CN101622001A - 作为激酶抑制剂用于治疗疟原虫相关疾病的嘌呤化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类嘌呤化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防与激酶活性有关的疾病或病症、特别是疟疾的方法。

Description

作为激酶抑制剂用于治疗疟原虫相关疾病的嘌呤化合物和组合物
相关申请的交互参考
本发明要求于2007年1月26日提交的美国临时专利申请号60/886,891的优先权。该申请的全部公开内容以整体引入本文作为参考并用于所有目的。
本发明背景
本发明领域
本发明提供了一类化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防与激酶活性有关的疾病或病症(特别是疟疾)的方法。
背景
蛋白激酶代表一大家族蛋白质，它们在调节多种细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。钙依赖性蛋白激酶在植物、某些藻类和原生动物的细胞内钙信号中起到了至关重要的作用。在恶性疟原虫、原生动物寄生虫和大多数致命性疟疾的诱因中，钙依赖性蛋白激酶1(PfCDPK1)在裂殖后期以及传染性孢子小体阶段表达，它对寄生虫的存活能力是必不可少的。
本发明化合物能够抑制PfCDPK1的活性，因此，它们能够治疗PfCDPK1-相关疾病，特别是疟疾。
本发明概述
一方面，本发明提供了在个体中治疗疟原虫所致疾病的方法，其中激酶活性的调节可以防止、抑制或改善疟原虫所致疾病的病理学和/或症候学，所述方法包括给予个体治疗有效量的式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及其异构体混合物和此类化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure G2008800060109D00021
其中：
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXOR5、-OXR6、-OXNR5R6、-OXONR5R6、-XR6、-XNR5R6和-XNR7XNR7R7；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基；其中R7独立选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基和-XOR7；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基；R7独立选自氢或C1-6烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；或
R5和R6与R5和R6两者连接的氮原子一起形成C3-8杂环烷基或C1-10杂芳基；其中由R5和R6形成的任何杂环烷基的亚甲基可以任选被-C(O)-或-S(O)2-代替；
其中R6或R5和R6的组合的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XOR7、-XOXR7、-XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XNR7C(O)R7、-XOR7、-XC(O)OR7、-XC(O)R7、-XC(O)R9、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R1的任何烷基或亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-NR7C(O)-、-C(O)NR7-、-NR7-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；其中R6的任何烷基或亚烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C1-10杂芳基、-NR7R7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、卤素和羟基；其中R7独立选自氢或C1-6烷基；其中R9选自C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；
R2选自氢、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中R2的任何芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XOR7、-XOR8、-XC(O)OR7、-XC(O)R7、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素和卤素-取代的-C1-6烷基；其中X和R7如上所述；R8为C6-10芳基C0-4烷基；
R3选自氢和C1-6烷基；
R4选自C1-6烷基、C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；其中R4的任何烷基可以任选被羟基取代；其中R4的任何亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；其中所述R4的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XR9、-XOR9、-XS(O)0-2R7、-XS(O)0-2XOR7、-XS(O)0-2R9、-XC(O)R7、-XC(O)OR7、-XP(O)R7R7、-XC(O)R9、-XOXNR7R7、-XC(O)NR7XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XC(O)NR7R9和-XC(O)NR7XOR7；其中X和R7如上所述；R9选自C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；其中R9的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、-XNR7R7、-XC(O)R7和-XC(O)NR7R7；其中X和R7如上所述。
第二方面，本发明提供了药用组合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及其异构体混合物或其可药用的盐以及一或多种适当的赋形剂。
第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中PfCDPK1活性的抑制可以防止、抑制或改善所述的病理学和/或症候学，该方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物、单一异构体及其异构体的混合物或其可药用的盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在生产用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PfCDPK1活性与该疾病的病理学和/或症候学有关。
第五方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、单一异构体及其异构体混合物及其可药用的盐的制备方法。
本发明详述
定义
作为基团和作为其它基团(例如卤素取代的烷基和烷氧基)的结构单元的“烷基”可以是直链的或支链的。C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”如芳基中所定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指含有指定数目的环原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连的多元环系。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，前提是一或多个指定的环碳原子被选自下列的基团所取代：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，本申请中所使用的描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选代表氯或氟，但也代表溴或碘。
“治疗”是指减轻或缓解疾病和/或其并发症状的方法。在本说明书中，术语“治疗”包括预防治疗以及有效治疗或疾病的抑制治疗，包括对具有患病风险的患者或疑似患病患者以及患病患者的治疗。该术语还包括延迟疾病进程的治疗。
本文中所使用的术语“有效”是指对正在进行的疾病发作治疗的有效性，所述疾病发作与Flt3受体酪氨酸激酶活性的失调有关。
术语“预防”是指对疾病的发作或复发的预防，所述疾病发作或复发与Flt3受体酪氨酸激酶活性的失调有关。
本文中所使用的术语“延迟进程”是指将活性化合物给予处于待治疗疾病前期阶段或早期阶段的患者，其中患者被诊断为例如处于相应疾病的前期形式，或者该患者处于例如药物治疗的情况下或者处于意外发生的情况下，在此情况下有可能发展为相应的疾病。
术语与Flt3受体酪氨酸激酶活性失调有关的“疾病”包括但不限于白血病，包括急性髓性白血病(AML)、AML伴三系骨髓细胞异常增生(trilineage myelodysplasia)(AML/TMDS)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。该术语也特别包括由Flt3受体突变而导致的疾病。
优选实施方案的描述
本发明提供了一类新的化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防与PfCDPK1活性相关的疾病或病症的方法。特别的是，所述化合物可以用于治疗疟疾。
在一个实施方案中，式I化合物中：
R1选自氢、卤素、C1-6烷氧基、-OXOR5、-OXR6、-OXNR5R6、-OXONR5R6、-XR6、-XNR7XNR7R7和-XNR5R6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基；
R5选自氢、C1-6烷基和-XOR7；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基；R7独立选自氢或C1-6烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；R6为氢或C1-6烷基；或
R5和R6与R5和R6两者连接的氮原子一起形成C3-8杂环烷基或C1-10杂芳基；其中由R5和R6形成的任何杂环烷基的亚甲基可以任选被-C(O)-和S(O)2代替；
其中R6或R5和R6的组合的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XOR7、-XOXR7、-XNR7R7、-XNR7C(O)R7、-XOR7、-XC(O)R7、C1-6烷基、C3-8杂环烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R1的任何烷基或亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-NR7C(O)-、-C(O)NR7-、-NR7-、-O-；其中R1的任何烷基或亚烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C1-10杂芳基、-NR7R7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-C(O)R9、卤素和羟基；其中R7独立选自氢或C1-6烷基；其中R9选自C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；
R2选自氢、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中R2的任何芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XOR7、-XOR8、-XC(O)OR7、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、卤素-取代的-C1-6烷氧基和卤素-取代的-C1-6烷基；其中X和R7如上所述；R8为C6-10芳基C0-4烷基；
R3为氢；并且
R4选自C1-6烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；其中R4的任何烷基可以任选被羟基取代；其中R4的任何亚烷基的亚甲基可以被C(O)代替；其中所述R4的芳基或杂芳基可以被1-3个选自下列的基团取代：卤素、-XR9、-XOR9、-XOXNR7R7、-XS(O)2R7、-XS(O)2R9、-XS(O)2XOR7、-XC(O)R7、-XC(O)OR7、-XP(O)R7R7、-XC(O)R9、-XC(O)NR7XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XC(O)NR7R9和-XC(O)NR7XOR7；其中X和R7如上所述；R9选自C3-8杂环烷基C0-4烷基、C1-10杂芳基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R9任选被1-3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、-XNR7R7、-XC(O)R7和-XC(O)NR7R7；其中X和R7如上所述。
在另一个实施方案中，R1选自氢、卤素、C1-6烷氧基、-OXOR5、-OXR6、-OXNR5R6、-OXONR5R6、-XR6和-XNR5R6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基；R5选自氢、甲基、羟基-乙基和甲氧基-乙基；R6选自氢、苯基、苄基、环戊基、环丁基、二甲基氨基-丙烯基、环己基、环己基-甲基、2，3-二羟基-丙基、2-羟基丙基、哌啶基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、氨基-羰基-乙基、6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、甲基-羰基-氨基-乙基、甲基-氨基-乙基、氨基-丙基、甲基-氨基-丙基、1-羟基甲基-丁基、戊基、丁基、丙基、甲氧基-乙炔基、甲氧基-乙烯基、二甲基-氨基-丁基、二甲基-氨基-乙基、二甲基-氨基-丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基-甲基、吡啶基、氮杂环丁-1-基、[1，4]氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶基-乙基、二乙基-氨基-乙基、氨基-丁基、氨基-异丙基、氨基-乙基、羟基-乙基、2-乙酰基氨基-乙基、氨基甲酰基-乙基、4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基、2-羟基-丙基、羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、甲氧基-乙基、氨基-丙基、甲基-氨基-丙基、2-羟基-2-苯基-乙基、吡啶基-乙基、吗啉代、吗啉代-丙基、吗啉代-乙基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、吡咯烷基-乙基、吡咯烷基-丙基、吡嗪基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、咪唑基-乙基、吡啶基-甲基、苯乙基、四氢-吡喃-4-基、嘧啶基、呋喃基、异噁唑基-甲基、吡啶基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、噻唑基-乙基、噻唑基-乙氧基和噻唑基-甲基；或者R5和R6与R5和R6两者连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、3-氧代-哌嗪-1-基、[1，4]二氮杂环庚-1-基、吗啉代、3-氧代-哌嗪-1-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基或吡唑基；
其中R6或R5和R6的组合的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：甲基-羰基、哌啶基、哌啶基-羰基、氨基-甲基、氨基-羰基、甲基-磺酰基、甲氧基、甲氧基-甲基、甲酰基、氟-乙基、羟基-乙基、氨基、二甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、羟基、乙烯基、甲基、乙基、乙酰基、异丙基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉代、吡啶基和苄基；其中R6的任何烷基或亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-NHC(O)-或-C(O)NH-；其中R6的任何烷基或亚烷基可以任选被1-2个独立选自下列的基团取代：氨基、卤素、三氟甲基、哌啶基和羟基。
在另一个实施方案中，R2选自氢、苯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、萘基、呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、异噻唑基、咪唑基和嘧啶基；其中R2的任何芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：甲基、异丙基、卤素、乙酰基、三氟甲基、硝基、1-羟基-乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、羟基-乙基、羟基-甲基、氨基甲酰基、甲氧基、苄基氧基、羧基、氨基、氰基、氨基-羰基、氨基-甲基和乙氧基。
在另一个实施方案中，R4选自2-羟基丙-2-基、苯基、苄基、3-(1H-咪唑-1-基)丙酰基、吡啶基和1-氧代-茚满-5-基；其中所述苯基、苄基、茚满基或吡啶基任选被下列基团取代：卤素、乙酰基、三氟甲基、环丙基-氨基-羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、噁唑-5-基、哌啶基-羰基、吗啉代、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、甲基-羰基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌嗪基、甲基-磺酰基、哌啶基-磺酰基、2-(吡啶-2-基)乙基-磺酰基、4-甲基-哌嗪基-羰基、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、3-(三氟甲基)苄基-氨基甲酰基、(6-(二甲基-氨基)吡啶-2-基)甲基-氨基甲酰基、(二甲基-氨基-乙基)(甲基)-氨基-羰基、(二甲基-氨基-乙基)(甲基)-氨基-磺酰基、吗啉代-羰基、吗啉代-甲基、氨基-羰基、丙基-氨基-羰基、羟基-乙基-氨基-羰基、吗啉代-乙基-氨基-羰基、4-乙酰基-哌嗪-1-羰基、4-氨基-羰基-哌嗪-1-羰基、苯基-羰基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基、吡咯烷基-1-羰基、丙基-羰基、丁基、异丙基-氧基-羰基、环己基-羰基、环丙基-羰基、甲基-磺酰基、二甲基-氨基-乙氧基、二甲基-膦酰基(phosphinoyl)、4-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基-磺酰基、1-氧代-茚满-5-基、氧杂环丁烷-3-磺酰基、氨基-磺酰基和四氢-吡喃-4-磺酰基。
优选的式I化合物详述于下面的实施例和表1、2和3。其它优选的实施例选自：N6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-(四氢-吡喃-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；氮杂环丁烷-1-基-{4-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲酮；1-(4-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基}-苯基)-乙酮；1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮；(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-乙基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-氟甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-胺；[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-甲基-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；(2-氮杂环庚-1-基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基)-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-胺；N2-环己基-N6-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-N2-甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-(四氢-吡喃-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-环己基-N6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-N2-甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；R-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-2-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-嘌呤-9-基]-苯基}-甲醇；R-(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；R-4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯磺酰胺和{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-2-(2-甲基-吗啉-4-基)-嘌呤-9-基]-苯基}-甲醇。
其它优选的化合物选自：N2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；2-(5-{9-(3-氟-苯基)-6-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基氨基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-吡啶-2-基氧基)-乙醇；N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-9-(3-氟-苯基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；N2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-(4-氨基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺；{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；N-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基甲基)-4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯甲酰胺；6-[9-(3-氟-苯基)-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡啶-3-甲醛；N-[9-(3-氟-苯基)-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-6-甲基-烟酰胺；(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲酮；9-(3-氟-苯基)-N2-(5-甲基-吡啶-2-基)-N6-[4-(2-吡啶-2-基-乙磺酰基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；3-{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯磺酰基}-丙-1-醇；N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N6-(4-噁唑-5-基-苯基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；9-(3，5-二氟-苯基)-N6-(4-氟-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9H-嘌呤-2，6-二胺；哌啶-1-基-{4-[2-(4-哌啶-1-基-环己基氨基)-9-吡嗪-2-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲酮；{4-[9-呋喃-3-基-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；1-[6-(3-氯代-苯基氨基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2-基氨基]-丙-2-醇；3-咪唑-1-基-N-[2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-丙酰胺；{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(4-羟基-环己基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺；(3-氟-苯基)-[2-(4-咪唑-1-基-丁基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-胺；(4-{2-[2-(5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮；1-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基氨基]-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2-基}-哌啶-3-甲酰胺；[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；4-[9-(3-氟-苯基)-2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；[9-(3-氟-苯基)-2-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯磺酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[9-(3-氟-苯基)-2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺和N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{9-(3-氟-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。
在另一个实施方案中，方法中所述激酶为钙依赖性激酶。
在另一个实施方案中，方法中所述钙依赖性激酶为恶性疟原虫钙依赖性蛋白激酶1，PfCDPK1。
在另一个实施方案中，方法中所述疟原虫所致疾病为疟疾。
在另一个实施方案中，所述接触可以发生在体外或体内。
在另一个实施方案中，第二种药物选自激酶抑制剂、抗疟疾药物和抗炎药物。
在另一个实施方案中，所述抗疟疾药物选自氯胍、氯丙胍、甲氧苄氨嘧啶、氯喹、甲氟喹、苯芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、卤泛群、奎宁、奎尼丁、阿莫待喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹和咯萘啶。
在另一个实施方案中，式I化合物在第二种药物给药之前、同时或之后给药。
在另一个实施方案中，所述个体为人类。
药理学和应用
本发明化合物能够抑制激酶活性，因此，可以用于治疗其中激酶活性与疾病的病理学和/或症候学有关的疾病或病症，特别是疟疾。
顶复门(the phylum，Apicomplexa)包括多个成员，它们是人类或动物的病原体，包括但不限于疟原虫属(Plasmodium spp.)(疟疾)、弓形虫属(Toxoplasma gondii)(人类先天性神经缺陷)、艾美球虫属(Eimeria spp.)(家禽和蓄牛的病原体)、隐孢子虫属(Cryptosporidia)(条件性人类和动物病原体)、巴贝虫属(Babesia)(蓄牛寄生虫)和泰累尔梨浆虫属(Theileria)(蓄牛寄生虫)。与这些寄生虫疾病有关的发病机理归因于宿主-细胞侵入、细胞内复制和宿主-细胞裂解的不断重复的循环。因此，了解寄生虫的繁殖有助于开发新药和疫苗，用于例如治疗疟疾。
疟疾是由疟原虫属原生动物寄生虫引发的。疟原虫属的4个种都可以产生各种形式的疾病：恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)；间日疟原虫(Plasmodium vivax)；卵形疟原虫((Plasmodium ovale)和疟疾疟原虫(Plasmodium malaria)。恶性疟原虫(P.falciparum)是大多数致命性疟疾的原生动物寄生虫和诱发因素，如果不加以治疗，它可以导致致命性的脑疟疾。它每年导致100万人类死亡。
在脊椎动物宿主中，寄生虫经过两个主要发育阶段，肝细胞内期(hepathocytic phases)和红细胞内期(erythrocytic phases)，但正是其生命循环的红细胞内期引发了严重的病理学情况。在红细胞内期，寄生虫经历了一系列复杂但是同步良好的阶段，这显示了紧密调节的信号通路的存在。
钙作为细胞内信使控制红细胞生命内期的同步化和发育。疟原虫属基因组揭示了多种具有钙结合/感知蛋白模体(motifs)的序列特性，所述模体包括Pf39、钙调蛋白和钙依赖性蛋白激酶(CDPKs)。已经证明了疟原虫CDPKs、疟原虫CDPK3和4与蚊虫感染有关。已经证实，通过将钙信号转化为细胞响应并在雄性配子细胞中调节细胞循环进程，CDPK4从而对于蚊子中肠中的有性繁殖而言是必需的。CDPK3能够调节动合子(ookinete)滑行游动性并调节覆盖中肠上皮的层的侵入。恶性疟原虫CDPK1(PfCDPK1)在血液阶段的裂殖生殖后期期间和感染孢子体阶段中表达，它通过酰化-依赖性机制被分泌到纳虫空泡中。它可以被肉豆蔻酰基化，被广泛发现于分离自裂殖生殖阶段寄生虫的耐洗涤剂性(detergent-resistant)膜组分。基于模式鉴别分析(pattern identification analysis)的存在论揭示了PfCDPK1和与寄生虫出口(parasite egress)或红细胞侵入有关的基因成集束存在。对PfCDPK1的直接抑制可以阻止裂殖生殖阶段后期中寄生虫红细胞生命周期进程。
因此，激酶活性分布于恶性疟原虫寄生虫成熟过程的所有阶段，本发明激酶抑制剂可以用于治疗疟原虫所致疾病。特别的是，本发明激酶抑制剂可以通过抑制激酶PfCDPK1而治疗疟疾。下文中的体外实验可以用于评价本发明化合物对抗各种疟疾寄生虫菌株的活性。
Flt3是III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。Flt3(fms-类酪氨酸激酶)也称为FLk-2(胎肝激酶2)。Flt3基因的异常表达在成人和儿童白血病中均已经得到证明，包括急性髓性白血病(AML)、AML伴三系骨髓细胞异常增生(AML/TMDS)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。在约35％的急性成髓细胞性白血病(AML)患者中发现了激活的Flt3受体突变，它与预后不良有关。大多数常见突变包括进膜域中的框内复制(in-frame duplication)，另外5-10％的患者在天门冬酰胺835上具有点突变。两种突变均与Flt3的酪氨酸激酶活性的构成性激活有关，它们在配体缺乏的情况下导致繁殖和存活信号。有证据显示表达该突变型受体的患者被治愈的机会降低。因此，过度活化的(突变的)Flt3激酶活性在人类白血病和骨髓增生异常综合征中的作用逐渐显现。这就促使本申请者寻觅新的Flt3受体抑制剂，作为那些现有药物治疗几乎无效的患者的可能的治疗手段，用于以前在现有药物治疗和/或干细胞移植治疗方面均是失败的患者。
白血病通常在骨髓、淋巴结、脾或其它血液和免疫系统器官中的未成熟造血细胞DNA中导致获得性(非遗传性)基因损害。其作用为：在细胞成熟中加速生长和阻滞，导致细胞积聚，称为白血病胚细胞(″leukemicblasts″)，它不具有正常血细胞的功能，不能产生正常的骨髓细胞，从而导致红细胞缺乏(贫血)、血小板和正常白血病缺乏。胚细胞一般是由骨髓产生的，通常发育为成熟的血细胞，包含约1％的所有的髓细胞。在白血病中，胚细胞不能适当成熟并在骨髓中积聚。在急性髓性白血病(AML)中，这些细胞被称为成髓细胞，而在急性成淋巴细胞白血病(ALL)中，它们被称为成淋巴细胞。另一种白血病为混合细胞白血病(MLL)。
术语“AML伴三系骨髓细胞异常增生(AML/TMDS)”是指一种罕见类型的白血病，其特征在于造血机能障碍症状伴急性白血病、对诱导化疗响应不良以及单纯性骨髓增生异常综合征复发的趋势。
术语“骨髓增生异常综合征(MDS)”是指其中骨髓正常功能中止从而导致健康血细胞数量匮乏的一组疾病。与白血病相比，一种类型的血细胞大量产生，而任何类型的血细胞和有时所有类型的血细胞在MDS中受到影响。美国每年至少有10,000个新病例产生。多至三分之一的被诊断为MDS的患者发展为急性髓性白血病。为此，该疾病有时称为白血病前期。骨髓增生异常综合征有时也称为脊髓发育不良性骨髓组织生成障碍(myelodysplasia dysmyelopoiesis)或成少突神经胶质细胞白血病(oligoblastic leukemia)。当骨髓中存留有大量胚细胞时，MDS也称为隐匿性白血病(smoldering leukemia)。
骨髓增生异常综合征与白血病相似，是由骨髓中单一细胞的DNA的基因损伤产生的。MDS患者中存在某些染色体异常。这些异常称为易位，当一个染色体的一部分断裂并与不同染色体的断裂部分结合时，易位就产生了。在急性髓性白血病中常常会发现相同的缺损。然而，MDS与白血病不同，因为所有患者的血细胞都是异常的，均产生自相同损害的干细胞。在白血病患者中，骨髓中包含不正常细胞和健康血细胞的混合物。
AML和晚期骨髓增生异常综合征目前采用高剂量细胞毒化疗药物治疗，如阿糖胞苷和柔红霉素。此类治疗使得约70％的患者血象缓解。然而，尽管进行长时间的化疗，进入缓解期的一半以上的患者后来仍会复发。几乎所有未能在开始时进入缓解期或者进入缓解期后来复发的患者最终会因为白血病而死亡。骨髓移植可以治愈至多50-60％的经历该过程的患者，但只有约三分之一的所有AML或MDS患者具有获得移植物的资格。迫切地需要新的和有效的药物治疗那些采用标准治疗未能进入缓解期的患者、后来复发的患者以及不符合干细胞移植资格的患者。另外，可以将有效的新药加至标准疗法中，期望它能够改善所有患者的诱导化疗。
FGFR3为结构相关的酪氨酸激酶受体(4个不同基因编码)家族的成员。在FGFR3基因的不同域中的特殊的点突变导致该受体的构成性激活，该点突变与下列疾病有关：常染色体显性骨骼疾病、多发性骨髓瘤以及大部分的膀胱癌和宫颈癌(Cappellen等，Nature，vol.23)。位于小鼠FGFR3基因中的激活突变以及激活的FGFR3对小鼠生长板软骨的靶向作用导致侏儒症。与本发明人的观点相似，小鼠FGFR3的靶向破坏使得长骨和椎骨生长过快。另外，20-25％的多发性骨髓瘤细胞包含在位于FGFR3的50-100kb着丝点的4p16上的t(4；14)(p16.3；q32.3)染色体易位。在极少数多发性骨髓瘤病例中，发现了先前在骨骼疾病中发现的FGFR3的激活突变，它们总是伴有该染色体易位。最近，FGFR3错义体细胞突变(R248C、S249C、G372C和K652E)已经在大量的膀胱癌细胞中和某些宫颈癌细胞中被鉴定，实际上它们与导致致死性侏儒症的发育不良(一种新生儿期死亡性侏儒症)的原始激活突变相同。本发明化合物较现有治疗更有效，可以有效应用于治疗多发性骨髓瘤，用于治疗膀胱癌而避免改变生活质量的膀胱切除术，用于治疗那些希望继续保持生育能力的宫颈癌患者。
本发明化合物不仅可以用作肿瘤抑制物质(例如在小细胞肺癌中)，而且可以作为治疗非恶性增生性疾病(例如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维化)的药物，还可以用于保护干细胞，例如用于对抗化疗药物(例如5-氟尿嘧啶)的血液毒性作用，还可以用于治疗哮喘。本发明化合物尤其是可以用于治疗对PDGF受体激酶的抑制有响应的疾病。
本发明化合物在治疗由于移植(例如同种异体移植)而产生的疾病中显示有益的效果，特别是组织排斥，例如特别是闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体移植物的慢性排斥反应。与非OB患者相比，OB患者在支气管肺泡灌洗液中通常显示PDGF浓度提高。
本发明化合物也能够有效治疗与血管平滑肌细胞迁移和增生有关的疾病(而PDGF和PDGF-R通常也参与其中)，例如再狭窄和动脉粥样硬化。对于体外和体内血管平滑肌细胞增生和迁移的作用及其结果可以通过给予本发明化合物加以证实，也可以通过研究其对体内机械损伤后血管内膜增厚的作用加以证实。
神经营养因子受体trk家族(trkA、trkB、trkC)能够促进神经元组织和非神经元组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白在小肠和结肠的神经内分泌类细胞中、在胰α细胞中、在淋巴结和脾脏的单核细胞和巨嗜细胞中以及在表皮的颗粒层中表达(Shibayama和Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达与Wilms肿瘤和成神经细胞瘤的不利进展有关。而且，TkrB在癌性前列腺细胞中表达，但是在正常细胞中没有表达。trk受体的信号通路下游包含了通过She、激活的Ras、ERK-1和ERK-2基因的MAPK激活的级联以及PLC-gammal转导通路(Sugimoto等，2001)。
该激酶、c-Src传导了多种受体的致瘤信号。例如，EGFR或HER2/neu在肿瘤中的过度表达导致了c-src的构成性激活，它是恶性细胞的特性，但是正常细胞中不存在该激活。另一方面，小鼠c-src表达的缺乏产生了骨硬化表型(osteopetrotic phenotype)，这表示c-sre在破骨细胞功能方面的关键性参与以及在相关疾病中可能的参与。
成纤维细胞生长因子受体3对骨生长和软骨细胞增殖的抑制具有负面调节作用。致死性侏儒症发育不良是由成纤维细胞生长因子受体3的不同突变而引起的，一种突变(TDII FGFR3)具有构成性酪氨酸激酶活性，它能够激活转录因子Stat1，导致细胞循环抑制剂的表达，使得生长停止以及骨发育异常(Su等，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3也通常在多发性骨髓瘤类癌症中表达。
Lck在T-细胞信号中起作用。缺乏Lck基因的小鼠在胸腺细胞发育中能力较差。作为T-细胞信号阳性激活剂的Lck的功能显示Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。
综上所述，本发明还提供了在需要此类治疗的个体中预防或治疗任何上述疾病或病症的方法，该方法包括给予上述个体治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐。对于上述任何用途而言，所需要的剂量取决于给药的模式、待治疗的特定疾病以及期望的效果。
给药和药用组合物
一般而言，本发明化合物可以通过本领域中已知的任何常规和可接受的模式以治疗有效量给药，可以单独给药，或者与一或多种治疗药物组合给药。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、所使用的化合物的效能以及其他因素而大幅改变。通常，日剂量为每公斤体重约0.03-2.5mg时可以系统性地获得满意的效果。在较大的哺乳动物例如人类中，建议日剂量范围为约0.5mg至约100mg，可以方便地以例如一天至多四次的分剂量形式或以缓释的形式给药。适当的口服给药的单位剂型包含约1mg至50mg活性成分。
本发明的化合物可以作为药物组合物通过任何常规途径给药，具体而言，经肠内给药，例如口服(如以片剂或胶囊形式)；或胃肠道外给药，例如以注射用溶液或混悬液的形式给药；局部给药，例如以洗液、凝胶、软膏或乳膏剂的形式给药，或以经鼻给药或栓剂的形式给药。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可用常规方式通过混合、制粒或包衣的方法进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，它包含活性成分以及：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以包含：c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以包含：d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳或混悬剂来制备。该组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体为包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿过宿主皮肤。例如，透皮装置为绷带剂形式，它包含背衬膜、储库、任选的控速屏障和将装置固定在皮肤上的部件，其中所述储库含有化合物以及任选的载体，所述控速屏障在延长的时间内向宿主皮肤以控制和可预定的速率传送化合物。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用(例如用于皮肤和眼)的制剂优选是本领域众所周知的水性溶液、软膏、乳膏剂或凝胶。这些制剂可含有助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗药物组合(药用组合产品)给药。可以与本发明化合物组合使用的混合物的非限定性实例为已知的抗疟疾药物，例如氯胍、氯丙胍、甲氧苄氨嘧啶、氯喹、甲氟喹、苯芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、卤泛群、奎宁、奎尼丁、阿莫待喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、咯萘啶等。
当本发明的化合物与其它疗法组合给药时，共同给药的化合物的剂量自然要取决于所共用药物的类型、所用具体药物以及所治疗的病症等。
本发明还提供了药用组合产品，例如药盒，包含a)第一种药物，它是本文中所公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共用药物。该药盒可以包含其给药说明书。
本文中所用的术语“共同给药”或“组合给药”等意欲囊括对单独患者给药所选择的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定以同一给药途径或在同一时间给药的治疗方案。
本文所用的术语“药用组合产品”是指将多于一种活性成分混合或合并所获得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如式I化合物和共用药物)以单一实体或剂量同时给药于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如式I化合物和共用药物)以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次给药于患者，其中此类给药为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或3种以上的活性成分。
本发明化合物的制备方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，有必要对终产物中期望存在的官能团加以保护，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，从而避免它们不必要地参与反应。常规的保护基团可以按照标准惯例来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry)，John Wiley and Sons，1991。
其中R5为氢的式I化合物可以根据下列反应流程I中的方法进行制备：
反应流程I
其中R1、R2、R3和R4如本发明概述中式I所定义，PG代表氮保护基团(例如，四氢-吡喃-2-基等)，Z代表卤素基团，例如碘或氯，优选氯。
在适当的溶剂(例如，乙醇、丁醇、THF等)存在下，采用适当的碱(例如，DIEA、Na2CO3等)，通过使得式2化合物与NHR3R4反应，可以制备式3化合物。在适当的溶剂(例如，DME、乙醇、丁醇、THF等)存在下，任选采用适当的催化剂(例如，钯催化剂等)，采用适当的碱(例如，DIEA、Na2CO3等)，通过使得式3化合物与R1H反应，可以制备式4化合物。在适当的催化剂(例如p-TSA等)存在下，在适当的溶剂(例如，MeOH等)中，式I化合物可以通过首先除去保护基团(PG)而制备。该反应还可以通过使得去保护的式4化合物与R2Y反应进行，其中Y代表卤素基团，例如碘、溴或氯。该反应在适当的溶剂(例如，DMF、二氧六环等)中采用适当的碱(例如，磷酸钾等)进行，反应温度在约70至约110℃的范围内，可以进行至多24小时以完成。
式I化合物可以根据下面反应流程II中所示方法制备：
反应流程II
Figure G2008800060109D00201
其中R1、R2、R3和R4如本发明概述中式I所定义，PG代表氮保护基团(例如，四氢-吡喃-2-基等)，Z代表卤素基团，例如碘或氯，优选氯。
在适当的溶剂(例如，乙醇、丁醇、THF等)存在下，采用适当的碱(例如，DIEA、Na2CO3等)，通过使得式2化合物与NHR3R4反应，可以制备式3化合物。在适当的催化剂(例如p-TSA等)存在下，在适当的溶剂(例如，MeOH等)中，式5化合物可以通过首先除去保护基团(PG)而制备。在适当的溶剂(例如，二氧六环、二氯甲烷等)和适当的催化剂(例如乙酸铜等)存在下，采用适当的碱(例如，吡啶、TEA等)，该反应还可以通过使得去保护的式3化合物与R2B(OH)2反应而进行。该反应在约20至约80℃的温度范围内进行，可以进行至多168小时以完成。在适当的溶剂(例如，丁醇、乙醇等)存在下，采用适当的碱(例如，DIEA、Na2CO3等)，通过使得式5化合物与R1H反应，可以制备式I化合物。
式I化合物可以根据下面反应流程III中所示方法制备：
反应流程III
Figure G2008800060109D00211
其中R1、R2、R3和R4如本发明概述中式I所定义，Z代表卤素基团，例如碘或氯，优选氯。
在适当的溶剂(例如，二氧六环、二氯甲烷等)和适当的催化剂(例如乙酸铜等)存在下，采用适当的碱(例如，吡啶、TEA等)，通过使得式6化合物与R2B(OH)2反应，可以制备式7化合物。该反应在约20至约80℃的温度范围内进行，可以进行至多168小时以完成。在适当的溶剂(例如，DME、乙醇、丁醇、THF等)以及任选的适当催化剂(例如，钯催化剂等)存在下，采用适当的碱(例如，DIEA、Na2CO3等)，通过使得式7化合物与NHR3R4反应，可以制备式5化合物。在适当的溶剂(例如，丁醇、乙醇、THF等)存在下，采用适当的碱(例如，DIEA、Na2CO3等)，通过使得式5化合物与R1H反应，可以制备式I化合物。
制备本发明化合物的其他方法
本发明化合物的可药用酸加成盐可以通过使化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应来制备。或者，本发明化合物的盐形式可以使用起始原料或中间体的盐来制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐来制备。例如酸加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过用适宜的酸(如盐酸等)处理转化成相应的游离酸。
于0℃至80℃，在适宜惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中，通过用还原剂(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以由本发明化合物的N-氧化物来制备未氧化形式的本发明化合物。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(例如，进一步的细节参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适当的前药可以通过使非衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化试剂(如1，1-酰氧基烷基羰基氯酸酯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。可用于建立保护基团以及除去它们的技术的详细描述可参见T.W.Greene的“有机化学中的保护基”(“Protecting Groups in OrganicChemistry”)，第三版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
在本发明的方法中可以方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(如水合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。
还可如下制备本发明化合物的单一立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应，形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。当对映异构体的拆分采用本发明化合物的共价非对映异构衍生物进行时，优选可解离的复合物(如结晶型非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(如熔点、沸点、溶解性、反应活性等)，可以利用这些不同点来容易地加以分离。非对映异构体可以通过色谱法来分离，或优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不会导致外消旋化的实用方法回收光学纯的对映异构体和拆分试剂。可用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术更详细地描述于：Jean Jacques、Andre Collet和Samuel H.Wilen的《对映异构体、外消旋物和拆分》(“Enantiomers，Racemates and Resolutions”)，John Wiley and Sons，Inc.，1981。
总的来说，式I化合物可以通过包括以下步骤的方法来制备：
反应流程I、II和III的那些步骤，例如根据反应流程II或III将
式5化合物与R1H偶合；及
(a)任选将本发明的化合物转化为可药用盐；
(b)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(c)任选将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(d)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式。
(e)任选从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(f)任选将非衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；
和
(g)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
如果对于起始原料的生产没有具体描述，那么说明这些化合物是已知的，或者可根据类似于本领域公知的方法或在下文实施例中公开的方法来制备。
本领域技术人员可以理解：上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的代表性方法，也可类似地使用其它熟知的方法。
                        实施例
下列实施例提供了制备具有代表性的化合物的详细描述，它们用于阐述而非限定本发明。
                        实施例1
{4-[2-(4-氨基-环己基氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基]
                 -苯基}-哌啶-1-基-甲酮
Figure G2008800060109D00231
于0℃，向哌啶(18.0g，211.8mmol)的二氯甲烷(360mL)溶液中分次小心地加入4-硝基苯甲酰氯(18.6g，100mmol)。将反应混合物于室温下搅拌10)分钟然后将其用HCl(1％，2×200mL)溶液和水(300mL)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得(4-硝基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(23.2g，99％)，直接用于氢化反应(1.0g的10％Pd/C在400mL乙醇中)。过滤催化剂并蒸发乙醇后，获得(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(19.6g，96％)。
将2，6-二氯代嘌呤(18.80g，100mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(12.62g，150mmol、对-甲苯磺酸单水合物(1.90g，10mmol)和无水二氯甲烷(200mL)于室温下搅拌4小时。过滤后，将其用Na2CO3(10％水溶液，100mL)、水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后用乙酸乙酯(5mL)和己烷(60mL)研磨诱导沉淀，过滤获得2，6-二氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(24.01g，88％)。
将2，6-二氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(5.44g，20mmol)、(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(4.08g，20mmol)、二异丙基乙胺(24mmol)和乙醇(100mL)回流24小时。然后加入反式-1，4-环己二胺(6.84g，60mmol)和二异丙基乙胺(24mmol)，将混合物再回流24小时。蒸发乙醇后获得油性残留物，将其用乙酸乙酯(250mL)和水(200mL)处理。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥。蒸发后，获得的油性残留物用对-甲苯磺酸单水合物(3.80g，20mmol)在甲醇(100mL)中于55℃处理4小时，监测该反应直到去保护完成。
加入二异丙基乙胺中和混合物。获得的油性残留物经柱色谱纯化(EtOAc∶MeOH＝9∶1，然后CH2Cl2∶MeOH(含有～7N氨)＝9∶1)，获得2-(4-氨基-环己基氨基)-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-9H-嘌呤(6.50g，75％)。
将含有如上制备的2-(4-氨基-环己基氨基)-6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-9H-嘌呤(86.8mg，0.2mmol)、碘化铜(I)(38.2mg，0.2mmol)和磷酸钾(170mg，0.8mmol)的混合物的反应瓶脱气，再充入干燥氮气。加入N，N’-二甲基乙二胺(35.3mg，43μL，0.4mmol)和碘代苯(40.8mg，0.2mmol)的DMF(700μL)溶液，将混合物于88℃搅拌过夜。加入AcOH-MeOH(1∶10，1.5mL)中和混合物，随后通过注射器滤器过滤。经柱色谱纯化(EtOAc∶MeOH＝9∶1，然后CH2Cl2∶MeOH(含有～7N氨)＝9∶1)，获得为固体的{4-[2-(4-氨基-环己基氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；1H NMR 400MHz(CD3OD)d 8.03(s，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，3.80-3.50(m，5H)，2.83-2.73(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.70-1.40(m，6H)，1.40-1.20(m，4H)；MSm/z 511.3(M+1)。
实施例2
[4-(2-氯代-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮
Figure G2008800060109D00251
将2，6-二氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(10g，36.6mmol)、(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(7.48g，36.6mmol)和二异丙基乙胺(9.5g，73.5mmol)在乙醇(110mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，真空浓缩获得[4-(2-氯代-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮(14.7g，91％)，为深黄色固体。
将[4-(2-氯代-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮(10g，22.7mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(0.86g，4.5mmol)的甲醇(100mL)溶液于50℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，悬浮于甲醇中。收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，获得[4-(2-氯代-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮(7.69g，95％)，为浅黄色固体。
向活化分子筛(4.2g)的二氧六环(35mL)悬浮液中加入[4-(2-氯代-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮(4g，11.2mmol)、苯基硼酸(2.73g，22.4mmol)、乙酸铜(3.05g，16.8mmol)和吡啶(3.54g，44.8mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，然后于40℃加热5小时。将混合物冷却至室温，用THF(50mL)稀释，通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。滤液减压浓缩，残留物经快速柱色谱纯化(MeOH/二氯甲烷＝1/50)，获得[4-(2-氯代-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮(3.89g，80％)，为黄色固体；1H NMR400MHz(CDCl3)d 8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.69(d，2H，J＝8.8Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.49(t，3H，J＝7.2Hz)，7.41(d，1H，J＝7.2Hz)，2.93-2.90(m，4H)，2.18-1.96(m，2H)，1.58-1.53(m，4H)，1.35-1.29(m，2H)；MS m/z 433.2(M+1)。
                  实施例3
{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶
                    -1-基-甲酮
Figure G2008800060109D00261
将[4-(2-氯代-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基)]-哌啶-1-基甲酮(129mg，0.3mmol)和3-(二甲基氨基)-吡咯烷(103mg，0.9mmol)在1-丁醇(0.6mL)中的混合物于120℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(MeOH/二氯甲烷＝1/50)，获得{4-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮(73.3mg，49％)，为深粉红色固体；1H NMR 400MHz(MeOH-d4)d 8.22(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝7.6Hz)，7.53(t，2H，J＝7.6Hz)，7.43(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，4.04-3.96(m，1H)，3.94-3.83(m，1H)，3.70-3.36(m，6H)，2.95(s，6H)，2.51-2.46(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，1.78-1.47(m，6H)；MS m/z 511.3(M+1)。
实施例4
4-(2-咪唑-1-基-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]哌啶-1-基-甲酮
Figure G2008800060109D00262
向石英反应容器(2mL)中加入[4-(2-氯代-9-苯基-9H-嘌呤-6-基-氨基)-苯基)]-哌啶-1-基甲酮(43mg，0.1mmol)和咪唑(20.4mg，0.3mmol)的NMP(0.3mL)溶液。然后将反应容器置于微波反应器(Emrys optimizer)中，于200℃照射30分钟。将粗品反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得4-(2-咪唑-1-基-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基]哌啶-1-基-甲酮的三氟乙酸盐(18.7mg)，为浅黄色固体；1H NMR 400MHz(MeOH-d4)d 9.52(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(s，1H)，7.91(d，2H，J＝6.8Hz)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.65(m，3H)，7.56(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，3.70-3.49(m，4H)，1.77-1.60(m，6H)；MS m/z 465.3(M+1)。
实施例5
{4-[9-苯基-2-(喹啉-3-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮
Figure G2008800060109D00271
向试管中加入[4-(2-氯代-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)-苯基)]-哌啶-1-基甲酮(43mg，0.1mmol)、3-氨基喹啉(21.6mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7mg，0.008mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(8.9mg，0.03mmol)、磷酸钾(100mg，0.47mmol)，排空，再充入氮气。在氮气环境下加入DME(0.7mL)。将反应混合物于85℃搅拌16小时。将获得的浅棕色悬浮液冷却至室温，经制备性HPLC纯化，获得{4-[9-苯基-2-(喹啉-3-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮的三氟乙酸盐(24.5mg)，为黄色固体；1H NMR 400MHz(MeOH-d4)d 9.29(d，1H，J＝2.4Hz)，9.13(d，1H，J＝2.0Hz)，8.18(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81-7.70(m，7H)，7.58(t，2H，J＝8.0Hz)，7.48(t，1H，J＝7.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，3.87-3.35(m，4H)，1.80-1.43(m，6H)；MS m/z 541.3(M+1)。
实施例6
N2-(4-氨基-环己基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺
Figure G2008800060109D00281
将分子筛(4A，12.0g)于150℃真空干燥过夜，将其冷却至室温。然后加入2-氟-6-氯代-嘌呤(6.0g，35mmol)、苯基硼酸(8.3g，70mmol)、乙酸铜(9.0g，52mmol)和三乙胺(19mL，140mmol)，在无水二氧六环(100mL)中混合。将反应混合物于室温下并采用连接的干燥管搅拌2天。反应完成后，反应混合物在二氯甲烷(200mL)中稀释，通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(200mL)洗涤。合并有机相，旋转蒸发除去溶剂。粗品产物经快速硅胶柱色谱纯化，采用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液，获得2-氟-6-氯代-9-苯基-9H-嘌呤(2.1g，24％)，为浅黄色固体，MS m/z 249.1(M+1)。
将2-氟-6-氯代-9-苯基-9H-嘌呤(50mg，0.20mmol)、4-吗啉-4-基-苯胺(39mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(35μL，0.2mmol)在1-丁醇(0.4mL)中混合。将反应物于80℃搅拌2小时，然后加入反式-1，4-环己二胺(68mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(70μL，0.4mmol)。将反应混合物于110℃搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。将粗品混合物再溶于DMSO，经过HPLC纯化，获得N2-(4-氨基-环己基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺的三氟乙酸盐，为白色粉末；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.23(s，1H)，7.84(t，4H，J＝9.4Hz)，7.51(t，2H，J＝8.0Hz)，7.35(t，1H，J＝7.2Hz)，6.84(d，2H，J＝9.2Hz)，6.48(d，1H，J＝7.2Hz)，3.71(t，4H，J＝4.8Hz)，3.57(s，1H)，3.01(t，4H，J＝4.8Hz)，1.93(d，2H，J＝12Hz)，1.77(d，2H，J＝11.2Hz)，1.24(m，4H)，0.90(t，1H，J＝7.2Hz)；MS m/z 485.3(M+1)。
实施例7
N2-(4-氨基-环己基)-N6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-9-苯基-9H-嘌呤-2，6-二
                               胺
Figure G2008800060109D00291
将1-氯代-3-硝基-苯(1.0g，7mmol)与1-甲基-哌嗪(2.0mL)混合，将反应器密封，于190℃搅拌2小时。反应后，通过旋转蒸发除去过量的1-甲基-哌嗪，获得为黄色油状物的粗品产物。粗品产物经硅胶快速柱纯化，获得1.2g的1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(收率78％)。
将1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(1.2g，5.4mmol)溶于甲醇(50mL)，向溶液中加入Pd/C(5％，120mg)。将氢气瓶与烧瓶连接。将溶液于室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤Pd/C，收集滤液并通过旋转蒸发浓缩，获得3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺。
将2-氟-6-氯代-9-苯基-9H-嘌呤(50mg，0.20m mol)、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(42mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(35μL，0.2mmol)在1-丁醇(0.4mL)中混合。将反应物于80℃搅拌2小时，然后加入反式-1，4-环己二胺(68mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(70μL，0.4mmol)。将反应混合物于110℃搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将粗品产物再溶于DMSO，经H PLC纯化，获得N2-(4-氨基-环己基)-N6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-9-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺，为白色粉末；1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，2H，J＝6.0Hz)，7.58(d，1H，J＝7.6Hz)，7.42(m，2H)，7.24(m，2H)，7.00(t，1H，J＝8.0Hz)，6.48(m，2H)，3.53(s，1H)，3.25(m，4H)，3.01(t，4H，J＝4.8Hz)，2.09(s，3H)，1.74(m，2H)，1.66(s，2H)，0.92(m，4H)，0.79(t，1H，J＝7.2Hz)；MS m/z 498.3(M+1)。
实施例8
1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮
Figure G2008800060109D00301
将1-(4-氨基-苯基)-乙酮(1.0g，7.4mmol)与2-氟-6-氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.90g，7.4mmol)、二异丙基乙胺(1.54mL，8.9mmol)和n-丁醇(50mL)混合。将反应物于95℃搅拌14小时。冷却至室温并除去溶剂后，将粗品产物经快速色谱纯化，采用MeOH/DCM(5％∶95％)洗脱，获得1-{4-[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮，为白色固体(2.49g)。
将1-{4-[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮(100mg，0.28mmol)与2-甲基-吗啉HCl盐(58mg，0.45mmol)、二异丙基乙胺(121μL，0.70mmol)和5mL n-丁醇混合。将反应物于100℃搅拌14小时。冷却并除去溶剂后，粗品产物经快速色谱纯化，采用EA/己烷(1∶1)洗脱，获得1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮，为黄色固体115mg。
将1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮(115mg，0.26mmol)溶于10mL乙醇，与200μL TFA混合。将反应物于60℃搅拌2小时。冷却至室温并全部除去溶剂和TFA后，将粗品产物与碘化铜(I)(50mg，0.26mmol)和磷酸钾(220mg，0.8mmol)混合，脱气并再充入氮气。加入N，N’-二甲基乙二胺(46mg，0.52mmol)和碘-噻唑(53mg，0.26mmol)的DMF(4mL)溶液，将混合物于90℃搅拌14小时。冷却至室温后，加入AcOH-MeOH(1∶10，1.6mL)以中和混合物，随后通过注射滤器过滤。除去溶剂后，将粗品产物溶于DMSO，经制备性HPLC纯化，获得灰白色固体1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮(71mg)。1H NMR 600MHz(DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，9.26(d，1H，J＝2.2)，8.60(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2.0Hz)，8.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，4.50(dd，2H，J＝3.0Hz)，3.95(dd，1H，J＝2.6Hz))，3.59(m，2H)，3.04(m，1H)，2.72(m，1H)，2.54(s，3H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)；MS m/z436.2(M+1)。
实施例9
(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-
                  胺
Figure G2008800060109D00311
将4-甲磺酰基-苯胺(1.27g，7.4mmol)与2-氟-6-氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.90g，7.4mmol)、二异丙基乙胺(1.54mL，8.9mmol)和n-丁醇50mL混合。将反应物于95℃搅拌14小时。冷却至室温并除去溶剂后，粗品产物经快速色谱纯化，采用MeOH/DCM(7％∶93％)洗脱，获得[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺白色固体(2.75g)。
将[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(110mg，0.28mmol)与4-哌啶-4-基-吗啉(76mg，0.45mmol)、二异丙基乙胺(121μL，0.70mmol)和5mL n-丁醇混合。将反应物于100温度搅拌14小时。冷却并除去溶剂后，粗品产物经快速色谱纯化，采用EA/己烷(6∶4)洗脱，获得(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺黄色固体(145mg)。
将(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(145mg，0.26mmol)溶于10mL乙醇，与200μL TFA混合。反应物于60℃搅拌2小时。冷却至室温并全部除去溶剂和TFA后，将粗品产物与碘化铜(I)(50mg，0.26mmol)和磷酸钾(220mg，0.8mmol)混合，脱气并再充入氮气。加入N，N’-二甲基乙二胺(46mg，0.52mmol)和碘-噻唑(53mg，0.26mmol)的DMF(4mL)溶液，将混合物于90℃搅拌14小时。冷却至室温后，加入AcOH-MeOH(1∶10，1.6mL)以中和混合物，随后通过注射滤器过滤。除去溶剂后，将粗品产物溶于DMSO，经制备性HPLC纯化，获得白色固体(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺95mg。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.41(s，1H)，8.72(s，1H)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，8.31(d，2H，J＝8.8Hz)，8.01(d，2H，J＝8.0Hz)，4.86(d，2H，J＝12.8Hz)，3.71(s，4H)，3.52(m，4H)，3.33(s，3H)，3.15(t，2H，J＝12.0Hz)，2.06(d，2H，J＝11.2Hz)，1.55(m，2H)；MS m/z 541.3(M+1)。
实施例10
N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺
Figure G2008800060109D00321
将2-氟-6-氯代嘌呤(17.26g，100mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(12.62g，150mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(1.90g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)，于室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，用Na2CO3(10％水溶液，100mL)和水(100mL)洗涤，有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得油状物，将其用乙酸乙酯(10mL)和己烷(60mL)研磨，诱导沉淀形成。过滤收集产物2-氟-6-氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤。
Figure G2008800060109D00322
将2-氟-6-氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(2.56g，10mmol)、4-(甲硫基)苯胺(1.39g，10mmol)和DIEA(1.93g，15mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于78℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温。蒸发溶剂，随后经柱色谱纯化(EtOAc/DCM，自10％至30％)，获得[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺，为白色固体。
向上面获得的化合物(3.33g，9.25mmol)的DCM(10mL)溶液中分次缓慢加入3-氯代过苯甲酸(6.22g，77％最大，27.8mmol)(在冰浴中)。加入后，将混合物于室温下再搅拌2小时。将混合物用DCM(50ml)稀释，悬浮液用饱和的Na2S2O3(50ml)和饱和的NaHCO3(50ml×2)洗涤直到有机相澄清。有机层再用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂，经柱色谱纯化(EtOAc/DCM，自30％至70％)，获得[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲基磺酰基-苯基)-胺，为浅黄色固体。
Figure G2008800060109D00331
将2-氟嘌呤底物(4.6g，11.8mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(15.0g)的混合物于84℃的油浴中加热过夜。将混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。有机相用NH4Cl(2×150mL，饱和水溶液)和水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得粗品产物，它无需另外纯化可以直接用于下一步反应。
Figure G2008800060109D00341
将上面获得的化合物(1.93g，4.02mmol)与对-甲苯磺酸单水合物(950mg，5.0mmol)一起在甲醇(20mL)中于60℃搅拌直到原料不再能够被检测(通过TLC或LC-MS监测)。加入三乙胺(1.0mL)。当反应混合物冷却至室温时形成沉淀，过滤收集沉淀，获得去保护的产物。
Figure G2008800060109D00342
将去保护的2，6-二取代的嘌呤(1.98g，5.0mmol)、CuI(475mg，2.50mmol)和K3PO4(3.18g，15mmol)在烧瓶(充入氩气)中混合。加入反式-N，N’-二甲基环己-1，2-二胺(355mg，2.50mmol)和4-溴噻唑(932mg，88％纯度，5.0mmol)的DMF(9.0mL)溶液，将混合物于88℃搅拌过夜。
将混合物冷却至室温后，加入乙酸(1.0mL)，将混合物通过注射器滤器过滤(用DMF洗涤)。滤液经反相制备性LC-MS纯化(乙腈/水/TFA梯度10-90％CH3CN 7.5分钟，Ultro 1205μM C18Q，75×30mmID)。将收集的产物的水/MeCN溶液蒸发以除去乙腈。加入NaHCO3(饱和水溶液)将pH提高至9。采用DCM萃取产物，有机相经硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得为游离碱的产物N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺，为白色粉末；1H NMR 400MHz(d-DMSO)δ10.21(s，1H)，9.26(s，1H)，8.53-7.70(m，9H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，)，7.24(t，1H，J＝6.0Hz)，4.67(d，2H，J＝5.6Hz)，3.17(s，3H)；MS m/z 479.3(M+1)。
实施例11
R-(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺
将N-苄基乙醇胺(9.06g，60mmol)与(R)-(+)-环丙氧烷(6.96g，99％，120mmol)一起在密封的试管中于45℃搅拌过夜。真空蒸发过量的环丙氧烷，获得油性残留物，将其直接用于下一步骤。
将该二醇溶于二氧六环(60mL，无水)。加入KOH(10.08g，180mmol)和三(3，6-二氧杂庚基)胺(200mg，0.62mmol)，将混合物冷却至0℃，然后滴加甲苯磺酰氯(12.58g，66mmol，在60mL无水二氧六环中)。将反应混合物于0℃搅拌45分钟，然后将其温热至室温，再搅拌4小时。过滤反应混合物，真空蒸发滤液。向产物中加入HCl(2N，200mL)，获得的酸性水溶液用乙酸乙酯(150mL×2)洗涤，将溶液冷却至0℃，通过加入NaOH中和。然后将产物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，然后将其蒸发。残留物经色谱纯化(5～20％乙酸乙酯的DCM溶液)，获得环化的产物(6.66g)。
将该游离碱转化为HCl盐并如下重结晶：将上面获得的游离碱用HCl(2M的乙醚溶液，50mL)处理，将其蒸发获得HCl盐。将该盐(6.0gram)与乙酸乙酯(120mL)混合，加热至回流。小心滴加EtOH直到固体全部溶解。然后将其冷却至室温，置于冰箱中过夜。过滤获得的沉淀物，获得纯品产物(2.8g)。
将重结晶的盐(1.35g，5.94mmol)的乙醇(30mL)溶液经10％Pd/C(0.20g)在压力下(55psi)于室温氢化过夜。将混合物通过硅藻土过滤(EtOH洗涤)，蒸发滤液，获得油状物。加入乙醚并随后蒸发，获得为固体的R-2-甲基吗啉盐酸盐。
Figure G2008800060109D00361
将2-氟嘌呤底物(4.6g，11.8mmol)、R-2-甲基吗啉盐酸盐(1.78g，12.9mmol)和DIEA(3.78g，29.4mmol)的乙醇(20ml)混合物回流过夜。蒸发乙醇，将残留物再溶于DCM(100ml)。将其用饱和的NaHCO3(50ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂，随后将柱色谱纯化(EtOAc/DCM，自30％至50％)，获得R-4-甲磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺，为浅棕色固体。
Figure G2008800060109D00362
将上面获得的化合物(1.90g，4.02mmol)与对-甲苯磺酸单水合物(380mg，2.0mmol)一起在甲醇(20mL)中于60℃搅拌直到原料不再能够检测到(通过TLC或LC-MS监测)。加入三乙胺(0.5mL)并蒸发乙醇。经柱色谱纯化(MeOH/DCM，0-5％)获得去保护的产物。
Figure G2008800060109D00363
将2，4-二溴噻唑(5.00g，20.7mmol)加至已经充入氩气三次的烧瓶中。加入无水乙醚(82mL)，将溶液冷却至-78℃。加入正-丁基锂(2.5M的环己烷溶液，10.0mL)，将反应混合物于-78℃搅拌90分钟，然后用HCl/乙醚溶液淬灭(2.0m×15mL)。将反应混合物温热至室温。混合物用NaHCO3(饱和水溶液，60mL)洗涤，有机相经硫酸钠干燥。蒸发后，获得为粗品产物的4-溴噻唑。
Figure G2008800060109D00371
将去保护的2，6-二取代的嘌呤(1.44g，3.71mmol)、CuI(352mg，1.86mmol)和Cs2CO3(3.62g，3.0eq)在烧瓶(已经充入氩气)中混合。加入反式-N，N’-二甲基环己-1，2-二胺(264mg，1.86mmol)和4-溴噻唑(691mg，88％的纯度，3.71mmol)的DMF(8.0mL)溶液，将混合物于88℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，加入乙酸(1.0mL)，混合物通过注射器滤器过滤(DMF洗涤)。滤液经反相制备性LC-MS纯化(乙腈/水/TFA梯度10-90％CH3CN7.5分钟，Ultro 120 5μM C18Q，75×30mmID)。将收集的产物的水/MeCN溶液蒸发以除去乙腈。加入NaHCO3(饱和水溶液)将pH提高至9。用DCM萃取产物，有机相经硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得为游离碱/白色粉末的R-(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；1HNMR 400MHz(CDCl3)δ9.69(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2.4Hz)，8.83(s，1H)，8.26(d，1H，J＝2.4Hz)，8.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，4.53(t，2H，J＝10.8Hz)，4.10-4.07(m，1H)，3.74-3.65(m，2H)，3.25-3.10(m，1H)，3.08(s，3H)，2.90-2.84(m，1H)，1.33(d，3H，J＝6.4Hz)；MS m/z472.3(M+1)。
实施例12
1-(4-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基}-苯
                            基)-乙酮
Figure G2008800060109D00381
将1-(4-氨基-苯基)-乙酮(1.0g，7.4mmol)与2-氟-6-氯代-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.90g，7.4mmol)、二异丙基乙胺(1.54mL，8.9mmol)和n-丁醇50mL一起混合。将反应物于95℃搅拌14小时。冷却至室温并除去溶剂后，粗品产物经快速色谱纯化，采用MeOH/DCM(5％∶95％)洗脱，获得1-{4-[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮白色固体2.49g。
将1-{4-[2-氟-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮(100mg，0.28mmol)与甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(58mg，0.45mmol)、二异丙基乙胺(121μL，0.70mmol)和5mL n-丁醇一起混合。将反应物于100℃搅拌14小时。冷却并除去溶剂后，粗品产物经快速色谱纯化，采用EA/己烷(1∶1)洗脱，获得1-{4-[2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮白色固体115mg。
将1-{4-[2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮(115mg，0.26mmol)溶于10mL乙醇，与200μL TFA混合。将反应物于60℃搅拌2小时。冷却至室温并全部除去溶剂和TFA后，将粗品产物与碘化铜(I)(50mg，0.26mmol)和磷酸钾(220mg，0.8mmol)混合，脱气并再充入氮气。加入N，N’-二甲基乙二胺(46mg，0.52mmol)和碘-噻唑(53mg，0.26mmol)的DMF(4mL)溶液，将混合物于90℃搅拌14小时。冷却至室温后，加入AcOH-MeOH(1∶10，1.6mL)中和混合物，随后通过注射器滤器过滤。除去溶剂后，粗品产物溶于DMSO，经制备性HPLC纯化，获得灰白色固体1-(4-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基}-苯基)-乙酮：1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.28(d，1H，J＝2.3)，8.61(s，1H)，8.25(d，1H，J＝2.1Hz)，8.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.98(d，2H，J＝8.7Hz)，3.57(m，4H)，3.21(t，1H，J＝4.6Hz)，3.10(s，3H)，2.79(d，3H，J＝4.6Hz)，2.55(s，3H)，2.00(m，4H)(MS m/z 463.3(M+1)。
通过重复上面实施例中所述方法，采用适当的原料，获得如表1、2和3中所鉴定的式I化合物。
                        表1
Figure G2008800060109D00391
Figure G2008800060109D00401
Figure G2008800060109D00411
Figure G2008800060109D00431
Figure G2008800060109D00441
Figure G2008800060109D00451
Figure G2008800060109D00461
Figure G2008800060109D00471
Figure G2008800060109D00481
Figure G2008800060109D00491
Figure G2008800060109D00511
Figure G2008800060109D00521
Figure G2008800060109D00531
Figure G2008800060109D00541
Figure G2008800060109D00551
Figure G2008800060109D00561
Figure G2008800060109D00571
Figure G2008800060109D00581
Figure G2008800060109D00591
Figure G2008800060109D00601
Figure G2008800060109D00621
Figure G2008800060109D00631
Figure G2008800060109D00641
将表1中的各基团组合形成式I化合物，例如，将化合物13的各基团组合形成N2-(1-苄基-哌啶-4-基)-9-苯基-N6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺，具有下列结构：
Figure G2008800060109D00651
同样，将表2中的各基团组合形成式I化合物，例如，将化合物425的各基团组合形成(4-{2-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮，具有下列结构：
Figure G2008800060109D00652
表2
Figure G2008800060109D00653
Figure G2008800060109D00661
Figure G2008800060109D00671
Figure G2008800060109D00681
Figure G2008800060109D00691
Figure G2008800060109D00701
表3
Figure G2008800060109D00711
Figure G2008800060109D00721
Figure G2008800060109D00731
Figure G2008800060109D00741
Figure G2008800060109D00751
Figure G2008800060109D00761
Figure G2008800060109D00771
Figure G2008800060109D00781
Figure G2008800060109D00791
Figure G2008800060109D00801
Figure G2008800060109D00811
Figure G2008800060109D00821
Figure G2008800060109D00831
Figure G2008800060109D00841
Figure G2008800060109D00851
Figure G2008800060109D00861
Figure G2008800060109D00871
Figure G2008800060109D00881
Figure G2008800060109D00891
Figure G2008800060109D00901
Figure G2008800060109D00911
Figure G2008800060109D00921
Figure G2008800060109D00931
表3中的各基团组合形成式I化合物，例如，化合物605的各基团组合形成[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-胺，具有下列结构：
Figure G2008800060109D00932
分析
在闪烁近似分析中(实施例13)，可以对本发明化合物进行分析以测定其抑制PfCDPK1活性的效能。另外，在感染的血红细胞中(实施例14)，可以对本发明化合物进行分析以测定其抑制寄生虫血症增殖的效能。该增殖可以通过加入SYBR Green I(INV+ITROGEN)
Figure G2008800060109D00941
染料定量测定，该染料对双股DNA具有高亲和性。
下列分析用于阐明本发明而非以任何方式限定本发明的范围。
                         实施例13
采用重组PfCDPK1的闪烁分析
该闪烁近似分析测定了PfCDPK1催化γ-磷酸酯基团自γ-(33)P-ATP向生物素化的酪蛋白底物肽转移的性能。然后将该磷酸化的肽在链霉抗生物素蛋白包被的闪烁珠上俘获，在微量板闪烁计数仪中定量测定活性。在闪烁近似分析中，对本发明化合物改变PfCDPK1活性的性能进行分析。
PfCDPK1融合蛋白在20mM Tris-HCl(pH7.5)、MgCl2 10mM、EGTA1mM、CaCl2 1.1mM、1μM ATP和0.1ng/μL生物素化的酪蛋白中进行分析。该分析在384孔板中进行。将酶和不含钙的缓冲液混合，采用微量板液体分配器在384孔板中等分(5μL)。加入本发明化合物(50nL，3mM)。将A TP和[γ-33P]ATP(0.1μCi/反应)与含有1.5×钙的缓冲液混合，加入反应物中。该分析于室温下进行1小时，采用10μL含有链霉抗生物素蛋白-标记的PVT SPA珠(50μg/反应)(GE Healthcare)、50mM ATP、5mM EDTA和0.1％TritonX-100中止反应。在每个孔中将SPA珠离心(3分钟，2000rpm)为沉淀。结合的放射活性采用闪烁计数仪测定，计算每一个化合物的IC50。
                      实施例14
该寄生虫增殖分析采用DNA插入染料SYBR Green
Figure G2008800060109D00942
测定了寄生虫DNA含量的增加。
3D7恶性疟原虫菌株在完全培养基中生长直到血中寄生虫达到3％至8％并伴有O+人红细胞。将20μl筛选培养基分散于384孔分析板中。应当采用含有红细胞和寄生虫的板以计算基线，采用红细胞的其他板以计算背景。然后将50nl本发明化合物(在DMSO中)(包含抗疟疾对照(氯喹和artimesinin))转移至分析板中。将50nl的DMSO转移至基线和背景对照板中。然后将30μl的3D7恶性疟原虫感染的红细胞悬浮液在筛选培养基中的混悬液分散在分析板和基线对照板中，使得最终血细胞比容为2.5％，并且最终寄生虫血症为0.3％。将未感染的红细胞分散于背景对照板中，使得最终血细胞比容为2.5％。将该板置于37℃、低氧环境(含有93％N2、4％CO2和3％O2的气体混合物)的培养箱中72小时。将10μl的SYBR Green I
Figure G2008800060109D00951
在RPMI培养基中的10×溶液分散于板中。将板密封，置于-80℃冰箱中过夜以裂解血红细胞。将板熔融，为了最佳染色，将其置于室温下过夜。采用ACQUESTTM系统(Molecular Devices)测定荧光强度(激发497nm，发射520nm)。计算每一个化合物的抑制百分率EC50。
在酶和/或寄生虫增殖分析中发现，本发明化合物在小于10mM的浓度下具有抑制PfCDPK1活性的效能，优选小于1mM，更优选小于500nM、250nM、100nM和50nM。另外，本发明化合物可以显著延迟寄生虫血症的增加，延长被啮齿动物寄生虫P.yoelii感染的小鼠的存活时间。形态学和转录分析证明，本发明化合物抑制的寄生虫在裂殖生殖后期中细胞循环中止，因此，可以用于治疗疟疾。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅用于解释说明的目的，建议本领域技术人员采用它们的各种变通或变化方法，并且这些变通或变化方法被包括在本申请的宗旨和范围内以及权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此引入本文作为所有目的的参考。

Claims (24)

1.在个体中治疗疟原虫所致疾病的方法，其中激酶活性的调节可以防止、抑制或改善疟原虫所致疾病的病理学和/或症候学，所述方法包括给予个体治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐或其药用组合物以及任选的治疗有效量的第二种药物：
Figure A2008800060100002C1
其中：
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-OXOR5、-OXR6、-OXNR5R6、-OXONR5R6、-XR6、-XNR5R6和-XNR7XNR7R7，其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基，其中R7独立选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基和-XOR7，其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基，R7独立选自氢或C1-6烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；或
R5和R6与R5和R6两者连接的氮原子一起形成C3-8杂环烷基或C1-10杂芳基，其中由R5和R6形成的任何杂环烷基的亚甲基可以任选被-C(O)-或-S(O)2-所代替；
其中R6或R5和R6的组合的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XOR7、-XOXR7、-XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XNR7C(O)R7、-XOR7、-XC(O)OR7、-XC(O)R7、-XC(O)R9、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基、C3-12环烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R1的任何烷基或亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-NR7C(O)-、-C(O)NR7-、-NR7-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；其中R6的任何烷基或亚烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C1-10杂芳基、-NR7R7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、卤素和羟基；其中R7独立选自氢或C1-6烷基；其中R9选自C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；
R2选自氢、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中R2的任何芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XOR7、-XOR8、-XC(O)OR7、-XC(O)R7、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素和卤素-取代的-C1-6烷基；其中X和R7如上所述；R8为C6-10芳基C0-4烷基；
R3选自氢和C1-6烷基；
R4选自C1-6烷基、C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；其中R4的任何烷基可以任选被羟基取代；其中R4的任何亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；其中所述R4的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-XR9、-XOR9、-XS(O)0-2R7、-XS(O)0-2XOR7、-XS(O)0-2R9、-XC(O)R7、-XC(O)OR7、-XP(O)R7R7、-XC(O)R9、-XOXNR7R7、-XC(O)NR7XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XC(O)NR7R9和-XC(O)NR7XOR7；其中X和R7如上所述；R9选自C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；其中R9的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、-XNR7R7、-XC(O)R7和-XC(O)NR7R7；其中X和R7如上所述。
2.权利要求1的方法，其中：
R1选自氢、卤素、C1-6烷氧基、-OXOR5、-OXR6、-OXNR5R6、-OXONR5R6、-XR6、-XNR7XNR7R7和-XNR5R6，其中X为选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基；
R5选自氢、C1-6烷基和-XOR7，其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基，R7独立选自氢或C1-6烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；R6为氢或C1-6烷基；或
R5和R6与R5和R6两者连接的氮原子一起形成C3-8杂环烷基或C1-10杂芳基，其中由R5和R6形成的任何杂环烷基的亚甲基可以任选被-C(O)-和S(O)2代替；
其中R6或R5和R6的组合的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XOR7、-XOXR7、-XNR7R7、-XNR7C(O)R7、-XOR7、-XC(O)R7、C1-6烷基、C3-8杂环烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R1的任何烷基或亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-NR7C(O)-、-C(O)NR7-、-NR7-、-O-；其中R1的任何烷基或亚烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：C1-10杂芳基、-NR7R7、-C(O)NR7R7、-NR7C(O)R7、-C(O)R9、卤素和羟基；其中R7独立选自氢或C1-6烷基；其中R9选自C3-12环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；
R2选自氢、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中R2的任何芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：-XNR7R7、-XOR7、-XOR8、-XC(O)OR7、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、卤素-取代的-C1-6烷氧基和卤素-取代的-C1-6烷基；其中X和R7如上所述；R8为C6-10芳基C0-4烷基；
R3为氢；并且
R4选自C1-6烷基、C6-10芳基C0-4烷基和C1-10杂芳基C0-4烷基；其中R4的任何烷基可以任选被羟基取代；其中R4的任何亚烷基的亚甲基可以被C(O)代替；其中所述R4的芳基或杂芳基被1-3个选自下列的基团取代：卤素、-XR9、-XOR9、-XOXNR7R7、-XS(O)2R7、-XS(O)2R9、-XS(O)2XOR7、-XC(O)R7、-XC(O)OR7、-XP(O)R7R7、-XC(O)R9、-XC(O)NR7XNR7R7、-XC(O)NR7R7、-XC(O)NR7R9和-XC(O)NR7XOR7；其中X和R7如上所述；R9选自C3-8杂环烷基C0-4烷基、C1-10杂芳基C0-4烷基和C6-10芳基C0-4烷基；其中R9任选被1-3个选自下列的基团所取代：C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、-XNR7R7、-XC(O)R7和-XC(O)NR7R7；其中X和R7如上所述。
3.权利要求2的方法，其中R1选自氢、卤素、C1-6烷氧基、-OXOR5、-OXR6、-OXNR5R6、-OXONR5R6、-XR6和-XNR5R6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚炔基；R5选自氢、甲基、羟基-乙基和甲氧基-乙基；R6选自氢、苯基、苄基、环戊基、环丁基、二甲基氨基-丙烯基、环己基、环己基-甲基、2，3-二羟基-丙基、2-羟基丙基、哌啶基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、氨基-羰基-乙基、6-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、甲基-羰基-氨基-乙基、甲基-氨基-乙基、氨基-丙基、甲基-氨基-丙基、1-羟基甲基-丁基、戊基、丁基、丙基、甲氧基-乙炔基、甲氧基-乙烯基、二甲基-氨基-丁基、二甲基-氨基-乙基、二甲基-氨基-丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基-甲基、吡啶基、氮杂环庚-1-基、[1，4]氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶基-乙基、二乙基-氨基-乙基、氨基-丁基、氨基-异丙基、氨基-乙基、羟基-乙基、2-乙酰基氨基-乙基、氨基甲酰基-乙基、4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基、2-羟基-丙基、羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、甲氧基-乙基、氨基-丙基、甲基-氨基-丙基、2-羟基-2-苯基-乙基、吡啶基-乙基、吗啉代、吗啉代-丙基、吗啉代-乙基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、吡咯烷基-乙基、吡咯烷基-丙基、吡嗪基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、咪唑基-乙基、吡啶基-甲基、苯乙基、四氢-吡喃-4-基、嘧啶基、呋喃基、异噁唑基-甲基、吡啶基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、噻唑基-乙基、噻唑基-乙氧基和噻唑基-甲基；或者R5和R6与R5和R6两者连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、3-氧代-哌嗪-1-基、[1，4]二氮杂环庚-1-基、吗啉代、3-氧代-哌嗪-1-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基或吡唑基；
其中R6或R5和R6的组合的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：甲基-羰基、哌啶基、哌啶基-羰基、氨基-甲基、氨基-羰基、甲基-磺酰基、甲氧基、甲氧基-甲基、甲酰基、氟-乙基、羟基-乙基、氨基、二甲基-氨基、二甲基-氨基-甲基、羟基、乙烯基、甲基、乙基、乙酰基、异丙基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉代、吡啶基和苄基；其中R6的任何烷基或亚烷基的亚甲基可以任选被选自下列的二价基团代替：-NHC(O)-或-C(O)NH-；其中R6的任何烷基或亚烷基可以任选被1-2个独立选自下列的基团所取代：氨基、卤素、三氟甲基、哌啶基和羟基。
4.权利要求2的方法，其中R2选自氢、苯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、萘基、呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、异噻唑基、咪唑基和嘧啶基；其中R2的任何芳基或杂芳基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代：甲基、异丙基、卤素、乙酰基、三氟甲基、硝基、1-羟基-乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、羟基-乙基、羟基-甲基、氨基甲酰基、甲氧基、苄基氧基、羧基、氨基、氰基、氨基-羰基、氨基-甲基和乙氧基。
5.权利要求2的方法，其中R4选自2-羟基丙-2-基、苯基、苄基、3-(1H-咪唑-1-基)丙酰基、吡啶基和1-氧代-茚满-5-基；其中所述苯基、苄基、茚满基或吡啶基任选被下列基团取代：卤素、乙酰基、三氟甲基、环丙基-氨基-羰基、氮杂环丁烷-1-羰基、噁唑-5-基、哌啶基-羰基、吗啉代、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基、甲基-羰基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌嗪基、甲基-磺酰基、哌啶基-磺酰基、2-(吡啶-2-基)乙基-磺酰基、4-甲基-哌嗪基-羰基、二甲基-氨基-乙基-氨基-羰基、3-(三氟甲基)苄基-氨基甲酰基、(6-(二甲基-氨基)吡啶-2-基)甲基-氨基甲酰基、(二甲基-氨基-乙基)(甲基)-氨基-羰基、(二甲基-氨基-乙基)(甲基)-氨基-磺酰基、吗啉代-羰基、吗啉代-甲基、氨基-羰基、丙基-氨基-羰基、羟基-乙基-氨基-羰基、吗啉代-乙基-氨基-羰基、4-乙酰基-哌嗪-1-羰基、4-氨基-羰基-哌嗪-1-羰基、苯基-羰基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基、吡咯烷基-1-羰基、丙基-羰基、丁基、异丙基-氧基-羰基、环己基-羰基、环丙基-羰基、甲基-磺酰基、二甲基-氨基-乙氧基、二甲基-膦酰基、4-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基-磺酰基、1-氧代-茚满-5-基、氧杂环丁烷-3-磺酰基、氨基-磺酰基和四氢-吡喃-4-磺酰基。
6.权利要求1的方法，其中所述式I化合物选自：N6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-(四氢-吡喃-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；氮杂环丁烷-1-基-{4-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲酮；1-(4-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基}-苯基)-乙酮；1-{4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-乙酮；(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺；N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；[2-(2，2-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-乙基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-氟甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-胺；[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-甲基-N6-(4-吗啉-4-基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；(2-氮杂环庚-1-基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基)-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-胺；N2-环己基-N6-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-N2-甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-(四氢-吡喃-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-环己基-N6-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-N2-甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；R-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-甲基-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-2-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-嘌呤-9-基]-苯基}-甲醇；R-(4-甲磺酰基-苯基)-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；R-4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯磺酰胺；和{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-2-(2-甲基-吗啉-4-基)-嘌呤-9-基]-苯基}-甲醇。
7.权利要求1的方法，其中所述激酶为钙依赖性激酶。
8.权利要求7的方法，其中所述钙依赖性激酶为恶性疟原虫钙依赖性蛋白激酶1，PfCDPK1。
9.权利要求8的方法，其中所述疟原虫所致疾病为疟疾。
10.权利要求9的方法，其中所述接触发生在体外或体内。
11.权利要求10的方法，其中所述第二种药物选自激酶抑制剂、抗疟疾药物和抗炎药物。
12.权利要求11的方法，其中所述抗疟疾药物选自氯胍、氯丙胍、甲氧苄氨嘧啶、氯喹、甲氟喹、苯芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、卤泛群、奎宁、奎尼丁、阿莫待喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹和咯萘啶。
13.权利要求12的方法，其中式I化合物在第二种药物给药之前、同时或之后给药。
14.权利要求13的方法，其中所述个体为人类。
15.选自下列的化合物：N2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；2-(5-{9-(3-氟-苯基)-6-[4-(四氢-吡喃-4-磺酰基)-苯基氨基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-吡啶-2-基氧基)-乙醇；N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-9-(3-氟-苯基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[9-(3-氟-苯基)-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-6-甲基-烟酰胺；N2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；N6-(4-甲磺酰基-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；N2-(4-氨基-环己基)-9-(3-氟-苯基)-N6-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺；4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-(3-三氟甲基-苄基)-苯甲酰胺；{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；N-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基甲基)-4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯甲酰胺；6-[9-(3-氟-苯基)-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-吡啶-3-甲醛；(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲酮；9-(3-氟-苯基)-N2-(5-甲基-吡啶-2-基)-N6-[4-(2-吡啶-2-基-乙磺酰基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺；3-{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯磺酰基}-丙-1-醇；N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-N6-(4-噁唑-5-基-苯基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2，6-二胺；9-(3，5-二氟-苯基)-N6-(4-氟-苯基)-N2-吡啶-2-基甲基-9H-嘌呤-2，6-二胺；哌啶-1-基-{4-[2-(4-哌啶-1-基-环己基氨基)-9-吡嗪-2-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-甲酮；{4-[9-呋喃-3-基-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；1-[6-(3-氯代-苯基氨基)-9-噻吩-3-基-9H-嘌呤-2-基氨基]-丙-2-醇；3-咪唑-1-基-N-[2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-丙酰胺；{4-[9-(3-氟-苯基)-2-(4-羟基-环己基氨基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺；(3-氟-苯基)-[2-(4-咪唑-1-基-丁基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-基]-胺；(4-{2-[2-(5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-9-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮；1-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基氨基]-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-2-基}-哌啶-3-甲酰胺；[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基]-胺；4-[9-(3-氟-苯基)-2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；[9-(3-氟-苯基)-2-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-4-[2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9-噻唑-4-基-9H-嘌呤-6-基氨基]-苯磺酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[9-(3-氟-苯基)-2-(2-甲基-吗啉-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺和N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{9-(3-氟-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-N-甲基-苯甲酰胺。
16.在个体中治疗疟原虫所致疾病的方法，其中激酶活性的调节可以防止、抑制或改善疟原虫所致疾病的病理学和/或症候学，所述方法包括给予个体治疗有效量的权利要求15的化合物或其可药用的盐或其药用组合物以及任选的治疗有效量的第二种药物。
17.权利要求16的方法，其中所述激酶为钙依赖性激酶。
18.权利要求17的方法，其中所述钙依赖性激酶为恶性疟原虫钙依赖性蛋白激酶1，PfCDPK1。
19.权利要求18的方法，其中所述疟原虫所致疾病为疟疾。
20.权利要求19的方法，其中所述接触发生在体外或体内。
21.权利要求20的方法，其中所述第二种药物选自激酶抑制剂、抗疟疾药物和抗炎药物。
22.权利要求21的方法，其中所述抗疟疾药物选自氯胍、氯丙胍、甲氧苄氨嘧啶、氯喹、甲氟喹、苯芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、卤泛群、奎宁、奎尼丁、阿莫待喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹和咯萘啶。
23.权利要求22的方法，其中所述式I化合物在第二种药物给药之前、同时或之后给药。
24.权利要求23的方法，其中所述个体为人类。
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