EA039529B1 - Конденсированные гетероциклические соединения - Google Patents

Конденсированные гетероциклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA039529B1
EA039529B1 EA201892449A EA201892449A EA039529B1 EA 039529 B1 EA039529 B1 EA 039529B1 EA 201892449 A EA201892449 A EA 201892449A EA 201892449 A EA201892449 A EA 201892449A EA 039529 B1 EA039529 B1 EA 039529B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
methyl
mixture
ethyl acetate
Prior art date
Application number
EA201892449A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892449A1 (ru
Inventor
Йоуити Кавакита
Такуто Кодзима
Нориюки Нии
Еситеру Ито
Нобуки Сакаути
Хироси БАННО
Синь Лю
Кодзи Оно
Кейсуке Имамура
Синити Имамура
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201892449A1 publication Critical patent/EA201892449A1/ru
Publication of EA039529B1 publication Critical patent/EA039529B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Представлено соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль:где каждый символ такой, как определен в п.1 формулы изобретения. В настоящем изобретении также представлено лекарственное средство на основе соединения формулы (I) для профилактики или лечения связанного с cdc2-подобной киназой (CLK) заболевания, а также способ ингибирования CLK у млекопитающих.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующим действием против cdc2-подобной киназы (cdc2-подобной киназы; далее иногда обозначенной CLK), или их соли. Данное изобретение также относится к лекарственному средству, которое содержит соединение или его соль, и которое применяют для профилактики или лечения CLK-связанного заболевания, такого как рак.
Уровень техники
Аномальный контроль альтернативного сплайсингового механизма описан для различных заболеваний, таких как нейродегенеративное заболевание, амиотрофический латеральный склероз и рак. В частности, при раке было показано, что рак-специфические сплайсинговые варианты, образованные аномальным альтернативным сплайсингом, играют важную роль в выживании и инвазии рака. В последние годы было показано, что составляющие сплайсосому факторы, такие как SF3B1, SRSF2 и U2AF1, мутируют с высокой частотой при остеомиелодиспластическом синдроме. Эти открытия показывают, что контроль альтернативного сплайсингового механизма играет важную роль при раке.
Семейство киназ CLK является типом биспецифической протеникиназы, которая сохраняет активность серин/треонинкиназы и активность тирозинкиназы, и включает четыре типа киназ: CLK1-CLK4. CLK фосфорилирует SR белки, такие как SRSF1, для контроля локализации белков так, чтобы контролировать механизм регулирования сплайсинга SR белками. Было показано, что через регулирование альтернативного сплайсинга ингибированием активности CLK киназы сигналы, необходимые для выживания рака, могут быть затруднены, что дает ингибирование роста раковых клеток. Кроме того было показано, что CLK2 действует как онкоген при раке молочной железы. Поэтому ингибирование киназной активности CLK может быть многообещающим лечением рака.
В патентной литературе 1 и 2 описано конденсированное гетероциклическое соединение в качестве соединения, обладающего ингибирующим действием на тирозинкиназу. В патентной литературе 3 и 4 описано конденсированное гетероциклическое соединение, обладающее другой фармакологической активностью.
Список литературы
Патентная литература
Патентная литература 1: WO 00/71129
Патентная литература 2: WO 2004/009784
Патентная литература 3: WO 2014/143610
Патентная литература 4: WO 2012/003576
Сущность изобретения Техническая проблема
Объектом данного изобретения является получение соединения, которое обладает превосходным ингибирующим CLK действием и удовлетворяет понятию фармацевтического продукта.
Решение проблемы
Авторы данного изобретения обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой, или его соль обладает превосходным ингибирующим CLK действием и применяется для профилактики и лечения рака или подобных. На основе этого открытия авторы данного изобретения провели интенсивные исследования, что привело к завершению данного изобретения. То есть, данное изобретение заключено в следующем.
[1] Соединение, представленное формулой (I), или его соль (иногда обозначенное как соединение (I)):
Химическая формула 1
где
R1 является C1.6алкильной группой, C1.6алкильной группой, имеющей 1-3 гидроксигруппы или атомом водорода;
R6 и R7, каждый независимо, является атомом водорода или атомом галогена
R2 является C1.6алкильной группой, C1.6алкильной группой, имеющей 1-3 пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических групп, имеющих 1-3 C1.6алкильных групп, которые могут быть галогенированными, где пяти- или шестичленные моноциклические ароматические гетероциклические группы содержат в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; или
C7.16аралкильной группой, которая может быть галогенированной;
кольцо А является бициклическим ароматическим гетероциклом, представленным следующей формулой (1):
- 1 039529
(1) где X является N или C(R5);
R3 является атомом водорода;
R4 является атомом водорода или (а) аминогруппой, которая может быть монозамещенной или дизамещенной С1-6алкильной группой, или (b) C1-6алкоксигруппой; и
R5 является атомом водорода или заместителем, выбранным из:
(a) C1-6алкоксигруппы, или (b) C1-6алкильной группы, или (c) C1-6алкильной группы, имеющей 1-3 гидроксигруппы.
[2] 6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-((3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль.
[3] 1-((5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль.
[4] 1 -((5-( 1,1 -дифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль.
[5] 1 -((5-(( 1R)-1 -фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль.
[6] Лекарственное средство, включающее соединение или соль по [1].
[7] Лекарственное средство по [10], которое является ингибитором CLK.
[8] Лекарственное средство по [10], которое является профилактическим или терапевтическим агентом для лечения рака.
[9] Способ ингибирования CLK у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или соли по [1].
[10] Применение соединения или соли по [1] для применения в профилактике и лечении рака.
[11] Применение соединения или соли по [1] для производства профилактического или терапевтического агента для лечения рака.
Преимущественные эффекты изобретения
Соединение (I) обладает превосходным ингибирующим CLK действием и применяется для профилактики и лечения рака и подобных.
Описание вариантов
Здесь более подробно описаны соединения в соответствии с данным изобретением, способы их получения и их применение.
Определение каждого заместителя, применяемого в описании, подробно описано ниже. Если не указано иначе, каждый заместитель имеет следующее определение.
В данном описании примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
В данном описании примеры C1.6алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В данном описании примеры необязательно галогенированной C1.6алкильной группы включают C1.6алкильную группу, необязательно имеющую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
В данном описании примеры C2.6алкенильной группы включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В данном описании примеры С2.6алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В данном описании, примеры С3.10циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицик- 2 039529 ло[3.2.1]октил и адамантил.
В данном описании примеры необязательно галогенированной С3-10циклоалкильной группы включают C3-10циклоалкильную группу, необязательно имеющую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В данном описании примеры C3-10циклоалкенильной группы включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В данном описании примеры С6-14арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В данном описании примеры С7.16аралкильной группы включают бензил, фенэтил, нафтилметил и фенилпропил.
В данном описании, примеры C1.6αлкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В данном описании примеры необязательно галогенированной C1.6алкоксигруппы включают C1.6αлкоксигруппу, необязательно имеющую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В данном описании примеры C3_10циклоалкилоксигруппы включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В данном описании, примеры C1_6алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В данном описании примеры необязательно галогенированной C1.6αлкилтиогруппы включают C1.6aлкилтиогруппу, необязательно имеющую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В данном описании примеры C1_6aлкилкарбонильной группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В данном описании примеры необязательно галогенированной C1.6алкилкарбонильной группы включают C1_6алкилкарбонильную группу необязательно имеющую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Конкретные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
В данном описании примеры C1.6алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторбутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В данном описании примеры C6.14арилкарбонильной группы включают бензоил, 1-нафтоил и 2нафтоил.
В данном описании примеры C7_16аралкилкарбонильной группы включают фенилацетил и фенилпропионил.
В данном описании примеры 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают никотиноил, изоникотиноил, таноил и фуроил.
В данном описании примеры 3-14-членной не ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
В данном описании примеры моно- или ди-C1.6алкилкарбамоильной группы включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и К-этил-К-метилкарбамоил.
В данном описании примеры моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы включают бензилкарбамоил и фенэтилкарбамоил.
В данном описании примеры С1.6алкилсульфонильной группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и третбутилсульфонил.
В данном описании примеры необязательно галогенированной С1_6алкилсульфонильной группы включают С1_6алкилсульфонильную группу, необязательно имеющую 1-7, предпочтительно, 1-5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
В данном описании примеры С6-14арилсульфонильной группы включают фенилсульфонил, 1нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
В данном описании примеры заместителя включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородной группой, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную суль- 3 039529 фанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В данном описании примеры углеводородной группы (включая углеводородную группу необязательно замещенной углеводородной группы) включают С1-6алкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С3-10циклоалкильную группу, С3-10циклоалкенильную группу, С6-14арильную группу и С7_16аралкильную группу.
В данном описании примеры необязательно замещенной углеводородной группы включают углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранные из следующей группы заместителей А.
Группа заместителей А (1) атом галогена, (2) нитрогруппа, (3) цианогруппа, (4) оксогруппа, (5) гидроксигруппа, (6) необязательно галогенированная С1-6алкоксигруппа, (7) С6-14арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси), (8) С7-16аралкилоксигруппа (например, бензилокси), (9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси), (10) 3-14-членная не ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси), (11) C1-6 алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси), (12) C6-14арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси), (13) С1-6алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси), (14) моно- или ди-С1_6алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси), (15) С6-14арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси), (16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси), (17) 3-14-членная не ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси), (18) необязательно галогенированная С1-6алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси), (19) С6-14арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная С1-6алкильная группа (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси), (20) необязательно галогенированная С1-6алкилтиогруппа, (21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, (22) 3-14-членная не ароматическая гетероциклическая группа, (23) формильная группа, (24) карбоксигруппа, (25) необязательно галогенированная С1-6алкилкарбонильная группа, (26) С6-14арилкарбонильная группа, (27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (28) 3-14-членная не ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (29) С1-6алкоксикарбонильная группа, (30) С6-14арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2нафтилоксикарбонил), (31) С7-16аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), (32) карбамоильная группа, (33) тиокарбамоильная группа, (34) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильная группа, (35) С6-14арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил), (36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил), (37) 3-14-членная не ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил), (38) необязательно галогенированная С1-6алкилсульфонильная группа, (39) С6-14арилсульфонильная группа, (40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил), (41) необязательно галогенированная С1-6алкилсульфинильная группа, (42) С6-14арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил),
- 4 039529 (43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил), (44) аминогруппа, (45) моно- или ди-С1_6алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, К-этил-Кметиламино), (46) моно- или ди-С6_14ариламиногруппа (например, фениламино), (47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино), (48) С7-16аралкиламиногруппа (например, бензиламино), (49) формиламиногруппа, (50) С1-6алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино), (51) (С1-6алкил) (С1-6алкилкарбонил) аминогруппа (например, К-ацетил-К-метиламино), (52) C6_14арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино), (53) С1-6алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино), (54) С7_16аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино), (55) С1_6алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), (56) С6-14арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная С1_6алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино), (57) необязательно галогенированная С1_6алкильная группа, (58) С2.6алкенильная группа, (59) С2.6алкинильная группа, (60) С3-10циклоалкильная группа, (61) С3-10циклоалкенильная группа и (62) С6_14арильная группа.
Количество указанных выше заместителей в необязательно замещенной углеводородной группе составляет, например, 1-5, предпочтительно 1-3. Если количество заместителей равно два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В данном описании примеры гетероциклической группы (включая гетероциклическую группу необязательно замещенной гетероциклической группы) включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) не ароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
В данном описании примеры ароматической гетероциклической группы (включая 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу) включают 5-14-членную (предпочтительно, 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и подобные; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-Ь]тиенил, феноксиатиинил, индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, βкарболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксиазинил и подобные.
В данном описании примеры не ароматической гетероциклической группы (включая 3-14членную не ароматическую гетероциклическую группу) включают 3-14-членную (предпочтительно, 410-членную) не ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры не ароматической гетероциклической группы включают 3-8-членные моноциклические не ароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропирими- 5 039529 динил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и подобные; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) не ароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-в-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и подобные.
В данном описании предпочтительные примеры 7-10-членной мостиковой гетероциклической группы включают квинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
В данном описании примеры азотсодержащей гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом азота в качестве атома, составляющего кольцо.
В данном описании примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранные из указанной выше группы заместителей А.
Количество заместителей в необязательно замещенной гетероциклической группе составляет, например, 1-3. Если количество заместителей равно два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
В данном описании примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая из которых необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-6алкильной группы, С2_6алкенильной группы, C3.10циклоалкильной группы, C3.10циклоалкенильной группы, С6_14арильной группы, С7_16аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной не ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной С1_6алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы.
Примеры ацильной группы также включают углеводород-сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводород-сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
Здесь углеводород-сульфонильная группа означает углеводородную группу, связанную с сульфонильной группой, гетероциклилсульфонильная группа означает гетероциклическую группу, связанную с сульфонильной группой углеводород-сульфинильная группа означает углеводородную группу, связанную с сульфинильной группой, и гетероциклилсульфинильная группа означает гетероциклическую группу, связанную с сульфинильной группой.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксигруппу, С1_6алкилкарбонильную группу, С2_6алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C3.10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C3.10циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2циклогексенкарбонил), С6.14арилкарбонильную группу, C7.16аралкилкарбонильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную не ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C1.6αлкоксикарбонильную группу, C6.14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), С7-16аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-C1.6αлкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2_6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или диC3.10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-С6.14. арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7_16аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-С1_6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, К-этил-К-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С2_6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С3_10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С6_14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С7_16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиногруппу, С1_6алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, С1_6алкилсульфонильную группу, С6.14арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-С1_6алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
В данном описании примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С1_6алкильной группы, С2_6алкенильной
- 6 039529 группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, С1.6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной не ароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, C1-6αлкилсульфонильной группы и C6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный С1.6алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-С2 6алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-С3.10циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-С6-14ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-С7.16аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно-или ди(необязательно галогенированный C1.6алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-С6-14арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-С7 16аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-3-14-членную не ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-С1-6алкоксикарбониламиногруппу (например, третбутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-С1_6алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоил) аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C1.6αлкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),
C6-14арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C1.6алкил)(C1.6алкилкарбонил)аминогруппу (например, К-ацетил-К-метиламино) и (C1.6алкил)(C6.14арилкарбонил)аминогруппу (например, N-бензо ил-К-метиламино).
В данном описании примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С1_6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, С1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной не ароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1.6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1.6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно-или ди-С3_10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
В данном описании примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С^алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, С1.6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной не ароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно-или ди-С1_6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, К-этил-К-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С2-6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-С310циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или диС7.1баралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), моноили ди-С1-6алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокар
- 7 039529 бамоил).
В данном описании примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-балкильной группы, C2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной не ароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-балкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-балкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-1баралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-С1-балкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, К-этил-К-метилсульфамоил), моно- или диС2.балкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или ди-Сб-14арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-С7-1баралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамоил), моно- или ди-С1-балкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно-или диСб-14арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
В данном описании примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из С1-балкильной группы, С2-балкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, Сб-14арильной группы, С7-1баралкильной группы, С1-балкилкарбонильной группы, Сб-14арилкарбонильной группы, С7-1баралкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной не ароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-балкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-балкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7-1баралкилкарбамоильной группы, С1-балкилсульфонильной группы и Сб-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксигруппу, С1-балкоксигруппу, С2-балкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3гексенилокси), С3-10циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), Сб-14арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), С7-1баралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенэтилокси), С1-балкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутурилокси, изобутурилокси, пивалоилокси), Сб-14арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), С7-1баралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную не ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), С1_6алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, С1_6алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси), С7-1баралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), С1_6алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и Сб-14арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
В данном описании примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из С1-балкильной группы, С2-балкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, Сб-14арильной группы, С7-1баралкильной группы, С1-балкилкарбонильной группы, Сб-14арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А и галогенированной сульфанильной группы.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, С1-балкилтиогруппу, С2-балкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2пентенилтио, 3-гексенилтио), С3-10циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), Сб-14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), С7-1баралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенэтилтио), С1-балкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутурилтио, изобутурилтио, пивалоилтио), Сб-14арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
В данном описании примеры необязательно замещенной силильной группы включают силильную группу, необязательно имеющую 1-3 заместителя, выбранных из С1-балкильной группы, С2-балкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, Сб-14арильной группы и С7-1баралкильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-С1-
- 8 039529 6алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
В данном описании, примеры С1.6алкиленовой группы включают -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3-,
-(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН^-, -СН(СНз)-, -С(СНз)2-, -СЩС2Н5)-, -СН(СзН7)-, -СН(СН(СНз)2)-, -(СН(СНз))2-,
-СН2-СН(СНз)-, -СН(СНз)-СН2-, -СН2-СН2-С(СНз)2-, -С(СНз)2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-С (СНз)2- и
-С(СНз)2-СН2-СН2-СН2-.
В данном описании примеры С2_6алкениленовой группы включают -СН=СН-, -СН2-СН=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(СНз)2-СН=СН-, -СН=СН-С(СНз)2-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН2-СН2-СН=СН-, -СН=СНСН2-СН2-, -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН=СН-.
В данном описании примеры С2_6алкиниленовой группы включают -С=С-, -СН2-С^С-, -С^С-СН2-, -С(СН;)2-С С-, -С С-С(СН;)2-„ -СН2-С С-СН2-, -СН2-СН2-С С-, -С С-СН2-СН2-, -С С-С С-, -С С-СН2СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-С С-.
В данном описании примеры углеводородного кольца включают С6-14ароматическое углеводородное кольцо, С3-10циклоалкан и С3-10циклоалкен.
В данном описании примеры С6-14ароматического углеводородного кольца включают бензол и нафталин.
В данном описании примеры С3-10циклоалкана включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
В данном описании примеры С3-10циклоалкена включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
В данном описании примеры гетероцикла включают ароматический гетероцикл и не ароматический гетероцикл, каждый из которых содержит, в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
В данном описании, примеры ароматического гетероцикла включают 5-14-членный (предпочтительно, 5-10-членный) ароматический гетероцикл, содержащий, в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры ароматического гетероцикла включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и подобные; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизосазол, бензотиазол, бензоизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидинон, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и подобные.
В данном описании примеры не ароматического гетероцикла включают 3-14-членный (предпочтительно 4-10-членный) не ароматический гетероцикл, содержащий, в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры не ароматического гетероцикла включают 3-8-членные моноциклические не ароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепанин, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и тому подобное; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би или трициклические) не ароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4Н-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-в-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и подобные.
В данном описании примеры азотсодержащего гетероцикла включают гетероцикл, содержащий по крайней мере один атом азота в качестве атома, составляющего кольцо.
В данном описании группа через атом углерода означает группу, имеющую атомную связь на атоме углерода; примеры включают цианогруппу, углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), ацильную группу, необязательно эстерифицированную карбоксильную группу, имидоильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), амидиногруппу, необязательно имеющую за- 9 039529 меститель(и), карбамоильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), тиокарбамоильную группу, необязательно имеющую заместитель(и), гетероциклическую группу через атом углерода, необязательно имеющую заместитель(и), и т.д.
Примеры гетероциклической группы через атом углерода в гетероциклической группе через атом углерода, необязательно имеющей заместитель(и), включают гетероциклическую группу, имеющую атомную связь на атоме углерода в гетероциклической группе.
Примеры ацильной группы через атом углерода включают ацильную группу, имеющую атомную связь на атоме углерода в ацильной группе; примеры включают формильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу и т.д., каждая из которых необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из C1.6алкильной группы, C2.6алкенильной группы, C3.10циклоалкильной группы, C3.10циклоалкенильной группы, C6.14арильной группы, C7.16аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной не ароматической гетероциклической группы, каждая из которых имеет 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной C1.6алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы.
В данном описании группа через атом азота означает группу, имеющую атомную связь на атоме азота; примеры включают гетероциклические группы через атом азот (1) нитрогруппу, (2) аминогруппы, необязательно имеющие 1 или 2 из указанных выше групп через атома углерода, (3) аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 группы через атом азота, (4) гетероциклическую группу через атом азота, необязательно имеющую заместитель.
В данном описании группа через атом кислорода означает группу, имеющую атомную связь на атоме кислорода; примеры включают гидроксигруппу, необязательно имеющую одну группу через атом углерода, описанную выше.
В данном описании группа через атом серы означает группу, имеющую атомную связь на атоме серы; примеры включают сульфанильную группу, необязательно имеющую одну группу через атом углерода или группу через атом азота, описанную выше, необязательно окисленную.
Далее дано подробное описание каждого символа в формуле (I).
R1 предпочтительно является заместителем, выбранным из:
(I) C1.6алкильной группы (в частности, метила или этила), необязательно имеющей 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) гидроксигруппы, (c) цианогруппы, (d) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси или этокси), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (i) атома галогена (в частности, атома фтора) и (ii) гидроксигруппы, и (e) трех-восьмичленной не ароматической гетероциклической группы (в частности, азетидинила), имеющей 1-3 атома галогена (в частности, атома фтора);
(II) трех-восьмичленной не ароматической гетероциклической группы (в частности, азетидинила или пирролидинила), необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1 или 2) заместителей, каждый из которых выбран из (a) C1.6алкоксигруппы (в частности, метокси), (b) атома галогена (в частности, фтора) и (c) гидроксигруппы;
(III) пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической группы (в частности, пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группы (предпочтительно, пиразолила или оксазолила)), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) необязательно галогенированных C1.6αлкильных группы (в частности, метила или дифторметила);
(IV) C1.6aлкоксигруппы (в частности, метокси или этокси) необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1) заместителей, каждый из которых выбран из:
(a) гидроксигруппы, (b) трех-восьмичленной не ароматической гетероциклической группы (в частности, тетрагидрофуранила), и (c) пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группы, необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) необязательно галогенированных C1.6алкильных группы (в частности, метила или дифторметила);
(V) необязательно галогенированной C3.1oциклоалкильной группы (в частности, циклопропила или дифторциклобутила) и (VI) аминогруппы, необязательно монозамещенной или дизамещенной C1.6αлкильной группой (в частности, метилом, этилом или изобутилом), необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1-3) заместителей, каждый из которых выбран из
- 10 039529 (a) (i) атома галогена (в частности, атома фтора), (ii) гидроксигруппы и (iii) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси).
R1 более предпочтительно является заместителем, выбранным из:
(I) C1-6алкильной группы (в частности, метила), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) C1-6алкоксигруnпы (в частности, метокси) и (b) гидроксигруппы;
(II) трех-четырнадцатичленной не ароматической гетероциклической группы (в частности, азетидинила);
(III) C1-6αлкоксигруnпы (в частности, метокси или этокси) и (IV) аминогруппы.
R1 является C1.6aлкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) гидроксигруппы.
R2 является предпочтительно (I) C1-6aлкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) пяти-четырнадцатичленных ароматических гетероциклических групп (в частности, пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических групп (предпочтительно, оксадиазолила (предпочтительно, 1,2,4-оксадиазолила или 1,3,4-оксадиазолила), тиадиазолила (предпочтительно 1,2,4тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила или 1,2,3-тиадиазолила), изоксазолила, изотиазолила, тиазолила, триазолила (предпочтительно, 1,2,3-триазолила или 1,2,4-триазолила), пиразинила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, оксазолила или фурила)), необязательно имеющих 1-3 (в частности, 1 или 2) заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора или хлора), (b) C1.6aлкильной группы (в частности, метила, этила, изобутила, изопропила или пропила), необязательно имеющей 1-7 (в частности, 1-5) заместителей, каждый из которых выбран из (i) атома галогена (в частности, атома фтора), (ii) гидроксигруппы и (iii) C1.6aлкоксигруппы (в частности, метокси), (c) необязательно галогенированной C3_10циkлоалкильной группы (в частности, 2,2дифторциклопропила, циклобутила, циклопропила или дифторциклобутила (в частности, 3,3дифторциклобутила), фторциклобутила (в частности, 1-фторциклобутила), фторциклопропила), (d) C1.6aлкоксигруппы (в частности, метокси), (e) C1.6алкильной груnпы-C3.1oЦИkлоалкильной группы (в частности, метилциклопропила), (f) C1.6алкильной группы-трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группы (в частности, метилоксетанила) и (g) оксогруппы; или (II) C7.16аралкильной группой (в частности, бензилом), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (a) C1.6αлкильной группы (метила или изопропила), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (i) атома галогена (в частности, атома фтора), и (ii) гидроксильной группы, (b) C1.6aлкоксикарбонильной группы (в частности, метоксикарбонила), (c) атома галогена (фтора или хлора);
(d) C1.6aлкоксигруппы (в частности, метокси или этокси), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (i) атома галогена (в частности, атома фтора) и (ii) гидроксильной группы;
(e) моно- или ди-C1_6aлкилкарбамоильной группы (в частности, метилкарбамоила), (f) цианогруппы, (g) аминогруппы, необязательно монозамещенной или дизамещенной (в частности, монозамещенной) заместителем, выбранным из (i) C1.6алкильной группы, и (ii) C1.6αлкоксикарбонильной группы (в частности, трет-бутоксикарбонила), (h) нитрогруппы и (i) карбоксигруппы.
R2 более предпочтительно является (I) C1.6αлкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических группы (в частности, оксадиазолила (предпочтительно 1,2,4-оксадиазолила или 1,3,4-оксадиазолила), тиадиазолила (предпочтительно 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила или 1,2,3-тиадиазолила), изоксазолила, тиазолила, триазолила (предпочтительно 1,2,3-триазолила или 1,2,4-триазолила), пиразинила, пиразолила, пиридила, пи-
- 11 039529 римидинила или оксазолила), необязательно имеющего 1-3 (предпочтительно, 1) заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора), (b) необязательно галогенированной C1.6αлкильной группы (в частности, метила, дифторметила, трифторметила, этила, дифторэтила (в частности, 1,1-дифторэтила), 2,2,2-трифторэтила, изопропила, 1фторизопропила или 1-фторэтила) и (c) необязательно галогенированной C3.1oциклоалкильной группы (в частности, 2,2дифторциклопропила, циклобутила, циклопропила или дифторциклобутила (в частности, 3,3дифторциклобутила), фторциклобутила (в частности, 1-фторциклобутила), фторциклопропила) или (II) C7.16аралкильной группой (в частности, бензилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно 1 или 2) заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора или хлора) (b) необязательно галогенированной C1.6алкильной группы (в частности, трифторметила) и (c) необязательно галогенированной C1.6αлкоксигруппы (в частности, дифторметокси или трифторметокси).
R2 еще более предпочтительно является (I) C1.6aлкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических группы (в частности, оксадиазолила (предпочтительно, 1,2,4-оксадиазолила или 1,3,4-оксадиазолила), тиадиазолила (предпочтительно, 1,2,4-тиадиазолила), изоксазолила), необязательно имеющих 1-3 (предпочтительно, 1) необязательно галогенированных C1.6aлкильных группы (в частности, метила, дифторметила, дифторэтила, фторизопропила или фторэтила); или (II) необязательно галогенированным C7.16аралкилом (в частности, дифторбензилом (предпочтительно, 3,5-дифторбензилом)).
R2 даже более предпочтительно является ^^алкильной группой (в частности, метилом), имеющей 1-3 (предпочтительно 1) пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических групп (в частности, оксадиазолила (предпочтительно 1,2,4-оксадиазолила или 1,3,4-оксадиазолила), тиадиазолила (предпочтительно 1,2,4-тиадиазолила), изоксазолила), имеющих 1-3 (предпочтительно 1) галогенированных C1.6αлкильных групп (в частности, метила, дифторметила, дифторэтила, фторизопропила или фторэтила).
R6 предпочтительно является атомом водорода.
R7 предпочтительно является атомом водорода.
R6 и R7, каждый предпочтительно, является атомом водорода.
Кольцо предпочтительно является бициклическим ароматическим гетероциклическим кольцом, выбранным из формул (1), (2), (3) и (4).
Кольцом более предпочтительно является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, представленное формулой (1).
В предпочтительных вариантах R3, R4 и R5, в частности R3, является атомом водорода;
R4 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, атомом хлора), (III) необязательно галогенированной C1.6алкоксигруппой (в частности, метокси, фторметокси, дифторметокси или этокси), или (IV) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной C1.6алкильной группой (в частности, метилом);
R5 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, хлором), (III) цианогруппой, (IV) C1.6алкильной группой (в частности, метилом, этилом или изопропилом), необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1 или 2) заместителей, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси), (c) C1.6алкокси-С1.6aлкоксигруппы и (е) C1.6алкилкарбонилоксигруппы (в частности, 2,2-диметилпропаноилокси), (V) C1.6αлкоксигруппой (в частности, метокси), (VI) C2.6алкенильной группой (в частности, 1-пропенилом или этенилом), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) C1.6алкоксигруппы (в частности, метокси), (VII) C2.6αлкинильной группой (в частности, этинилом), (VIII) циано-C6.14арильной группой (в частности, цианофенилом), (IX) пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической группой (в частности, пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группой (предпочтительно пиразолилом, изоксазолилом или пиридилом)) необязательно имеющей 1 или 2 C1.6αлкильных группы (в частности, метила или этила), необязательно имеющих 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из:
- 12 039529 (a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) пяти-шестичленных моноциклической ароматической гетероциклической группы (в частности, пиридила), и (c) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группы (в частности, морфолинила), (X) C1.6αлкилкарбонильной группой (в частности, ацетилом), (XI) гидроксигруппой, (XII) C1.6алкил-пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической оксигруппой (в частности, метилпиразолилокси), (XIII) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группой (в частности, пирролидинилом, дигидропиранилом (предпочтительно, 3,6-дигидропиранилом), азетидинилом, оксетанилом или тетрагидропиранилом), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси) и (c) оксогруппы, или (XIV) аминогруппой (в частности, 2,2-дифторэтиламино) необязательно монозамещенной или дизамещенной необязательно галогенированным C1.6алкилом.
В качестве предпочтительных примеров R3, R4 и R5,
1) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (1),
R3 является атомом водорода,
R4 является атомом водорода или C1.6алкоксигруппой (в частности, метокси или этокси) и
R5 является атомом водорода; или
2) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (2),
R3 является атомом водорода и
R5 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, хлором), (III) цианогруппой, (IV) C1.6алкильной группой (в частности, метилом, этилом или изопропилом), необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1 или 2) заместителей, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси), (c) C1.6алкокси-С1.6aлкоксигруппы (в частности, метоксиэтокси), (d)гидроксигруппы и (e) C1.6алкилкарбонилоксигруппы (в частности, 2,2-диметилпропаноилокси), (V) C1.6αлкоксигруппой (в частности, метокси), (VI) C2.6алкенильной группой (в частности, 1-пропенилом или этенилом), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) C1.6алкоксигруппы (в частности, метокси), (VII) C2.6αлкинильной группой (в частности, этинилом), (VIII) циано-С6_14арильной группой (в частности, цианофенилом), (IX) пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической группой (в частности, пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группы (предпочтительно пиразолила, изоксазолила или пиридила)), необязательно имеющей 1 или 2 C1.6алкильных группы (в частности, метила или этила), необязательно имеющих 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) пяти-шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группы (в частности, пиридила) и (c) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группы (в частности, морфолинила), (X) C1.6αлкилкарбонильной группой (в частности, ацетилом), (XI) гидроксигруппой, (XII) C1.6алкил-пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической оксигруппой (в частности, метилпиразолилокси), (XIII) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группой (в частности, пирролидинилом, дигидропиранилом (предпочтительно, 3,6-дигидропиранилом), азетидинилом, оксетанилом или тетрагидропиранилом), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси) и (c) оксогруппы, или (XIV) аминогруппой (в частности, 2,2-дифторэтиламино), необязательно монозамещенной или дизамещенной необязательно галогенированным C1.6алкилом; или
- 13 039529
3) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (3),
R3 является атомом водорода,
R4 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, атомом хлора), (III) необязательно галогенированной Cl-6алкоксигруппой (в частности, метокси, фторметокси или дифторметокси), или (IV) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной О1-6алкильной группой (в частности, метилом); и
R5 является атомом водорода; или
4) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (4),
R3 является атомом водорода,
R4 является атомом водорода или €1-6алкоксигруппой (в частности, метокси) и
R5 является атомом водорода.
В более предпочтительных вариантах R3, R4 и R5, в частности R3, является атомом водорода;
R4 является (а) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной О1-6алкильной группой (в частности, метилом), или (b) О1-6алкоксигруппой (в частности, метокси); и
R5 является (a) €1-6алкоксигруппой (в частности, метокси) или (b) €1-6алкильной группой (в частности, этилом) необязательно имеющей 1-3 гидроксигруппы.
В более предпочтительных вариантах R3, R4 и R5
1) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (1),
R3 является атомом водорода,
R4 является C1-6алкоксигруппой (в частности, метокси) и
R5 является атомом водорода; или
2) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (2),
R3 является атомом водорода и
R5 является (a) C1-6αлкоксигруппой (в частности, метокси) или (b) €1-6алкильной группой (в частности, этилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) гидроксигруппы; или
3) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (3),
R3 является атомом водорода,
R4 является (а) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной €1-6алкильной группой (предпочтительно, метилом), или (b) C1-6алкоксигруппой (в частности, метокси) и
R5 является атомом водорода; или
4) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (4),
R3 является атомом водорода,
R4 является атомом водорода или €1-6алкоксигруппой (в частности, метокси) и
R5 является атомом водорода.
Более предпочтительно кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, представленное следующей формулой (1)
Химическая формула 3
(1)
X является N,
R3 является атомом водорода и
R4 является C1-6алкоксигруппой (в частности, метокси).
Предпочтительные конкретные примеры соединения (I) включают следующие.
Соединение (А), которое является соединением формулы (I) или его солью, где
R1 является (I) €1-6алкильной группой (в частности, метилом или этилом), необязательно имеющей 1-5 заместителей, каждый из которых выбран из
- 14 039529 (a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) гидроксигруппы, (c) цианогруппы, (d) Ci-балкоксигруппы (в частности, метокси или этокси) необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (i) атома галогена (в частности, атома фтора) и (ii) гидроксигруппы, и (e) трех-восьмичленной не ароматической гетероциклической группой (в частности, азетидинилом), имеющей 1 -3 атома галогена (в частности, атома фтора);
(II) трех-восьмичленной не ароматической гетероциклической группой (в частности, азетидинилом или пирролидинилом) необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1 или 2) заместителей, каждый из которых выбран из:
(a) C1.6алкоксигруппы (в частности, метокси) (b) атома галогена (в частности, фтора) и (с) гидроксигруппы;
(III) пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической группой (в частности, пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группой (предпочтительно, пиразолилом или оксазолилом)), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) необязательно галогенированные C1.6αлкильные группы (в частности, метил или дифторметил);
(IV) C1.6aлкоксигруппой (в частности, метокси или этокси) необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1) заместителей, каждый из которых выбран из:
(a) гидроксигруппы, (b) трех-восьмичленной не ароматической гетероциклической группы (в частности, тетрагидрофуранила) и (c) пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группы, необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) необязательно галогенированные ^^алкильные группы (в частности, метил или дифторметил);
(V) необязательно галогенированной C3_10циклоалкильной группой (в частности, циклопропилом или дифторциклобутилом); или (VI) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной C1_6алкильной группой (в частности, метилом, этилом или изобутилом), необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1-3) заместителей, каждый из которых выбран из (a) (i) атома галогена (в частности, атома фтора), (ii) гидроксигруппы, и (iii) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси);
R2 является (I) C1.6aлкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) пяти-четырнадцатичленных ароматических гетероциклических группы (в частности, пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических группы (предпочтительно, оксадиазолил (предпочтительно, 1,2,4-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (предпочтительно, 1,2,4тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,2,3-тиадиазолил), изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, триазолил (предпочтительно, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил), пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил)), необязательно имеющих 1-3 (в частности, 1 или 2) заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора или хлора), (b) C1.6aлкильной группы (в частности, метила, этила, изобутила, изопропила или пропила), необязательно имеющей 1-7 (в частности, 1-5) заместителей, каждый из которых выбран из (i) атома галогена (в частности, атома фтора), (ii) гидроксигруппы и (iii) C1.6aлкоксигруппы (в частности, метокси), (c) необязательно галогенированной C3_10циклоалкильной группы (в частности, 2,2дифторциклопропила, циклобутила, циклопропила или дифторциклобутила (в частности, 3,3дифторциклобутила), фторциклобутила (в частности, 1-фторциклобутила), фторциклопропила), (d) C1.6aлкоксигруппы (в частности, метокси), (e) C1.6алкильной группы-C3.1oЦиклоалкильной группы (в частности, метилциклопропила), (f) C1.6алкильной группы-трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группы (в частности, метилоксетанила) и (g) оксогруппы; или (II) C7.16аралкильной группой (в частности, бензилом), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (a) C1.6αлкильной группы (метила или изопропила), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из
- 15 039529 (i) атома галогена (в частности, атома фтора) и (ii) гидроксильной группы, (b) C1.6αлкоксикарбонильной группы (в частности, метоксикарбонила), (c) атома галогена (фтора или хлора) (d) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси или этокси), необязательно имеющей 1-3 заместителей, каждый из которых выбран из (i) атома галогена (в частности, атома фтора), и (ii) гидроксильной группы (e) моно- или ди-C1-6aлкилкарбамоильной группы (в частности, метилкарбамоила), (f) цианогруппы, (g) аминогруппы, необязательно монозамещенной или дизамещенной (в частности, монозамещенной) заместителем, выбранным из (i) C1-6αлкильной группы (в частности, метила), и (ii) C1.6алкоксикарбонильной группы (в частности, трет-бутоксикарбонила), (h) нитрогруппы и (i) карбоксигруппы;
кажд ый из R6 и R7 является атомом водорода;
кольц ом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из формул (1), (2), (3) и (4);
кажд ый X независимо является N или C(R5);
R3 является атомом водорода;
R4 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, атомом хлора), (III) необязательно галогенированной C1-6алкоксигруппы (в частности, метокси, фторметокси, дифторметокси или этокси), или (IV) аминогруппы, необязательно монозамещенной или дизамещенной C1-6αлкильной группой (в частности, метилом);
R5 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, хлора), (III) цианогруппой, (IV) C1-6алкильной группой (в частности, метилом, этилом или изопропилом), необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1 или 2) заместителей, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси), (c) C1.6алкокси-С1.6aлкоксигруnпы (в частности, метоксиэтокси), (d) гидроксигруппы и (е) C1.6алкилкарбонилоксигруnпы (в частности, 2,2-диметилпропаноилокси), (V) C1.6αлкоксигруппой (в частности, метокси), (VI) C2.6aлкенильной группой (в частности, 1-пропенилом или этинилом), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) C1_6алкоксигруnп (в частности, метокси), (VII) C2_6aлкинильной группой (в частности, этинилом), (VIII) циано-C6.14арильной группой (в частности, цианофенилом), (IX) пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической группой (в частности, пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группой (предпочтительно пиразолилом, изоксазолилом или пиридилом)), необязательно имеющей 1 или 2 C1.6αлкильные группы (в частности, метил или этил), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) пяти-шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группы (в частности, пиридила), и (c) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группы (в частности, морфолинила), (X) C1.6aлкилкарбонильной группой (в частности, ацетилом), (XI) гидроксигруппой, (XII) C1_6алкил-пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической оксигруппой (в частности, метилпиразолилокси), (XIII) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группой (в частности, пирролидинилом, дигидропиранилом (предпочтительно, 3,6-дигидропиранилом), азетидинилом, оксетанилом или тетрагидропиранилом), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из:
(a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси) и (c) оксогруппы, или (XIV) аминогруппой (в частности, 2,2-дифторэтиламино), необязательно монозамещенной или ди-
- 16 039529 замещенной необязательно галогенированным C1.6алкилом.
Соединение (А'), которое является соединением (А), где
1) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (1),
R3 является атомом водорода,
R4 является атомом водорода или C1.6алкоксигруппой (в частности, метокси или этокси),
R5 является атомом водорода; или
2) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (2),
R3 является атомом водорода, R5 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, хлора), (III) цианогруппой, (IV) C1-6алкильной группой (в частности, метилом, этилом или изопропилом), необязательно имеющей 1-5 (в частности, 1 или 2) заместителей, каждый из которых выбран из (a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси), (c) C1.6алкокси-С1_6aлкоксигруппы (в частности, метоксиэтокси), (d)гидроксигруппы и (e) C1.6алкилкарбонилоксигруппы (в частности, 2,2-диметилпропаноилокси), (V) C1-6αлкоксигруппой (в частности, метокси), (VI) C2.6aлкенильной группой (в частности, 1-пропенилом или этинилом), необязательно имеющей 1-3 (в частности, 1) C1.6алкоксигруппы (в частности, метокси), (VII) C2.6αлкинильной группой (в частности, этинилом), (VIII) циано-C6.14арильной группой (в частности, цианофенилом), (IX) пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической группой (в частности, пяти- или шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группой (предпочтительно, пиразолилом, изоксазолилом или пиридилом)), необязательно имеющей 1 или 2 C1_6αлкильных группы (в частности, метил или этил), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (a) атома галогена (в частности, атома фтора), (b) пяти-шестичленной моноциклической ароматической гетероциклической группы (в частности, пиридила), и (c) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группы (в частности, морфолинила), (X) C1.6aлкилкарбонильной группой (в частности, ацетилом), (XI) гидроксигруппой, (XII) C1.6алкил-пяти-четырнадцатичленной ароматической гетероциклической оксигруппой (в частности, метилпиразолилокси), (XIII) трех-восьмичленной моноциклической не ароматической гетероциклической группой (в частности, пирролидинилом, дигидропиранилом (предпочтительно, 3,6-дигидропиранилом), азетидинилом, оксетанилом или тетрагидропиранилом), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из (a) атома галогена (в частности, фтора), (b) C1.6αлкоксигруппы (в частности, метокси), и (c) оксогруппы, или (XIV) аминогруппой (в частности, 2,2-дифторэтиламино), необязательно монозамещенной или дизамещенной необязательно галогенированным C1.6алкилом; или
3) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (3),
R3 является атомом водорода,
R4 является (I) атомом водорода, (II) атомом галогена (в частности, атомом хлора), (III) необязательно галогенированной C1_6алкоксигруппой (в частности, метокси, фторметокси или дифторметокси), или (IV) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной C1_6алкильной группой (в частности, метилом); и
R5 является атомом водорода; или
4) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (4),
R3 является атомом водорода,
R4 является атомом водорода или C1.6алкоксигруппой (в частности, метокси) и
R5 является атомом водорода.
Соединение (В), которое является соединением (А), где
R1 является (I) C1.6алкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый
- 17 039529 из которых выбран из (а) С1-балкоксигруппы (в частности, метокси) и (b) гидроксигруппы;
(II) трех-четырнадцатичленной не ароматической гетероциклической группой (в частности, азетидинилом);
(III) C1-6алкоксигруппой (в частности, метокси или этокси) или (IV) аминогруппой;
R2 является (I) C1-6алкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических групп (в частности, оксадиазолил (предпочтительно, 1,2,4-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (предпочтительно, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил или 1,2,3-тиадиазолил), изоксазолил, тиазолил, триазолил (предпочтительно, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил), пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил или оксазолил) необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) заместителей, каждый из которых выбран из (a) атома галогена (в частности, фтора), (b) необязательно галогенированной С1-6нлкильной группы (в частности, метила, дифторметила, трифторметила, этила, дифторэтила (в частности, 1,1-дифторэтила), 2,2,2-трифторэтила, изопропила, 1фторизопропила или 1-фторэтила) и (c) необязательно галогенированной C3-10циклоалкильной группы (в частности, 2,2дифторциклопропила, циклобутила, циклопропила или дифторциклобутила (в частности, 3,3дифторциклобутила), фторциклобутила (в частности, 1-фторциклобутила), фторциклопропила); или (II) C7-16аралкильной группой (в частности, бензилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1 или 2) заместителя, каждый из которых выбран из (a) атома галогена (в частности, фтора или хлора) (b) необязательно галогенированной C1-6алкильной группы (в частности, трифторметила) и (c) необязательно галогенированной C1-6алкоксигруnпы (в частности, дифторметокси или трифторметокси);
R3 является атомом водорода;
R4 является (а) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной C1-6алкильной группой (в частности, метилом), или (b) С1-6илкоксигруппой (в частности, метокси); и
R5 является (a) C1-6алкоксигруппой (в частности, метокси) или (b) С1-6нлкильной группой (в частности, этилом), необязательно имеющей 1-3 гидроксигруппы.
Соединение (В'), которым является соединение (В), где
1) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (1),
R3 является атомом водорода,
R4 является ^^алкоксигруппой (в частности, метокси) и
R5 является атомом водорода; или
2) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (2),
R3 является атомом водорода и
R5 является (а) C1-6алкоксигруппой (в частности, метокси) или (b) С1-6нлкильной группой (в частности, этилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) гидроксигруппы; или
3) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (3),
R3 является атомом водорода,
R4 является (а) аминогруппой, необязательно монозамещенной или дизамещенной C1-6алкильной группой (предпочтительно, метилом), или (b) C|-6алкоксигруnnой (в частности, метокси), и
R5 является атомом водорода; или
4) кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо формулы (4),
R3 является атомом водорода,
R4 является атомом водорода или C1-6алкоксигруππой (в частности, метокси) и
R5 является атомом водорода.
Соединение (С), которым является соединение (В), где
R1 является С1-6нлкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) гидроксигруппы;
R2 является
- 18 039529 (I) С1-6алкильной группой (в частности, метилом), необязательно имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) пяти- или шестичленные моноциклические ароматические гетероциклические группы (в частности, оксадиазолил (предпочтительно, 1,2,4-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (предпочтительно, 1,2,4-тиадиазолил), изоксазолил), необязательно имеющие 1-3 (предпочтительно, 1) необязательно галогенированные С1-6алкильные группы (в частности, метил, дифторметил, дифторэтил, фторизопропил или фторэтил); или (II) необязательно галогенированной С7-16аралкильной группой (в частности, дифторбензилом (предпочтительно, 3,5 -дифторбензилом));
кольцом является бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, представленное следующей формулой (1):
Химическая формула 4
R3 (1) где
X является N;
R3 является атомом водорода;
R4 является С1-6алкоксигруппой (в частности, метокси).
В соединении (С) более предпочтительно, чтобы R2 являлся С1-6алкильной группой (в частности, метилом), имеющей 1-3 (предпочтительно, 1) пяти- или шестичленные моноциклические ароматические гетероциклические группы (в частности, оксадиазолил (предпочтительно, 1,2,4-оксадиазолил или 1,3,4оксадиазолил), тиадиазолил (предпочтительно, 1,2,4-тиадиазолил), изоксазолил), имеющие 1-3 (предпочтительно, 1) галогенированные С1-6алкильные группы (в частности, метил, дифторметил, дифторэтил, фторизопропил или фторэтил).
Солью соединения (I) предпочтительно является фармакологически приемлемая соль. Ее примеры включают соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой и соль с основной или кислой аминокислотой.
Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают: соль щелочного металла, такая как соль натрия, соль калия и подобные; соль щелочно-земельного металла, такая как соль кальция, соль магния и подобные; и соль алюминия и соль аммония.
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином или Ν,Ν-дибензилэтилендиамином.
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соль с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой.
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соль с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой.
Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соль с аргинином, лизином или орнитином.
Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.
Ниже описан способ получения соединения в соответствии с данным изобретением.
Каждый из исходных материалов или реагентов, применяемых на каждой стадии способа получения, описанного ниже, и полученных соединений может образовывать соль. Примеры такой соли включают указанные выше соли соединения в соответствии с данным изобретением и подобные.
Если соединение, полученное на каждой стадии, является свободным соединением, это соединение может быть превращено в целевую соль способом, известным в данной области техники. Наоборот, если соединение, полученное на каждой стадии, является солью, эта соль может быть превращена в свободную форму или другую целевую соль способом, известным в данной области техники.
Соединение, полученное на каждой стадии, может применяться на следующей стадии в форме реакционного раствора или после получения в виде неочищенного продукта. Альтернативно, соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и/или очищено из реакционной смеси методами разделения, такими как концентрация, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция в
- 19 039529 растворе, фракционирование, хроматография или подобные, согласно обычному способу.
Если исходный материал или реагент для каждой стадии доступны коммерчески, коммерчески доступный продукт применяют как есть.
В реакции на каждой стадии время реакции может отличаться в зависимости от применяемого реагента или растворителя и обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 8 ч, если не указано иначе.
В реакции на каждой стадии температура может отличаться в зависимости от применяемого реагента или растворителя, и обычно составляет от -78 до 300°C, предпочтительно, от -78 до 150°C, если не указано иначе.
В реакции на каждой стадии давление может отличаться в зависимости от применяемого реагента или растворителя и обычно составляет от 1 до 20 атм, предпочтительно от 1 до 3 атм, если не указано иначе.
В реакции на каждой стадии может применяться аппарат для микроволнового синтеза, например Initiator производства Biotage Japan Ltd. Температура реакции может отличаться в зависимости от применяемого реагента или растворителя и обычно составляет от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно от 50 до 250°C, если не указано иначе. Время реакции может отличаться в зависимости от применяемого реагента или растворителя и обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 1 мин до 8 ч, если не указано иначе.
В реакции на каждой стадии реагент применяют в количестве от 0,5 до 20 экв., предпочтительно от 0,8 до 5 экв., по отношению к субстрату, если не указано иначе. Если реагент применяют в качестве катализатора, реагент применяют в количестве от 0,001 до 1 экв., предпочтительно от 0,01 до 0,2 экв., по отношению к субстрату. Если реагент также служит растворителем реакции, реагент применяют в количестве растворителя.
В реакции на каждой стадии эту реакцию проводят без растворителя или при растворении или суспендировании в подходящем растворителе, если не указано иначе. Конкретные примеры растворителя включают растворители, описанные в примерах, и следующие:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и подобные;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и подобные;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и подобные;
амиды: N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и подобные;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода и подобные;
нитрилы: ацетонитрил и подобные;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и подобные;
ароматические органические основания: пиридин и подобные;
ангидриды кислоты: уксусный ангидрид и подобные;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные;
сложные эфиры: этилацетат и подобные;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и подобные; и вода.
Два или более из этих растворителей могут применяться в виде смеси в подходящем соотношении.
При применении основания в реакции на каждой стадии, например, применяют следующие основания или основания, описанные в примерах:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и подобные;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,Nдиметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и подобные;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и подобные;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и подобные;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и подобные и литийорганические соединения: n-бутиллитий и подобные.
В случае применения кислоты или кислого катализатора в реакции на каждой стадии, например, применяют следующую кислоту или кислый катализатор, или кислоту или кислый катализатор, описанные в примерах:
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и подобные;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, птолуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и подобные и кислоты Льюиса: комплекс трифтрид бора-диэтиловый эфир, йодид цинка, безводный хлорид алю- 20 039529 миния, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и подобные.
Реакцию на каждой стадии проводят способом, известным в данной области техники, например способом, описанным в The Fifth Series of Experimental Chemistry, Vol. 13 to Vol. 19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry in English), vol. 14 to vol. 15 (edited by The Chemical Society of Japan); Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism и Essence, Revised (Hideo Tougo, Kodansha Ltd.); Organic Syntheses Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory: Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, Oxford University Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, vol. 1 to vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc.) (1989), и т.д., или способом, описанным в примерах, если не указано иначе.
На каждой стадии защиту или снятие защиты с функциональной группы проводят способом, известным в данной области техники, например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); Protecting Groups, 3rd Ed. (P.J. Kocienski) Thieme Medical Publishers (2004), и т.д., или способом, описанным в примерах.
Примеры защитных групп для гидроксигруппы в спирте или фенольной гидроксигруппы или подобных включают эфирную защитную группу, такую как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир и подобные; защитные группы на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как сложный эфир уксусной кислоты и подобные; защитные группы на основе сложного эфира сульфоновой кислоты, такие как сложный эфир метансульфоновой кислоты и подобные; защитные группы на основе сложного эфира углекислоты, такие как третбутилкарбонат и подобные; и подобные.
Примеры защитной группы для карбонильной группы в альдегиде включают ацетальную защитную группу, такую как диметилацеталь и подобные; циклическую ацетальную защитную группу, такую как 1,3-диоксан и подобные; и подобные.
Примеры защитной группы для карбонильной группы в кетоне включают кетальную защитную группу, такую как диметилкеталь и подобные; циклическую кетальную защитную группу, такую как 1,3диоксан и подобные; оксимовую защитную группу, такую как O-метилоксим и подобные; гидразоновую защитную группу, такую как N,N-диметилгидразон и подобные; и подобные.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают сложную эфирную защитную группу, такую как метиловый эфир и подобные; амидную защитную группу, такую как N,Nдиметиламид и подобные; и подобные
Примеры защитной группы для тиола включают эфирную защитную группу, такую как бензиловый тиоэфир и подобные; сложную эфирную защитную группу, такую как сложный эфир тиоуксусной кислоты, тиокарбонат, тиокарбамат и подобные; и подобные.
Примеры защитной группы для аминогруппы или ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол или подобные, включают карбаматнут защитную группу, такую как бензилкарбамат и подобные; амидную защитную группу, такую как ацетамид и подобные; алкиламиновую защитную группу, такую как N-трифенилметиламин и подобные; сульфонамидную защитную группу, такую как метансульфонамид и подобные; и подобные.
Эти защитные группы могут быть удалены способом, известным в данной области техники, например способом с применением кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида) или способа восстановления.
В случае проведения реакции восстановления на каждой стадии примеры применяемого восстанавливающего агента включают гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксибогидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония и подобные; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и подобные; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан и подобные. В случае восстановления двойной связи углерод-углерод или тройной связи, может применяться способ с применением катализатора, такого как палладий-углерод, катализатор Линдлара или подобные.
В случае проведения реакции окисления на каждой стадии, примеры применяемого окисляющего агента включают надкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (мХПБК), перекись водорода, гидроперекись трет-бутила и подобные; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония и подобные; хлораты, такие как хлорат натрия и подобные; хлориты, такие как хлорит натрия и подобные; периодаты, такие как периодат натрия и подобные; высоковалентный йодный реагент, такой как йодосилбензол и подобные; реагент, содержащий марганец, такой как двуокись марганца, перманганат калия и подобные; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и подобные; реагент, содержащий хром, такой как хлорхромат пиридиния (ХХП), дихромат пиридиния (ДХП), реагенты Джонса и подобные; галогеновые соединения, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и подобные; кислород; озон; комплекс триоксидпиридин; тетроксид осмия; двуокись селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ДДХ) и подобные.
- 21 039529
В случае проведения радикальной циклизации на каждой стадии, примеры применяемого радикального инициатора включают азосоединение, такое как азобисизобутиронитрил (АИБН) и подобные; водорастворимый радикальный инициатор, такой как 4-4'-азобис-4-цианопентановая кислота (АЦПК) и подобные; триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; перекись бензоила; и подобные. Примеры применяемого агента радиальной реакции включают трибутилстаннан, трис(триметилсилил)силан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария и подобные.
В случае проведения реакции Виттига на каждой стадии, примеры применяемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны и подобные. Алкилиденфосфораны могут быть получены способом, известным в данной области техники, например, реакцией между солью фосфония и сильным основанием.
В случае проведения реакции Хорнера-Эммонса на каждой стадии примеры применяемого реагента включают сложные эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метил диметилфосфоноацетат, этил диэтилфосфоноацетат и подобные; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литийорганические соединения и подобные.
В случае проведения реакции Фриделя-Крафтса на каждой стадии, примеры применяемого реагента включают сочетание кислоты Льюиса и хлорангидрида и сочетание кислоты Льюиса и алкилирующего агента (например, алкилгалогенидов, спиртов, олефинов и т.д.). Альтернативно, органическая кислота или неорганическая кислота может применяться вместо кислоты Льюиса, и ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид или подобные могут применяться вместо хлорангидрида.
В случае проведения реакции ароматического нуклеофильного замещения на каждой стадии, нуклеофил (например, амины, имидазол, и т.д.) и основание (например, органические основания и т.д.) применяют в качестве реагентов.
В случае проведения реакции нуклеофильного присоединения с применением карбаниона, реакции нуклеофильного 1,4-присоединения (реакция присоединения Майкла) с применением карбаниона, или реакции нуклеофильного замещения с применением карбаниона на каждой стадии, примеры основания, применяемого для создания карбаниона, включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и подобные.
В случае проведения реакции Гриньяра на каждой стадии примеры реагента Гриньяра включают галогениды арилмагния, такие как бромид фенилмагния и подобные; и галогениды алкилмагния, такие как бромид метилмагния и подобные. Реагент Гриньяра может быть получен способом, известным в данной области техники, например реакцией между алкилгалогенидом или арилгалогенидом и металлического магния с простым эфиром или тетрагидрофураном в качестве растворителя.
В случае проведения реакции конденсации Кновенагеля на каждой стадии, активное соединение метилена, расположенное между двумя группами, притягивающими электроны (например, малоновой кислотой, диэтилмалонатом, малононитрилом и т.д.) и основание (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания) применяют в качестве реагентов.
В случае проведения реакции Вилсмейера-Хаака на каждой стадии, фосфорилхлорид и производное амида (например, К,К-диметилформамид, и т.д.) применяют в качестве реагентов.
В случае проведения реакции азидирования спиртов, алкилгалогенидов или сложных эфиров сульфоновой кислоты на каждой стадии примеры применяемого азидирующего агента включают дифенилфосфорилазид (ДФФА), триметилсилилазид, азид натрия и подобные. В случае азидирования, например, спиртов, могут применяться способ с применением дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ), способ с применением триметилсилилазида и кислоты Льюиса или подобные.
В случае проведения реакции восстановительного аминирования на каждой стадии примеры применяемого восстанавливающего агента включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и подобные. Если субстратом является соединение амина, примеры применяемого карбонильного соединения включают параформальдегид, а также альдегиды, такие как ацетальдегид и подобные, и кетоны, такие как циклогексанон и подобные. Если субстратом является карбонильное соединение, примеры применяемых аминов включают: аммиак; первичный амин, такой как метиламин и подобные; вторичный амин, такой как диметиламин и подобные; и подобные.
В случае проведения реакции Мицунобу на каждой стадии, сложные эфиры азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат (ДЭДЦ), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД) и т.д.) и трифенилфосфин применяют в качестве реагентов.
В случае проведения реакции эстерификации реакции амидирования или реакции уреирования на каждой стадии, примеры применяемого реагента включают: ацилгалогенидную форму, такую как хлорангидрид, бромангидрид и подобные; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидрид кислоты, активный сложный эфир, сложный эфир серной кислоты и подобные. Примеры активирующего реагента для карбоновой кислоты: карбодиимидный конденсирующий агент, такой как гидрохлорид 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD) и подобные; триазиновый конденсирующий агент, такой как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM) и подобные; конденсирующий агент на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такой как 1,1- 22 039529 карбонилдиимидазол (КДИ) и подобные; дифенилфосфорилазид (ДФФА); соль бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфония (реагент БОФ); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (Реагент Микаямы); тионилхлорид; галоформиат низшего алкила, такой как этилхлорформиат и подобные;
Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ); серная кислота; и их сочетания; и подобные. В случае применения карбодиимидного конденсирующего агента, добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (ГОБт), N-гидроксисукцинимид (ГОСу), диметиламинопиридин (ДМАП) или подобные могут быть добавлены в реакцию.
В случае проведения реакции сочетания на каждой стадии, примеры применяемого металлического катализатора включают: палладиевое соединение, такое как ацетат палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П), ацетат палладия(П) и подобные; никелевые соединения, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0) и подобные; родиевые соединения, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия(Ш) и подобные; кобальтовые соединения; медные соединения, такие как оксид меди, йодид меди(I) и подобные; платиновое соединение; и подобные. Основание может быть добавлено к реакции. Примеры такого основания включают органическое основание и подобные.
В случае проведения реакции тиокарбонилирования на каждой стадии дифосфорный пентасульфид обычно применяют в качестве тиокарбонилирующего агента. Реагент, имеющий 1,3,2,4дитиадифосфетан-2,4-дисульфидную структуру, такой как 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) или подобные могут применяться вместо дифосфорного пентасульфида.
В случае проведения реакции Воля-Зиглера на каждой стадии примеры применяемого галогенирующего агента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и подобные. Реакция может быть усилена добавлением радикального инициатора, такого как тепло, свет, перекись бензоила, азобисизобутиронитрил или подобные в реакцию.
В случае проведения реакции галогенирования гидроксигруппы на каждой стадии, примеры применяемого галогенирующего агента включают галогенводородную кислоту или галогенид кислоты неорганической кислоты, а именно, хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и подобные для хлорирования, и 48% бромистоводородную кислоту и подобные для бромирования. Также применяют способ получения алкилгалогенида из спирта воздействием трифенилфосфина и тетрахлорида углерода или тетрабромида углерода или подобных. Альтернативно, может применяться способ синтеза алкилгалогенида в 2 стадии, включающий превращение спирта в сложный эфир сульфоновой кислоты и последующую реакцию с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
В случае проведения реакции Арбузова на каждой стадии примеры применяемого реагента включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и подобные; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и подобные.
В случае проведения реакции эстерификации сульфоновой кислоты на каждой стадии примеры сульфонилирующего агента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и подобные.
В случае проведения реакции гидролиза на каждой стадии в качестве реагента применяют кислоту или основание. В случае проведения реакции кислого гидролиза, трет-бутиловый эфир, муравьиная кислота, триэтилсилан или подобные могут быть добавлены для восстановительного улавливания побочного катиона трет-бутила.
В случае проведения реакции дегидратации на каждой стадии примеры применяемого дегидратирующего агента включают серную кислоту, дифосфорный пентоксид, фосфорный оксихлорид, N,N'дициклогексилкарбодиимид, окись алюминия, полифосфорную кислоту и подобные.
В случае проведения реакции алкилирования на каждой стадии примеры алкилирующего агента включают необязательно замещенный алкилгалогенид (например, йодметан), необязательно замещенный алкил, имеющий необязательно замещенную C1.6αлкилсульфонилоксигруnпу в качестве уходящей группы, необязательно замещенный алкил, имеющий C6.14арилсульфонилоксигруnпу, необязательно замещенную C1.6алкильной группой. Примеры применяемого основания включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и подобные. Для активации реакции добавка, такая как йодид натрия или соль четвертичного аммония, такая как йодид тетрабутиламмония (ЙТБА), может быть добавлена в реакцию.
Примеры реагента, применяемого при проведении реакции ацилирования на каждой стадии, включают активированные карбоновые кислоты, такие как ацилгалогениды, такие как хлорангидрид и бромангидрид, активные сложные эфиры, сложные эфиры и сложные эфиры серной кислоты. Примеры активирующего агента карбоновой кислоты включают конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как ангидриды кислоты (например, уксусный ангидрид) и гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (КДИ);
- 23 039529 дифенилфосфорилазид (ДФФА); соли бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагенты БОФ); йодид 2-хлор-1-метилпиридиний (реагент Микаямы); тионилхлорид; низшие алеилы галомуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат; гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М^,№,№тетраметилурония (ГАТУ); серную кислоту; и их сочетания. Если применяют конденсирующий агент на основе карбодиимида, добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (ГОБт), N-гидроксисукцинимид (ГОСу), диметиламинопиридин (ДМАП) и подобные, могут быть добавлены в реакцию.
Примеры галогенирующего агента, применяемого при проведении реакции галогенирования ароматического соединения на каждой стадии, включают N-бромсукцинимид (NBS), N-йодсукцинимид (NIS), N-хлорсукцинимид (NCS), 1,3-дийод-5,5'-диметилгидантоин (ДЙГ), дибромизоциануровую кислоту (ДБИ), N-бромфталимид, N-йодфталимид, N-хлорфталимид, N-бромсахарин, N-йодсахарин, трибромид триметилфениламмония, бром, йод и хлор. Также при добавлении радикального инициатора, такого как тепло, свет, перекись бензоила или азобисизобутиронитрил к реакции, реакция может быть усилена.
В качестве восстанавливающего агента, применяемого при проведении реакции восстановления нитрогруппы на каждой стадии, металлический порошок восстановленного железа, цинка, олова или подобные применяют в способе восстановления Бешампа, и катализатор, такой как палладий-углерод или платина-углерод применяют в способе каталитического восстановления.
Лиганд может быть добавлен в реакционную систему при проведении реакции сочетания на каждой стадии, и примеры лиганда включают фосфиновые лиганды [например, трифенилфосфин, 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1 '-бифенил, 2(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен], аминовые лиганды (N,N'-диметилэтилендиамин, транс-1,2диаминоциклогексан, транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин, 1,10-фенантролин, 4,7-диметокси1,10-фенантролин, 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин и подобные), дикетоновые лиганды (2ацетилциклогексанон, 2-изобутурилгексанон, 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион и подобные), салицилальдоксим и пролин.
Примеры реагента, применяемого при проведении реакции образования имидазольного кольца на каждой стадии, включают активированные карбоновые кислоты, такие как сложные эфиры ортокарбоновой кислоты (например, триметилортоацетат), диалкилацетали амида N,N-диметилкарбоновой кислоты (например, диметилацеталь N,N-диметилацетамида), сложные эфиры имидата (например, метилацетоимидат), ацилгалогениды, такие как хлорангидрид и бромангидрид, активные сложные эфиры, сложные эфиры и сложные эфиры серной кислоты. Примеры активирующего агента при применении карбоновой кислоты включают конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как пропилфосфоновый ангидрид (циклический тример), ангидриды кислоты (например, уксусный ангидрид) и гидрохлорид 1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (КДИ); дифенилфосфорилазид (ДФФА); соли бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагенты БОФ); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Микаямы); тионилхлорид; низшие алеилы галомуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат; гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ); серная кислота; и их сочетания. Добавки, такие как 1гидроксибензотриазол (ГОБт), N-гидроксисукцинимид (ГОСу), диметиламинопиридин (ДМАП), кислота и основание также добавляют к реакции. Альтернативно, при применении активированной карбоновой кислоты или карбоновой кислоты, может применяться способ, в котором имидазол синтезируют двухстадийной реакцией так, что реакцию с кислотой или основанием проводят после выделения с амидом карбоновой кислоты.
Примеры реагента, применяемого при проведении реакции синтеза алкина на каждой стадии, включают соединения α-диазофосфоната (реагент Сейферта-Гилберта и реагент Охира-Бестманна (например, диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат)), и примеры применяемого основания включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания и органические основания.
Примеры галогенирующего агента, применяемого при проведении реакции галогенирования карбонильной группы на каждой стадии, включают тионилхлорид, оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора. N,N-диметилформамид может быть добавлен к реакции для активации реакции.
Если реакцию ароматического нуклеофильного замещения проводят на каждой стадии, спирты, тиолы и их соли могут применяться в качестве нуклеофильных агентов.
Далее подробно описан способ получения соединения (I), включая формулы реакции.
Каждый символ в представленных ниже реакционных схемах имеет значение, описанное выше, если не указано иначе.
Кроме того, если не указано иначе, исходные соединения, применяемые в следующих различных
- 24 039529 способах получения, могут быть получены известным способом.
Соединение (I) имеет то же значение, которое имеет соединение, представленное следующей формулой (Id) или его соль.
Химическая формула 5 χ1.ν2 \ к нЛОк r’ (Id)
R3 где X1, X2, X3, X4 и X5 представляют одно из следующих сочетаний:
(X1, X2, X3, X4, Х5) = (СН, N, С, CR4, N) (соединение, представленное этим сочетанием, иногда называют соединение А1), (СН, N, С, N, CR5) (соединение, представленное этим сочетанием, иногда называют соединение А2), (СН, N, С, CR4, CR5) (соединение, представленное этим сочетанием, иногда называют соединение A3), (N, N, С, CR4, CR5) (соединение, представленное этим сочетанием, иногда называют соединение А4), (СН, С, N, CR4, N) (соединение, представленное этим сочетанием, иногда называют соединение А5), (N, С, N, CR4, N) (соединение, представленное этим сочетанием, иногда называют соединение А6) и (СН, С, N, CR4, CR5) (соединение, представленное этим сочетанием, иногда называют соединение А7); и каждый символ имеет значение, описанное выше. Далее описан способ получения соединения, представленного формулой (Id) или его соли.
Способ получения А-1.
Соединение, представленное каждой из формул А5-А7 (соединение, представленное Ia в следующей формуле) или его соль, и соединение, представленное каждой из формул А1-А4 (соединение, представленное Ib в следующей формуле) может быть получено из соединения (IIa) следующим способом.
Химическая формула 6
где V1 и V2 одинаковые или разные и каждый является уходящей группой (например, водородом, щелочным металлом (например, литием или натрием), атомом галогена (например, фтором, хлором, бромом или йодом), C1-6алкоксигруппой (например, метокси), C6-14арилоксигруппой (например, фенокси), необязательно замещенной ацилоксигруппой (например, ацетилокси или бензоилокси), необязательно замещенной С1-6алкоксисульфонилоксигруппой (например, метоксисульфонилокси), необязательно галогенированной C1-6алкилсульфонилоксигруппой (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметансульфонилокси (трифлатом)) или необязательно замещенной C6-14арилсульфонилоксигруппой (например, C6-14арилсульфонилоксигруппой (например, бензолсульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или нафтилсульфонилокси), необязательно имеющей 1-3 заместителя, каждый из которых выбран из C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила или гексила), C1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, пентилокси или гексилокси) и нитрогруппы;
U является борильной группой, необязательно замещенной C1-6алкилстаннильной группой (например, трибутилстаннилом или подобными), необязательно замещенной C2-6алкенилстаннильной группой или необязательно замещенной C1-6алкинилстаннильной группой; и каждый из других символов имеет описанное выше значение.
Химическая формула 7
Соединение (IV), в котором U является борильной группой, может быть получено реакцией борилирования соединения (IIa). Реакция борилирования включает способ с применением реакции борилирования Мияуры-Ишиямы-Хартвига и реакции трансметаллирования, как описано ниже, и с применением
- 25 039529 каждой реакции может быть получено соединение (IV), в котором U является борильной группой.
i) Способ с применением реакции борилирования Мияуры-Ишиямы-Хартвига
Соединение (IV), в котором U является борильной группой, может быть получено взаимодействием соединения (IIa) и борилирующего агента под металлическим катализатором и основанием (а именно, реакцией борилирования Мияуры-Ишиямы-Хартвига). Предпочтительно, эту реакцию проводят в атмосфере инертного газа. Эта реакция может проводиться в присутствии лиганда и даже при микроволновом облучении.
Конкретные примеры борилирующего агента включают бис(пинаколато)диборон и пинаколового боргидрида. Конкретные примеры металлического катализатора включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и ацетат палладия(П); соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0); родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия(Ш); соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди и йодид меди(I); соединения платины; и соединения иридия. Конкретные примеры лиганда включают фосфиновые лиганды [например, трифенилфосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил, 2-ди-третбутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен], аминовые лиганды (N,N'-диметилэтилендиамин, транс-1,2диаминоциклогексан, транс-Х,Х'-диметил-1,2-циклогександиамин, 1,10-фенантролин, 4,7-диметокси1,10-фенантролин, 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин и подобные), дикетоновые лиганды (2ацетилциклогексанон, 2-изобутурилгексанон, 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион и подобные), салицилальдоксим и пролин.
ii) Способ с применением реакции трансметаллирования
Соединение (IV), в котором U является борильной группой, может быть получено взаимодействием соединения (IIa) с борилирующим агентом в присутствии металлорганического реагента (например, литийорганического соединения, алкоксида металла, гидрида щелочного металла, амида металла или хлорида изопропилмагния) (а именно, реакцией трансметаллирования). Конкретные примеры борилирующего агента включают триалкоксибораны (например, триметоксиборан, триэтоксиборан и триизопропоксиборан).
Соединение (IV), в котором U является необязательно замещенной C1.6алкилстанниловой группой (например, трибутилстаннилом или подобными), необязательно замещенной C2.6алкенилстанниловой группой или необязательно замещенной C1.6алкинилстанниловой группой, может быть получено реакцией станнилирования соединения (IIa). Эту реакцию проводят взаимодействием соединения (IIa) со станнилирующим агентом в присутствии металлорганического соединения (например, литийорганического соединения, алкоксида металла, гидрида щелочного металла или амида металла). Конкретные примеры станнилирующего агента включают хлорид триметилолова, хлорид трифенилолова, ацетат триметилолова, дихлорид диметилолова, дихлорид дибутилолова, диацетат диметилолова и диацетат дибутилолова.
Способ получения А-2.
Соединение (Id) также может быть получено из соединения (Ic), содержащегося в соединении (Id), следующим способом.
Химическая формула 8 где V3 является атомом галогена (например, фтором, хлором, бромом или йодом) и каждый из других символов имеет описанное выше значение.
Способ получения А-3.
Соединение (Id) также может быть получено из соединения (Ie), содержащегося в соединении (Id), следующим способом.
- 26 039529
Химическая формула 9
Способ получения А-4.
Соединение, представленное формулой А1 или каждой из формул АЗ-А7 (соединение, представленное Ii в следующей формуле), или его соль может быть получено из соединения (Ig), содержащегося в соединении (Ii) следующим способом.
Химическая формула 10
Реакция борилирования или реакция станнилирования
Реакция борилирования или реакция станнилирования
(la)
R* (lb) реакция сочетания или реакция ароматического яукгеофильного замещения где V4 является атомом галогена (например, фтором, хлором, бромом или йодом) и каждый из других символов имеет описанное выше значение.
Соединение (Ih) может быть получено реакцией галогенирования метоксигруппы соединения (Ig). Эта реакция может проводиться так же, как реакция галогенирования карбонильной группы.
Способ получения А-5.
Соединение, представленное каждой из формул А2-А4 или формулой А7 (соединение, представленное Id' в следующей формуле) или его соль может быть получено из соединения (Ij), содержащегося в соединении (Id') следующим способом.
Химическая формула 11
где V5 является атомом галогена (например, фтором, хлором, бромом или йодом) и каждый из других символов имеет описанное выше значение.
Способ получения А-6.
Соединение (Il), содержащееся в соединении (Id'), может быть получено из соединения (Ik), содержащегося в соединении (Id'), следующим способом.
Химическая формула 12
(lc) реакция сочетания или реакция ароматического нуклеофильного замещения
(Id) где каждый символ имеет описанное выше значение.
Способ получения А-7.
Соединения (Io), (Iq) и (Ir), содержащиеся в соединении (Id'), могут быть получены из соединения (Im), содержащегося в соединении (Id'), следующим способом.
- 27 039529
Химическая формула 13
где Р1 является защитной группой для гидроксильной группы;
R5a является атомом водорода, группой, связанной через атом углерода, группой, связанной через атом азота или группой, связанной через атом кислорода;
R5b является группой, связанной через атом углерода; и каждый из других символов имеет описанное выше значение. Соединение (Ir) может быть получено реакцией фторирования соединения (Ip). Эта реакция может проводиться согласно известному способу [например, Journal of Medicinal Chemistry, 33(1), 142-6 (1990), Journal of Medicinal Chemistry, 55(21), 9346-9361 (2012), Journal of Medicinal Chemistry, 50(15), 3427-3430 (2007), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (16), 4753-4756 (2010), Journal of Medicinal Chemistry, 50(20), 5024-5033 (2007), Tetrahedron, 65(33), 6611-6625 (2009), Synlett, (14), 21112114 (2008), Organic Process Research & Development, 14(2), 393-404 (2010) и Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(2), 297-313 (2015)], или подобному способу.
Способ получения В-1.
Соединение (IIa), применяемое в способе получения А-1, может быть получено следующим способом.
Химическая формула 14
где R2a является необязательно замещенным ароматическим кольцом, необязательно замещенным ароматическим гетероциклическим кольцом или необязательно замещенным не ароматическим гетероциклическим кольцом; и каждый из других символов имеет описанное выше значение.
Соединение (IIa) может быть получено реакцией дегидратации циклизации соединения (IX). Эта реакция также может проводиться при нагревании. Кроме того, эта реакция также может проводиться в присутствии кислоты (например, неорганической кислоты, органической кислоты, кислоты Льюиса или подобных) или основания (например, литийорганического соединения, алкоксида металла, неорганического основания, органического основания или подобных).
Соединение (V) доступно как коммерческий продукт или может быть получено известным способом.
Способ получения В-2.
Соединение (IIa), применяемое в способе получения А-1, может быть получено из соединения (VI) следующим способом.
Химическая формула 15
где V6 является атомом галогена (например, фтором, хлором, бромом или йодом) и каждый из других символов имеет описанное выше значение.
Соединение (X) может быть получено реакцией циклизации соединения (VI) с применением карбонилирующего реагента. Примеры карбонилирующего реагента включают 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол, дифосген, трифосген и фенил хлорформиат. Реакция также может проводиться в присутствии основания. Примеры основания включают органические основания, неорганические основания и основные соли.
Соединение (XI) может быть получено реакцией циклизации соединения (VI) с применением тиокарбонилирующего реагента.
Примеры тиокарбонилирующего реагента включают дисульфид углерода, тиомочевину, этилксантан, тиофосген и 1,1’-тиокарбонилдиимидазол. Эту реакцию также проводят в присутствии основания. Примеры основания включают органические основания, неорганические основания и основные соли.
Соединение (IIc) может быть получено реакцией галогенирования тиокарбонильной группы соеди- 28 039529 нения (XI). Эта реакция может проводиться так же, как реакция галогенирования карбонильной группы.
Способ получения В-3.
Соединение (IIe), соединение (IIh), соединение (IIk) и соединение (IIl), содержащееся в соединении (IIa), применяемое в способе получения А-1, может быть получено следующим способом.
Химическая формула 16
где R2b и R2d, каждый независимо, является атомом водорода, группой, связанной через атомом галогена или атом углерода, группой, связанной через атом азота, группой, связанной через атом кислорода или группой, связанной через атом серы;
R2c является группой, связанной через атом углерода; и каждый из других символов имеет описанное выше значение. Соединение (IId) может быть получено реакцией амидирования цианогруппы соединения (IIf). Эта реакция может проводиться в соответствии с известным способом [например, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(19), 5735-5738 (2010), Tetrahedron, 45(20), 6511-18 (1989), Journal of Organic Chemistry, 53(5), 1085-7 (1988), European Journal of Medicinal Chemistry, 16(2), 175-9 (1981), Journal of Medicinal Chemistry, 33(4), 1230-41 (1990), European Journal of Medicinal Chemistry, 60, 395-409 (2013), Journal of Organic Chemistry, 69(20), 6572-6589 (2004), Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 56(14), 722-725 (2013), European Journal of Medicinal Chemistry, 103, 29-43 (2015), European Journal of Organic Chemistry, 2014(17), 3614-3621 (2014) и Journal of the American Chemical Society, 107(9), 2743-8 (1985)], или подобным способом.
Соединение (IIi) может быть получено реакцией гидроксиамидирования цианогруппы соединения (IIf) в присутствии гидроксиамидирующего реагента. Примеры гидроксиамидирующего агента включают гидроксиамин или его соль. Реакция может проводиться в присутствии кислоты или основания. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, органические кислоты и кислоты Льюиса. Примеры основания включают литийорганические соединения, алкоксиды металла, неорганические основания и органические основания.
Соединение (IIg) может быть получено реакцией тиоамидирования цианогруппы соединения (IIf) в присутствии тиоамидирующего реагента. Примеры тиоамидирующего реагента включают пентасульфид фосфора, гидросульфид, 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Ловессона), диалкилдитиофосфаты (например, O,O'-диэтилдитиофосфат).
Соединение (IIe) может быть получено синтезом пиримидина Пиннера соединения (IId) в присутствии реагента.
Примеры реагента включают соединения 1,3-дикарбонила и α,β-ненасыщенные соединения карбонила. Реакция может проводиться в присутствии основания. Примеры основания включают литийорганические соединения, алкоксиды металла, неорганические основания и органические основания.
Соединение (IIh) может быть получено реакцией образования 1,2,4-тиадиазольного кольца соединения (IIg) в присутствии реагента. Примеры реагента включают диалкилацетали амида N,Nдиалкилкарбоновой кислоты (например, диметилацеталь N,N-диметилацетамида) и производные гидроксиамин (например, гидроксиламин-О-сульфоновая кислота). Реакция может проводиться двухстадийной реакцией так, что диалкилацеталь амида N,N-диалкилкарбоновой кислоты взаимодействует с соединением (IIg) для выделения N-(диалкиламинометилен)тиокарбонила, и выделенный N(диалкиламинометилен)тиокарбонил взаимодействует с производным гидроксиамина.
Соединение (IIl) может быть получено реакцией образования 1,2,4-тиадиазольного кольца соединения (IIi) в присутствии реагента. Примеры реагента включают активированные карбоновые кислоты, такие как ацилгалогениды, такие как хлорангидрид и бромангидрид, активные сложные эфиры, сложные эфиры и сложные эфиры серной кислоты. Примеры активирующего агента при получении активированной карбоновой кислоты включают конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как пропилфосфоновый ангидрид (циклический тример), ангидриды кислоты (например, уксусный ангидрид) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1карбонилдиимидазол (КДИ); дифенилфосфорилазид (ДФФА); соли бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфония (реагенты БОФ); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Микаямы); тионилхлорид; низшие алкилы галомуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат; гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ); серная кислота; и их сочетания. При проведении реакции добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (ГОБт), N-гидроксисукцинимид (ГОСу), диметиламинопиридин (ДМАП), кислота и основание, могут быть добавлены к активирующему агенту.
- 29 039529
Способ получения В-4.
Соединение (IIo) и соединение (IIq), содержащиеся в соединении (IIa), применяемое в Способе получения А-1, может быть получено из соединения (IIm) содержащегося в соединении (IIa) следующим способом.
Химическая формула 17
где Р2 является защитной группой для карбоксильной группы и каждый из других символов имеет описанное выше значение. Соединение (IIo) может быть получено реакцией циклизации 1,2,4-оксадиазола карбоксильной группы group соединения (IIn) в присутствии реагента. Примеры реагента включают гидроксиамидины (например, N-гидроксиацетамидин). Примеры активирующего агента для карбоновой кислоты, применяемого в реакции, включают конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как пропилфосфоновый ангидрид (циклический тример), ангидриды кислоты (например, уксусный ангидрид) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (КДИ); дифенилфосфорилазид (ДФФА); соли бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфония (реагенты БОФ); йодид 2-хлор-1метилпиридиния (реагент Микаямы); тионилхлорид; низшие алкилы галомуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат; гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ); серная кислота; и их сочетания. При проведении реакции, добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (ГОБт), N-гидроксисукцинимид (ГОСу), диметиламинопиридин (ДМАП), кислота и основание, могут быть добавлены к активирующему агенту.
Соединение (IIq) может быть получено реакцией циклизации 1,3,4-оксадиазола карбоксильной группы соединения (IIn) в присутствии реагента. Примеры реагента включают гидразиды (например, ацетогидразид). Примеры активирующего агента для карбоновой кислоты, применяемого в реакции, включают конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как пропилфосфоновый ангидрид (циклический тример), ангидриды кислоты (например, уксусный ангидрид) и гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (КДИ); дифенилфосфорилазид (ДФФА); соли бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфония (реагенты БОФ); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Микаямы); тионилхлорид; низшие алкилы галомуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат; гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония (ГАТУ); серная кислота; и их сочетания. При проведении реакции, добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (ГОБт), N-гидроксисукцинимид (ГОСу), диметиламинопиридин (ДМАП), кислота и основание, могут быть добавлены к активирующему агенту.
Реакция может проводиться в две стадии так, что выделяют N,N'-диацилгидразин, и выделенный N,N'-диацилгидразин подвергают реакции дегидратирования в присутствии сульфонирующего агента (например, метансульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида, метансульфонового ангидрида или птолуолсульфонового ангидрида) или дегидратирующего агента (например, серной кислоты, пентоксида дифосфора, оксихлорид фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, окиси алюминия или полифосфорной кислоты).
Соединение (IIq) может быть получено реакцией циклизации 1,3,4-оксадиазола гидразидной группы соединения (IIp) в присутствии реагента. Примеры реагента включают активированные карбоновые кислоты, такие как ацилгалогениды, такие как хлорангидрид и бромангибрид, активные сложные эфиры, сложные эфиры и сложные эфиры серной кислоты. Примеры активирующего агента для карбоновой кислоты, применяемого в реакции, включают конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как
- 30 039529 пропилфосфоновый ангидрид (циклический тример), ангидриды кислоты (например, уксусный ангидрид) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как хлорид-н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1карбонилдиимидазол (КДИ); дифенилфосфорилазид (ДФФА); соли бензотриазол-1илокситрисдиметиламинофосфония (реагенты БОФ); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Микаямы); тионилхлорид; низшие алкилы галомуравьиной кислоты, такие как этилхлорформиат; гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ); серная кислота; и их сочетания. При проведении реакции, добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (ГОБт), N-гидроксисукцинимид (ГОСу), диметиламинопиридин (ДМАП), кислота и основание, могут быть добавлены к активирующему агенту.
Реакция может проводиться в две стадии так, что выделяют Ν,Ν'-диацилгидразин, и выделенный Ν,Ν'-диацилгидразин подвергают реакции дегидратирования в присутствии сульфонирующего агента (например, метансульфонилхлорида, п-толуолсульфонилхлорида, метансульфонового ангидрида или птолуолсульфонового ангидрида) или дегидратирующего агента (например, серной кислоты, пентоксида дифосфора, оксихлорид фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, окиси алюминия или полифосфорной кислоты).
Соединение (IIr) может быть получено реакцией циклизации 1,3,4-тиадиазола гидразидной группы соединения (IIp) в присутствии реагента. Примеры реагента включают тиокарбонилирующие реагенты (например, пентасульфид дифосфора, 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Ловессона) и активированные карбоновые кислоты, такие как ацилгалогениды, такие как хлорангидрид и бромангибрид, активные сложные эфиры, сложные эфиры и сложные эфиры серной кислоты. Примеры активирующего агента при применении карбоновой кислоты включают активирующие агенты, такие как указаны в качестве активирующих агентов карбоновой кислоты, применяемых при получении соединения (IIq) из соединения (IIp).
Способ получения С-1.
Соединение (IIIa), применяемое в Способе получения А-1, может быть получено следующим способом.
Химическая формула 18
где каждый символ имеет описанные выше значения.
Соединение (IIIa) может быть получено реакцией борилирования или реакцией станнилирования соединения (IIIb). Способ проведения реакций такой, как описан в способе получения А-1.
Соединение (IIIb) является коммерчески доступным продуктом или может быть получено известным способом.
Если заместитель полученного соединения (I) превращают известными способами (т.е. введением заместителя или превращением функциональной группы), может быть получено другие соединение, включенное в соединение (I), или его соль.
В качестве способа введения заместителя или превращения функциональной группы применяют известный способ, примеры включают превращение атома галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) или необязательно галогенированной С1-6алкилсульфонилоксигруппы [например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси или трифторметансульфонилокси (трифлата)] в метильную группу, циклопропильную группу, винильную группу, цианогруппу, формильную группу, карбонильную группу, карбоксильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, борильную группу или подобные; превращение формильной группы в этинильную группу гомологизацией СейфертаГилберта; превращение сложного эфира в карбоксигруппу гидролизом; превращение карбоксигруппы в карбамоильную группу амидированием; превращение карбоксигруппы в гидроксиметильную группу
- 31 039529 восстановлением; превращение карбонильной группы в спирт восстановлением или алкилированием;
восстановительное аминирование карбонильной группы; оксимирование карбонильной группы; ацилирование аминогруппы; получение мочевины аминогруппы; сульфонилирование аминогруппы; алкилирование аминогруппы; замещение или аминирование активного галогена амином; алкилирование гидроксигруппы; и замещение или аминирование гидроксигруппы.
Если присутствует реакционноспособная часть, в которой может проходить нежелательная реакция при введении заместителя или превращении функциональной группы, соединение, попадающее в объем данного изобретения, может быть получено введением защитной группы в реакционноспособную часть известными методами, при необходимости, до проведения целевой реакции, с последующим удалением защитной группы известными методами.
Например, если исходное соединение или промежуточное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, группа может быть защищена защитной группой, которая обычно применяется в пептидной химии, и т.д. В этом случае, целевое соединение может быть получено удалением защитной группы, при необходимости, после реакции.
Если полученный заместитель соединения (I) превращают известными методами (т.е. введением заместителя или превращением функциональной группы), может быть получено другое соединение, включенное в соединение (I), или его соль.
В качестве способа введения заместителя или превращения функциональной группы применяют известный способ, и его примеры включают превращение атома галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) или необязательно галогенированной C1.6алкилсульфонилоксигруппы [например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси или трифторметансульфонилокси (трифлата)] в метильную группу, циклопропильную группу, винильную группу, цианогруппу, формильную группу, карбонильную группу, карбоксильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, борильную группу или подобные; превращение формильной группы в этинильную группу гомологизацией Сейферта-Гилберта; превращение сложного эфира в карбоксигруппу гидролизом; превращение карбоксигруппы в карбамоильную группу амидированием; превращение карбоксигруппы в гидроксиметильную группу восстановлением; превращение карбонильной группы в спирт восстановлением или алкилированием; восстановительное аминирование карбонильной группы; оксимирование карбонильной группы; ацилирование аминогруппы; получение мочевины аминогруппы; сульфонилирование аминогруппы; алкилирование аминогруппы; замещение или аминирование активного галогена амином; алкилирование гидроксигруппы и замещение или аминирование гидроксигруппы.
Если присутствует реакционноспособная часть, в которой может проходить нежелательная реакция при введении заместителя или превращении функциональной группы, соединение, попадающее в объем данного изобретения, может быть получено введением защитной группы в реакционноспособную часть известными методами, при необходимости, до проведения целевой реакции, с последующим удалением защитной группы известными методами.
Например, если исходное соединение или промежуточное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, группа может быть защищена защитной группой, которая обычно применяется в пептидной химии, и т.д. В этом случае целевое соединение может быть получено удалением защитной группы, при необходимости, после реакции.
Если соединение (I) имеет изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, региоизомеры и ротационные изомеры, соединение (I) охватывает все изомеры и смеси изомеров. Например, если соединение (I) имеет оптические изомеры, соединение (I) также охватывает оптические изомеры, полученные из рацематов. Каждый из этих изомеров может быть получен в виде единственного продукта известными способами синтеза или способами разделения (например, концентрацией, экстракцией в растворителе, хроматографией на колонке или перекристаллизацией).
Соединение (I) может быть в форме кристалла, и соединение (I) охватывает либо одну кристаллическую форму, либо смесь кристаллических форм. Кристалл может быть получен кристаллизацией с применением известного способа кристаллизации.
Кроме того, соединение (I) может быть в форме фармацевтически приемлемого сокристалла или соли сокристалла. Здесь сокристалл и соль сокристалла означают кристаллическое соединение, состоящее из двух или более уникальных твердых веществ при комнатной температуре, которые имеют разные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопические свойства и стабильность). Сокристаллы или соли сокристаллов могут быть получены известным способом сокристаллизации.
Соединение (I) может быть гидратом, не гидратом, сольватом и не сольватом, все они включены в соединение (I).
Соединение (I) также охватывает соединения, меченные изотопами (например, 2Н, 3Н, ПС, 14С, 18F, 35S или 125I) или подобные. Соединение (I) меченное или замещенное изотопом, может применяться, например, в качестве метки (ПЭТ метки), которую применяют в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), и может применяться в области медицинской диагностики и т.д.
Соединение (I) может быть пролекарством.
- 32 039529
Пролекарством соединения (I) является соединение, которое превращается в соединение (I) взаимодействием с ферментом, желудочным соком или подобными в физиологических условиях в живом теле,
т.е. соединение, которое ферментно окислено, восстановлено или гидролизовано с превращением в соединение (I), или соединение, которое гидролизовано желудочным соком и т.д. с превращением в соединение (I).
Примеры пролекарства соединения (I) включают:
(1) соединения, в которых аминосоединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, в которых амино соединения (I) эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована, трет-бутилирована, этоксикарбонилирована, трет-бутоксикарбонилирована, ацетилирована или циклопропилкарбонилирована);
(2) соединения, в которых гидроксисоединения (I) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединения, в которых гидрокси соединения (I) ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); и (3) соединения, в которых карбоксисоединения (I) эстерифицирована или амидирована (например, карбоксисоединения (I) этил-эстерифицирована, фенил-эстерифицирована, карбоксиметилэстерифицирована, диметиламинометил-эстерифицирована, пивалоилоксиметил-эстерифицирована, этоксикарбонилоксиэтил-эстерифицирована, фталидил-эстерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил-эстерифицирована, циклогексилоксикарбонилэтил-эстерифицирована или метиламидирована). Эти соединения могут быть получены из соединения (I) известным способом.
Кроме того, пролекарством соединения (I) является соединение, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceuticals published by Hirokawa Shoten Co., 1990, Vol. 7, Molecular Design, страницы 163-198.
В этом описании пролекарство может образовывать соль, и примеры соли включают соли, представленные как соли соединения, представленного формулой (I).
Соединение (I) или его пролекарство (иногда обозначенное как соединение в соответствии с данным изобретением) обладает ингибирующим действием на CLK и может применяться в качестве профилактического или терапевтического агента для рака, ингибитора роста рака и ингибитора раковых метастаз.
Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве лекарственного средства, так как соединение в соответствии с данным изобретением демонстрирует селективное ингибирующее действие против CLK, и является превосходным с точки зрения развития фармакологических эффектов, фармакокинетики (например, абсорбируемости, распределения, метаболизма и выведения), растворимости (например, растворимости в воде), взаимодействия с другими фармацевтическими продуктами (например, ингибирующего действия на фермент, метаболизирующий лекарственное средство), безопасности (с точки зрения, например, острой токсичности, хронической токсичности, генотоксичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, кардиогенности и центральной токсичности) и стабильности (например, химической стабильности и стойкости к ферментам).
Так как соединение в соответствии с данным изобретением обладает низким ингибирующим действием против подтипов семейства SCD, отличных от SCD1, соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве профилактического/терапевтического агента для рака, который имеет пониженную токсичность к нормальным клеткам.
Поэтому соединение в соответствии с данным изобретением может применяться для ингибирования избыточного (аномального) действия CLK у млекопитающих (например, мышей, крыс, хомяков, кроликов, кошек, собак, коров, овец, обезьян и человека).
Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве лекарственного средства, такого как профилактический или терапевтический агент, для заболеваний, на которые может влиять CLK (здесь иногда обозначенные как CLK-связанные заболевания), например, раков [например, рака прямой и ободочной кишки (например, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анального канала, семейного рака прямой и ободочной кишки, наследственного неполипозного рака прямой и ободочной кишки и гастроинтестинальной стромальной опухоли), рака легких (например, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких и злокачественной мезотелиомы), мезотелиомы, рака поджелудочной железы (например, панкреатической протоковой карциномы и панкреатической эндокринной опухоли), фарингеального рака, рака гортани, рака пищевода, рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, слизистой аденокарциномы и аденосквамозной карциномы), карциномы двенадцатиперстной кишки, рака тонкого кишечника, рака молочной железы (например, инфильтрующей протоковой карциномы, не инфильтрующего интрадуктального рака и воспалительного рака молочной железы), рака яичников (например, эпителиального рака яичников, внегонадной герминомы, эмбриональноклеточной опухоли яичников и пограничной опухоли яичников), рака яичек, рака простаты (например, гормонозависимого рака простаты, гормоннезависимого рака простаты и резистентного к кастрации рака простаты), рака печени (например, печеночноклеточной карциномы, первичного рака печени и рака вне- 33 039529 печеночного желчного протока), рака щитовидной железы (например, медуллярного рака щитовидной железы), рака почек (например, почечноклеточной карциномы (например, почечноклеточной карциномы прозрачных клеток) и переходно-клеточной карциномы почечной лоханки и уретры), рака матки (например, рака шейки матки, рака тела матки и саркомы матки), хориокарциномы матки, опухоли мозга (например, медуллобластомы, глиомы, пинеальной астроцитомы, пилоидной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы и аденомы гипофиза), ретинобластомы, рака кожи (например, базалиомы и злокачественной меланомы), саркомы (например, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, саркомы мягких тканей и веретеноклеточной саркомы), злокачественной опухоли костей, рака мочевого пузыря, рака крови (например, множественной миеломы, лейкоза (например, острого миелоидного лейкоза), злокачественной лимфомы, болезни Ходжкина и хронического миелопролиферативного заболевания), и рака неизвестной первичной локализации], ингибитор роста рака, ингибитор метастаз рака, агента, способствующего апоптозу или терапевтического агента для предракового состояния (например, остеомиелодиспластического синдрома).
В частности, соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве лекарственного средства для остеомиелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы или рака молочной железы.
С разных точек зрения, соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве профилактического или терапевтического агента, ингибитора роста или ингибитора местастаз для (i) рака, в котором сплайсинг аномальный (например, остеомиелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза, лимфомы, рака легких, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы, рака мочевого пузыря и рака головы и шеи);
(ii) рака, в котором активирована Myc (а именно, с-Myc, N-Myc или L-Myc) (например, лимфомы, множественной миеломы, нейробластомы, рака молочной железы и рака легких), и (iii) рака с высокой экспрессией CLK (например, рака молочной железы и множественной миеломы).
Соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться перорально или парентерально в виде лекарственного средства, содержащего соединение в соответствии с данным изобретением отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем, млекопитающему (предпочтительно, человеку).
Далее подробно описано лекарственное средство, содержащее соединение в соответствии с данным изобретением (также названное лекарственное средство в соответствии с данным изобретением). Примеры лекарственной формы лекарственного средства в соответствии с данным изобретением включают пероральные препараты, такие как таблетки (например, таблетки в сахарной оболочке, таблетки в пленочной оболочке, подъязычные таблетки, буккальные таблетки и таблетки для быстрого рассасывания), пилюли, гранулы, капсулы (например, мягкие капсулы и микрокапсулы), сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, пленки для рассасывания и липкие пленки для крепления на слизистой рта) и подобные. Другие примеры лекарственных форм лекарственного средства в соответствии с данным изобретением включают парентеральные препараты, такие как инъекции, трансфузии, чрезкожные препараты (например, ионтофорезные кожные препараты), суппозитории, мази, трансназальные препараты, транслегочные препараты, глазные капли и подобные.
Альтернативно, лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может быть препаратом с контролируемым выделением, таким как препарат для быстрого выделения, препарат для отложенного выделения (например, микрокапсулы с отложенным выделением) или подобные.
Лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может быть получено способ получения, известным в данной области техники (например, способом, описанным в Japanese Pharmacopoeia), обычно применяемым в области фармацевтической технологии. При необходимости, лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может соответственно содержать подходящее количество добавки, обычно применяемой в области фармацевтики, такой как наполнитель, связующий агент, разрыхлитель, смазывающий агент, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, эмульгатор, краситель, консервант, отдушку, корригирующее средство, стабилизатор, модификатор вязкости и подобные.
Примеры фармакологически приемлемого носителя, описанные выше, включают такие добавки.
Например, таблетки могут быть получены с применением наполнителя, связующего агента, разрыхлителя, смазывающего агента и подобных. Пилюли и гранулы могут быть получены с применением наполнителя, связующего агента и разрыхлителя. Порошки и капсулы могут быть получены с применением наполнителя и подобных. Сиропы могут быть получены с применением подсластителя и подобных. Эмульсии и суспензии могут быть получены с применением суспендирующего агента, поверхностноактивного вещества, эмульгатора и подобных.
Примеры наполнителя включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, лакричный порошок, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.
- 34 039529
Примеры связующего агента включают раствор, содержащий 5-10 мас.% крахмальной пасты, раствор, содержащий 10-20 мас.% аравийской камеди или желатина, раствор, содержащий 1-5 мас.% трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия и глицерин.
Примеры разрыхлителя включают крахмал и карбонат кальция.
Примеры смазывающего агента включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.
Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертированный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и простой сироп.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложный эфир сорбитанмоножирной кислоты и стеарат полиоксила 40.
Примеры суспендирующего агента включают аравийскую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу и бентонит.
Примеры эмульгатора включают аравийскую камедь, трагакант, желатин и полисорбат 80.
Если лекарственным средством в соответствии с данным изобретением является, например, таблетка, таблетка может быть получена способом, известным в данной области техники, добавлением, например, наполнителя (например, лактозы, сахарозы, крахмала), разрыхлителя (например, крахмала, карбоната кальция), связующего агента (например, крахмала, аравийской камеди, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы) или смазывающего агента (например, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля 6000) к соединению в соответствии с данным изобретением и формованием смеси прессованием, с последующим нанесением покрытия, при необходимости, способом, известным в данной области техники, для целей маскировки вкуса, энтеросолюбильности или прочности. Например, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, Pluronic F68, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксиметилцеллюлозы, Eudragit (производства Rohm GmbH, Germany, сополимер метакриловой кислоты-акриловой кислоты) и краситель (например, железный красный, двуокись титана) могут применяться в качестве покрытий.
Инъекции включают внутривенные инъекции, а также подкожные инъекции, внутрикожные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, капельные инъекции и подобные.
Такие инъекции получают способом, известным в данной области техники, т.е. растворением, суспендированием или эмульгированием соединения в соответствии с данным изобретением в стерильном водном растворе или масляном растворе. Примеры водного раствора включают физиологический раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу или дополнительный адъювант (например, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия) и подобные. Водный раствор может содержать подходящий солюбилизирующий агент, например, спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль) или не ионное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, НСО-50). Примеры масляного раствор включают конопляное масло, соевое масло и подобные. Масляный раствор может содержать подходящий солюбилизирующий агент. Примеры солюбилизирующего агента включают бензилбензоат, бензиловый спирт и подобные. Инъекции могут быть также дополнены буфером (например, раствором фосфатного буфера, раствором буфера на основе ацетата натрия), смягчающим агентом (например, хлоридом бензалкония, гидрохлоридом прокаина), стабилизатором (например, альбумином человеческой сыворотки, полиэтиленгликолем), консервантом (например, бензиловым спиртом, фенолом) или подобными. Ампулы обычно наполнят готовыми растворами для инъекций.
Содержание соединения в соответствии с данным изобретением в лекарственном средстве в соответствии с данным изобретением различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мас.%, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 85 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 70 мас.%, по отношению ко всему препарату.
Содержание добавки в лекарственном средстве в соответствии с данным изобретением различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 99,9 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.%, по отношению ко всему препарату.
Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться стабильно, с низкой токсичностью и безопасно. Суточная доза соединения в соответствии с данным изобретением варьируется в зависимости от статуса и массы тела пациента, типа соединения, способа введения и т.д. При, например, пероральном введении пациенту для лечения рака, суточная доза для взрослого человека (массой тела: приблизительно 60 кг) может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 300 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг соединения в соответствии с данным изобретением, которая может вводиться однократно или два или три раза.
При парентеральном введении соединения в соответствии с данным изобретением, соединение в соответствии с данным изобретением обычно вводят в форме раствора (например, инъекции). Однократная доза соединения в соответствии с данным изобретением также варьируется в зависимости от реципи- 35 039529 ента, целевого органа, симптомов, способа введения и т.д. Например, внутривенной инъекцией вводя от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг, предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг соединения в соответствии с данным изобретением на кг массы тела.
Соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в сочетании с дополнительным лекарственным средством. Более конкретно, соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в сочетании с таким лекарственным средством, как гормональное терапевтическое, химиотерапевтическое, иммунотерапевтическое средство, агент, ингибирующий действие фактора роста клетки и его рецептора, или подобные. Здесь лекарственное средство, которое может применяться в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением, называют сопутствующее лекарственное средство.
Примеры гормонального терапевтического средства, которое может применяться, включают фосфестрол, диэтилстилбестрол, хлортрианизен, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат, даназол, аллилэстренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, анти-эстроген (например, тамоксифен цитрат, торемифен цитрат), контрацептивные пилюли, мепитиостан, тестололактон, аминоглутетимид, LH-RH агонисты (например, госерелин ацетат, бусерелин, лейпрорелин ацетат), дролоксифен, эпитиостанол, этинил эстрадиол сульфонат, ингибиторы ароматазы (например, Фадрозол гидрохлорид, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, форместан), анти-андроген (например, флутамид, бикалутамид, нилутамид, энзалутамид), ингибиторы 5 αредуктазы (например, финастерид, эпристерид, дутастерид), адреналовые кортикостероидные агенты (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон), ингибиторы синтеза андрогена (например, абиратерон), ретиноид и агенты, задерживающие метаболизм ретиноида (например, лиарозол), гормоны щитовидной железы и их препараты СДЛС (системы доставки лекарственных средств).
Примеры химиотерапевтического средства, которое может применяться, включают алкилирующий агент, антиметаболит, противораковый антибиотик и растительный противораковый агент.
Примеры алкилирующего агента, который может применяться, включают хлорметин, хлорметинN-оксид гидрохлорид, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфан тозилат, бусульфан, нимустин гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустин фосфат натрия, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, альтретамин, амбамустин, диброспидий гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин, стималамер, адозелезин, цистемустин, бизелезин и их препараты СДЛС.
Примеры антиметаболита, которые могут применяться, включают меркаптопурин, 6меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабиновый окфосфат, анцитабин гидрохлорид, 5-FU-препараты (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, неларабин, лейковорин кальций, таблоид, бутоцин, фолинат кальция, левофенилат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофурин, амбамустин, бендамустин и их препараты СДЛС.
Примеры противоракового антибиотика, который может применяться, включают актиномицин D, актиномицин С, митомицин С, хромомицин A3, блеомицин гидрохлорид, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин гидрохлорид, неокарзиностатин, митрамицин, саркомицин, карзинофилин, митотан, зорубицин гидрохлорид, митоксантрон гидрохлорид, идарубицин гидрохлорид и их препараты СДЛС (например, ПЭГ липосомный доксорубицин).
Примеры растительного противоракового агента, который может применяться, включают этопозид, этопозид фосфат, винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндесин сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, винорелбин и их препараты СДЛС.
Примеры иммунотерапевтического средства, которое может применяться, включают пицибанил, крестин, шизофиллан, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, вакцины БЦЖ, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K, прокодазол, анти-CTLA4 антитела (например, ипилимумаб, тремелимумаб), анти-PD-1 антитела (например, ниволумаб, пембролизумаб) и анти-PD-LI антитела.
Фактором роста клетки в выражении агент, ингибирующий действие фактора роста клетки и его рецептора может быть любое вещество, которое способствует росту клеток. Типовые примеры включают фактор, который является пептидом, имеющим молекулярную массу 2 0000 или меньше, и оказывает действие при низкой концентрации через связывание с его рецептором. Конкретные примеры фактора роста клетки, которые могут применяться, включают (1) ФРЭ (фактор роста эпидермиса) или вещество, имеющее практически идентичную активность [например, ФРОа], (2) инсулин или вещество, имеющее практически идентичную активность [например, инсулин, ИФР (инсулиноподобный фактор роста)-1,
- 36 039529
ИФР-2], (3) ФРФ (фактор роста фибробласта) или вещество, имеющее практически идентичную активность [например, кислый ФРФ, основной ФРФ, ФРК (фактор роста кератиноцита), ФРФ-10] и (4) другие факторы роста клеток [например, КСФ (колониестимулирующий фактор), ЭПО (эритропоэтин), ИЛ-2 (интерлейкин-2), ФРН (фактор роста нервов), ФРТ (фактор роста тромбоцитов), ТФРв (трансформирующий фактор роста β), ФРГ (фактор роста гепатоцитов), ФРСЭ (фактор роста сосудистого эндотелия), херегулин, ангиопоэтин].
Рецептором фактора роста клетки может быть любой рецептор, обладающий способностью связываться с любым фактором роста клетки, описанным выше. Конкретные примеры рецептора, который может применяться, включают рецептор ФРЭ, рецептор херегулина (например, HER3), рецептор инсулина, ИФР рецептор-1, ИФР рецептор-2, ФРФ рецептор-1 или ФРФ рецептор-2, ФРСЭ рецептор, рецептор ангиопоэтина (например, Tie2), ФРТ рецептор и подобные.
Примеры агента, ингибирующего действие фактора роста клетки и его рецептора, который может применяться, включают ингибиторы ФРЭ, ингибиторы ФРОа, ингибиторы херегулина, ингибиторы инсулина, ингибиторы ИФР, ингибиторы ФРФ, ингибиторы ФРК, ингибиторы КСФ, ингибиторы ЭПО, ингибиторы ИЛ-2, ингибиторы ФРН, ингибиторы ФРТ, ингибиторы ФРОв, ингибиторы ФРГ, ингибиторы ФРСЭ, ингибиторы ангиопоэтина, ингибиторы ФРЭ рецептора, ингибиторы HER2, ингибиторы HER4, ингибиторы рецептора инсулина, ингибиторы ИФР-1 рецептора, ингибиторы ИФР-2 рецептора, ингибиторы ФРФ рецептора-1, ингибиторы ФРФ рецептора-2, ингибиторы ФРФ рецептора-3, ингибиторы ФРФ рецептора-4, ингибиторы ФРСЭ рецептора, ингибиторы Tie-2, ингибиторы ФРТ рецептора, ингибиторы Abl, ингибиторы Raf, ингибиторы FLT3, ингибиторы c-Kit, ингибиторы Src, ингибиторы PKC, ингибиторы Smo, ингибиторы ALK, ингибиторы ROR1, ингибиторы Trk, ингибиторы Ret, ингибиторы mTOR, ингибиторы Aurora, ингибиторы PLK, ингибиторы MEK (MEK1/2), ингибиторы МЕТ, ингибиторы CDK, ингибиторы Akt, ингибиторы ERK, ингибиторы PI3K и подобные. Более конкретные примеры агента, которые могут применяться, включают анти-ФРСЭ антитела (например, бевацизумаб, рамуцирумаб), анти-HER2 антитела (например, трастузумаб, пертузумаб), анти-ФРЭИ антитела (например, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб), анти-ФРГ антитела, иматиниб, эрлотиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, лапатиниб, ваталаниб, ибрутиниб, босутиниб, кабозантиниб, кризотиниб, алектиниб, висмодегиб, акситиниб, мотесаниб, нилотиниб, 6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-N[1(R)-фенилэтил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (АЕЕ-788), вандетаниб, темсиролимус, эверолимус, энзастаурин, тозавертиб, 2-СМ-[3-[4-[5-Щ-(3-фторфенил)карбамоилметил]-Ш-пиразол-3иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-М-этиламино]этиловый эфир фосфорной кислоты (AZD-1152), 4[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазапин-2-иламино]бензойную кислоту, натриевая соль N-[2-метокси-5-[(Е)-2-(2,4,6-триметоксифенил)винилсульфонилметил]фенил]глицина (ON1910Na), воласертиб, селуметиниб, траметиниб, N-[2(R),3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензамид (PD-0325901), босутиниб, регорафениб, афатиниб, иделализиб, церитиниб, дабрафениб и подобные.
Кроме описанных выше лекарственных средств примеры, которые могут применяться в качестве сопутствующих средств, также включают L-аспарагиназу, L-аргиназу, аргининдеминазу, ацеглатон, прокарбазин гидрохлорид, соль комплекса протопорфирин-кобальт, гематопорфирин ртути-натрий, ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, индотекан, индимитекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, собузоксан), индукторы дифференциации (например, ретиноид, витамины D), другие ингибиторы ангиогенеза (например, фумагилин, экстракты акулы, ингибиторы СОХ-2), аблокаторы (например, тамсулозин гидрохлорид), бисфосфоновые кислоты (например, памидронат, золедронат), талидомид, леналидомид, помалидомид, 5-азацитидин, децитабин, ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), ингибиторы NEDD8 (например, певонедистат), ингибиторы UAE, ингибиторы PARP (например, олапариб, нирапариб, велипариб), противоопухолевые антитела, такие как анти-CD20 антитела (например, ритуксимаб, обинутузумаб), анти-ССИ4 антитела (например, могамулизумаб) и подобные, конъюгаты антитело-лекарственное средство (например, трастузумаб эмтанзин, брентуксимаб ведотин), ингибиторы MDM2 или подобные.
Сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства может давать превосходные эффекты, такие как:
(1) доза соединения в соответствии с данным изобретением или сопутствующего лекарственного средства может быть понижена по сравнению с введением соединения в соответствии с данным изобретением или сопутствующего лекарственного средства отдельно;
(2) сопутствующее лекарственное средство может быть выбрано для совместного применения с соединением в соответствии с данным изобретением в зависимости от симптомов (умеренные, серьезные и т.д.) пациента;
(3) период лечения может быть дольше;
(4) может быть достигнут устойчивый терапевтический эффект;
(5) синергетический эффект может быть получен при совместном использовании соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства и подобные.
- 37 039529
Далее совместное применение соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства названо комбинированное лекарственное средство в соответствии с данным изобретением.
Для применения комбинированного лекарственного средства в соответствии с данным изобретением, время введения соединения в соответствии с данным изобретением и время введения сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и соединение в соответствии с данным изобретением и сопутствующее лекарственное средство могут вводиться реципиенту одновременно или ступенчато. В случае ступенчатого введения ступени отличаются в зависимости от вводимых активных ингредиентов, лекарственной формы и способа введения. В случае начального введения, например, сопутствующего лекарственного средства, соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться в течение от 1 мин до 3 дней, предпочтительно, в течение от 10 мин до 1 дня, более предпочтительно в течение от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. В случае начального введения соединения в соответствии с данным изобретением, сопутствующее лекарственное средство может вводиться в течение от 1 мин до 1 дня, предпочтительно в течение от 10 мин до 6 ч, более предпочтительно в течение от 15 мин до 1 ч после введения соединения в соответствии с данным изобретением. Доза сопутствующего лекарственного средства может соответствовать клинически применяемой дозе и может быть подходящим образом выбрана для конкретного реципиента, способа введения, заболевания, сочетания и т.д.
Примеры способа введения соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, применяемых в сочетании, включают: (1) введение единого препарата, полученного одновременным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение одинаковым способом введения двух препаратов, полученных раздельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (3) введение одинаковым путем введения ступенчато двух препаратов, полученных раздельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (4) одновременное введение разными путями введения двух препаратов, полученных раздельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, и (5) введение разными путями введения ступенчато двух препаратов, полученных раздельным составлением соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства (например, введение в порядке соединение в соответствии с данным изобретением и затем сопутствующее лекарственное средство, или в обратном порядке).
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть подходящим образом выбрана на основе клинически применяемой дозы. Отношение смешивания соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства может быть подходящим образом выбрано для конкретного реципиента, способа введения, целевого заболевания, симптомов, сочетания и т.д. Если реципиентом является, например, человек, от 0,01 до 100 мас.ч. сопутствующего лекарственного средства может применяться по отношению к 1 мас.ч. соединения в соответствии с данным изобретением.
Соединение в соответствии с данным изобретением или комбинированное лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может также применяться в сочетании с не лекарственной терапией. Конкретно соединение в соответствии с данным изобретением или комбинированное лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может быть объединено с не лекарственной терапией, например (1) хирургией, (2) вызванной гипертензией химиотерапией с применением ангиотензина II или подобных, (3) генной терапией, (4) термотерапией, (5) криотерапией, (6) лазерной каутеризацией или (7) радиотерапией.
Соединение в соответствии с данным изобретением или комбинированное лекарственное средство в соответствии с данным изобретением применяют, например, до или после хирургии или подобных, или до или после лечения, включающего две или три такие терапии в сочетании для получения такого эффекта, как профилактика развития резистентности, пролонгация периода без болезни, ингибирование раковых метастаз или рецидива, продление жизни и подобные.
Также лечение соединением в соответствии с данным изобретением или комбинированным лекарственным средством в соответствии с данным изобретением может быть объединено с поддерживающим уходом [(i) введением антибиотика (например, β-лактамового антибиотика, такого как Панспорин и подобные, макролидного антибиотика, такого как кларитромицин и подобные) против различных случайных инфекций, (ii) введением высококалорийных вливаний, препаратов аминокислоты или мультивитамина для улучшения недостаточности питания, (iii) введением морфина для облегчения боли, (iv) введения лекарственного средства, улучшающего нежелательные реакции, такие как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, пониженная концентрация гемоглобина, облысение, повреждение печени, повреждение почек, ДВС. лихорадка и подобные и (v) введение лекарственного средства для ингибирования мультилекарственной резистентности рака, и т.д.].
Данное изобретение более конкретно описано далее со ссылкой на примеры, примеры композиций и тестовые примеры, данные ниже. Однако данное изобретение не ограничено ими, и различные изменения или модификации могут быть сделаны в них, не выходя за объем данного изобретения.
- 38 039529
Примеры
В примерах ниже термин комнатная температура обычно означает от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Отношение, указанное для смешанного растворителя, является объемным отношением, если не указано иначе. % является % массовым, если не указано иначе.
В хроматографии на колонке с силикагелем, термин NH означает, что применяют силикагель, связанный аминопропилсиланом, термин диол означает, что применяют силикагель, связанный с 3(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом, и термин DiNH означает, что применяют силикагель, связанный N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилсиланом. При ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), термин С18 означает, что применяют силикагель, связанный с октадецилом. Отношением, применяемым для элюирующих растворителей, является объемное отношение, если не указано иначе.
В примерах ниже применяют следующие аббревиатуры:
т.пл.: температура плавления
МС: масс спектр [М+Н]+,
[М-Н]-: пик молекулярного иона
М: малярная концентрация
N: нормальность
CDCl3: дейтерированный хлороформ
ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
1H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
ЖХ/МС: жидкостная хроматография-масс спектрометрия
ИЭР: ионизация электрораспылением
ХИАД: химическая ионизация при атмосферном давлении
ТГФ: тетрагидрофуран
ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан
ДМФ: N,N-диметилформамид
ДМА: N,N-диметилацетамид
ДМСО: диметилсульфоксид
ГАТУ: гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
ГОБт: 1-гидроксибензотриазол
КДИ: 1,1'-карбонилдиимидазол
Ру: пиридин
ИПЭ: диизопропиловый эфир
ДИПЭА: N,N'-диизопропилэтиламин
ДМАП: N,N-диметил-4-аминопиридин
ИПС: изопропанол
ИПЭ: диизопропил эфир
KHMDS: бис(триметилсилил)амид калия
ДИПА: диизопропиламин
NBS: N-бромсукцинимид
NMO: N-метилморфолин N-оксид
ФТБА: фторид тетра-н-бутиламмония pTsCl: п-толуолсульфонилхлорид
ТФК: трифторуксусная кислота
ДИАД: диизопропил азодикарбоксилат
ЦПМЭ: циклопентилметиловый эфир
ЭДК: 1 -этил-3-(3 -диметиламинопропил)карбодиимид
ТСХ: тонкослойная хроматография
IBX: 2-йодоксибензойная кислота
ЙТБА: йодид тетрабутиламмония
DIBAL: гидрид диизобутилалюминия
AIBN: 2,2'-(Е)-диазен-1,2-диилбис(2-метилпропаннитрил)
1H ЯМР измеряют ЯМР с трансформацией Фурье. Для анализа применяют ACD/SpecManager (торговое наименование) или подобные. Никакого упоминания касательно очень широких пиков протонов гидроксигрупп, аминогрупп и подобных.
МС измеряют ЖХ/МС. ИЭР или ХИАД применяют в качестве способа ионизации. Данные показывают актуальные измеренные значения (найденные). В общем, наблюдаются молекулярные ионные пики ([М+Н]+, [М-Н]- и подобные). Например, для соединения, имеющего трет-бутоксикарбонильную группу, наблюдают фрагмент ионного пика, полученного элиминацией трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы. Для соединения, имеющего гидроксигруппу, может наблюдаться фрагмент ионного пика, полученного элиминацией H2O. Для соли обычно наблюдается молекулярный ионный пик или фрагмент ионного пика свободной формы.
Единицей концентрации образца (с) при оптическом вращении (([a]D) является г/100 мл.
- 39 039529
Для значения элементного анализа (анал.) описаны рассчитанные значения (рассч.) и измеренные значения (найдено).
Пример 1. 2-(Азетидин-1-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 4-Метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин 4-хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин (10 г) суспендируют в метаноле (50 мл) и метоксид натрия (28% раствор в метаноле) (30 мл) добавляют при комнатной температуре. В сухой атмосфере смесь перемешивают при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток последовательно промывают водой и ИПС, и затем сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,44 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,07 (3H, с), 6,54 (1Н, д, J=3,0 Hz), 7,65 (1Н, д, J=3,0 Гц), 8,40 (1Н, с), 12,01 (1Н, шс).
b) 5-Бром-N3-(3,5-дuфторбензил)nирuдuн-2,3-дuαмuн
Уксусную кислоту (5 мл) добавляют к раствору 3,5-дифторбензальдегида (26,5 г) и 5-бромпиридин2,3-диамина (25 г) в ТГФ (400 мл) при комнатной температуре. В сухой атмосфере смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом (250 мл)/толуол (250 мл). Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Натрия боргидрид (10,06 г) суспендируют в ТГФ (200 мл), метанол (200 мл) добавляют при 0°C и смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученную суспензию остатка в ТГФ (300 мл) добавляют в реакционную смесь при 0°C. В сухой атмосфере смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду при 0°C и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (10 г).
Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,35 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,71-5,86 (3H, м), 6,56 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,037,16 (3H, м), 7,32 (1Н, д, J=2,1 Гц).
c) 6-Бром-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
В сухой атмосфере смесь 5-бром-№-(3,5-дифторбензил)пиридин-2,3-диамина (6 г), КДИ (6,19 г) и ТГФ (60 мл) перемешивают при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г).
Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,04 (2Н, с), 7,03-7,23 (3H, м), 7,79 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,03 (1Н, д, J=2,0 Гц), 11,97 (1Н, шс).
d) 6-Бром-2-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-бром-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (6,4 г) и оксихлорида фосфора (45 мл) перемешивают в атмосфере азота при 100°C в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ, нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (4,59 г).
Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,59 (2Н, с), 7,00 (2Н, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,22 (1Н, тт, J=9,4, 2,2 Гц), 8,55 (2Н, кв, J=2,1 Гц).
e) 2-(Азетидин-1-ил)-6-бром-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-бром-2-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b] пиридина (1,00 г), азетидина (0,8 мл) и ТГФ (8 мл) перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,946 г).
Л ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,33 (2Н, квин, J=7,6 Гц), 4,19 (4Н, т, J=7,6 Гц), 5,31 (2Н, с), 6,796,90 (2Н, м), 7,18 (1Н, тт, J=9,4, 2,3 Гц), 7,86 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,16 (1Н, д, J=2,2 Гц).
f) 2-(азетидин-1-ил)-1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-(азетидин-1-ил)-6-бром-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг), 4метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин (157 мг), т-бутоксида натрия (101 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (33,8 мг), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (62,7 мг) и толуола (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 130°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой/метанолом при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток промыва- 40 039529 ют этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (16,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,36 (2Н, квин, J=7,6 Гц), 3,74 (3H, с), 4,22 (4Н, т, J=7,6 Гц), 5,32 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,86-6,94 (2Н, м), 7,20 (1Н, тт, J=9,4, 2,3 Гц), 7,87 (2Н, дд, J=2,8, 1,7 Гц),
8,27 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,48 (1Н, с).
Пример 7. 1-(3,5-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
а) N3-(3,5-дифторбензил)-5 -йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 3,5-дифторбензальдегида (14,4 г), 5-йодпиридин-2,3-диамина (15,4 г), уксусной кислоты (10 мл) и ТГФ (200 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Метанол (100 мл) добавляют в смесь боргидрида натрия (6,6 г) и ТГФ (200 мл) при 0°C. Полученный раствор остатка в ТГФ (300 мл) добавляют в реакционную смесь при 0°C. В атмосфере азота смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют в реакционную смесь при 0°C для остановки реакции и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (18,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,33 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,69 (1Н, т, J=5,8 Гц), 5,79 (2Н, с), 6,65 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,01-7,18 (3H, м), 7,42 (1Н, д, J=1,8 Гц).
b) 1-(3,5-Дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл) добавляют в смесь N3-(3,5-дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (5 г) и триметилортоацетата (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (3,46 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,55 (3H, с), 5,54 (2Н, с), 6,80-6,92 (2Н, м), 7,20 (1Н, тт, J=9,4, 2,3 Гц), 8,39 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,53 (1Н, д, J=2,0 Гц).
c) 1-(3,5-Дифτорбензил)-6-(4-меτокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-меτил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (1,1 г), 4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,554 г), фосфата калия (1,819 г), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,406 г), йодида меди(I) (0,272 г) и ТГФ (26 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (0,916 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 3,73 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,88-6,97 (2Н, м), 7,22 (1Н, тт, J=9,4, 2,3 Гц), 7,97 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 10. 2-Этокси-1-(3-фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
а) N3-(3 -фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 3-фторбензальдегида (4,75 г), 5-йодпиридин-2,3-диамина (6 г), уксусной кислоты (3,7 мл) и ТГФ (80 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Метанол (30 мл) добавляют в смесь боргидрида натрия (2,83 г) и ТГФ (80 мл) при 0°C. Полученный раствор остатка в ТГФ (120 мл) добавляют в реакционную смесь при 0°C. В атмосфере азота смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют в реакционную смесь при 0°C для остановки реакции, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,61 г).
- 41 039529 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,31 (2Н, д, J=5,7 Гц), 5,67 (1Н, т, J=5,7 Гц), 5,79 (2Н, с), 6,65 (1Н, д,
J=1,8 Гц), 7,03-7,12 (1Н, м), 7,13-7,23 (2Н, м), 7,34-7,44 (2Н, м).
b) 1-(3-Фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-тион
В сухой атмосфере смесь N3-(3-фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (1,15 г), 1,1'тиокарбонилдиимидазола (1,31 г) и ТГФ (15 мл) перемешивают при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,49 (2Н, с), 7,08-7,27 (3H, м), 7,39 (1Н, тд, J=7,9, 6,2 Гц), 8,09 (1Н, д, J=1,7 Гц), 8,36 (1Н, д, J=1,7 Гц), 13,69 (1Н, шс).
c) 2-Этокси-1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
К смеси 1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-тиона (1,25 г) и ДМФ (2 мл) добавляют тионилхлорид (5 мл). В сухой атмосфере смесь перемешивают при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в этаноле (5 мл)/ТГФ (5 мл) и этоксид натрия (21% раствор в этаноле) (7 мл) добавляют при комнатной температуре. В сухой атмосфере смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) и промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (0,498 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,39 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,61 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,27 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,10-7,18 (2Н, м), 7,34-7,46 (1Н, м), 8,22 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,38 (1Н, д, J=1,9 Гц).
d) 2-Этокси-1-(3-фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 2-этокси-1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (300 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (146 мг), фосфата калия (481 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (107 мг), йодида меди(I) (71,9 мг) и ТГФ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (37,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,73 (3H, с), 4,67 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,29 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,10-7,24 (3H, м), 7,37-7,49 (1Н, м), 7,92 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,16 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,50 (1Н, с).
Пример 12. 1-(3-Фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
а) 1-(3-Фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,5 мл) добавляют к смеси N3-(3-фторбензил)5-йодпиридин-2,3-диамина (1,5 г) и триметилортоацетата (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,54 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,02 (1Н, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,14 (1Н, тд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,39 (1Н, тд, J=8,0, 6,1 Гц), 8,39 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,52 (1Н, д, J=1,9 Гц).
b) 1-(3-Фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (320 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (169 мг), фосфата калия (555 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (124 мг), йодида меди(I) (83 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и 28% водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток промывают этилацетатом с получением указанного в
- 42 039529 заголовке соединения (176 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 3,71 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,99 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,07 (1Н, дт, J=9,9, 2,0 Гц), 7,16 (1Н, тд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,42 (1Н, тд, J=7,9, 6,1 Гц), 7,96 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=2,4 Гц). Пример 13 (1-(3-фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2ил)метанол
a) (1-(3-Фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метанол
Смесь N3-(3-фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (1,5 г), 2-гидроксиуксусной кислоты (8,31 г) и ТГФ (3 мл) нагревают при микроволновом облучении при 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,76 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,61 (2Н, с), 5,84-5,92 (1Н, м), 7,00-7,18 (3H, м), 7,34-7,43 (1Н, м), 8,31 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,56 (1Н, д, J=2,0 Гц).
b) (1-(3-Фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин2-ил)метанол
Смесь (1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метанола (959 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (485 мг), фосфата калия (1594 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (356 мг), йодида меди(I) (238 мг) и ТГФ (13 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и 28% водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток промывают этилацетатом/этанолом с получением указанного в заголовке соединения (153 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,65 (3H, с), 4,83 (2Н, д, J=5,6 Гц), 5,64 (2Н, с), 5,93 (1Н, т, J=5,6 Гц), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,07-7,21 (3H, м), 7,36-7,47 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,22 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, J=2,2 Гц).
Пример 17. 1-(3,4-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
a) N3-(3,4-дифторбензил)-5 -йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 3,4-дифторбензальдегида (7 г), 5-йодпиридин-2,3-диамина (7,3 г), уксусной кислоты (5 мл) и ТГФ (100 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Метанол (50 мл) добавляют к смеси боргидрида натрия (2,9 г) и ТГФ (100 мл) при 0°C. Полученный раствор остатка в ТГФ (50 мл) добавляют в реакционную смесь при 0°C. В атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют в реакционную смесь при 0°C для остановки реакции, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,28 (2Н, д, J=5,7 Гц), 5,64 (1Н, т, J=5,7 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,33-7,48 (3H, м).
b) 1-(3,4-Дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (300 мкл) добавляют к смеси N3-(3,4дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (1,1 г) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (790 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,55 (3H, с), 5,50 (2Н, с), 6,89-7,02 (1Н, м), 7,25-7,50 (2H, м), 8,40 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,52 (1Н, д, J=2,0 Гц).
с) 1-(3,4-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Щпиридин
Смесь 1-(3,4-дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (202,7 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (78 мг), фосфата калия (335 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (90 мг), йодида меди(I) (60,1 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и нерастворимые вещества удаляют. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силика- 43 039529 гелем (метанол/этилацетат), и кристаллизуют из этанола с получением указанного в заголовке соединения (66 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 3,74 (3H, с), 5,53 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,96-7,09 (1Н, м), 7,31-7,51 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,46-8, 58 (2Н, м).
Пример 20. 1-(2,3-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
а) N3-(2,3-Дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 2,3-дифторбензальдегида (13,6 г), 5-йодпиридин-2,3-диамина (15 г), уксусной кислоты (7,31 мл) и ТГФ (100 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Метанол (50 мл) добавляют к смеси боргидрида натрия (6,04 г) и ТГФ (100 мл) при 0°C. Полученный раствор остатка в ТГФ (300 мл) добавляют в реакционную смесь при 0°C. В атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют в реакционную смесь при 0°C для остановки реакции, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,36 (2Н, д, J=5,6 Гц), 5,54-5,66 (1Н, м), 5,80 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,11-7,56 (4Н, м).
b) 1-(2,3-Дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (300 мкл) добавляют к смеси N3-(2,3дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (144,9 мг) и триметилортоацетата (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,53 (3H, с), 5,64 (2Н, с), 6,76 (1Н, т, J=7,3 Гц), 7,13-7,22 (1Н, м), 7,36-7,46 (1Н, м), 8,40 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,52 (1Н, д, J=2,0 Гц).
c) 1-(2,3-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(2,3-дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (105,1 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (44,8 мг), фосфата калия (174 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (46,6 мг), йодида меди(I) (31,2 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этанола/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (44,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 3,72 (3H, с), 5,67 (2Н, с), 6,77-6,85 (2Н, м), 7,15-7,25 (1Н, м), 7,36-7,48 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,26 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 21. 1-Бензил-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
a) N3-Бензил-5-йодпиридин-2,3-диамин
Уксусную кислоту (200 мкл) добавляют к раствору бензальдегида (600 мкл) и 5-йодпиридин-2,3диамина (1,12 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (0,27 г) добавляют к раствору остатка в метаноле (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,28 (2Н, д, J=5,6 Гц), 5,64 (1Н, т, J=5,6 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,65 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,20-7, 43 (6Н, м).
b) 1-Бензил-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мл) добавляют к смеси N3-бензил-5йодпиридин-2,3-диамина (300 мг) и триметилортоацетата (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют насы- 44 039529 щенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,51 (2Н, с), 7,05-7,17 (2Н, м), 7,23-7,44 (3H, м), 8,38 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,51 (1Н, д, J=1,9 Гц).
с) 1-Бензил-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-бензил-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг), 4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидина (111 мг), фосфата калия (365 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,09 мл), йодида меди(I) (54,5 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и 28% водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток перекристаллизовывают из воды/этанола с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 3,70 (3H, с), 5,55 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,13-7,24 (2Н, м), 7,25-7,44 (3H, м), 7,96 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,27 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 22. 1-(4-Фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
а) N3-(4-Фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 4-фторбензальдегида (0,507 мл), 5-йодпиридин-2,3-диамина (1,03 г), ТГФ (10 мл) и уксусной кислоты (0,632 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (0,415 г) добавляют к раствору остатка в метаноле (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,26 (2Н, д, J=5,5 Гц), 5,63 (1Н, т, J=5,6 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,65 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,12-7,23 (2Н, м), 7,34-7,43 (3H, м).
b) 1-(4-Фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мл) добавляют к смеси N3-(4-фторбензил)5-йодпиридин-2,3-диамина (300 мг) и триметилортоацетата (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (244 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,50 (2Н, с), 7,13-7,25 (4Н, м), 8,40 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,51 (1Н, д, J=2,0 Гц).
c) 1-(4-Фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(4-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (106 мг), фосфата калия (347 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (0,086 мл), йодида меди(I) (51,9 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и 28% водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток перекристаллизовывают из воды/этанола с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 3,73 (3H, с), 5,53 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,10-7,38 (4Н, м), 7,96 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 23. 1-(2,5-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
a) N3-(2,5-Дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Уксусную кислоту (200 мкл) добавляют к раствору 2,5-дифторбензальдегида (400 мкл) и 5йодпиридин-2,3-диамина (0,72 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщен- 45 039529 ным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (0,174 г) добавляют к раствору остатка в метаноле (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,31 (2Н, д, J=5,6 Гц), 5,56 (1Н, т, J=5,6 Гц), 5,80 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,07-7,35 (3H, м), 7,44 (1Н, д, J=1,8 Гц).
b) 1-(2,5-Дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мл) добавляют к смеси N3-(2,5дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (300 мг) и триметилортоацетата (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (249 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,56 (2Н, с), 6,85-7,03 (1Н, м), 7,16-7,42 (2Н, м), 8,308,58 (2Н, м).
с) 1-(2,5-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(2,5-дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (101 мг), фосфата калия (331 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (0,082 мл), йодида меди(I) (49,4 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и 28% водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (131 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 3,72 (3H, с), 5,59 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,3 Гц), 6,91-7,02 (1Н, м), 7,17-7,42 (2Н, м), 7,94 (1Н, д, J=3,3 Гц), 8,25 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 24. 1-(3-Фторбензил)-2-(метоксиметил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
а) 1-(3-Фторбензил)-6-йод-2-(метоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь N3-(3-фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (251 мг), 2-метоксиуксусной кислоты (86 мг), ТГФ (4 мл), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (0,58 мл) и ДИПЭА (0,35 мл) нагревают при микроволновом облучении при 200°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (232 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,31 (3H, с), 4,72 (2Н, с), 5,58 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,03-7,18 (2Н, м), 7,39 (1Н, тд, J=8,0, 6,1 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,60 (1Н, д, J=1,9 Гц).
b) 1-(3-Фторбензил)-2-(метоксиметил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-йод-2-(метоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (226 мг), 4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (110 мг), фосфата калия (362 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (81 мг), йодида меди(I) (54,2 мг) и ТГФ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и 28% водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и остаток промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (73,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,35 (3H, с), 3,68 (3H, с), 4,79 (2Н, с), 5,61 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, J=3,1 Гц), 7,01-7,22 (3H, м), 7,35-7,47 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, J=3,1 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,63 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 27. 5-(1-(3-Фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-N-метил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин
a) 6-(4-Хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5b]пиримидина (155 мг) и оксихлорида фосфора (4,5 мл) перемешивают в атмосфере азота при 100°C в
- 46 039529 течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат) и промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (112 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,64 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,96-7,07 (3H, м), 7,14 (1Н, тд, J=8,5, 2,2 Гц), 7,39 (1Н, тд, J=8,0, 6,1 Гц), 8,24 (1Н, д, J=3,3 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,57 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,75 (1Н, с).
b) 5-(1-(3-Фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-N-метил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин
Смесь 6-(4-хлор-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5b]пиридина (95 мг) и метиламина (2 М в растворе ТГФ) (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 120°C в течение 3 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат) и промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (42,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,57 (3H, с), 2,71 (3H, д, J=4,5 Гц), 5,47 (1Н, д, J=4,5 Гц), 5,57 (2Н, с), 6,62 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,04-7,19 (3H, м), 7,36-7,46 (1Н, м), 7,68 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,08 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,29 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 28. 1-(2-Фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N3-(2-фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
В атмосфере азота, смесь 2-фторбензальдегида (0,792 г), 5-йодпиридин-2,3-диамина (1 г), ТГФ (100 мл) и уксусной кислоты (0,487 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Метанол (100 мл) добавляют к смеси боргидрида натрия (0,402 г) и ТГФ (100 мл) при 0°C. Полученный раствор остатка в ТГФ (300 мл) добавляют в реакционную смесь при 0°C. В атмосфере азота смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляют в реакционную смесь при 0°C для остановки реакции, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,30 (2Н, д, J=5,5 Гц), 5,46-5,60 (1Н, м), 5,79 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,12-7,52 (5Н, м).
b) 1-(2-Фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (300 мкл) добавляют к смеси N3-(2фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (500 мг) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,53 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,94-7,48 (4Н, м), 8,37 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,51 (1Н, д, J=1,9 Гц).
c) 1-(2-Фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(2-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг), 4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (81 мг), фосфата калия (347 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (93 мг), йодида меди(I) (62,2 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и нерастворимые вещества удаляют. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и промывают этанолом с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 3,71 (3H, с), 5,61 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,00-7,47 (4Н, м), 7,94 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,23 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,46-8,58 (2Н, м).
Пример 31. 1-(2,4-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
а) N3-(2,4-Дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 2,4-дифторбензальдегида (0,237 мл), 5-йодпиридин-2,3-диамина (392,4 мг), ТГФ (8 мл) и уксусной кислоты (0,482 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (158 мг) добавляют к раствору остатка в метаноле (8 мл) при комнат- 47 039529 ной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (493 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,27 (2Н, д, J=5,5 Гц), 5,52 (1Н, т, J=5,6 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,08 (1Н, тдд, J=8,5, 2,6, 0,9 Гц), 7,26 (1H, ддд, J=10,5, 9,4, 2,6 Гц), 7,36-7,47 (2H, м).
b) 1-(2,4-Дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (500 мкл) добавляют к смеси N3-(2,4дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (492,8 мг) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,54 (2Н, с), 7,02-7,21 (2Н, м), 7,26-7,36 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,51 (1Н, д, J=2,0 Гц).
c) 1-(2,4-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(2,4-дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (156,9 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (66,8 мг), фосфата калия (259 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (69,5 мг), йодида меди(I) (46,6 мг) и ТГФ (2,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этанола и ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (82 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 3,74 (3H, с), 5,58 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,04-7,24 (2Н, м), 7,29-7,39 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,23 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 32. 1-(3-Хлорбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N3-(3 -Хлорбензил)-5 -йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 3-хлорбензальдегида (0,234 мл), 5-йодпиридин-2,3-диамина (374,1 мг), ТГФ (8 мл) и уксусной кислоты (0,23 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (151 мг) добавляют к раствору остатка в метаноле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (394 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,30 (2Н, д, J=5,7 Гц), 5,67 (1Н, т, J=5,8 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,65 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,35-7,44 (3H, м).
b) 1-(3-Хлорбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (500 мкл) добавляют к смеси N3-(3хлорбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (393,8 мг) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (298 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,53 (2Н, с), 6,97-7,04 (1Н, м), 7,24-7,27 (1Н, м), 7,357,40 (2Н, м), 8,40 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,52 (1Н, д, J=1,9 Гц).
с) 1-(3-Хлорбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(3-хлорбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (129,3 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (52,8 мг), фосфата калия (215 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (57,5 мг), йодида меди(I) (38,5 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насы- 48 039529 щенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этанола/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (51,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОА) δ 2,61 (3H, с), 3,70 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,05-7,12 (1Н, м), 7,30 (1Н, с), 7,35-7,45 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=2,3 Гц).
Пример 33. 6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1-(3-трифторметокси)бензил) -1 Н-имидазо [4,5 Д]пиридин
а) 5-йод-N3-(3-(трифторметокси)бензил)пиридин-2,3-диамин
Смесь 3-(трифторметокси)бензальдегида (0,336 мл), 5-йодпиридин-2,3-диамина (425 мг), ТГФ (10 мл) и уксусной кислоты (0,261 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом.
Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (171 мг) добавляют к раствору остатка в метаноле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (673 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,35 (2Н, д, J=5,7 Гц), 5,71 (1Н, т, J=5,8 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,22-7,28 (1Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,36-7,43 (2Н, м), 7,45-7,53 (1Н, м).
b) 6-Йод-2-метил-1-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (500 мкл) добавляют к смеси 5-йод-N3-(3(трифторметокси)бензил)пиридин-2,3-диамина (672,9 мг) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (458 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,58 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,28-7,35 (1Н, м), 7,44-7,52 (1Н, м), 8,39 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,52 (1Н, д, J=1,9 Гц).
c) 6-(4-Метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1-(3-трифторметокси)бензил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-йод-2-метил-1-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (137,5 мг), 4метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (49,7 мг), фосфата калия (202 мг), транс -N,N'диметилциклогексан-1,2-диамина (54,2 мг), йодида меди(I) (36,3 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этанола/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (58,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 3,68 (3H, с), 5,62 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,11 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,26-7,37 (2Н, м), 7,46-7,55 (1Н, м), 7,95 (1Н, д, J=3,4 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 34. 6-(4-Метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1-(3-трифторметил)бензил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 5-Йод-N3-(3-(трифторметил)бензил)nиридин-2,3-диαмин
Смесь 3-(трифторметил)бензальдегида (0,319 мл), 5-йодпиридин-2,3-диамина (431 мг), ТГФ (8 мл) и уксусной кислоты (0,264 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (173 мг) добавляют к раствору остатка в метаноле (8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (539 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,39 (2Н, д, J=5,7 Гц), 5,71 (1Н, т, J=5,8 Гц), 5,79 (2Н, с), 6,69 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,41 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,55-7,69 (3H, м), 7,72 (1Н, с).
b) 6-Йод-2-метил-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (500 мкл) добавляют к смеси 5-йод-N3-(3- 49 039529 (трифторметил)бензил)пиридин-2,3-диамина (538,5 мг) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч.
Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (397 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,63 (2Н, с), 7,28 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,53-7,61 (1Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,65-7,71 (1Н, м), 8,41 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,52 (1Н, д, J=2,0 Гц).
с) 6-(4-Метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5 -ил)-2-метил-1 -(3 -трифторметил)бензил)-1 Н-ими- дазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-йод-2-метил-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (140,5 мг), 4метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (52,7 мг), фосфата калия (214 мг), транс -N,N'диметилциклогексан-1,2-диамина (57,5 мг), йодида меди(I) (38,5 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этанола/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (67 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 3,64 (3H, с), 5,67 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,34 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,56-7,73 (3H, м), 7,95 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=2,3 Гц).
Пример 35. 1-(2,6-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
а) N3-(2,6-дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Уксусную кислоту (300 мкл) добавляют к раствору 2,6-дифторбензальдегида (500 мкл) и 5йодпиридин-2,3-диамина (0,7 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (0,169 г) добавляют к раствору остатка в метаноле (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,263 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,24 (2Н, д, J=5,1 Гц), 5,33 (1Н, т, J=5,1 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,89 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,05-7,26 (2Н, м), 7,35-7,55 (2Н, м).
b) 1-(2,6-Дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мл) добавляют к смеси N3-(2,6дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (262,8 мг) и триметилортоацетата (4 мл) при комнатной температуре. В сухой атмосфере, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,58 (2Н, с), 7,09-7,26 (2Н, м), 7,39-7,58 (1Н, м), 8,268,34 (1Н, м), 8,50 (1Н, д, J=2,0 Гц).
c) 1-(2,6-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 1-(2,6-дифторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (101 мг), фосфата калия (331 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (0,082 мл), йодида меди(I) (49,4 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (68,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,62 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,12-7,26 (2Н, м), 7,43-7,58 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,10 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,44-8, 60 (2Н, м).
- 50 039529
Пример 38. 1-(3,5-Дифторбензил)-2-метокси-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин
а) 1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-2-(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
В сухой атмосфере смесь К3-(3,5-дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (5 г), КДИ (4,5 г) и ТГФ (50 мл) перемешивают при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества в виде 1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она. Смесь полученного твердого вещества и оксихлорида фосфора (50 мл) перемешивают при 100°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ, выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток разбавляют ТГФ (100 мл). К смеси добавляют 2-пропантиолат натрия (1,963 г) при 0°C. В атмосфере азота смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,73 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,45 (6Н, д, J=6,8 Гц), 4,05-4,17 (1Н, м), 5,43 (2Н, с), 6,87 (2Н, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 7,14-7,28 (1Н, м), 8,42 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,52 (1Н, д, J=1,9 Гц).
b) 1-(3,5-Дифторбензил)-2-(изопропилтио)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-2-(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (203 мг), 4метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (88 мг), фосфата калия (290 мг), транс-К,К'-диметилциклогексан1,2-диамина (0,144 мл), йодида меди(I) (87 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) и промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,49 (6Н, д, J=6,8 Гц), 3,75 (3H, с), 4,10-4,25 (1Н, м), 5,46 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, J=3,3 Гц), 6,90-7,02 (2Н, м), 7,18-7,30 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,33 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=2,4 Гц).
c) 1-(3,5-Дифторбензил)-2-метокси-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин м-Хлорпербензойную кислоту (55,5 мг) добавляют к раствору 1-(3,5-дифторбензил)-2(изопропилтио)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (60 мг) в ацетонитриле (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют к раствору метоксида натрия (20 мг) в ацетонитриле (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (47 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,74 (3H, с), 4,24 (3H, с), 5,30 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,02-7,09 (2Н, м), 7,15-7,29 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,18 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с).
Пример 39. 1-(3-Фторбензил)-2-метокси-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
a) 1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
В сухой атмосфере смесь К3-(3-фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (2,56 г), КДИ (2,5 г) и ТГФ (30 мл) перемешивают при 60°C в течение 16 ч. Смесь гасят водой при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,02 (2Н, с), 7,08-7,22 (3H, м), 7,39 (1Н, тд, J=7,9, 6,1 Гц), 7,80 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,12 (1Н, д, J=1,8 Гц), 11,87 (1Н, с).
b) 2-Хлор-1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (2,39 г) и оксихлорида фосфора (20 мл) перемешивают в атмосфере азота при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ, нейтрализуют насыщенным водным раствором
- 51 039529 гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г).
МС: [М+Н]+ 388,1.
c) 2-Хлор-1-(3-фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-хлор-1-(3-фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (300 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (150 мг), фосфата калия (493 мг), трαнс-N,N'-диметилциклогексαн-1,2диамина (0,122 мл), йодида меди(I) (73,7 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 90°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (99 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,74 (3H, с), 5,61 (2Н, с), 6,86 (1Н, д, J=3,3 Гц), 7,04-7,12 (1Н, м), 7,14-7,26 (2Н, м), 7,37-7,50 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, J=3,3 Гц), 8,50 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,53 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, J=2,4 Гц).
d) 1-(3-Фторбензил)-2-метокси-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Метоксид натрия (28% раствор в метаноле) (90 мг) добавляют в 2-хлор-1-(3-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (90 мг) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (56,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,72 (3H, с), 4,24 (3H, с), 5,30 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,08-7,23 (3H, м), 7,36-7,48 (1Н, м), 7,92 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,16 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,50 (1Н, с).
Пример 44. 1-(3-(Дифторметокси)бензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N3-(3-(дифторметокси)бензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 3-(дифторметокси)бензальдегида (429 мг), 5-йодпиридин-2,3-диамина (451 мг), ТГФ (8 мл) и уксусной кислоты (0,277 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (181 мг) добавляют к раствору остатка в метаноле (8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (660 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,30 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,66 (1Н, т, J=5,9 Гц), 5,78 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,95-7,48 (2Н, м), 7,06 (1Н, дд, J=8,0, 2,2 Гц), 7,16 (1Н, с), 7,37-7,44 (2Н, м).
b) 1-(3-(Дифторметокси)бензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (500 мкл) добавляют к смеси N3-(3(дифторметокси)бензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (0,66 г) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,492 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,53 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,96-7,49 (1Н, м), 7,01 (1Н, с), 7,11 (1Н, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,35-7,44 (1Н, м), 8,39 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,52 (1Н, д, J=1,9 Гц).
с) 1-(3-(Дифторметокси)бензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-Ш-имидазо[4,5-b]пиридин
1-(3-(дифторметокси)бензил)-6-йод-2-метил-Ш-имидазо[4,5-b]пиридина (157,9 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (59,6 мг), фосфата калия (242 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (64,9 мг), йодида меди(I) (43,5 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном дав- 52 039529 лении. Остаток фракционируют хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и
ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% ТФК-содержащая система)) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 3,70 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,91-7,50 (5Н, м), 7,96 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 48. 1-(3,5-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин
а) 1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
В сухой атмосфере смесь N3-(3,5-дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (2,2 г), КДИ (1,976 г) и ТГФ (150 мл) перемешивают при 60°C в течение 16 ч. Смесь гасят водой при комнатной температуре и разбавляют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (2 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,02 (2Н, с), 6,99-7,25 (3H, м), 7,84 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,13 (1Н, д, J=1,8 Гц), 11,88 (1Н, шс).
b) 2-Хлор-1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (2 г) и оксихлорида фосфора (24,13 мл) перемешивают в атмосфере азота при 100°C в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ, нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,58 (2Н, с), 6,98 (3H, д, J=6,0 Гц), 8,62 (2Н, дд, J=11,5, 1,9 Гц).
c) 2-Хлор-1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 2-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (980 мг), 4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидина (469 мг), фосфата калия (1539 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (0,381 мл), йодида меди(I) (230 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 90°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой и водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,77 (3H, с), 5,61 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,04-7,26 (3H, м), 8,00 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,47-8,59 (2Н, м), 8,64-8,78 (1Н, м).
d) 1-(3,5-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-амин
Смесь 2-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (120 мг), аммиака (2 М в растворе ИПС) (15 мл) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,70 (3H, с), 5,32 (2Н, с), 6,76 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,91-7,00 (2Н, м), 7,14-7,24 (1Н, м), 7,30 (2Н, с), 7,78 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,85 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,14 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,47 (1Н, с).
Пример 68. 1-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
а) N3-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 3-фтор-5-(трифторметил)бензальдегида (0,72 мл), 5-йодпиридин-2,3-диамина (1,01 г), ТГФ (10 мл) и уксусной кислоты (0,62 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (0,406 г) добавляют к раствору остатка в метаноле (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г).
- 53 039529 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,41 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,71 (1Н, т, J=5,7 Гц), 5,80 (2Н, с), 6,71 (1Н, д,
J=1,7 Гц), 7,43 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,50-7,64 (3H, м).
b) 1-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (500 мкл) добавляют к смеси Ν3-(3-Φτορ-5(трифторметил)бензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (1,51 г) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. В сухой атмосфере смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,55 (3H, с), 5,63 (2Н, с), 7,19-7,26 (1Н, м), 7,45 (1Н, с), 7,62-7,70 (1Н, м), 8,41 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,53 (1Н, д, J=1,9 Гц).
c) 1-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (139 мг), 4метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (50 мг), фосфата калия (203 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан1,2-диамина (0,06 мл), йодида меди(I) (36,5 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 3,68 (3H, с), 5,67 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,3 Гц), 7,26 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,96 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 79. 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
a) N3-(3-хлор-5-фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 3-хлор-5-фторбензальдегида (0,623 г), 5-йодпиридин-2,3-диамина (0,77 г), ТГФ (10 мл) и уксусной кислоты (0,472 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. К раствору остатка в метаноле (5 мл) добавляют натрия боргидрид (0,31 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,32 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,69 (1Н, т, J=5,9 Гц), 5,79 (2Н, с), 6,67 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,16-7,23 (1Н, м), 7,27-7,35 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=1,9 Гц).
b) 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (500 мкл) добавляют к смеси Ν3-(3-χλορ-5фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (1 г) и триметилортоацетата (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,77 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,54 (2Н, с), 6,92-7,00 (1Н, м), 7,06 (1Н, с), 7,40 (1Н, дт, J=8,7, 2,2 Гц), 8,40 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,53 (1Н, д, J=1,9 Гц).
с) 1-(3-Хлор-5-фторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 1-(3-хлор-5-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (110,7 мг), 4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (43,2 мг), фосфата калия (176 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (0,052 мл), йодида меди(I) (31,5 мг) и ТГФ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этанола/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (54,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 3,72 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,98-7,05
- 54 039529 (1Н, м), 7,10-7,14 (1Н, м), 7,42 (1Н, дт, J=8,7, 2,1 Гц), 7,97 (1Н, д, J=3,2 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,51 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 82. (1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанол
a) (1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метанол
Смесь N3-(3,5-дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (9 г), гликолевой кислоты (48 г) и ТГФ (9 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 1,5 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексам и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,9 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,77 (2Н, с), 5,61 (2Н, с), 5,79-6,07 (1Н, м), 6,81-7,08 (2Н, м), 7,127,30 (1Н, м), 8,33 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,57 (1Н, д, J=2,0 Гц).
b) 2-(((трет-Бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
1Н-имидазол (105 мг) и трет-бутилхлордифенилсилан (0,39 мл) добавляют к раствору (1-(3,5дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b] пиридин-2-ил)метанола (200 мг) в ДМФ (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,90 (9Н, с), 4,81-5,11 (2Н, м), 5,54-5,83 (2Н, м), 6,74-6,91 (2Н, м), 7,12-7,23 (1Н, м), 7,37-7,53 (6Н, м), 7,57-7,65 (4Н, м), 8,19-8,47 (1Н, м), 8,55-8,71 (1Н, м).
c) 2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d] пиримидин-5-ил) -1 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Смесь 2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (4,92 г), 4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (1,2 г), фосфата калия (4,9 г), транс-^Кдиметилциклогексан-1,2-диамина (2,76 мл), йодида меди(I) (1,46 г) и ТГФ (72 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1,5 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором аммиака при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,23 г).
МС: [М+Н]+ 661,2
d) (1-(3,5-Дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)метанол
ФТБА (1 М в растворе ТГФ) (0,239 мл) добавляют к раствору 2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридина (105 мг) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (44,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,67 (3H, с), 4,66-4,96 (2Н, м), 5,46-5,74 (2Н, м), 5,82-6,09 (1Н, м), 6,64-6,89 (1Н, м), 6,93-7,09 (2Н, м), 7,13-7,33 (1Н, м), 7,96 (1Н, д, J=3,3 Гц), 8,16-8,32 (1Н, м), 8,51 (2Н, с).
Пример 96. 1-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
а) N3-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-5-йодпиридин-2,3-диамин
Смесь 6-фторпиколинальдегида (2,97 г), 5-йодпиридин-2,3-диамина (5,08 г), ТГФ (50 мл) и уксусной кислоты (3,12 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. К раствору остатка в метаноле (5 мл) добавляют натрия боргидрид (2,044 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,72 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,34 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,77-5,89 (3H, м), 6,63 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1Н, дд, J=8,1, 2,4 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=7,4, 2,4 Гц), 7,41 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,89-8,04 (1Н, м).
b) 1-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь N3-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (1,09 г), уксусной кислоты
- 55 039529 (0,218 мл), ДМАП (0,019 г), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (2,79 мл), ДИПЭА (1,106 мл) и ТГФ (12 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 180°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,57 (3H, с), 5,59 (2Н, с), 7,12 (1Н, дд, J=8,2, 2,5 Гц), 7,28 (1Н, дд, J=7,3, 2,4 Гц), 8,01 (1Н, кв, J=8,2 Гц), 8,40 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,50 (1Н, д, J=1,9 Гц).
c) 1-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (149,5 мг), 4метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (63,6 мг), фосфата калия (259 мг), транс -N,N'диметилциклогексан-1,2-диамина (0,128 мл), йодида меди(I) (77 мг) и ТГФ (1 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 120°C в течение 2 ч. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66 (3H, с), 3,70 (3H, с), 5,62 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,13 (1Н, дд, J=8,0, 2,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, J=7,2, 2,4 Гц), 7,95 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,98-8,08 (1Н, м), 8,26 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,50 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 98. 1-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-2-метокси-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
В атмосфере азота смесь N3-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (4,62 г), КДИ (4,35 г) и ТГФ (50 мл) перемешивают в течение ночи при 60°C. Смесь разбавляют ТГФ, последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (3,89 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,09 (2Н, с), 7,09 (1Н, дд, J=8,1, 2,3 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=7,4, 2,3 Гц), 7,78 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,92-8,03 (1Н, м), 8,13 (1Н, д, J=1,8 Гц), 11,86 (1Н, с).
b) 2-хлор-1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (3,88 г) и оксихлорида фосфора (50 мл) перемешивают в атмосфере азота при 100°C в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) и промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г).
МС: [М+Н]+ 388,9
c) 2-Хлор-1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-хлор-1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (1,18 г), 4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидина (0,58 9 г), фосфата калия (1,934 г), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамина (0,864 г), йодида меди(I) (0,578 г) и ТГФ (15 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 95°C в течение 90 мин. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (770 мг).
МС: [М+Н]+ 410,2
d) 1-((6-Фторпиридин-2-ил)метил)-2-метокси-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Метоксид натрия (28% раствор в метаноле) (0,2 мл) добавляют в 2-хлор-1-((6-фторпиридин-2ил)метил)-6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (380 мг) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. В сухой атмосфере, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) и ВЭЖХ (С18, подвижная фаза:вода/ацетонитрил (0,1% ТФК-содержащая система)) и промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (56,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,73 (3H, с), 4,19 (3H, с), 5,39 (2Н, с), 6,80 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,12 (1Н, дд, J=8,1, 2,4 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=7,4, 2,2 Гц), 7,91 (1Н, д, J=3,1 Гц), 7,96-8,09 (2Н, м), 8,40 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,49 (1Н, с).
- 56 039529
Пример 102. 1 -(3 -Фторбензил)-6-(7-метокси-1 Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-1 -ил)-2-метил-1 Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
а) 7-метокси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин
Смесь 7-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридина (1 г), метанола (20 мл) и метоксида натрия (28% раствор в метаноле) (1,817 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 10 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) и хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,113 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,97 (3H, с), 6,48 (1Н, дд, J=3,1, 2,1 Гц), 6,73 (1Н, д, J=5,4 Гц), 7,427,49 (1Н, м), 8,18 (1Н, д, J=5,4 Гц), 11,45 (1Н, шс).
b) 1-(3-Фторбензил)-6-(7-метокси-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (400 мг), 7-метокси-1Нпирроло[3,2-b]пиридина (194 мг), фосфата калия (730 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (190 мг), йодида меди(I) (125 мг) и ТГФ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 130°C в течение 3 ч. Смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (154 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 3,55 (3H, с), 5,56 (2Н, с), 6,76 (1Н, д, J=3,3 Гц), 6,80 (1Н, д, J=5,5 Гц), 6,98 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,02-7,10 (1Н, м), 7,11-7,21 (1Н, м), 7,36-7,48 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, J=3,3 Гц), 8,16 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,29 (1Н, д, J=5,5 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 105. 1-(1-(3-Фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин
a) 7-метокси-1 Н-пиразоло [4,3 Д]пиридин
Смесь 7-хлор-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (300 мг), метанола (5 мл) и метоксида натрия (555 мг) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 3 ч и при 150°C в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат) и кристаллизуют из этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (93 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,03 (3H, с), 6,91 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,19 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, J=5,1 Гц), 13,55 (1Н, шс).
b) 1-(1-(3-Фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (224 мг), 7-метокси-1Н-пирроло[4,3-b]пиридина (100 мг), фосфата калия (409 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (106 мг), йодида меди(I) (69,7 мг) и ТГФ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 4 ч. Смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) и кристаллизуют из этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (41,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 3,69 (3H, с), 5,59 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,03 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,05-7,11 (1Н, м), 7,12-7,21 (1Н, м), 7,37-7,48 (1Н, м), 8,25 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,48 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,53 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 110. 1-(3-Фторбензил)-6-(3-метокси-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
a) 3-хлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин
Гидрид натрия (60%, масло) (0,846 г) добавляют к смеси 3-хлор-5Н-пирроло[2,3-b]пиразина (2,5 г) и ДМФ (25 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 5 мин и 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид (3,75 мл) затем добавляют к смеси при 0°C. Смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°C и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,42 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (-0,14)-(-0,07) (9Н, м), 0,76-0,88 (2Н, м), 3,52 (2Н, дд, J=8,5, 7,6 Гц),
- 57 039529
5,60 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=3,7 Гц), 8,10 (1Н, д, J=3,8 Гц), 8,56 (1Н, с).
b) 3-Метокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин
Смесь 3-хлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразина (1 г), N-метил-2пирролидона (10 мл) и метоксида натрия (28% раствор в метаноле) (0,68 г) перемешивают при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,693 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (-0,17)-(-0,07) (9Н, м), 0,76-0,90 (2Н, м), 3,46-3,61 (2Н, м), 3,96 (3H, с), 5,56 (2Н, с), 6,64 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,70 (1Н, д, J=3,7 Гц), 8,13 (1Н, с).
c) 3-Метокси-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин
ТФК (3 мл) добавляют в 3-метокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин (1,02 г) при комнатной температуре. В сухой атмосфере, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол и аммиак (28% в водном растворе) при 0°C. В сухой атмосфере, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают водой и ИПЭ и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,461 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,92 (3H, с), 6,54 (1Н, дд, J=3,5, 0,9 Гц), 7,49-7,54 (1Н, м), 8,06 (1Н, с), 11,79 (1Н, шс).
d) 1-(3-Фторбензил)-6-(3-метокси-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (222 мг), 3-метокси-5Нпирроло[2,3-b]пиразина (90 мг), фосфата калия (384 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,104 мл), йодида меди(I) (63,2 мг) и ТГФ (5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) и распыляют с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (71,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 3,74 (3H, с), 5,62 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, J=3,8 Гц), 6,94-7,20 (3H, м), 7,33-7,45 (1Н, м), 8,07 (1Н, д, J=3,8 Гц), 8,19 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,81 (1Н, д, J=2,4 Гц).
Пример 134. 1-(5-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанол
a) 1-(5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанон
Смесь хлор (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладия(П) (0,31 г), фторида цезия (4,33 г), 3-хлор-5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло[2,3-b]пиразина (3,68 г), трибутил(1-этоксивинил)станнана (5,8 мл) и ДМЭ (40 мл) перемешивают в атмосфере аргона при 80°C в течение 3 ч. Смесь выливают в водный раствор фторида калия, нерастворимые вещества удаляют и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором фторида калия и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан). Полученный остаток (3,86 г) разбавляют метанолом (100 мл)/хлористоводородной кислотой (2N в водном растворе) (25 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,05 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (-0,16)-(-0,09) (9Н, м), 0,80-0,91 (2Н, м), 2,71 (3H, с), 3,53-3,64 (2Н, м), 5,72 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, J=3,7 Гц), 8,38 (1Н, д, J=3,7 Гц), 9,05 (1Н, с).
b) 1-(5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанол моно-ТФК соль
Натрия боргидрид (0,398 г) добавляют к смеси 1-(5-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-5Нпирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанона (3,05 г) и метанола (60 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь выливают в хлористоводородную кислоту (0,1N в водном растворе) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Смесь остатка и ТФК (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этанолом/аммиака (28% в водном растворе). Смесь перемешивают при 60°C в течение 15 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г).
- 58 039529 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,45 (3H, д, J=6,5 Гц), 4,87 (1Н, кв, J=6,5 Гц), 5,37 (1Н, шс), 6,58 (1Н, дд, J=3,6, 1,8 Гц), 6,86-7,34 (1Н, м), 7,79 (1Н, дд, J=3,5, 2,8 Гц), 8,53 (1Н, с), 11,89 (1Н, шс).
с) 1-(5-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-3-ил)этанол
Смесь 1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-2-(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (707 мг), 1-(5Нпирроло[2,3-b]пиразин-3-ил) этанола моно-ТФК соли (400 мг), фосфата калия (919 мг), траис-ХНдиметилциклогексан-1,2-диамина (0,249 мл), йодида меди(I) (151 мг) и ТГФ (8 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,39 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,49 (6Н, д, J=6,8 Гц), 4,11-4,25 (1Н, м), 4,84 (1Н, дд, J=6,5, 4,8 Гц), 5,44-5,60 (3H, м), 6,89-7,02 (3H, м), 7,17-7,29 (1Н, м), 8,33 (1Н, д, J=3,9 Гц), 8,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,69 (1H, с), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц).
d) 1-(5-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанол
Метахлорпербензойную кислоту (0,73 г) добавляют к смеси 1-(5-(1-(3,5-дифторбензил)-2(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанола (1,18 г) и ацетонитрила (30 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 ч и метоксид натрия (28% раствор в метаноле) (1,5 мл) добавляют при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,39 (3H, д, J=6,5 Гц), 4,24 (3H, с), 4,77-4,89 (1Н, м), 5,35 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, J=4,8 Гц), 6,91 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,02-7,12 (2Н, м), 7,16-7,27 (1Н, м), 8,29 (1Н, д, J=3,8 Гц), 8,36 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,64-8,71 (2Н, м).
Пример 158. (R)-1-(5-(1-(3,5-дифторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанол (оптический изомер)
Рацемат 1-(5-(1-(3,5-дифторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-3-ил)этанола (553,5 мг) фракционируют СЖХ (колонка: CHIRALPAK ASH (LA005), 20 мм ВД х 250 мм Д, производства Daicel Chemical Industries Ltd, подвижная фаза: СО2/этанол (содержащая 0,3% диэтиламина)=700/300) и кристаллизуют из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (0,219 г) с меньшим временем удержания.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,39 (3H, д, J=6,5 Гц), 4,24 (3H, с), 4,75-4,93 (1Н, м), 5,35 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, J=4,8 Гц), 6,91 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,01-7,11 (2Н, м), 7,16-7,27 (1Н, м), 8,29 (1Н, д, J=3,8 Гц), 8,36 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,64-8,70 (2Н, м).
Пример 159. (S)-1-(5-(1-(3,5-Дифторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанол (оптический изомер)
Рацемат 1-(5-(1-(3,5-дифторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-3-ил)этанола (553,5 мг) фракционируют СЖХ (колонка: CHIRALPAK ASH (LA005), 20 мм ВД х 250 мм Д, производства Daicel Chemical Industries Ltd, подвижная фаза: СО2/этанол (содержащая 0,3% диэтиламина)=700/300) и кристаллизуют из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (0,197 г) с большим временем удержания.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,39 (3H, д, J=6,5 Гц), 4,24 (3H, с), 4,78-4,90 (1Н, м), 5,35 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, J=4,7 Гц), 6,91 (1Н, д, J=3,9 Гц), 7,01-7,11 (2Н, м), 7,16-7,27 (1Н, м), 8,29 (1Н, д, J=3,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,66-8,69 (2Н, м).
Пример 160. 1-(5-(1-(3-Фторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-3-ил)этанол (оптический изомер)
а) 1-(3-фторбензил)-6-йод-2-(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
В сухой атмосфере смесь К3-(3-фторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (5 г), КДИ (4,75 г) и ТГФ (50 мл) перемешивают при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества 1-(3фторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он. Смесь полученного твердого вещества и оксихлорида фосфора (50 мл) перемешивают при 100°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ, выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток разбавляют ТГФ (100
- 59 039529 мл). К смеси добавляют 2-пропантиолат натрия (2,066 г) при 0°C. В атмосфере азота, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Нерастворимые вещества удаляют, и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,87 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,45 (6Н, д, J=6,8 Гц), 4,05-4,16 (1Н, м), 5,42 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,00-7,19 (2Н, м), 7,34-7,44 (1Н, м), 8,41 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,51 (1Н, д, J=1,9 Гц).
b) 1-(5-(1-(3-Фторбензил)-2-(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3 -ил)этанол
Смесь 1-(3-фторбензил)-6-йод-2-(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (1017 мг), 1-(5Нпирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанола моно-ТФК соли (600 мг), фосфата калия (1378 мг), траис-КИдиметилциклогексан-1,2-диамина (0,374 мл), йодида меди(I) (227 мг) и ТГФ (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,40 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,49 (6Н, д, J=6,8 Гц), 4,10-4,26 (1Н, м), 4,724,91 (1Н, м), 5,41-5,56 (3H, м), 6,93 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,02-7,24 (3H, м), 7,35-7,48 (1Н, м), 8,33 (1H, д, J=3,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,68 (1H, с), 8,83 (1H, д, J=2,3 Гц).
с) 1-(5-(1-(3-Фторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3ил)этанол (оптический изомер)
Метахлорпербензойную кислоту (0,79 г) добавляют к смеси 1-(5-(1-(3-фторбензил)-2(изопропилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанола (1,24 г), ДМФ (5 мл) и этилацетата (30 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ТГФ (20 мл) и метоксид натрия (28% раствор в метаноле) (2,8 мл) добавляют при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением 1-(5-(1-(3-фторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанола. Рацемат 1-(5-(1-(3-фторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-3-ил)этанола (688 мг) фракционируют СЖХ (колонка: CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001), 30 мм ВД х 250 мм Д, производства Daicel Chemical Industries Ltd, подвижная фаза: СО2/этанол=800/200) и соединение с меньшим временем удержания перекристаллизовывают из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (335 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,40 (3H, д, J=6,5 Гц), 4,24 (3H, с), 4,84 (1Н, дд, J=6,5, 4,8 Гц), 5,34 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, J=4,8 Гц), 6,91 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,10-7,25 (3H, м), 7,36-7,46 (1Н, м), 8,28 (1Н, д, J=3,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,64-8,70 (2Н, м).
Пример 161. 1-(5-(1-(3-Фторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-3-ил)этанол (оптический изомер)
Рацемат 1-(5-(1-(3-фторбензил)-2-метокси-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-3-ил)этанола (688 мг) фракционируют СЖХ (колонка: CHIRALPAK aSh (S90ASHSCZRA001), 30 мм ВД х 250 мм Д, производства Daicel Chemical Industries Ltd, подвижная фаза: СО2/этанол=800/200) и соединение с большим временем удержания перекристаллизовывают из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (309 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,40 (3H, д, J=6,4 Гц), 4,24 (3H, с), 4,79-4,90 (1Н, м), 5,34 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, J=4,7 Гц), 6,91 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,08-7,25 (3H, м), 7,40 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,28 (1Н, д, J=4,0 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,64-8,70 (2Н, м).
Пример 162. 1-(3,5-Дифторбензил)-6-(4-метоксипирроло[1,2-b]пиридин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Раствор 5-бромпиридин-2,3-диамина (83,5 г) в уксусной кислоте (500 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распыляют с ИПЭ и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (93 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,51-2,53 (3H, м), 8,12 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,2 Гц), 12,96 (1Н, шс).
b) 6-Бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Гидроксид калия (2,381 г) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (3 г), 1(бромметил)-3,5-дифторбензола (2,014 мл) и ТГФ (40 мл) при 60°C. Реакционную смесь перемешивают в
- 60 039529 течение ночи при 60°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) и кристаллизуют из этанола/ИПЭ. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (2,000 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,55 (3H, с), 5,55 (2Н, с), 6,82-6,93 (2Н, м), 7,20 (1Н, тт, J=9,4, 2,2 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,43 (1Н, д, J=2,2 Гц).
c) 1-(3,5-Дифторбензил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 6-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (400 мг), бис (пинаколато) диборона (468 мг), комплекса дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (108 мг), ацетата калия (452 мг), ТГФ (9 мл) и ДМСО (0,9 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через Целит. Фильтрат выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток собирают фильтрацией и промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (387 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,31 (12Н, с), 2,57 (3H, с), 5,65 (2Н, с), 6,71-6,85 (2Н, м), 7,19 (1Н, тт, J=9,3, 2,2 Гц), 8,10 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,60 (1Н, д, J=1,5 Гц).
d) Этил 4-оксо-1,4-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат
Смесь 1Н-пиррол-1-амин (9,62 мл) и диэтил(этоксиметилен)малоната (30 мл) перемешивают при 125°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дифениловым эфиром (40 мл), и полученную смесь перемешивают при 200°C в течение 3 ч.
Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (15,97 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, J=4,4, 2,5 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=4,4, 1,6 Гц), 7,97 (1Н, дд, J=2,6, 1,6 Гц), 8,32 (1Н, с), 12,11 (1Н, шс).
e) 4-Оксо-1,4-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновая кислота
Смесь этил 4-оксо-1,4-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата (15,9 г), 8N водного раствора гидроксида натрия (40 мл) и этанола (150 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 6N хлористоводородную кислоту (65 мл) и воду. Осадок собирают фильтрацией и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (13,40 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,80 (1Н, дд, J=4,4, 2,6 Гц), 6,89 (1Н, дд, J=4,4, 1,6 Гц), 7,89 (1Н, дд, J=2,6, 1,6 Гц), 8,26 (1Н, с).
f) Пирроло[1,2-b]пиридазин-4(1 Н)-он
Смесь 4-оксо-1,4-дигидропирроло[1,2-b]пиридазин-3-карбоновой кислоты (13,0 г) и ДМСО (50 мл) перемешивают в атмосфере азота при 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,27 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,99 (1Н, д, J=5,3 Гц), 6,56 (1Н, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 6,69 (1Н, дд, J=4,2, 2,6 Гц), 7,71 (1Н, дд, J=2,6, 1,7 Гц), 7,89 (1Н, д, J=5,3 Гц), 11,37 (1Н, с).
g) 4-Метоксипирроло[1,2-b]пиридазин
Карбонат цезия (5,90 г) добавляют к раствору пирроло[1,2-b]пиридазин-4(1Н)-она (2,00 г) и йодметана (1,1 мл) в ТГФ (15 мл) и ДМФ (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,846 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,98 (3H, с), 6,21 (1Н, д, J=5,5 Гц), 6,53 (1Н, дд, J=4,3, 1,7 Гц), 6,72 (1Н, дд, J=4,2, 2,7 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=2,6, 1,7 Гц), 8,05 (1Н, д, J=5,4 Гц).
h) 5,7-дибром-4-метоксипирроло[1,2-b]пиридазин
1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (3,54 г) добавляют к раствору 4-метоксипирроло[1,2b]пиридазина (1,83 г) в ТГФ (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,54 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,99 (3H, с), 6,37 (1Н, д, J=5,6 Гц), 7,07 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, J=5,6 Гц).
i) 5-Бром-4-метоксипирроло[1,2-b]пиридазин
N-бутиллитий (1,6 М в растворе гексана) (7,1 мл) добавляют по каплям к раствору 5,7-дибром-4метоксипирроло[1,2-b]пиридазина (3,52 г) в ТГФ (70 мл) при -78°C. Смесь перемешивают в атмосфере
- 61 039529 азота при -78°C в течение 0,5 ч. Воду добавляют в реакционную смесь при -78°C, и температуру повышают до комнатной температуры, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,501 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,96 (3H, с), 6,25 (1Н, д, J=5,6 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=2,9, 0,3 Гц), 7,79 (1Н, д, J=2,9 Гц), 8,07 (1Н, д, J=5,5 Гц).
j) 1-(3,5-Дифторбензил)-6-(4-метоксипирроло[1,2-b]пиридин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 5-бром-4-метоксипирроло[1,2-b]пиридазина (80 мг), 1-(3,5-дифторбензил)-2-метил-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (107 мг), бис(ди-трет-бутил (4диметиламинофенил) фосфин) дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,5 мл) и ДМЭ (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют ТГФ. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через Целит и промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метано л/этилацетат). Полученный продукт собирают фильтрацией и промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,59 (3H, с), 3,67 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 6,24 (1Н, д, J=5,6 Гц), 6,81-6,96 (3H, м), 7,21 (1Н, тт, J=9,4, 2,3 Гц), 7,88 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,97 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,08 (1Н, д, J=5,4 Гц), 8,49 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 175. 1-(3 -Фторбензил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин
Смесь пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она (14 г), ДИПЭА (18,1 мл), N,N-диметилбензоламина (12,56 г), фосфорилхлорида (42,6 мл) и толуола (300 мл) перемешивают при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Метоксид натрия (28% раствор в метаноле) (140 г) добавляют в суспензию остатка и ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-di) δ 4,09 (3H, с), 6,73-6,91 (2Н, м), 7,94 (1Н, дд, J=2,5, 1,6 Гц), 8,19 (1Н, с).
b) 5,7-Дибром-4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин
NBS (28,6 г) добавляют к раствору 4-метоксипирроло[2,1-1][1,2,4]триазина (12 г) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч и при 50°C в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (22,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,10 (3H, с), 7,22 (1Н, с), 8,33 (1Н, с).
c) 5-Бром-4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин
N-бутиллитий (1,6 М в растворе гексана) (64,1 мл) добавляют к раствору 5,7-дибром-4метоксипирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (22,5 г) в ТГФ (450 мл) при -78°C. Смесь перемешивают в атмосфере азота при -78°C в течение 30 мин. Воду добавляют в реакционную смесь при -78°C и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексан с получением указанного в заголовке соединения (14,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,09 (3H, с), 6,96 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,19 (1Н, с).
d) 6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Раствор 5-бромпиридин-2,3-диамина (83,5 г) в уксусной кислоте (500 мл) нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распыляют с ИПЭ и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (93 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,51-2,53 (3H, м), 8,12 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,2 Гц), 12,96 (1Н, шс).
e) 6-Бром-1-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Гидроксид калия (1,984 г) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (2,5 г), 3фторбензилбромида (1,735 мл) и ТГФ (30 мл) при 60°C. Смесь перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колон- 62 039529 ке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 5,51 (2Н, с), 6,93-7,19 (3H, м), 7,31-7,44 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,0 Гц).
f) 1-(3-Фторбензил)-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 6-бром-1-(3-фторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]ииридина (412 мг), комплекса дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]иалладия(П) с дихлорметаном (107 мг), бис(иинаколато)диборона (667 мг), ацетата калия (391 мг), ТГФ (5 мл) и ДМСО (0,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 120°C в течение 40 мин. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (108 мг).
МС, найдено: 286,1.
g) 1-(3-фторбензил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 5-бром-4-метоксипирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (52 мг), 1-(3-фторбензил)-2-метил-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (108 мг), бис(ди-трет-бутил (4диметиламинофенил) фосфин) дихлорпалладия (II) (14 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,215 мл) и ДМЭ (1 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) и остаток промывают этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (12 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,60 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,58 (2Н, с), 6,96 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,01-7,09 (2Н, м), 7,15 (1Н, тд, J=8,8, 3,0 Гц), 7,42 (1Н, тд, J=8,0, 6,0 Гц), 8,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,12 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,57 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 176. (1-(3,5-Дифторбензил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанол
а) 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин
Смесь 5-бром-4-метоксипирроло[2,1-Г][1,2,4]триазина (10 г), комплекса дихлорида [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном (3,58 г), бис(пинаколато)диборона (17,82 г), ацетата калия (17,21 г), ТГФ (70 мл) и ДМСО (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 120°C в течение 30 мин. Смесь гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с диол силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,96 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,30 (12Н, с), 4,06 (3H, с), 6,90-7,01 (1Н, м), 7,86-7,96 (1Н, м), 8,24 (1Н, с).
Ь) (1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанол
Смесь N3-(3,5-дифторбензил)-5-йодпиридин-2,3-диамина (1 г), гликолевой кислоты (5 г) и ТГФ (1 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 2,5 ч. Смесь разбавляют этилацетат и водой, нейтрализуют 8N водным раствором гидроксида натрия, подщелачивают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и Хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,77 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,61 (2Н, с), 5,84-5,95 (1Н, м), 6,91-7,04 (2Н, м), 7,19 (1Н, тт, J=9,3, 2,4 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,0 Гц).
с) (1-(3,5-дифторбензил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-Щ1,2,4]триазин-5-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пири- дин-2-ил)метанол
Смесь (1-(3,5-дифторбензил)-6-йод-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил) метанола (0,915 г), 4-метокси5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазина (2 г), бис(ди-трет-бутил (4диметиламинофенил) фосфин) дихлорпалладия(П) (0,137 г), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (3,05 мл) и ДМЭ (14 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,79 (3H, с), 4,83 (2Н, д, J=3,0 Гц), 5,65 (2Н, с), 5,91 (1Н, шс), 6,957,09 (3H, м), 7,15-7,29 (1Н, м), 8,02-8,10 (2Н, м), 8,22 (1Н, с), 8,62 (1Н, д, J=1,9 Гц).
Пример 179. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1-метил-1Н-пиразол-5- 63 039529 ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
а) 6-бром-2-метил-1-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Уксусную кислоту (0,4 мл) добавляют к раствору 2-метил-2Н-пиразол-3-карбальдегида (0,8 г) и 5бромпиридин-2,3-диамина (1 г) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Натрия боргидрид (300 мг) добавляют к раствору остатка в ТГФ (20 мл)/метанол (50 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением бледно-желтого твердого вещества 5-бром-N3-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиридин-2,3-диамина (0,38 г). Смесь полученного бледно-желтого твердого вещества (300 мг), уксусной кислоты (0,1 мл), ДМАП (10 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (0,938 мл), ДИПЭА (0,464 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 200°C в течение 2 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (188 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,55 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,63 (2Н, с), 5,70 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,30 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,24 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,42 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-бром-2-метил-1-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (61 мг), 4метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (151 мг), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (11 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,2 мл) и ДМЭ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,60 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,86 (3H, с), 5,65 (2Н, с), 5,72 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,03 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,31 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,02-8,08 (2Н, м), 8,21 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 186. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-((3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) трет-бутил 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетат
Гидрид натрия (60%, масло) (15,09 г) добавляют к раствору 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5b]пиридина (40 г) в ДМФ (300 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и третбутилхлорацетат (40,6 мл) затем добавляют к смеси. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Реакцию останавливают уксусной кислотой (20 мл) и водой при 0°C и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении для снижения количества наполовину. Осадок собирают фильтрацией и промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (21,11 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,43 (9Н, с), 2,49 (3H, с), 5,15 (2Н, с), 8,33 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 5-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол
Раствор трет-бутил 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетата (3,00 г) в ТФК (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Смесь полученного коричневого масла, пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (14,40 мл), (Z)-N'-гидроксиацетимидамида (1,00 г), ДИПЭА (8 мл) и этилацетата (10 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,980 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,28 (3H, с), 2,58 (3H, с), 5,97 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
c) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5 -ил)-2-метил-1 -((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ме- тил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (680 мг), 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (576 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (105 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (2,336 мл) и ДМЭ (14 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на
- 64 039529 колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ТГФ/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,29 (3H, с), 2,63 (3H, с), 3,94 (3H, с), 6,00 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7
Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,14-8,30 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 191. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -(1,3-тиазол-2-илметил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
а) 5-бром-N3-(тиазол-2-илметил)пиридин-2,3-диамин
Уксусную кислоту (0,4 мл) добавляют к раствору 2-тиазолкарбоксиальдегида (1,553 мл) и 5бромпиридин-2,3-диамина (3 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (4 г) добавляют к раствору остатка в ТГФ (20 мл)/метанол (50 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,65 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,81 (2Н, с), 6,13 (1Н, т, J=5,9 Гц), 6,66 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,34 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,63 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,77 (1H, д, J=3,3 Гц).
b) 2-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)тиазол
Смесь 5-бром-N3-(тиазол-2-илметил)пиридин-2,3-диамина (620 мг), уксусной кислоты (0,162 мл), ДМАП (20 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (1,918 мл), ДИПЭА (843 мг) и ТГФ (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 200°C в течение 2 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 5,92 (2Н, с), 7,70-7,81 (2Н, м), 8,37-8,45 (2Н, м).
c) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-илметил)-1Н-имида- зо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)тиазола (100 мг), 4-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазина (125 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,3 мл) и ДМЭ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (47 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66 (3H, с), 3,88 (3H, с), 5,93 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,73 (1Н, д, J=3,3 Гц), 7,80 (1Н, д, J=3,3 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,57 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 193. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-((5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
а) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Гидроксид калия (2,00 г) добавляют к раствору 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (5,80 г), 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (3,70 г) и ЙТБА (1,01 г) в ТГФ (80 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. Смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,550 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,47 (3H, с), 2,61 (3H, с), 5,86 (2Н, с), 8,36 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 2-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазина (550 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (450 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (50 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (1,3 мл) и ДМЭ (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата/этанола/гептана с получением указанного в заголовке соединения (255 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,47 (3H, с), 2,66 (3H, с), 3,97 (3H, с), 5,88 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, J=2,7
- 65 039529
Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 199. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((2-метил- 1,3-оксадиазол-4ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
а) 4-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-метилоксазол
Гидроксид калия (0,287 г) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридину (0,361 г), 4-(бромметил)-2-метилоксазолу (0,30 г) и ТГФ (10 мл) при 60°C. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,124 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,32 (3H, с), 2,67 (3H, с), 5,33 (2Н, с), 8,09 (1Н, с), 8,34-8,37 (1Н, м), 8,37-8,40 (1Н, м).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((2-метил-1,3-оксадиазол-4-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (120 мг), 4-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-uл)метил)-2-метилоксазола (79,5 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (13 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,200 мл) и ДМЭ (3,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 15 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (57,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,33 (3H, с), 2,71 (3H, с), 3,96 (3H, с), 5,34 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,52 (1Н, д, J=2,1 Гц). Пример 203
6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
а) 5-йод-N3-(( 1 -метил- 1Н-пиразол-3-ил)метил)пиридин-2,3-диамин
Смесь 1-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида (0,516 г) и 5-йодпиридин-2,3-диамина (1 г), уксусной кислоты (0,256 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют ТГФ и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Натрия боргидрид (0,485 г) добавляют к раствору остатка в ТГФ (40 мл)/метанол (10 мл) при 0°C и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония при комнатной температуре, и смесь подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,325 г). МС: [М+Н]+ 330,1.
b) 6-Йод-2-метил-1-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 5-йод-N3-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)пиридин-2,3-диамина (325,1 мг), уксусной кислоты (0,075 мл), ДМАП (18 мг), пропилфосфонового ангидрида (1,7 М в растворе этилацетата) (0,99 мл), ДИПЭА (0,346 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 160°C в течение 1 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (240 мг).
МС: [М+Н]+ 354,0.
c) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-йод-2-метил-1-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (81 мг), 4метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (175 мг), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (12 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,195 мл) и ДМЭ (1 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Растворитель отгоняют, остаток затем очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (31,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,67 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,95 (3H, с), 5,41 (2Н, с), 6,21 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,62 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,52 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 204. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 5-йод-N3-((2-метилтиазол-4-ил)метил)пиридин-2,3-диамин
- 66 039529
Смесь 2-метилтиазол-4-карбальдегида (390 мг) и 5-йодпиридин-2,3-диамина (770 мг), уксусной кислоты (0,198 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагируют ТГФ и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. Натрия боргидрид (311 мг) добавляют к раствору остатка в ТГФ (40 мл)/метаноле (10 мл) при 0°C и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливают водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония при комнатной температуре и смесь подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (708 мг). МС: [М+Н]+ 347,1.
b) 4-((6-Йод-2-метил-Ш-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-метилтиазол
Смесь 5-йод-№-((2-метилтиазол-4-ил)метил)пиридин-2,3-диамина (300 мг), уксусной кислоты (0,075 мл), ДМАП (16 мг), пропилфосфонового ангидрида (1,7 М в растворе этилацетата) (0,868 мл), ДИПЭА (0,304 мл) и ТГФ (2,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 160°C в течение 1 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (265 мг).
МС: [М+Н]+ 370,9.
с) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-((6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-метилтиазола (94 мг), 4метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (175 мг), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (13 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,218 мл) и ДМЭ (1 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Растворитель отгоняют, остаток затем очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (57,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,58 (3H, с), 2,71 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,51 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,52 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,18 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 205. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(1,3-оксазол-2-илметил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N-(2-амино-5-йодпиридин-3-ил)оксазол-2-карбоксамид
Смесь 5-йодпиридин-2,3-диамина (1 г), оксазол-2-карбоновой кислоты (0,482 г), ГАТУ (2,27 г), Et3N (1,78 мл) и ДМФ (10 мл) перемешивают при 0°C в течение 1 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,781 г). Указанное в заголовке соединение применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки. МС: [М+Н]+ 330,9.
b) 5-Йод-N3-(оксазол-2-илметил)пиридин-2,3-диамин
Комплекс ВН3-ТГФ (1 М в растворе ТГФ) (9 мл) добавляют по каплям к раствору N-(2-амино-5йодпиридин-3-ил)оксазол-2-карбоксамида (750 мг) в ТГФ (6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 2 ч. Реакцию останавливают водой при комнатной температуре и смесь затем подкисляют HCl (1N в водном растворе). Смесь перемешивают при 60°C в течение 30 мин. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (153 мг). МС: [М+Н]+ 316,9.
c) 2-((6-Йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)оксазол
Смесь 5-йод-N3-(оксазол-2-илметил)пиридин-2,3-диамина (152,8 мг), уксусной кислоты (0,04 5 мл), ДМАП (9 мг), пропилфосфонового ангидрида (1,7 М в растворе этилацетата) (0,484 мл), ДИПЭА (0,195 мл) и ТГФ (1,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 160°C в течение 1 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (99 мг). МС: [М+Н]+ 341,0.
d) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5 -ил)-2-метил-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-имида- зо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 2-((6-йод-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)оксазола (98 мг), 4-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (210 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (16 мг), карбоната цезия (2 М в водном рас- 67 039529 творе) (0,261 мл) и ДМЭ (1,2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч.
Растворитель отгоняют, остаток затем очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (44,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,64 (3H, с), 3,95 (3H, с), 5,77 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,22 (1Н, д, J=0,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,14 (1Н, д, J=0,8 Гц), 8,18 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,57 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 206. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1-метил-1Н-1,2,3-триазол4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N-(2-амино-5-йодпиридин-3 -ил)-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 5-йодпиридин-2,3-диамина (1 г), 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (0,54 г), ГАТУ (2,27 г), Et3N (1,78 мл) и ДМФ (10 мл) перемешивают при 0°C в течение 1 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,987 г). Указанное в заголовке соединение применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
МС: [М+Н]+ 344,9.
b) 5-Йод-N3-(( 1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиридин-2,3-диамин
Комплекс ВН3-ТГФ (1 М в растворе ТГФ) (11 мл) добавляют по каплям к раствору N-(2-амино-5йодпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (985 мг) в ТГФ (8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 2 ч. Реакцию останавливают водой при комнатной температуре, и смесь затем подкисляют HCl (1N в водном растворе). Смесь перемешивают при 60°C в течение 30 мин. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (682 мг). МС: [М+Н]+ 331,0.
c) 6-Йод-2-метил-1 -((1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 5-йод-N3-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиридин-2,3-диамина (300 мг), уксусной кислоты (0,084 мл), ДМАП (16 мг), пропилфосфонового ангидрида (1,7М в растворе этилацетата) (0,910 мл), ДИПЭА (0,350 мл) и ТГФ (2,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 160°C в течение 1 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (167 мг).
МС: [М+Н]+ 355,0.
d) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ме- тил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-йод-2-метил-1-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (97 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (200 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (15 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,249 мл) и ДМЭ (1 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч и затем перемешивают при 120°C в течение 20 мин.
Растворитель отгоняют, остаток затем очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (59,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,72 (3H, с), 3,97 (3H, с), 3,99 (3H, с), 5,56 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 207. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((2-метил-1,3-оксадиазол-5ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-метилоксазол
Гидроксид калия (3,60 г) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (4,53 г), 5(бромметил)-2-метилоксазола (3,76 г) и ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при 60°C. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через фильтр и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,030 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,32 (3H, с), 2,66 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 8,41 (2Н, д, J=0,7 Гц).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((2-метил-1,3-оксадиазол-5-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазина (203
- 68 039529 мг), 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метил)-2-метилоксазола (140 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (18 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,30 мл) и ДМЭ (3,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (78 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,34 (3H, с), 2,70 (3H, с), 3,97 (3H, с), 5,58 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,21 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20-8,26 (2Н, м), 8,54 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 208. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5 -ил)-2-метил-1 -(пиразин-2-илметил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
a) 6-бром-2-метил-1-(пиразин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (600 мг) растворяют в ТГФ (20 мл) при 60°C и добавляют гидроксид калия (476 мг) и 2-(бромметил)пиразин (490 мг). Смесь перемешивают при 60°C в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (88,3 мг).
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,59 (3H, с), 5,71 (2Н, с), 8,34 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,53 (1Н, дд, J=2,5, 1,6 Гц), 8,59 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,82 (1Н, д, J=1,5 Гц).
b) 6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(пиразин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 6-бром-2-метил-1-(пиразин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (82 мг), 4-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (100 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (15,16 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,3 мл) и ДМЭ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (45,9 мг).
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66 (3H, с), 3,83 (3H, с), 5,73 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,15 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,57-8,62 (2Н, м), 8,83 (1Н, д, J=1,3 Гц).
Пример 209. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(пиримидин-2-илметил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 6-бром-2-метил-1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (700 мг) растворяют в ТГФ (20 мл) при 60°C и добавляют гидроксид калия (741 мг), йодид тетрабутиламмония (1829 мг) и гидрохлорид 2(хлорметил)пиримидина (599 мг). Смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан), и полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (199 мг).
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,50 (3H, с), 5,76 (2Н, с), 7,45 (1Н, т, J=4,9 Гц), 8,26 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,40 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,76 (1Н, с), 8,77 (1Н, с).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5 -ил)-2-метил-1 -(пиримидин-2-илметил)-1Н-имида- зо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 6-бром-2-метил-1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (82 мг), 4-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (100 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (15,16 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,3 мл) и ДМЭ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (33,8 мг).
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,57 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,77 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,45 (1Н, т, J=4,9 Гц), 8,01-8,11 (2Н, м), 8,20 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 8,79 (2Н, д, J=5,0 Гц).
Пример 210. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -(пиридин-4-илметил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
а) 5-йод-N3-(пиридин-4-илметил)пиридин-2,3-диамин
- 69 039529
Уксусную кислоту (0,6 мл) добавляют к раствору изоникотинальдегида (1,34 г) и 5-йодпиридин-2,3диамина (2 г) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь концентрируют, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют в остаток при 0°C и смесь экстрагируют ТГФ/этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Натрия боргидрид (0,644 г) добавляют к раствору остатка в ТГФ (30 мл)/метаноле (3 мл) при 0°C, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный раствор хлорида аммония добавляют в реакционную смесь при 0°C, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (933 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,35 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,76 (1Н, т, J=5,9 Гц), 5,81 (2Н, с), 6,59 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,32-7,35 (2Н, м), 7,41 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,49-8,54 (2Н, м).
b) 6-Бром-2-метил-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 5-йод-№-(пиридин-4-илметил)пиридин-2,3-диамина (917 мг), уксусной кислоты (0,209 мл), ДМАП (51,5 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (2,98 мл), ДИПЭА (0,982 мл) и ТГФ (15 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 160°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан), и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (606 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,51 (3H, с), 5,59 (2Н, с), 7,05 (2Н, д, J=6,0 Гц), 8,38 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,49-8,57 (3H, м).
c) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(пиридин-4-илметил)-Ш-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 6-йод-2-метил-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (95 мг), 4-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазина (100 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (15,16 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,3 мл) и ДМЭ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают этилацетат/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (46,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,58 (3H, с), 3,74 (3H, с), 5,63 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,10 (2Н, д, J=5,7 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,09 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,53-8,60 (3H, м).
Пример 211. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(пиридин-3-илметил)-Шимидазо[4,5-b]пиридин
a) 6-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (600 мг) растворяют в ТГФ (20 мл) при 60°C и добавляют гидроксид калия (635 мг) и 3-(бромметил)пиридин (7 87 мг). Смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан), и полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (382 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,58 (3H, с), 5,58 (2Н, с), 7,36 (1Н, ддд, J=7,9, 4,8, 0,8 Гц), 7,52 (1Н, дт, J=8,2, 1,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,42 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,49-8,55 (2Н, м).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(пиридин-3-илметил)-Ш-имидазо[4,5Ь]пиридин
Смесь 6-бром-2-метил-1-(пиридин-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (82 мг), 4-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-£][1,2,4]триазина (100 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (15,16 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,3 мл) и ДМЭ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (49,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,61 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,39 (1Н, дд, J=7,6, 4,5 Гц), 7,53-7,61 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,17 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,52 (1Н, дд, J=4,7, 1,5 Гц), 8,56 (2Н, д, J=1,9 Гц).
- 70 039529
Пример 212. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((5-метил-1,2-оксадиазол-3 ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
а) 3-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метил)-5-метилизоксазол
Гидроксид калия (1,081 г) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (1,361 г), 3-(бромметил)-5-метилизоксазола (1,13 г) и ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) и остаток промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (0,819 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,35 (3H, д, J=0,8 Гц), 2,59 (3H, с), 5,58 (2Н, с), 6,21 (1Н, д, J=0,8 Гц), 8,34 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,42 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((5-метил-1,2-оксадиазол-3-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (144 мг), 3-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метилизоксазола (100 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (22 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,330 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток промывают этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (63,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,35 (3H, с), 2,64 (3H, с), 3,94 (3H, с), 5,59 (2Н, с), 6,21 (1Н, с), 7,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,16 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, J=1,7 Гц).
Пример 213. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((2-метил-1,3-тиазол-5ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-метилтиазол
Гидроксид калия (0,709 г) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (0,893 г), 5-(бромметил)-2-метилтиазола (0,809 г) и ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,0953 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,67 (3H, с), 2,69-2,72 (3H, м), 5,40 (2Н, с), 7,52 (1Н, с), 7,73 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,55 (1Н, д, J=2,1 Гц).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-((2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил)-Шимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (131 мг), 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-2-метилтиазола (95,3 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20,0 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,300 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток промывают этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (51,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,57 (3H, с), 2,66 (3H, с), 3,95 (3H, с), 5,73 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,76 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,21-8,27 (2Н, м), 8,55 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 214. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-((5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 3-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол
Гидроксид калия (1,270 г) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (1,600 г), 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (1 г), ЙТБА (2,79 г) и ТГФ (10 мл) при 60°C. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 2 ч. Смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,430 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 2,60 (3H, с), 5,73 (2Н, с), 8,33 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,43 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5 -ил)-2-метил-1 -((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)ме- тил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (595 мг), 3-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола (420 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (45,8 мг), карбоната цезия (2 М в
- 71 039529 водном растворе) (2,045 мл) и ДМЭ (12 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Смесь выливают в ледяную воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (171 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,55 (3H, с), 2,66 (3H, с), 3,97 (3H, с), 5,73 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,17 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,57 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 215. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((3 -метил-1,2-оксадиазол-5ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-3-метилизоксазол
Гидроксид калия (1,588 г) добавляют к раствору 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (2 г), 5-(бромметил)-3-метилизоксазола (1,8 г) и ЙТБА (3,48 г) в ТГФ при 60°C. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,18 (3H, с), 2,63 (3H, с), 5,71 (2Н, с), 6,38 (1Н, с), 8,40-8,42 (1Н, м), 8,42-8,46 (1Н, м).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((3 -метил-1,2-оксадиазол-5-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-3-метилизоксазола (644,5 мг), 4метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1Щ[1,2,4]триазина (502 мг), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (129 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (1,825 мл) и ДМЭ (12 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток перекристаллизовывают из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (138 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,19 (3H, с), 2,66 (3H, с), 3,96 (3H, с), 5,72 (2Н, с), 6,40 (1Н, с), 7,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,21-8,25 (2Н, м), 8,57 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 220. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((5-метил-1,3,4-тиадиазол2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол
Гидроксид калия (600 мг) добавляют к смеси 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (720 мг), 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола (550 мг), ЙТБА (1254 мг) и ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. Смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 2,68 (3H, с), 6,00 (2Н, с), 8,39-8,46 (2Н, м).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (100 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола (80 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (11 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,250 мл) и ДМЭ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола/ТГФ/гептана с получением указанного в заголовке соединения (33,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66 (3H, с), 2,67 (3H, с), 3,94 (3H, с), 6,02 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,20-8,25 (2Н, м), 8,58 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 229. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((3-метил-1,2,4-тиадиазол5-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетонитрил
Смесь трет-бутоксида калия (11 г), 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (20 г) и ТГФ (200 мл) перемешивают при 50°C в течение 30 мин. К смеси добавляют по каплям раствор бромацетонитрила (7,00 мл) в ТГФ (20 мл) при 50°C. Смесь перемешивают при 50°C в течение 2 ч и затем охлаждают до 5°C. Смесь разбавляют водой (100 мл) и перемешивают при 5°C в течение 30 мин. Осадок собирают фильтрацией и промывают водой (100 мл) и этилацетатом (50 мл) с получением твердого вещества (13,3 г). Суспензию полученного твердого вещества (13,3 г) в этилацетате (260 мл) перемешивают при 70°C в течение 60 мин. Суспензию охлаждают до 40°C, осадок затем собирают фильтрацией и промывают этил
- 72 039529 ацетатом (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (7,52 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66 (3H, с), 5,63 (2Н, с), 8,45-8,47 (1Н, м), 8,47-8,50 (1Н, м).
b) 2-(6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)этантиоамид
Диэтилфосфордитиокислоту (3,00 мл) добавляют к раствору 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5b]пиридин-1-ил)ацетонитрила (2,40 г) в ТГФ (40 мл)/воде (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 70°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают и остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,150 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,50 (3H, с), 5,16 (2Н, с), 8,20 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,2 Гц), 9,51 (1Н, шс), 9,94 (1Н, шс).
c) 5-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-3-метил-1,2,4-тиадиазол
N,N-диметилацетамиддиметилацеталь (900 мкл) добавляют к суспензии 2-(6-бром-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)этантиоамида (1,40 г) в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 40°C в течение 3 ч и затем концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Пиридин (1,00 мл) добавляют к раствору полученного масла в метаноле (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин и раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (600 мг) в метаноле (15 мл) затем добавляют по каплям к смеси. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрацией и промывают ИПС и водой с получением указанного в заголовке соединения (644 мг). Фильтрат выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (660 мг).
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,51 (3H, с), 2,62 (3H, с), 6,08 (2Н, с), 8,40-8,42 (1Н, м), 8,43-8,45 (1Н, м).
d) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -(3 -метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (1867 мг), 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-3-метил-1,2,4-тиадиазола (550 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (57,1 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (2,54 мл) и ДМЭ (12 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Смесь выливают в ледяную воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (3H, с), 2,66 (3H, с), 3,86 (3H, с), 6,11 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,15-8,28 (2Н, м), 8,58 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 230. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 6-бром-2-метил-1-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин ди-ТФК соль
6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (700 мг) растворяют в ТГФ (20 мл) при 60°C и добавляют KOH (742 мг), ЙТБА (123 мг) и гидрохлорид 4-(хлорметил)-1-метил-1Н-пиразола (663 мг) при 60°C. Смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/метанол), полученное твердое вещество затем фракционируют ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% ТФК-содержащая система)), и фракцию концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (305 мг).
МС: [М+Н]+ 306,0.
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-бром-2-метил-1-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин ди-ТФК соли (200 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (140 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (21 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,330 мл) и ДМЭ (1,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч и затем перемешивают при 120°C в течение 20 мин. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,68 (3H, с), 3,75 (3H, с), 3,93 (3H, с), 5,32 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,74 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,18 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,52 (1Н, д, J=2,0 Гц).
- 73 039529
Пример 231. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
a) N-(2-aMUHo-5-6poMnupuguH-3 -ил)-1 -метил- 1Н-1,2,4-триазоле-3-карбоксамид
Смесь 5-бромпиридин-2,3-диамина (1,5 г), 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (1,02 г), ГАТУ (4,26 г), Et3N (3,4 мл) и ДМФ (16 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,663 г). Указанное в заголовке соединение применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
МС: [М+Н]+ 297,0.
b) 5-Бром-№-(( 1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)метил)пиридин-2,3-диамин
Комплекс ВН3-ТГФ (1 М в растворе ТГФ) (7,7 мл) добавляют по каплям к раствору N-(2-амино-5бромпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (662,7 мг) в ТГФ (6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 2 ч. Реакцию останавливают водой при комнатной температуре и смесь затем подкисляют HCl (1N в водном растворе). Смесь перемешивают при 60°C в течение 30 мин. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (348 мг).
МС: [М+Н]+ 283,1.
c) 6-Бром-2-метил-1 -((1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 5-бром-N3-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)пиридин-2,3-диамина (348 мг), уксусной кислоты (0,09 мл), ДМАП (22 мг), пропилфосфонового ангидрида (1,7 М в растворе этилацетата) (1,1 мл), ДИПЭА (0,43 мл) и ТГФ (2,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 160°C в течение 50 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (301 мг).
МС: [М+Н]+ 307,0.
d) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)ме- тил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-бром-2-метил-1-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (90 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1Д[1,2,4]триазина (120 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (18 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,285 мл) и ДМЭ (1,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 120°C в течение 1 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (45,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,68 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,97 (3H, с), 5,53 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,14 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 237. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -(пиридин-2-илметил)-1Нимидазо[4,5-b]пиридин
a) 5-йод-N3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамин
Уксусную кислоту (0,657 мл) добавляют к раствору пиколинальдегида (0,476 мл) и 5-бромпиридин2,3-диамина (1,07 г) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением остатка. К раствору остатка в метаноле (10 мл) добавляют натрия боргидрид (0,431 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, затем промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,37 (2Н, д, J=5,8 Гц), 5,72-5,90 (3H, м), 6,63 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,28 (1Н, ддд, J=7,5, 4,8, 1,1 Гц), 7,35 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,40 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,77 (1Н, тд, J=7,7, 1,8 Гц), 8,518,58 (1Н, м).
b) 6-Бром-2-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 5-йод-N3-(пиридин-2-илметил)пиридин-2,3-диамина (0,26 г), уксусной кислоты (0,055 мл), ДМАП (4,87 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (0,703 мл), ДИПЭА (0,278 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 180°C в течение 4 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,154 г).
- 74 039529 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,56 (3H, с), 5,60 (2Н, с), 7,27-7,39 (2Н, м), 7,81 (1Н, тд, J=7,7, 1,8
Гц), 8,38 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,45-8,50 (2Н, м).
с) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиРидин
Смесь 6-йод-2-метил-1-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (153,6 мг), 4-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазина (127 мг), бис(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (31,1 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,439 мл) и ДМЭ (2 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат), и остаток перекристаллизовывают из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (74,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,63 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,29-7,37 (2Н, м), 7,82 (1Н, тд, J=7,7, 1,8 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,11 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,49-8,53 (1Н, м), 8,54 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 242. 1 -((5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
а) метил 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетат
Смесь трет-бутоксида калия (11,1 г), 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (20,0 г) и ТГФ (200 мл) перемешивают при 50°C в течение 20 мин. Метил 2-бромацетат (17,4 г) добавляют к смеси. Смесь перемешивают при 50°C в течение 1 ч. Реакцию останавливают уксусной кислотой/водой (1/10) при 0°C, и смесь разбавляют этилацетат (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Осадок собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество промывают водой (100 мл) и этилацетатом (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (13,10 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,52 (3H, с), 3,73 (3H, с), 5,27 (2Н, с), 8,33 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 2-(6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразид
Суспензию метил 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетата (6,43 г) в этаноле (130 мл)/воде (13 мл) перемешивают при 70°C в течение 10 мин. Гидразин моногидрат (10 мл) добавляют к смеси и смесь перемешивают при 70°C в течение 1 ч и затем перемешивают при 0°C в течение 2 ч. Осадок собирают фильтрацией и промывают этанолом (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (5,17 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,53 (3H, с), 4,36 (2Н, шс), 4,87 (2Н, с), 8,22 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 9, 49 (1Н, шс).
c) 2-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (8,0 мл) добавляют к суспензии триэтиламина (3,00 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (1,70 г) и дифторуксусной кислоты (500 мкл) в этилацетате (55 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 50°C в течение 20 мин и затем перемешивают при микроволновом облучении при 140°C в течение 60 мин. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,730 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 5,99 (2Н, с), 7,19-7,73 (1Н, м), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
d) 1 -((5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (900 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (305 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (30 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (850 мкл) и ДМЭ (8 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,67 (3H, с), 3,96 (3H, с), 6,02 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,25-7,69 (1Н, м), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,21-8,25 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 243.
-((5-(1,1 -Дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
а) 3-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол
Карбонат натрия (1,266 г) добавляют к смеси моногидрохлорида гидроксиламина (0,850 г) и воды (5,0 ил) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем к смеси добавляют смесь 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетонитрила (2,00 г) и этанола (30 мл), и по- 75 039529 лученную смесь перемешивают в атмосфере азота при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют водой. Нерастворимые вещества собирают фильтрацией и промывают ИПЭ с получением коричневого твердого вещества (1,589 г) 2-(6-бром-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)-N'-гидроксиацетимидамида. Полученное твердое вещество (500 мг) добавляют к смеси ДИЭА (0,867 мл), 2,2-дифторпропановой кислоты (140 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (1,477 мл) и этилацетата (4 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,14 (3H, т, J=19,8 Гц), 2,62 (3H, с), 5,88 (2Н, с), 8,37 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,1 Гц).
b) 1 -((5-(1,1 -дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 3-((6-бром-2-метил-1Н-имидαзо[4,5-Ь]nиридин-1-ил)метил)-5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оkсαдиазола (77,0 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1£][1,2,4]триазина (99 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (15 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,20 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (19,00 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,14 (3H, т, J=19,8 Гц), 2,67 (3H, с), 3,96 (3H, с), 5,90 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20-8,25 (2Н, м), 8,58 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 250. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((5-(трифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
а) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол
Смесь трет-бутоксида калия (2,80 г), 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (5,00 г) и ТГФ (60 мл) перемешивают при 45°C в течение 30 мин. К смеси добавляют ЙТБА (8,71 г) и 2-(хлорметил)-5(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол (5,00 г) и полученную смесь перемешивают при 45°C в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют водной уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,094 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,64 (3H, с), 6,00 (2Н, с), 8,37 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (100 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазола (94 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (10 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (250 мкл) и ДМЭ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата/этанола/гептана с получением указанного в заголовке соединения (18,50 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,68 (3H, с), 3,97 (3H, с), 6,02 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,19-8,27 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 252. 1 -((5-Этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол
Раствор трет-бутил 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b] пиридин-1-ил)ацетата (580 мг) в ТФК (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. К раствору остатка в этилацетате (6 мл) добавляют ТЭА (1,239 мл), пропионогидразид (220 мг) и пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (3,70 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи при 80°C и перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 2 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (325 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,61 (3H, с), 2,83 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 5,86 (2Н, с), 8,36 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-Этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-этил-1,3,4-оксадиазола (100 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-1][1,2,4]триазина (149 мг),
- 76 039529 бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (22 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,24 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан ацетат и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (66,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,78-2,89 (2Н, м), 3,97 (3H, с), 5,88 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J=1,9 Гц).
Пример 253. 1 -((5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 -
f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол
Раствор трет-бутил 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил) ацетата (500 мг) в ТФК (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. К раствору остатка в этилацетате (2 мл) добавляют ТЭА (1,068 мл), циклопропанкарбогидразид (220 мг) и пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (3,19 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 2 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (61,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,92-0,99 (2Н, м), 1,07-1,15 (2Н, м), 2,15-2,25 (1Н, м), 2,60 (3H, с), 5,80 (2Н, с), 8,35 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-циклопропил-1,3,4-оксадиазола (61,2 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (88 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (13 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,15 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан ацетат и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,91-1,00 (2Н, м), 1,04-1,16 (2Н, м), 2,15-2,25 (1Н, м), 2,65 (3H, с), 3,97 (3H, с), 5,83 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,19 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 267. 1 -((5-Изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол
Смесь изомасляной кислоты (180 мкл), ТЭА (1,10 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (450 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (3,30 мл) и этилацетата (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (337 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,27 (6Н, д, J=7,0 Гц), 2,61 (3H, с), 3,10-3,24 (1Н, м), 5,86 (2Н, с), 8,36 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-Изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазола (100 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (143 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,24 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (61,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,26 (6Н, д, J=6,9 Гц), 2,66 (3H, с), 3,12-3,23 (1Н, м), 3,96 (3H, с), 5,88 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 268. 1 -((5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол
Смесь циклобутанкарбоновой кислоты (130 мкл), ТЭА (0,73 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (300 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (2,10 мл) и этилацетата (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (мета- 77 039529 нол/этилацетат) и остаток промывают этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,02 (2Н, с), 2,20-2,41 (4Н, м), 2,61 (3H, с), 3,67-3,82 (1Н, м), 5,85 (2Н, с), 8,37 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-циклобутил-1,3,4-оксадиазола (100 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (138 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,24 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (67,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,84-2,11 (2Н, м), 2,21-2,39 (4Н, м), 2,66 (3H, с), 3,66-3,82 (1Н, м), 3,96 (3H, с), 5,88 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 269. 1-((5-(3,3-Дифторциклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(3,3-дифторциклобутил)-1,3,4оксадиазол
Смесь 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты (180 мг), ТЭА (0,73 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Нимидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (300 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (2,10 мл) и этилацетата (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (209 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,62 (3H, с), 2,83-3,21 (4Н, м), 3,62-3,80 (1Н, м), 5,86 (2Н, с), 8,36 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-(3,3-Дифторциклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 -
f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(3,3-дифторциклобутил)-1,3,4оксадиазола (100 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1f][1,2,4]триазина (315 мг) бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,20 мл) и ДМЭ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (61,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,67 (3H, с), 2,85-3,17 (4Н, м), 3,72 (1Н, д, J=7,9 Гц), 3,97 (3H, с), 5,89 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=2,1 Гц).
Пример 273. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-1,2-диметил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 6-бром-1,2-диметил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Гидроксид калия (15,88 г) добавляют к раствору 6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (15 г) и йодметана (5,31 мл) в ТГФ (150 мл) при комнатной температуре. В атмосфере азота смесь перемешивают при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в хлористоводородную кислоту (1N в водном растворе) при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,3 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,57 (3H, с), 3,75 (3H, с), 8,29 (1Н, д, J=2,26 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,26 Гц).
b) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-1,2-диметил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 6-бром-1,2-диметил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (70 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (135 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (10,41 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,464 мл) и ДМЭ (12 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и остаток промывают этилацетат/ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (27 мг).
- 78 039529 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,60 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,02 (3H, с), 7,08 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,99-8,12 (2Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 274. 1-((5-(1,1 -(Дифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1,1-дифторэтил)-1,3,4-оксадиазол
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (2,57 мл) добавляют к суспензии триэтиламина (0,859 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (350 мг) и 2,2дифторпропановой кислоты (200 мг) в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 30 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,15 (3H, т, J=19,5 Гц), 2,63 (3H, с), 5,97 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-(1,1 -Дифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (135 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1,1-дифторэтил)-1,3,4-оксадиазола (130 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (15 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (300 мкл) и ДМЭ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и хроматографией на колонке с силикагелем (метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: воды/ацетонитрил (10 мМ гидрокарбонат аммония-содержащая система)) и целевую фракцию концентрируют при пониженном давлении и затем кристаллизуют из этанола/воды с получением указанного в заголовке соединения (38,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,15 (3H, т, J=19,5 Гц), 2,67 (3H, с), 3,96 (3H, с), 6,01 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 276. 1-((5-(2,2-Дифторциклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(2,2-дифторциклопропил)-1,3,4оксадиазол
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (2,200 мл) добавляют к суспензии триэтиламина (0,736 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (300 мг) и 2,2дифторциклопропанкарбоновой кислоты (150 мг) в этилацетате (6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 30 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,04-2,23 (1Н, м), 2,25-2,44 (1Н, м), 2,61 (3H, с), 3,41-3,60 (1Н, м), 5,89 (2Н, с), 8,37 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,1 Гц).
b) 1-((5-(2,2-Дифторциклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-
f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (550 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(2,2-дифторциклопропил)-1,3,4-оксадиазола (220 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (300 мкл) и ДМЭ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексам и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (98 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,09-2,23 (1Н, м), 2,28-2,39 (1Н, м), 2,66 (3H, с), 3,42-3,57 (1Н, м), 3,96 (3H, с), 5,92 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,21 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,58 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 277. 1-((5-(2-фторпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (2,200 мл) добавляют к суспензии триэтиламина (0,736 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (300 мг) и 2фтор-2-метилпропановой кислоты (127 мг) в этилацетате (6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при микроволновом облучении при 130°C в течение 30 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (224 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,79 (6Н, д, J=21,9 Гц), 2,62 (3H, с), 5,93 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J=2,2
- 79 039529
Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-(2-Фторпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-б-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (300 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазола (110 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (10 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (300 мкл) и ДМЭ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата/этанола/гептана с получением указанного в заголовке соединения (47,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,78 (6Н, д, J=21,9 Гц), 2,67 (3H, с), 3,95 (3H, с), 5,97 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,18-8,27 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 279. 1-((5-(1 -Фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 -
f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол
Смесь 2-фторпропановой кислоты (137 мг), Et3N (0,86 мл), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (2,2 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (350 мг) и этилацетата (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 135°C в течение 30 мин. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (188 мг).
МС: [М+Н]+ 340,0.
b) 1 -((5-(1-Фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазола (186 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (500 мг) бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (30 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,478 мл) и ДМЭ (2,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан/этилацетат), и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,60-1,81 (3H, м), 2,67 (3H, с), 3,96 (3H, с), 5,85-6,13 (3H, м), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,18-8,27 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 280. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(1,2,3-тиазол-4-илметил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N-(2-αмино-5-бромnиридин-3-ил)-1,2,3-тиадиαзол-4-кαрбоксαмид
Смесь 5-бромпиридин-2,3-диамина (723 мг), 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты (500 мг), ГАТУ (2050 мг), Et3N (1,6 мл) и ДМФ (8 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (754 мг). Указанное в заголовке соединение применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
МС: [М+Н]+ 299,9.
b) N3-((1,2,3-Тиaдиaзол-4-ил)метил)-5-бромnиридин-2,3-диaмин
Комплекс ВН3-ТГФ (1 М в растворе ТГФ) (10 мл) добавляют по каплям к раствору N-(2-амино-5бромпиридин-3-ил)-1,2,3-тиадиазоле-4-карбоксамида (754 мг) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в атмосфере азота при 60°C в течение 2 ч. Реакцию останавливают водой при комнатной температуре и смесь затем подкисляют HCl (1N в водном растворе). Смесь перемешивают при 60°C в течение 30 мин. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг). МС: [М+Н]+ 286,2.
c) 4-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-1,2,3-тиадиазол
Смесь N3-((1,2,3-тиадиазол-4-ил)метил)-5-бромпиридин-2,3-диамина (135 мг), уксусной кислоты (0,045 мл), ДМАП (8 мг), пропилфосфонового ангидрида (1,7 М в растворе этилацетата) (0,505 мл), ДИПЭА (0,164 мл) и ТГФ (1,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 140°C в течение 50 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
МС: [М+Н]+ 309, 9.
d) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(1,2,3-тиазол-4-илметил)-1 Н-имидазо[4,5-b]пиридин
- 80 039529
Смесь 4-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)метил)-1,2,3-тиадиазола (89 мг), 4метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (317 мг), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (19 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,30 мл) и ДМЭ (1,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (гексан/этилацетат) и полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,75 (3H, с), 3,92 (3H, с), 6,01 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,55 (1Н, д, J=2,0 Гц), 9,29 (1Н, с).
Пример 281. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-((5-(2,2,2-трифторэтил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N'-(2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетил)-3,3,3-трифторпропангидразид
3,3,3-трифторпропаноил хлорид (185 мг) добавляют к раствору 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (300 мг) в ДМА (3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг).
МС: [М+Н]+ 393,9.
b) 2-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол pTsCl (470 мг) добавляют к смеси ТЭА (600 мкл), триметиламинмоногидрохлорида (198 мг), N'-(2(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетил)-3,3,3-трифторпропангидразида (369,9 мг) и ацетонитрила (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексам и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 4,32 (2Н, д, J=10,6 Гц), 5,95 (2Н, с), 8,37 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
c) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазола (210 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазина (676 мг) бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,40 мл) и ДМЭ (4,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (49,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,27-4,41 (2Н, м), 5,98 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,21 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,23 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 282. 6-(4-Метоксипирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1-(1,2,3-тиазол-5-илметил)1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) N-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид
ТЭА (2,4 мл) добавляют к смеси 5-бромпиридин-2,3-диамина (1,08 г), 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты (760 мг), ГАТУ (2,93 г) и ДМФ (12 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,900 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,36 (2Н, с), 7,74 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,98 (1Н, д, J=2,3 Гц), 9,49 (1Н, с), 10,34 (1Н, с).
b) N3-((1,2,3-тиадиазол-5-ил)метил)-5-бромпиридин-2,3-диамин
Комплекс боран-ТГФ (1,0 М) (10 мл) добавляют к смеси N-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1,2,3тиадиазол-5-карбоксамида (0,90 г) и ТГФ (10 мл) при 0°C и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют метанол и хлористоводородную кислоту (1N) при 0°C и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток выливают в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,330 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,83 (2Н, д, J=5,9 Гц), 5,77 (2Н, с), 5,96 (1Н, т, J=5,9 Гц), 6,76 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,37 (1Н, д, J=2,1 Гц), 8,92 (1Н, с).
c) 5-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-1,2,3-тиадиазол
Смесь уксусной кислоты (130 мкл), ДМАП (5,0 мг), ДиЭа (0,403 мл), N3-((1,2,3-тиадиазол-5ил)метил)-5-бромпиридин-2,3-диамина (330 мг), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этил- 81 039529 ацетата) (1,2 мл) и ТГФ (6,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 1 ч.
Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексам и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,61 (3H, с), 6,04 (2Н, д, J=0,7 Гц), 8,44 (2Н, д, J=1,3 Гц), 8,90 (1Н, с).
d) 6-(4-Метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5 -ил)-2-метил-1-(1,2,3-тиазол-5-илметил)-1Н-имида- зо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 5-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-1,2,3-тиадиазола (210 мг), 4метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (820 мг), бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (40 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,45 мл) и ДМЭ (4,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 50 мин. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) и хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и остаток перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (49,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66 (3H, с), 3,85 (3H, с), 6,08 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20-8,23 (2Н, м), 8,58 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,92 (1Н, с).
Пример 283. 1 -((5-(1-Фторциклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторциклопропил)-1,3,4-оксадиазол
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (0,917 мл) добавляют к суспензии триэтиламина (0,307 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (125 мг) и 1фторциклопропанкарбоновой кислоты (50 мг) в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 30 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,32-1,44 (2Н, м), 1,61-1,77 (2Н, м), 2,62 (3H, с), 5,90 (2Н, с), 8,38 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 2-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторциклопропил)-1,3,4-оксадиазол
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (245 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторциклопропил)-1,3,4-оксадиазола (84 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (20 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (220 мкл) и ДМЭ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,31-1,45 (2Н, м), 1,61-1,76 (2Н, м), 2,66 (3H, с), 3,97 (3H, с), 5,93 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,20-8,27 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
Пример 284. 1-((5-(1 -Фторциклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 -
f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторциклобутил)-1,3,4-оксадиазол
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (0,917 мл) добавляют к суспензии триэтиламина (0,307 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (125 мг) и 1фторциклобутанкарбоновой кислоты (50 мг) в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при микроволновом облучении при 150°C в течение 30 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,57-1,76 (1Н, м), 1,86-2,04 (1Н, м), 2,57-2,77 (7Н, м), 5,93 (2Н, с), 8,39 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1-((5-(1-Фторциклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (283 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторциклобутил)-1,3,4-оксадиазола (101 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (10 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (250 мкл) и ДМЭ (4 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (42,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,55-1,76 (1Н, м), 1,84-2,05 (1Н, м), 2,58-2,76 (7Н, м), 3,95 (3H, с),
- 82 039529
5,96 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,19-8,27 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 286. 1-((5-((1К)-1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (оптический изомер)
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (6,0 мл) добавляют к смеси 2фторпропионовой кислоты (0,58 мл), ДИЭА (3,0 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)ацетогидразида (1,33 г) и этилацетата (40 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 1 ч. Смесь перемешивают при микроволновом облучении при 140°C в течение 2,5 ч. Нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через фильтр, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (метанол/этилацетат) и промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (0,644 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,64-1,77 (3H, м), 2,62 (3H, с), 5,86-6,12 (3H, м), 8,38 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,45 (1Н, д, J=2,2 Гц).
b) 1 -((5-(1-Фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазола (186 мг), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (500 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(11) (30 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,478 мл) и ДМЭ (2,5 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) и остаток промывают ИПЭ с получением указанного в заголовке соединения (80 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,56-1,86 (3H, м), 2,67 (3H, с), 3,96 (3H, с), 5,98 (3H, с), 7,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,19-8,35 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,1 Гц).
с) 1 -((5-((1R)-1 -Фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (оптический изомер)
Рацемат 1 -((5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (66,5 мг) фракционируют СЖХ (колонка: CHIRALPAK ASH (LA005) 20x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: СО2/метанол=800/200) и соединение с меньшим временем удержания кристаллизуют с этанолом/этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (12,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 1,72-1,89 (3H, м), 2,84 (3H, с), 4,06 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 5,61-5,87 (1Н, м), 6,87 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,77 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,95 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,75 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Другой способ получения моногидрата 1-((5-((1К)-1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина (идентичного указанному в заголовке соединению из примера 286) показан ниже.
а) (4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)бороновая кислота
К раствору 5-бром-4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (60 г) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (243 мл) в ТГФ (3000 мл) добавляют по каплям n-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане) (411 мл) в атмосфере аргона при температуре от -78 до -60°C в течение более 45 мин. Смесь перемешивают при температуре от -70 до -60°C в течение 30 мин в атмосфере аргона. В реакционную смесь добавляют воду (140 мл) и хлористоводородную кислоту (2N в водном растворе) (600 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры. Водный слой экстрагируют изопропилацетатом. Органический слой в обратном порядке экстрагируют 2N водным раствором гидроксида натрия (700 мл) и водой (300 мл). Водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой (2N в водном растворе) (7100 мл) при 10°C и суспензию фильтруют. Полученный остаток промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (40,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,13 (3H, с), 7,07 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,68 (2Н, с), 7,94 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,24 (1Н, с).
b) (Я)-2-фторпропановая кислота (Я)-Этил 2-фторпропаноат (95 г) суспендируют в 10% серной кислоте (950 мл) и нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения, натрия хлорид добавляют для насыщения водного слоя, и водный слой экстрагируют т-бутилметиловым эфиром (900 мл x 4). Полученный органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (124 г, содержит т-бутилметиловый эфир).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,35-1,56 (3H, м), 4,91-5,21 (1Н, м), 13,19 (1Н, шс).
с) (Я)-2-Фторпропаноат (S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола
К раствору (S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола (119 г) в этаноле (360 мл) и ацетонитриле (1090 мл) добавляют по каплям раствор (Я)-2-фторпропановой кислоты (72,7 г) в ацетонитриле (1090 мл) при 6570°C. Смесь перемешивают при 60°C в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией и промывают ацетонитрилом (500 мл) с получением белых кристаллов (170 г). Полученные кристаллы (140 г) растворяют в этаноле (700 мл)
- 83 039529 при 60°C и к раствору добавляют ацетонитрил (4200 мл) при 58-65°C. Смесь перемешивают при 60°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают ацетонитрилом с получением указанного в заголовке соединения (109 г).
d) (R)-2-((6-Бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол (R)-2-фторпропаноат (S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола (109 г) растворяют в хлористоводородной кислоте (1N в водном растворе) (1500 мл) и насыщенном солевом растворе (1500 мл) и раствор экстрагируют т-бутилметиловым эфиром (1000 мл х 4). Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (419 мл) добавляют в суспензию полученного масла, 2-(6-бром-2-метил1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)ацетогидразида (100 г), ДИПЭА (246 мл) и бутилацетата (3000 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 50°C в течение 30 мин, пропилфосфоновый ангидрид (50% в растворе этилацетата) (210 мл) добавляют к смеси и полученную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают, затем к смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3000 мл) и нерастворимые вещества удаляют. Жидкий слой дважды экстрагируют этилацетатом (1500 мл х 2), и органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой очищают NH силикагелем (этилацетат). Остаток концентрируют при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывают ИПЭ (3000 мл) с получением указанного в заголовке соединения (57,8 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,62-1,79 (3H, м), 2,62 (3H, с), 5,83-6,14 (3H, м), 8,38 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,45 (1Н, д, J=1,9 Гц).
е) Моногидрат 1 -((5-(( 1R)-1 -фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридина
Смесь (4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)бороновой кислоты (79 г), Щ)-2-((6-бром-2метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазола (100 г), бис(ди-третбутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (2,00 г), карбоната цезия (2 M в водном растворе) (295 мл) и ДМЭ (2000 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 50°C и затем разбавляют ТГФ (1000 мл). Смесь выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия (1600 мл) и экстрагируют этилацетатом (1000 мл х 3). Органический слой промывают 5% водным раствором аммиака (1600 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (1600 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. NH силикагель (2400 г) добавляют к раствору полученного твердого вещества в ТГФ (8000 мл) и воде (200 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Нерастворимые вещества удаляют и промывают ТГФ (15 л). Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают т-бутилметиловым эфиром с получением бледножелтых кристаллов (98 г).
Смесь полученных кристаллов (115 г), активированного угля (Ecosorb) (33 г), этанола/воды=9/1 (2200 мл) и воды (1100 мл) перемешивают при 55°C в течение 1 ч. Нерастворимые вещества удаляют и промывают этанолом (550 мл). Полученный раствор разбавляют водой (1600 мл) при 55°C и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 5°C и затем перемешивают в течение 3 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают этанолом/водой=1/1 (1000 мл) с получением указанного в заголовке соединения (88 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,60-1,83 (3H, м), 2,67 (3H, с), 3,96 (3H, с), 5,83-6,19 (3H, м), 7,06 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,06 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,17-8,30 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 287. 1-((5-((1S)-1-Фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (оптический изомер)
Рацемат 1 -((5-(1-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (66,5 мг) фракционируют СЖХ (колонка: CHIRALPAK ASH (LA005) 20х50 мм, 5 мкм, подвижная фаза: СО2/метанол=800/200) и соединение с большим временем удержания кристаллизуют с этанолом/этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (15,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,72-1,87 (3H, м), 2,84 (3H, с), 4,06 (3H, с), 5,57 (2Н, с), 5,62-5,87 (1Н, м), 6,87 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,07 (1H, с), 8,75 (1H, д, J=1,9 Гц).
Пример 288.
-((5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[1,2-b]пиридазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[1,2-b]пиридазин
N-бутиллитий (1,6 М в растворе гексана) (4,5 мл) добавляют по каплям к раствору 5-бром-4метоксипирроло[1,2-b]пиридазина (1,20 г) в ТГФ (30 мл) в атмосфере азота при -78°C. Смесь перемешивают при -78°C в течение 20 мин и затем добавляют 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (1,8 мл).
- 84 039529
Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,707 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,28 (12Н, с), 3,94 (3H, с), 6,30 (1Н, д, J=5,5 Гц), 6,87 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,75 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,11 (1Н, д, J=5,5 Гц).
b) 1-((5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[1,2-b]пиридазин-5-ил)2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-b]пиридазина (91 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазола (120 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (11 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (0,350 мл) и ДМЭ (3 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 40 мин. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола/этилацетата/гептана с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,65 (3H, с), 3,81 (3H, с), 6,00 (2Н, с), 6,27 (1Н, д, J=5,6 Гц), 6,91 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,21-7,70 (1Н, м), 7,90 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,04-8,13 (2Н, м), 8,50 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Пример 289. 1-((5-(Дифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
a) 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(дифторметил)-1,3,4-тиадиазол
Смесь триэтиламина (4,00 мл), дифторуксусной кислоты (0,50 мл), пропилфосфонового ангидрида (50% в растворе этилацетата) (10,00 мл), 2-(6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1ил)ацетогидразида (1,72 г), дифосфорного пентасульфида (3,33 г) и этилацетата (50 мл) нагревают в течение ночи при 80°C. Смесь очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат). Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,711 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,63 (3H, с), 6,15 (2Н, с), 7,33-7,78 (1Н, м), 8,41-8,50 (2Н, м).
b) 1 -((5-(Дифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Смесь 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пирроло[2,1-Щ1,2,4]триазина (430 мг), 2-((6-бром-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)-5-(дифторметил)-1,3,4-тиадиазола (150 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (25 мг), карбоната цезия (2 М в водном растворе) (500 мкл) и ДМЭ (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 100°C в течение 2 ч. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывают этанолом/этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (48,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,68 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,18 (2Н, с), 7,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,34-7,78 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,58 (1Н, д, J=2,0 Гц).
Соединения из примеров 2-6, 8 и 9, 11, 14-16, 18 и 19, 25 и 26, 29 и 30, 36 и 37, 40-43, 45-47, 49-67, 69-78, 80 и 81, 83-95, 97, 99-101, 103 и 104, 106-109, 111-133, 135-155, 157, 163-174, 177 и 178, 180-185, 187-190, 192, 194-198, 200-202, 216-219, 221-228, 232-236, 238-241, 244-249, 251, 254-266, 270-272, 275, 278, 285 и 290 в таблице ниже получают согласно способам, показанным в представленных выше примерах, или подобными способами. Типовые соединения показаны в таблице ниже. МС в таблице является измеренным значением.
- 85 039529
Таблица 1-1
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
1 2-(азетидин-1-ил)-1-(3,5дифторбензил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин5-ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин F N^N 448,2
2 1- (3,4-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-N-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин г ιΓ N'/ X 422,2
3 1- (3,4-дифторбензил)-2этокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5- ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N ,— Jt I N 'Λ X 437,2
4 2-(1,1-дифторэтил)-1-(3фторбензил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N^N4F NoN 439,2
5 1- (3,4-дифторбензил)-Nметил-6-(5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин N N / IC I ^NH Zn-'x/'-n N 4 H 392,2
6 2-(азетидин-1-ил)-1-(2,5дифторбензил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин5-ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин 448,2
7 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин W· N^N 407,1
Таблица 1-2
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
8 1- (3,5-дифторбензил)-Ν-(2,2 — дифторэтил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин n /С N // X F 472,1
9 2- (3,З-дифторазетидин-1-ил)-1(3,5-дифторбензил)-6-(4- метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин ТТЛ Π 484,2
10 2-этокси-!-(3-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин Ν // X Α-Ν 'ρ 419,1
- 86 039529
11 2-этокси-1-( (5-фторпиридин-Зил)метил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2—d]пиримидин-5-ил)ΙΗ-имидазо[4,5-Ь]пиридин Гit \ J N P'yo \\ /) N // \ 420,2
12 1- (3-фторбензил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин it if N /Г \ ^-N \ 389,2
13 (1—(3-фторбензил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол N N oh ii if J v 405,2
14 3- (1- ( 3-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)пропаннитрил N м /—= N J' A 428,3
Таблица 1-3
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Сол ь мс
15 1-(4-(дифторметокси)бензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин °Ύ П 437,2
16 1-(3-фторбензил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N // \ 455,2
17 1- (3,4-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин LL 2 407,1
- 87 039529
18 1- (1-(3-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)азетидин-3-ол N Г |[ ум )-он N '/ X <4/ У 446, 3
19 2- (З-фторазетидин-1-ил)-1-(3фторбензил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2—d]пиримидин-5-ил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин К I >-nk>-f />nn У' ' у 448,2
20 1-(2,3-дифторбензил)-6-(4- метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин N W Ν^Ν 407,1
21 1-бензил-6-(4-метокси-5Н- пирроло[3,2—d]пиримидин-5-ил)- 2-метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Jt if Ν // \ CN 371,2
Таблица 1-4
Πρ. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
22 1-(4-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин LL J Z х Z ZS Λ 389,1
23 1- (2,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-2-метил- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин LL у. 407,1
24 1-(3-фторбензил)-2(метоксиметил)-6-(4- метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ту Z x z У 7 419,2
- 88 039529
25 6- (4-хлор-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1-(3фторбензил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ,Ν N £ ¥ х>- Z^V-Ci \\ /) 393,1
26 2- ( (1— ( 3-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси)этанол ОН 5ν· Q· Ν^Ν 435,2
27 5- (1-(3-фторбензил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-Ы-метил-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-4амин 4 Z^Z^ CO v/^z 388,2
28 1-(2-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N r-N 4 Y-V N^pN 389,2
Таблица 1-5
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
29 1- (1-(3-фторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)этанол N N он Г if 'М N // \ У 419,3
30 6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1(3-нитробензил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин KI N W' г 416, 2
31 1-(2,4-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин -Π 407, 1
- 89 039529
32 1-(3-хлорбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин А N^N 405,1
33 6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1(3-(трифторметокси)бензил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин /-N V-4 W- v N^N F F 455,2
34 6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1(3-(трифторметил)бензил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин r-N 4 ХА p A ZF νάν 439,1
35 1-(2,6-дифторбензил)-6- (4метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-2-метил- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин jt — f ΖνΧ>Λν a An A 407,1
Таблица 1-6
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
36 6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил) -2-метил-1(2,3,4-трифторбензил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин LL А Z Z Λ Вн Vz 425,1
37 1-(2,3-дифторбензил)-2этокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Ν // \ AN F^f 437,2
38 1-(3,5-дифторбензил)-2метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин .Ν / Ν'/ \ ΑΝ V 423,1
- 90 039529
39 1-(3-фторбензил)-2-метокси- 6- (4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин Ν N / XT ХТо ΧΧ Ν /Г \ <2/ 405,1
40 2- ( (1- (3,5-дифторбензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)амино)этанол ОН Ν Ν К I Χ^ΝΗ с XT о ХСТ Ν // X Α-Ν 'ρ 452,1
41 1- (3,4-дифторбензил)-2метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Ν -Π 423,1
42 1- (3,4-дифторбензил)-N-(2метоксиэтил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин5-ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-амин Ο- Ν Ν 7 I %ΝΗ ΤΧο TCTf Ν X У 466,2
Таблица 1-7
Πρ. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
43 1-(1-(3,4-дифторбензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)пирролидин-3-ол N N /°Н Χχ° TQTf % 4 у 478,2
44 1-(3-(дифторметокси)бензил)6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Μ Ν ТУ0- “A м^м 437,2
45 трет-бутил (3-((6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)метил)фенил)карбамат Μ Ν о ΗΒΉ Ν^Ν ' 486, 1
- 91 039529
46 3-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-1-ил)метил)анилин XX-Ν ΛΑ ν νη2 Ίγ η ν^ν 386, 1
47 6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1(пиридин-2-илметил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ιΧ iX Ν // \ Ν-Χ ΆΝ 372,2
48 1- (3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2- d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин Ν Ν'/ \ Α 408,2
49 1- ( (1- ( 3,5-дифторбензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)амино)-2-метилпропан-2-ол ОН A. Ν /—4— λΧ-ο ' υ /ζ Ν'/ \ Α-Ν Α 480,2
Таблица 1-8
Πρ. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
50 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4(дифторметокси)-5Н- пирроло[3,2-d]пиримидин-5ил) -N-метил-Щ- имидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин 4¾ Т1 458,1
51 1- ( (5-фторпиридин-З- ил)метил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин jX fX — Ζ> Ν Ν \ J Ν \\ /) Ν '/ \ 390,2
52 1-((2-фторпиридин-4- ил)метил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин ζ^νΧΧΧ'Χ ζ Ν Ν . Ν \ 390,2
- 92 039529
53 1- ( З-хлор-4-фторбензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N^N 423,1
54 1-(4-хлор-З-фторбензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин О 423,1
55 метил 3-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)метил)бензоат 0¾ Ам мм N^N 429,2
56 3-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)метил)бензойная кислота ^он 415,2
Таблица 1-9
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
57 3-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)метил)-N-метиланилин м N Ам N^N 400,2
58 3-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)метил)-N-метилбензамид Μ Ν гмм W0' Г Nb>N 428,2
59 2- (3- ( (6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)метил)фенил)пропан-2-ол μ Ν νν хон 429,2
- 93 039529
60 2-метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1-(2,4,5трифторбензил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин F N // X /---7 AN F 441,1
61 1-бензил-2-метокси-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин Xc X XX о xx AN 387,2
62 1- (2,5-дифторбензил)-2метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N 3j 423,1
63 1- (2,3-дифторбензил)-2метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин zN-^N / X;X^° XX о ' XX N // \ /¼7 423,1
Таблица 1-10
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
64 2-метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1-(2,3,4-трифторбензил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Ν. N / Х.Х XX о XXX f An f 441,1
65 2-метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1-(2,3,6-трифторбензил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин it X ^°f XX ο ΧϊΧ 441,1
66 (3-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин-1- ил)метил)фенил)метанол ο ζ ο I 401,2
- 94 039529
67 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2— d]пиримидин-5-ил)-2-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь)пиридин \ 1 г %-\о \\ /) Ν /Г х 473,2
68 1-(З-фтор-5- (трифторметил)бензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d)пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь)пиридин N-vV- F Cjv-N лА N^N 457,1
69 1-(3,5-дихлорбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d)пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин // Λ 439, 1
70 1- ( З-фтор-5-нитробензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин // + о 434,1
Таблица 1-11
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
71 З-фтор-5-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-1-ил)метил)анилин Μ N р /—N YJ/ ΥΛ NH* N^N 404,2
72 1- (3,5-дифторбензил)-2-(1(дифторметил)-1Н-пиразол-4- ил)-6-(4-метокси-5Н- пирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин и. '7 γίο 507,2
73 2-метокси-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-1-(2,3,5-трифторбензил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин XL lC c F y^x ° N // X Y-N F 441,1
- 95 039529
74 2-фтор-4-((6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-1- ил)метил)бензонитрил XX /X— r-N Τι ίΓ Ν^Ν 414,1
75 1-(5-фтор-2-метоксибензил)6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Ν F ΧΑ-ν λΧ λ-Ν Xj/ Τι Τ \ ΝΟΝ 419,1
76 1- (3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2- (тетрагидрофуран-3- илметокси)-ΙΗ-имидазо[4,5Ь]пиридин Ν Ν Χχ° ΧιΧ Ν // X F 493,2
77 1- (3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-((1метил-1Н-пиразол-4- ил)метокси)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин \ ζ ·ζ Ху 503,1
Таблица 1-12
Πρ. Наименование UIРАС Химическая структура Соль MC
78 1-(3,5-дифторбензил)-2- (дифторметил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин5-ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Ν N F XX w р γΧ-0 XJX Ν // \ 441,1
79 1-(З-хлор-5-фторбензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин n^n 4V- f XX Ν Τι M^N 423,1
80 1-(З-фтор-4- (трифторметил)бензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N F r-N 4 X? F N'<2N 457,1
- 96 039529
81 2-( (3,З-дифторазетидин-1ил)ме тил)-1-(3,5- дифторбензил)-6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2 —d]пиримидин5-ил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин F J-F ,Ν ы ΐΎ £ Ϊ '^XXX n v x F 498,1
82 (1- (3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол N N OH Д ΪΓ Z^N^^^N ,F N // \ VN \ 423,1
83 1-((6-метоксипиридин-2- ил)метил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2—d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин N N JX X — Wo / 402,2
84 1- ( (6-хлорпиридин-2- ил)метил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2—d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин N V λ о Cl w N^N 406, 1
Таблица 1-13
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль MC
85 (1-(2,3-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2— d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол ОН м N / 423,1
86 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4(фторметокси)-5Н- пирроло[3,2-d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин jX f ^V° \-N / 'F 425,1
87 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2— d]пиримидин-5-ил)-2-(1,3— оксазол-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин '° Й А ь ΊΊ 460,2
- 97 039529
88 2-( (1-(3,5-дифторбензил)-6(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метокси)этанол , Z Z Z о □: 467,1
89 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2- ( (2,2,2- трифторэтокси) метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин F F У- F 505,1
90 1-(3,5-дифторбензил)-2- ( (2,2-дифторэтокси)метил)- 6-(4-метокси-5Н- пирроло[3,2—d]пиримидин-5- ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин F У- F N N N \ ^7 У 487,1
91 1-(2-фурилметил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин У- N 0 /-N 0 N^N 361,1
Таблица 1-14
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
92 1-(3-фторбензил)-2-(3метоксиазетидин-1-ил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d)пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин If Z Z оу Z 460,2
93 1-(3-фурилметил)-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d)пиримидин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин z 361,1
94 6-(4-метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1( ( 6-(трифторметил)пиридин-2- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5- Ь)пиридин mN F A-· ϋ N<2N 440,1
- 98 039529
95 2-(2-фтор-4-((6-(4-метокси5Н-пирроло[3,2—d]пиримидин5-ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-1ил)метил)фенокси)этанол N.yN 449,1
96 1-((6-фторпиридин-2- ил)метил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2—d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин /7n n-Ч \Aa f ΠΊ N^N 390,1
97 1-((2-хлор-6-метилпиридин-4ил)метил)-6-(4-метокси-5Нпирроло[3,2—d]пиримидин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин ; 1 . 418,0
98 1-((6-фторпиридин-2- ил)метил)-2-метокси-6-(4метокси-5Н-пирроло[3,2d]пиримидин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин Ο / Γ z г/ I о-. П 406,2
Таблица 1-15
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
99 1- (3,4-дифторбензил)-Nметил-6-(1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-1-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин N м / Г |Г ^NH S А- 391,2
100 1-(3,5-дифторбензил)-6-(7метокси-1Н-пирроло[3,2- Ь]пиридин-1-ил)-Ы-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин Ν,ν / ___ F Vv о ^0 421,2
101 1-(3,5-дифторбензил)-2этокси-6-(7-метокси-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-1ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Ayo A A 436,2
- 99 039529
102 1- ( 3-фторбензил)-6-(7метокси-1Н-пирроло[3,2- Ь]пиридин-1-ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин А Z Z . 1 388,2
103 1-(3,4-дифторбензил)-Nметил-6-(1Н-пиразоло[4,3Ь]пиридин-1-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин N м / г и ΆΗ /-nW В у- 392,2
104 1-(3,4-дифторбензил)-6-(7метокси-1Н-пиразоло[4,3Ь]пиридин-1-ил)-Ы-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2амин n м / \ 1Γ ΆΗ 422,2
105 1-(1-(3-фторбензил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-7-метокси1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин A ζ by 389,2
Таблица 1-16
Πρ. Наименование UIРАС Химическая структура Соль MC
106 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3- метокси-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-Ы-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин У -А А П 422,1
107 1- (3,5-дифторбензил)-Nметил-6-(5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин ,Ν N Z k ii ANH F N \ 7 4 F 392,1
108 (1-(3-фторбензил)-6-(3метокси-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол oh к T 4 A' A A N\ 2/ Λ Ό F / 405,1
- 100 039529
109 (1- (3,5-дифторбензил)-6-(3метокси-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол ΖΝχ-Ν он г Т ϋζ Ν, 7 Λ О F / 423, 1
110 1-(3-фторбензил)-6-(3метокси-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин %» 389,2
111 2- (5- (1-(3-фторбензил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь ]пиравин-3ил)пропан-2-ол i ϋί— N x J '-zZ Χ'~\_ΟΗ F 417, 1
112 1-(3-фторбензил)-2-метил-6(5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1 Z 1 C-z 2 359, 1
Таблица 1-17
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
113 1-(5- (1- ( 3-фторбензил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- b]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)этанон n n к ii 7— Η Ν \ 7 F 401,2
114 6-(3-хлор-5Н-пирроло[2,3Ь)пиразин-5-ил)-1-(3фторбензил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ii Ч>-- И Νχ η F 393,1
115 1-(3-фторбензил)-2-метил-6(3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь)пиразин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь)пиридин γ ϋ Ζ'-Ν-'-ΖΜ К Ν χ П F ΤΑ Ν' ι 439,2
- 101 039529
116 5- (1-фторбензил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-3-ол Ν N Я X ч>- А Ά Ν χΛ он F 375,2
117 1-(3-фторбензил)-2-метил-6(3-метил-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь)пиридин N- N i л >- Η 4 Ν χ % ( F 373,2
118 N-(2,2-дифторэтил)-5-(1-(3фторбензил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь)пиразин-3-амин ,ν Ν J ХС7— R 45 ΝΗ F SF F 438,2
119 2-(5-(1-(3,5-дифторбензил)2-метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь)пиразин-3ил)пропан-2-ол ,Ν Ν 4 LC — г A JJ , —F HO 435,2
Таблица 1-18
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
120 1-(5-(1-(3,5-дифторбензил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- b]пиридин-6-ил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин-3- ил)этанол F Aj Ν χ h F но 421,1
121 5-(1-(3-фторбензил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин3-карбонитрил i Μ ζ ζ ζ ' ’ 7 384,1
122 2-(5-(1-(3,5-дифторбензил)-2- метокси-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин-3- ил)пропан-2-ол Ζ ' Ζ' Μ Μ 451,2
- 102 039529
Таблица 1-19
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
127 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(5Н-пирроло[2,3Ь)пиразин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин Ц. Z Z а; 377,2
128 1- ( 3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-((1-метил-1Нпиразол-4-ил)окси)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин й ft Π 473,1
129 1- ( 3,5-дифторбензил)-6-(3(З-фторазетидин-1-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-2-метил-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин LL oft. 450,1
- 103 039529
130 1-(5-(1-(3,5- дифторбензил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-3-ил)пирролидин2-он LL 4- Z х Z гр 460,3
131 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин И. о 4..я 459,2
132 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3 —(1Н-пиразол-1ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин LL / у ή 2 о 443,2
133 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин-5- ил)-1Н-имидазо[4,5Ь)пиридин 461,2
Таблица 1-20
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
134 1- (5-(1-(3,5-дифторбензил)2-метокси-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)этанол N N / f К 4} N s // у 4—F НО 437,2
135 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(пиридин-2-ил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин LL _ у Z Z 454,2
136 1- (3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(пиридин-4-ил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин у « ΊΊ 454,2
- 104 039529
137 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(пиридин-3-ил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин LL Z ' Z 454,2
138 4- (5- (1-(3,5-дифторбензил)2-метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)бензонитрил ’ .У' -Π 478,2
139 3- (5- (1- (3,5-дифторбензил)2-метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)бензонитрил .F. .ν ρ Νχ У F удГ 478,2
Таблица 1-21
Πρ. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
140 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(1-(2-(морфолин- 4-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин 0 F κι-Ν 556, 3
141 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(1-(пиридин-2илметил)-1Н-пиразол-4-ил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин yF 0 .у -Π 534,2
142 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(1-(пиридин-3илметил)-1Н-пиразол-4-ил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин 0 л·'· -π 534,2
143 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(3-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин-5-ил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин ,Ν Ν ρ Χν XT Νχ U ''Λ 'yN F 457,2
144 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин .уV 471,2
145 1-(3,5-дифторбензил)-2- метил-6-(3-(1-метил-З- (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин u_ у; Z Z yF 525,2
- 105 039529
Таблица 1-22
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
146 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3(3,5-диметил-1,2-оксазол-4ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин У ус 472,2
147 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-б-(3-ВИНИЛ-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин LL / У z z г Уг 403,1
148 1- (3,5-дифторбензил)-6-(3((1Z)-3-метоксипроп-1-ен-1ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин л лр N 4 n r-° F 447,2
149 (5-(1- ( 3,5-дифторбензил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)метилпивалат n N /Лу^ F И ЧЛ n У у 0 491,2
150 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3- (1-метоксиэтил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин-5- ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин ‘ - z х z У -π 435,1
151 152 (5-(1-(3,5-дифторбензил)-2метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)метанол 1-(3,5-дифторбензил)-6- (3(метоксиметил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин У vn /У N ЛЛ1? / К N 7 Уы ЛЛы^ F у F X 407,1 421,2
- 106 039529
Таблица 1-23
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
153 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3- (диФфторметил)-5Н- пирроло[2,3-Ь]пиразин-5- ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин /ΖΝ^/ή^ F R 45 ' '\-F F F 427,1
154 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3этинил-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-5-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин LL iF z z X; 401,1
155 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3((2-метоксиэтокси)метил)5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин zNvN 4n 45 N x 7 V-O F 4 465,1
157 1-(3,5-дифторбензил)-6-(3- (3-метоксиоксетан)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин FA • b z z z -F Π 463,1
158 (R)-1-(5-(1- (3,5дифторбензил)-2-метокси-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-3-ил)этанол LL z^z / ' - 7 437,2
159 (3)-1-(5-(1-(3,5- дифторбензил)-2-метокси-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)-5Н-пирроло[2,3- Ь]пиразин-3-ил)этанол R 45 N X 7 OH F 437,2
160 1- (5- (1-(3-фторбензил)-2метокси-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)этанол / Jt T 'F0 N ч л у Χ \,ΟΗ F 419,2
- 107 039529
Таблица 1-24
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
161 1-(5-(1-(3-фторбензил)-2метокси-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-6-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-3ил)этанол [f if Ά° к χ \ OH F 419,1
162 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N-zV- F С А Ν О F N if 406,1
163 1- ( (2-фторпиридин-4- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин βΡ Zr° F 389,2
164 6-(4-метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-2-метил1-((З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин , z z A 376, 1
165 1-(3,5-дифторбензил)-6-(4метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-2-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин A о αζ·ζ 472,2
166 6-(4-метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-2-метил1-((1-метил-1Н-пиразол-5ил)метил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин AZ \_// h r-< 'A 374,2
167 (1- (3,5-дифторбензил)-6-(4метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол OH N f An /Z. РУ о F N T ' N A 422,1
- 108 039529
Таблица 1-25
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
168 (IS)-1-(1-(3,5дифторбензил)-6-(4метоксипирроло[1,2Ь]пиридазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)этанол ОН F С /-N A^t Дх θ F N^J 436, 2
169 1- (1- ( 3,5-дифторбензил)-6(4-метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)азетидин-3-ол N N -V F C J- N хД. О F N |T 463,2
170 (1R)-1-(1-(3,5дифторбензил)-6-(4метоксипирроло[1,2— Ь]пиридазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)этанол OH F Cj- N Α^\ X it о F N it n<a 436, 1
171 1-((2-фторпиридин-4- ил)метил)-2-(метоксиметил)- 6-(4-метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин O ДА KJ ' 417, 1
172 2-циклопропил-1-((2- фторпиридин-4-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин О F N it ' 413, 1
173 174 2- (азетидин-1-ил)-1-( (2фторпиридин-4-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин 1- (3,5-дифторбензил)-2метил-6-(пирроло[1,2- Ь]пиридазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин V ЧаЭ 1 z / Г4 z 1 ' 430,2 376, 1
- 109 039529
Таблица 1-26
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
175 1-(3-фторбензил)-6-(4- метоксипирроло[2,1— f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N N — ft ft F 389,2
176 (1-(3,5-дифторбензил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол n N он ft ft n\ Aft 423,1
177 1-(3,5-дифторбензил)-2метил-6-(пирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин it If 4>P/V'N F V lT V /А N A V / N 4 /) Aft/ 377,2
178 1-((2-фторпиридин-4- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин /N N ft ftA /И. N A KI N A \pN X ft 390,2
179 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин Jt Ip>- V lT \ nA ft N /)-° N-N P-N 4 / 375,2
180 1- ( (2-фторпиридин-4- ил)метил)-2-(метоксиметил)6-(4-метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин o- N A ki N'A° P<zN 420,2
181 1- (1- ( 3,5-дифторбензил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)этанол N N OH V // \ иг/ n A A \ 437,2
- 110 039529
Таблица 1-27
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
182 2-(азетидин-1-ил)-1-((2фторпиридин-4-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1— f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин Ν Λ г ιΓ άΌ ΑγΑ^Α-Ν 47 N ο '^χΧ?ν N. A A An ' 431,2
183 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1- ( (2- (трифторметил)пиридин-4ил)метил)-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин U^Z ! LL < J/ Z^Z ZX> Oz X> z 440,1
184 1-((2-метоксипиридин-4- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1— f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин z./\ /° XX . z z AT / 2 402,1
185 1-((2-хлорпиридин-4- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N..N it X — V ij N Ao Д\ n C| 406, 1
186 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин А nAA Ν-ί An ' 7 377,2
187 2-циклопропил-1-((2- фторпиридин-4-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ν n XX4^A] ΑΆΑ'Ν V IT \ A N A M n'XXa An ' 416,1
188 2- (3,3-дифторциклобутил)-1((2-фторпиридин-4-ил)метил)6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин /X F AIaAX ν η \ N A —G k, N A О VA An ' A 466,2
- 111 039529
Таблица 1-28
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
189 1-(1-(3,5-дифторбензил)6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)этанол N ы ОН v iT v /А N A Ai \ Αθ А 437,1
190 191 192 193 194 1-(1-(3,5-дифторбензил)6-(4-метоксипирроло[2,1f] [1,2,4]триазин-5-ил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)этанол 6-(4-метоксипирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2ме тил-1-(1,3-тиазол-2илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин 3-(1-(3,5-дифторбензил)6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)пропаннитрил 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1-((6-фторпиридин-2ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь)пиридин N N ОН А X АА А у An 4 N N /—ΞΝ /ГГ yAA-N f ν ιΤ \ /А Ν-Α —G \ nA о АА A ft k — A N N t ipb />YA>Z'N V ιΤ V /Уд N-A AZ \ N /аО, NA An ' % 437,1 378,2 446, 1 377,2 390,1
195 1-((6-хлорпиридин-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь)пиридин N-TV .у У A о ci Ny N 406, 1
- 112 039529
Таблица 1-29
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
196 1- (1- (3,5-дифторбензил)-6(4-метоксипирроло[2,1— f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)азетидин-3-ол .N^N . Г || А он ЛгА/А A f V // V /А ν A А< \ Ν А/ An ' Ч 464,2
197 2-ЭТОКСИ-1-((2-фторпиридин4-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-1Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин /— jt ν л 0 чех N А4 ΑΛ An ' 420,2
198 (1- (3,5-дифторбензил)-6-(4этоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол ν ν он Д ΪΓ V lT \ /А Ν А 4 Чу 437,1
199 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((2-метил-1,3оксазол-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ζ / г X γ Ζ ° 376,2
200 6-(4-метоксипирроло[2,1- f] [1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1- ( (2-метилпиридин-4ил)метил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин υΧΛΑ V /Т AZA N V-O \\ ZN N. // \ A'' An \ 386, 1
201 1- ( (2-хлор-6-метилпиридин4-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин jX — Ζ-ΆΆ'Ν / < J AAA N VO \\ ZN N // \ А/ \^N с 1 420,1
202 (1—(3-фторбензил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол OH nW С АыГ Ча θ ΝΤ>Ν 405,1
- 113 039529
Таблица 1-30
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
203 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((1-метил-1Нпиразол-3-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ft X — Х /N - M - N-\ N N\ t-N 375,2
204 6-(4-метоксипирроло[2,1— f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин S-A Ύ z x z 392,1
205 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-(1,З-оксазол-2илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин rr Z x Z 362,2
206 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2ме тил-1-((1-метил-1Н-1,2,3триазол-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин rr z z 376,2
207 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((2-метил-1,3оксазол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин WYW N. /Υθ <-N λ 376,2
208 6-(4-метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-(пиразин-2-илметил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1? z z z 373,2
209 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2ме тил-1-(пиримидин-2илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин Z x z А T w7 373,2
- 114 039529
Таблица 1-31
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
210 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-(пиридин-4илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин it X — ζχζχαν ν ι] N\ О \\ /N N // \ ν,Ν 372,2
211 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-(пиридин-3илметил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин Jr Z Z 1 372,2
212 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2ме тил-1-((5-метил-1,2оксазол-3-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин о-А zj П zlz-й - 1 376,2
213 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((2-метил-1,3тиазол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин V. rr z z z 392,1
214 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин о-A A 7? 377,2
215 216 6- (4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((З-метил-1,2оксазол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин 1-((3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин Λ V \ / z z z ' · r · 4 376,2 401,1
- 115 039529
Таблица 1-32
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
217 1-((3-(дифторметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1— f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5Ь)пиридин /Г Z ' Z β-/<Ζ 411,1
218 1-((1,3-диметил-1Н-пиразол- 5-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- b)пиридин β'0 z>/-y /О \Х _ Ζ ζ Ζ 7/ 389,2
219 1-((2-фторпиридин-З- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Ам N<0 \\ / ν // \ An MN F 390,2
220 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь)пиридин 7 / z z /—A'2 Cm 393,2
221 1- ( (4-хлорпиридин-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин C /N;r\ X-A Cl 406,1
222 223 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((З-метил-1,2тиазол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин 2- (1- ( 3,5-дифторбензил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)этанол . __Z Z z Z Z . ., ; 392,1 437,2
- 116 039529
Таблица 1-33
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
224 1-((3,5-диметил-1,2-оксазол- 4-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин z-zy ° / 390,2
225 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1- ( (4-метил-1,3тиазол-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин n._.n у if \ /4 ей 391,9
226 1-((З-этил-1,2,4-оксадиазол5-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин о N λ-О ,N У N \ N -4 _ 389,0
227 1-((5-фторпиридин-З- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин Й F n4n 390,2
228 (1-(3,4-дифторбензил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол :· ; “Π 423,1
229 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((З-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин νύν^ N S-N yCo n4 Νς^Ν 393,2
230 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((1-метил-1Нпиразол-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин it 4 — N \Ln Ум 4 x 375,2
- 117 039529
Таблица 1-34
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
231 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2ме тил-1-((1-метил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин / V'Z Пг Ам °' Ам 376,2
232 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((5-метил-1,3тиазол-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин 1 У 2'’ Z ‘ 2 392,1
233 3-((6— (4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-1-ил)метил)-4метил-1,2,4-оксадиазол- 5 ( 4Н)-он ζ- ζ ц А и А о / Γ/ζ .V о 393,2
234 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1-((3-(трифторметил)- 1,2,4-оксадиазол-5- ил)метил)-ΙΗ-имидазо[4,5- Ь]пиридин ζ Z 2 о / Г ,2 V -п П 429,0
235 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((2-метилпиримидин4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин А ·Λ ΝΟΝ 387,2
236 1-(2-фурилметил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин f 5 Ν О ο Ν<χΝ 361,2
237 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-(пиридин-2-илметил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Ν=\ 2/ ЛХ ο Νς>Ν 372,2
- 118 039529
Таблица 1-35
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
238 1-((1,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Ν N AaA Ν ν ιΤ ν /ч/ ν /Λ°χ ν-ν Αν 4 389,2
239 2-(метоксиметил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f] [1,2,4]триазин-5-ил)-1-( (3метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Ο N-ЛА αΧ Ν °-Ν ЛЭ А Ν^Ν 405,0
240 1-((3-метокси-1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1— f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5— Ь]пиридин Ν Ν ji ОС7— N-Ч Ν A N-N An x / 405,2
241 2,2,2-трифтор-1-(1-((2фторпиридин-4-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)этанол AA Л F M^N 474,1
242 1-((5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- \ A Ν N. N A- 7 nan 413,2
Ь]пиридин
243 1- ( (5- (1,1-дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин о 0’ 2 1 / Аа о 425,0
244 1-((4,6-диметилпиримидин-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N / N A -A / A A X X о N4>N 401,2
- 119 039529
Таблица 1-36
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
245 1-((1-(дифторметил)-1Нпиразол-3-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N /гСо nA N F n-n^f ___/z j \ УД 411,2
6-(4-метоксипирроло[2,1-
246 f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1-((1-метил-З- (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)метил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N N It I 7 V lT \ У N\ У N 3' Π 443,2
1-((1-(дифторметил)-1Н- N Ν
247 пиразол-5-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- yy У f4 411,2
Ь]пиридин F
248 1- ( (6-хлорпиразин-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин z- z у <z Пу Z о О 7 yN '—4 /) N-Ч Cl 405,0
249 1-((2-метоксипиридин-Зил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Су N tCCo nA N-у 0 \ 402,2
250 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((5-(трифторметил)- 1,3,4-оксадиазол-2- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин У > A / ГУ о z ч Η y/z‘z n.n -Ух TF 431,1
2- (3-( (6-(4- Μ
251 метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-1-ил)метил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол УУ о zyy> У zz N-0 OH 421,2
- 120 039529
Таблица 1-37
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
252 1- ( (5-ЭТИЛ-1,3,4- оксадиазол-2-ил)метил)-6- (4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин z z у о хдЧ. / ' /z У г 391,2
253 1-((5-циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин F A Ν Ν Ν AL О Ν^Ν 403,2
254 1-((5-(метоксиметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин F ......... Ν^Ν 407,2
255 1-((2-хлор-6-метилпиридин4-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол он / /¾ ο ci 433,9
256 1- ( (4-фторбензил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол ОН ΝΖζΝ 405,1
257 1-((4-хлорбензил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метанол он 4n4ci 4 О Ν4>Ν 421,2
258 1-((1,4-диметил-1Н-пиразол- 5-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин ν A N-Ч /7 Ν' /ΑΟχ Ν-Ν С-N λ / 389,3
- 121 039529
Таблица 1-38
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
259 1- ( (1-(диФторметил)-1Нпиразол-4-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин nA Ζν n\ F A-n F 411,2
260 1-( (2,5-диметил-1,3оксазол-4-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин Y Z x z z ° 390,2
261 1-( (2,4-диметил-1Н-пиразол- 5-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1— f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- z.5/4 _z „z / z 390,2
Ь]пиридин
262 1-(1,4-диметил-1Н-пиразол- 3-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N N YX'h Ν' /У°ч N-N 389,2
263 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1- ( (4-метилпиримидин2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин X о 2 x // Yz /> 387,2
264 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-((4- (трифторметил)пиримидин-2ил)метил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин z-z^ C XVx z о Cr / l/z V T| 441,1
265 1-((5-изобутил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N 419,2
Таблица 1-39
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
266 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-l-((4-метил-6- (трифторметил)пиримидин-2ил)метил)-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин ll X / о Z х η Az /> Xzz'z 455,2
267 1- ( (5-изопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N Λ An N-n XX ° N^N 405,2
- 122 039529
268 1-((5-циклобутил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N С/ СЛ Μ. 0 уу 417,2
269 1- ( (5-(3,3дифторциклобутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N -- F ООО rrN ° Of w- f N^N 453,2
270 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-( (5- (1- метилциклопропил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин N Ny У ΟΟϊ Ox. О N xy 417,2
271 1-((5-(1,1-дифторпропил)- 1,3,4-оксадиазол-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N - r—C ^oO-F xFx О 441,2
272 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1-( (5-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,3,4- оксадиазол-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин ll Li. о k 2 2 461,0
Таблица 1-40
Пр. Наименование UIРАС Химическая структура Соль МС
273 6-(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-1,2диметил-1Н-имидазо[4,5b]пиридин N . Т / N\ ООО Or M^hl 295,1
- 123 039529
274 1- ( ( 5- (1,1-дифторэтил)- 1,3,4-оксадиазол-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1— f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N N А -А С / a'n / О М 0 F F N^N 427,1
275 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1- ( ( 5- ( 3- метилоксетан-3-ил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин N .- N-Z -Ά Can n-n / 7 о AZ A0' 433,2
276 1-((5-(2,2- дифторциклопропил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин Z Σ A ο Ά о A yzz TI 439,2
277 1-((5-(2-фторпропан-2-ил)- 1,3,4-оксадиазол-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N - В An ,N‘n А/ \_V F г~~/ O17\ АК о 7 N V 423,2
278 1-((6-метоксипиразин-2- ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2- метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин C An pn P 4/ \ A о o- и'АГ n-^n 403,2
279 1-( (5 —(1-фторэтил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин it if — nA A ,n n °4 о A An 4 Af 409,2
- 124 039529
Таблица 1-41
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль MC
280 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил1-(1,2,3-тиадиазол-4-илметил)- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Д ϊ[%- ν' /г°к n-Д An 4 379,2
281 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил- 1-((5-(2,2,2-трифторэтил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Z- Z A ο χΑ / ’ Z z X 445,2
282 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил- 1-(1,2, 3-тиадиазол-5-илметил)- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин z z X Z [ / о OLL L z z 379,2
283 1-((5-( 1-фторциклопропил)- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N ,- & A_n ,nn \—/ /! U I _0 о N^N 421,2
284 1-((5-(1-фторциклобутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин N ... N A X Ln ,n‘n Ln/ Ά' ц f о O’ NyN 435,2
285 6-(4-метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил- 1-((4-метил-1,2,З-тиадиазол-5- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин z A V Z 1 / о OLL L z -z 393,2
286 1-((5-((1R)-1-фторэтил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин CO n-n A Αν A, / 409,3
Таблица 1-42
Пр. Наименование UIPAC Химическая структура Соль МС
- 125 039529
287 1- ( ( 5 — ( (1S)-1-фторэтил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[2,1— f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин 4/- N N. N / 409,3
288 1-((5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4метоксипирроло[1,2-Ь]пиридазин5-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин N (/ A N Д-/ X-—X Ά F 41 0 F N it 410,0
289 1-((5-(дифторметил)-1,3,4- тиадиазол-2-ил)метил)-6-(4- метоксипирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин A An ,n-n Дд/ \__g Ц F r—/ S'Z'- 4k 0 F 429,2
290 6-(4-метоксипирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил1-((6-метилпиразин-2-ил)метил)- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Z Z Д C Az О 7 z 387,3
Пример получения 1. Лекарственное средство, содержащее соединение в соответствии с данным изобретением в качестве активного ингредиента, может быть получено в соответствии с, например, следующим составом.
Уравнение 1.
1. капсула
(1) соединение, полученное в примере 1 4 0 мг
(2) лактоза 7 0 мг
(3) микрокристаллическая целлюлоза 9 мг
(4) стеарат магния 1 мг
ОДНс 1 капсула 12 0 мг
Компоненты (1), (2) и (3) и половину компонента (4) смешивают и затем гранулируют. Туда добавляют остаток компонента (4), и вся смесь инкапсулируют в желатиновые капсулы.
Уравнение 2.
2. таблетка
(1) соединение, полученное в примере 1 4 0 мг
(2) лактоза 5 8 мг
(3) кукурузный крахмал 18 мг
(4) микрокристаллическая целлюлоза 3,5 мг
(5) стеарат магния 0,5 мг
одна 1 таблетка 12 0 мг
Компоненты (1), (2) и (3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивают и затем гранулируют. Остатки компонентов (4) и (5) добавляют в полученные гранулы, и смесь формуют прессованием в таблетки.
Пример получения 2.
мг соединения, полученного в каждом из примеров, растворяют в 50 мл дистиллированной воды для инъекций по Japanese Pharmacopoeia и дистиллированную воду для инъекций по Japanese Pharmacopoeia Japanese добавляют так, чтобы объем раствора составлял 100 мл. Раствор фильтруют в стерильных условиях и 1 мл раствора затем берут, заполняют во флакон для инъекций в стерильных условиях, сушат вымораживанием и герметично закрывают.
Тестовый пример 1 (способ тестирования: измерение ингибирующего действия на CLK2).
Тестируемое соединение, растворенное в ДМСО, добавляют в реакционный раствор (50 мМ HEPES (рН: 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК, 2 мМ ДТТ, 0,01% Tween 20, 0,01% АБС), содержащий фермент CLK2 (Thermo Fisher Scientific) и УФ-меченный MBP пептид (PerkinElmer), и смесь затем подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор АТФ добавляют до конечной концентрации 1 мМ для начала ферментной реакции, и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 60 мин.
Меченное европием анти-фосфорилированное МБР антитело (PerkinElmer) и буфер для определения LANCE (PerkinElmer), содержащий ЭДТК в конечной концентрации 20 мМ добавляют для остановки
- 126 039529 реакции, смесь выдерживают в течение 60 мин и значение флуоресценции с временным разрешением (возбуждение 320 нм и испускание 615 нм и 665 нм) измеряют на Envision (PerkinElmer). Коэффициент ингибирования (%) CLK2 тестируемым соединение рассчитывают по следующему выражению:
Коэффициент ингибирования (%) = ( 1-(импульс тестируемого соединения-пустой) а (контроль-пустой) ) хЮО
Импульс реакционного раствора фермента CLK2 без добавления соединения описывают как контроль, и импульс без добавления соединения и добавления CLK2 фермента описывают как пустой. Концентрацию, при которой коэффициент ингибирования составляет 50%, определяют как значение IC50.
Результаты тестирования показаны в табл. 2.
Таблица 2
№ примера Коэффициент ингибирования активности CLK при концентрации соединения 1 мкН (АТФ 1 мМ)
7 100%
102 100%
105 100%
110 100%
160 100%
161 100%
175 100%
176 100%
186 99%
193 100%
214 99%
215 100%
229 100%
242 100%
274 100%
277 100%
283 100%
286 100%
Эти результаты показали, что соединение в соответствии с данным изобретением обладает CLK2 ингибирующим действием.
Тестовый пример 2 (измерение ингибирования роста с применением клеток НСТ116).
Клетки НСТ 116 (АТСС) высевают в 384-луночный планшет с плотностью 6х102 клеток/лунку и культивируют в течение ночи в клеточной культуральной среде McCoy's 5A (Thermo Fisher Scientific), содержащей 10% ФТС (фетальной телячьей сыворотки) и 1% пенициллина/стрептомицина. Растворенное тестируемое соединение добавляют в клеточную среду, и клеточную среду выдерживают в СО2 инкубаторе (37°C) в течение 3 дней. Добавляют клеточный раствор Titer-Glo (Promega Corporation), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и значение испускания измеряют на Envision (PerkinElmer). Коэффициент ингибирования (%) роста клеток НСТ116 тестируемым соединением рас считывают согласно следующему выражению.
Коэффициент ингибирования (%)=(1-(импульс тестируемого соединения-пустой)а(контроль-пустой))х100
Импульс суспензии клеток НСТ116 без добавления соединения описывают как контроль, и импульс без добавления соединения и добавления клеток НСТ116 описывают как пустой. Концентрацию, при которой коэффициент ингибирования составляет 50%, определяют как значение IC50.
Результаты тестирования показаны в табл. 3.
- 127 039529
Таблица 3
№ примера Коэффициент ингибирования роста клеток при концентрации соединения 1 мкМ
7 92%
102 95%
105 96%
110 92%
160 98%
161 97%
175 91%
176 85%
186 96%
193 98%
214 96%
215 95%
229 97%
242 94%
274 93%
277 95%
283 96%
286 95%
Эти результаты показывают, что соединение в соответствии с данным изобретением ингибирует рост клеток аденокарциномы толстого кишечника.
In vitro ингибирующее действие на фосфорилирование CLK2 и активация р53 в клетках аденокарциномы толстого кишечника НСТ 116
1000 мкл (80000 клеток/лунку) суспензии клеток аденокарциномы толстого кишечника человека НСТ116 (купленной в АТСС) высевают в 12-луночный планшет и культивируют при 37°C в течение 2 дней в 5% CO2 газовом инкубаторе. Тестируемое соединение добавляют до конечной концентрации 300 нМ, и смесь культивируют в течение 16 ч. Планшет промывают ФРФБ, белковый экстракт (10% глицерин, 1% додецилсульфат натрия, 62,5 мМ трис-HCl (рН: 7,5)) затем добавляют для растворения клеток, и раствор обрабатывают при 95°C в течение 5 мин. Затем количество белка определяют с применением ВСА Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific).
Количество белка в каждом образце корректируют, затем проводят SDS-PAGE и белок переносят на ПВДФ мембрану и применением гелевой передаточной системы iBlot (зарегистрированная торговая марка) (Invitrogen). Блокировку проводят с применением StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Fisher Scientific), и образец подвергают взаимодействию при 4°C в течение ночи с антифосфорилирующей CLK2 (Ser98), анти-MDM4 антителом (Bethyl Laboratories, Inc., A300-287A), анти-р53 антителом (Santa Cruz, Inc., sc-126) и анти-р21 антителом (Santa Cruz, Inc., sc-6246), каждый из которых разведен 1000 раз Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1 (TOYOBO CO., LTD.). Мембрану промывают трис-буферированным физиологическим раствором (Bio-Rad Laboratories, Inc.), содержащим 0,05% Tween 20 (Bio-Rad Laboratories, Inc.), и образец затем подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 ч с HRP-меченным кроличьим IgG поликлональным антителом (NA 9340 от GE Healthcare), разведенным 5000 раз Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2 (TOYOBO CO., LTD.). Мембрану промывают по описанной выше методике, затем фосфорилированный CLK2 белок, MDM4 белок, р53 белок и р21 белок, каждый из которых мечен антителом, хемилюминисцируют с помощью ImmunoStar ZETA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и люминесценцию определяют на LAS3000 Image Analyzer (Fujifilm Corporation). Интенсивность люминесценции определяют с применением Multi Gauge Ver. 3,1 (Fujifilm Corporation) и количественно анализируют.
Ингибирующее действие на фосфорилирование CLK2 тестируемого соединения рассчитывают как коэффициент остаточной фосфорилированной CLK2 (%) в соответствии со следующим выражением, и результаты показаны в табл. 4.
- 128 039529
Остаточный коэффициент тестируемого соединениям (%)=(сигнал фосфорилированной CLK2 сигнал фосфорилированной CLK2
Таблица 4 контрольной группы)Х100
Тестируемое соединение (№ примера) Концентрация (нМ) Остаточный коэффициент (%)
286 300 71,4
Ингибирование MDM4 тестируемым соединением рассчитывают как остаточный коэффициент (%) в соответствии со следующим выражением, и результаты показаны в таблице.
Остаточный коэффициент (%)=(MDM4 сигнал тестируемого
Таблица 5 соединениян-МОМ4 сигнал контрольной группы) хЮО
Тестируемое соединение (№ примера) Концентрация (нМ) Остаточный коэффициент (%)
286 300 43, 6
Возбуждение р53 тестируемым соединением рассчитывают как коэффициент повышения (%) в соответствии со следующим выражением, и результаты показаны в табл. 5.
Коэффициент повышения (%) =(р53 сигнал тестируемого
Таблица 6 соединениян-р53 сигнал контрольной группы) х100
Тестируемое соединение (№ примера) Концентрация (нМ) Коэффициент повышения (%)
286 300 620,7
Возбуждение р21 тестируемым соединением рассчитывают как коэффициент повышения (%) в соответствии со следующим выражением, и результаты показаны в табл. 6.
Коэффициент повышения (%)=(р21 сигнал тестируемого
Таблица 7 соединениян-р21 сигнал контрольной группы) хЮО
Тестируемое соединение (№ примера) Концентрация (нМ) Коэффициент повышения (%)
286 300 556, 4
Эти результаты показывают, что соединение в соответствии с данным изобретением ингибирует фосфорилирование CLK2, снижает количество белка MDM4 и повышает количества р53 и р21 белков в клетках аденокарциномы толстого кишечника.
In vitro коэффициент альтернативного сплайсинга MDM4 в клетках аденокарциномы толстого кишечника человека НСТ 116
1000 мкл (200000 клеток/лунку) суспензии клеток аденокарциномы толстого кишечника человека НСТ116 (купленной у АТСС) высевают в 12-луночный планшет и культивируют при 37°C в течение 1 дня в 5% СО2 газовом инкубаторе. Раствор тестируемого соединения добавляют до конечной концентрации 300 нМ, и смесь культивируют в течение 6 ч. Планшет промывают ФРФБ, клетки затем растворяют с применением RNeasy Mini Kit (QIAGEN) и экстрагируют РНК. С помощью кДНК после реакции обратной транскрипции, количество копий продукта транскрипции MDM4, содержащего экзон 6 (MDM4 FL), и продукта транскрипции MDM4, в котором экзон 6 пропущен (MDM4 с), измеряют количественной ПЦР.
Праймеры со следующей последовательностью используют для измерения.
Праймеры со следующей последовательностью используют для измерения.
MDM4 FL (Hs 00967241_m1, Thermo Fisher Scientific)
MDM4 S (прямой праймер, GACCCAAGCCCTCTCTATGATATG; обратный праймер, TCTGTAGTTCTTTTTCTGGAAGTGGAA; проба, TACTACAGCAAAGTGCAGAGG, Thermo Fisher Scientific)
Следующие олигонуклеотиды применяют для получения калибрационной кривой.
- 129 039529
MDM4 FL Олиго (
CCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGATGCTGCT CAGACTCTCGCTCTCGCACAGGATCACAGTATGGA, Thermo Fisher Scientific);
MDM4 S Олиго (TGAAAGACCCAAGСССTСTСTATGATATGCTAAGAAAGAATСTTGTСACTTTAGССACTGСTA
C TAGAG CAAAG T G CAGAG GAAAG T T С СAC T T С CAGAAAAAGAAC TACAGAAGAC G, Thermo
Fisher Scientific)
Изменение коэффициента альтернативного сплайсинга (PSI) рассчитывают в соответствии со следующим выражением, и изменения, вызванные тестируемым соединением, показаны в табл. 8.
PSI=(количество копий MDM4 FL+- (количество копий MDM4
FL+количество копий MDM4 с))х100
Таблица 8
Тестируемое соединение (№ примера) PSI
Контроль (ДМСО) 75, 75
286 45, 81
Эти результаты показывают, что соединение в соответствии с данным изобретением повышает коэффициент продукта транскрипции (MDM4 с), в котором пропущен экзон 6 MDM4 в клетках аденокарциномы толстого кишечника.
In vitro ингибирование MYC-индуцированного роста клеток злокачественной меланомы человека SK-MEL-28 кДНК человеческой MYC вставляют по нисходящей от TRE лентивирусного вектора (модифицированный pTPUPZ: GE Healthcare), имеющего тетрациклиновую реактивную последовательность (TRE) в промоторной области. Полученный вирус заражают клетками злокачественной меланомы человека SKMEL-28 (купленными в АТСС) для создания клеток SK-MEL-28 (SK-MEL-28-MYC), вызывающих экспрессию MYC в присутствии доксициклина (Takara Bio Inc.), который является производным тетрациклина. Также создают клетки SK-MEL-28 (SK-MEL-28-Контроль), имеющие пустой вектор только с модифицированным pTPMPZ. 20 мкл/лунку 2,5 мкг/мл доксициклин-содержащей среды добавляют в 96луночный планшет, и 80 мкл/лунку (1000 клеток/лунку) клеточной суспензии добавляют и культивируют при 37°C в течение 2 дней в 5% СО2 газовом инкубаторе. Затем добавляют 100 мкл 250 нМ раствора тестируемого соединения (конечная концентрация: 125 нМ) и смесь далее культивируют в течение 3 дней. 50 мкл/лунку реагента CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corporation) добавляют в 96-луночный планшет, количество люминесценции измеряют люминометром, и количество оставшейся АТФ определяют как количество клеток. Коэффициент ингибирования (%) роста клеток тестируемым соединением рассчитывают в соответствии со следующим выражением.
Коэффициент ингибирования (%) = ( 1-(количество люминесценции тестируемого соединения)+(количество люминесценции контрольной группы))х100
Коэффициенты ингибирования тестируемых соединений показаны в табл. 9.
Таблица 9
Клетка Коэффициент ингибирования (%) соединением (125 нМ) из примера 286
Доксициклин (-) Доксициклин ( + )
SK-MEL-28-Контроль 34,4 35, 7
SK-MEL-28-MYC 24,7 69, 3
Эти результаты показывают, что соединение в соответствии с данным изобретением обладает сильным ингибирующим рост действием на колонию раковых клеток, в которой MYC индуцирована, по сравнению с колонией клеток, в которой MYC не индуцирована.
Противоопухолевое действие на модели опухоли, полученной у пациента с острым миелоидным лейкозом, имеющей мутацию гена SF3B1
Опухоль, полученную у пациента с миелогенным лейкозом, имеющую мутацию в гене SF3B1, подкожно трансплантируют мыши для получения клинической модели опухоли, способной развиваться in vivo. Фрагмент опухоли подкожно трансплантируют шестинедельной самке мыши NOG (CLEA Japan, Inc.) трокаром, диаметр развившейся опухоли измеряют через 52 дня после трансплантации, и объем опухоли рассчитывают в соответствии со следующим выражением.
Объем опухоли=длинный диаметрхкороткий диаметрхкороткий диаметрх(1/2)
- 130 039529
Животных с опухолью, развившейся до объема опухоли около 200 мм3, отбирают и используют в эксперименте по шесть мышей на группу. Суспензию тестируемого соединения в 0,5% растворе метилцеллюлозы (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) вводят перорально в дозе 50 мг/кг (10 мл/кг) два раза в сутки два дня в неделю в течение 2 недель. Объем опухоли хронологически измеряют за день до начала введения и каждые 3-4 дня, конечный диаметр опухоли измеряют через день после завершения 14дневого введения и рассчитывают объем опухоли.
Рост опухоли в группе введения тестируемого соединения по отношению к группе контрольного введения рассчитывают как значение Т/С в соответствии со следующим выражением.
Т/С=(объем опухоли после завершения введения в группе введения тестируемого соединения - объем опухоли за день до начала введения в группе введения тестируемого соединения)/( объем опухоли после завершения введения в группе контрольного введения - объем опухоли за день до начала введения в группе контрольного введения))х100
Значения Т/С тестируемого соединения показаны в табл. 10.
Таблица 10
Тестируемое соединение (№ примера) Доза (мг/кг) Т/С (%)
286 50 -30,4
Эти результаты показывают, что соединение в соответствии с данным изобретением обладает противоопухолевым действием в модели опухоли, полученной у пациента с острым миелоидным лейкозом, имеющей мутацию в гене SF3B1.
Данная заявка основана на JP-A-2016-091717, поданной в Японии, описание которой включено сюда полностью.
Промышленая применимость
Соединение в соответствии с данным изобретением обладает CLK ингибирующим действием. Поэтому соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в качестве ингибитора CLK и применяться в качестве профилактического или терапевтического агента для CLK-связанных заболеваний, включая рак.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат
    где
    R1 является C1-6алкильной группой, C1-6алкильной группой, имеющей 1-3 гидроксигруппы или атомом водорода;
    R6 и R7, каждый независимо, является атомом водорода или атомом галогена
    R2 является
    C1-6алкильной группой, C1-6алкильной группой, имеющей 1-3 пяти- или шестичленных моноциклических ароматических гетероциклических групп, имеющих 1-3 C1-6алкильных групп, которые могут быть галогенированными, где пяти- или шестичленные моноциклические ароматические гетероциклические группы содержат в качестве атомов, составляющих кольцо, кроме атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; или
    C7-16аралкильной группой, которая может быть галогенированной;
    кольцо А является бициклическим ароматическим гетероциклом, представленным следующей формулой (1):
    где X является N или C(R5);
    R3 является атомом водорода;
    - 131 039529
    R4 является атомом водорода, или (а) аминогруппой, которая может быть монозамещенной или дизамещенной Сьеалкильной группой, или (Ь) С1.6алкоксигруппой; и
    R5 является атомом водорода или заместителем, выбранным из:
    (а) С1.6алкоксигруппы, или (Ь) С1.6алкильной группы, или (с) Ci-балкильной группы, имеющей 1-3 гидроксигруппы.
  2. 2. Соединение или его соль, или гидрат по п.1, где
    R2 является метильной группой, имеющей один 1,2,4-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4тиадиазолил или изоксазолил, имеющий одну галогенированную метильную, дифторметильную, фторизопропильную или фторэтильную группу.
  3. 3. Соединение или его соль, или гидрат по п.1, где R4 является атомом водорода, метокси, или этоксигруппой, или аминогруппой, которая может быть монозамещенной или дизамещенной метильной группой.
  4. 4. Соединение или его соль, или гидрат по п.1, где каждый R6 и R7 является атомом водорода.
  5. 5. 6-(4-метоксипирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-5-ил)-2-метил-1 -((3 -метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль, или гидрат.
  6. 6. 1 -((5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-5- ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль, или гидрат.
  7. 7. 1 -((5-(1,1 -дифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль, или гидрат.
  8. 8. 1 -((5-(( 1R)-1 -фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-метоксипирроло[2,1 - f] [ 1,2,4]триазин-5ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин или его соль.
  9. 9. Лекарственное средство для профилактики или лечения заболевания, связанного с с<1с2-подобной киназой (CLK), включающее соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат по π. 1.
  10. 10. Лекарственное средство по п.9, которое является ингибитором CLK.
  11. 11. Лекарственное средство по п.10, где CLK-связанным заболеванием является рак.
  12. 12. Способ ингибирования CLK у млекопитающих, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата по π. 1.
  13. 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата по п.1 для профилактики и лечения рака.
  14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата по п.1 для производства профилактического или терапевтического агента для лечения рака.
EA201892449A 2016-04-28 2017-04-27 Конденсированные гетероциклические соединения EA039529B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016091717 2016-04-28
PCT/JP2017/016717 WO2017188374A1 (ja) 2016-04-28 2017-04-27 縮合複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892449A1 EA201892449A1 (ru) 2019-05-31
EA039529B1 true EA039529B1 (ru) 2022-02-07

Family

ID=60159711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892449A EA039529B1 (ru) 2016-04-28 2017-04-27 Конденсированные гетероциклические соединения

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10577382B2 (ru)
EP (1) EP3450436B1 (ru)
JP (2) JP6924182B2 (ru)
KR (1) KR102431405B1 (ru)
CN (1) CN109415384B (ru)
BR (1) BR112018072039B1 (ru)
CA (1) CA3021185A1 (ru)
DK (1) DK3450436T3 (ru)
EA (1) EA039529B1 (ru)
ES (1) ES2927529T3 (ru)
HR (1) HRP20221277T1 (ru)
HU (1) HUE059954T2 (ru)
LT (1) LT3450436T (ru)
MA (1) MA44781B1 (ru)
PL (1) PL3450436T3 (ru)
PT (1) PT3450436T (ru)
RS (1) RS63656B1 (ru)
SG (2) SG11201809243YA (ru)
WO (1) WO2017188374A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3450436T3 (da) 2016-04-28 2022-09-12 Takeda Pharmaceuticals Co Kondenseret heterocyklisk forbindelse
CN113773247A (zh) * 2021-07-23 2021-12-10 无锡海伦生物科技有限公司 一种2-氨基-5-碘吡啶的制备方法
WO2023190967A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 Ｃｈｏｒｄｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ株式会社 イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン誘導体による固形癌治療のためのバイオマーカー
CN115006411A (zh) * 2022-07-26 2022-09-06 中南大学湘雅医院 依拉环素类化合物的应用、药物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500359A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤
JP2005538989A (ja) * 2002-07-19 2005-12-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キナーゼの新規インヒビター
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2014143610A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
EP2308877B1 (en) * 2008-08-05 2014-01-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazopyridin-2-one derivatives
EP2987487B1 (en) * 2009-08-10 2020-10-07 Samumed, LLC Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
EP2464231A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-06 Samumed Llc INDAZOLE AS WNT / B-CATENINE SIGNALING PATHWASHER AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
DK3450436T3 (da) * 2016-04-28 2022-09-12 Takeda Pharmaceuticals Co Kondenseret heterocyklisk forbindelse

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500359A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤
JP2005538989A (ja) * 2002-07-19 2005-12-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー キナーゼの新規インヒビター
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2014143610A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA44781A (fr) 2019-03-06
US20200140462A1 (en) 2020-05-07
US20190106437A1 (en) 2019-04-11
EA201892449A1 (ru) 2019-05-31
JP6924182B2 (ja) 2021-08-25
US11390634B2 (en) 2022-07-19
KR20190002547A (ko) 2019-01-08
BR112018072039B1 (pt) 2023-12-26
EP3450436A1 (en) 2019-03-06
PL3450436T3 (pl) 2022-12-27
JP7130098B2 (ja) 2022-09-02
HUE059954T2 (hu) 2023-01-28
RS63656B1 (sr) 2022-11-30
EP3450436A4 (en) 2019-10-30
US10981934B2 (en) 2021-04-20
EP3450436B1 (en) 2022-07-27
PT3450436T (pt) 2022-09-29
KR102431405B1 (ko) 2022-08-10
CN109415384A (zh) 2019-03-01
BR112018072039A2 (pt) 2019-02-12
CA3021185A1 (en) 2017-11-02
DK3450436T3 (da) 2022-09-12
SG10201912270PA (en) 2020-02-27
JP2021176901A (ja) 2021-11-11
JPWO2017188374A1 (ja) 2019-02-28
ES2927529T3 (es) 2022-11-08
WO2017188374A1 (ja) 2017-11-02
US10577382B2 (en) 2020-03-03
MA44781B1 (fr) 2022-10-31
LT3450436T (lt) 2022-09-12
SG11201809243YA (en) 2018-11-29
US20210115067A1 (en) 2021-04-22
CN109415384B (zh) 2022-01-11
HRP20221277T1 (hr) 2022-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109790122B (zh) 杂环化合物
JP6529085B2 (ja) 複素環化合物
US11390634B2 (en) Fused heterocyclic compound
EP3133075B1 (en) Fused heterocyclic compound
JP7282743B2 (ja) 複素環化合物
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
CA3021185C (en) Fused heterocyclic compound
TW201629071A (zh) 稠合雜環化合物