive element (TRE) in the promoter region.
  • TRE tetracycline responsive element
  • SK-MEL-28 cells which infect human malignant melanoma cells SK-MEL-28 (purchased from ATCC) and induce MYC expression in the presence of tetracycline derivative doxycycline (TAKARA BIO).
  • -MEL-28-MYC was established.
  • SK-MEL-28 cells (SK-MEL-28-Control) into which a modified pTRIPZ-only empty vector was introduced were also established.
  • 20 ⁇ L / well of medium containing 2.5 ⁇ g / mL doxycycline To a 96-well plate, add 20 ⁇ L / well of medium containing 2.5 ⁇ g / mL doxycycline, add 80 ⁇ l / well of cell suspension (1,000 cells / well), and culture at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide incubator for 2 days. did. Thereafter, 100 ⁇ l of a 250 nM test compound solution was added (final concentration 125 nM), and further cultured for 3 days.
  • Inhibition rate (%) (1 ⁇ (luminescence amount of test compound) ⁇ (luminescence amount of control group)) ⁇ 100 Table 9 shows the inhibition rate of the test compound.
  • the compound of the present invention exerts a stronger growth inhibitory action on the cancer cell line in which MYC was induced compared to the case in which it was not induced.
  • Tumors derived from myeloid leukemia patients having mutations in SF3B1 gene were implanted subcutaneously in mice, and a clinical tumor model capable of in vivo passage was established. .
  • the tumor pieces were trocar implanted subcutaneously into 6-week-old NOG female mice (Claire Japan), the tumor diameter of the tumor engrafted 52 days after the implantation was measured, and the tumor volume was calculated by the following formula.
  • Tumor volume major axis ⁇ minor axis ⁇ minor axis ⁇ (1/2)
  • Individuals with tumors engrafted with a tumor volume of around 200 mm 3 were selected and 6 mice per group were used in the experiment.
  • a 0.5% methylcellulose solution (Wako Pure Chemical Industries) suspension of the test compound was orally administered at a dose of 50 mg / kg (10 mL / kg) twice a day, twice a week for 2 weeks.
  • the tumor volume was measured over time on the day before the start of administration and every 3 to 4 days, and finally the tumor diameter was measured the day after the completion of the administration for 14 days to calculate the tumor volume.
  • the tumor growth of the test compound administration group compared with the control administration group was calculated as T / C by the following formula.
  • T / C (tumor volume after administration of test compound administration group ⁇ tumor volume on day before administration of test compound administration group) / (tumor volume after administration of control administration group ⁇ start administration of control administration group) Tumor volume of the previous day)) x 100
  • Table 10 shows the T / C of the test compound.
  • the compound of the present invention has an antitumor action in a tumor model derived from an acute myeloid leukemia patient having a mutation in the SF3B1 gene.
  • the compound of the present invention may have a CLK inhibitory action. Therefore, the compound of the present invention can be used as a CLK inhibitor and can be useful as a preventive or therapeutic agent for CLK-related diseases including cancer and the like.

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Abstract

式 (I)［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩。

Description

縮合複素環化合物
　本発明は、ｃｄｃ２様キナーゼ（ｃｄｃ２－ｌｉｋｅ　ｋｉｎａｓｅ；以下、ＣＬＫと略す場合がある）に対する阻害作用を有する新規な化合物またはその塩に関する。さらに本発明は、該化合物またはその塩を含有してなる、癌等を含むＣＬＫ関連疾患の予防または治療のための医薬に関する。
［発明の背景］
　選択的スプライシング機構の異常な制御は、神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症、癌など様々な疾患で報告されている。特に癌においては、異常な選択的スプライシングによって産生される癌特異的なスプライシングバリアントが癌の生存や浸潤に重要な働きをしていることが明らかにされている。また、近年、骨髄異型性症候群において、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２とＵ２ＡＦ１といったスプライソソーム構成因子が高頻度に変異していることが明らかになった。これらは、癌において選択的スプライシング機構の制御が重要な役割を果たしていることを示している。
　ＣＬＫファミリーキナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ活性およびチロシンキナーゼ活性の両方を保持する二重特異的タンパク質キナーゼの一種であり、ＣＬＫ１からＣＬＫ４までの４種のキナーゼが存在する。ＣＬＫは、ＳＲＳＦ１などのＳＲプロテインをリン酸化することによって、その局在を制御し、ＳＲプロテインによるスプライシング調整機構を制御している。ＣＬＫキナーゼ活性の阻害によって選択的スプライシングを調整することで、癌の生存に必須なシグナルを阻害し、癌細胞の増殖を阻害できることが明らかとなっている。また、ＣＬＫ２は乳癌において癌遺伝子として働くことが明らかにされている。したがって、ＣＬＫのキナーゼ活性の阻害は、癌の有望な治療になり得ると考えられる。
　特許文献１および２には、チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物として、縮合複素環化合物が開示されている。特許文献３および４には、その他の薬理活性を有する縮合複素環化合物が開示されている。
国際公開ＷＯ００／７１１２９号パンフレット 国際公開ＷＯ２００４／００９７８４号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１４／１４３６１０号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１２／００３５７６号パンフレット
　本発明の目的は、優れたＣＬＫ阻害作用を有し、医薬品として十分満足し得る化合物を提供することにある。
　本発明者らは、下記の式で表される化合物またはその塩が優れたＣＬＫ阻害活性を有し、癌等の予防・治療に有用であり得ることを見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
　［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
　Ｒ１は、置換基または水素原子を示し；
　Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
　Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
　環Ａは、下記式（１）、（２）、（３）、（４）または（５）から選択される２環式芳香族複素環を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　Ｘは、それぞれ独立して、ＮまたはＣ（Ｒ５）を示し；
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
　［２］　Ｒ２が、
　（Ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基を１ないし３個有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル基；または
　（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ７－１６アラルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
　［３］　環Ａが、下式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006

で示される２環式芳香族複素環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
　［４］　　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、（ａ）Ｃ１－６アルキル基でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基であり；
　Ｒ５が、（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、または
　　　　 （ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
　［５］　　Ｒ１が、
　（Ｉ）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｃ）シアノ基、
　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子、および
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；および
　　　　（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい３ないし８員非芳香族複素環基
　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
（ＩＩ）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｂ）ハロゲン原子、および
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基
　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよい、３ないし８員非芳香族複素環基；
（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基を１ないし３個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基；
（ＩＶ）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｂ）３ないし８員非芳香族複素環基、および
　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基、
　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルコキシ基；
（Ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；または
（ＶＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、
から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基であり；
　Ｒ２が、
　（Ｉ）　（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選択される１ないし７個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、
　　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル基－３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
　　　　　（ｇ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル基；または
　（ＩＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、および
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　　　（ｃ）ハロゲン原子、
　　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子、および
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　　　　（ｅ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
　　　　　（ｆ）シアノ基、
　　　　　（ｇ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
　　　　　　　から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　　　（ｈ）ニトロ基、および
　　　　　（ｉ）カルボキシ基、
　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１６アラルキル基であり；
　Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
　環Ａが、上記式（１）、（２）、（３）または（４）から選択される２環式芳香族複素環であり；
　Ｘが、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５）またはＮを示し；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、（Ｉ）水素原子、
　　　　（ＩＩ）ハロゲン原子、
　　　（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または
　　　（ＩＶ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ５が、（Ｉ）水素原子、
　　（ＩＩ）ハロゲン原子、
　（ＩＩＩ）シアノ基、
　　（ＩＶ）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　　　（ｄ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基
　　　　　　　から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　（Ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　（ＶＩ）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよい、Ｃ２－６アルケニル基、
（ＶＩＩ）Ｃ２－６アルキニル基、
（ＶＩＩＩ）シアノ－Ｃ６－１４アリール基、
　（ＩＸ）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　（ｂ）５ないし６員単環式芳香族複素環基、および
　　　　　（ｃ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基、
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を１または２個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基、
　（Ｘ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
（ＸＩ）ヒドロキシ基、
（ＸＩＩ）Ｃ１－６アルキル－５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
（ＸＩＩＩ）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　　　　（ｃ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、または
（ＸＩＶ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
　［６］　6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
　［７］　1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
　［８］　1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
　［９］　1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
　［１０］　上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
　［１１］　ＣＬＫ阻害薬である、上記［１０］記載の医薬。
　［１２］　癌の予防または治療薬である、上記［１０］記載の医薬。
　［１３］　哺乳動物に対し、上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＬＫの阻害方法。
　［１４］　哺乳動物に対し、上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
　［１５］　癌の予防・治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
　［１６］　癌の予防・治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
　化合物（Ｉ）は、優れたＣＬＫ阻害作用を有し得、癌等の予防・治療に有用となり得る。
（発明の詳細な説明）
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニレン基」としては、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニレン基」としては、例えば、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「炭素原子を介する基」とは、結合手が炭素原子上にある基を意味し、例えば、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、置換基を有していてもよいイミドイル基、置換基を有していてもよいアミジノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基などが挙げられる。
　「置換されていてもよい炭素原子を介する複素環基」の「炭素原子を介する複素環基」としては、前記「複素環基」中、結合手が炭素原子上にある複素環基が挙げられる。
「炭素原子を介するアシル基」としては、前記「アシル基」中、結合手が炭素原子上にあるアシル基が挙げられ、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等が挙げられる。
　本明細書中、「窒素原子を介する基」とは、結合手が窒素原子上にある基を意味し、例えば、（１）ニトロ基、（２）上記の「炭素原子を介する基」を１または２個有していてもよいアミノ基、（３）「硫黄原子を介する基」を１または２個有していてもよいアミノ基、（４）置換基を有していてもよい窒素原子を介する複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「酸素原子を介する基」とは、結合手が酸素原子上にある基を意味し、例えば、上記の「炭素原子を介する基」を１個有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　本明細書中、「硫黄原子を介する基」とは、結合手が硫黄原子上にある基を意味し、例えば、上記の「炭素原子を介する基」または「窒素原子を介する基」を１個有していてもよいスルファニル基が挙げられ、該基は酸化されていてもよい。
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ｒ１は、好ましくは、
　（Ｉ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｃ）シアノ基、
　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、
　　　　　　　から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）；および
　　　　（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよい３ないし８員非芳香族複素環基（特に、アゼチジニル）
　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル）；
（ＩＩ）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　（ｂ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、および
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基
　　　から選択される１ないし５個（特に、１または２個）の置換基を有していてもよい、３ないし８員非芳香族複素環基（特に、アゼチジニル、ピロリジニル）；
（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル）を１ないし３個（特に、１個）有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル））；
（ＩＶ）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｂ）３ないし８員非芳香族複素環基（特に、テトラヒドロフラニル）、および
　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよい１ないし３個（特に、１個）のＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル）を有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）、
　　　から選択される１ないし５個（特に、１個）の置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）；
（Ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル）；または
（ＶＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
から選択される１ないし５個（特に、１ないし３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソブチル）でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基
　から選択される置換基である。
　Ｒ１は、より好ましくは、
　（Ｉ）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）および
　　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　　から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）；
　（ＩＩ）３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、アゼチジニル）；
　（ＩＩＩ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）；または
　（ＩＶ）アミノ基
　から選択される置換基である。
　Ｒ１は、１ないし３個（好ましくは、１個）のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）である。
　Ｒ２は、好ましくは、
　（Ｉ）　（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素）、
　　　　　（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし７個（特に、１ないし５個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、プロピル）、
　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（特に、２，２－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル（特に、３，３－ジフルオロシクロブチル）、フルオロシクロブチル（特に、１－フルオロシクロブチル）、フルオロシクロプロピル）、
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基（特に、メチル－シクロプロピル）、
　　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル基－３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、メチル－オキセタニル）、および
　　　　　（ｇ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個（特に、１ないし２個）の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル（好ましくは、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル））を１ないし３個（特に、１個）有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）；または
　（ＩＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、イソプロピル）、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
　　　　　（ｃ）ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素）、
　　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）、
　　　　　（ｅ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（特に、メチルカルバモイル）、
　　　　　（ｆ）シアノ基、
　　　　　（ｇ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（特に、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）
　　　　　　　から選ばれる置換基でモノまたはジ（特に、モノ）置換されていてもよいアミノ基、
　　　　　（ｈ）ニトロ基、および
　　　　　（ｉ）カルボキシ基、
　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１６アラルキル基（特に、ベンジル）である。
　Ｒ２は、より好ましくは、
　（Ｉ）　（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ジフルオロエチル（特に、１，１－ジフルオロエチル）、２，２，２－トリフルオロエチル、イソプロピル、１－フルオロイソプロピル、１－フルオロエチル）、および
　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（特に、２，２－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル（特に、３，３－ジフルオロシクロブチル）、フルオロシクロブチル（特に、１－フルオロシクロブチル）、フルオロシクロプロピル）、
　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基を有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル（好ましくは、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）；または
　（ＩＩ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素）、
　　　　　（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、トリフルオロメチル）、および
　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）
　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは、１ないし２個）の置換基を有していてもよいＣ７－１６アラルキル基（特に、ベンジル）
である。
　Ｒ２は、さらに好ましくは、
　（Ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）；または
　（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ７－１６アラルキル基(特に、ジフルオロベンジル（好ましくは、３，５－ジフルオロベンジル）)である。
　Ｒ２は一層さらに好ましくは、
　ハロゲン化されたＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有する５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有するＣ１－６アルキル基（特に、メチル）
である。
　Ｒ６は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ７は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、ともに水素原子である。
　環Ａは、好ましくは、上記式（１）、（２）、（３）または（４）から選択される２環式芳香族複素環である。
　環Ａは、より好ましくは、上記式（１）で表される２環式芳香族複素環である。
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の好ましい例としては特に、
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、（Ｉ）水素原子、
　　　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
　　　（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ）、または
　　　（ＩＶ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ５が、（Ｉ）水素原子、
　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素）、
　（ＩＩＩ）シアノ基、
　　（ＩＶ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ－エトキシ）、
　　　　　　（ｄ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（特に、２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）
　　　　　　　から選ばれる１ないし５個（特に、１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピル）、
　　（Ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　（ＶＩ）１ないし３個（特に、１個）のＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）を有していてもよい、Ｃ２－６アルケニル基（特に、１－プロペニル、エテニル）、
（ＶＩＩ）Ｃ２－６アルキニル基（特に、エチニル）、
（ＶＩＩＩ）シアノ－Ｃ６－１４アリール基（特に、シアノ－フェニル）、
　（ＩＸ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　（ｂ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピリジル）、および
　　　　　（ｃ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、モルホリニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル）を１または２個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル））、
　（Ｘ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（特に、アセチル）、
（ＸＩ）ヒドロキシ基、
（ＸＩＩ）Ｃ１－６アルキル－５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（特に、メチルピラゾリルオキシ）、
（ＸＩＩＩ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、および
　　　　　　（ｃ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル（好ましくは、３，６－ジヒドロピラニル）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、または
（ＸＩＶ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（特に、２，２－ジフルオロエチルアミノ）
である。
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の好ましい例としてはさらに、
　１）環Ａが、上記式（１）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）であり、
　　　Ｒ５は、水素原子であるか；
　２）環Ａが、上記式（２）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ５は、
　　　（Ｉ）水素原子、
　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素）、
　（ＩＩＩ）シアノ基、
　　（ＩＶ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ－エトキシ）、
　　　　　　（ｄ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（特に、２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）
　　　　　から選ばれる１ないし５個（特に、１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピル）、
　　（Ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　（ＶＩ）１ないし３個（特に、１個）のＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）を有していてもよい、Ｃ２－６アルケニル基（特に、１－プロペニル、エテニル）、
（ＶＩＩ）Ｃ２－６アルキニル基（特に、エチニル）、
（ＶＩＩＩ）シアノ－Ｃ６－１４アリール基（特に、シアノ－フェニル）、
　　（ＩＸ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　　（ｂ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピリジル）、および
　　　　　　（ｃ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、モルホリニル）、
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル）を１または２個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル））、
　（Ｘ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（特に、アセチル）、
（ＸＩ）ヒドロキシ基、
（ＸＩＩ）Ｃ１－６アルキル－５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（特に、メチルピラゾリルオキシ）、
（ＸＩＩＩ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、および
　　　　　　（ｃ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル（好ましくは、３，６－ジヒドロピラニル）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、または
（ＸＩＶ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（特に、２，２－ジフルオロエチルアミノ）
　であるか；
　３）環Ａが、上記式（３）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ４は、
　　　（Ｉ）水素原子、
　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
　（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、または
　　（ＩＶ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
　　　Ｒ５は、水素原子であるか；
　４）環Ａが、上記式（４）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５は、水素原子
である。
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のより好ましい例としては特に、
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、（ａ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり；
　Ｒ５が、（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、または
　　　　 （ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、エチル）
である。
　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のより好ましい例としてはさらに、
　１）環Ａが、上記式（１）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ４が、Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５が、水素原子であるか；
　２）環Ａが、上記式（２）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ５が、（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、または
　　　　　　　（ｂ）１ないし３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、エチル）であるか；
　３）環Ａが、上記式（３）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ４が、（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５が、水素原子であるか；または
　４）環Ａが、上記式（４）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ４が、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５が、水素原子
である。
　さらに好ましくは、環Ａは、下式（１）で示される２環式芳香族複素環であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　Ｘは、Ｎであり、
　Ｒ３は、水素原子であり、
　Ｒ４は、Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）である。
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
化合物（Ａ）：
式（Ｉ）において、
　Ｒ１が、
　（Ｉ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｃ）シアノ基、
　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、
から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）；および
　　　　（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよい３ないし８員非芳香族複素環基（特に、アゼチジニル）
　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル）；
（ＩＩ）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　（ｂ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、および
　　　　（ｃ）ヒドロキシ基
　　　から選択される１ないし５個（特に、１または２個）の置換基を有していてもよい、３ないし８員非芳香族複素環基（特に、アゼチジニル、ピロリジニル）；
（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル）を１ないし３個（特に、１個）有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル））；
（ＩＶ）（ａ）ヒドロキシ基、
　　　　（ｂ）３ないし８員非芳香族複素環基（特に、テトラヒドロフラニル）、および
　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよい１ないし３個（特に、１個）のＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル）を有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル）、
　　　から選択される１ないし５個（特に、１個）の置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）；
（Ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル）；または
（ＶＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　から選択される１ないし５個（特に、１ないし３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソブチル）でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基
であり；
　Ｒ２が、
　（Ｉ）　（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素）、
　　　　　（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし７個（特に、１ないし５個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、プロピル）、
　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（特に、２，２－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル（特に、３，３－ジフルオロシクロブチル）、フルオロシクロブチル（特に、１－フルオロシクロブチル）、フルオロシクロプロピル）、
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基（特に、メチル－シクロプロピル）、
　　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル基－３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、メチル－オキセタニル）、および
　　　　　（ｇ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個（特に、１ないし２個）の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル（好ましくは、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、フリル））を１ないし３個（特に、１個）有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）；または
　（ＩＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、イソプロピル）、
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
　　　　　（ｃ）ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素）、
　　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）、
　　　　　（ｅ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（特に、メチルカルバモイル）、
　　　　　（ｆ）シアノ基、
　　　　　（ｇ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）、および
　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（特に、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）
　　　　　　　から選ばれる置換基でモノまたはジ（特に、モノ）置換されていてもよいアミノ基、
　　　　　（ｈ）ニトロ基、および
　　　　　（ｉ）カルボキシ基、
　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１６アラルキル基（特に、ベンジル）であり；
　Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
　環Ａが、上記式（１）、（２）、（３）または（４）から選択される２環式芳香族複素環であり；
　Ｘが、それぞれ独立して、ＮまたはＣ（Ｒ５）を示し；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、（Ｉ）水素原子、
　　　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
　　　（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ）、または
　　　（ＩＶ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ５が、（Ｉ）水素原子、
　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素）、
　（ＩＩＩ）シアノ基、
　　（ＩＶ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ－エトキシ）、
　　　　　　（ｄ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（特に、２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）
　　　　　　　から選ばれる１ないし５個（特に、１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピル）、
　　（Ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　（ＶＩ）１ないし３個（特に、１個）のＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）を有していてもよい、Ｃ２－６アルケニル基（特に、１－プロペニル、エテニル）、
（ＶＩＩ）Ｃ２－６アルキニル基（特に、エチニル）、
（ＶＩＩＩ）シアノ－Ｃ６－１４アリール基（特に、シアノ－フェニル）、
　（ＩＸ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　（ｂ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピリジル）、および
　　　　　（ｃ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、モルホリニル）、
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル）を１または２個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル））、
　（Ｘ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（特に、アセチル）、
（ＸＩ）ヒドロキシ基、
（ＸＩＩ）Ｃ１－６アルキル－５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（特に、メチルピラゾリルオキシ）、
（ＸＩＩＩ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、および
　　　　　　（ｃ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル（好ましくは、３，６－ジヒドロピラニル）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、または
（ＸＩＶ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（特に、２，２－ジフルオロエチルアミノ）
である、化合物またはその塩。
　化合物（Ａ’）：
　１）環Ａが、上記式（１）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）であり、
　　　Ｒ５は、水素原子であるか；
　２）環Ａが、上記式（２）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ５は、
　　　（Ｉ）水素原子、
　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素）、
　（ＩＩＩ）シアノ基、
　　（ＩＶ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ－エトキシ）、
　　　　　　（ｄ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（特に、２，２－ジメチルプロパノイルオキシ）
　　　　　　　から選ばれる１ないし５個（特に、１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピル）、
　　（Ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
　（ＶＩ）１ないし３個（特に、１個）のＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）を有していてもよい、Ｃ２－６アルケニル基（特に、１－プロペニル、エテニル）、
（ＶＩＩ）Ｃ２－６アルキニル基（特に、エチニル）、
（ＶＩＩＩ）シアノ－Ｃ６－１４アリール基（特に、シアノ－フェニル）、
　（ＩＸ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
　　　　　　（ｂ）５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピリジル）、および
　　　　　　（ｃ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、モルホリニル）、
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、エチル）を１または２個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル））、
　（Ｘ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（特に、アセチル）、
（ＸＩ）ヒドロキシ基、
（ＸＩＩ）Ｃ１－６アルキル－５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（特に、メチルピラゾリルオキシ）、
（ＸＩＩＩ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、および
　　　　　　（ｃ）オキソ基
　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（特に、ピロリジニル、ジヒドロピラニル（好ましくは、３，６－ジヒドロピラニル）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、または
（ＸＩＶ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（特に、２，２－ジフルオロエチルアミノ）
　であるか；
　３）環Ａが、上記式（３）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ４は、
　　　（Ｉ）水素原子、
　　（ＩＩ）ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
　（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、または
　　（ＩＶ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
　　　Ｒ５は、水素原子であるか；
　４）環Ａが、上記式（４）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３は、水素原子であり、
　　　Ｒ４は、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５は、水素原子である
化合物（Ａ）。
　化合物（Ｂ）：
　Ｒ１が、
　（Ｉ）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）および
　　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
　　　　から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）；
　（ＩＩ）３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、アゼチジニル）；
　（ＩＩＩ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）；または
　（ＩＶ）アミノ基
　であり；
　Ｒ２が、
　（Ｉ）　（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素）、
　　　　　（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、ジフルオロエチル（特に、１，１－ジフルオロエチル）、２，２，２－トリフルオロエチル、イソプロピル、１－フルオロイソプロピル、１－フルオロエチル）、および
　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（特に、２，２－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル（特に、３，３－ジフルオロシクロブチル）、フルオロシクロブチル（特に、１－フルオロシクロブチル）、フルオロシクロプロピル）、
　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基を有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル（好ましくは、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）；または
　（ＩＩ）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素）、
　　　　　（ｂ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、トリフルオロメチル）、および
　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）
　　　　　から選ばれる１ないし３個（好ましくは、１ないし２個）の置換基を有していてもよいＣ７－１６アラルキル基（特に、ベンジル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、（ａ）Ｃ１－６アルキル基（特に、メチル）でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり；
　Ｒ５が、（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、または
　　　　 （ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、エチル）である
化合物（Ａ）。
　化合物（Ｂ’）：
　１）環Ａが、上記式（１）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ４が、Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５が、水素原子であるか；
　２）環Ａが、上記式（２）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ５が、（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）、または
　　　　　　　（ｂ）１ないし３個（好ましくは１個）のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、エチル）であるか；
　３）環Ａが、上記式（３）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ４が、（ａ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５が、水素原子であるか；または
　４）環Ａが、上記式（４）の２環式芳香族複素環であり、
　　　Ｒ３が、水素原子であり、
　　　Ｒ４が、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）であり、
　　　Ｒ５が、水素原子である
化合物（Ｂ）。
　化合物（Ｃ）：
　Ｒ１が、１ないし３個（好ましくは、１個）のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）であり；
　Ｒ２が、
　（Ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有していてもよいＣ１－６アルキル基（特に、メチル）；または
　（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ７－１６アラルキル基(特に、ジフルオロベンジル（好ましくは、３，５－ジフルオロベンジル）)
　であり；
　環Ａが、下式（１）で示される２環式芳香族複素環であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
；
　Ｘが、Ｎであり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルコキシ基（特に、メトキシ）
である化合物（Ｂ）。
　化合物（Ｃ）のうち、Ｒ２がハロゲン化されたＣ１－６アルキル基（特に、メチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロイソプロピル、フルオロエチル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有する５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（好ましくは、１，２，４－チアジアゾリル）、イソオキサゾリル）を１ないし３個（好ましくは、１個）有するＣ１－６アルキル基（特に、メチル）であるものは、より好ましい。
　化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸　、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　各工程において、アルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されてもよいハロゲン化アルキル（例：ヨードメタン）または置換されても良いＣ１-６アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されてもよいアルキルまたは、Ｃ１-６アルキル基で置換されていてもよいＣ６-１４アリールスルホニルオキシ基を有する置換されてもよいアルキル等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。反応を活性化する目的でヨウ化ナトリウムや、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）等の４級アンモニウム塩等の添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、アシル化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、酸無水物（例、無水酢酸）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、芳香族化合物のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、１，３－ジヨード－５，５’－ジメチルヒダントイン（ＤＩＨ）、ジブロモイソシアヌル酸（ＤＢＩ）、Ｎ－ブロモフタルイミド、Ｎ－ヨードフタルイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、Ｎ－ブロモサッカリン、Ｎ－ヨードサッカリン、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、塩素などが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ニトロ基の還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、還元鉄、亜鉛、スズなどの金属粉末を用いるべシャン還元法、パラジウム－カーボンや白金－カーボンニッケルなどの触媒を用いる接触還元法がある。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、配位子を反応系中に加えてもよく、これらの配位子としては、例えば、ホスフィン配位子［例、トリフェニルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］、アミン配位子（Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン、１，１０－フェナントロリン、４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリン、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン等）、ジケトン配位子（２－アセチルシクロヘキサノン、２－イソブチリルヘキサノン、２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオン等）、サリチルアルドキシム、プロリンが挙げられる。
　各工程において、イミダゾール環構築反応を行う場合、使用される試薬としては、オルトカルボン酸エステル（例、オルト酢酸トリメチル）、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボン酸アミド ジアルキルアセタール（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール）、イミデートエステル（例、アセトイミド酸メチル）、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸を用いる場合の活性化剤としては、プロピルホスホン酸無水物（Cyclic Trimer）、酸無水物（例、無水酢酸）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酸、塩基などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。あるいは活性化されたカルボン酸類またはカルボン酸を用いる場合は、カルボン酸アミドで単離の後、酸または塩基と反応させるような２段階の反応を経てイミダゾール体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、アルキン合成反応を行う場合、使用される試薬としては、α-ジアゾホスホネート化合物（セイファース・ギルバート試薬、大平・ベストマン試薬（例、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル））などが挙げられるまた、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、カルボニル基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどが挙げられる。反応を活性化する目的でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを反応に加えてもよい。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、求核剤として、アルコール類、チオール類およびその塩を用いることもできる。
　以下に、化合物（Ｉ）の製造方法について、反応式を含め、より具体的に説明する。
　以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
　また、以下の各種製造方法において用いられる原料化合物は、特に記載のない限り、自体公知の方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）は下記式（Ｉｄ）で表される化合物またはその塩と同意義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
[式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は以下のいずれかの組合せを示し、
（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５）＝
（ＣＨ、Ｎ、Ｃ、ＣＲ４、Ｎ）（この組合せで示される化合物を化合物Ａ１と称することがある）、
（ＣＨ、Ｎ、Ｃ、Ｎ、ＣＲ５）（この組合せで示される化合物を化合物Ａ２と称することがある）、
（ＣＨ、Ｎ、Ｃ、ＣＲ４、ＣＲ５）（この組合せで示される化合物を化合物Ａ３と称することがある）、
（Ｎ、Ｎ、Ｃ、ＣＲ４、ＣＲ５）（この組合せで示される化合物を化合物Ａ４と称することがある）、
（ＣＨ、Ｃ、Ｎ、ＣＲ４、Ｎ）（この組合せで示される化合物を化合物Ａ５と称することがある）、
（Ｎ、Ｃ、Ｎ、ＣＲ４、Ｎ）（この組合せで示される化合物を化合物Ａ６と称することがある）、
（ＣＨ、Ｃ、Ｎ、ＣＲ４、ＣＲ５）（この組合せで示される化合物を化合物Ａ７と称することがある）；
各記号は前記と同意義を示す。]
　以下では、上記式（Ｉｄ）で表される化合物またはその塩の製造法を説明する。
　[製造法Ａ－１]
　上記式Ａ５～Ａ７で表される化合物（下記式中、Ｉａで表される化合物）またはその塩、および上記式Ａ１～Ａ４で表される化合物（下記式中、Ｉｂで表される化合物）は化合物（ＩＩａ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　[式中、Ｖ１およびＶ２は、同一または異なって、脱離基(例えば、水素、アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよいアシル－オキシ基（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ）、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシスルホニルオキシ基（例、メトキシスルホニルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル－オキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート））、置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル－オキシ基（例、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ））を示し；
　Ｕは、ボリル基 (例、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
等)、置換されていてもよいＣ１-６アルキルスタニル基 (例、トリブチルスタニル等)、置換されていてもよいＣ２-６アルケニルスタニル基、または置換されていてもよいＣ１-６アルキニルスタニル基を示し、
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　Ｕがボリル基である化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩａ）のボリル化反応によって製造することができる。上記ボリル化反応には、以下に記す宮浦－石山－ハートウィグホウ素化反応およびトランスメタル化反応を用いる方法が含まれ、各反応を用いることによりＵがボリル基である化合物（ＩＶ）を製造することができる。
ｉ）宮浦－石山－ハートウィグホウ素化反応を用いる方法
　化合物（ＩＩａ）およびボリル化剤を金属触媒および塩基存在下で反応（具体的には、宮浦－石山－ハートウィグホウ素化反応）させることにより、Ｕがボリル基である化合物（ＩＶ）を製造することができる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行うことが好ましい。本反応は、配位子の存在下で行ってもよく、さらにマイクロ波照射下で行ってもよい。
　ボリル化剤の具体例としては、ビスピナコレートジボロン、ピナコールボランが挙げられる。上記、金属触媒の具体例としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物；イリジウム化合物が挙げられる。上記、配位子の具体例としては、ホスフィン配位子［例、トリフェニルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン］、アミン配位子（Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン、１，１０－フェナントロリン、４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリン、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン等）、ジケトン配位子（２－アセチルシクロヘキサノン、２－イソブチリルヘキサノン、２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオン等）、サリチルアルドキシム、プロリンが挙げられる。
ｉｉ）トランスメタル化反応を用いる方法
　化合物（ＩＩａ）を有機金属試薬（例、有機リチウム類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、イソプロピルマグネシウムクロリド）の存在下、ボリル化剤と反応（具体的には、トランスメタル化反応）させることにより、Ｕがボリル基である化合物（ＩＶ）を製造することができる。上記ボリル化剤の具体例としては、トリアルコキシボラン（例、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン）が挙げられる。
　Ｕが置換されていてもよいＣ１-６アルキルスタニル基 (例、トリブチルスタニル等)、置換されていてもよいＣ２-６アルケニルスタニル基、または置換されていてもよいＣ１-６アルキニルスタニル基である化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩａ）のスタニル化反応によって製造することができる。本反応は、化合物（ＩＩａ）を有機金属試薬（例、有機リチウム類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類）の存在下、スタニル化剤と反応させることによって行われる。スタニル化剤の具体例としては、トリメチルスズクロライド、トリフェニルスズクロライド、トリメチルスズアセテート、ジメチルスズジクロライド、ジブチルスズジクロライド、ジメチルスズジアセテート、ジブチルスズジアセテート等が挙げられる。
　[製造法Ａ－２]
　化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｄ）に含まれる化合物（Ｉｃ）より以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[式中、Ｖ３はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示し；
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　[製造法Ａ－３]
　化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｄ）に含まれる化合物（Ｉｅ）より以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　[製造法Ａ－４]
　前記式Ａ１またはＡ３～Ａ７で表される化合物（下記式中、Ｉｉで表される化合物）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）に含まれる化合物（Ｉｇ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
[式中、Ｖ４は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示し；
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）のメトキシ基のハロゲン化反応によって製造することができる。本反応は、カルボニル基のハロゲン化反応と同様に行うことができる。
　[製造法Ａ－５]
　　前記式Ａ２～Ａ４またはＡ７で表される化合物（下記式中、Ｉｄ’で表される化合物）またはその塩は、化合物（Ｉｄ’）に含まれる化合物（Ｉｊ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
[式中、Ｖ５はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示し；
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　[製造法Ａ－６]
　化合物（Ｉｄ’）に含まれる化合物（Ｉｌ）は、化合物（Ｉｄ’）に含まれる化合物（Ｉｋ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[式中、記号は前記と同意義を示す。]
　[製造法Ａ－７]
　化合物（Ｉｄ’）に含まれる（Ｉｏ）、（Ｉｑ）および（Ｉｒ）は、化合物（Ｉｄ’）に含まれる化合物（Ｉｍ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
[式中、Ｐ１は、水酸基の保護基を示し；
　　Ｒ５ａは、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基または酸素原子を介する基を示し；
　　Ｒ５ｂは、炭素原子を介する基を示し；
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（Ｉｒ）は、化合物（Ｉｐ）のフッ素化反応によって製造することができる。本反応は、自体公知の方法［例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 33(1), 142-6(1990)、Journal of Medicinal Chemistry, 55(21), 9346-9361(2012)、Journal of Medicinal Chemistry, 50(15), 3427-3430(2007)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(16), 4753-4756(2010)、Journal of Medicinal Chemistry, 50(20), 5024-5033(2007)、Tetrahedron, 65(33), 6611-6625(2009)、Synlett, (14), 2111-2114(2008)、Organic Process Research & Development, 14(2), 393-404(2010)、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(2), 297-313(2015)］またはこれらに準ずる方法に従って行うことができる。
　[製造法Ｂ－１]
　前記　[製造法Ａ－１]で使用される化合物（ＩＩａ）は、以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　[式中、Ｒ２ａは、置換されても良い芳香環、置換されても良い芳香族へテロ環、または置換されても良い非芳香族へテロ環を示し；
　その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＩＸ）の脱水環化反応により製造することができる。本反応は、加熱して行うことも可能である。さらに、本反応は、酸（例：無機酸類、有機酸類、ルイス酸など）または塩基（例：有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類など）の存在下に加熱して行うこともできる。
　化合物（Ｖ）は、市販品として入手可能であるか、または自体公知の方法で製造される。
　[製造法Ｂ－２]
　前記　[製造法Ａ－１]で使用される化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[式中、Ｖ６はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示し；
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（Ｘ）は、化合物（ＶＩ）のカルボニル化試薬による環化反応により製造することができる。上記カルボニル化試薬としては、１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル等が挙げられる。反応は、塩基存在下に行うこともできる。上記塩基としては、有機塩基類、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
　化合物（ＸＩ）は、化合物（ＶＩ）のチオカルボニル化試薬による環化反応により製造することができる。上記チオカルボニル化試薬としては、二硫化炭素、チオ尿素、エチルキサンタート、チオホスゲン、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。本反応は塩基存在下に行うこともできる。上記塩基としては、有機塩基類、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
　化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＸＩ）のチオカルボニル基のハロゲン化反応によって製造することができる。本反応は、カルボニル基のハロゲン化反応と同様に行うことができる。
　[製造法Ｂ－３]
　前記　[製造法Ａ－１]で使用される化合物（ＩＩａ）に含まれる化合物（ＩＩｅ）、化合物（ＩＩｈ）、化合物（ＩＩｋ）および化合物（ＩＩｌ）は以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　[式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示し；
　Ｒ２ｃは、炭素原子を介する基を示し；
　その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（ＩＩｄ）は、化合物（ＩＩｆ）のシアノ基のアミジン化反応により製造することができる。本反応は、自体公知の方法［例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(19), 5735-5738（2010）、Tetrahedron, 45(20), 6511-18（1989）、Journal of Organic Chemistry, 53(5), 1085-7（1988）、European Journal of Medicinal Chemistry, 16(2), 175-9（1981）、Journal of Medicinal Chemistry, 33(4), 1230-41（1990）、European Journal of Medicinal Chemistry, 60, 395-409（2013）、Journal of Organic Chemistry, 69(20), 6572-6589（2004）、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 56(14), 722-725（2013）、European Journal of Medicinal Chemistry, 103, 29-43（2015）、European Journal of Organic Chemistry, 2014(17), 3614-3621（2014）、Journal of the American Chemical Society, 107(9), 2743-8（1985）］またはこれらに準ずる方法に従って行うことができる。
　化合物（ＩＩｉ）は、化合物（ＩＩｆ）のシアノ基をヒドロキシアミジン化試薬存在下にヒドロキシアミジン化反応に供することにより製造することができる。上記ヒドロキシアミジン化試薬としては、ヒドロキシアミンまたはその塩類等が挙げられる。本反応は、酸または塩基存在下に行うことができる。上記酸としては、無機酸類、有機酸類、ルイス酸などが挙げられる。上記塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　化合物（ＩＩｇ）は、化合物（ＩＩｆ）のシアノ基をチオアミド化試薬存在下にチオアミド化反応に供することにより製造することができる。上記チオアミド化試薬としては、五硫化リン、硫化水素、２，４－ビス（４－メトキシフェニル－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）、及びジアルキルジチオホスフェート（例：ジチオりん酸 O,O'-ジエチル）などが挙げられる。
　化合物（ＩＩｅ）は、化合物（ＩＩｄ）を試薬の存在下にピナーピリミジン合成反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、1,3-ジカルボニル化合物、α，β－不飽和カルボニル化合物などが挙げられる。本反応は塩基存在下に行うことができる。上記塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　化合物（ＩＩｈ）は、化合物（ＩＩｇ）を試薬の存在下に１，２，４－チアジアゾール環構築反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、Ｎ，Ｎ－ジアルキルカルボン酸アミド ジアルキルアセタール類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール）およびヒドロキシアミン誘導体（例、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸）などが挙げられる。本反応は、化合物（ＩＩｇ）にＮ，Ｎ－ジアルキルカルボン酸アミド ジアルキルアセタール類を反応させてＮ-(ジアルキルアミノメチレン)チオカルボニル体を単離した後、単離したＮ-(ジアルキルアミノメチレン)チオカルボニル体をヒドロキシアミン誘導体と反応させるような２段階の反応で行うこともできる。
　化合物（ＩＩｌ）は、化合物（ＩＩｉ）を試薬の存在下に１，２，４－オキサジアゾール環構築反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類などが挙げられる。活性化されたカルボン酸を得る際の活性化剤としては、プロピルホスホン酸無水物（Cyclic Trimer）、酸無水物（例、無水酢酸）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。上記活性剤に、さらに１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酸、塩基などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。
　[製造法Ｂ－４]
　　前記　[製造法Ａ－１]で使用される化合物（ＩＩａ）に含まれる化合物（ＩＩｏ）、化合物（ＩＩｑ）は、化合物（ＩＩａ）に含まれる化合物（ＩＩｍ）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　[式中、Ｐ２は、カルボキシル基の保護基を示し、
　その他の各記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（ＩＩｏ）は、化合物（ＩＩｎ）のカルボキシル基を試薬の存在下に１，２，４－オキサジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、ヒドロキシアミジン類（例、Ｎ-ヒドロキシアセトアミジン）などが挙げられる。上記反応時に使用するカルボン酸の活性化剤としては、プロピルホスホン酸無水物（Cyclic Trimer）、酸無水物（例、無水酢酸）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。上記活性剤に、さらに１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酸、塩基などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。
化合物（ＩＩｑ）は、化合物（ＩＩｎ）のカルボキシル基を試薬の存在下に１，３，４－オキサジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、ヒドラジド類（例、アセトヒドラジド）などが挙げられる。上記反応時に使用するカルボン酸の活性化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、プロピルホスホン酸無水物（Cyclic Trimer）、酸無水物（例、無水酢酸）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。上記活性剤に、さらに１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酸、塩基などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。
　本反応は、Ｎ,Ｎ'-ジアシルヒドラジンを単離した後、単離したＮ,Ｎ'-ジアシルヒドラジンをスルホン化剤（例、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物）または脱水剤（例、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸）存在下に脱水反応に供するような２段階の反応を経て行うこともできる。
　化合物（ＩＩｑ）は、化合物（ＩＩｐ）のヒドラジド基を試薬の存在下に１，３，４－オキサジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類などが挙げられる。カルボン酸を用いる場合のカルボン酸の活性化剤としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、プロピルホスホン酸無水物（Cyclic Trimer）、酸無水物（例、無水酢酸）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。これらの活性化剤に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酸、塩基などの添加剤をさらに加えて反応を行うこともできる。
　本反応は、Ｎ,Ｎ'-ジアシルヒドラジンでを単離の後、単離したＮ,Ｎ'-ジアシルヒドラジンをスルホン化剤（例、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物）または脱水剤（例、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸）の存在下に脱水反応に供するような２段階の反応を経て行うこともできる。
化合物（ＩＩｒ）は、化合物（ＩＩｐ）のヒドラジド基を試薬の存在下に１，３，４－チアジアゾール環化反応に供することにより製造することができる。上記試薬としては、チオカルボニル化試薬（例、五硫化二リン、２，４－ビス（４－メトキシフェニル－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）および酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体、活性エステル体、エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸を用いる場合の活性化剤としては、化合物（ＩＩｑ）を化合物（ＩＩｐ）から製造する際に使用可能なカルボン酸の活性化剤として挙げたものと同様のものが挙げられる。
　[製造法Ｃ－１]
　[製造法Ａ－１]で使用する化合物（ＩＩＩａ）は、以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
　化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＩＩＩｂ）のボリル化反応またはスタニル化反応により製造することができる。それら反応の方法は[製造法Ａ－１]に記載した方法と同様である。
　化合物（ＩＩＩｂ）は、市販品として入手可能であるか、または自体公知の方法で製造される。
　このようにして得られた化合物（Ｉ）の置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
　置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル－オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
　この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
　例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　このようにして得られた化合物（Ｉ）の置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
　置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル－オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
　この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
　例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造し得る。
　また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造し得る。
　化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造し得る。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある）は、ＣＬＫ阻害活性を有し、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
　本発明化合物は、ＣＬＫに対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
　本発明化合物は、ＳＣＤ１以外のＳＣＤファミリーのサブタイプに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用であり得る。
　従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、過剰（異常）なＣＬＫ作用を阻害するために用いることができる。
　本発明化合物は、ＣＬＫにより影響される可能性のある疾患（本明細書中、「ＣＬＫ関連疾患」と略記することがある）、例えば、癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等の医薬として用いられ得る。
　特に、本発明化合物は、骨髄異型性症候群、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、乳癌の医薬として用いられ得る。
　別異の観点から本発明化合物は、
（i）スプライシングに異常がある癌（例えば、骨髄異型性症候群、急性骨髄性白血病、リンパ腫、肺がん、すい臓癌、乳癌、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん）、
（ii）Myc (具体的には、c-Myc、N-MycまたはL-Myc) が活性化した癌（例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、肺がん）、および
（iii）CLK高発現癌（例えば、乳癌、多発性骨髄腫）
の予防または治療剤、増殖阻害剤、転移抑制剤として有用であり得る。
　本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
　以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
　本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
　前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
　例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
　賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
　結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
　崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
　滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
　甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
　界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
　乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
　例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。
　前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
　かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
　本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
　本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
　本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
　本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
　本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
　「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられ得る。
　「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包PEGリボゾーム）が用いられ得る。
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
　「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が用いられ得る。
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）－１、ＩＧＦ－２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ－１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ－２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
　「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体－１、ＩＧＦ受容体－２、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ－２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ－１受容体阻害剤、ＩＧＦ－２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体－１阻害剤、ＦＧＦ受容体－２阻害剤、ＦＧＦ受容体－３阻害剤、ＦＧＦ受容体－４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ－２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ－Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６－［４－（４－エチルピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－Ｎ－［１（Ｒ）－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ－７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸　２－［Ｎ－［３－［４－［５－［Ｎ－（３－フルオロフェニル）カルバモイルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミノ］キナゾリン－７－イルオキシ］プロピル］－Ｎ－エチルアミノ］エチル　エステル（ＡＺＤ－１１５２）、４－［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンズアゼピン－２－イルアミノ］安息香酸、Ｎ－［２－メトキシ－５－［（Ｅ）－２－（２，４，６－トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン　ナトリウム塩（ＯＮ－１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ－［２（Ｒ），３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ－０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。
　上記の薬物の他に、Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｌ－アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ，Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ－２阻害薬）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ，Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ　エムタンシン、ブレンキシマブ　ベドチン）、ＭＤＭ２阻害剤等も併用薬物として用いられ得る。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
　以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
　本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
　さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
　例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
　また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
　本発明は、更に以下の実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲル、DiNHと記載した場合は、N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M：モル濃度
N :　規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
HATU ：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CDI ：1,1'-カルボニルジイミダゾール
Py ：ピリジン
IPE ：ジイソプロピルエーテル
DIPEA ：N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
IPA ：イソプロパノール
IPE ：ジイソプロピルエーテル
KHMDS ：カリウム　ビス(トリメチルシリル)アミド
DIPA ：ジイソプロピルアミン
NBS ： N-ブロモスクシンイミド
NMO ：N-メチルモルホリン N-オキシド
TBAF ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
pTsCl ：塩化パラトルエンスルホニル
TFA ：トリフルオロ酢酸
DIAD ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
CPME ：シクロペンチルメチルエーテル
EDC ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド
TLC ：薄層クロマトグラフィー
IBX ：2-ヨードキシ安息香酸
TBAI ：テトラブチルアンモニウムヨージド
DIBAL ：ジイソブチルアルミニウム　ヒドリド
AIBN : 2,2'-(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)
　1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基  を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
　元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
実施例1
2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
　4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（10 g）をメタノール (50 mL) に懸濁し、ナトリウムメトキシド (28％メタノール溶液)（30 mL) を室温で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水およびIPAで順次洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物 (6.44 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, s), 12.01 (1H, brs).
b) 5-ブロモ-N3-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン
　3,5-ジフルオロベンズアルデヒド (26.5 g)および 5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (25 g) のTHF (400 mL) 溶液に室温で酢酸（5 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で10時間撹拌した。混合物を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（250 mL）/トルエン(250 mL)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム（10.06 g）をTHF (200 mL) に懸濁し、メタノール（200 mL) を0 ℃で加え、10分間撹拌した。得られた残渣のTHF（300 mL）懸濁液を反応混合物に0 ℃で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.71-5.86 (3H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03-7.16 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz).
c) 6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　乾燥雰囲気下、5-ブロモ-N3-(3,5-ジフルオロベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン (6 g)、CDI（6.19 g）とTHF(60 mL) の混合物を乾燥雰囲気下、60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (6.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.04 (2H, s), 7.03-7.23 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.97 (1H, brs).
d) 6-ブロモ-2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(6.4 g)およびオキシ塩化リン（45 mL）の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で22時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (4.59 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.59 (2H, s), 7.00 (2H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.22 (1H, tt, J = 9.4, 2.2 Hz), 8.55 (2H, q, J = 2.1 Hz).　
e) 2-(アゼチジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（1.00 g）、アゼチジン（0.8 mL）およびTHF（8 mL）の 混合物を、乾燥雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (0.946 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 4.19 (4H, t, J = 7.6 Hz), 5.31 (2H, s), 6.79-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz).
f) 2-(アゼチジン-1-イル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-(アゼチジン-1-イル)-6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（200 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（157 mg）、ナトリウムt-ブトキシド（101 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (0)（33.8 mg）、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（62.7 mg）およびトルエン（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、130℃で2時間撹拌した。混合物を水/メタノールで室温で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (16.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.22 (4H, t, J = 7.6 Hz), 5.32 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.87 (2H, dd, J = 2.8, 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, s).
実施例7
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　3,5-ジフルオロベンズアルデヒド (14.4 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(15.4 g) 、酢酸（10 mL）およびTHF (200 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム（6.6 g）とTHF (200 mL) の混合物に、メタノール（100 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF（300 mL）溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (18.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.69 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.79 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.01-7.18 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz).
b) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（5 g）およびトリメチル オルトアセタート（50 mL）の混合物に室温で濃塩酸（1 mL）を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (3.46 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.80-6.92 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（1.1 g）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（0.554 g）、リン酸カリウム（1.819 g）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.406 g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.272 g）、およびTHF（26 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (0.916 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.88-6.97 (2H, m), 7.22 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例10
2-エトキシ-1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　3-フルオロベンズアルデヒド(4.75 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(6 g) 、酢酸（3.7 mL）およびTHF (80 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム（2.83 g）とTHF (80 mL) の混合物に、メタノール（30 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF（120 mL）溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.61 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.67 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.79 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03-7.12 (1H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.34-7.44 (2H, m).
b) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-チオン
　乾燥雰囲気下、N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン (1.15 g)、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（1.31 g）とTHF(15 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.26 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.49 (2H, s), 7.08-7.27 (3H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.9, 6.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 13.69 (1H, brs).
c) 2-エトキシ-1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-チオン（1.25 g）およびDMF（2 mL）の混合物に室温で、塩化チオニル（5 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を70 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール（5 mL）/THF（5 mL）に懸濁し、室温でナトリウムエトキシド（21％エタノール溶液）（7 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、IPEで洗浄し、標題化合物 (0.498 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.61 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.34-7.46 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz).
d) 2-エトキシ-1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-エトキシ-1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（300 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（146 mg）、リン酸カリウム（481 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（107 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（71.9 mg）、およびTHF（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (37.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.67 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.29 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10-7.24 (3H, m), 7.37-7.49 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (1H, s).
実施例12
1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（1.5 g）およびトリメチル オルトアセタート（20 mL）の混合物に室温で濃塩酸（0.5 mL）を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.31 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 9.9, 2.0 Hz), 7.14 (1H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
b) 1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（320 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（169 mg）、リン酸カリウム（555 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（124 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（83 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (176 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 9.9, 2.0 Hz), 7.16 (1H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例13
(1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
a) (1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
　N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（1.5 g）、2-ヒドロキシ酢酸（8.31 g）およびTHF（3 mL）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.61 (2H, s), 5.84-5.92 (1H, m), 7.00-7.18 (3H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz).
b) (1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
　(1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール（959 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（485 mg）、リン酸カリウム（1594 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（356 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（238 mg）、およびTHF（13 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/エタノールで洗浄し、標題化合物 (153 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.65 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (2H, s), 5.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.07-7.21 (3H, m), 7.36-7.47 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.50 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz).
実施例17
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(7 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(7.3 g) 、酢酸（5 mL）およびTHF (100 mL)の 混合物を窒素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム（2.9 g）とTHF (100 mL) の混合物に、メタノール（50 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF（50 mL）溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.64 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.78 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.33-7.48 (3H, m).
b) 1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（1.1 g）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（300 μL）を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (790 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.89-7.02 (1H, m), 7.25-7.50 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) 1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（202.7 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（78 mg）、リン酸カリウム（335 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（90 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（60.1 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、不溶物を除去した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、エタノールから結晶化し、標題化合物 (66 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.96-7.09 (1H, m), 7.31-7.51 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46-8.58 (2H, m).
実施例20
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(13.6 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(15 g) 、酢酸（7.31 mL）およびTHF (100 mL)の 混合物を窒素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム（6.04 g）とTHF (100 mL) の混合物に、メタノール（50 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF（300 mL）溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (14.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.54-5.66 (1H, m), 5.80 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.56 (4H, m).
b) 1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（144.9 mg）およびトリメチル オルトアセタート（3 mL）の混合物に室温で濃塩酸（300 μL）を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(105 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13-7.22 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) 1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（105.1 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（44.8 mg）、リン酸カリウム（174 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（46.6 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（31.2 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (44.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例21
1-ベンジル-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-ベンジル-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　ベンズアルデヒド(600 μL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.12 g) のTHF (50 mL)溶液に酢酸（200 μL）を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.27 g）を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.13 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.43 (6H, m).
b) 1-ベンジル-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-ベンジル-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（300 mg）およびトリメチル オルトアセタート（4 mL）の混合物に室温で濃塩酸（0.1 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.05-7.17 (2H, m), 7.23-7.44 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 1-ベンジル-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-ベンジル-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（200 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（111 mg）、リン酸カリウム（365 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.09 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（54.5 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を水/エタノールで結晶化し、標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13-7.24 (2H, m), 7.25-7.44 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例22
1-(4-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(4-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　4-フルオロベンズアルデヒド(0.507 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.03 g)、THF (10 mL)および酢酸（0.632 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（10 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.415 g）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.21 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12-7.23 (2H, m), 7.34-7.43 (3H, m).
b) 1-(4-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(4-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（300 mg）およびトリメチル オルトアセタート（4 mL）の混合物に室温で濃塩酸（0.1 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (244 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.13-7.25 (4H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) 1-(4-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(4-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（200 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（106  mg）、リン酸カリウム（347 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.086 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（51.9 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を水/エタノールで結晶化し、標題化合物 (88 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10-7.38 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例23
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(400 μL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(0.72 g) のTHF (50 mL)溶液に酢酸（200 μL）を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.174 g）を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.80 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07-7.35 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz).
b) 1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（300 mg）およびトリメチル オルトアセタート（4 mL）の混合物に室温で濃塩酸（0.1 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (249 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.85-7.03 (1H, m), 7.16-7.42 (2H, m), 8.30-8.58 (2H, m).
c) 1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（200 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（101  mg）、リン酸カリウム（331 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.082 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（49.4 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (131 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.91-7.02 (1H, m), 7.17-7.42 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例24
1-(3-フルオロベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（251 mg）、2-メトキシ酢酸（86 mg）、THF（4 mL）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（0.58 mL）、DIPEA（0.35 mL）の混合物をマイクロ波照射下、200℃で2時間撹拌した。室温で混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(232 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.9 Hz).
b) 1-(3-フルオロベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（226 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（110  mg）、リン酸カリウム（362 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（81 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（54.2 mg）、およびTHF（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。室温で混合物を水および28%アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (73.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.01-7.22 (3H, m), 7.35-7.47 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.51 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例27
5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
a) 6-(4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(155 mg)およびオキシ塩化リン（4.5 mL）の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (112 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.96-7.07 (3H, m), 7.14 (1H, td, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.39 (1H, td, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 (1H, s).
b) 5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
　6-(4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（95 mg）およびメチルアミン（2M THF溶液）（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120℃で3時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (42.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 2.71 (3H, d, J = 4.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.57 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04-7.19 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例28
1-(2-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　窒素雰囲気下、2-フルオロベンズアルデヒド(0.792 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g) 、THF (100 mL)および酢酸（0.487 mL）の混合物を、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。水素化ホウ素ナトリウム（0.402 g）とTHF (100 mL) の混合物に、メタノール（100 mL) を0 ℃で加えた。得られた残渣のTHF（300 mL）溶液を反応混合物に0 ℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.30 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.46-5.60 (1H, m), 5.79 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12-7.52 (5H, m).
b) 1-(2-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(2-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（500 mg）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（300 μL）を加えた。混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.53 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.94-7.48 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 1-(2-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(2-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（200 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（81  mg）、リン酸カリウム（347 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（93 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（62.2 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、不溶物を除去した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、エタノールで洗浄し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.61 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.00-7.47 (4H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46-8.58 (2H, m).
実施例31
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(0.237 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(392.4 mg) 、THF (8 mL)および酢酸（0.482 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（8 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（158 mg）を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (493 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.78 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 10.5, 9.4, 2.6 Hz), 7.36-7.47 (2H, m).
b) 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（492.8 mg）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（500 μL）を加えた。混合物を、60℃で3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(350 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.02-7.21 (2H, m), 7.26-7.36 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（156.9 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（66.8  mg）、リン酸カリウム（259 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（69.5 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（46.6 mg）、およびTHF（2.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノールとIPEから結晶化して、標題化合物 (82 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04-7.24 (2H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例32
1-(3-クロロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-クロロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　3-クロロベンズアルデヒド(0.234 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(374.1 mg) 、THF (8 mL)および酢酸（0.23 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（151 mg）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (394 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.67 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.35-7.44 (3H, m).
b) 1-(3-クロロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3-クロロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（393.8 mg）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（500 μL）を加えた。混合物を、60℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(298 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.97-7.04 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 1-(3-クロロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-クロロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（129.3 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（52.8  mg）、リン酸カリウム（215 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（57.5 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（38.5 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (51.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例33
6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン
　3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.336 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(425 mg)、THF (10 mL)および酢酸（0.261 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（171 mg）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (673 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.78 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.53 (1H, m).
b) 6-ヨード-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン（672.9 mg）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（500 μL）を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(458 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.28-7.35 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ヨード-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（137.5 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（49.7  mg）、リン酸カリウム（202 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（54.2 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（36.3 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (58.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例34
6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン
　3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.319 mL)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(431 mg)、THF (8 mL)および酢酸（0.264 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（8 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（173 mg）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (539 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.79 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.55-7.69 (3H, m), 7.72 (1H, s).
b) 6-ヨード-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ヨード-N3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン（538.5 mg）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（500 μL）を加えた。混合物を、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(397 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.65-7.71 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) 6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ヨード-2-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（140.5 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（52.7  mg）、リン酸カリウム（214 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（57.5 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（38.5 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (67 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56-7.73 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例35
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(500 μL)および5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(0.7 g)のTHF (50 mL)溶液に酢酸（300  μL）を、室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.169 g）を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.263 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.24 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.78 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05-7.26 (2H, m), 7.35-7.55 (2H, m).
b) 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(2,6-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（262.8 mg）およびトリメチル オルトアセタート（4 mL）の混合物に室温で濃塩酸（0.1 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (200 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.09-7.26 (2H, m), 7.39-7.58 (1H, m), 8.26-8.34 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) 1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（200 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（101  mg）、リン酸カリウム（331 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.082 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（49.4 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で2時間撹拌した。混合物を室温でアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (68.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12-7.26 (2H, m), 7.43-7.58 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44-8.60 (2H, m).
実施例38
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　乾燥雰囲気下、N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(5 g)、CDI（4.5 g）とTHF(50 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体を1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンとして得た。得られた固体およびオキシ塩化リン（50 mL）の 混合物を、100 ℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をTHF（100 mL）で希釈した。混合物に0 ℃でナトリウム 2-プロパンチオラート（1.963 g）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-4.17 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.87 (2H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.14-7.28 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
b) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（203 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（88  mg）、リン酸カリウム（290 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.144 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（87 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水およびアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.75 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90-7.02 (2H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
c) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（60 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液にメタクロロ過安息香酸（55.5 mg）を0℃で加えた。混合物を10分間撹拌したのち、ナトリウムメトキシド（20 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液に0℃で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)で精製し、標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (3H, s), 4.24 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.15-7.29 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s).
実施例39
1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　乾燥雰囲気下、N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン (2.56 g)、CDI（2.5 g）とTHF(30 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。室温で混合物を水で反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.02 (2H, s), 7.08-7.22 (3H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.9, 6.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.87 (1H, s).
b) 2-クロロ-1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(2.39 g)およびオキシ塩化リン（20 mL）の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (1.78 g) を得た。
MS: [M+H]+388.1.
c) 2-クロロ-1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-クロロ-1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（300 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（150  mg）、リン酸カリウム（493 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.122 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（73.7 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、90℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (99 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.04-7.12 (1H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.37-7.50 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz).
d) 1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-クロロ-1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（90 mg）のTHF（5 mL）溶液に室温で、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液）（90 mg）を加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/水から結晶化し、標題化合物 (56.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.24 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.08-7.23 (3H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s).
実施例44
1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(429 mg)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(451 mg)、THF (8 mL)および酢酸（0.277 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（8 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（181 mg）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (660 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.66 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.78 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95-7.48 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.37-7.44 (2H, m).
b) 1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（0.66 g）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（500 μL）を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.492 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96-7.49 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.35-7.44 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（157.9 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（59.6 mg）、リン酸カリウム（242 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（64.9 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（43.5 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)およびHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、標題化合物 (93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.62 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91-7.50 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例48
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミン
a) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　乾燥雰囲気下、N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(2.2 g)、CDI（1.976 g）とTHF(150 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。室温で混合物を水で反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.02 (2H, s), 6.99-7.25 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.88 (1H, brs).
b) 2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン (2 g)およびオキシ塩化リン（24.13 mL）の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (1.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.58 (2H, s), 6.98 (3H, d, J = 6.0 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 11.5, 1.9 Hz).
c) 2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（980 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（469  mg）、リン酸カリウム（1539 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.381 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（230 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、90℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水およびアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.77 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04-7.26 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.47-8.59 (2H, m), 8.64-8.78 (1H, m).
d) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミン
　2-クロロ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（120 mg）、アンモニア（2 M IPA溶液）（15 mL）およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で5時間撹拌した。混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(41 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.70 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91-7.00 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.30 (2H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, s).
実施例68
1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.72 mL)、5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1.01 g)、THF (10 mL)および酢酸（0.62 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.406 g）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.80 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50-7.64 (3H, m).
b) 1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（1.51 g）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（500 μL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.03 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.19-7.26 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.62-7.70 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（139 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（50 mg）、リン酸カリウム（203 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.06 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（36.5 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(113 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例79
1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　3-クロロ-5-フルオロベンズアルデヒド(0.623 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(0.77 g)、THF (10 mL)および酢酸（0.472 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.31 g）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.79 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz).
b) 1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（1 g）およびトリメチル オルトアセタート（5 mL）の混合物に室温で濃塩酸（500 μL）を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.77 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.92-7.00 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.40 (1H, dt, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（110.7 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（43.2 mg）、リン酸カリウム（176 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.052 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（31.5 mg）、およびTHF（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、エタノール/IPEから結晶化し、標題化合物 (54.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.42 (1H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例82
(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
a)(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
　N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（9 g）、グリコール酸（48 g）およびTHF（9 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.77 (2H, s), 5.61 (2H, s), 5.79-6.07 (1H, m), 6.81-7.08 (2H, m), 7.12-7.30 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).
b) 2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール（200 mg）のDMF（1.5 mL）溶液に1H-イミダゾール（105 mg）およびtert-ブチルクロロジフェニルシラン（0.39 mL）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (256 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.90 (9H, s), 4.81-5.11 (2H, m), 5.54-5.83 (2H, m), 6.74-6.91 (2H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.37-7.53 (6H, m), 7.57-7.65 (4H, m), 8.19-8.47 (1H, m), 8.55-8.71 (1H, m).
c) 2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（4.92 g）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（1.2 g）、リン酸カリウム（4.9 g）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（2.76 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（1.46 g）、およびTHF（72 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびアンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.23 g) を得た。
MS: [M+H]+ 661.2
d) (1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
　2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（105 mg）のTHF（2 mL）溶液に、室温でTBAF（1 M THF溶液）（0.239 mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (44.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.67 (3H, s), 4.66-4.96 (2H, m), 5.46-5.74 (2H, m), 5.82-6.09 (1H, m), 6.64-6.89 (1H, m), 6.93-7.09 (2H, m), 7.13-7.33 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.16-8.32 (1H, m), 8.51 (2H, s).
実施例96
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N3-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン
　6-フルオロピコリンアルデヒド(2.97 g)、 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（5.08 g)、THF (50 mL)および酢酸（3.12 mL）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のメタノール（5 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（2.044 g）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.77-5.89 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.4, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89-8.04 (1H, m).
b) 1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　N3-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（1.09 g）、酢酸（0.218 mL）、DMAP（0.019 g）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（2.79 mL）、DIPEA（1.106 mL）およびTHF（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下、180℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.71 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 8.01 (1H, q, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).
c) 1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（149.5 mg）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（63.6 mg）、リン酸カリウム（259 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.128 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（77 mg）、およびTHF（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120℃で2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(75 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.98-8.08 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例98
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
　窒素雰囲気下、N3-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(4.62 g)、CDI（4.35 g）とTHF(50 mL) の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。混合物をTHFで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (3.89 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.92-8.03 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.86 (1H, s).
b) 2-クロロ-1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(3.88 g)およびオキシ塩化リン（50 mL）の 混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃で21時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.36 g) を得た。
MS: [M+H]+ 388.9
c) 2-クロロ-1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-クロロ-1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（1.18 g）、4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン（0.589 g）、リン酸カリウム（1.934 g）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.864 g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.578 g）、およびTHF（15 mL）の混合物をマイクロ波照射下、95℃で90分間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (770 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 410.2
d) 1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-2-メトキシ-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-クロロ-1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（380 mg）のTHF（5 mL）溶液に室温で、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液）（0.2 mL）を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) で精製し、酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (56.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ　3.73 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.96-8.09 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, s).
実施例102
1-(3-フルオロベンジル)-6-(7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
　7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン（1 g）、メタノール (20 mL) およびナトリウムメトキシド (28％メタノール溶液)（1.817 mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温で、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.113 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.97 (3H, s), 6.48 (1H, dd, J = 3.1, 2.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.45 (1H, brs).
b) 1-(3-フルオロベンジル)-6-(7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（400 mg）、7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン（194 mg）、リン酸カリウム（730 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（190 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（125 mg）、およびTHF（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、130℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (154 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.61 (3H, s), 3.55 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例105
1-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
a) 7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
　7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン（300 mg）、メタノール (5 mL) およびナトリウムメトキシド（555 mg)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で3時間および150℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温で、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.03 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 13.55 (1H, brs).
b) 1-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（224 mg）、7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン（100 mg）、リン酸カリウム（409 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（106 mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（69.7 mg）、およびTHF（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で4時間撹拌した。混合物を室温で、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (41.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.63 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例110
1-(3-フルオロベンジル)-6-(3-メトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 3-クロロ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
　3-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン（2.5 g）およびDMF（25 mL）の混合物に、水素化ナトリウム（60%油状）（0.846 g）を0℃で加えた。5分間撹拌したのち、混合物へ2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロリド（3.75 mL）を0℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.42 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.14--0.07 (9H, m), 0.76-0.88 (2H, m), 3.52 (2H, dd, J = 8.5, 7.6 Hz), 5.60 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.56 (1H, s).
b) 3-メトキシ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
　3-クロロ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン（1 g）、N-メチル-2-ピロリドン (10 mL) およびナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液）（0.68 g)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.693 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.17--0.07 (9H, m), 0.76-0.90 (2H, m), 3.46-3.61 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.13 (1H, s).
c) 3-メトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
　3-メトキシ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン（1.02 g）にTFA（3 mL）を室温で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣へエタノールおよびアンモニア（28%水溶液）を0℃で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水およびIPEで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (0.461 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 3.5, 0.9 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 8.06 (1H, s), 11.79 (1H, brs).
d) 1-(3-フルオロベンジル)-6-(3-メトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（222 mg）、3-メトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン（90 mg）、リン酸カリウム（384 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.104 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（63.2 mg）、およびTHF（5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (71.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.94-7.20 (3H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例134
1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール
a) 1-(5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノン
　クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)（0.31 g）、フッ化セシウム（4.33 g）、3-クロロ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン（3.68 g）、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（5.8 mL）およびDME（40 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。混合物を、フッ化カリウム水溶液にあけ、不溶物を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた残渣（3.86 g）を室温でメタノール（100 mL）/塩酸（2N 水溶液）（25 mL）で希釈した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.05 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.16--0.09 (9H, m), 0.80-0.91 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.53-3.64 (2H, m), 5.72 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 3.7 Hz), 9.05 (1H, s).
b) 1-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール　1TFA塩
　1-(5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノン（3.05 g）およびメタノール（60 mL）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（0.398 g）を0℃で加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を、塩酸（0.1N 水溶液）にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣とTFA（20 mL）の混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール/アンモニア（28% 水溶液）で希釈した。混合物を60℃で15分間撹拌したのち、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.22 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.87 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.37 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.86-7.34 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 3.5, 2.8 Hz), 8.53 (1H, s), 11.89 (1H, brs).
c) 1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール
　1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（707 mg）、1-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール　1TFA塩（400 mg）、リン酸カリウム（919 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.249 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（151 mg）、およびTHF（8 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (610 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.11-4.25 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J = 6.5, 4.8 Hz), 5.44-5.60 (3H, m), 6.89-7.02 (3H, m), 7.17-7.29 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, s), 8.85 (1H, d, J = 2.4 Hz).
d)1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール
　1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール（1.18 g）およびアセトニトリル（30 mL）の混合物ににメタクロロ過安息香酸（0.73 g）を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌したのち、ナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液）（1.5 mL）を0℃で加えた。混合物を、室温で15分間撹拌した。反応混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (0.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.77-4.89 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.16-7.27 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.71 (2H, m).
実施例158
(R)-1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
　1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体 (553.5 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK ASH (LA005)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール(0.3%ジエチルアミン含有) = 700/300) にて分取し、エタノール/水から結晶化し、保持時間の小さい方の標題化合物 (0.219 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.75-4.93 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16-7.27 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.70 (2H, m).
実施例159
(S)-1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
　1-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体 (553.5 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK ASH (LA005)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール(0.3%ジエチルアミン含有) = 700/300) にて分取し、エタノール/水から結晶化し、保持時間の大きい方の標題化合物 (0.197 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.78-4.90 (1H, m), 5.35 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16-7.27 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66-8.69 (2H, m).
実施例160
1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
a) 1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　乾燥雰囲気下、N3-(3-フルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(5 g)、CDI（4.75 g）とTHF(50 mL) の混合物を60 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温で水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、茶色固体を1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンとして得た。得られた個体およびオキシ塩化リン（50 mL）の 混合物を、100 ℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHFで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をTHF（100 mL）で希釈した。混合物に0 ℃でナトリウム 2-プロパンチオラート（2.066 g）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物を除去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.87 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-4.16 (1H, m), 5.42 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.00-7.19 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz).
b) 1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール
　1-(3-フルオロベンジル)-6-ヨード-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（1017 mg）、1-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール　1TFA塩（600 mg）、リン酸カリウム（1378 mg）、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.374 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（227 mg）、およびTHF（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で3時間撹拌した。混合物を室温で、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (600 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.26 (1H, m), 4.72-4.91 (1H, m), 5.41-5.56 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.02-7.24 (3H, m), 7.35-7.48 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).
c)1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
　1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-(イソプロピルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール（1.24 g）、DMF（5 mL）および酢酸エチル（30 mL）の混合物にメタクロロ過安息香酸（0.79 g）を0℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌したのち、減圧下濃縮した。残渣をTHF（20 mL）で希釈し、ナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液）（2.8 mL）を0℃で加えた。混合物を、室温で10分間撹拌した。反応混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールを得た。1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体(688 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール= 800/200) にて分取し、保持時間の小さい方の化合物をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (335 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 4.24 (3H, s), 4.84 (1H, dd, J = 6.5, 4.8 Hz), 5.34 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.70 (2H, m).
実施例161
1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノール(光学異性体)
　1-(5-(1-(3-フルオロベンジル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-3-イル)エタノールのラセミ体 (688 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001)、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール= 800/200) にて分取し、保持時間の大きい方の化合物をエタノール/水から結晶化し、標題化合物(309 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.24 (3H, s), 4.79-4.90 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.08-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64-8.70 (2H, m).
実施例162
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン（83.5 g）の酢酸（500 mL）溶液を、2日間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をIPEで粉末化し、減圧下乾燥し、標題化合物 (93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.96 (1H, brs).
b) 6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（3 g）、1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン（2.014 mL）、およびTHF（40 mL）の混合物に、60℃で、水酸化カリウム（2.381 g）を加えた。反応混合物を、60℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/IPEから結晶化した。得られた析出物をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物 (2.000 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.82-6.93 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J = 9.4, 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz).
c) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（400 mg）、ビス(ピナコラト)ジボロン（468 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体（108 mg）、酢酸カリウム（452 mg）、THF（9 mL）およびDMSO（0.9 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物 (387 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (12H, s), 2.57 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.71-6.85 (2H, m), 7.19 (1H, tt, J = 9.3, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.5 Hz).
d) エチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート
　1H-ピロール-1-アミン（9.62 mL）およびジエチル (エトキシメチレン)マロナート（30 mL）の混合物を、125℃で2時間撹拌した。反応混合物をジフェニルエーテル（40 mL）で希釈し、得られた混合物を200℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (15.97 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 4.4, 2.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.32 (1H, s), 12.11 (1H, brs).
e) 4-オキソ-1,4-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸
エチル 4-オキソ-1,4-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシラート（15.9 g）、8N 水酸化ナトリウム水溶液（40 mL）およびエタノール（150 mL）の混合物を、6時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に6N 塩酸（65 mL）および水を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物 (13.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (1H, dd, J = 4.4, 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.6, 1.6 Hz), 8.26 (1H, s).
f) ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4(1H)-オン
　4-オキソ-1,4-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸（13.0 g）およびDMSO（50 mL）の混合物を、窒素雰囲気下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 4.2, 2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.6, 1.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.3 Hz), 11.37 (1H, s).
g) 4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン
　ピロロ[1,2-b]ピリダジン-4(1H)-オン（2.00 g）およびヨードメタン（1.1 mL）のTHF（15 mL）およびDMF（5 mL）溶液に、0℃で、炭酸セシウム（5.90 g）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.846 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 4.2, 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.6, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz).
h) 5,7-ジブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン
　4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン（1.83 g）のTHF（50 mL）溶液に、0℃で、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン（3.54 g）を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.54 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 5.6 Hz).
i) 5-ブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン
　5,7-ジブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン（3.52 g）のTHF溶液（70 mL）に、窒素雰囲気下、－78℃で、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液）（7.1 mL）を滴下した。混合物を、窒素雰囲気下、－78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に－78℃で水を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.501 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.9, 0.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz).
j) 1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン（80 mg）、1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（107 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（20 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.5 mL）およびDME（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、110℃で1時間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、THFで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた生成物をろ取し、酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (54 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.81-6.96 (3H, m), 7.21 (1H, tt, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例175
1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
　ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（14 g）、DIPEA（18.1 mL）、N,N-ジメチルベンゼンアミン（12.56 g）、塩化ホスホリル（42.6 mL）およびトルエン（300 mL）の混合物を、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣とTHF（100 mL）の懸濁液に室温でナトリウム メトキシド（28%メタノール溶液）（140 g）を加えた。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (12.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (3H, s), 6.73-6.91 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 2.5, 1.6 Hz), 8.19 (1H, s).
b) 5,7-ジブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
　4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（12 g）のTHF（200 mL）溶液にNBS（28.6 g）、を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で1時間および50℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 ℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をIPE洗浄し、標題化合物 (22.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.10 (3H, s), 7.22 (1H, s), 8.33 (1H, s).
c) 5-ブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
　5,7-ジブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（22.5 g）のTHF（450 mL）溶液に－78℃で、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液）（64.1 mL）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、－78℃で30分間撹拌した。反応混合物に－78℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (14.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.09 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, s).
d) 6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン（83.5 g）の酢酸（500 mL）溶液を、2日間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をIPEで粉末化し、減圧下乾燥し、標題化合物 (93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.51-2.53 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.96 (1H, brs).
e) 6-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（2.5 g）、3-フルオロベンジル ブロミド（1.735 mL）、およびTHF（30 mL）の混合物に、60℃で、水酸化カリウム（1.984 g）を加えた。混合物を、60℃で終夜撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.93-7.19 (3H, m), 7.31-7.44 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
f) 1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（412 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II )ジクロリド ジクロロメタン錯体（107 mg）、ビス( ピナコラト)ジボロン（667 mg）、酢酸カリウム（391 mg）、THF（5 mL）およびDMSO（0.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120℃で40分間撹拌した。室温で混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (108 mg) を得た。
MS, found:286.1.
g) 1-(3-フルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（52 mg）、1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（108 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（14 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.215 mL）およびDME（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 7.15 (1H, td, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.42 (1H, td, J = 8.0, 6.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例176
(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
a) 4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
　5-ブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（10 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II )ジクロリド ジクロロメタン錯体（3.58 g）、ビス( ピナコラト)ジボロン（17.82 g）、酢酸カリウム（17.21 g）、THF（70 mL）およびDMSO（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をDiolシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.96 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (12H, s), 4.06 (3H, s), 6.90-7.01 (1H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.24 (1H, s).
b) (1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
　N3-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン（1 g）、グリコール酸（5 g）およびTHF（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、8N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (0.65 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.77 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.61 (2H, s), 5.84-5.95 (1H, m), 6.91-7.04 (2H, m), 7.19 (1H, tt, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
c) (1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール
　(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-ヨード-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)メタノール（0.915 g）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（2 g）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（0.137 g）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（3.05 mL）およびDME（14 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (0.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.79 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 3.0 Hz), 5.65 (2H, s), 5.91 (1H, brs), 6.95-7.09 (3H, m), 7.15-7.29 (1H, m), 8.02-8.10 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例179
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(0.8 g)および5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (1 g) のTHF (20 mL) 溶液に室温で酢酸（0.4 mL）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のTHF（20 mL）/メタノール（50 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（300 mg）を0 ℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、薄黄色固体を5-ブロモ-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (0.38 g) として得た。得られた薄黄色固体（300 mg）、酢酸（0.1 mL）、DMAP（10 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（0.938 mL）、DIPEA（0.464 mL）およびTHF（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、200℃で2時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(188 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.63 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（61 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（151 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（11 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.2 mL）およびDME（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (33 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.65 (2H, s), 5.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例186
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(40 g) のDMF (300 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60%, 油状)(15.09 g) を0 ℃で加えた。0 ℃で30分間撹拌した後、tert-ブチル クロロアセタート (40.6 mL)を混合物に加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。酢酸 (20 mL)と水で反応を0℃で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち半量まで減圧濃縮した。沈殿物をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物 (21.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.49 (3H, s), 5.15 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz). 
b) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
　tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート (3.00 g) のTFA (10 mL) 溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、茶色油状物を得た。得られた茶色油状物、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（14.40 mL）(Z)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド (1.00 g)、DIPEA (8 mL)、酢酸エチル (10 mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.980 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3H, s), 2.58 (3H, s), 5.97 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
c) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（680 mg）、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (576 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (105 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（2.336 mL）およびDME（14 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をTHF/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (310 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.14-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例191
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ブロモ-N3-(チアゾール-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　2-チアゾールカルボキシアルデヒド(1.553 mL)および 5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (3 g) のTHF (50 mL) 溶液に室温で酢酸（0.4 mL）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のTHF（20 mL）/メタノール（50 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（4 g）を0 ℃で加え、10分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.81 (2H, s), 6.13 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.3 Hz).
b) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)チアゾール
　5-ブロモ-N3-(チアゾール-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン（620 mg）、酢酸（0.162 mL）、DMAP（20 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（1.918 mL）、DIPEA（843 mg）およびTHF（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、200℃で2時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(540 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.70-7.81 (2H, m), 8.37-8.45 (2H, m).
c) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)チアゾール（100 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（125 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（20 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.3 mL）およびDME（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例193
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
　水酸化カリウム (2.00 g) を6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (5.80 g)、2-(クロロメチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(3.70 g)およびTBAI (1.01 g)のTHF (80 mL)溶液に室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(1.550 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 2.61 (3H, s), 5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（550 mg）、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール (450 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (50 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（1.3 mL）およびDME（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体を酢酸エチル/エタノール/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (255 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例199
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.361 g)、4-(ブロモメチル)-2-メチルオキサゾール（0.30 g）、およびTHF（10 mL）の混合物に、60℃で、水酸化カリウム（0.287 g）を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.124 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.67 (3H, s), 5.33 (2H, s), 8.09 (1H, s), 8.34-8.37 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（120 mg）、4-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール（79.5 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（13 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.200 mL）およびDME（3.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で15分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (57.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例203
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(0.516 g)および 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)、酢酸（0.256 mL）とTHF (20 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、THFと酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のTHF（40 mL）/メタノール（10 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.485 g）を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液で室温で反応を停止し、混合物を塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (0.325 g) を得た。
MS: [M+H]+ 330.1.
b) 6-ヨード-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ヨード-N3-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン(325.1 mg)、酢酸（0.075 mL）、DMAP（18 mg）、プロピルホスホン酸無水物（1.7M酢酸エチル溶液）（0.99 mL）、DIPEA（0.346 mL）およびTHF（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (240 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 354.0.
c) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ヨード-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（81 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（175 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（12 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.195 mL）およびDME（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (31.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例204
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　2-メチルチアゾール-4-カルバルデヒド(390 mg)および 5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(770 mg)、酢酸（0.198 mL）とTHF (15 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0 °Cで中和して、THFと酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のTHF（40 mL）/メタノール（10 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（311 mg）を0 ℃で加え、混合物を室温で30分撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液で室温で反応を停止し、混合物を塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (708 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 347.1.
b) 4-((6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール
　5-ヨード-N3-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (300mg)、酢酸（0.075 mL）、DMAP（16 mg）、プロピルホスホン酸無水物（1.7M酢酸エチル溶液）（0.868 mL）、DIPEA（0.304 mL）およびTHF（2.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (265 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 370.9.
ｃ） 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4-((6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール（94 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（175 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（13 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.218 mL）およびDME（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (57.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.51 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例205
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド
　5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)、オキサゾール-2-カルボン酸（0.482 g）、HATU（2.27 g）、Et3N（1.78 mL）及びDMF（10 mL）の混合物を0 °Cで１時間攪拌したのち、室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (0.781 g) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 330.9.
b) 5-ヨード-N3-(オキサゾール-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)オキサゾール-2-カルボキサミド（750 mg）のTHF（6 mL）溶液にBH3-THF錯体（1M　THF溶液）（9 mL）を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 °Cで2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl（1N水溶液）で酸性にした。混合物を60 °Cで30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (153 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 316.9.
c) 2-((6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)オキサゾール
　5-ヨード-N3-(オキサゾール-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(152.8mg)、酢酸（0.045 mL）、DMAP（9 mg）、プロピルホスホン酸無水物（1.7M酢酸エチル溶液）（0.484 mL）、DIPEA（0.195 mL）およびTHF（1.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (99 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 341.0.
d) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)オキサゾール（98 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（210 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（16 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.261 mL）およびDME（1.2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (44.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.77 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例206
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド
　5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(1 g)、1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸（0.54 g）、HATU（2.27 g）、Et3N（1.78 mL）及びDMF（10 mL）の混合物を0 °Cで１時間攪拌したのち、室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製し、標題化合物 (0.987 g) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 344.9.
b) 5-ヨード-N3-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　N-(2-アミノ-5-ヨードピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド（985 mg）のTHF（8 mL）溶液にBH3-THF錯体（1M　THF溶液）（11 mL）を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 ℃で2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl（1N水溶液）で酸性にした。混合物を60 ℃で30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (682 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 331.0.
c) 6-ヨード-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ヨード-N3-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (300 mg)、酢酸（0.084 mL）、DMAP（16 mg）、プロピルホスホン酸無水物（1.7M酢酸エチル溶液）（0.910 mL）、DIPEA（0.350 mL）およびTHF（2.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、160 ℃で1時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (167 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 355.0.
d) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ヨード-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（97 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（200 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（15 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.249 mL）およびDME（1 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌したのち、120℃で20分撹拌した。溶媒を留去したのち、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (59.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例207
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(4.53 g)、5-(ブロモメチル)-2-メチルオキサゾール（3.76 g）、およびTHF（100 mL）の混合物に、室温で、水酸化カリウム（3.60 g）を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物をフィルターろ過で取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.030 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H, s), 2.66 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.19 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 0.7 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（203 mg）、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルオキサゾール（140 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（18 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.30 mL）およびDME（3.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (78 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.26 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例208
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
 
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（600 mg）をTHF（20 mL）に60℃で溶解させ、水酸化カリウム（476 mg）および2-(ブロモメチル)ピラジン（490 mg）を加えた。混合物を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (88.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 5.71 (2H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.5, 1.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.5 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（82 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（100 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（15.16 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.3 mL）およびDME（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (45.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.57-8.62 (2H, m), 8.83 (1H, d, J = 1.3 Hz).
実施例209
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（700 mg）をTHF（20 mL）に60℃で溶解させ、水酸化カリウム（741 mg）、テトラブチルアンモニウム ヨージド（1829 mg）、および2-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩（599 mg）を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (199 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.76 (1H, s), 8.77 (1H, s).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリミジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（82 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（100 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（15.16 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.3 mL）およびDME（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (33.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.77 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.01-8.11 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.79 (2H, d, J = 5.0 Hz).
実施例210
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　イソニコチンアルデヒド(1.34 g)および5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン (2 g) のTHF (20 mL) 溶液に室温で酢酸（0.6 mL）を加えた。混合物を室温で21時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、THF/酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣のTHF（30 mL）/メタノール（3 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.644 g）を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (933 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49-8.54 (2H, m).
b) 6-ヨード-2-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ヨード-N3-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン（917 mg）、酢酸（0.209 mL）、DMAP（51.5 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（2.98 mL）、DIPEA（0.982 mL）およびTHF（15 mL）の混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体をIPEで洗浄して、標題化合物 (606 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.49-8.57 (3H, m).
c) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ヨード-2-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（95 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（100 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（15.16 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.3 mL）およびDME（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (46.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, s), 8.53-8.60 (3H, m).
実施例211
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（600 mg）をTHF（20 mL）に60℃で溶解させ、水酸化カリウム（635 mg）および3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩（787 mg）を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温に冷却したのち、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (382 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 5.58 (2H, s), 7.36 (1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49-8.55 (2H, m).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（82 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（100 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（15.16 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.3 mL）およびDME（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた個体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (49.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.61 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.6, 4.5 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.56 (2H, d, J = 1.9 Hz).
実施例212
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチルイソオキサゾール
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.361 g)、3-(ブロモメチル)-5-メチルイソオキサゾール（1.13 g）、およびTHF（30 mL）の混合物に、室温で、水酸化カリウム（1.081 g）を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。反応混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (0.819 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.35 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.59 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（144 mg）、3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチルイソオキサゾール（100 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（22 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.330 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (63.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.21 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例213
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.893 g)、5-(ブロモメチル)-2-メチルチアゾール（0.809 g）、およびTHF（20 mL）の混合物に、室温で、水酸化カリウム（0.709 g）を加えた。混合物を、60℃で窒素雰囲気下4時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.0953 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 2.69-2.72 (3H, m), 5.40 (2H, s), 7.52 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（131 mg）、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-メチルチアゾール（95.3 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（20.0 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.300 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (51.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.27 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例214
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.600 g)、3-(クロロメチル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (1 g)、TBAI (2.79 g)　およびTHF (10 mL) の混合物に水酸化カリウム (1.270 g) を60℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下60℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.430 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 5.73 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（595 mg） 、3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (420 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (45.8 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（2.045 mL）およびDME（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物を室温で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (171 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.55 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例215
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチルイソオキサゾール
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（2 g）、5-(ブロモメチル)-３-メチルイソオキサゾール（1.8 g）、TBAI(3.48 g)のTHF溶液に水酸化カリウム(1.588 g)を60℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下60℃で二時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(0.89 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.63 (3H, s), 5.71 (2H, s), 6.38 (1H, s), 8.40-8.42 (1H, m), 8.42-8.46 (1H, m).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチルイソオキサゾール(644.5 mg)、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(502 mg)、ビス(ジ－tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（129 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（1.825 mL）およびDME（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (138 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.25 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例220
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール
　水酸化カリウム (600 mg) を6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (720 mg)、2-(クロロメチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (550 mg)、TBAI (1254 mg) およびTHF (10 mL) の混合物に室温で加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(182 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 2.68 (3H, s), 6.00 (2H, s), 8.39-8.46 (2H, m).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（100 mg） 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (80 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (11 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.250 mL）およびDME（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/THF/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (33.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.20-8.25 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例229
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル
　カリウム tert-ブトキシド (11 g) 、6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (20 g) およびTHF (200 mL) の混合物を50℃で30分間撹拌した。混合物にブロモアセトニトリル (7.00 mL) のTHF (20 mL) 溶液を50℃で滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌したのち、5℃に冷却した。混合物を水 (100 mL) で希釈し、5℃で30分間撹拌した。沈殿物をろ取し、水 (100 mL) および酢酸エチル (50 mL) で洗浄し、固体 (13.3 g) を得た。得られた固体 (13.3 g) の酢酸エチル (260 mL) 懸濁液を70℃で60分間撹拌した。40℃に冷却した後、沈殿物をろ取し、酢酸エチル (100 mL) で洗浄し、標題化合物 (7.52 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 5.63 (2H, s), 8.45-8.47 (1H, m), 8.47-8.50 (1H, m).
b) 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エタンチオアミド
　ジエチル ホスホロジチオ酸 (3.00 mL)を2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル (2.40 g)のTHF (40 mL)/水 (4 mL) の溶液に室温で加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。冷却後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(2.150 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 5.16 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.51 (1H, brs), 9.94 (1H, brs).
c) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール
N,N-ジメチルアセトアミド ジメチル アセタール(900 μL)を2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エタンチオアミド (1.40 g)のアセトニトリル (50 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物を40℃で3時間撹拌した後、減圧濃縮し茶色油状物を得た。得られた油状物のメタノール (10 mL) 溶液にピリジン (1.00 mL) を0℃で加えた。0℃で10分間撹拌したのち、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸 (600 mg) のメタノール (15 mL) 溶液を混合物に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ取し、IPAおよび水で洗浄し、標題化合物 (644 mg) を得た。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(660 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 6.08 (2H, s), 8.40-8.42 (1H, m), 8.43-8.45 (1H, m).
d) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（1867 mg） 、5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール (550 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (57.1 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（2.54 mL）およびDME（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。混合物を室温で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.15-8.28 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例230
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 2TFA塩
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（700 mg）を60 ℃でTHF（20mL）に溶解し、KOH（742 mg）、TBAI（123 mg）及び4-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール ヒドロクロリド（663 mg）を60 ℃で加えた。混合物を60 ℃で2時間攪拌した。混合物を室温で水で稀釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、得られた固体をさらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、フラクションを濃縮して、標題化合物 (305 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 306.0.
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン 2TFA塩（200 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（140 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（21 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.330 mL）およびDME（1.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌したのち、120℃で20分撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例231
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
　5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(1.5 g)、1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（1.02 g）、HATU（4.26 g）、Et3N（3.4 mL）及びDMF（16 mL）の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (0.663 g) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 297.0.
b)5-ブロモ-N3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド（662.7 mg）のTHF（6 mL）溶液にBH3-THF錯体（1M　THF溶液）（7.7 mL）を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 °Cで2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl（1N水溶液）で酸性にした。混合物を60 °Cで30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (348 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 283.1.
c) 6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ブロモ-N3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン (348mg)、酢酸（0.09 mL）、DMAP（22 mg）、プロピルホスホン酸無水物（1.7M酢酸エチル溶液）（1.1 mL）、DIPEA（0.43 mL）およびTHF（2.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、160 ℃50分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(301 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 307.0.
d) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（90 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（120 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（18 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.285 mL）およびDME（1.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、120℃で一時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (45.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.53 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例237
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 5-ヨード-N3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン
　ピコリンアルデヒド(0.476 mL)および5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (1.07 g) のTHF (10 mL) 溶液に室温で酢酸（0.657 mL）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣を得た。残渣のメタノール（10 mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.431 g）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、掲題化合物(0.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.72-5.90 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.51-8.58 (1H, m).
b) 6-ヨード-2-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-ヨード-N3-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2,3-ジアミン（0.26 g）、酢酸（0.055 mL）、DMAP（4.87 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（0.703 mL）、DIPEA（0.278 mL）およびTHF（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、180℃で4時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(0.154 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 5.60 (2H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.81 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.45-8.50 (2H, m).
c) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ヨード-2-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(153.6 mg)、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(127 mg)、ビス(ジ－tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（31.1 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.439 mL）およびDME（2 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (74.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.82 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (1H, s), 8.49-8.53 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例242
1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) メチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート
　カリウム tert-ブトキシド (11.1 g)、6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (20.0 g)およびTHF (200 mL)の混合物を50℃で20分間撹拌した。メチル 2-ブロモアセタート (17.4 g) を混合物に加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。酢酸/水 (1/10)を用いて0℃で反応を停止し、混合物を酢酸エチル (100 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で希釈した。沈殿物をろ取し、得られた固体を水 (100 mL)および酢酸エチル (50 mL)で洗浄し、標題化合物 (13.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.27 (2H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド
　メチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート (6.43 g) のエタノール (130 mL)/水 (13 mL) 懸濁液を70℃で10分間撹拌した。混合物にヒドラジン 一水和物 (10 mL) を加え、70℃で1時間撹拌したのち、0℃で2時間撹拌した。沈殿物をろ取し、エタノール (30 mL) で洗浄し、標題化合物 (5.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 4.36 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.49 (1H, brs).
c) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）(8.0 mL)をトリエチルアミン (3.00 mL)、 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (1.70 g) 、ジフルオロ酢酸 (500 μL) の酢酸エチル (55 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物を50℃で20分間撹拌した後、マイクロ波照射下、140℃で60分間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (0.730 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.19-7.73 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
d) 1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（900 mg） 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(305 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (30 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（850 μL）およびDME（8 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (88 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.25-7.69 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21-8.25 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例243
1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a)3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール
　ヒドロキシルアミン１塩酸塩（0.850 g）および水（5.0 ml）の混合物へ炭酸ナトリウム（1.266 g）を室温で加えた。10分間撹拌した後、混合物へ2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトニトリル（2.00 g）とエタノール（30 ml）の混合物を室温で加え、窒素雰囲気下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した。不溶物をろ取し、IPEで洗浄し、褐色固体(1.589 g)を2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-N'-ヒドロキシアセトイミドアミドとして得た。得られた個体（500 mg）をDIEA（0.867 ml）、2,2-ジフルオロプロパン酸（140 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（1.477 ml）および酢酸エチル（4 ml）の混合物へ室温で加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (77 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, t, J = 19.8 Hz), 2.62 (3H, s), 5.88 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
b)1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　3-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール（77.0 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（99 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（15 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.20 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (19.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, t, J = 19.8 Hz), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.25 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例250
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　カリウム tert-ブトキシド (2.80 g)、6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(5.00 g) およびTHF (60 mL) の混合物を45℃で30分間撹拌した。TBAI (8.71 g) および2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール (5.00 g)を混合物に加え、45℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸水を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.094 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 6.00 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（100 mg） 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール(94  mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (10 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（250 μL）およびDME（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/エタノール/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (18.50  mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.02 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例252
1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール
　tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート（580 mg）のTFA（5 mL）溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（6 ml）溶液へTEA（1.239 ml）、プロピオノヒドラジド（220 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（3.70 ml）を室温で加え、80℃で終夜撹拌し、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (325 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.61 (3H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz),　5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール（100 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（149 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（22 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.24 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/酢酸ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (66.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (3H, s), 2.78-2.89 (2H, m), 3.97 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例253
1-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール
　tert-ブチル 2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセタート（500 mg）のTFA（5.0 mL）溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（2 ml）溶液へTEA（1.068 ml）、シクロプロパンカルボヒドラジド（220 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（3.19 ml）を室温で加え、室温で１時間撹拌し、マイクロ波照射下、150℃で2時間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (61.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.99 (2H, m), 1.07-1.15 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.60 (3H, s), 5.80 (2H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール（61.2 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（88 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（13 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.15 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/酢酸ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (28.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.00 (2H, m), 1.04-1.16 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.83 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例267
1-((5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール
　イソ酪酸（180 μL）、TEA（1.10 ml）、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド（450 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（3.30 ml）および酢酸エチル（2.0 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (337 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.61 (3H, s), 3.10-3.24 (1H, m), 5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール（100 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（143 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（20 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.24 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (61.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.66 (3H, s), 3.12-3.23 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例268
1-((5-シクロブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロブチル-1,3,4-オキサジアゾール
　シクロブタンカルボン酸（130 μL）、TEA（0.73 ml）、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド（300 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（2.10 ml）および酢酸エチル（2.0 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (2H, s), 2.20-2.41 (4H, m), 2.61 (3H, s), 3.67-3.82 (1H, m), 5.85 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-シクロブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-シクロブチル-1,3,4-オキサジアゾール（100 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（138 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（20 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.24 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (67.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.11 (2H, m), 2.21-2.39 (4H, m), 2.66 (3H, s), 3.66-3.82 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.88 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例269
1-((5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸（180 mg）、TEA（0.73 ml）、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド（300 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（2.10 ml）および酢酸エチル（2.0 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で20分間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (209 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 2.83-3.21 (4H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 5.86 (2H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール（100 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（315 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（20 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.20 mL）およびDME（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (61.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (3H, s), 2.85-3.17 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.97 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例273
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 6-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（15 g）およびヨードメタン（5.31 mL）のTHF（150 mL）溶液に室温で水酸化カリウム（15.88 g）を加えた。窒素雰囲気下、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で塩酸（1N 水溶液）にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 3.75 (3H, s), 8.29 (1H, d, J = 2.26 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.26 Hz).
b) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　6-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（70 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（135 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（10.41 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.464 mL）およびDME（12 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温で氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣を酢酸エチル/IPEで洗浄し、標題化合物 (27 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.60 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99-8.12 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例274
1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）(2.57 mL) をトリエチルアミン (0.859 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (350 mg)、2,2-ジフルオロプロパン酸 (200 mg)の酢酸エチル (2 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (135 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.63 (3H, s), 5.97 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（135 mg） 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール (130 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (15 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（300 μL）およびDME（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。固体を分取HPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10mM 炭酸水素アンモニウム含有系)) にて精製し、目的画分を減圧濃縮したのち、エタノール/水から結晶化し標題化合物 (38.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, t, J = 19.5 Hz), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例276
1-((5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール
　プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）(2.200 mL) をトリエチルアミン (0.736 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (300 mg)、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(150 mg)の酢酸エチル (6 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.23 (1H, m), 2.25-2.44 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.41-3.60 (1H, m), 5.89 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
b) 1-((5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（550 mg） 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール (220 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (20 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（300 μL）およびDME（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (98  mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.23 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.42-3.57 (1H, m), 3.96 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例277
1-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
　プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）(2.200 mL) をトリエチルアミン (0.736 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (300 mg)、2-フルオロ-2-メチルプロパン酸(127 mg)の酢酸エチル (6 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、130℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (224 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (6H, d, J = 21.9 Hz), 2.62 (3H, s), 5.93 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（300 mg）、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール (110 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (10 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（300 μL）およびDME（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/エタノール/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (47.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.78 (6H, d, J = 21.9 Hz), 2.67 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.97 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例279
1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　2-フルオロプロパン酸（137 mg）、Et3N（0.86 mL）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（2.2 mL）、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド（350 mg）及び酢酸エチル（2.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、135 ℃で30分間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(188 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 340.0.
b) 1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール（186 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（500 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（30 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.478 mL）およびDME（2.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.81 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.85-6.13 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.18-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例280
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド
　5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(723 mg)、1,2,3-チアジアゾール-4-カルボン酸（500 mg）、HATU（2050 mg）、Et3N（1.6 mL）及びDMF（8 mL）の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (754 mg) を得た。標題化合物のさらなる精製を行わず、次の反応に使った。
MS: [M+H]+ 299.9.
b) N3-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン
　N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド （754 mg）のTHF（10 mL）溶液にBH3-THF錯体（1M　THF溶液）（10 mL）を室温で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で60 °Cで2時間攪拌した。室温で水で反応を停止した後、混合物をHCl（1N水溶液）で酸性にした。混合物を60 °Cで30分攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (135 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 286.2.
c) 4-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール
　N3-((1,2,3-チアジアゾール-4-イル)メチル)-5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン (135 mg)、酢酸（0.045 mL）、DMAP（8 mg）、プロピルホスホン酸無水物（1.7M酢酸エチル溶液）（0.505 mL）、DIPEA（0.164 mL）およびTHF（1.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、140 ℃で50分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(90 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 309.9.
d) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,2,3-チアジアゾール-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール（89 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（317 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（19 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.30 mL）およびDME（1.5 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (32.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.01 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.29 (1H, s).
実施例281
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N'-(2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセチル)-3,3,3-トリフルオロプロパンヒドラジド
　2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド（300 mg）のDMA（3 mL）溶液へ3,3,3-トリフルオロプロパノイル クロリド（185 mg）を室温で加え1時間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (370 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 393.9.
b) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　TEA（600 μl）、トリメチルアミン１塩酸塩（198 mg）、N'-(2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセチル)-3,3,3-トリフルオロプロパンヒドラジド（369.9 mg）、アセトニトリル（10 ml）の混合物へpTsCl（470 mg）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (210 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 10.6 Hz), 5.95 (2H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
c) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール（210 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（676 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（20 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.40 mL）およびDME（4.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (49.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.27-4.41 (2H, m), 5.98 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例282
6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,2,3-チアジアゾール-5-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド
　5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン（1.08 g）、1,2,3-チアジアゾール-5-カルボン酸（760 mg）、HATU（2.93 g）およびDMF（12 ml）の混合物へTEA（2.4 ml）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.900 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.36 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.49 (1H, s), 10.34 (1H, s).
b) N3-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン
　N-(2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)-1,2,3-チアジアゾール-5-カルボキサミド（0.90 g）およびTHF（10 ml）の混合物へ、ボラン-THF錯体(1.0 M)(10 ml)を0℃で加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物へメタノールおよび塩酸（1N）を0℃で加え、室温で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.330 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.83 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.77 (2H, s), 5.96 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.92 (1H, s).
c) 5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール
　酢酸（130 μl）、DMAP（5.0 mg）、DIEA（0.403 ml）、N3-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン（330 mg）、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（1.2 ml）およびTHF（6.0 ml）の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 6.04 (2H, d, J = 0.7 Hz), 8.44 (2H, d, J = 1.3 Hz), 8.90 (1H, s).
d) 6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-(1,2,3-チアジアゾール-5-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　5-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-1,2,3-チアジアゾール（210 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（820 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（40 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.45 mL）およびDME（4.0 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で50分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、残渣をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (49.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.08 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.23 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.92 (1H, s).
実施例283
1-((5-(1-フルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール
　プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）(0.917 mL) をトリエチルアミン (0.307 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (125 mg)、1-フルオロシクロプロパンカルボン酸 (50 mg) の酢酸エチル (2 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (84 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.44 (2H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 2.62 (3H, s), 5.90 (2H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（245 mg） 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール (84 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (20 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（220 μL）およびDME（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (32.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.45 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例284
1-((5-(1-フルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）(0.917 mL) をトリエチルアミン (0.307 mL)、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (125 mg)、1-フルオロシクロブタンカルボン酸 (50 mg) の酢酸エチル (2 mL) 懸濁液に室温で加えた。混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (101 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.76 (1H, m), 1.86-2.04 (1H, m), 2.57-2.77 (7H, m), 5.93 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-(1-フルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（283 mg） 、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロシクロブチル)-1,3,4-オキサジアゾール (101 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (10 mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（250 μL）およびDME（4 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (42.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.76 (1H, m), 1.84-2.05 (1H, m), 2.58-2.76 (7H, m), 3.95 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19-8.27 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例286
1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(光学異性体)
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　2-フルオロプロピオン酸（0.58 mL）、DIEA（3.0 mL）、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド（1.33 g）、および酢酸エチル（40 ml）の混合物へプロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（6.0 mL）を室温で加え、50℃で1時間撹拌した。マイクロ波照射下、140℃で2.5時間撹拌した。不溶物をフィルターろ過で取り除き、ろ液を濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、IPEで洗浄し、標題化合物 (0.644 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.77 (3H, m), 2.62 (3H, s), 5.86-6.12 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).
b) 1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール（186 mg）、4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（500 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（30 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.478 ml）およびDME（2.5 ml）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で１時間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、残渣をIPEで洗浄し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.86 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.98 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19-8.35 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz).
c) 1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(光学異性体)
　1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンのラセミ体 (66.5 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK ASH (LA005) 20x250mm, 5um、移動相：二酸化炭素/メタノール = 800/200) にて保持時間の小さい方を分取し、エタノール/酢酸エチル/ヘプタンで結晶化させ、標題化合物 (12.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.89 (3H, m), 2.84 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.57 (2H, s), 5.61-5.87 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz).
　1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン １水和物 (実施例286の標題化合物と同一)の別の製造法を以下に示す。
a) (4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ボロン酸
　5-ブロモ-4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（60 g）および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（243 mL）のTHF（3000 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、－78℃から-60℃で、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液）（411 mL）を45分間かけて滴下した。アルゴン雰囲気下、－70℃から－60℃で30分間撹拌した。反応混合物に水(140 mL)および塩酸（2N 水溶液）（600 mL）を加え、室温まで昇温した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を2N 水酸化ナトリウム水溶液（700 mL）および水(300 mL)を用いて逆抽出した。水層を10℃で塩酸（2N 水溶液）（7100 mL）を用いて酸性化し、その懸濁液を濾過した。得られた残渣を水で洗浄し、標題化合物 (40.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (2H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, s).
b) (R)-2-フルオロプロパン酸
　(R)-エチル 2-フルオロプロパノアート(95 g)を10%硫酸(950 mL)に懸濁し、3時間加熱還流した。冷却後、塩化ナトリウムを加え水層を飽和し、t-ブチルメチルエーテル(900 mL x 4)を用いて抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (124 g、t-ブチルメチルエーテル含有) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.56 (3H, m), 4.91-5.21 (1H, m), 13.19 (1H, brs).
c) (S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール (R)-2-フルオロプロパノアート
　(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール(119 g)のエタノール(360 mL)およびアセトニトリル(1090 mL)溶液に65℃から70℃で、(R)-2-フルオロプロパン酸(72.7 g)のアセトニトリル(1090 mL)溶液を滴下した。混合物を60℃で1時間攪拌し、更に室温で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリル(500 mL)で洗浄し、白色結晶(170 g)を得た。得られた結晶(140 g)を60℃でエタノール(700 mL)に溶解し、その溶液へ58℃から65℃で、アセトニトリル(4200 mL)を加えた。混合物を60℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物 (109 g) を得た。
d) (R)-2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール
　(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール (R)-2-フルオロプロパノアート(109 g)を塩酸（1N 水溶液）（1500 mL）および飽和食塩水(1500 mL)に溶解し、t-ブチルメチルエーテル(1000 mL x 4)を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色油状物を得た。得られた油状物、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド(100 g)、DIPEA（246 mL）及び酢酸ブチル（3000 mL）の懸濁液に室温で、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（419 mL）を加えた。50℃で30分間攪拌し、その混合物にプロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）（210 mL）を加え、更に3時間加熱還流した。冷却後、その混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3000 mL)を加え、不溶物を除去した。液層を酢酸エチル(1500 mL x 2)で2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層をNHシリカゲル(酢酸エチル) で精製した。残渣を減圧下濃縮し、得られた固体をIPE(3000 mL)で洗浄し、標題化合物 (57.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.79 (3H, m), 2.62 (3H, s), 5.83-6.14 (3H, m), 8.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.9 Hz).
e) 1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン １水和物
　(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)ボロン酸（79 g）、(R)-2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール（100 g）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（2.00 g）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（295 mL）およびDME（2000 mL）の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。50 ℃に冷却後、混合物をTHF(1000 mL)で希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(1600 mL)に空け、酢酸エチル(1000 mL x 3)で抽出した。有機層を5% アンモニア水溶液 (1600 mL x 2)および飽和食塩水(1600 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体とTHF(8000 mL)および水(200 mL)の溶液へNHシリカゲル(2400 g)を加え、室温で3.5時間攪拌した。不溶物を除去し、THF(15 L)で洗浄した。得られた溶液を減圧下濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体をt-ブチルメチルエーテルで洗浄し、薄黄色結晶 (98 g) を得た。
　得られた結晶(115 g)、活性炭(Ecosorb)(33 g)、エタノール/水=9/1(2200 mL)および水(1100 mL)の混合物を55 ℃で1時間攪拌した。不溶物を除去し、エタノール(550 mL)で洗浄した。得られた溶液を55 ℃で水(1600 mL)を用いて希釈し、室温で終夜攪拌した。5℃に冷却後、混合物を3時間攪拌した。得られた固体を濾取し、エタノール/水=1/1(1000 mL)で洗浄し、標題化合物 (88 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.83 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.83-6.19 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.17-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz).　
実施例287
1-((5-((1S)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(光学異性体)
　1-((5-(1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンのラセミ体 (66.5 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK ASH (LA005) 20x50mm, 5um、移動相：二酸化炭素/メタノール = 800/200) にて保持時間の大きい方を分取し、エタノール/酢酸エチル/ヘプタンで結晶化させ、標題化合物 (15.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.87 (3H, m), 2.84 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.57 (2H, s), 5.62-5.87 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例288
1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン
　5-ブロモ-4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン（1.20 g）のTHF（30 mL）溶液に、窒素雰囲気下、－78℃で、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液）（4.5 mL）を滴下した。－78℃で20分間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.8 mL）を加えた。混合物を室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.707 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (12H, s), 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz).
b) 1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[1,2-b]ピリダジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン(91 mg）、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール（120 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（11 mg）、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（0.350 mL）およびDME（3 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21-7.70 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.04-8.13 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例289
1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
a) 2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール
　トリエチルアミン (4.00 mL) 、ジフルオロ酢酸(0.50 mL)　、プロピルホスホン酸無水物（50%酢酸エチル溶液）(10.00 mL) 、2-(6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)アセトヒドラジド (1.72 g)　、五硫化二リン (3.33 g) および酢酸エチル (50 mL) の混合物を80℃で終夜加熱した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.711 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 6.15 (2H, s), 7.33-7.78 (1H, m), 8.41-8.50 (2H, m).
b) 1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
　4-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン（430 mg）、2-((6-ブロモ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール (150 mg) 、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (25  mg） 、炭酸セシウム（2 M 水溶液）（500 μL）およびDME（10 mL）の混合物をマイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール/酢酸エチル/ヘプタンで洗浄し、標題化合物 (48.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.18 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34-7.78 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
　上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例２～６、８～９、１１、１４～１６、１８～１９、２５～２６、２９～３０、３６～３７、４０～４３、４５～４７、４９～６７、６９～７８、８０～８１、８３～９５、９７、９９～１０１、１０３～１０４、１０６～１０９、１１１～１３３、１３５～１５５、１５７、１６３～１７４、１７７～１７８、１８０～１８５、１８７～１９０、１９２、１９４～１９８、２００～２０２、２１６～２１９、２２１～２２８、２３２～２３６、２３８～２４１、２４４～２４９、２５１、２５４～２６６、２７０～２７２、２７５、２７８、２８５、２９０、の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
製剤例１
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000065
　（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000066
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例２
　日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
試験例１（試験方法：CLK2阻害活性の測定）
　CLK2酵素（サーモフィッシャー）及びULight標識されたMBPペプチド（パーキンエルマー）を含む反応溶液(50 mM HEPES (pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA)にDMSOに溶解した試験化合物を添加した後、室温で10分間反応させた。最終濃度が1mMとなるようATP溶液を添加して酵素反応を開始し、室温で60分間反応させた。ユーロピウム標識された抗リン酸化MBP抗体（パーキンエルマー）及び最終濃度20mM EDTAを含むLANCE Detection buffer (パーキンエルマー)を添加して反応を停止させ、60分間放置した後、Envision（パーキンエルマー）で時間分解蛍光値(excitation 320 nm、emission 615 nm、665 nm)を測定した。試験化合物のCLK2に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1－(試験化合物のカウント－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) )×100
　化合物非添加条件のCLK2酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCLK2酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。阻害率50%を示す濃度をIC50値とした。
　試験結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　この結果から、本発明化合物がCLK2阻害活性を有することが示された。
試験例２（HCT116細胞を用いた増殖阻害活性測定）
　384穴プレートに6x102cells/ウェルとなるようにHCT116細胞(ATCC)を播種し、10% FBS（ウシ胎児血清）及び1%　ペニシリン/ストレプトマイシンを含む細胞培養培地McCoy's 5A（サーモフィッシャー）で一晩培養を行った。細胞培地に溶解した試験化合物を添加し、CO2インキュベータ（37℃）で３日間静置した。Cell Titer-Glo溶液（プロメガ）を添加し、10分間室温で攪拌した後、Envision（パーキンエルマー）にて発光値を測定した。試験化合物のHCT116細胞増殖に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1－(試験化合物のカウント－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) )×100
　化合物非添加条件のHCT116細胞懸濁液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにHCT116細胞非添加条件でのカウントをブランクと表記した。阻害率50%を示す濃度をIC50値とした。
　試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
　この結果から、本発明化合物が結腸腺癌細胞の増殖を阻害することが示された。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト結腸腺癌細胞ＨＣＴ１１６におけるＣＬＫ２リン酸化抑制作用およびｐ５３活性化作用
　ヒト結腸腺癌細胞ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣより購入）の細胞懸濁液１０００μｌ（８，００００細胞／穴）を１２穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で２日培養した。最終濃度３００ｎＭとなるように被検化合物溶液を添加して１６時間培養した。ＰＢＳでプレートを洗浄後、タンパク抽出液（１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１％Ｓｏｄｉｕｍ　ｄｏｄｅｃｙｌ　ｓｕｌｆａｔｅ，６２．５ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５））を加え細胞を溶解させ、９５℃で５分間処理した。その後、ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いタンパク質量の定量を行った。
　各サンプルのタンパク質量を調整後、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを行い、ｉＢｌｏｔ（登録商標）ゲルトランスファーシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いタンパク質をＰＶＤＦメンブレンに転写した。ＳｔａｒｔｉｎｇＢｌｏｃｋ Ｔ２０ (ＰＢＳ) Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いてブロッキングを行い、Ｃａｎ　Ｇｅｔ　Ｓｉｇｎａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　１（ＴＯＹＯＢＯ社）にて１０００倍に希釈した抗リン酸化ＣＬＫ２（Ｓｅｒ９８）、抗ＭＤＭ４抗体（Ｂｅｔｈｙｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社　Ａ３００‐２８７Ａ）、抗ｐ５３抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ社　ｓｃ‐１２６）およびｐ２１抗体（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ社　ｓｃ‐６２４６）にて４℃で一晩反応させた。Ｔｗｅｅｎ２０（ＢｉｏＲａｄ社）を０．０５％含むトリス緩衝生理食塩水（ＢｉｏＲａｄ社）にてメンブレンを洗浄後、Ｃａｎ　Ｇｅｔ　Ｓｉｇｎａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　２（ＴＯＹＯＢＯ社）にて５０００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（ＧＥヘルスケア社ＮＡ９３４０）にて１時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化ＣＬＫ２タンパク質、ＭＤＭ４タンパク質、ｐ５３タンパク質およびｐ２１タンパク質をＩｍｍｕｎｏＳｔａｒ　ＺＥＴＡ（和光純薬）を用いて化学発光させ、ＬＡＳ－３０００　ｉｍａｇｅ　ａｎａｌｙｚｅｒ（富士フィルム）で発光を検出した。発光強度をＭｕｌｔｉ　Ｇａｕｇｅ　Ｖｅｒ．３．１（富士フィルム）を用いて定量し、数値化した。
　被検化合物のＣＬＫ２リン酸化抑制活性をリン酸化ＣＬＫ２残存率（％）として以下の式で計算し表４に示す。
　残存率（％）＝（被検化合物のリン酸化ＣＬＫ２シグナル÷対照群のリン酸化ＣＬＫ２シグナル）×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
被検化合物のＭＤＭ４抑制活性を残存率（％）として以下の式で計算し表に示す。
残存率（％）＝（被検化合物のＭＤＭ４シグナル÷対照群のＭＤＭ４シグナル））×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　被検化合物のｐ５３誘導活性を増加率（％）として以下の式で計算し表５に示す。
増加率（％）＝（被検化合物のｐ５３シグナル÷対照群のｐ５３シグナル））×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　被検化合物のｐ２１誘導活性を増加率（％）として以下の式で計算し表６に示す。
増加率（％）＝（被検化合物のｐ２１シグナル÷対照群のｐ２１シグナル））×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　これらの結果から、本発明化合物が結腸腺癌細胞におけるＣＬＫ２のリン酸化を抑制すること、ＭＤＭ４のタンパク量を減少させること、ｐ５３およびｐ２１のタンパク量を増加させることが示された。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト結腸腺癌細胞ＨＣＴ１１６におけるＭＤＭ４選択的スプライシング比率の変化作用
　ヒト結腸腺癌細胞ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣより購入）の細胞懸濁液１０００μｌ（２０，００００細胞／穴）を１２穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で１日培養した。最終濃度３００ｎＭとなるように被検化合物溶液を添加して６時間培養した。ＰＢＳでプレートを洗浄後、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて細胞を溶解させ、ＲＮＡを抽出した。逆転写反応後のｃＤＮＡを用い、エキソン６を含むＭＤＭ４転写産物（ＭＤＭ４ＦＬ）およびエキソン６がスキップされたＭＤＭ４転写産物（ＭＤＭ４Ｓ）のコピー数を定量的ＰＣＲで測定した。測定には以下の配列のプライマーを使用した。
　測定には以下の配列のプライマーを使用した。
ＭＤＭ４ＦＬ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社　Ｈｓ００９６７２４１＿ｍ１）
ＭＤＭ４Ｓ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社　Ｆｏｒｗａｒｄ　ｐｒｉｍｅｒ，ＧＡＣＣＣＡＡＧＣＣＣＴＣＴＣＴＡＴＧＡＴＡＴＧ；Ｒｅｖｅｒｓｅ　ｐｒｉｍｅｒ，ＴＣＴＧＴＡＧＴＴＣＴＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＧＴＧＧＡＡ；ｐｒｏｂｅ, ＴＡＣＴＡＣＡＧＣＡＡＡＧＴＧＣＡＧＡＧＧ）
　検量線の作製には以下のオリゴを使用した。
　ＭＤＭ４ＦＬ　Ｏｌｉｇｏ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社　ＣＣＣＴＣＴＣＴＡＴＧＡＴＡＴＧＣＴＡＡＧＡＡＡＧＡＡＴＣＴＴＧＴＣＡＣＴＴＴＡＧＣＣＡＣＴＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＡＴＧＣＴＧＣＴＣＡＧＡＣＴＣＴＣＧＣＴＣＴＣＧＣＡＣＡＧＧＡＴＣＡＣＡＧＴＡＴＧＧＡ）；
　ＭＤＭ４Ｓ　Ｏｌｉｇｏ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社　ＴＧＡＡＡＧＡＣＣＣＡＡＧＣＣＣＴＣＴＣＴＡＴＧＡＴＡＴＧＣＴＡＡＧＡＡＡＧＡＡＴＣＴＴＧＴＣＡＣＴＴＴＡＧＣＣＡＣＴＧＣＴＡＣＴＡＣＡＧＣＡＡＡＧＴＧＣＡＧＡＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＡＣＴＴＣＣＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＣＴＡＣＡＧＡＡＧＡＣＧ）
　ＭＤＭ４選択的スプライシング比率（ＰＳＩ）の変化を以下の式で計算し、被検化合物による変化を表８に示す。
　ＰＳＩ＝（ＭＤＭ４ＦＬのコピー数÷（ＭＤＭ４ＦＬのコピー数＋ＭＤＭ４Ｓのコピー数））×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　これらの結果から、本発明化合物が結腸腺癌細胞において、ＭＤＭ４のエクソン６がスキップされた転写産物（ＭＤＭ４Ｓ）の割合を増加させることが示された。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＭＹＣ誘導ヒト悪性黒色腫細胞ＳＫ－ＭＥＬ－２８増殖抑制作用
　プロモーター領域にテトラサイクリン応答配列（ＴＲＥ）をもつレンチウイルスベクター（改変型ｐＴＲＩＰＺ：ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）のＴＲＥ下流にヒトＭＹＣ ｃＤＮＡを組み込んだ。作製したウイルスをヒト悪性黒色腫細胞ＳＫ－ＭＥＬ－２８（ＡＴＣＣより購入）に感染させ、テトラサイクリン誘導体であるドキシサイクリン（ＴＡＫＡＲＡ　ＢＩＯ社）存在下でＭＹＣの発現を誘導するＳＫ－ＭＥＬ－２８細胞（ＳＫ－ＭＥＬ－２８－ＭＹＣ）を樹立した。また改変型ｐＴＲＩＰＺのみの空ベクターを導入したＳＫ－ＭＥＬ－２８細胞（ＳＫ－ＭＥＬ－２８－Ｃｏｎｔｒｏｌ）も樹立した。９６穴プレートに２．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリン含有培地２０μＬ／穴を加え、細胞懸濁液８０μｌ／穴（１，０００細胞／穴）を添加し、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で２日間培養した。その後２５０ｎＭの被検化合物溶液を１００μｌ添加（最終濃度１２５ｎＭ）してさらに３日間培養した。９６穴プレートに５０μｌ／穴のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加してルミノメーターにて発光量を計測し残存するＡＴＰ量を細胞量として測定した。被検化合物の細胞増殖に対する阻害率（％）を以下の式で算出した。
　阻害率（％）＝（１－（被検化合物の発光量）÷（対照群の発光量））×１００
　被検化合物の阻害率を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　これらの結果から、本発明化合物が、ＭＹＣが誘導された癌細胞株に対して、誘導されていないものに対する場合と比較して、より強い増殖阻害作用を及ぼすことが示された。
ＳＦ３Ｂ１遺伝子変異を有する急性骨髄性白血病患者由来担癌モデルに対する抗腫瘍作用
　ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を有する骨髄性白血病患者由来の腫瘍をマウス皮下に移植し、ｉｎ　ｖｉｖｏ継代可能な臨床腫瘍モデルを樹立した。本腫瘍小片を６週齢ＮＯＧ雌マウス（日本クレア）皮下にトラカール移植し、移植５２日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
　腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
　腫瘍体積が２００ｍｍ３前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び１群あたり６匹を実験に使用した。被検化合物の０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬）懸濁液を５０ｍｇ／ｋｇ(１０ｍＬ／ｋｇ)の用量で１日２回、週に２日、２週間経口投与を行った。腫瘍体積は投与開始前日および３日から４日毎に経時的に測定し、１４日間投薬終了翌日に最終的に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
　対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖をＴ／Ｃとし以下の式で算出した。
　Ｔ／Ｃ＝（被検化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積－被検化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積）／（対照投与群の投与終了後の腫瘍体積－対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積））ｘ１００
　被検化合物のＴ／Ｃを表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　これらの結果から、本発明化合物が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病患者由来の腫瘍モデルにおいて抗腫瘍作用を持つことが示された。
　本出願は、日本で出願された特願２０１６－０９１７１７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明化合物は、ＣＬＫ阻害作用を有し得る。したがって、本発明化合物は、ＣＬＫ阻害剤として使用することができ、癌等を含むＣＬＫ関連疾患の予防または治療剤として有用であり得る。

Claims (16)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、置換基または水素原子を示し；
    　Ｒ２は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；
    　Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
    　環Ａは、下記式（１）、（２）、（３）、（４）または（５）から選択される２環式芳香族複素環を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    　Ｘは、それぞれ独立して、ＮまたはＣ（Ｒ５）を示し；
    　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｒ２が、
    　（Ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基を１ないし３個有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル基；または
    　（ＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ７－１６アラルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　環Ａが、下式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

    で示される２環式芳香族複素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｒ３が、水素原子であり；
    　Ｒ４が、（ａ）Ｃ１－６アルキル基でモノ、またはジ置換されていてもよいアミノ基、または
    　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基であり；
    　Ｒ５が、（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、または
    　　　　 （ｂ）１ないし３個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ１－６アルキル基
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｒ１が、
    　（Ｉ）（ａ）ハロゲン原子、
    　　　　（ｂ）ヒドロキシ基、
    　　　　（ｃ）シアノ基、
    　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子、および
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、
    から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基；および
    　　　　（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい３ないし８員非芳香族複素環基
    　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基；
    （ＩＩ）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　　　（ｂ）ハロゲン原子、および
    　　　　（ｃ）ヒドロキシ基
    　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよい、３ないし８員非芳香族複素環基；
    （ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基を１ないし３個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基；
    （ＩＶ）（ａ）ヒドロキシ基、
    　　　　（ｂ）３ないし８員非芳香族複素環基、および
    　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基、
    　　　から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルコキシ基；
    （Ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；または
    （ＶＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
    　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
    　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基、
    から選択される１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基でモノ、ジ置換されていてもよいアミノ基であり；
    　Ｒ２が、
    　（Ｉ）　（ａ）ハロゲン原子、
    　　　　　（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子、
    　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基、および
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選択される１ないし７個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    　　　　　（ｆ）Ｃ１－６アルキル基－３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および
    　　　　　（ｇ）オキソ基
    　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル基；または
    　（ＩＩ）（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、および
    　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
    　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　　　（ｃ）ハロゲン原子、
    　　　　　（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子、および
    　　　　　　　（ｉｉ）ヒドロキシ基
    　　　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　　　　　（ｅ）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    　　　　　（ｆ）シアノ基、
    　　　　　（ｇ）（ｉ）Ｃ１－６アルキル基、および
    　　　　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
    　　　　　　　から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    　　　　　（ｈ）ニトロ基、および
    　　　　　（ｉ）カルボキシ基、
    　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７－１６アラルキル基であり；
    　Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
    　環Ａが、上記式（１）、（２）、（３）または（４）から選択される２環式芳香族複素環であり；
    　Ｘが、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５）またはＮを示し；
    　Ｒ３が、水素原子であり；
    　Ｒ４が、（Ｉ）水素原子、
    　　　　（ＩＩ）ハロゲン原子、
    　　　（ＩＩＩ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または
    　　　（ＩＶ）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり；
    Ｒ５が、（Ｉ）水素原子、
    　　（ＩＩ）ハロゲン原子、
    　（ＩＩＩ）シアノ基、
    　　（ＩＶ）（ａ）ハロゲン原子、
    　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　　　　　（ｄ）ヒドロキシ基、および
    　　　　　　（ｅ）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基
    　　　　　　　から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　（Ｖ）Ｃ１－６アルコキシ基、
    　（ＶＩ）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよい、Ｃ２－６アルケニル基、
    （ＶＩＩ）Ｃ２－６アルキニル基、
    （ＶＩＩＩ）シアノ－Ｃ６－１４アリール基、
    　（ＩＸ）（ａ）ハロゲン原子、
    　　　　　（ｂ）５ないし６員単環式芳香族複素環基、および
    　　　　　（ｃ）３ないし８員単環式非芳香族複素環基、
    　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を１または２個有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環基、
    　（Ｘ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
    （ＸＩ）ヒドロキシ基、
    （ＸＩＩ）Ｃ１－６アルキル－５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
    （ＸＩＩＩ）（ａ）ハロゲン原子、
    　　　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　　　　（ｃ）オキソ基
    　　　　　から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、または
    （ＸＩＶ）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1-((3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
  7. 　1-((5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
  8. 　1-((5-(1,1-ジフルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
  9. 　1-((5-((1R)-1-フルオロエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)-6-(4-メトキシピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、またはその塩。
  10. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  11. 　ＣＬＫ阻害薬である、請求項１０記載の医薬。
  12. 　癌の予防または治療薬である、請求項１０記載の医薬。
  13. 　哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＬＫの阻害方法。
  14. 　哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
  15. 　癌の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  16. 　癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
     
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023190967A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 Ｃｈｏｒｄｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ株式会社 イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン誘導体による固形癌治療のためのバイオマーカー

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10577382B2 (en) * 2016-04-28 2020-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN113773247A (zh) * 2021-07-23 2021-12-10 无锡海伦生物科技有限公司 一种2-氨基-5-碘吡啶的制备方法
CN115006411A (zh) * 2022-07-26 2022-09-06 中南大学湘雅医院 依拉环素类化合物的应用、药物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500359A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤
JP2005538989A (ja) * 2002-07-19 2005-12-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キナーゼの新規インヒビター
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2014143610A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
NZ590688A (en) * 2008-08-05 2012-09-28 Daiichi Sankyo Co Ltd imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
CN102595900B (zh) * 2009-08-10 2015-07-15 萨穆梅德有限公司 Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
CN102595899A (zh) * 2009-08-10 2012-07-18 埃皮瑟瑞克斯有限公司 作为wnt/b-联蛋白信号传导途径抑制剂的吲唑及其治疗用途
US10577382B2 (en) * 2016-04-28 2020-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500359A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤
JP2005538989A (ja) * 2002-07-19 2005-12-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キナーゼの新規インヒビター
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2014143610A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023190967A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 Ｃｈｏｒｄｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ株式会社 イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン誘導体による固形癌治療のためのバイオマーカー

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