JP6298472B2

JP6298472B2 - 寄生虫病の処置のための化合物および組成物

Info

Publication number: JP6298472B2
Application number: JP2015542882A
Authority: JP
Inventors: クマーチャタジー，アナブ; スレッシュナゲル，アドバイト; パラセリー，プラスナ; レディコンドレディ，ラビンダー; ヨンレオン，セ; クマーミシュラ，プラナ; ジョセフモロー，ロバート; トーマスローランド，ジェイソン; リンサンドラシム，ウェイ; シオン，オリバー; リーインジョスリンタン; ケイエスヨン，ブライアン; チョウ，ビン; ボレー，ヴェンカタタイア
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2012-11-19
Filing date: 2013-11-18
Publication date: 2018-03-20
Anticipated expiration: 2033-11-18
Also published as: US20150344471A1; SI2925757T1; UY35146A; EP2925757B1; US9926314B2; US20160333012A1; US20180230145A1; DK2925757T3; TWI600654B; LT2925757T; RS56720B1; PL2925757T3; CY1119727T1; HUE037600T2; CN105164124A; AR093532A1; WO2014078802A1; PT2925757T; HRP20171998T1; TW201429967A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／７２８，０１８号、および２０１３年７月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／８４７，８６０号に対する優先権の利益を主張する。これらの出願の全開示は、その全体が全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、あるクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を使用してマラリアを処置または予防する方法を提供する。

マラリアは、４種の寄生性原虫：熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum)；三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）；卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）；および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）によって引き起こされる感染性疾患である。これらの４種の寄生虫は、典型的に、感染した雌性ハマダラカ属（Anopheles）蚊の咬傷によって伝染される。マラリアは、世界の多くの場所における、およびマラリア負荷が定常的に増加してきた最近数十年にわたる問題である。推定１００〜３００万の人々が毎年マラリアで死亡しており、大部分は５歳未満の小児である。マラリア死亡率のこの増加は、一部、最も致命的なマラリア寄生虫の熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）が、アルテミシニン誘導体を除いてほぼ全ての利用可能な抗マラリア薬に対する耐性を獲得しているという事実による。さらに、該疾患の真の原因的予防および伝染阻止のために、肝臓段階発達の予防が重要であり、なぜならば、進行する感染性血中段階ガメトサイトの発達がブロックされるからである。肝臓ヒプノゾイト（hepatichypnozoites）に対して有効な単一薬物プリマキンが利用可能であるが、それの配置は、それの潜在的副作用によって削減されている。

リーシュマニア症は、リーシュマニア（Leishmania）属に属する寄生性原虫の１種または２０種を超える変種によって引き起こされ、雌性スナバエの咬傷によって伝染される。リーシュマニア症は、多くの熱帯および亜熱帯を含めて、約８８カ国において風土性である。

４つの主な形態のリーシュマニア症がある。カラアザールとも呼ばれる内蔵リーシュマニア症は、最も重大な形態であり、寄生虫ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）によって引き起こされる。内蔵リーシュマニア症を発症する患者は、彼らが処置を受けなければ数カ月以内に死亡する恐れがある。内蔵リーシュマニア症のための２つの主な治療は、アンチモン誘導体スチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））およびアンチモン酸メグルミン（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは約７０年間使用されており、この薬物に対する耐性は、高まりつつある問題である。加えて、該処置は相対的に長く、有痛性であり、望ましくない副作用を引き起こすことがある。

睡眠病としても知られているヒトアフリカトリパノソーマ症は、ベクター媒介性寄生虫病である。関係する寄生虫は、ネズミマクムシ（Trypanosoma）属に属する原虫である。それらは、ヒト病原性寄生虫を内部に持つヒトまたは動物からそれらの感染を獲得したツェツェバエ（ツェツェバエ属（Glossina Genus））咬傷によってヒトに伝染される。

シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる）は、アメリカ大陸における貧しい人々の間の風土性である、別のヒト寄生虫病である。該疾患は、吸血昆虫によってヒトに伝染される寄生性原虫クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）によって引き起こされる。ヒト疾患は、２つの段階：感染後まもなく発生する急性段階、および多年にわたって発達し得る慢性段階において発生する。慢性感染は、認知症、心筋への傷害および時折消化管の拡張、ならびに体重損失を含めて、様々な神経障害をもたらす。処置されないと、しばしば該慢性疾患は致死的である。

シャーガス病を処置するために現在利用可能な薬物は、ニフルチモックスおよびベンズインダゾールである。しかしながら、これらの現在の治療の問題としては、それらの多様な副作用、処置の長さ、および処置中における医療的監督の要求が挙げられる。さらに、処置は、実際には、該疾患の急性段階に与えられる場合に有効なだけである。該２種のフロントライン薬物に対する耐性は、すでに発生している。抗真菌剤アンフォテリシンｂが、セカンドラインの薬物として提案されたが、この薬物はコストがかかり、相対的に毒性である。

前述を鑑みて、抗寄生虫剤として新規な化合物を開発することが望ましい。

本発明は、そのため、式（Ｉ）：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、^＊−（ＣＨＲ_３）_１〜３−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｏ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ（Ｏ）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、
^＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ_０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ_０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ_６〜１０アリールおよびＣ_５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_５〜７シクロアルキル、Ｃ_５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ_５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ_１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１１、フェニルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ_１のフェニルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ_１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ_１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ_１７は、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される］を提供する。

第２の態様において、本発明は、１種または複数の適当な賦形剤と混合した、式Ｉ、ＩＡから選択される化合物、もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。

第３の態様において、本発明は、本発明の化合物が、寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）など、またはリーシュマニア（Leishmania）属の寄生虫、例えば、ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）など）によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を予防、阻害、寛解または根絶することができる、動物における疾患を処置する方法であって、式Ｉ、ＩＡから選択される化合物、もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を該動物に投与することを含む、方法を提供する。

第４の態様において、本発明は、寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）など、またはリーシュマニア（Leishmania）属の寄生虫、例えば、ドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）など）によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための化合物を提供する。特に、該寄生虫は、血中段階または肝臓段階であり得るマラリア原虫属（Plasmodium）であり、該疾患はマラリアである。

第５の態様において、本発明は、動物中の寄生虫によって引き起こされる疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉまたは式１ａから選択される化合物の使用を提供する。該疾患は、マラリア、リーシュマニア症および／またはシャーガス病であり得る。

第６の態様において、本発明は、式Ｉ、式１ａから選択される化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、およびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。

別段に規定されていない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）およびそのサブ式の化合物、該化合物の塩、該化合物の水和物または溶媒和物、塩、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）を指す。本発明の化合物は、式Ｉ（またはそのサブ式）の化合物の多形体およびその塩をさらに含む。

定義
この明細書を解釈する目的のため、以下の定義が当てはまり、適切な場合は常に、単数で使用される用語には複数も含まれ、逆の場合も同じである。

「アシル」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ基を指し、ここで、Ｒ_ａは、カルボニル炭素上の水素または非水素置換基であり、以下に限定されないが、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含めて、異なるカルボニル含有基を形成する。

「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書において定義されている通りである。Ｃ_ＸアルコキシおよびＣ_Ｘ〜Ｙアルコキシは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルキル鎖における炭素原子の数を示すアルコキシ基を表す。Ｃ_１〜１０アルコキシの代表例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシおよびデシルオキシが挙げられる。アルコキシのアルキル部分は、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、下記でアルキル基について記載されているものが挙げられる。

「アルキル」は、本明細書で使用される場合、最大１０個までの炭素原子を有する完全飽和の分岐または非分岐の炭化水素鎖を指す。Ｃ_ＸアルキルおよびＣ_Ｘ〜Ｙアルキルは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルキル鎖における炭素原子の数を示すアルキル基を表す。例えば、Ｃ_１〜１０アルキルは、１個から１０個の炭素原子を含有する上記で定義されている通りのアルキル基を指す。Ｃ_１〜１０アルキルとしては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどが挙げられる。アルキルは、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノのように、別の基と一緒に表され、ここで、アルキル部分は、アルキルについて記載されているのと同じ意味を有し、他の基に結合されている。例えば、（Ｃ_６〜１０）アリール（Ｃ_１〜３）アルキルとしては、ベンジル、フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチルおよび２−ピリジニルメチルなどが挙げられる。

別段、本明細書において具体的に明記されていない限り、アルキル基は、非置換であるか、またはこうした置換が化学的に意味をなす程度まで１個もしくは複数の置換基によって置換されていてよい。典型的な置換基としては、以下に限定されないが、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アシル、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキル、またはこれらの基の１つのヘテロ形態が挙げられ、これらの各々は、特定の基に適切な置換基によって置換され得る。

「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、最大１０個までの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。Ｃ_ＸアルケニルおよびＣ_Ｘ〜Ｙアルケニルは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルケニル鎖における炭素原子の数を示すアルケニル基を表す。Ｃ_２〜７アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。アルケニルは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。

「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、最大１０個までの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。Ｃ_ＸアルケニルおよびＣ_Ｘ〜Ｙアルケニルは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがアルキニル鎖における炭素原子の数を表すアルキニル基を表す。例えば、Ｃ_２〜７アルケニルとしては、以下に限定されないが、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニルおよび２−ヘプチニルなどが挙げられる。アルキニルは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。

「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている二価のアルキル基を指す。Ｃ_１〜１０アルキレンの例としては、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレンおよびｎ−デシレンが挙げられる。アルキレン基は、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。

「アルケニレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている二価のアルケニル基を指す。Ｃ_１〜３アルケニレンの例としては、以下に限定されないが、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、およびメチレン−１，１−ジイルが挙げられる。アルケニレンは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。

「アルキニレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている二価のアルキニル基を指す。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイレン、およびプロピン−１，３−ジイレンなどが挙げられる。アルキニレンは、任意選択により置換されていてよく、置換基としては、本明細書に記載されているアルキル基について記載されているものが挙げられる。

「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ_２基を指す。アミノが、「置換されている」または「任意選択により置換されている」と記載されている場合、該用語にはＮＲ’Ｒ”が含まれ、ここで、各Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリール基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、もしくはこれら基の１つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリールアルキル基、またはこれら基の１つのヘテロ形態の各々は、対応する基に適当であると本明細書に記載されている置換基で任意選択により置換されている。

「アミノ」という用語には、Ｒ’およびＲ”が一緒に連結されて３〜８員環を形成する形態も含まれ、これは、飽和、不飽和もしくは芳香族であってよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アルキル基に適当であると記載されている置換基で任意選択により置換されており、またはＮＲ’Ｒ”が芳香族基であるならば、それは、ヘテロアリール基に典型的であると記載されている置換基で任意選択により置換されている。

別段に示されていない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物には、その保護誘導体が含まれ得る。アミノ部分のための適当な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。

「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基を指し、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂの少なくとも一方または両方は、本明細書において記載されている通りのアルキル基である。Ｃ_１〜４アルキルアミノ基としては、−ＮＨＣ_１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２；例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、および−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２などが挙げられる。

「芳香族」は、本明細書で使用される場合、構成原子が不飽和環系を構成する部分を指し、ここで、該環系における全ての原子はｓｐ^２混成化され、ｐｉ電子の総数が４ｎ＋２に等しい。芳香族環は、環原子が炭素原子だけであるようなものであり得るか、または炭素原子および非炭素原子が含まれ得る（ヘテロアリールを参照されたい）。

「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１４員の単環式または多環式の芳香族環集合体を指し、ここで、全ての環原子は炭素原子である。典型的に、アリールは、６員単環式芳香族環系、１０〜１２員二環式芳香族環系、または１４員縮合三環式芳香族環系である。Ｃ_ＸアリールおよびＣ_Ｘ〜Ｙアリールは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹが環系における炭素原子の数を示すアリール基を表す。Ｃ_６〜１４アリールとしては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられる。

アリールは、非置換であるか、またはヒドロキシ、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜_４アルキル、Ｃ_１〜_４アルケニル、Ｃ_１〜_４アルキニル、Ｃ_１〜_４アルコキシ、チオＣ_１〜_４アルキル、Ｃ_１〜_４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜_４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜_４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜_４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜_４アルキルアミノスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個（１個、または２個、または３個などの）置換基によって置換されていてよく、ここで、前に記述の置換基の各々は、ハロゲン基、アルキル基、ヒドロキシル基またはＣ_１〜４アルコキシ基から独立して選択される１個または複数の置換基によってさらに置換されていてよい。

「アリール」が、「アリールアルキル」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のように、別の基と一緒に表される場合、アリール部分は、「アリール」の上述の定義に記載されているのと同じ意味を有する。

「アリールオキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書において定義されている通りである。

「二環式」または「ビシクリル」は、本明細書で使用される場合、２個の環の環集合体を指し、ここで、２個の環は、一緒に縮合しているか、単結合によって連結されているか、または２個の架橋原子によって連結されている。該環は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはその混合物であってよい。

「架橋環」は、本明細書で使用される場合、２個の環に共通である２個の環原子が互いに直接的に結合されていない多環式環系を指す。該環系の１個または複数の環は、環原子としてヘテロ原子も含むことができる。架橋環の非排他的な例としては、ノルボルナニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびアダマンタニルなどが挙げられる。

「カルバモイル」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａ−基を指し、ここで、Ｒ_ａはＨであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基の１つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル、またはこれら基の１つのヘテロ形態の各々は、対応する基に適当であると本明細書に記載されている置換基で任意選択により置換されている。

「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋またはスピロ多環式の、３〜２０個の炭素原子の炭化水素環系を含む基を意味する。ＸおよびＹが環集合体における炭素原子の数を示すＣ_ＸシクロアルキルおよびＣ_Ｘ〜Ｙシクロアルキルが典型的に使用される。例えば、Ｃ_３〜６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニルが挙げられる。

例示的な単環式シクロアルキルとしては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。

例示的な二環式シクロアルキルとしては、ボルニル、ノルボルナニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。例示的な三環式シクロアルキル基としては、例えば、アダマンチルが挙げられる。

シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ_１〜_４アルキル、Ｃ_１〜_４アルケニル、Ｃ_１〜_４アルキニル、Ｃ_１〜_４アルコキシ、Ｃ_１〜_４チオアルキル、Ｃ_１〜_４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜_４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜_４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜_４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜_４アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１個、もしくは２個、もしくは３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、前に記述の炭化水素基（例えば、アルキル残基、アルケニル残基、アルキニル残基、アルコキシ残基）の各々は、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはＣ_１〜４アルコキシ基から各々の出現において独立して選択される１個または複数の残基によってさらに置換されていてよい。

「シクロアルキレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている通りのシクロアルキル環集合体を含む二価の基を指す。

「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、シクロアルキルは本明細書において定義されている。Ｃ_３〜１２シクロアルキルオキシの代表例としては、以下に限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘキセニルオキシなどの単環基が挙げられる。例示的な二環式炭化水素基としては、ボルニルオキシ、インジルオキシ、ヘキサヒドロインジルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、デカヒドロナフチルオキシ、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルオキシ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクチルオキシなどが挙げられる。例示的な三環式炭化水素基としては、例えば、アダマンチルオキシが挙げられる。

「シアノ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を指す。

「ＥＣ_５０」は、５０％の効力を生み出す阻害剤またはモジュレーターのモル濃度を指す。

「縮合環」は、本明細書で使用される場合、多重環集合体を指し、ここで、環集合体を含む環は、２個の環に共通である環原子が互いに直接的に結合されるように連結されている。該縮合環集合体は、飽和、部分飽和、芳香族、炭素環式およびヘテロ環式などであってよい。一般の縮合環の非排他的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、ベンゾフラン、プリンおよびキノリンなどが挙げられる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義されている１個または複数のハロ原子によって置換されている、本明細書において定義されている通りのアルキルを指す。ハロアルキルは、ペルハロアルキルを含めて、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであってよい。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。ＸおよびＹがアルキル鎖における炭素原子の数を示すＣ_ＸハロアルキルおよびＣ_Ｘ〜Ｙハロアルキルが典型的に使用される。Ｃ_１〜４ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。Ｃ_１〜４ペルハロアルキル基は、全ての水素原子がハロ原子と置き換えられているＣ_１〜４アルキル基を指す。

「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環原子としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個から８個のヘテロ原子を有する５〜１４員環集合体（例えば、５〜７員単環、８〜１０員二環性または１３〜１４員三環式の環系）を指し、残りの環原子は炭素原子である。こうしたヘテロアリール環の窒素原子は任意選択により四級化することができ、こうしたヘテロアリール環の硫黄原子は任意選択により酸化することができる。Ｃ_ＸヘテロアリールおよびＣ_Ｘ〜Ｙヘテロアリールは、本明細書で使用される場合、ＸおよびＹがヘテロアリール環における環原子の数を示すヘテロアリールを表す。典型的なＣ_５〜７ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾールイソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニルおよびピリミジニルなどが挙げられる。二環式または三環式のＣ_８〜１４ヘテロアリールとしては、以下に限定されないが、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、キナゾリニル、プテリジニル、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、キノリニル、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、ナフチリジニル、キノリジン、インドリル、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、プリニル、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられる。

ヘテロアリールは、非置換であるか、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜_４アルキル、Ｃ_１〜_４アルケニル、Ｃ_１〜_４アルキニル、Ｃ_１〜_４アルコキシ、チオＣ_１〜_４アルキル、Ｃ_１〜_４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜_４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜_４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜_４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜_４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてよく、ここで、前に記述の炭化水素基（例えば、アルキル残基、アルケニル残基、アルキニル残基、アルコキシ残基）の各々は、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはＣ_１〜４アルコキシ基から各々の出現において独立して選択される１個または複数の残基によってさらに置換されていてよい。

ヘテロアリールが、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のように、別の基と一緒に表される場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上述の定義に記載されているのと同じ意味を有する。

「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本出願書に定義されている通りである。

「ヘテロ原子」は、本明細書で使用される場合、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例としては、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、環原子として１〜８個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、４〜２０員の非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環式環系または多環式環系を指す。ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ、好ましくはＯおよびＮから選択される。ヘテロシクロアルキルの窒素原子は任意選択により四級化することができ、ヘテロシクロアルキルの硫黄原子は任意選択により酸化することができる。ヘテロシクロアルキルには、縮合または架橋された環ならびにスピロ環式環が含まれ得る。ＸおよびＹが環における環原子の数を示すＣ_ＸヘテロシクロアルキルおよびＣ_Ｘ〜Ｙヘテロシクロアルキルが典型的に使用される。典型的に、ヘテロシクロアルキルは、１個から３個のヘテロ原子を含有する４〜８員単環、１〜５個のヘテロ原子を含有する７員から１２員の二環式環系、または１個から７個のヘテロ原子を含有する１０〜１５員三環式環系である。Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジニル、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアンおよびチオモルホリンなどが挙げられる。

ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ_１〜_４アルキル、Ｃ_１〜_４アルケニル、Ｃ_１〜_４アルキニル、Ｃ_１〜_４アルコキシ、Ｃ_１〜_４チオアルキル、Ｃ_１〜_４アルケニルオキシ、Ｃ_１〜_４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_１〜_４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ_１〜_４アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜_４アルキルカルボニル（Ｃ_１〜_４アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ_１〜_４アルキルアミノスルホニルから各々独立して選択される１〜５個の置換基（１個、または２個、または３個など）で置換されていてよく、ここで、前に記述の炭化水素基（例えば、アルキル残基、アルケニル残基、アルキニル残基、アルコキシ残基）の各々は、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはＣ_１〜４アルコキシ基から各々の出現において独立して選択される１個または複数の残基によってさらに置換されていてよい。

ヘテロシクロアルキルが「ヘテロシクロアルキル−アルキル」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルキル−アリール」のように、他の基の一部を形成する場合、ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上述の定義に記載されているのと同じ意味を有する。

「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で使用される場合、本出願書に定義されている通りのシクロアルキレンを指すが、ただし、環員炭素原子の１個または複数がヘテロ原子によって置き換えられているという条件である。

「フェニルに縮合したヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、環の一方が上記で定義されている通りのヘテロシクロアルキルであり、他方の環がフェニルである二環式縮合環系を指す。フェニルに縮合したヘテロシクロアルキルとしては、以下に限定されないが、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、オキソ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニルおよびベンゾ［ｄ］イミダゾリルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」は、本明細書で使用される場合、Ｎ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳ、好ましくはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子部分を含有し、任意選択により各環に１個から４個の追加のヘテロ原子を含有する３〜２０員の単環式系または多環式環系を指す。ＸおよびＹが環系における環原子の数を示すＣ_ＸヘテロシクリルおよびＣ_Ｘ〜Ｙヘテロシクリルが典型的に使用される。別段に指定されていない限り、ヘテロシクリルは、飽和、部分的不飽和、芳香族または部分的芳香族であってよい。

ヒドロキシは、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を指す。

「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシル置換アルキル」は、本明細書で使用される場合、アルキルの利用可能な水素の１つまたは複数がヒドロキシル基によって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキルを指す。例えば、ヒドロキシＣ_１〜４アルキルとしては、以下に限定されないが、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３が挙げられる。

「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ_２基を指す。

「オキソ」は、本明細書で使用される場合、二価の基＝Ｏを指す。

「保護誘導体」は、反応部位（単数または複数）が保護基でブロックされている、阻害剤の誘導体を意味する。保護誘導体は、阻害剤の調製において有用であるか、またはそれ自体で、阻害剤として活性であってよい。保護された基の例としては、以下に限定されないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ρ−メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ρ−メトキシフェニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、およびシリルエステルが挙げられる。適当な保護基の包括的なリストは、T.W, Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。

「非置換または置換されている」または「任意選択により置換されている」は、本明細書で使用される場合、明示された基またはラジカルの利用可能な原子価上で結合される置換基を示す。「非置換」は、本明細書で使用される場合、明示された基またはラジカルがさらなる非水素置換基を有していないことを示す。「置換されている」または「任意選択により置換されている」は、本明細書で使用される場合、明示された基またはラジカルの利用可能な水素原子の少なくとも１つが、非水素置換基によって置き換えられた（または置き換えることができる）ことを示す。

「末端に置換されている」は、本明細書で使用される場合、親分子の末端位置で水素に置き換わる置換基を指す。例えば、アミノによって末端に置換されているＣ_１〜４アルキルは、−Ｃ_１〜４アルキレン−アミノを意味し、これとしては、−（ＣＨ_２）−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）ＣＨ_２（ＣＨ_２−ＮＨ_２）、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_２）（ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ_２）および−Ｃ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２−ＮＨ_２）などが挙げられる。

別段に指定されていない限り、置換基の例としては、以下に限定されないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリールオキシ、ヘテロＣ_５〜１０アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、カルボニルＣ_１〜６アルキル、チオカルボニルＣ_１〜１０アルキル、スルホニルＣ_１〜６アルキル、スルフィニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１０アザアルキル、イミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_４〜１５ヘテロシクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_６〜１０アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_５〜１０ヘテロアリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_{１０〜１２}ビシクロアリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_９〜１２ヘテロビシクロアリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_４〜１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ_９〜１２ビシクロアルキル、Ｃ_３〜１２ヘテロビシクロアルキル、Ｃ_４〜１２アリール、ヘテロＣ_１〜１０アリール、Ｃ_９〜１２ビシクロアリールおよびＣ_４〜１２ヘテロビシクロアリールが挙げられ得る。

「スルファモイル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ基を指し、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立してＨであるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリール基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、もしくはこれら基の１つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、アリールアルキル基、またはこれら基の１つのヘテロ形態の各々は、対応する基について適当であるとして本明細書に記載されている置換基で任意選択により置換されている。

「スルファニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ−基を意味する。

「スルフィニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。「スルフィニル」という用語は、一価の置換基を指す場合、代わりに、置換スルフィニル基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒを指すことがあり、ここで、Ｒは水素であるかまたは硫黄原子上の非水素置換基であり、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含めて、異なるスルフィニル基を形成することが注記される。

「スルホニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）_２−基を意味する。「スルホニル」という用語は、一価の置換基を指す場合、代わりに、置換スルホニル基、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒを指すことがあり、ここで、Ｒは水素であるかまたは硫黄原子上の非水素置換基であり、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含めて、異なるスルホニル基を形成することが注記される。

「チオカルボニル」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（＝Ｓ）−基を指す。チオカルボニルという用語は、一価の置換基を指す場合、代わりに、置換チオカルボニル基、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒを指すことがあり、ここで、Ｒは水素であるかまたは炭素原子上の非水素置換基であり、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含めて、異なるチオカルボニル基を形成することが注記される。

は、分子の他の部分へのＸの付着点を表示する記号である。

本明細書における任意の定義は、任意の他の定義との組合せで使用されることで、複合構造の基を表すことができる。慣習によって、任意のこうした定義の付随要素は、親部分に付着するものである。例えば、複合基アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に付着されているアルコキシ基を表す。

本明細書において提供される定義に関して、定義には、特定される置換基を超えてさらなる置換基が含まれ得るという意味で制約がないと解釈されるべきであることが注記される。それゆえに、Ｃ_１アルキルは、１個の炭素原子があることを示すが、炭素原子上の置換基であるものを示すわけではない。それゆえに、Ｃ_１アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ_３）ならびに−ＣＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃを含み、ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、各々独立して、水素または任意の他の置換基であってよく、ここで、炭素に付着されている原子は水素原子でない。それゆえに、例えば−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＮは、全てＣ_１アルキルである。

本明細書において提供される定義全てに関して、定義には、特定される置換基を超えてさらなる置換基が含まれ得るという意味で制約がないと解釈されるべきであることが注記される。それゆえに、Ｃ_１アルキルは、１個の炭素原子があることを示すが、炭素原子上の置換基であるものであることを示すわけではない。それゆえに、Ｃ_１アルキルはメチル（即ち、−ＣＨ_３）ならびに−ＣＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃを含み、ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、各々独立して、水素または任意の他の置換基であってよく、ここで、炭素に付着されている原子は水素原子でない。それゆえに、例えば−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＮは、全てＣ_１アルキルである。

好ましい実施形態の説明
本発明は、新規なクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、およびこうした化合物を使用して寄生虫に関連する疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。特に、該化合物を使用して、マラリア、リーシュマニア症および／またはシャーガス病を処置することができる。本発明の化合物は、血中段階および肝臓段階の両方における寄生虫の病態および／または症候を阻害、寛解または根絶することに有効である。

一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ：

またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくは互変異性体、もしくは立体異性体であり、式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、^＊−（ＣＨＲ_３）_１〜３−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｏ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ（Ｏ_）２−、^＊−Ｓ（Ｏ_）２Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、
^＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ_０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ_０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ_６〜１０アリールおよびＣ_５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_５〜７シクロアルキル、Ｃ_５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ_５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ_１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、−ＮＲ_７Ｒ_８、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_７Ｒ_８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１１、フェニルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ_１のフェニルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ_１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ_１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、アミノＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルアミノＣ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、ヘテロＣ_４〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびハロＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ_１７は、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノＣ_１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−ＳＯ_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される。

本発明の化合物の一実施形態において、式Ｉに関して、Ｌは、^＊−（ＣＨＲ_３）_１〜３−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｏ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ_０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ_０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ_１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。

別の変形形態において、Ｌは、^＊−（ＣＨＲ_３）_１〜３−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｏ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ_０〜４アルキレンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。

別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−および^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキルおよびＲ−Ｃ_０〜４アルキレンから独立して選択され、ここで、Ｒは、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。

また別の変形形態において、Ｌは、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜２ＮＨ（ＣＨ_３））−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２ＮＨ_２）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２Ｎ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜２ＯＨ）−、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２Ｏ−、^＊−ＣＨ_２Ｓ−、^＊−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−ＮＨＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−，^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロプロピル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロブチル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロペンチル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロヘキシル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_２−テトラヒドロピラン−４−イル））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_１〜２−モルホリン−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−オキセタン−３−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２−モルホリニル））−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２−４−メチルピペリジン−１−イル））、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、および^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜２−オキセタン−３−イル）−からなる群から選択される。

また別の変形形態において、Ｌは、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２Ｏ−、^＊−ＣＨ_２Ｓ−、^＊−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−ＮＨＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロプロピル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、および^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−（１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル））−からなる群から選択される。

さらなる変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロプロピル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロブチル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロペンチル）−、および^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロヘキシル）−からなる群から選択される。

また別のさらなる変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−および^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。

特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−または^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−である。特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−である。別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜２）−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−である。また別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）−である。また別の特定の変形形態において、Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。なおまた別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−シクロプロピル）−である。なおまた別の特定の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−シクロプロピル）−である。

本発明の化合物のまた別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、インダゾリルからなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、または（Ｒ_１）_ｎによって置換されている。

１つの変形形態において、環Ａは、

からなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、または（Ｒ_１）_ｎによって置換されている。

別の特定の変形形態において、環Ａは、

からなる群から選択され、各々は、非置換であるか、または１個から２個のＲ_１基によって置換されている。

特定の変形形態において、−環Ａ−Ｒ_１は、式

である。別の特定の変形形態において、環Ａは、式

である。なお別の特定の変形形態において、−環Ａ−Ｒ_１は、式

である。なおまた別の特定の変形形態において、環Ａは、式

である。

本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、環Ｃは、

からなる群から選択され、これらの各々は、非置換であるか、または（Ｒ_１７）_ｐによって置換されている。

１つの変形形態において、環Ｃは、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、各々、非置換であるか、または（Ｒ_１７）_ｐによって置換されている。

別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ_１７は、式

である。また別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ_１７は、式

である。

なお別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ_１７は、式

である。

本発明の化合物のまた別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、各Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（シクロヘキシル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

からなる群から独立して選択される。

１つの変形形態において、各Ｒ_１は、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_３）からなる群から独立して選択される。別の変形形態において、Ｒ_１はトリフルオロメチルである。別の変形形態において、Ｒ_１は−ＮＨ_２である。また別の変形形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。なお別の変形形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。なお別の変形形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２である。またなお別の変形形態において、Ｒ_１はＮＨ_２である。

本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、各Ｒ_１７は、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される。

１つの変形形態において、各Ｒ_１７は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、メチルスルホニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される。

別の変形形態において、各Ｒ_１７は、シアノ、クロロ、フルオロ、メチルスルホニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。

１つの特定の変形形態において、Ｒ_１７の少なくとも１つは、シアノである。別の特定の変形形態において、Ｒ_１７の少なくとも１つは、トリフルオロメチルである。別の特定の変形形態において、Ｒ_１７はクロロまたはフルオロである。また別の変形形態において、Ｒ_１７はメチルスルホニルである。また別の変形形態において、Ｒ_１７はメチルまたはフルオロである。なおまた別の変形形態において、Ｒ_１７はシアノである。

本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによると、ｎは１または２である。別の変形形態において、ｎは１である。別の変形形態において、ｎは２である。

本発明の化合物の別の実施形態において、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つに関して、ｐは１、２または３である。別の変形形態において、ｐは１である。また別の変形形態において、ｐは１である。なおまた別の変形形態において、ｐは３である。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の特定の実施形態において、該化合物は、式Ｉａ：

であり、ここで、
ｎは、１または２であり、
環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
環Ｃは、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２−または^＊−ＮＲ_２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルアミノ−（Ｃ_０〜４）アルキレン、Ｃ_３〜６シクロアルキル−（Ｃ_０〜４）アルキレン、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_０〜４）アルキレンから選択され、ここで、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群から選択され、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
各Ｒ_１は、独立して、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＨ_２−であり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ_１７は、シアノ、ハロ、−ＮＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

本発明の化合物の１つの変形形態において、上記の特定の実施形態に関して、−環Ａ−Ｒ_１は、式

である。別の変形形態において、−環Ａ−Ｒ_１は、式

である。

本発明の化合物の別の変形形態において、特定の実施形態および上記の変形形態のいずれか１つに関して、−環Ｃ−Ｒ_１７は、式

である。別の変形形態において、−環Ｃ−Ｒ_１７は、式

である。

本発明の化合物のまた別の変形形態において、特定の実施形態または上記の変形形態のいずれか１つに関して、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−または^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−である。別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−または^＊−ＮＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−である。別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−である。別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−である。別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−である。別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−である。また別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−シクロプロピル）−である。また別の変形形態において、Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−である。

本発明の化合物のまた別の変形形態において、特定の実施形態または上記の変形形態のいずれか１つに関して、Ｒ_１は−ＮＨ_２−である。別の変形形態において、Ｒ_１は^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。別の変形形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。また別の変形形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３である。

本発明の化合物のまた別の変形形態において、特定の実施形態または上記の変形形態のいずれか１つに関して、Ｒ_１７はシアノである。別の変形形態において、Ｒ_１７はハロである。

本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の特定の例としては、以下に限定されないが、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）イリジン−２−アミン；５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ニコチンアミド；Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ピコリンアミド；４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，

４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸；Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプ

ロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；ＮＮ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドが挙げられる。

本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の特定の例としては、以下に限定されないが、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドが挙げられる。

本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の別の特定の例としては、以下に限定されないが、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドが挙げられる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよいことが注記される。本発明の化合物は、立体異性体の混合物であってよいか、または該化合物は、単一の立体異性体を含むことができることがさらに注記される。

本発明のさらなる化合物は、下記参照の実施例で詳述されている。

別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤との組合せで、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物が活性成分として含まれる医薬組成物を対象とする。

一実施形態において、該医薬組成物には、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬または抗炎症剤であってよい第２の薬剤がさらに含まれる。

別の実施形態において、該医薬組成物には、第２の薬剤として抗マラリア薬が含まれる。抗マラリア薬のための選択としては、以下に限定されないが、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンが挙げられ得る。

別の実施形態において、該医薬組成物は、経口投与に適応させた固体製剤である。別の実施形態において、該組成物は、経口投与に適応させた液体製剤である。なお別の実施形態において、該組成物は錠剤である。また別の実施形態において、該組成物は、非経口投与に適応させた液体製剤である。

なお別の実施形態において、該医薬組成物は、経口的経路、非経口的経路、腹腔内経路、静脈内経路、動脈内経路、経皮的経路、舌下経路、筋肉内経路、直腸的経路、トランスブッカル経路、鼻腔内経路、リポソーム経路、吸入を介する経路、経膣的経路、眼内経路、局所送達を介する（例えば、カテーテルまたはステントによる）経路、皮下経路、脂肪内経路、関節内経路、およびくも膜下腔内経路からなる群から選択される経路による投与に適応されている。

別の態様において、本出願は、治療的用途における使用のための、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象とする。

別の態様において、本出願は、医薬としての使用のための、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を対象とする。

なお別の態様において、本発明は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法を対象とする。該方法は、上記の実施形態および変形形態による化合物または医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを伴う。加えて、投与は、第２の薬剤との組合せであってよい。

本発明の方法の一実施形態において、該方法は、マラリア；特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；さらに特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされるマラリアの処置を対象とする。さらに、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は、血中段階または肝臓段階であり得る。

本発明の処置方法において、該化合物または医薬組成物は、第２の薬剤の前、同時または後に投与することができる。第２の薬剤は、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬または抗炎症剤であってよい。該方法の１つの特定の変形形態において、第２の薬剤は抗マラリア薬である。抗マラリア薬の選択としては、以下に限定されないが、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンが挙げられる。

別の態様において、本発明は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための、上記の実施形態または変形形態のいずれか１つによる化合物、塩、立体異性体、またはその医薬組成物を対象とする。一実施形態において、該疾患は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされるマラリアである。さらに、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は血中段階であってよく、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は肝臓段階であってよい。

また別の態様において、本発明は、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための医薬の製造における、上記の実施形態または変形形態のいずれか１つによる化合物、またはその塩、立体異性体もしくは医薬組成物の使用を対象とする。一実施形態において、該医薬は、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；特に、寄生虫熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされるマラリアの処置用である。さらに、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫は、血中段階または肝臓段階であり得る。

該医薬には、本発明の化合物に加えて、第２の薬剤がさらに含まれ得る。第２の薬剤は、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬または抗炎症剤であってよい。１つの特定の実施形態において、第２の薬剤は、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンから選択される抗マラリア薬である。

別の態様において、本発明は、上記の実施形態および変形形態のいずれか１つの化合物、ならびに任意選択により第２の治療剤を含むキットに関連する。１つの特定の変形形態において、該キットは、複数用量形態における化合物を含む。

列挙実施形態
本発明の様々な列挙実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態に特定されている特色は、他の特定の特色と組み合わせることで、本発明のさらなる実施形態を提供することができると認識される。

第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体［

式中：
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、^＊−（ＣＨＲ_３）_１〜３−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｏ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ（Ｏ）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、および^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、
^＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ_０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ_０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ_６〜１０アリールおよびＣ_５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_５〜７シクロアルキル、Ｃ_５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ_５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ_１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１１、フェニル、およびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
フェニルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ_１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ_１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキルおよびハロＣ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ_１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ_１７は、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される］を提供する。

実施形態２．Ｌが、^＊−（ＣＨＲ_３）_１〜３−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｏ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、
各Ｒ_２が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ_０〜４アルキレンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒが、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールが、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、
実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３．Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−および^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ_２が、水素、Ｃ_１〜４アルキル、およびＲ−Ｃ_０〜４アルキレンから独立して選択され、ここで、Ｒが、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４．Ｌが、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−^＊−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜２ＮＨ（ＣＨ_３））−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２ＮＨ_２）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２Ｎ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜２ＯＨ）−、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２Ｏ−、^＊−ＣＨ_２Ｓ−、^＊−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−ＮＨＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−，^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロプロピル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロブチル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロペンチル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロヘキシル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−１，１−ジオキシドチオモルホリノ−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_２−テトラヒドロピラン−４−イル））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_１〜２−モルホリン−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−オキセタン−３−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル）−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２−モルホリニル））−、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２−４−メチルピペリジン−１−イル））、^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、および^＊−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜２−オキセタン−３−イル）−からなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態５．Ｌが、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−^＊−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−ＣＨ_２Ｏ−、^＊−ＣＨ_２Ｓ−、−^＊−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−ＮＨＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、^＊−Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）−，^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（Ｏ）_２−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_０〜１−シクロプロピル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（オキセタン−３−イル）−、および^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−（１−Ｈ−ピラゾリ−１−イル））−からなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態６．Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−または^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−である、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態７．Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−である、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態８．Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態９．環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニル、およびインダゾリルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ_１）_ｎによって置換されている、実施形態１から８による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態１０．環Ａが、

からなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ_１）_ｎによって置換されている、実施形態１から８のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態１１．−環Ａ−Ｒ_１が、式

である、実施形態１から８のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態１２．−環Ａ−Ｒ_１が、式

実施形態１３．−環Ａ−Ｒ_１が、式

実施形態１４．環Ａが、式

実施形態１５．環Ｃが、

からなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ_１７）_ｐによって置換されている、実施形態１から１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態１６．環Ｃが、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ_１７）_ｐによって置換されている、実施形態１から７および９〜１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態１７．−環Ｃ−Ｒ_１７が、式

である、実施形態１から７および９〜１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態１８．−環Ｃ−Ｒ_１７が、式

実施形態１９．−環Ｃ−Ｒ_１７が、式

である、実施形態１〜２、４〜５および８〜１４のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２０．各Ｒ_１が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（シクロヘキシル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

からなる群から独立して選択される、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２１．各Ｒ_１が、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立して選択される、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２２．Ｒ_１がトリフルオロメチルである、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２３．Ｒ_１が−ＮＨ_２である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２４．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２５．Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２６．Ｒ_１が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_３）である、実施形態１から１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２７．各Ｒ_１７が、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、実施形態１から２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２８．各Ｒ_１７が、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、メチルスルホニルおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択される、実施形態１から２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態２９．Ｒ_１７がシアノである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３０．Ｒ_１７がトリフルオロメチルである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３１．Ｒ_１７がフルオロまたはクロロである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３２．Ｒ_１７がメチルスルホニルである、実施形態１〜７、９〜１８および２０〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３３．各Ｒ_１７がメチルである、実施形態１〜２、４〜５、８〜１５および１９のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３４．該化合物が、式Ｉａ

であり、式中、
ｎが、１または２であり、
環Ａが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
環Ｃが、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２−または^＊−ＮＲ_２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ_２が、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルアミノ−（Ｃ_０〜４）アルキレン、Ｃ_３〜６シクロアルキル−（Ｃ_０〜４）アルキレン、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_０〜４）アルキレンから選択され、ここで、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルが、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群から選択され、Ｃ_３〜６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
各Ｒ_１が、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＨ_２−であり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８が、各々独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ_１７が、シアノ、ハロ、−ＮＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される、
実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３５．−環Ａ−Ｒ_１が、式

である、実施形態３４による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３６．−環Ａ−Ｒ_１が、式

実施形態３７．−環Ｃ−Ｒ_１７が、式

である、実施形態３４〜３６による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態３８．−環Ｃ−Ｒ_１７が、式

実施形態３９．Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−または^＊−ＮＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−である、実施形態３６〜３８による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４０．Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロプロピル）−である、実施形態３６〜３８による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４１．Ｒ_１が−ＮＨ_２−である、実施形態３６〜４０による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４２．Ｒ_１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３である、実施形態３６〜４０による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４３．Ｒ_１７がシアノである、実施形態３６〜４２による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４４．Ｒ_１７がハロである、実施形態３６〜４２による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４５．該化合物が、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）イリジン−２−アミン；５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ニコチンアミド；Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ピコリンアミド；４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドからなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４６．該化合物が、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドからなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４７．該化合物が、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドからなる群から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは立体異性体。

実施形態４８．実施形態１から４７のいずれか１つの少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。

実施形態４９．第２の薬剤をさらに含む、実施形態４８による医薬組成物。

実施形態５０．第２の薬剤が、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンからなる群から選択される抗マラリア薬である、実施形態４９による医薬組成物。

実施形態５１．医薬としての使用のための、実施形態１から４７のいずれか１つによる化合物または実施形態４８〜５０のいずれか１つによる医薬組成物。

実施形態５２．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法であって、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８から５０のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、投与が第２の薬剤と組み合わせたものであってよい、方法。

実施形態５３．疾患がマラリアである、実施形態５２による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態５４．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が血中段階である、実施形態５２〜５３による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態５５．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が肝臓段階である、実施形態５２〜５３による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態５６．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）からなる群から選択される、実施形態５２〜５５による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態５７．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）である、実施形態５２〜５５による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫属（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態５８．第２の薬剤が、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬および抗炎症剤から選択される、実施形態５２〜５７による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされるマラリア原虫（Plasmodium）関連疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態５９．抗マラリア薬が、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンからなる群から選択される、実施形態５８による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態６０．該化合物が、第２の薬剤の前、同時または後に投与される、実施形態５２〜５９による、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法。

実施形態６１．マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８から５０のいずれか一項に記載の組成物。

実施形態６２．医薬に第２の薬剤がさらに含まれ得る、マラリア原虫属（Plasmodium）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害または寛解するための医薬の製造における、実施形態１〜４７のいずれか１つによる化合物または実施形態４８〜５０による医薬組成物の使用。

本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所定の化合物について存在し得、幾何異性体が含まれる様々な立体異性体の立体配置のいずれかを指す。置換基は、炭素原子のキラル中心に付着されていてよいことが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ねることができないという特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。そのため、本発明には、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「エナンチオマー」は、互いに重ねることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。該絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＲ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純エナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対配位が不明である分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じさせることができる。

出発材料および手順の選択に依存して、該化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能な異性体の１つの形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含めて、全てのこうした可能な異性体が含まれると意味される。光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来技術を使用して分割することができる。該化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であってよい。該化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置であってよい。全ての互変異性体形態も含まれると意図される。

本明細書で使用される場合、「塩」（単数または複数）という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、この発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持するとともに生物学的にまたはその他で望ましくないことが典型的にない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在に基づいて、酸塩および／または塩基塩を形成できる。

薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩など、無機酸および有機酸で形成することができる。

塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。

塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基で形成することができる。

塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ列からＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態において、該塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に適当な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。

塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミンが挙げられ、置換アミンとしては、天然置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇもしくはＫの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩など）とを反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切なとを反応させることによって調製することができる。こうした反応は、典型的に、水中もしくは有機溶媒中で、または該２つの混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実施可能であれば望ましい。追加の適当な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim, Germany, 2002）に見出すことができる。

本明細書において示される任意の式は、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書において示される式によって描写されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉがそれぞれ挙げられる。本発明には、本明細書において定義されている通りの様々な同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位元素が存在するもの、または^２Ｈおよび^１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものが挙げられる。こうした同位体標識化合物は、代謝研究（^１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例えば、薬物もしくは基質組織の分布アッセイを含めて、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射性処置において有用である。特に、^１８Ｆ化合物または標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、または以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載されているものに類似したプロセスによって調製することができる。

さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、^２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の増加、または投与量要求の低減、または治療指数の改善を与えることができる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると理解される。こうしたより重い同位体の濃度、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。この発明の化合物における置換基が重水素と示されるならば、こうした化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００（各指定された重水素原子で、５２．５％の重水素の取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取込み）の同位体濃縮係数を有する。

本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されていてよいもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが含まれる。

本発明の化合物、即ち、水素結合のための供与体および／またはアクセプターとして作用できる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成でき得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。こうした手順としては、式（Ｉ）の溶液化合物中で、共結晶形成剤とともに、結晶化条件下にて、粉砕、加熱、共昇華、共溶融または接触させ、それによって形成された共結晶を単離することが挙げられる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが挙げられる。それゆえに本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に知られているように、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤および色素など、ならびにそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed, MackPrinting Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の従来の担体が該活性成分と非適合性である限りを除いて、治療組成物または医薬組成物におけるそれの使用が企図される。

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答または医学的応答を導出、例えば、酵素もしくはタンパク質活性を低減または阻害、または症状を寛解、状態を軽減、疾患進行を緩徐もしくは遅延、または疾患を予防などする本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）マラリア原虫（Plasdmodium）によって媒介された、もしくは（ｉｉ）マラリア原虫（Plasdmodium）活性に伴う、もしくは（ｉｉｉ）マラリア原虫（Plasdmodium）の活性（正常性または異常性）を特徴とする状態もしくは障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／もしくは寛解するのに、または（２）マラリア原虫（Plasdmodium）の活性を低減もしくは阻害するのに、または（３）マラリア原虫（Plasdmodium）の成長を低減もしくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的材料、または媒体に投与される場合、マラリア原虫（Plasdmodium）の活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するのに、またはマラリア原虫（Plasdmodium）の成長を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は動物を指す。典型的に、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類および鳥類なども指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。なお他の実施形態において、対象はヒトである。

本明細書で使用される場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所定の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。

本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を寛解させること（即ち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発達を減速または抑止または低減すること）を指す。別の実施形態において「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、患者によって識別可能でなくてもよいものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータを軽減または寛解させることを指す。なお別の実施形態において、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、または両方で、疾患または障害をモジュレートすることを指す。なお別の実施形態において、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、疾患または障害の発病または発達または進行を予防または遅延させることを指す。

本明細書で使用される場合、こうした対象が、こうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得るならば、対象は処置「を必要としている」。

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および本発明の文脈において使用される同様の用語は（殊に、請求項の文脈において）、別段に本明細書に表示されていない限り、または文脈と明らかに矛盾していない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。

本明細書に記載されている全ての方法は、別段に本明細書に表示されていない限り、または文脈に明らかに矛盾していない限り、任意の適当な順序で実施することができる。本明細書において提供されている任意のおよび全ての実施例、または例示的な言語（例えば「など」）の使用は、単に、よりよく本発明を明らかにすることを意図され、別段に請求されていない限り本発明の範囲に限定を課すものではない。

本発明の化合物（単数または複数）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたはエナンチオマー濃縮、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在することができる。

したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何学（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物としてであってよい。

任意の結果として得られた異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何学異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって分離することができる。

任意の結果として得られた最終生成物ラセミ体または中間体ラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学活性酸または光学活性塩基で得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性酸性化合物または光学活性塩基性化合物を遊離することによって、光学対掌体に分割することができる。特に、塩基部分は、したがって、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸または樟脳−１０−スルホン酸で形成された塩の分別晶出によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。

さらに、本発明の化合物は、その塩を含めて、それらの水和物の形態で得ることもできるか、またはそれらの結晶化のために使用される他の溶媒も含まれ得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）で溶媒和物を形成することができ、そのため、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、製薬技術に共通して使用されるものであり、これらは、例えば水、およびエタノールなど、レシピエントに非侵害性であると知られている。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。

本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは設計によって、多形体を形成することができる。

薬理および投与
本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）；三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）；卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）；ならびに四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、クルーズトリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）、およびリーシュマニア（Leishmania）属の寄生虫、例えばドノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）などによって引き起こされるものなどの感染症の処置および／または予防において有用である。

マラリアを引き起こすマラリア原虫（Plasmodia）菌種は、ヒトまたは動物の寄生虫である原生生物の大きなおよび多様な群であるアピコンプレクサ（Apicomplexa）門に属する。これらの寄生虫は、単細胞の、胞子形成性であり、ある特定の生殖段階で鞭毛または偽足などの運動構造を持つ。これらの寄生虫の大部分は、アピコプラストと呼ばれる独特の小器官、および宿主の細胞に浸透することに関与する頂端複合構造を持つ。これらの寄生虫によって引き起こされる疾患に伴う病変形成は、宿主細胞侵入、細胞内複製および宿主細胞溶解の反復サイクルによる。そのため、寄生虫増殖を理解することが、例えばマラリアを処置するための新規な薬物およびワクチンの開発に必要不可欠である。

脊椎動物宿主において、寄生虫は、２つの主な発達期、肝細胞期および赤血球期を経るが、重篤な病態を引き起こすのはそれの生活環の赤血球期である。赤血球期中、寄生虫は、堅固に調節されたシグナル伝達経路の存在を示唆する、複雑だがよく同期化された一連の段階を経る。

カルシウムは、赤血球生活期における同期化および発達を制御するための細胞内メッセンジャーとして働く。マラリア原虫（Plasmodium）菌種ゲノムは、Ｐｆ３９、カルモジュリンおよびカルシウム依存性タンパク質キナーゼ（ＣＤＰＫ）が含まれるカルシウム結合／感知タンパク質モチーフとの多くの配列同一性を明らかにしている。マラリア原虫（Plasmodium）ＣＤＰＫ、マラリア原虫（Plasmodium）ＣＤＰＫ３および４は、蚊感染症に関与することが示されている。ＣＤＰＫ４は、カルシウムシグナルを細胞応答に翻訳すること、および雄性ガメトサイトにおける細胞周期進行を調節することによって、蚊の中腸における有性生殖に必要不可欠であると実証されている。ＣＤＰＫ３は、オーキネート滑走運動性、および中腸上皮を覆う層の浸透を調節する。熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）ＣＤＰＫ１（ＰｆＣＤＰＫ１）は、血中段階の後期シゾゴニー中、および感染性スポロゾイト段階において発現され、アシル化依存性機序によって寄生体胞に分泌される。それはミリストイル化することができ、シゾゴニー期寄生虫から単離された洗剤耐性膜画分中で豊富に見出される。オントロジーに基づくパターン同定分析は、ＰｆＣＤＰＫ１が、寄生虫放出または赤血球侵入のいずれかに関連する遺伝子とクラスター化することを明らかにしている。ＰｆＣＤＰＫ１の直接阻害は、後期シゾゴニー期における寄生虫赤血球生活環進行を抑止することができる。

そのため、キナーゼ活性は熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫成熟の全ての段階に分布されており、本発明のキナーゼ阻害剤は、マラリア原虫（Plasmodium）関連疾患を処置するために使用することができる。

下記参照のインビトロ細胞アッセイは、様々なマラリア寄生虫菌株に対して本発明の化合物の活性を判定するために使用することができる。

前述に従って、本発明は、さらに、こうした処置を必要としている対象におけるマラリアを予防または処置するための方法であって、式ＩおよびＩａから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体の治療有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。必要とされる投与量は、投与の様式、処置されるべき特定の状態、および所望される効果に依存して変動する。

一般に、本発明の化合物は、単独でまたは１種もしくは複数の治療剤との組合せで、当技術分野において知られている通常のおよび許容される様式の任意のものを介して、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効力、および他の因子に依存して広く変動し得る。一般に、満足のいく結果は、体重当たり約０．０３ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおける表示１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲にて、好都合には、例えば最大１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与のための適当な単位剤形は、約１ｍｇから５０ｍｇの活性成分を含む。

本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の従来の経路によって、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤との会合で、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態における本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方式にて、混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法によって製造することができる。例えば、経口用組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、それのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはその上ｃ）バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望であればｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそれのナトリウム塩、または発泡性の混合物；ならびに／あるいはｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料と一緒に、該活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であってよい。注射可能な組成物は、等張水溶液または懸濁液であってよく、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。該組成物は、滅菌することができ、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。加えて、それらは、他の治療的に貴重な物質を含有することもできる。経皮適用のための適当な製剤には、担体とともに本発明の化合物の有効量が含まれる。担体には、宿主の皮膚を介する通過を補助するための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば、経皮的装置は、裏当て部材、任意選択により担体とともに該化合物を含有するリザーバー、任意選択により、長期の時間をかけて制御および所定の速度で該化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御障壁、ならびに該装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤も使用することができる。局所適用、例えば皮膚および目に対する適用のための適当な製剤は、好ましくは、当技術分野においてよく知られている水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および保存剤を含有することができる。

本発明の化合物は、１種または複数の治療剤との組合せ（医薬組合せ）における治療有効量で投与することができる。本発明の化合物との組合せにおいて使用することができる化合物の非限定的な例は、公知の抗マラリア薬、例えば、アルテミシニン、アルテメテル、アーテスネート、アルテフレン、ジヒドロアルテミシニン、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバクオン、プログアニル、ルメファントリン、ピペラキン、ピロナリジン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、キナクリン、ピリメタミン−ダプソーン、キニジン、アモピロキン、スルホンアミド、プリマキン、フェロキン、タフェノキン、アルテロランおよびピロナリジンなどである。

本発明の化合物が他の治療と併せて投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、用いられる共薬物の型、用いられる特定の薬物、処置されている状態、その他もろもろに依存して、当然変動する。

本発明は、医薬組合せ、例えば、ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態における、本明細書において開示されている通りの本発明の化合物である第１の薬剤、およびｂ）少なくとも１つの共薬剤を含むキットも提供する。該キットは、それの投与のための指示を含むことができる。

「同時投与」または「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書において利用される場合、選択された治療剤を単一の患者に投与することを包含すると意味され、該薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されない処置レジメンが含まれると意図される。

「医薬組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、１種を超える活性成分を混合または組み合わせることから生じる生成物を意味し、該活性成分の固定組合せおよび非固定組合せの両方が含まれる。「固定組合せ」という用語は、該活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤が、両方とも、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、該活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤が、両方とも、別々の実体として、同時に、平行して、または特定の時間限定もなく順次患者に投与されることを意味し、ここで、こうした投与は、患者の身体において、２種の化合物の治療的に有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用する。

生物学的アッセイ
感染された血液細胞および肝臓細胞における寄生虫血症を阻害するための本発明による化合物の活性は、以下のアッセイによって判定することができる。該アッセイは、任意のやり方で本発明の範囲を限定することなく本発明を例示すると理解される。

感染ヒト血液細胞における熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）増殖についてのアッセイ
本発明の化合物は、感染赤血球における熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫血症の増殖を阻害するためのそれらの能力を測定するためにアッセイすることができる。この寄生虫増殖アッセイは、二本鎖ＤＮＡに高い親和性を有するＤＮＡ挿入色素、ＳＹＢＲＧｒｅｅｎ（登録商標）（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（登録商標））を使用して、寄生虫ＤＮＡ量の増加を測定する。

ＮＦ５４または３Ｄ７熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）菌株を、寄生虫血症がＯ＋ヒト赤血球で３％から８％に達するまで、完全培養培地中で成長させる。いずれかの菌株の選択は便利であり（３Ｄ７はＮＦ５４のクローンである）、アッセイに差異をもたらさない。スクリーニング培地２０μｌを３８４ウェルアッセイプレートに分注する。次いで、抗マラリア対照（メフロキン、ピリメタミンおよびアルテミシニン）を含めて、本発明の化合物５０ｎｌ（ＤＭＳＯ中）を、ならびに阻害のための陰性対照として働くためのＤＭＳＯを単独で、アッセイプレートの中に移した。次いで、スクリーニング培地におけるＮＦ５４または３Ｄ７熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）感染赤血球の懸濁液３０μｌを、０．３％の最終寄生虫血症で最終ヘマトクリットが２．５％であるようにアッセイプレート中に分注する。９３％Ｎ_２、４％ＣＯ_２および３％Ｏ_２のガス混合物を含有する低酸素環境において７２時間の間、３７℃のインキュベーター内にプレートを置く。ＲＰＭＩ培地におけるＳＹＢＲＧｒｅｅｎＩ（登録商標）の１０Ｘ溶液を含有する溶解緩衝液（サポニン、トリトン−Ｘ、ＥＤＴＡ）１０μｌをプレート中に分注する。プレートに蓋をし、感染赤血球の溶解のために室温で終夜保持する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）システム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、蛍光強度を測定する（励起４２５ｎｍ、発光５３０ｎｍ）。５０％の阻害百分率ＥＣ_５０を各化合物について算出する。

上記の熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）増殖アッセイを使用して、本発明の化合物は、典型的には１０μＭ以下、より典型的には１μＭ未満、最も典型的には２００ｎＭ未満の阻害効力（ＥＣ_５０）を呈する。本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫血症の増加を有意に遅延させることができる。例えば、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例３２）、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例４０）、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例４１）、（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例４４）、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例５３）、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例７５）、および３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例８３）は、全て５ｎＭ未満のＥＣ_５０値を有する。

感染ヒト血液細胞における熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）寄生虫血症の増加を遅延させることに対する本発明の化合物の阻害効力を表１に提供する。

感染肝臓細胞における寄生虫の増殖についてのアッセイ
本発明の化合物は、肝臓細胞における寄生虫の増殖を阻害するためのそれらの能力を測定するためにアッセイすることができる。増殖は、免疫蛍光によって感染細胞の数を決定することによって定量化される。

寄生虫
ヒトマラリアスポロゾイト（肝臓段階寄生虫）を用いて不死化ヒト肝臓細胞株を首尾よく感染させる難しさにより、プラスモディウム・ヨエリ（Plasmodium yoelii）（１７ＸＮＬ）およびプラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）（ＡＮＫＡ）由来のげっ歯類マラリアスポロゾイトは、好ましい代用物である。スポロゾイトはＮｅｗＹｏｒｋＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｓｅｃｔａｒｙによって供給されたハマダラカ属ステフェンス（Anopheles stephensi）蚊から得られ、これは、感染性血粉の経口摂取に続いて１０〜１３日、マラリア感染蚊を運ぶ。

細胞株
テトラスパニンＣＤ８１受容体（ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１^ＥＧＦＰ）を発現するトランスジェニックＨｅｐＧ２細胞株を使用することで、ヒト細胞中へのげっ歯類マラリアスポロゾイトの感染速度を増加させる。ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１^ＥＧＦＰ細胞を安定して形質転換することで、ＧＦＰ−ＣＤ８１融合タンパク質を発現する。この株の連続的なインビトロ培養を、１０％のＦＣＳ、０．２９ｍｇ／ｍｌのグルタミン、１００単位のペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）が補充されたＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＵＳＡ）を含有する完全培地（ＣＭ）において４％のＣＯ_２中にて３７℃で維持した。

肝臓段階プラスモディウム・ヨエリ（P. yoelii）スポロゾイト侵入アッセイ
スポロゾイト感染より２０時間から２６時間前に、７．５×１０^３のＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１^ＥＧＦＰ細胞を、３８４ウェルプレート（透明な底を有するＡｕｒｏｒａ３８４ＩＱ−ＥＢ黒色プレート；ＣＭ中の１．５×１０^５細胞／ｍｌを５０μｌ）に播種する。これらのプレートを３７℃にて４％のＣＯ_２で終夜インキュベートする。感染より２時間前に、ＤＭＳＯ（１ウェル当たり０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）中に溶解された化合物５０ｎｌを、ＰｉｎＴｏｏｌ（ＧＮＦＳｙｓｔｅｍｓ）でアッセイプレート（１０μＭの最終濃度）に移した。１：３の系列希釈のアトバクオン（最も高い最終濃度で１０μＭ）およびＤＭＳＯだけで処置されたウェルを、それぞれ陽性対照および陰性対照として使用した。

感染蚊から新鮮に解剖した唾液腺を、ガラス組織粉砕機内でホモジナイズし、ナイロン細胞ストレーナー（４０μｍの孔サイズ、ＢＤＦａｌｃｏｎ）を介して２回濾過し、血球計を使用してカウントした。ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１^ＥＧＦＰ細胞および化合物を有するアッセイプレートを、次いで、１ウェル当たり８×１０^３スポロゾイトに感染させ、プレートを６５０×ｇの遠心力にかけることで、肝臓細胞単層上にスポロゾイトをペレット化した。アッセイプレートを３７℃で２時間の間インキュベートすることで、スポロゾイト侵入を可能にし、次いで、培地を培地プレートから吸引し、１ウェル当たり５０μｌＣＭ（５×濃度のペニシリン／ストレプトマイシン；１ｍｌ当たり５００単位のペニシリンおよび０．５ｍｇのストレプトマイシンを含有する）と置き換える。化合物５０ｎｌをＰｉｎＴｏｏｌによって再導入し、アッセイプレートを４８時間の間３７℃でインキュベートした後、免疫蛍光によって感染細胞を定量化する。抗生物質濃度の増加は、寄生虫またはＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１^ＥＧＦＰの成長に干渉しない。

アトバクオンおよび非感染性のウェルを、各プレート上の対照として使用した。２つの複製プレートを各アッセイについて試験する。

パラホルムアルデヒド（ＥＭＳ、Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ＵＳＡ）の２０％溶液１２．５μｌを各アッセイウェルに添加（４％の最終ホルムアルデヒド濃度）することによって細胞を固定した後、膜を０．５％のトリトン−Ｘ−１００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で透過処理し、プラスモディウム・ヨエリ（Plasmodium yoelii）熱ショックタンパク質７０（ＰｙＨＳＰ７０）、ＤｙＬｉｇｈｔ６４９ヤギ抗マウスＩｇＧ、Ｆｃ（ガンマ）断片特異的二次抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｃａｔ番号１１５−４９５−０７１）およびＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２核酸色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＵＳＡ）に対して産生させたマウス多クローン血清を使用してＥＥＦを染色した。次いで、ＯｐｅｒａＣｏｎｆｏｃａｌＨｉｇｈＣｏｎｔｅｎｔＳｃｒｅｅｎｉｎｇＳｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）を使用して染色ＥＥＦを定量化した。Ｈｏｅｃｈｓｔ標識核を検出するための３６５ｎｍのキセノンアークランプ照明およびＤｙＬｉｇｈｔ６４９標識寄生虫を励起するための６３５ｎｍレーザ線を使用する、２０×対物レンズ（２０×／０．４５ＮＡ、ＬＷＤＰｌａｎＦｌｕｏｒ、Ｏｌｙｍｐｕｓ）を２のビニングで使用して、画像を収集した。得られた画像分解能は、およそ０．６６μｍ／ピクセル（約０．４３μｍ２／ピクセル）であった。このアッセイ用にパラメータ化されたカスタムＡｃａｐｅｌｌａ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）スクリプトを使用して、全ての画像を分析した。簡潔には、ウェルの内側の区域からの画像は、核チャネルにおける強度が低過ぎた場合に焦点はずれとして、最初に捨てた。次いで、Ａｃａｐｅｌｌａ（商標）で利用可能な核検出ライブラリーを使用してＨｏｅｃｈｓｔで標識された核を検出することによって、ＨｅｐＧ２−Ａ１６−ＣＤ８１^ＥＧＦＰ細胞をカウントした。カスタムスクリプトライブラリーを使用するαＰｙＨＳＰ７０免疫標識シグナルを使用して、寄生虫を後にセグメント化した。対象物を写真からセグメント化すると、形態学に基づく特色（例えば、サイズ、丸みなど）および強度に基づく特色を、画像において検出された各対象物（即ち、核および寄生虫）について測定した。「焦点が合っている」と考えられる画像においてカウントされた寄生虫数と核の数との間の比として、感染比を設定した。寄生虫部域およびカスタム曲線フィッティングモデルを使用して、ＥＣ_５０値を得て、標準的なロジスティック後退モデルを曲線フィッティングについて適用した。

プラスモディウム・ヨエリ（P. yoeliｉ）スポロゾイト侵入アッセイを使用して、本発明の化合物は、典型的には５００ｎＭ以下、より典型的には２００ｎＭ未満、最も典型的には１０ｎＭ未満の阻害効力（ＥＣ_５０）を呈する。本発明の化合物は、肝臓細胞におけるプラスモディウム・ヨエリ（P. yoeliｉ）の増殖の遅延を有意に示す。例えばＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例１）、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例１９）、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例３２）、３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例６７）、およびＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例７５）は、全て１０ｎＭ未満のＥＣ_５０を有する。

肝臓細胞におけるプラスモディウム・ヨエリ（P. yoeliｉ）スポロゾイトの増殖を遅延させる際の選択化合物の阻害効力を表２にリストする。

肝臓段階プラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）ルシフェラーゼ増殖アッセイ
ＣＤ８１−ＧＦＰ−ＨｅｐＧ２細胞（ＤｏｍｉｎｉｑｕｅＭａｚｉｅｒのラボから得た）を、ＧＮＦカスタムＧｒｅｉｎｅｒプレート（１５３６ウェル、白色、ＴＣ処理、固体底）中に播種した。ＭｉｃｒｏＦｌｏ（Ｂｉｏｔｅｋ；５ｕｌの分注カセット）を介してアッセイ培地（ＡＭ；フェノールレッドフリーＤＭＥＭ、２％のＦＢＳ、５×ＰＳＧ）中に再懸濁された６００，０００細胞／ｍＬを１ウェル当たり５ｕｌ分注することによって、３０００細胞／ウェルの最終密度を達成した。播種アッセイプレートを終夜３７℃にてインキュベーター内において５％ＣＯ_２でインキュベートした。翌日、１０ｎＬ体積の化合物を聴覚で（ＥＣＨＯ５２５、ＬａｂｃｙｔｅＩｎｃ．）アッセイプレートにおける各ウェルに移した。ルシフェラーゼ（Ｐｂ−ｌｕｃ）を発現するプラスモディウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）株のスポロゾイト形態を、Ｍｅｉｓｔｅｒらによってすでに記載されている通り（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１）に感染ハマダラカ属ステフェンス（Anopheles stephensi）蚊（ＮＹＵ昆虫飼育場によって提供された）から解剖および精製した。精製スポロゾイト（ｓｐｚ）を２５０ｓｐｚ／ｕＬで、３％のＢＳＡが補充された冷蔵ＰＢＳ中に貯蔵した。カスタムシングルチップ分注ヘッド（ＧＮＦＳｙｓｔｅｍｓ）が備えられているＢｏｔｔｌｅｖａｌｖｅを使用して、Ｐｂ−ｌｕｃｓｐｚ溶液３ｕＬを各アッセイウェルに分注した。アッセイプレートを３３０×ｇで３分間遠心分離することでペレット化し、次いで、アッセイプレートを、４８時間の間３７℃のインキュベーターに戻した。ＭｉｃｒｏＦｌｏ（Ｂｉｏｔｅｋ；１ｕｌのカセット）を使用してＢｒｉｇｈｔＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）２ｕＬを各ウェルに添加することによって、寄生虫増殖と一致するルシフェラーゼシグナルを検出した。発光をＥｎｖｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉＬａｂｅｌＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で直ちに測定した。ＤＭＳＯまたはアトバクオン（肝臓段階寄生虫の強力な阻害剤）のみで処理されたウェルを、これらのデータの標準化に使用した。

プラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）ルシフェラーゼ増殖アッセイを使用し、４種の化合物、５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（実施例９２）、５−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド（実施例９４）、Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９５）、およびＮ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９６）は、全て２０ｎＭ以下の阻害効力（ＥＣ_５０）を呈する。肝臓細胞におけるプラスモディウム・ベルゲイ（P. berghei）スポロゾイトの増殖を遅延させる際の４種の化合物の阻害効力を表２にリストする（「^＊」によって同定されている）。

本発明の化合物の調製
本発明には、本発明の化合物の調製のためのプロセスも含まれる。記載されている反応において、最終生成物において所望される場合の反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、反応におけるそれらの望まれない参加を回避するために保護することが必要であり得る。従来の保護基は標準的手法に従って使用することができ、例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。

典型的に、式（Ｉ）の化合物は、下記参照にて提供されている合成経路１〜６に従って調製することができ、ここで、環Ａ、環Ｃ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_１７、ｎおよびｐは、本発明の概要に定義されている通りである。以下の反応スキームは、本発明の化合物の合成の例示的な記載であり、限定せずに示されている。本発明の化合物の合成の詳細な記述は、以下参照の実施例に示されている。

一般合成経路Ｉ

反応条件：
ａ．ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯなどの極性の非プロトン性溶媒中における温和な加熱；
ｂ．ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの極性有機溶媒中におけるＫ_２ＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３などの塩基；
ｃ．エステルは、従来の酸性条件または塩基性条件下で加水分解することができる；二酸が５０〜１００℃で加熱されると脱カルボキシル化が生ずる；
ｄ．エステル化は、酸触媒を使用してアルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中で行うことができる（例えば、ＡｃＣｌまたはＴＭＳＣｌで、ＨＣｌまたは触媒のＨ_２ＳＯ_４もしくはトルエンスルホン酸を発生させる）；
ｅ．−７８℃から室温でＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３またはＣＣｌ_４中におけるＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）または同様の臭素化剤；
ｆ．水性アルコール溶媒中における従来の塩基触媒加水分解；
ｇ．カルボン酸は、様々な公知の方法、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルおよびＤＭＦを使用して酸塩化物を形成すること、続いて、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＥＡ（Ｈｕｎｉｇ塩基）またはＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）などのアミンｂｓｅを使用する非反応性溶媒中における式

のアミンのアシル化によって活性化することができる。ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの様々なアミドカップリング試薬も使用することができる；ならびに
ｈ．Ｐｄ触媒の鈴木カップリング。

一般合成経路２

反応条件：
ａ．ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯなどの極性の非プロトン性溶媒中における温和な加熱；
ｂ．ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの極性有機溶媒中におけるＫ_２ＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３などの塩基；
ｃ．水性アルコール溶媒中における従来の塩基触媒加水分解。

次いで、環Ｃが、アミド形成などの公知の方法を使用して付加されることで、カルボン酸を式

のアミンと連結することができる。

一般合成経路３

反応条件：
ａ．ジフェニルホスホリルアジド、ｔ−ブチルアルコールおよび適切な塩基を使用する、カルボン酸のクルチウス転位。
ｂ．任意選択により、塩基性ＤＭＦ中において室温または軽く昇温にて数時間の間、Ｘが脱離基（Ｃｌなど）であるＲ_２Ｘ基と反応させることによって、カルバメート上の水素をＲ_２基と交換する；
ｃ．ｔ−ブチルカルバメートの酸性分解
ｄ．室温にてジクロロメタン／トリエチルアミン中における酸塩化物でのアシル化。

一般合成経路４

環Ａは、合成経路１に例示されている鈴木カップリングなどの公知の方法によって付加することができる。

一般合成経路５

アミン中間体（合成経路３のステップｃ）は、有機溶媒中、触媒的量のＤＭＡＰおよび非求核性塩基を用いて、０℃から温和な加熱にて、環Ｃ部分（ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩなどの脱離基、またはＭｅＳＯ_３−ＴｓＯ−、などのスルホン酸エステルである）でアルキル化することができる。典型的な有機溶媒としては、ＤＣＭまたはＣＨＣｌ_３のようなハロゲン化溶媒；ＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒が挙げられる。典型的な非求核性塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸カリウムなどが挙げられる。

一般合成経路６

次いで、環Ａは、合成経路Ｉに例示されている鈴木カップリングなどの公知の方法によって付加することができる。

ボロン酸エステル合成のための一般的手順

ボロン酸エステル合成手順Ａ：ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２；
１，４−ジオキサン（１０ｖｏｌ）中に溶解させたブロモ化合物（１．０ｅｑ．）およびビス（ピナコレート）ジボロン（１．１ｅｑ．）および酢酸カリウム（２．０ｅｑ．）の混合物を、アルゴンガスで１５分間脱ガスした。引き続いて、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を８５〜１００℃で１６時間の間を撹拌した。反応混合物（一般に黒色）を濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた黒色混合物を精製することなくさらに使用した。

ボロン酸エステル合成手順Ｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；
１，４−ジオキサン（１０ｖｏｌ）中に溶解させたブロモ化合物（１．０ｅｑ．）およびビス（ピナコレート）ジボロン（１．１ｅｑ．）および酢酸カリウム（２．０ｅｑ．）の混合物を、アルゴンガスで１５分間脱ガスした。引き続いて、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５ｅｑ．）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を９０〜１１０℃で１６時間の間撹拌した。反応混合物（一般に黒色）を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を精製することなくさらに使用した。

鈴木カップリングのための一般的手順

鈴木手順Ａ：ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄおよびＫ_２ＣＯ_３：
ブロモ化合物（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ボロン酸（０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２５ｍｍｏｌ／ｇ負荷、３４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、６６０μＬのジオキサンおよび２２０μＬの１ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液で処理し、結果として得られた混合物を終夜１００℃にて、蓋をしたバイアル内で加熱させておいた。結果として得られた黒色混合物を、シリカゲル上に乾燥負荷し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物が生成された。

鈴木手順Ｂ：マイクロ波におけるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２およびＫ_２ＣＯ_３：
ＴＨＦ／水中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）の混合物を、１４０℃にてマイクロ波反応器内で４０分間加熱させておいた。質量トリガーＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物が提供された。

鈴木手順Ｃ：マイクロ波におけるＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ／Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２およびＫ_２ＨＰＯ_４：
ＴＨＦ／水中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、ＫＨ_２ＰＯ_４（３．５当量）、およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）の混合物を、１５０℃にてマイクロ波反応器内で４０〜６０分間加熱させておいた。質量トリガーＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物が提供された。

鈴木手順Ｄ：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＥ−水：
ＤＭＥ／水中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）の混合物を、１１０℃で２時間の間加熱させておいた。ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる反応混合物の抽出に続いて、合わせた有機抽出物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製することで、所望の生成物が生成された。

鈴木手順Ｅ：トルエン／エタノール中のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐ（Ｏ−トリル）_３、２ＭのＫＦ溶液：
トルエン：エタノール（７：３）中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．２〜２．０当量）、２ＭのＫＦ水溶液（３当量）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（０．１当量）の混合物を脱ガスし、１００℃に１〜５時間の間加熱した。分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製することで、所望の生成物が提供された。

鈴木手順Ｆ：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３、ジオキサン：
１，４−ジオキサン中の臭化アリール（１．０当量）、アリールボロン酸（１．２〜２．０当量）、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（２．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２当量）の混合物を脱ガスし、密閉チューブ内で１００℃に２〜６時間の間加熱した（マイクロ波または従来の加熱）。分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製することで、所望の生成物が提供された。

鈴木手順Ｇ：
密閉チューブに取り込まれた１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）中のブロモ化合物（１．０当量）、ボロン酸（１．３当量）および１ＮのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２．０当量）の溶液混合物を、アルゴンで約２０分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。結果として得られた反応混合物を９０〜１００℃で２〜１６時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水および酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてクロロホルム中の１〜２％メタノールの溶媒勾配を使用するシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。一部の例の化合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣまたはｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによってさらに精製することで、黄色の固体として得られた。

鈴木手順Ｈ：
トルエン：エタノール（７：３）（０．１Ｍ）中のブロモ化合物（１．０当量）、ボロン酸（１．３当量）および２ＭのＫＦ水溶液（３．０当量）の溶液混合物を、アルゴンで約１５分間脱ガスした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量）およびＰ（ｏ−トリル）_３（０．１当量）を、アルゴン雰囲気下で添加した。結果として得られた反応混合物を１００℃で２〜１６時間の間保持した。反応混合物を室温にさせ、セライトに通して濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶出液としてクロロホルム中の１〜２％メタノールの溶媒勾配を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製することで、生成物が得られた。

鈴木手順Ｉ：
アセトニトリル：水（９：１）（０．１Ｍ）中のブロモ化合物（１．０当量）、ボロン酸（１．５当量）およびＮａＨＣＯ_３（２．５当量）の溶液混合物を、アルゴンで約３０分の間脱ガスした。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３付加物（０．１当量）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．１当量）を、アルゴン雰囲気下で添加した。結果として得られた反応混合物を１００℃で２時間の間保持し、それを室温にさせ、セライトに通して濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。溶出液として、シクロヘキサン中のＥＡの８０〜１００％またはジクロロメタン中の１〜２％メタノールの溶媒勾配を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製することで、生成物が黄色の固体として得られた。この固体をジクロロメタン−ペンタン混合物から再沈殿することで、純粋化合物を生成した。

アミドカップリングの一般的手順
アミドカップリング方法１：
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中のカルボン酸（１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（２．８当量）、続いて、触媒的量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で添加し、０．５〜２時間の間撹拌した。その結果得られる揮発分を減圧下で留出させることで、粗製酸塩化物が生成された。ジクロロメタン（０．２Ｍ）中の酸塩化物を、ジクロロメタン（１Ｍ）中の対応するアミン（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．８当量）に０℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間〜１６時間の間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ｐｅｔ−エーテル中の酢酸エチルの２５％〜１００％の溶媒勾配を使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成物を精製した。

アミドカップリング方法２：
乾燥ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の酸（１．０当量）、アミン（３．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）の溶液混合物を、室温で１６時間の間撹拌した。揮発分を減圧下で留出させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。溶出液としてクロロホルム中の酢酸エチルの溶媒勾配を使用するシリカ−ゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。

本発明には、さらに、本プロセスの任意の変異形が含まれ、ここでは、その任意の段階で得られる中間生成物が出発材料として使用され、残りのステップが実施されるか、または出発材料が反応条件下でその場で形成されるか、または反応構成成分がそれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される。

本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って互いに変換することもできる。

本発明は、本発明の化合物の調製を例示する以下の実施例および中間体によってさらに例証されるが、限定されるべきでない。特定の化合物の名前と構造との間に矛盾があるようならば、化合物名は構造から発生させたのであるから構造が正しいと考えられると理解される。

温度は摂氏温度で示されている。別段に記述されていないならば、全ての蒸発は、減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認される。使用される略語は、当技術分野において従来のものである。

本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に知られている有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生産することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に知られている有機合成方法によって生産することができる。

ＬＣ−ＭＳ方法
方法１：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８１．７ｕｍ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ_２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期１５％Ｂから３．０分かけて９５％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で１５％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。

方法２：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８１．７ｕｍ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ_２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期２０％Ｂから２．０分かけて９０％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。

方法３：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ蒸発光散乱検出器；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８１．７ｕｍ１００×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ_２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．３ｍＬ／分、初期１０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、次いで６．０分まで保持し、操作の最後まで６．１分で１０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．５分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ；ドリフトチューブ温度：５０℃ならびにＮ_２ガス流：ＥＬＳＤ検出器として４０Ｐｓｉ。

方法４：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８１．７ｕｍ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ_２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期２０％Ｂから２．０分かけて８０％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。

方法５：
Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙバイナリーグラジエントポンプ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＰＤＡ検出器。Ｗａｔｅｒｓ社オートサンプラー；ＥＳＩおよびＡＰＣＩイオン源を有するＷａｔｅｒｓ社ＱｕａｔｔｒｏマイクロＡＰＩ質量分析計；ＵＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＢＥＨ；Ｃ１８１．７ｕｍ５０×２．１ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ_２Ｏ＋０．０２５％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル＋０．０２５％ＴＦＡ。濃度勾配：０．４ｍＬ／分、初期１０％Ｂから３．０分かけて８０％Ｂに上げ、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻し、次いでカラムを２．０分間平衡化した；ＭＳスキャン：０．５秒／チャネルで１００から１０００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍおよび４００ｎｍ。

方法６：
Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３７９Ａ脱気装置；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１５Ｃダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３６７Ａオートサンプラー；ＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ社イオントラップ質量分析計；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｘ−Ｔｅｒｒａ；ＭＳ；Ｃ１８；２．５ｕｍ５０×４．６ｍｍ；移動相：（Ａ）水中０．０１Ｍ重炭酸アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリル；濃度勾配：１ｍＬ／分、初期５０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、６．０分まで保持し、操作の最後まで６．１分で５０％Ｂに戻した。カラムを３分間再度平衡化する。ＭＳスキャン：１００から１２００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍ〜４００ｎｍ。

方法７：
Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３７９Ａ脱気装置；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１５Ｃダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３６７Ａオートサンプラー；ＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ社イオントラップ質量分析計；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ；Ｃ１８；３．５ｕｍ１５０×４．６ｍｍ；移動相：（Ａ）水中０．０１Ｍ重炭酸アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリル；濃度勾配：１ｍＬ／分、初期２０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、８．０分まで保持し、操作の最後まで８．１分で２０％Ｂに戻した。カラムを３分間再度平衡化する。ＭＳスキャン：１００から１２００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍ〜４００ｎｍ。

方法８：
Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３７９Ａ脱気装置；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３１５Ｃダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔ社Ｇ１３６７Ａオートサンプラー；ＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ社イオントラップ質量分析計；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ；Ｃ１８；３．５ｕｍ７５×４．６ｍｍ；移動相：（Ａ）Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸および（Ｂ）アセトニトリル＋０．１％ギ酸；濃度勾配：１ｍＬ／分、初期２０％Ｂから４．０分かけて８０％Ｂに上げ、７．０分まで保持し、操作の最後まで７．１分で２０％Ｂに戻した。カラムを３分間再度平衡化する。ＭＳスキャン：１００から１２００ａｍｕ；ダイオードアレイ検出器：２００ｎｍ〜４００ｎｍ。

中間体Ｉ−１：メチル３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート

メチルイソニコチネート（５００μＬ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた溶液を４０℃で終夜撹拌し、この間に反応物は不均一になった。混合物を室温に冷却した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで４−エチニル−α，α，α−トリフルオロトルエン（８６３μＬ、５．２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）および炭酸カリウム（８７７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ＝０．２６）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１（３３５ｍｇ、収率２５％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 8.52 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.40 (dd, J=1.59, 7.50Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).

中間体Ｉ−２：３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸

エステル（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１ＭｅＯＨ−ジオキサン３ｍＬ中溶液を、１ＮＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）で数分かけて滴下処理し、この間に反応物は不均一になった。濃厚混合物を室温で完結するまで（約３時間）充分に撹拌した。反応が進行するにつれ、均一になった。得られた溶液を水６ｍＬで希釈し、次いで１ＮＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）で数分間かけて滴下処理し、さらに数分間充分に撹拌して、どの集塊をも破壊した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で、続いてヘキサンで濯いだ。固体を高真空下に終夜乾燥させて、Ｉ−２（定量的）を得た。

中間体Ｉ−３：３−エチル５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート

メチルイソニコチネート（５００μＬ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、溶液を４０℃で終夜撹拌し、この間に反応物は不均一になった。混合物を室温に冷却した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでプロピオール酸エチル（５３６μＬ、５．２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）および炭酸カリウム（８７７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水で１回およびブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３（７７８ｍｇ、収率７４％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.86 (dd, J=0.9, 1.8,1H), 8.55 (dd, J=0.9, 7.2, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 4.42 (q, J=7.1, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1, 3H).

中間体Ｉ−４：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸

ジエステル（８．５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の４０％Ｈ_２ＳＯ_４（１５０ｍＬ）中懸濁液を、セプタムで密栓し、ガス発生を集めるためニードルアウトレットを空の風船に装着したバイアル中１００℃で終夜加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで冷水浴中に置いた後、ＮａＯＨで約ｐＨ＝２にした。このｐＨ調整の間、酸が沈殿し、これを濾過により単離した。固体を水で洗浄し、次いで高真空下に終夜乾燥させて、酸Ｉ−４を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.5 (br s, 1H), 8.74 (d, J=7.3, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.11 (d, J=2.3, 1H), 7.25 (dd, J=1.9, 7.3, 1H), 6.89 (dd, J=0.8, 2.3, 1H).

中間体Ｉ−５：メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート

酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いで効率的に撹拌しながらＡｃＣｌ（３７０μＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、次いで密封バイアル中６５℃で終夜加熱した。得られた溶液を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望のエステルＩ−５（１１０ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに使用した。

中間体Ｉ−６：メチル３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート

エステル（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６．３ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、次いでＮＢＳ（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。得られた混合物を室温に加温し、次いでこの温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 8.43 (dd, J=0.80, 7.28, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (dd, J=1.83, 7.30Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).

中間体Ｉ−７：３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸

エステル（１９５ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、１ＮＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．６当量）で室温にて処理し、次いで室温で１時間撹拌した。減圧下に濃縮し、次いで水で希釈し、４ＮＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の酸Ｉ−７を得、これをさらには精製せずに使用した。

中間体Ｉ−８：３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

酸（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（約０．０５〜０．１Ｍ）中溶液を、塩化オキサリル（２．０〜３．０当量）および触媒量のＤＭＦで処理した。得られた溶液を室温で５分から１時間の間撹拌し、次いで濃縮し、高真空下に短時間乾燥させた。得られた酸クロリドをＣＨ_２Ｃｌ_２（約０．０５〜０．１Ｍ）で希釈し、この溶液に４−シアノ−Ｎ−メチルアニリン（１．１〜３．０当量）およびＤＩＥＡまたはＥｔ_３Ｎ（３．０当量）のいずれかを加えた。完全に転化するまで（一般的には３時間未満）、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

中間体Ｉ−９：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを６−（メチルアミノ）ニコチノニトリルに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９を調製した。
代替として、アミドカップリング−方法１の一般的手順を用いて、Ｉ−９を調製した。収率４５％。白色固体。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.83Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 7.7Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 3.64 (s, 3H).

中間体Ｉ−１０：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１０を調製した。

中間体Ｉ−１１：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１１を調製した。

中間体Ｉ−１２：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１２を調製した。

中間体Ｉ−１３：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例６４）

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１３を調製した。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 3.49 (s, 3 H) 6.80 (d, J=7.53Hz, 1 H) 7.00-7.14 (m, 2 H) 7.24-7.37 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.38 (d, J=7.28Hz, 1 H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］^＋３４９。

中間体Ｉ−１４：３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを５−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンズ−アルデヒドに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１４を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCL₃) δ 10.21 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H), 7.77-7.84 (m, 2 H), 7.44-7.46 (m, 2 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 3.52 (s, 3 H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９２．８９［Ｍ＋２Ｈ］^＋３９４．９０および［Ｍ＋４Ｈ］^＋３９６．９２。

中間体Ｉ−１５：３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを５−クロロ−２−（メチルアミノ）ベンズ−アルデヒドに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−１５を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCL₃) δ 10.04 (s, 1 H), 8.18-8.28 (m, 1 H) 7.90-7.95 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.57-7.61 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.61 (br. s, 1 H) 3.49 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９１．９４および［Ｍ＋２Ｈ］^＋３９３．８９および［Ｍ＋４Ｈ］^＋３９５．９１。

中間体Ｉ−１６：３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アリールブロミド（１．０当量）、アリールボロン酸（１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１４０℃で４０分間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６を得た。

中間体Ｉ−１７：３−ブロモ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（１．７５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。引き続き、水を加え、反応混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、３−ブロモ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１７）２．１ｇ（８４％）を褐色がかった高粘稠性の液体として得た。粗製物をさらには何ら精製せずに次のステップに進めた。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２５．０、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋２２７．０、ＲＴ２．５０分。

中間体Ｉ−１８：３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

３−ブロモ−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１７、２．１ｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、続いて過酸化ベンゾイル（１．１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７７℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、引き続き水（２０ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１８）８２０ｍｇ（２９％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J=7.91Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J=1.32Hz, 1H), 6.90-6.92 (dd, J=1.76, 5.71Hz, 1H), 5.19-5.24 (m, 2H), 2.08 (d, J=7.04Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３０２．９、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋３０４．９、［（Ｍ＋４）＋Ｈ］^＋３０６．９、ＲＴ２．６５分。

中間体Ｉ−１９：Ｎ−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン

３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１８、４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（２３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５４６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中懸濁液を、密封管中９０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０〜４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−Ｎ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（Ｉ−１９）２１０ｍｇ（４６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４５．２、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋３４７、ＲＴ３．３１分。

中間体Ｉ−２０：（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン

３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−７、２５０ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（０．２５ｍＬ）を、続いて触媒量のＤＭＦ（０．１Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に除去して、酸クロリドの残留物を得た。この残留物にジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１９１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン（Ｉ−２０）３００ｍｇ（７７％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (d, J=7.68Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (d, J=6.7Hz, 1H), 6.84 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.92 (m, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７６．０、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋３７８．０、ＲＴ２．３７分。

中間体Ｉ−２１：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド

２−アミノ−５−フルオロフェノール（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で２−クロロアセチルクロリド（９７８ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて飽和ＮａＯＨ水溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（Ｉ−２１）５５０ｍｇ（３５％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）⁻２０１．６、ＲＴ２．６５分。

中間体Ｉ−２２：７−フルオロ−４ａ，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン３．５ｇ（７８％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.35 (br. s, 1 H) 6.67-6.77 (m, 3 H) 4.62 (s, 2 H).

中間体Ｉ−２３：７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン

７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｉ−２２、１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で３ＭＣＨ_３ＭｇＢｒ（８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、冷却浴を除去し、混合物を６５℃に４時間加熱した。反応混合物を０℃にて酢酸（１０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＢＨ_４（５６８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。引き続き、混合物のｐＨ値を１０．０に調整するまで、３ＮＮａＯＨ水溶液を注意深く加えた。塩基性溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ｉ−２３）１３５ｍｇ（１４％）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 6.45-6.55 (m, 3H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.34Hz, 3H).

中間体Ｉ−２４：（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（Ｉ−２３、３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２４を調製した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＥｔＯＡｃ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（７−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−メタノン（Ｉ−２４）１５０ｍｇ（２０％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.36 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 6.67-6.78 (m, 3H), 6.42-6.46 (m, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 1.33 (d, J=7.0Hz, 3H).

中間体Ｉ−２５：６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル

マイクロ波バイアル中、オキセタン−３−アミン（１２５ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−シアノピリジン（３１７ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）中溶液に加えた。バイアルを密栓し、マイクロ波オーブン中１２０℃で５時間照射した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ、０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（Ｉ−２５）７５ｍｇ（２５％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.58-7.61 (dd, J=1.9, 6.9Hz, 1H), 6.39 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.37 (br. s, 1H), 4.91-5.06 (m, 3H), 4.54-4.57 (m, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋１７６．２、ＲＴ１．６５分。

中間体Ｉ−２６：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｉ−７、２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（０．２５ｍＬ）および触媒量の無水ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、引き続き溶媒を減圧下に除去した。残留した酸クロリドに、６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル（Ｉ−２５、１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波バイアルに素早く移し、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをマイクロ波オーブン中８０℃で３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、引き続き水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨ、０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−２６）７５ｍｇ（２０％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (t, J=7.90Hz, 1H), 7.53 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.43 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８．１３、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋４００．０８、ＲＴ１．２５分。

中間体Ｉ−２７：Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

６−（オキセタン−３−イルアミノ）ニコチノニトリルを６−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イルアミノ）ニコチノニトリル（２８３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に置き換えることにより、中間体Ｉ−７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２７を調製した。８５℃で５時間マイクロ波照射した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−２７）１８０ｍｇ（３２％）を淡褐色高粘稠性油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.60 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.7Hz, 1H), 6.19 (t, J=1.7Hz, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４５０．２、ＲＴ３．７３分。

中間体Ｉ−２８：（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸クロリド

ビス（トリクロロメチル）カルボネート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に、氷冷下ピリジン（０．０４ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷冷下３０分間撹拌した後、６−（メチルアミノ）ニコチノニトリル（６８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾別した。（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸クロリド（Ｉ−２８）を含む濾液を次のステップに直接使用した。

中間体Ｉ−２９：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド

（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバミン酸クロリド（Ｉ−２８）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１３７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。引き続き、水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ−［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ｉ−２９）６０ｍｇ（４４％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.84 (t, J=4.9Hz, 2H), 3.26 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６０．９１、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋３６２．９３、ＲＴ１．６３分。

中間体Ｉ−３０：４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド

４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン・ＨＣｌ（１．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を水（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−３０）１．０ｇ（定量的）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.78 (d, J=4.4Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋１８４．２、ＲＴ２．４６分。

中間体Ｉ−３１：Ｎ−メチル−４−（（トリメチルスタンニル）メチル）ベンズアミド

４−（クロロメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉ−３０、２００ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（０．２６ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、アルゴンガスで１５分間脱気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６３．０５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−メチル−４−（（トリメチルスタンニル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−３１）２００ｍｇ（５８％）を褐色半固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.00 (d, J=7.9Hz, 2H), 2.99 (d, J=5.8Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 0.04 (s, 9H)；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３１４．０。

中間体Ｉ−３２：４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル

４−シアノシクロヘキサノン（２００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＮＨ_２（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．８ｍＬ、１．６２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）（４．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６８９ｍｇ、３．２５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。引き続き、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル２００ｍｇ（８９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 2.91 & 2.61 (2つのシグナル, 1 H) 2.23-2.24 (m, 3 H) 1.02-1.99 (m, 9 H)；ＥＬＳＤ／ＭＳ（方法３）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋１３９．０６。

中間体Ｉ−３３：３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例８４）

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（メチルアミノ）シクロヘキサン−カルボニトリルに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−３３を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) 8.77-8.79 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.58 (br.s, 1 H) 6.95-6.97 (m, 1 H) 4.30 & 3.50 (2つのシグナル, 1 H) 2.76-3.19(m, 4 H) 1.48-1.98 (m, 8 H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６１および［Ｍ＋２Ｈ］^＋３６３。

中間体Ｉ−３４：２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル

２−アミノニコチノニトリル（１．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（０．７ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を得られた懸濁液に滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成したオレンジ色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｉ−３４（２．０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.12 (brs, 2H).

中間体Ｉ−３５：２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル

ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−アミノ−５−ブロモピリジン（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＣＳ（２．５４ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。引き続き、５ＮＮａＯＨを用いて反応混合物のｐＨを７〜８に調整し、続いて酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｉ−３５（２．０ｇ、５５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.52 (brs, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２０６．９６、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋２０８．９１、ＲＴ１．５９分。

中間体Ｉ−３６：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド

ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−ブロモ−３−カルボキシピリジン（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチルアミン（０．２２７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＥＡ（１．２ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ジエチルシアノホスフェート（０．８ｍｌ、５．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物を水と酢酸エチル（２×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物を、溶出液としてＤＣＭ中４％ＭｅＯＨの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３６（５００ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.20 (brs, 2H), 2.90 (brs, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４４．０１、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋２４６．０１、ＲＴ０．８４分。

中間体Ｉ−３７：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン

５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：８５℃）に従って中間体Ｉ−３７を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３９．１、ＲＴ５．６０分。

中間体Ｉ−３８：２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン

４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：８５℃）に従って中間体Ｉ−３８を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４８．１、ＲＴ６．６７分。

中間体Ｉ−３９：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン

２−アミノ−３−メチル−５−ブロモピリジンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ｂ（反応時間：１６時間、温度：９０℃）に従って中間体Ｉ−３９を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３５．１、ＲＴ１．２６分。

中間体Ｉ−４０：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン

５−ブロモピリミジン−２−アミンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４０を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 2H), 5.43 (brs, 2H), 1.32 (s, 12H);

中間体Ｉ−４１：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン

５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４１を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 1.27 (s, 12H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２８９．１、ＲＴ４．８３分。

中間体Ｉ−４２：２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル

２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（Ｉ−３４）を用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４２を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 1.27 (s, 12H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４６．１、ＲＴ５．０５分。

中間体Ｉ−４３：３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン

５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン（Ｉ−３５）を用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４３を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.37 (s, 12H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５６．５、ＲＴ１．６７分。

中間体Ｉ−４４：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド

２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（Ｉ−３６）を用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：１６時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４４を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−ボロン酸］^＋２１０．１、ＲＴ０．４２分。

中間体Ｉ−４５：３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン

２−アミノ−３−メトキシ−５−ブロモピリジンを用いることにより、一般的なボロン酸エステル合成手順Ａ（反応時間：５時間、温度：１００℃）に従って中間体Ｉ−４５を調製した。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).

中間体Ｉ−４６：メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート

ピラゾロピリジン（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１５８．７５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、２，２’−ビピリジン（０．６ｍｇ、０．００２２４ｍｍｏｌ、０．０４当量）および（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（０．７５ｍｇ、０．００１１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）で室温にて処理した。フラスコを窒素ガスで充填し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４６を得た。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.68 (dd, J=0.6, 7.2, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (dd, J=1.9, 7.3, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).

代替として、ピラゾロピリジン（７５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）の１：１ＴＨＦ／ヘキサン１０ｍＬ中溶液を、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（８４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、０．０３当量）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（６８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．０６当量）で室温にて処理した。フラスコを窒素ガスで充填し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ−４６を得た。

中間体Ｉ−４７：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸

エステル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、１ＮＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．２６当量）で室温にて処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液３ｍＬで中和し、得られた白色固体を濾過により単離した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を濃縮した。固体生成物を合わせ、次いで１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ（２２ｍＬ）で希釈した後、ピナコール（１５７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｇＳＯ_４（１ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた白色固体をヘキサンで摩砕して酸Ｉ−４７を得、これをさらには精製せずに使用した。

中間体Ｉ−４８：メチル３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５当量）、アリールボロン酸エステル（１．０当量）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。粗製の残留物を質量感応式ＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｉ−４８を得た。

中間体Ｉ−４９：３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸

中間体Ｉ−７の合成にて記載した手順に従って中間体Ｉ−４９を調製した。

中間体Ｉ−５０：Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って中間体Ｉ−５０を調製した。

中間体Ｉ−５１およびＩ−５２：（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール

酸（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液を、ＳＯＣｌ_２（３００μＬ、４．１４ｍｍｏｌ、２．８当量）で滴下処理し、得られた溶液を５０℃で終夜加熱した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して所望のエステル（Ｉ−１）を得、これをさらには精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, ): 8.52 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.40 (dd, J=1.59, 7.50Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).

エステル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（トルエン中１．０Ｍ、１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で９０〜１２０分間撹拌し、次いでＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルコール（Ｉ−５１）を少量の対応するアルデヒド（Ｉ−５２）と共に得た。

中間体Ｉ−５３：５−（ブロモメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

アルコール（１６０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中溶液を、室温でＰＢｒ_３（２７μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ、０．５当量）で滴下処理し、次いで室温で２時間撹拌した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して所望のブロミド（Ｉ−５３）を得、これをさらには精製せずに使用した。

中間体Ｉ−５４：３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５４を調製した。

中間体Ｉ−５５：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを６−（メチルアミノ）ニコチノニトリルに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って中間体Ｉ−５５を調製した。

中間体Ｉ−５６：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート

ピラゾロピリジン（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１２９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）およびトルエン（２．０ｍＬ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.6, 1H), 8.40 (d, J=7.8, 1H), 8.30-8.07 (m, 1H), 7.91-7.64 (m, 4H), 7.00 (dd, J=2.1, 7.5, 1H), 1.59-1.41 (m, 9H).

中間体Ｉ−５７：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート

ＮａＨ（７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をピラゾロピリジンのＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０１８ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を除去し、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77-7.59 (m, 5H), 6.94 (d, J=5.3, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

中間体Ｉ−５８：Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン

ピラゾロピリジン（３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮＨＣｌを加え、反応物を室温で２時間撹拌した。得られたＨＣｌ塩を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得た。さらなる精製は必要としなかった。

中間体Ｉ−５９：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンジル（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート

ヨウ化メチルを４−フルオロベンジルブロミドに置き換えることにより、中間体Ｉ−５７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５９を調製した。

中間体Ｉ−６０：ｔｅｒｔ−ブチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート

ヨウ化メチルを４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに置き換えることにより、中間体Ｉ−２５の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６０を調製した。

中間体Ｉ−６１：Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン

中間体Ｉ−５７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２９を調製した。

中間体Ｉ−６２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）カルバメート

ピラゾロピリジン（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１．００ｍＬ）およびトルエン（４．００ｍＬ）の混合物に、乾燥４Åモレキュラーシーブスを加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＤＰＰＡ（０．２６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

中間体Ｉ−６３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）（メチル）カルバメート

中間体Ｉ−５７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６３を調製した。

中間体Ｉ−６４：３−ブロモ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン

中間体Ｉ−５８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６４を調製した。

中間体１−６５：Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

ピラゾロピリジン（２２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応物を０℃に冷却し、４−フルオロベンゾイルクロリドを加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を除去し、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

中間体Ｉ−６６：３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、中間体Ｉ−８の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６６を調製した。

中間体Ｉ−６７：４−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、室温で７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｉ−２２、１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中撹拌溶液に加えた。５分後、３−ブロモ−５−（１−ブロモエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−１８、２０２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液を、室温で反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を終夜加熱還流し、引き続き室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＥｔＯＡｃ、０〜４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンＩ−６７（１１０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８９．９、［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋３９１．９。

中間体Ｉ−６８：６−（エチルアミノ）ニコチノニトリル：

２−ブロモ−５−シアノピリジン（７５．０ｇ、４０９．８ｍｍｏｌ）、エチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）（３００ｍＬ）の溶液を、密封管中１００℃で６時間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）と水（２×５００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中１５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカカラム（１００〜２００メッシュ）に通して、６−（エチルアミノ）ニコチノニトリルＩ−６８（５２．０ｇ、８６％）を灰白色結晶性固体として得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 8.37 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 6.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.13 (t, J=6.8Hz, 3H).ＥＳＩ／ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４８．１４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８５［３１００ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．６ｍＬ／分にて、４分間９７：３Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）から２：９８Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。

中間体Ｉ−６９：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（２５．０ｇ、１０３．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（２５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、６０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去した。得られた粗製の酸クロリドをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、６−（エチルアミノ）ニコチノニトリルＩ−６８（１５．３ｇ、１０３．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、続いてＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ、２８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として２０〜３０％酢酸エチルおよび石油エーテルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体生成物を得た。この固体を石油エーテル中２０％酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−６９（２４．０ｇ、６３％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.2, 6.0Hz, 2H), 1.20 (t, J=6.8Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．１２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；保持時間＝１．８５［３１００ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）の濃度勾配］。

中間体Ｉ−７０：６−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル

２−ブロモ−５−シアノピリジン（２０ｇ、１０９．２９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１２．９ｍＬ、１５０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中８０℃で１６時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を２０％酢酸エチルおよび石油エーテルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリル１（１４ｇ、７９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.1, 8.7Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.87 (br. s, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 6H).

中間体Ｉ−７１：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（６．０ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去して、酸クロリドの残留物を得た。酸クロリドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．７３ｍｍｏｌ）および６−（イソプロピルアミノ）ニコチノニトリルＩ−７０（４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−７１（４ｇ、４２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.92 (m, 1H), 8.61 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.71 (dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.4Hz, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．０９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；保持時間＝１．７１。［ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３分間８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。

中間体Ｉ−７２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレート

４−シアノフェニルボロン酸（２．０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボキシレート（２．０ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸銅（２．７１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下に濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレートＩ−７２（１．２ｇ、３６％）を灰白色固体として得た。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆).ＥＳＩ／ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２４８．０８、（Ｍ＋Ｈ）、９７．７８％¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２４８．０８（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝２．７６［ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、５分間９８：２Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から０：１００Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。

中間体Ｉ−７３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレート

３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去した。粗製の酸クロリドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレートＩ−７２（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中４０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレートＩ−７３（７００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).

中間体Ｉ−７４：６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル

中間体Ｉ−７０の合成での手順に従って、２−ブロモ−５−シアノピリジンをシクロプロピルアミンと反応させることにより、中間体Ｉ−７４を調製できる。

中間体Ｉ−７５：３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

中間体Ｉ−７１の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−７を中間体Ｉ−７４と反応させることにより、中間体Ｉ−７５を調製できる。

中間体Ｉ−７６：Ｎ−エチル−５−フルオロピリジン−２−アミン

中間体Ｉ−６８の合成にて記載した手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロピリジンをエチルアミンと反応させることにより、中間体Ｉ−７６を調製できる。

中間体Ｉ−７７：３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

中間体Ｉ−６９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−７を中間体Ｉ−７６と反応させることにより、中間体Ｉ−７７を調製できる。

中間体Ｉ−７８：Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン

中間体Ｉ−６８の合成にて記載した手順に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンをエチルアミンと反応させることにより、中間体Ｉ−７８を調製できる。

中間体Ｉ−７９：３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

中間体Ｉ−６９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−７を中間体Ｉ−７８と反応させることにより、中間体Ｉ−７９を調製できる。

中間体Ｉ−８０：Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−シアノ−Ｎ−メチルピコリンアミド

中間体Ｉ−６５の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６４を５−シアノピコリノイルクロリドと反応させることにより、中間体Ｉ−８０を調製できる。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

酸（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（約０．０５〜０．１Ｍ）中溶液を、塩化オキサリル（２．０〜３．０当量）および触媒量のＤＭＦで処理した。得られた溶液を室温で５分から１時間の間撹拌し、次いで濃縮し、高真空下に短時間乾燥させた。得られた酸クロリドをＣＨ_２Ｃｌ_２（約０．０５〜０．１Ｍ）で希釈し、この溶液に４−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（１．１〜３．０当量）およびＤＩＥＡまたはＥｔ_３Ｎ（３．０当量）のいずれかを加えた。完全に転化するまで（一般的には３時間未満）、得られた混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J=0.7, 7.3, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 7.60 (d, J=8.6, 2H), 7.47 (d, J=8.1, 2H), 7.23 (CDCl₃ピークにより不明確, 2H), 6.64 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．８７１。

４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アニリン

Ｎ−メチルアニリン（１８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した後、ブロミド（３５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃でさらに１０〜２０分間撹拌し、次いで反応物を水でクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯで希釈し、得られた溶液を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、２をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.44 (d, J=7.2, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.3, 2H), 7.59 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 2.99 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４００．２、ＲＴ２．４０９分。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例３を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝２．２７５。

Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例４を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝２．１６５。

Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例５を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝２．００５。

４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アニリン

４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンを４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンに置き換えることにより、実施例２の合成にて記載した手順に従って、実施例６を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=7.2, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.3, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.18 (d, J=9.1, 2H), 6.74-6.65 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.03 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１６．１、ＲＴ２．５３５７分。

Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−リジン−５−イル）メチル）ピリジン−２−アミン

４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンをＮ，５−ジメチルピリジン−２−アミン（２．０当量）に置き換え、２．０当量のＮａＨＭＤＳを用いることにより、実施例２の合成にて記載した手順に従って、実施例７を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=7.2, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.2, 3H), 6.82 (d, J=9.2, 1H), 6.66 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９７．２、ＲＴ１．５８３７分。

５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

ピラゾロピリジンアルキルブロミド（Ｉ−５３）（１７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−フルオロフェノール（１１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、８を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=7.2, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.6, 4H), 7.05-6.82 (m, 5H), 5.07 (s, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８７．１、ＲＴ２．５１０４分。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンゾニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例９を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝２．０９８。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ベンゾニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１０を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．５５０。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１１を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．９９７。

Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アニリンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１２を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．８２８。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルを６−（メチルアミノ）ニコチノニトリルに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１３を調製した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１３）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J=0.8, 2.3, 1H), 8.41 (dd, J=0.7, 7.2, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.80 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 7.69 (d, J=8.2, 2H), 7.59 (d, J=8.1, 2H), 7.35 (dd, J=0.8, 8.7, 1H), 6.73 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 3.62 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２．１、ＲＴ１．９７１２分。Ｃ_２２Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ＋０．２Ｈ_２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、６２．１８；Ｈ、３．４２；Ｎ、１６．４８。実測値：Ｃ、６２．２６、６２．２６；Ｈ、３．３９、３．３８；Ｎ、１６．４０、１６．３８。

Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ，５−ジメチルピリジン−３−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例１４を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物、１４を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１１．２、ＲＴ１．５１６４分。

５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

４−フルオロフェノールを１．５当量の５−メチルピリジン−２−オールに置き換え、（アセトンを置き換えて）アセトニトリル中２．０当量Ｃｓ_２ＣＯ_３を用いることにより、実施例８の合成にて記載した手順に従って、実施例１５を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J=7.2, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.2, 2H), 7.74 (d, J=8.3, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 9.2, 1H), 6.94 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.57 (d, J=9.2, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８４．１、ＲＴ１．８０２９分。

５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

ピラゾロピリジンアルデヒド（Ｉ−５２）（４８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびウィッティヒ塩（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル中混合物を、ＤＢＵ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のオレフィンを得た。オレフィン（２２ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を窒素ガスでパージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素ガスでパージし、水素ガス雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=7.6, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.3, 2H), 7.59 (d, J=8.2, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (dd, J=5.4, 8.6, 2H), 6.96 (t, J=8.7, 2H), 6.63 (dd, J=1.8, 7.1, 1H), 2.95 (s, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８５．２、ＲＴ２．５８６３分。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（１．５当量）、ＫＨ_２ＰＯ_４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J=0.8, 7.4, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J=0.8, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.6, 2H), 7.44 (d, J=8.6, 1H), 7.36 (dd, J=1.5, 8.6, 1H), 7.22 (CDCl₃ピークにより不明確, 2H), 6.62 (dd, J=1.9, 7.3, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０７．１、ＲＴ１．６５９６分。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ＋０．１Ｈ_２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、７０．６１；Ｈ、４．４９；Ｎ、２０．５９。実測値：Ｃ、７０．５９、７０．５７；Ｈ、４．４３、４．４３；Ｎ、２０．５７、２０．５７。

３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ボロン酸（１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＤＭＥ／水中混合物を、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した後、合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.48 (dd, J=0.8, 7.0, 1H), 8.35 (d, J=2.4, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.4, 1H), 7.81 (dd, J=2.4, 8.6, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6, 2H), 7.48 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１１．２、ＲＴ１．２８０６分。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、実施例１９を調製した。反応物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１９を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.49 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.6, 2H), 7.53-7.46 (2d, J=8.6, 4H), 6.91 (dd, J=1.6, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９７．２、ＲＴ１．３６４８分。Ｃ_２３Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２＋０．５Ｈ_２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、６８．３１；Ｈ、４．４９；Ｎ、１７．３２。実測値：Ｃ、６８．６１、６８．５４；Ｈ、４．４６、４．４０；Ｎ、１７．０７、１６．９９。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アリールブロミド（Ｉ−５４）（１．０当量）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、ＫＨ_２ＰＯ_４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２０を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (dt, J=2.0, 8.4, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.4, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.75 (dd, J=1.8, 7.4, 1H), 6.07 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.49 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８９．１、ＲＴ１．４３２２分。Ｃ_２２Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_２＋０．４Ｈ_２Ｏとしての分析計算値：Ｃ、６６．７９；Ｈ、４．５４；Ｎ、１４．１６。実測値：Ｃ、６６．９７、６６．７４；Ｈ、４．４９、４．４３；Ｎ、１４．２０、１４．１６。

５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

ピラゾロピリジンアルキルブロミド（Ｉ−５３）（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−フルオロベンゼンチオール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液を、ＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２１を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=7.2, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 2H), 7.50 (d, J=8.1, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.96 (t, J=8.7, 2H), 6.78 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 4.00 (s, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０３．１、ＲＴ２．５２７５分。

５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン

スルフィド（２１）（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（純度７７％、１６．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２２を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J=7.2, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 7.53 (d, J=8.0, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J=0.7, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.46 (dd, J=1.8, 7.1, 1H), 4.12 (d, J=12.9, 1H), 3.95 (d, J=12.9, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１９．１、ＲＴ２．００５１分。

３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、実施例２３を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、２３を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J=0.9, 7.3, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.3, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 3.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１９．２、ＲＴ１．５５８５分。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）１２２イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０当量）、Ｉ−５０（１．５当量）、ＫＨ_２ＰＯ_４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.63 (dd, J=0.8, 2.0, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 7.88 (dd, J=2.4, 8.4, 1H), 7.66 (d, J=8.4, 1H), 7.56 (dt, J=2.1, 8.7, 2H), 7.25 (ほぼdt, CDCl3ピークにより不明確, 2H), 6.79 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 3.56 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２．１、ＲＴ１．８５３５分。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）１２２イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０当量）、Ｉ−５０（１．５当量）、ＫＨ_２ＰＯ_４（３．５当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−ＰｄまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃で４０〜６０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.88-8.84 (m, 1H), 8.73 (dd, J=0.8, 2.4, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (dd, J=1.2, 2.4, 1H), 8.61 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.5, 1H), 7.53 (dd, J=0.8, 8.5, 1H), 7.02 (dd, J=2.0, 7.2, 1H), 3.65 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２３．０、ＲＴ１．８５３５分。

（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アニリン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１８．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．２当量）で、続いてＨＡＴＵ（３４．３ｍｇ、０．０９０２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−Ｂｏｃカップリング生成物を得た。Ｎ−Ｂｏｃアラニンアミド（３５ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、ヘキサン３ｍＬを加えると生成物のＴＦＡ塩が沈殿し、これを濾過により単離し、高真空下に乾燥させた。ＴＦＡ塩（１６ｍｇ）の２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液を、ＶａｒｉａｎＳｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂のカートリッジ１００ｍｇに通した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＶａｒｉａｎＳｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（商標）ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂のカートリッジ２００ｍｇに通した。溶媒を減圧下に除去して、２６を遊離塩基として得た。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.45 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J=8.6, 2H), 7.47 (d, J=8.6, 2H), 7.32 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.61 (q, J=6.9, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９．１、ＲＴ１．１７１１分。

３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを６−クロロニコチンアミドに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例２７を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.04 (dd, J=0.8, 2.3, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (dd, J=2.3, 8.4, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3, 1H), 7.81 (d, J=8.7, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6, 2H), 6.85 (dd, J=1.9, 7.2, 1H), 3.47 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９７．１、ＲＴ１．２０４７分。

４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド

トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を含むピラゾロピリジン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、０℃で４−シアノベンゾイルクロリド（１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を除去し、残留物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J=7.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (ddd, J=8.1, 12.9, 29.8, 9H), 6.92 (dd, J=2.2, 7.4, 1H), 3.56 (s, 3H);ＭＳｍ／ｚ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド

４−シアノベンゾイルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例２９を調製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J=7.4, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-7.84 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.3, 2H), 7.50 (d, J=8.5, 3H), 7.40 (dd, J=5.3, 8.8, 2H), 7.08 (t, J=8.8, 1H), 6.96 (t, J=8.8, 2H), 6.78 (d, J=7.4, 1H), 3.45 (s, 3H);ＭＳｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

ピラゾロピリジン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰのピリジン（１．０ｍＬ）中溶液に、０℃で４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和ＣｕＳＯ_４溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を除去し、粗製材料を質量感応式ＨＰＬＣにより精製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.57 (d, J=7.6, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3, 2H), 7.83 (d, J=8.4, 2H), 7.73 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.5, 1H), 3.32 (s, 3H, MeODピークにより不明確);ＭＳｍ／ｚ４５７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えることにより、実施例３０の合成にて記載した手順に従って、実施例３１を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．９５４。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、実施例３２を中間体Ｉ−９から調製した。反応物をジクロロメタン／酢酸エチルで、次いで５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３２を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.87 (dd, J=0.6, 2.2, 1H), 8.72 (dd, J=0.7, 7.2, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.85 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８．１、ＲＴ１．２６３７分。

Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例３３を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、３３を所望の生成物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．１、ＲＴ２．０７２４分。

Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）１２７イリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

４−（メチルアミノ）ベンゾニトリルをＮ−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンに置き換えることにより、実施例１の合成にて記載した手順に従って、実施例３３を調製した。反応物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、３４を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.89 (d, J=2.4, 1H), 8.56 (d, J=7.2, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.5, 8.6, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3, 2H), 7.66 (d, J=8.2, 2H), 7.56 (d, J=8.6, 1H), 6.94 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５．１、ＲＴ１．７８６０分。

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン

ピラゾロピリジン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えた。反応をＬＣＭＳによりモニターし、反応が完結した時点で、得られたＨＣｌ塩を濾過し、乾燥させて、３５を得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝２．１６７。

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン

ＮａＨ（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ピラゾロピリジン（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に加えた。ＭｅＩ（０．０２０ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏを加えることによりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J=8.7, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (q, J=8.7, 4H), 7.19 (dd, J=5.4, 8.5, 2H), 6.98 (t, J=8.8, 2H), 6.78-6.63 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.09 (s, 3H);ＭＳｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド

４−シアノベンゾイルクロリドを６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例３７を調製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 24.5, 5H), 7.48 (d, J=8.1, 2H), 6.86 (dd, J=2.2, 7.4, 1H), 3.48 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．６９６。

Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド

４−シアノベンゾイルクロリドを５−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例３８を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.9, 1H), 7.81 (d, J=8.2, 1H), 7.59 (d, J=8.2, 2H), 7.40 (d, J=7.8, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.51 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．７４０。

４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド

実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例３９を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J=7.4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.1, 2H), 7.52 (d, J=8.4, 2H), 7.43 (d, J=8.5, 2H), 7.29 (d, J=8.1, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.50 (dd, J=2.3, 7.4, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.25 (dd, J=9.8, 11.7, 2H), 1.96 (d, J=13.1, 1H), 1.55 (d, J=18.6, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．６８９。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸（１．５当量）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（２．５当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、８０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、粗製の残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.64 (dd, J=0.7, 7.2, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.1, 1H), 7.88 (d, J=2.0, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 6.79 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.53 (dd, J=1.8, 3.4, 1H), 3.46 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９３．１、ＲＴ１．１５３３分。

３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸を（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例４０の合成にて記載した手順に従って、実施例４１を調製した。反応物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて質量感応式ＨＰＬＣにより精製し、ＮａＨＣＯ_３／ＥｔＯＡｃで後処理して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J=0.7, 7.3, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.6, 1H), 7.72 (d, J=8.6, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.6, 1H), 7.46 (d, J=8.6, 2H), 6.83 (dd, J=1.8, 7.3, 1H), 6.69 (d, J=8.6, 1H), 3.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６９．１、ＲＴ０．８５９２分。

３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（４−アミノフェニル）ボロン酸（１．５当量）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５〜０．１５当量）のＴＨＦ／水中混合物を、１１０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、粗製の残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６８．１、ＲＴ１．０４４６分。

３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

実施例４２（１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液（約０．１Ｍ）を、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．２当量）で、続いてＨＡＴＵ（１．１当量（２．５当量）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、１容量のＴＦＡで処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２５．１、ＲＴ１．１０３３分。

（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸に置き換えることにより、実施例４３の合成にて記載した手順に従って、実施例４４を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９．２、ＲＴ１．０９５０分。

（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸に置き換えることにより、実施例４３の合成にて記載した手順に従って、実施例４５を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．２３０。

（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロヘキシル酢酸に置き換えることにより、実施例４３の合成にて記載した手順に従って、実施例４６を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．２、ＲＴ１．４１５４分。

３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素

ＮａＨ（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をピラゾロピリジン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。イソシアネートを加え、反応物を室温でさらに４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を除去し、材料を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=7.3, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 25.1, 5H), 7.19 (s, 3H), 6.89 (t, J=7.5, 2H), 6.76 (d, J=7.3, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.33 (s, 3H).

６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド

６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを加えた。反応物を０℃に冷却した。塩化オキサリルを滴下添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、固体を１５分間真空乾固した。粗製の酸クロリドに、０℃でジクロロメタン（１．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、続いてアミン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。反応物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J=7.4, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.1, 1H), 7.69 (d, J=8.1, 2H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.41 (d, J=7.9, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.3, 1H), 3.60 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．９９３。

６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド

６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を６−シクロプロピルニコチン酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例４９を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．６４０。

４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド

６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を４−シクロプロピル安息香酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例５０を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４３６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．４０８。

５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド

６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を５−フルオロピコリン酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例５１を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=7.4, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95-6.78 (m, 6H), 6.08 (d, J=7.4, 1H), 2.80 (d, J=38.0, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４１５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝２．１５８。

Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド

６−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチン酸を４−（メチルスルホニル）安息香酸に置き換えることにより、実施例４８の合成にて記載した手順に従って、実施例５２を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．０７１

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例３２の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例５３を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.76 (s, 1H), 8.88 (dd, J=0.6, 2.3, 1H), 8.70 (dd, J=0.8, 7.2, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J=2.1, 1H), 8.26 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 7.99 (d, J=2.0, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (dd, J=0.5, 8.6, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.82 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.51 (dd, J=1.8, 3.4, 1H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９４．０、ＲＴ１．４２３７分。

３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例３２の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例５４を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで、次いで１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J=2.3, 1H), 8.63 (dd, J=0.7, 7.3, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.3, 8.6, 1H), 8.09 (d, J=2.2, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.6, 1H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.5, 1H), 6.75 (dd, J=1.8, 7.2, 1H), 6.54 (d, J=8.6, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７０．０、ＲＴ１．２４６９分。

４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド

４−シアノベンゾイルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えることにより、実施例２８の合成にて記載した手順に従って、実施例２５を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=7.5, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.2, 2H), 7.42-7.26 (m, 4H), 7.26-7.12 (m, 3H), 6.53 (dd, J=2.3, 7.4, 1H), 3.47 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝２．３７６。

Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド

（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５４から実施例５６を調製した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．６０３。

４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド

（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−５４から実施例５７を調製した。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J=7.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 7.66-7.45 (m, 5H), 7.07 (t, J=8.8, 2H), 6.90 (dd, J=2.3, 7.5, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．７０８。

Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例１７の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−６６から実施例５８を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４７．０、ＲＴ１．３９８３分。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４４７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；保持時間＝１．３９８。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−メチルピリジンに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例２９を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６９．１、ＲＴ１．３３９４分。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−メトキシピリジンに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例６０を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８５．１、ＲＴ１．５０７３分。

３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを６−クロロニコチンアミドに置き換えることにより、実施例２５の合成にて記載した手順に従って、実施例６１を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８．１、ＲＴ１．４２３２分。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

実施例３２の合成にて記載した手順に従って、実施例６２を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４０．０、ＲＴ１．７１７９分。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

実施例３２の合成にて記載した手順に従って、実施例６３を調製した。反応物を質量感応式ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８６．１、ＲＴ１．４７４２分。

Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

アリールブロミド（Ｉ−５４、１．０当量）、（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２．０当量）、ＫＦ（２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ）_３（０．０５当量）の１，４−ジオキサン／ＤＭＥ／水中混合物を、マイクロ波反応器中１００℃で５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６４を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δδ ppm 8.46 (d, J=8.00Hz, 1H) 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.00Hz, 2H) 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.00Hz, 2H) 7.32-7.35 (m, 2H) 7.12 (t, J=8.00Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.00Hz, 1H) 3.50 (s, 3H) 2.96 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０３。

４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド

一般的鈴木手順Ｅに従って、中間体Ｉ−１９から実施例６５を調製した。アリールブロミド（Ｉ−１９、１．０当量）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、２ＭＫＦ水溶液（３当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）_３（０．１当量）のトルエン：エタノール（７：３）中混合物を、脱気し、９０℃に４時間加熱した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６５を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.3Hz, 4H), 7.75 (d, J=7.9Hz, 3H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.10Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.57 (d, J=7.9Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８６．１。

４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド

一般的鈴木手順Ｅに従って、中間体Ｉ−６７から実施例６６を調製した。アリールブロミド（Ｉ−６７、１．０当量）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（１．５当量）、２ＭＫＦ水溶液（３当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）_３（０．１当量）のトルエン：エタノール（７：３）中混合物を脱気し、９０℃に７時間加熱した。粗製の化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド６６を所望の生成物（３７％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆). δ 8.69 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.37 (br. s, 1H), 7.02 (dd, J=3.1, 9.4Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 6.73 (dt, J=3.0, 8.6,Hz, 1H), 6.16-6.21 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 1.85 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

一般的鈴木手順Ｆに従って、中間体Ｉ−８から実施例６７を調製した。アリールブロミド（Ｉ−８）（１．０当量）、（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１．２当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）のジオキサン中混合物を、マイクロ波反応器中１００℃で４０分間加熱した。反応物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６７を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.66 (d, J=7.28Hz, 1 H) 8.48 (s, 2 H) 7.91 (d, J=8.03Hz, 2 H) 7.81-7.88 (m, 3 H) 7.54 (t, J=7.78Hz, 4 H) 6.83 (d, J=7.53Hz, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.02Hz, 3 H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０。

Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−１９から実施例６８を調製した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６８を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.01 (s, 1H), 8.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.11 (d, J=6.5Hz, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.55 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４００。

３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−９から実施例６９を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、６８を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 10.0 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.66 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.1, 8.5Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6Hz), 7.61 (d, J=8.6Hz, 3H), 7.47 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.78 (dd, J=1.6,7.3Hz, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１１．２１。

。

４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド

実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２０から実施例７１を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、７１を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 80℃): δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.22-4.4 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.195 (d, J=6.6Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４５。

４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド

実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２４から実施例７２を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、７２を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 8.73 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.63 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 1.22 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１。

４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２０から実施例７３を調製した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、７３を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 9.99 (s, 1H), 8.77 (d, J=7.03Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.31Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 5H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（方法１）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３１．１５。

４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２４から実施例７４を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、７４を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80℃): δ 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.22-4.4 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.195 (d, J=6.6Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４５。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−９から実施例７５を調製した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホルム、０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、７４を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.86 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.71 (dd, J=0.7, 7.3Hz, 1H), [8.53 (s), 8.49 (d, J=4.6Hz) 2H], 8.26 (dd, J=2.3, 8.7Hz, 1H), [7.99 (d, J=0.7Hz), 7.92 (d, J=8.5Hz) 3H],7.65 (m, 3H), 6.84 (dd, J=1.9,7.3Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.6Hz, 3H)ＥＳＩ−ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１１．２。

ここで使用した方法２との差異は濃度勾配である：０．４ｍＬ／分、初期２０％Ｂから２．０分かけて８０％Ｂに上げ、（方法２において２．０分かけて９０％に上げた代わり）、次いで４．０分まで保持し、操作の最後まで４．１分で２０％Ｂに戻す。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸を（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、実施例６４の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−２６から実施例７６を調製した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７６を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) 8.66 (d, J=7.28Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.93-8.00 (m, 3 H) 7.75 (d, J=8.78Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=7.28, 1.76Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=9.91, 1.88Hz, 1 H) 6.38 (d, J=10.29Hz, 1 H) 4.52-4.62 (m, 1 H) 4.46 (d, J=1.00Hz, 2 H) 4.32 (t, J=11.42Hz, 1 H) 4.14 (dd, J=11.92, 7.15Hz, 1 H) 2.96 (s, 3 H)；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４３。

Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−２７から実施例７７を調製した。残留物を溶出液としてクロロホルム中３％メタノールを用いる分取ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ２５４）により精製して、７７を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.85-4.86 (m, 1H), 4.47-4.48 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（方法２）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９１．３、ＲＴ１．３２分。

。

３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉ−８；４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７、５５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）および１ＮＮａ_２ＣＯ_３溶液（４．０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、アルゴンガスで１０分間脱気した。引き続き、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を密封管中１００℃で２．５時間撹拌した（一般的鈴木手順Ｆを参照のこと）。溶媒を減圧下に除去した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７９を所望の生成物（３７％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 3H), 7.53 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.46 (d, J=12.3Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８７．１０、ＲＴ１．７１分。

３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ｉ−３８）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−８から実施例８０を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８０を所望の生成物（３４％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J=7.10Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)I-37, 7.81 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.40Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.14 (s, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９６．１６、ＲＴ１．５１分。

３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３９）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−８から実施例８１を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８１を所望の生成物（４４％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.50Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８３．０７、ＲＴ１．６６分。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−３３から実施例８２を調製した。残留物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８２を所望の生成物（３０％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.42 & 3.62 (2つの広幅シグナル, 1H), 3.30 (m, 3H), 1.50-2.59 (m, 8H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０２．１４、ＲＴ１．０２分。

３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４０）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−８から実施例８３を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８３を所望の生成物（２７％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 3H), 7.52 (d, J=7.90Hz, 2H), 6.73 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７０．１０、ＲＴ０．９３分。

３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４１）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８４を調製した。１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４１％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.21 (dd, J=2.2, 6.1Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 3.52 (s, 1H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３８．０８、ＲＴ１．３７分。

３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノ−ニトリル（Ｉ−４２）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８５を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８５を所望の生成物（２３％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J=1.70Hz, 1H), 8.66 (d, J=7.10Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.60Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.2, 6.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.10Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.70Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.78 (d, J =8.8Hz, 1H), 3.52 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９５．０９、ＲＴ１．４５分。

３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−４３）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８６を調製した。分取ＴＬＣにより精製して、８６を所望の生成物（４１％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.52 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０４．０９、ＲＴ１．２７分。

３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（Ｉ−４４）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８７を調製した。分取ＴＬＣにより精製して、８７を所望の生成物（１０％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.2Hz, 2H), 8.17 (d, J=2.20Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.97 (s, 6H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４１．１１、ＲＴ１．５４分。

３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｉ−３７）を３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミン（Ｉ−４５）に置き換えることにより、実施例７９の合成にて記載した手順に従って、中間体Ｉ−９から実施例８８を調製した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８８を所望の生成物（３６％）として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.40Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28-8.20 (dd, J=2.2, 6.60Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, J=5.70Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４００．０６、ＲＴ１．１１分。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

実施例６５の合成にて記載した手順（一般的鈴木手順Ｅ）に従って、中間体Ｉ−１５から実施例８９を調製した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、８９を所望の生成物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.86 (s, 2H), 7.74 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.81 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３３．２、ＲＴ４．７５分。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−６９（２５．０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１８．１９ｇ、１０１．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１１．２４ｇ、１３５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水（９：１）（５００ｍＬ）中溶液を、アルゴンで約３０分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３付加物（７．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（９．６９ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で２時間維持し、次いで室温にし、セライトに通して濾過した。濾液を水（２．５Ｌ）と酢酸エチル（２．５Ｌ）との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。この粗製の化合物をジクロロメタン中１％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。この化合物をジクロロメタンおよびｎ−ペンタンの混合物を用いることにより再度沈殿させて、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９０（１７．２ｇ、６０％）を黄色固体として得た。H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.6, 7.2Hz, 1H), 4.11 (q, J=6.8, 6.8Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝３．１７［ＳＱＤを有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ１２００；ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．３ｍＬ／分にて、６分間９５：５Ｈ_２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．５２％、保持時間＝４．６８。［Ｗａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、１５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから５：９５Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−７１（２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（９：１）（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（８６０ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで約１５分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３クロロホルム付加物（５４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で２．５時間維持し、次いで室温にし、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。粗製の化合物を溶出液として８０％酢酸エチルおよび石油エーテルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９１（１．４ｇ、６１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.27-8.23 (dd, J=5.8, 2.6Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 3H), 6.75-6.72 (dd, J=5.4, 1.9Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝３．６１［ＬＣＭＳ２０２０を有するＳｈｉｍａｄｚｕ社Ｎｅｘｅｒａ；ＰｈｅｏｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＣ１８、５μｍ、１００×４．６ｍｍカラム；流速０．８ｍＬ／分にて、８分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから０：１００Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．３１％；保持時間＝７．３４［Ｗａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２０分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−２−（４−シアノフェニル）−１−メチルヒドラジンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（５５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（３：１）（１０ｍＬ）中混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。得られた溶液にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間維持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を溶出液としてクロロホルム中１％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−（３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート９２ａ（２００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 8.90 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.92 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 2H), 6.94-7.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.32 (s, 9H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５２６．０３（Ｍ＋Ｈ）；保持時間＝２．８１［ＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、５分間９８：２Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から０：１００Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。

ジオキサン中４．０ＭＨＣｌ（３．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−（３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（３）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に加え、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２×２０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中４％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製して、５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド９２（８０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 8.94 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 6.17 (q, J=5.6, 5.3Hz, 1H), 2.85 (d, J=5.8Hz, 3H), 2.50 (d, J=3.6Hz, 3H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４２４．３（Ｍ−Ｈ）；保持時間＝３．２９［Ａｇｉｌｅｎｔ社１２００ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、７分間８０：２０Ｈ_２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから２０：８０Ｈ_２Ｏ（５ｍＭ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．９４％；保持時間＝２．７４［Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、６分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−シアノピリジン（５．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４０ｍＬ）の溶液混合物を、密封管中８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中５％酢酸エチル、次いでクロロホルム中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル９３−１（３．５ｇ、８１％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.40 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 6.63 (br.s, 1H), 2.55-2.69 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 2H), 0.44-0.48 (m, 2H).
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９３−２を調製した。収率４１％。灰白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.77 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．９５（Ｍ＋Ｈ）および３８３．９５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．７２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物９３を調製した。収率４１％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.36 (dd, J=2.6, 8.7Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．２８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝２．１５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

５−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
ステップ１

４−ブロモピリジン（６４．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（８０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、４０℃で１６時間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３（１２８ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を、続いてプロピオール酸エチル（４３．０７ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を石油エーテル中７％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート９４−１（３．５ｇ、３％）を薄褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）および２７１．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝３．４６分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

エチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート９４−１（１．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の７０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（１５ｍＬ）中懸濁液を、１１０℃で１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水中に注ぎ入れた。１ＮＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを７．０に調整し、沈殿した固体を濾過し、水、石油エーテルで洗浄し、真空乾固して、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン９４−２（７００ｍｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９６．７４（Ｍ＋Ｈ）および１９８．７１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．３９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン９４−２（５００ｍｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３６７ｍｇ、３．８２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４６．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６３．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン（２ｍＬ、４．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波照射下１００℃で４時間維持した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物を石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるカラムシリカゲル（１００〜２００メッシュ）に通して、Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン９４−３（１１０ｍｇ、粗製物）を灰白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４７．４８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．５３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ４

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９４−４を調製した。収率１３％（２ステップで）。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７８．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．８８分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ５

５−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド９４−４（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（４９．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−シアノ−Ｎ−メチルピコリンアミド９４−５（９０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.41 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.68-6.88 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５６．２６（Ｍ＋Ｈ）^＋および３５８．２４［（Ｍ＋２）＋Ｈ］Ｒ_ｔ＝２．３２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ６

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物９４を調製した。収率２９％（２ステップで）。薄黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.40-8.46 (m, 3H), 7.87-7.94 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.3Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．４２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．９７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２２７ｎｍにて９１．９％；Ｒ_ｔ＝１．６４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．０ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２．４ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（３０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を密封管中９０℃で１時間維持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−エチル−５−フルオロピリジン−２−アミン９５−１（１．５ｇ、６３％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.90 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.31 (td, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 6.44 (dd, J=3.6, 9.2Hz, 1H), 6.39 (br.s, 1H), 3.19 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４１．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．１０分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９５−２を調製した。収率８３％。淡黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.42 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (td, J=4.0, 11.6Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 6.71 (dd, J=2.8, 10.0Hz, 1H), 3.99 (q, J=9.6Hz, 2H), 1.16 (t, J=9.6Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．９２（Ｍ＋Ｈ）および３６４．９２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．７５分［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．８分間９８：０２Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．０分で４５：５５Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へ、および１．０分間保持し、０．５分で０：１００Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へ、ならびに１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物９５を調製した。収率５２％。淡黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42 (dd, J=4.0Hz, 8.9Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.4, 7.3Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.3Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．２２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．９％；Ｒ_ｔ＝２．７５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（３．０ｇ、１３．２７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２．０Ｍエチルアミン（１０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、密封管中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１（１．６ｇ、６３％）を灰白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.37 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 6.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 1.13 (t, J=6.9Hz, 3H).
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９６−２を調製した。収率６４％。灰白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 6.77 (dd, J=1.2, 7.2Hz, 1H), 4.10 (q, J=6.8, 7.2Hz, 2H), 1.20 (t, J=6.8Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．９５（Ｍ＋Ｈ）および４１４．９５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝３．３４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．８分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物９６を調製した。収率６０％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.89-8.82 (m, 1H), 8.70 (dd, J=0.69, 7.22Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 8.19 (dd, J=2.32, 8.60Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.28Hz, 2H), 7.84 (d, J=0.72Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 6.83 (dd, J=1.82, 7.22Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.03Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.52Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.09Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．９５分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝１．６４分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物Ｉ−８を調製した。収率５１％。白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.63 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.50-7.52 (m, 3H), 6.78 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 3.44 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３５５．０５（Ｍ＋Ｈ）および３５７．０３［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．６４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物９７を調製した。収率１３％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.82 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.85 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.9Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．３％；Ｒ_ｔ＝３．０５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６７２．９ｍｇ、２．６４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４６７ｍｇ、４．７６５ｍｍｏｌ）をアルゴンガスで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン９８−１（８００ｍｇ、粗製物）を深褐色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５４．９（Ｍ＋Ｈ）および２５６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋２］；Ｒ_ｔ＝３．１４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン９８−１（１０６．９ｍｇ、粗製物）および１ＮＮａ_２ＣＯ_３溶液（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（３４．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、密封管中１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９８（２５ｍｇ、２ステップで２０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.82 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.69 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.8, 7.5Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．０９（Ｍ＋Ｈ）および４０６．０４［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒ_ｔ＝１．６５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３．０分で８５：１５Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から５：９５Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および１．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．１％；Ｒ_ｔ＝２．４５２分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物９９−１を調製した。収率５０％。白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 6.77 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.35 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６３．９４（Ｍ＋Ｈ）および３６５．９２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝３．０１分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物９９を調製した。収率３２％。薄黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.45-8.52 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 6.85 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.40Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１９．１３（Ｍ＋Ｈ）および４２１．１１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．５２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２７８ｎｍにて９８．６％；Ｒ_ｔ＝３．４２分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１００を調製した。収率１５％。薄黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.38-7.47 (m, 5H), 6.85-6.87 (m, 1H), 3.41 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１２（Ｍ＋Ｈ）および４０７．０４［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒ_ｔ＝２．４１分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９９．４％；Ｒ_ｔ＝３．２５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０１を調製した。収率７２％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.95-8.02 (m, 3H), 7.57-7.66 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．１５（Ｍ＋Ｈ）および３９９．０５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．３６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配。ＨＰＬＣ純度：２９７ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝２．３０分。ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９２５．３ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液混合物に、室温で５分間撹拌し、エタノールアミン（２７０．５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１５ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸１０２−１（１．０ｇ、粗製物）を灰白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２０９．９５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．７２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０２を調製した。収率１０％（２ステップで）。薄黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H), 8.27 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 6.84 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.7Hz, 1H), 3.50-3.53 (s, 5H), 3.37-3.39 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．０９分［ＷａｔｅｒｓＱｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．１％；Ｒ_ｔ＝１．６３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１０３−１を調製した。収率２７％。灰白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.64 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 6.80 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．９６（Ｍ＋Ｈ）および４００．０１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．７７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０３を調製した。収率２２％。薄黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.68 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.44-8.52 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.88 (dd, J=1.3, 7.0Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．６０分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８１ｎｍにて９８．７％；Ｒ_ｔ＝２．７４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９２５．３ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．１５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液混合物に、室温で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（６４５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１５ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）エチル）カルバメート１０４−１（１．０ｇ、粗製物）を白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０４−２を調製した。黄色ゴム状の粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．６７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド）エチルカルバメート１０４−２（４００ｍｇ、粗製物）のジオキサン・ＨＣｌ（４ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下に留去した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１０４（１９ｍｇ、３ステップで４％）を薄黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆, D₂O交換): δ 8.53-8.85 (m, 3H), 8.22 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.84-8.00 (m, 3H), 7.39-7.77 (m, 3H), 6.88 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 5H), 3.02 (s, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．８５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９４ｎｍにて９４．９％；Ｒ_ｔ＝２．３６分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０５を調製した。収率１４％。薄緑色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (d, J=7.50Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98-8.06 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.39 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 2H), 6.98 (t, J=5.7Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.70Hz, 2H), 4.46 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．５１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８５ｎｍにて９７．０％；Ｒ_ｔ＝２．５４２分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１０６−１を調製した。淡褐色固体粗生成物（９００ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４３．４１［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒ_ｔ＝２．６０分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０６を調製した。収率９％（２ステップで）。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 11.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H), 8.33-8.40 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.0Hz, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９４ｎｍにて９８．３％；Ｒ_ｔ＝２．２８分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸｔｅｒｒａＲＰ１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配。

３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（ＮＶＰ−ＬＭＸ０４５）

３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９８（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中撹拌溶液に、ピリジン（０．０１９ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間維持した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で脱水し、減圧下に濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１０７（７ｍｇ、１２％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 9.87 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.70Hz, 1H), 8.75 (d, J=7.10Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．１３（Ｍ＋Ｈ）および４８３．９９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．３０分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９６．１％；Ｒ_ｔ＝２．１９分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

４−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．６ｇ、６．２９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンガスで１５分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６５．９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（２７７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン１０８−１（５００ｍｇ）を褐色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２

３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−９（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン１０８−１（２２３ｍｇ、粗製物）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（９：１）（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３８．６５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を９０〜１００℃で１６時間維持した。反応塊を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物をクロロホルム中１〜２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１０８（１２０ｍｇ、２ステップで９％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.74-6.82 (m, 3H), 6.18 (brs, 2H), 3.53 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．１４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．９７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９８ｎｍにて９８．０％；Ｒ_ｔ＝１．９３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１０９を調製した。収率１５％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.84 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.91 (s, 1H) 7.37-7.44 (m, 4H), 6.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．１５（Ｍ＋Ｈ）および４２２．１３［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．７６分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．４％；Ｒ_ｔ＝２．６８分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

４−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１．２１ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムに通して、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリル１１０−１（１．２ｇ、４４％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.33 (d, J=5.9Hz, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１６３．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．７１分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、３分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および４分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゾニトリル１１０−１（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９３０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７８ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてクロロホルム中３％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムに通して、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）ベンゾニトリル１１０−２（９００ｍｇ、５３％）を無色液体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.82 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.25 (q, J=4.3, 10.6Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
ステップ３

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１０−３を調製した。収率６４％。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９９．０８（Ｍ＋Ｈ）および５０１．０７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝３．９２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ４

３（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濃縮して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物をペンタンで洗浄して、３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１０−４（２７０ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.44 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.57 (q, J=5.3, 11.0Hz, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．０４（Ｍ＋Ｈ）および３８７．０２［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒ_ｔ＝３．００分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ５

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１０を調製した。収率１５％。薄緑色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.50-8.61 (m, 3H), 7.97 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.30Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 3.54 (d, J=4.9Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.0Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．７３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８４ｎｍにて９６．８％；Ｒ_ｔ＝２．７７５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（３２１．８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液を、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−１（９０ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.06 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.10 (dd, J=3.1, 8.4Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.54 (d, J=5.3Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１９．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．７２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、３分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および４分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−１（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、水中４０％メチルアミン（１０ｍＬ）およびＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（２３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、密封管中７０℃で１時間撹拌し、次いで室温にし、濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−２（７００ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 7.12 (dd, J=2.6, 8.7Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.96 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.49 (d, J=4.9Hz, 2H), 2.89 (d, J=4.9Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．７６分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１１−３を調製した。粗生成物（１００ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝４．０８［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ４

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１１−４を調製した。粗生成物（２００ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．３１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ５

ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ピリジン−３−イルオキシ）エチルカルバメート１１１−４（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサンＨＣｌ（４．０Ｍ、５ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化（ｐＨ：８．０）し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１１（８０ｍｇ、３ステップで４％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.65 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.42-8.52 (m, 2H), 8.15 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.90 (brs, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (brs, 1H), 2.75-2.80 (m, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．５８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．５％；Ｒ_ｔ＝２．１１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−シアノピリジン（１０．０ｇ、５４．６４ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（９．３６ｍＬ、１０９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（シクロブチルアミノ）ニコチノニトリル１１２−１（７．０ｇ、７４％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 8.36 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.47 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７２．０（Ｍ−Ｈ）；Ｒ_ｔ＝４．２８分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１２−２を調製した。収率３３％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.92 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.30 (dd, J=2.2, 7.9Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.72 (dd, J=1.7, 8.5Hz, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 2.07-2.24 (m, 4H), 1.60-1.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３９６．１０（Ｍ＋Ｈ）および３９７．９９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．８８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１２を調製した。収率２２％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.98 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.40Hz, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H), 8.33 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.77 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８２ｎｍにて９７．０％；Ｒ_ｔ＝２．２９３分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＴ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１１３−１を調製した。無色の粗製ゴム状生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．２７分［ＷａｔｅｒｓＱｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１３−２を調製した。黄色粗製物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．８５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート１１３−２（４５０ｍｇ、粗製物）および１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（４Ｍ）（３．０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、濾過した。集めた固体を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ１０に塩基性化し、クロロホルム中１０％メタノールで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより、続いて分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１３（７０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.85 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.25 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 3H), 6.85 (dd, J=1.8, 7.4Hz, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．５５分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９４ｎｍにて９７．５％；保持時間＝３．２７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸｔｅｒｒａＲＰ１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、５．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび１０．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１１４−１を調製した。淡赤色半固体粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．１４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１４−２を調製した。黄色半固体粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．１２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．６８分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（２−（メチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド６（３５０ｍｇ）およびジオキサン・ＨＣｌ（４Ｍ）（３．０ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。集めた固体を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ１０に塩基性化し、クロロホルム中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（２−（メチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１４（６０ｍｇ、出発材料から３ステップで１７％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CD₃OD): δ 8.71 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.53 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.2, 7.4Hz, 1H), 3.59-3.61 (m, 5H), 2.90-2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．８５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９５ｎｍにて９５．２％；Ｒ_ｔ＝２．４０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１５−２を調製した。収率５９％。灰白色固体。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.47 (br. s, 1H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.41 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７０．９９（Ｍ＋Ｈ）および２７３．０７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．６４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

４−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド１１５−１（１．０ｇ、３．７０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０８ｇ、１１．１０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（９１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を反応塊に加え、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下に蒸留して、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸１１５−３（１．８ｇ、粗製物）を褐色半固体として得た。粗生成物を次の反応にそのまま使用した。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１５を調製した。収率３％（２ステップで）。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.85 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (br. s, 1H), 8.25 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 3H), 6.84 (dd, J=1.3, 7.0Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (br s, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．８６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝１．３４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２２６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１７９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で２４時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中０．５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン１１６−１（５０ｍｇ、１９％）を淡黄色液体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.12 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.16 (br. s, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H).
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１６−２を調製した。収率３７％。灰白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.69 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 6.98 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 0.73-0.74 (m, 2H), 0.52-0.54 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９１．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．１４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１６を調製した。収率２０％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 3H), 7.63 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.00 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.53-0.57 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．１４（Ｍ＋Ｈ）および４４６．９２［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒ_ｔ＝２．６１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．３％；Ｒ_ｔ＝２．８７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−シアノピリジン（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．９３９ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中１００℃で１６時間撹拌した。揮発物を留去し、粗製の残留物を溶出液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムに通して、６−（シクロプロピルメチルアミノ）ニコチノニトリル１１７−１（９００ｍｇ、９５％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７４．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．５２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１７−２を調製した。粗製の化合物（５００ｍｇ）を次の反応に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．００（Ｍ＋Ｈ）および３９８．００［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．９８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１７を調製した。収率２０％（２ステップでの収率）。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.88 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.67 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.24 (dd, J=2.2, 6.2Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 3H), 6.75 (dd, J=1.8, 5.7Hz, 1H), 3.99 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.38-0.42 (m, 2H), 0.17-0.21 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．２８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９７．２％；Ｒ_ｔ＝１．３０分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

４−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、８．２６４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．４２ｇ、２４．７４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、ＭＷ照射下１２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、４−（シクロプロピルアミノ）ベンゾニトリル１１８−１（６５０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz,DMSO-d₆): δ 7.47 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.28-2.40 (m, 1H), 0.72-0.76 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H).
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１８−２を調製した。収率１３％。黄色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．９９（Ｍ＋Ｈ）および３８２．９７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．７７分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１１８を調製した。収率４４％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.75 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42-8.50 (br.s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 4H), 7.05 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.0Hz, 3H), 0.80-0.83 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．１１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．０％；Ｒ_ｔ＝２．１５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−シアノピリジン（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（２．０ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、粗製の６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチノニトリル１１９−１（４００ｍｇ）を白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１１９−２を調製した。収率３０％（２ステップで）。褐色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.91 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.26 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．０６（Ｍ＋Ｈ）および４００．０４［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．９４分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１１９を調製した。収率３０％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.0Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.5Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.4Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４３分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２８２ｎｍにて９８．４％；Ｒ_ｔ＝２．４９２分。［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２０を調製した。収率２９％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.84 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.74 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 0.85-90 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８．４％；Ｒ_ｔ＝１．７２分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＣ１８、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１２１−１を調製した。収量２２０ｍｇ（粗製物）。灰白色固体。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．８８分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１２１を調製した。収率１％（２ステップで）。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, CD₃OD): δ 8.67 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.55 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.98 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 2.82 (br. s, 1H), 1.28 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.96-1.00 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．７３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２９０ｎｍにて９８．４％；Ｒ_ｔ＝１．４１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＣ１８、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２．６７ｇ、４９．４４ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−メトキシピリジン１２２−１（２．５ｇ、５４％）を無色液体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.19 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９０．１３［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒ_ｔ＝３．１３分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、水中４０％メチルアミン（２０ｍＬ）およびＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（３２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、６−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン１２２−２（８００ｍｇ、９１％）を淡褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.56 (d, J=3.1Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (br.s, 1H), 2.87 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１３９．０６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．５９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２２−３を調製した。収率８７％。淡褐色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.61 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.36 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６０．９８（Ｍ＋Ｈ）および３６３．０５［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．４７分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配。
ステップ４

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１２２を調製した。収率１３％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.63-8.65 (m, 1H), 8.44-8.52 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.93 (m, 4H), 7.56-7.64 (m, 2H), 6.83-6.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．２８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９０ｎｍにて９８．９％；Ｒ_ｔ＝１．８１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１２３−１を調製した。粗製の無色ゴム状生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２８８．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝４．４７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、１分間８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、４分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２３を調製した。収率６．５％（２ステップで）。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.74 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.36 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.91 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J=5.8Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 0.89-0.90 (m, 2H), 0.55-0.74 (m, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４０分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２３４ｎｍにて９７．１％；Ｒ_ｔ＝２．４６分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−クロロピリジン（２．０ｇ、１０．３９２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（３．６２ｍＬ、５２．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．１２ｍＬ、５２．３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中混合物を、ＭＷ照射下１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中４％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−２−アミン１２４−１（４００ｍｇ、２３％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.98 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 2.45-2.48 (m, 1H), 0.66-0.69 (m, 2H), 0.38-0.41 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．０（Ｍ＋Ｈ）および１７１．０［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝３．７３分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２４−２を調製した。収率６１％。淡褐色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.68 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 6.90 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 0.83-0.84 (m, 2H), 0.63-0.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝５．０２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２４を調製した。収率１８％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.71 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 3H), 8.02 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 6.95 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配。ＨＰＬＣ純度：２８４ｎｍにて９８．７％；Ｒ_ｔ＝１．１５３分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＣ１８、１．８μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．６５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０．０ｍＬ）の溶液混合物を、密封管中アルゴンで１５分間脱気した。次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１０５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および最後にシクロプロピルアミン（１．５９ｍＬ、２２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間維持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中１０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるカラムシリカゲル（１００〜２００メッシュ）に通して、粗製のＮ−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２−アミン１２５−１（１．４ｇ）を赤色油状物として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１５３．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝４．００分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２５−２を調製した。収率１９％（２ステップで）。灰白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.39 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (td, J=3.6, 8.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.88 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 3.18-3.31(m, 1H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．４４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２５を調製した。収率３５％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.70 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.44-8.49 (m, 3H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 6.93 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.82 (d, J=3.9Hz, 3H), 0.80-0.85 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．２１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９６．４％；Ｒ_ｔ＝２．００分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−シアノピリジン（２．０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（２．１７ｍＬ、２１．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）に通して、６−（シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル１２６−１（１．９ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.37 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 6.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.17 (br.s, 1H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１８８．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．１１分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２６−２を調製した。収率５９％。淡褐色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.92 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.71 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 4H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．０６（Ｍ＋Ｈ）および４１２．１１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．４４分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２６を調製した。収率２１％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.98 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 8.27 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 6.73 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 4H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．２６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．５８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９２ｎｍにて９９．３％；Ｒ_ｔ＝１．５７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１２７−１を調製した。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．８６分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸｔｅｒｒａＣ１８、２．５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２７を調製した。収率１．３％（２ステップで）。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 8.36 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H) 3.32 (m, 2H), 1.14 (t, J=1.7Hz, 3H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２１４ｎｍにて９７％；Ｒ_ｔ＝１．２７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸
ステップ１

６−クロロニコチン酸（２．０ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、２時間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去して、酸クロリドの残留物を得た。酸クロリドをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（１．４４ｍＬ、１３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を石油エーテル中１０％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル６−クロロニコチネート１２８−１（１．２ｇ、粗製物）を灰白色固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４８．４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝５．１２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）および３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

ベンジル６−クロロニコチネート１２８−１（１．２０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．６８ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル６−（シクロプロピルアミノ）ニコチネート１２８−２（７００ｍｇ、２ステップで２０％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25-7.50 (m, 5H), 6.62 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.60 (br.s, 1H), 0.66-0.80 (m, 2H), 0.40-0.51 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．１４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．０７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１２８−３を調製した。収率３６％。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．０２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝３．３２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ４

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１２８−４を調製した。収率４５％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.90 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.42-8.55 (m, 2H), 8.37 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.34-7.50 (m, 5H), 6.97 (dd, J=1.3, 7.4Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.82-0.92 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４６．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．８８分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ５

ベンジル６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチネート１２８−４（２００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（４０ｍｇ、２０重量／重量％）のエタノール（４．０ｍＬ）中懸濁液を、Ｐａｒｒ水素化中５０ｐｓｉのＨ_２ガス圧で室温にて５時間水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ベッドをエタノールで洗浄し、次いで溶媒を減圧下に留去した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中５〜１０％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸１２８（５０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.9Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.83 (br.s, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 6.95 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．９４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２８５ｎｍにて９７．９％；Ｒ_ｔ＝１．５７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸１２８（２００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍｇ、３．７３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３７ｍＬ、１．９３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣ、次いで分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１２９（７０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.45-8.54 (m, 2H), 8.26 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.96 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, 4H), 6.94 (dd, J=1.7Hz, 7.5Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５５．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．８２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝２．３０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（２ｇ、１０．３６２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．５ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１．１８ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、反応容器を密封した。得られた反応混合物を８０℃で４時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロアニリン１３０−１（２ｇ、定量的）を濃厚褐色液体として得た。粗製材料を精製せずにさらに使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７０．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．９９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１３０−２を調製した。収率７．４％（２ステップで）。淡黄色固体。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.29 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 1H) 6.75 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.22-3.25 (m, 1H), 0.92-0.95 (m, 2H), 0.61-0.63 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．０６（Ｍ＋Ｈ）および３９４．０４［（Ｍ＋２）Ｈ＋］；Ｒ_ｔ＝３．０６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３０を調製した。収率１５％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.45-8.51 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J= 7.9Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.80Hz, 1H), 7.02 (d, J=6.60Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.40Hz, 3H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．５５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９５．４％；Ｒ_ｔ＝２．６０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ａｃｑｕｉｔｙ；ＵＰＬＣ；ＨＳＳ−Ｔ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法２に記載した一般的手順を用いて、化合物１３１−１を調製した。粗生成物（灰白色固体）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ２

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３１を調製した。収率４％（２ステップで）。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 9.14 (d, J=6.2Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.75 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.36 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.98 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 4.79 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.62 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.62-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．２４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．２２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２１４ｎｍにて９８．９％；Ｒ_ｔ＝１．９０分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＴ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を、アルゴンで約１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１８ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を１００℃で４時間維持した。反応混合物を水（１×５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中１５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムに通して、Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１３２−１（２００ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.37 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.33 (brs, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.58-0.65 (m, 2H)；ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２０３．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．８７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、１分間８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、４分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１３２−２を調製した。粗生成物（２５０ｍｇ）をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．０３（Ｍ＋Ｈ）および４２７．０１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝３．０９分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３２を調製した。収率３．７％（２ステップで）。黄色固体。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.40Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.30Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.40Hz, 3H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.63-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．２３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．５５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９２ｎｍにて９９．０％；Ｒ_ｔ＝２．６１分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＴ３、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９３−２（１．０ｇ、２．６１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３．３３ｇ、１３．１１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９００ｍｇ、９．１８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０．０ｍＬ）中溶液混合物を密封管中に入れ、アルゴンで約３０分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７２７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で４８時間維持した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３１−１（１．７ｇ、粗製物）を褐色半固体として得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．３１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．９３分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３３−１（９００ｍｇ、粗製物）、Ｎ−メチル６−ブロモニコチンアミド（２２５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）および２ＭＫ_２ＣＯ_３（４．１９４ｍＬ、４．１９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液をアルゴンで３０分間脱気し、ｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、密封管中９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、半純粋生成物を得た。この半純粋化合物を分取−ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３３（２５ｍｇ、２ステップで１％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 9.03 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 8.64-8.75 (m, 1H), 8.58-8.62 (m, 2H), 8.35 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.19 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.8, 7.1Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 2.83 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．２５分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９７．２％；Ｒ_ｔ＝１．９４分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３４を調製した。収率２４％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.76 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４４分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．３％；Ｒ_ｔ＝２．１９分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１３５を調製した。収率１８％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.74 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=10.1Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 0.76-0.80 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．６２分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．２％；Ｒ_ｔ＝２．５５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配。

Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．９０６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４１８ｍｇ、４．３５４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．０ｍＬ）中溶液混合物を、密封管中アルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．４０ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間維持し、室温に冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−アミン１３６−１（４５０ｍｇ）を淡赤色油状物として得た。この材料を精製せずにさらに使用した。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１４９．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．４４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１３６−２を調製した。収率４２％（２ステップで）。黄色固体。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.22-8.26 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.2, 7.9Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.91-0.96 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）および３７３．０８［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．５５分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１３６を調製した。収率３５％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.67 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.49-8.55 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.2, 7.9Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.80-0.84 (m, 2H), 0.64-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．２８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．８４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、３．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２３０ｎｍにて９６．２％；Ｒ_ｔ＝２．９１分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１３７を調製した。収率３１％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): i 8.92 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.82 (d, J=6.8Hz, 1H)8.72-8.75 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.11 (dd, J=1.3, 5.7Hz, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３８分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２１４ｎｍにて９７．０％；Ｒ_ｔ＝１．２７分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１３８を調製した。収率７％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, CD₃OD): δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 0.89-0.91 (m, 2H), 0.600.62 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ａｇｉｌｅｎｔ社ＺｏｒｂａｘＲＲＨＴＳＢＣ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９９．７％；Ｒ_ｔ＝２．０９分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３３−１（２．０ｇ、粗製物）、６−ブロモニコチンアミド（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２ＭＫ_２ＣＯ_３（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで３０分間脱気し、ｔｒａｎｓ−ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、密封管中９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトベッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、半純粋生成物を得た。この半純粋化合物を分取−ＨＰＬＣによりさらに精製して、３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１３９（１０ｍｇ、２ステップで１．５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 9.07 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.75 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.03 (dd, J=1.8, 7.5Hz, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．３４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．０２分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、２．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９７．８％；Ｒ_ｔ＝２．７５分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドＩ−６９（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ（３：１）（４ｍＬ）中混合物、（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ボロン酸（８７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（６８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬマイクロ波バイアル中に加え、混合物をアルゴンで約１０分間脱気した。この混合物にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、これを密封し、１４０℃で３０分間マイクロ波に供した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ｒｏｔａｖａｐ上で濃縮して、褐色残留物を得た。残留物を溶出液としてシクロヘキサン中９５％酢酸エチルから１００％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ精製システム、１２ｇシリカゲルカラム）により精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４０（１４ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 (dd, J=0.63, 2.26Hz, 1H), 8.70 (dd, J=0.82, 7.22Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.26, 8.53Hz, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.54 (dd, J=0.63, 8.53Hz, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 6.78 (dd, J=1.76, 7.15Hz, 1H), 4.12 (q, J=6.94Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.03Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．８２分［ＭＳｗａｔｅｒｓＺＱ２０００を装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９７．６％；Ｒ_ｔ＝１．５３分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

６−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．１９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、得られた溶液を３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１８−２（３５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１％メタノールの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、次いで分取−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４１（２０ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CD₃OD): δ 9.02 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.16 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.08 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３６分［Ａｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ−ＭＳＩｎｆｉｎｉｔｙ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．２％；Ｒ_ｔ＝３．０８分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

６−ブロモニコチンアミド（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．１８９ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１８−２（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１％メタノールの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、次いで分取−ＨＰＬＣにより精製して、３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４２（２５ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 9.08 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 0.79-0.83 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．７９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．１３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．８％；Ｒ_ｔ＝２．９３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４３を調製した。収率１１％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.91 (s, 1H), 8.73-8.78 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.09-8.16 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 4H), 7.04 (d, J=6.5Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.85 (d, J=4.8Hz, 3H), 0.75-0.80 (m, 2H), 0.52-0.58 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．４６（Ｍ＋Ｈ）および４４８．５０［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．６３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．５％；Ｒ_ｔ＝１．９０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１２−２（３．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（３．９９ｇ、１５．２２９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（３：１）（６０．０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（１．２４ｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下反応混合物に加えた。反応混合物を１００℃で２時間維持し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中７０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４４（１．８ｇ、５３％）を薄黄色固体として得た。¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 8.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67-8.74 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (dd, J=2.4Hz, 8.1Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.5, 7.2Hz, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．３９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．２５分［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、０．５分間９５：０５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、１．７分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へ、３．０分で０：１００Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．５％；Ｒ_ｔ＝２．０５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、２．５分で９８：０２Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および３．５分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

４−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（１．６９ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．５６ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中５％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（シクロブチルアミノ）ベンゾニトリル１４５−１（１．５ｇ、５３％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.43 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (d, J=6.1Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 4H).
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１４５−２を調製した。収率４１％。灰白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.60 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4,Hz, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 6.81 (dd, J=1.6, 7.4Hz, 1H), 4.86-4.91 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．５７（Ｍ＋Ｈ）および３９６．６１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．９７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４５を調製した。収率１３％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (s, 1H), 8.66-8.73 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.88 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．５４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．５３分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２３３ｎｍにて９７．５％；Ｒ_ｔ＝１．７１分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて４．０分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

４−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１０ｍＬ、１２２．１４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．４１ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、４−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル１４６−１（１．２ｇ、３０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.4Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6Hz, 6H).
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１４６−２を調製した。収率３４％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.59 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.83 (dd, J=1.4, 7.1Hz, 1H), 4.85-4.88 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.6Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８３．３８（Ｍ＋Ｈ）および３８５．４２［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．８１分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％への濃度勾配
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４６を調製した。収率２０％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.66 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.90 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．５９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４２分。［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２３３ｎｍにて９７．４９％；Ｒ_ｔ＝１．５３分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で５０：５０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド
ステップ１

５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン９４−２（９００ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６６１．２ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで約１０分間脱気した。この混合物にアルゴン雰囲気下Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１４．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２ｍＬ、２８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波照射下９０℃で２時間維持した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１４７−１（５００ｍｇ、６２％）を褐色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.15-6.18 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 0.78-0.80 (m, 2H), 0.54-0.58 (m, 1H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１７３．７５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．９９分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１４７−２を調製した。収率５７％。灰白色固体。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．０４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド１４７−２（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮＢＳ（６５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−シアノ−Ｎ−シクロプロピルピコリンアミド１４７−３（５００ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．６５（Ｍ＋Ｈ）および３８３．６９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．５７分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ４

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１４７を調製した。収率９％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.46 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 4H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．９０分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて４分で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２２６ｎｍにて９０．１％；Ｒ_ｔ＝７．９７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸｔｉｍａｔｅＣ−１８、５．０μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２０．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４８を調製した。収率１２％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.97 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.77-8.80 (m, 2H), 8.68 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.7, 7.4Hz, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.32 (d, J=7.1Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．５２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．３６分［ＱｕａｔｔｒｏマイクロＴＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝２．４９分［ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２，６−ジクロロニコチノニトリル（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１．８２ｍＬ、２６．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中５％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル１４９−１（５００ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.68 (br. s, 1H), 2.57-2.58 (m, 1H), 0.84-0.92 (m, 2H), 0.59-0.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１９４．０（Ｍ＋Ｈ）および１９６．０［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．６９分［Ａｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ−ＭＳＩｎｆｉｎｉｔｙ；ＺＯＲＢＡＸＲＲＨＴＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル（３５０ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（９７９ｍｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液混合物を、８０℃で１６時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、粗製物を濃縮して、６−（シクロプロピルアミノ）−２−メトキシニコチノニトリル１４９−２（２００ｍｇ、５８％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (br.s, 1H), 6.24 (br.s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (br.s, 1H), 0.71-0.76 (m, 2H), 0.46-0.49 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１８９．６９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．６６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｉ−７（５００ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のジメチルホルムアミドを加え、３０分間撹拌した。得られた揮発物を減圧下に留去して、酸クロリドの残留物を得た。酸クロリドをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％）（８２９ｍｇ、２０．７０８ｍｍｏｌ）および６−（シクロプロピルアミノ）−２−メトキシニコチノニトリル１４９−２（３９５ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を石油エーテル中３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４９−３（３００ｍｇ、３５％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.72 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.24-8.26 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 7.2Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．４１（Ｍ＋Ｈ）および４１４．４６［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．９４分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ４

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１４９を調製した。収率２３％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.75 (d, J=7.1Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.51 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.95-0.99 (m, 2H), 0.75-0.87 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．５０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．４６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．５分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９５．６％；Ｒ_ｔ＝２．６３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で７０：３０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１５０を調製した。収率６３％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.83-8.91 (m, 2H), 8.70-8.76 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (dd, J=2.26, 8.53Hz, 1H), 8.07-8.17 (m, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 8.53Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.76, 7.15Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.03Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.89Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．８５分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝１．４４分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．０ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４．１３ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。ＢＩＮＡＰ（６２２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２６３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３．７５ｍＬ、４５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製物を溶出液として石油エーテル中１０％酢酸エチルの濃度勾配混合物を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−２−アミン１５１−１（３．５ｇ、８０％）を赤色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 7.90 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 6.27 (d, J=7.5Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１５５．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．５６分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、５．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１５１−２を調製した。収率８５％。薄黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.57 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.46 (d, J=3.1Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.71 (dd, J=1.7, 7.0Hz, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.5Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）および３７９．１［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．８５分［Ａｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ−ＭＳＩｎｆｉｎｉｔｙ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木カップリング手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１５１を調製した。収率１７％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.62 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.54 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.73 (td, J=3.2, 8.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.44 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.2, 6.8Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．１６分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）で保持し、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）へおよび２．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．８％；Ｒ_ｔ＝１．９７分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、２．５分で９８：０２Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および３．５分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．０ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（９．０８ｍＬ、１０６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中１００℃で８時間維持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１５２−１（５．０ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.27 (s, 1H), 7.58 (dd, J=2.8, 9.2Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２０５．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝４．５７分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸｔｅｒｒａＭＳ−Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１５２−２を調製した。収率５６％。灰白色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H).
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１５２を調製した。収率１３％。薄黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.97 (s, 1H), 8.67-8.78 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (dd, J=2.5, 8.7Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5Hz, 1H4), 6.80 (dd, J=1.9, 7.3Hz, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.7Hz, 3H), 1.32 (d, J=6.5Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．９２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２３０ｎｍにて９８．９％；Ｒ_ｔ＝９．０４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＳｙｍｍｅｔｒｙＳｈｉｅｌｄＲＰ−１８、５．０μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２．０分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：メタノールで保持し、３．０分で３０：７０Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：メタノールへ、３．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：メタノールへおよび１０．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｈに記載した一般的手順を用いて、化合物１５３を調製した。収率１３％。薄黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.95 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.40-8.55 (m, 2H), 8.19 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.81 (dd, J=1.8, 7.0Hz, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.32 (d, J=7.0Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．８４分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝８．９５分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＳｙｍｍｅｔｒｙＳｈｉｅｌｄＲＰ−１８、５．０μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、２．０分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮで保持し、４．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮへおよび１２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．１９１ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０７．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１４８−２（３５７ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０７．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１〜２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、続いて分取−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１５４（４５ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 9.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4Hz, 7.4Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 2.84 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．２５分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２９２ｎｍにて９５．５％；Ｒ_ｔ＝４．２９分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅＣ−１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、６．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび６．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

６−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５００ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．４８３ｍＬ、２．３３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴンで約１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間維持し、室温にし、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１１２−２（９２２ｍｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液としてクロロホルム中１〜２％メタノールの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィー、続いて分取−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１５５（６０ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 9.04 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 8.39 (d, J=1.1Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.6, 8.5Hz, 1H), 8.18 (dd, J=2.6, 8.5Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (dd, J=2.2, 7.4Hz, 1H), 4.85-5.00 (m, 1H), 2.84 (d, J=4.4Hz,, 3H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．３２分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．２％；Ｒ_ｔ＝１．７８分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、３．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および３．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｇに記載した一般的手順を用いて、化合物１５６を調製した。収率２％。黄色固体。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.62 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.85 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.77 (dd, J=2.0, 7.3Hz, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 3.08 (d, J=4.9Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．３（Ｍ−Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．４１分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２３４ｎｍにて９４．６％；Ｒ_ｔ＝５．２９分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５．０μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、６．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび１２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１５７を調製した。収率５８％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.81-8.88 (m, 2H), 8.70-8.77 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.18 (dd, J=2.26, 8.66Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.53Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1.76, 7.28Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.15Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.89Hz, 3H), 1.22 (t, J=6.96Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．９７分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８．７％；Ｒ_ｔ＝１．６８分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１５８を調製した。収率５３％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.88 (d, J=2.13Hz, 1H), 8.71 (d, J=7.15Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (dd, J=2.26, 8.53Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.41Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.53Hz, 1H), 6.81 (dd, J=1.63, 7.28Hz, 1H), 4.12 (q, J=6.99Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.03Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．８９分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８．１％；Ｒ_ｔ＝１．５７分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

３−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド９５−２（５００ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（３：１）（１０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（７２３．３ｍｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１９ｍｇ、３．０３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで約１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（２２５．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で２時間維持し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中６０〜７０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１５９（３００ｍｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.82 (s, 1H), 8.67-8.74 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (td, J=3.3, 8.4Hz, 1H), 7.42 (dd, J=3.6, 8.8Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.8, 7.3Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.0Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ−Ｈ）；Ｒ_ｔ＝３．２３分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから２０：８０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度：２５４ｎｍにて９８．１％；Ｒ_ｔ＝１．９２分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；流速０．３ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）から１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０２５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０２５％ＴＦＡ）および２．０分間保持の濃度勾配］。

Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．０ｇ、４４．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．３ｇ、６０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、シクロブチルアミン（４．５１ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を加え、密封管中１００℃で１６時間維持した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中２０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン１６０−１（８．０ｇ、８４％）を白色固体として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.26 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 6.50 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１７．０６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝２．８５分［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．８分間９８：０２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、２．０分で４５：５５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へ、１．０分間保持し、０．５分で０：１００Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび１．５分間保持の濃度勾配］。
ステップ２

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１６０−２を調製した。収率６９％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.92-8.87 (m, 1H), 8.63 (dd, J=13.08, 16.92Hz, 1H), 8.24 (dd, J=2.36, 8.46Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.34Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.78 (dd, J=1.77, 7.23Hz, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.09 (pd, J=2.59, 9.80Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 2H).
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６０を調製した。収率７２％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.95 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.99Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.27 (d, J=9.21Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.58Hz, 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.61Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.16Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.24 (d, J=7.62Hz, 2H), 2.16-2.03 (m, 3H), 1.75-1.56 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．０１分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９９．７％；Ｒ_ｔ＝１．７４分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ，Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６１を調製した。収率４２％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.81 (dd, J=0.86, 2.31Hz, 1H), 8.76-8.69 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (dd, J=2.52, 8.52Hz, 1H), 8.11 (dd, J=0.85, 8.18Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.25, 8.17Hz, 1H), 7.77 (dd, J=0.97, 1.87Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.39Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.81, 7.25Hz, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 2.87 (d, J=4.85Hz, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９４．６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．０１分［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝１．７８分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１

２，６−ジクロロニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液に、ＴＨＦ中２Ｍエタンアミン（３．６１ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。粗製の化合物を溶出液としてシクロヘキサン中５０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体３７１ｍｇ（７１％）を得た。所望の異性体を２ＤＮＯＥＳＹにより確認した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.56 (d, J=8.64Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.63Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.37 (p, J=6.86Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.23Hz, 3H).
ステップ２

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中でジオキサン１５．０ｍＬ中の２−（ベンジルオキシ）エタノール（０．７２６ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）に加え、室温で１５分間撹拌した。引き続き、ジオキサン１５．０ｍＬ中の２−クロロ−６−（エチルアミノ）ニコチノニトリル（３７０．７ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の化合物を溶出液としてシクロヘキサン中５０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（エチルアミノ）ニコチノニトリル１６２−２（２２８ｍｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．１３分。［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用い、アミドカップリング−方法１に記載した一般的手順を用いて、化合物１６２−３を調製した。収率１８％。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.25 (d, J=7.23Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.34 (d, J=4.49Hz, 4H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (t, J=11.35, 12.39Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.05Hz, 2H), 3.71 (t, J=10.27, 12.81Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.06Hz, 3H).
ステップ４

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６２−４を調製した。収率５５％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.34 (d, J=7.39Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.33 (d, J=4.34Hz, 4H), 7.28 (d, J=3.78Hz, 3H), 6.70 (dd, J=1.65, 7.30Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.06Hz, 1H), 6.24 (d, J=4.78Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.44, 8.70Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.04Hz, 2H), 3.74 (dt, J=4.71, 9.43Hz, 2H), 3.01 (d, J=4.79Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.05Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．０８分。［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。
ステップ５

Ｎ−（６−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１６２−４（９５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１．７５９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、８ｍｌバイアル中でエタノールに加えた。１６時間撹拌し続けながら水素ガスを反応混合物中に吹き込んだ。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて、黄色残留物を得た。残留物をａｕｔｏ−ｐｒｅｐ（溶媒系：８分で３５〜９５％ＡＣＮ、ＬＯＷｐＨＳＵＮＦＩＲＥ）により精製した。フラクションを濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド１６２（９．６ｍｇ、１２％）を蛍光性黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.68 (d, J=7.18Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.57Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.17Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.36Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.35Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.18Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.70, 7.22Hz, 1H), 4.86 (t, J=5.35Hz, 1H), 4.15 (t, J=9.98, 11.12Hz, 2H), 4.08 (q, J=6.82Hz, 2H), 3.53 (q, J=5.18Hz, 2H), 2.82 (d, J=4.48Hz, 3H), 1.23 (t, J=6.99Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８５．８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝０．８１分。［ＡＰＩ３２００を装着したＡｇｉｌｅｎｔ社ＵＨＰＬＣ１２９０；ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９８：２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて９８％；Ｒ_ｔ＝１．４４分［ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３カラムを装着したＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ；流速１．０ｍＬ／分にて、２分間操作時間で９５：５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮから２：９８Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮの濃度勾配］。

４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ１

ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメート（２３．０ｇ、１１８．５５ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、密封管中室温で終夜アセトニトリル（１８０ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２５．４９ｇ、１１８．５５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた粗製の化合物をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（４０．９ｇ、２９６．３７ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸エチル（１１．９９ｍＬ、１１８．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾過により収集し、乾燥させた。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中２０〜３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート１６３−１（１０．５ｇ、２９％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 10.01 (s, 1H), 8.70 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.1, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 7.5Hz, 2H), 4.26 (q, J=6.9Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (t, J=6.9Hz, 3H).
ステップ２

エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート１６３−１（１０．０ｇ、３２．７５１ｍｍｏｌ）を還流温度で４時間４０％Ｈ_２ＳＯ_４（８０ｍＬ）で処理した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に溶解し、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８．０に調整した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１６２−２（２．５ｇ、５７％）を淡褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.25 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.31 (dd, J=1.8, 5.4Hz, 1H), 5.98 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１３３．９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．５３分。［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で８０：２０Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

水（０．３ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ_２（１１４ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）の溶液を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン１６３−２（２００ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ：ＣＨ_３ＣＯＯＨ（３：１）（１．０ｍＬ）中懸濁液に−１０℃で滴下添加し、反応混合物を−１５℃から−５℃の間で４５分間維持した。ＣｕＣｌ（３７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、ＳＯ_２ガスの酢酸中溶液（１．０ｍＬ）（ＳＯ_２ガスを酢酸に２０分間パージすることにより調製した）に加え、ＳＯ_２ガスでさらに１０分間パージした。この得られた溶液に、０℃で上記調製した溶液（１６３−２のジアゾニウム塩）を滴下添加し、得られた反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）上に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中に抽出し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホニルクロリド１６３−３（１３０ｍｇ、粗製物）を褐色ゴム状塊として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２１７．０２（Ｍ＋Ｈ）および２１８．９７［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝１．８８分［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．６分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、２．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ４

ＮａＨ（６０％）（１６．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で６−（メチルアミノ）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、次いでピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホニルクロリド１６３−３（９７ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ブライン溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。この粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホンアミド１６４−４（１５ｍｇ、２ステップで１３％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３１４．０６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．８５分。［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８、２．５μｍ、３．０×５０ｍｍカラム；流速０．７ｍＬ／分にて、０．６分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）で保持し、２．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）へおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ５

ＮＢＳ（２８．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、室温でピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホニルクロリド１６３−４（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗製の化合物を分取−ＴＬＣにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホンアミド１６３−５（４５ｍｇ、７２％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.58 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.95 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.0, 7.2Hz, 1H), 3.45 (s, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）および３９４［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．５９分。［Ａｇｉｌｅｎｔ社ＲＲＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＣＳＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．５分間９８：０２Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、１．２分で５５：４５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へ、２．５分で２５：７５Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へ、３．２分で０：１００Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へ、１．８分間保持の濃度勾配］。
ステップ６

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６３を調製した。収率４９％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.90 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 7.98 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．８１分。［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．６分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、２．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝３．８３分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅＣ−１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから０５：９５Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび８．０分間保持の濃度勾配］。

４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ１

ＮａＨ（６０％）（３８４ｍｇ、９．６１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中懸濁液に、０℃で６−（シクロプロピルアミノ）ニコチノニトリル（９１３ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１０分間撹拌した。この反応混合物にピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホニルクロリド１６３−３（６３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブライン溶液（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を２ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗製の化合物を溶出液として石油エーテル中３０％酢酸エチルの溶媒濃度勾配を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムに通して、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホンアミド１６４−１（２００ｍｇ、粗製物）を褐色ゴム状固体として得た。粗生成物をさらには精製せずにステップにそのまま使用した。
ステップ２

ＮＢＳ（１０５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホンアミド１６４−１（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホンアミド１６４−２（３００ｍｇ、３ステップで１７％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．０９（Ｍ＋Ｈ）および４２０．０９［（Ｍ＋２）＋Ｈ］；Ｒ_ｔ＝２．１４分。［Ｑｕａｔｔｒｏマイクロ検出器を有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．４ｍＬ／分にて、０．６分間９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）で保持し、２．０分で１０：９０Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）へおよび３．０分間保持の濃度勾配］。
ステップ３

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６４を調製した。収率２１％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44-8.50 (m, 1H), 8.40 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.0, 2H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4Hz, 3H), 0.935-0.949 (m, 2H), 0.68-0.699 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝６．１０分［イオントラップ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ社ＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、１．０分間９５：０５Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮで保持し、２．０分で８５：１５Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮへ、および４．５分で４５：５５Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮへ、および６．０分で０：１００Ｈ_２Ｏ（０．００５Ｍ重炭酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮへ、３．０分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝４．３０分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅＣ−１８、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから０５：９５Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび１１．０分間保持の濃度勾配］。

４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド

適切な出発材料を用いる鈴木手順Ｉに記載した一般的手順を用いて、化合物１６５を調製した。収率４６％。黄色固体。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 8.93 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98-8.06 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.4, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.13 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.65-0.72 (m, 2H).ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５９．２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_ｔ＝１．５４分［ＳＱＤを有するＷａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ社ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；流速０．６ｍＬ／分にて、０．２分間９７：０３Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）で保持し、１．０分で６５：３５Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）へ、および２．０分で０２：９８Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）へおよび１．８５分間保持の濃度勾配］。ＨＰＬＣ純度＝２５４ｎｍにて＞９９％；Ｒ_ｔ＝４．１４分［ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ社ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅＣ−１８、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分にて、４．０分で９０：１０Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮから０５：９５Ｈ_２Ｏ（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮおよび１１．０分間保持の濃度勾配］。

本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示の目的のためだけであり、それを踏まえた様々な修正または変更が当業者に示唆されるとともに本出願の趣旨および範疇ならびに添付の特許請求の範囲の内に含まれるべきであると理解される。本明細書において引用されている全ての公開、特許および特許出願は、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、 ^＊ −（ＣＨＲ _３） _１〜３ −、 ^＊ −ＣＨＲ _３Ｎ（Ｒ _２）−、 ^＊ −ＣＨＲ _３Ｏ−、 ^＊ −ＣＨＲ _３Ｓ−、 ^＊ −ＣＨＲ _３Ｓ（Ｏ）−、 ^＊ −ＣＨＲ _３Ｎ（Ｒ _２）ＣＨＲ _３ −、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _２）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _２）ＣＨＲ _３ −、 ^＊ −Ｎ（Ｒ _２）−、 ^＊ −Ｎ（Ｒ _２）ＣＨＲ _３ −、 ^＊ −Ｎ（Ｒ _２）Ｃ（Ｏ）−、 ^＊ −Ｎ（Ｒ _２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _２）−、 ^＊ −Ｎ（Ｒ _２）Ｓ（Ｏ） _２ −からなる群から選択され、ここで、
^＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ _２は、水素、Ｃ _１〜６アルキル、ハロＣ _１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ _０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ _０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ _１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ _１〜４アルキルアミノ、Ｃ _３〜６シクロアルキル、Ｃ _４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ _５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ _３〜６シクロアルキル、Ｃ _４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ _５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ _５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ _３は、水素およびＣ _１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ _６〜１０アリールおよびＣ _５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ _６〜１０アリール、Ｃ _５〜１０ヘテロアリール、Ｃ _５〜７シクロアルキル、Ｃ _５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ _５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ _１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ _１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _７Ｒ _８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ _１１、フェニルおよびＣ _５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ _１のフェニルおよびＣ _５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ _１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ _１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ _７およびＲ _８は、各々独立して、水素、Ｃ _１〜４アルキルおよびハロＣ _１〜４アルキルから選択され、
Ｒ _１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ _３〜６シクロアルキルおよびＣ _４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ _１〜６アルキルであり、
Ｒ _１７は、シアノ、ハロ、Ｃ _１〜４アルキル、ハロ−Ｃ _１〜４アルキル、オキソ、Ｃ _３〜６シクロアルキルおよび−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜４アルキルからなる群から選択される］。
［２］
Ｌが、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _２）−および ^＊ −Ｎ（Ｒ _２）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ _２が、水素、Ｃ _１〜４アルキルおよびＲ−Ｃ _０〜４アルキレンから独立して選択され、Ｒが、Ｃ _１〜４アルキルアミノ、Ｃ _３〜６シクロアルキル、Ｃ _４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ _５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ _５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｌが、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _２ＣＨ _３）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ _３） _２）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ _３））−および ^＊ −Ｎ（ＣＨ _３）Ｃ（Ｏ）−から選択される、［１］に記載の化合物。
［４］
環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニルおよびインダゾリルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ _１） _ｎによって置換されている、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
環Ｃが、
からなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ _１７） _ｐによって置換されている、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］
環Ｃが、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ _１７） _ｐによって置換されている、［１］〜［７］および［９］〜［１４］のいずれかに記載の化合物。
［７］
各Ｒ _１が、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ _２ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３） _２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ _２）（ＣＨ _３）からなる群から独立して選択される、［１］から［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］
各Ｒ _１７が、シアノ、ハロ、Ｃ _１〜４アルキル、ハロＣ _１〜４アルキル、−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜４アルキルおよびＣ _３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
化合物が、式Ｉａ：
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体である、［１］に記載の化合物
［式中
ｎは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
環Ｃは、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｌは、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ −または ^＊ −ＮＲ _２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ _２は、水素、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルキルアミノ−（Ｃ _０〜４）アルキレン、Ｃ _３〜６シクロアルキル−（Ｃ _０〜４）アルキレン、Ｃ _４〜６ヘテロシクロアルキル−（Ｃ _０〜４）アルキレンから選択され、ここで、Ｃ _４〜６ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群から選択され、Ｃ _３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
各Ｒ _１は、独立して、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ _７Ｒ _８または−ＮＨ _２ −であり、ここで、Ｒ _７およびＲ _８は、各々独立して、水素またはＣ _１〜４アルキルであり、
Ｒ _１７は、シアノ、ハロ、−ＮＨ _２ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３） _２からなる群から選択される］。
［１０］
Ｌが、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _２ＣＨ _３）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ _３） _２）−、 ^＊ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ _３））−および ^＊ −Ｎ（ＣＨ _３）Ｃ（Ｏ）−から選択される、［９］に記載の化合物。
［１１］
化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）メチル）イリジン−２−アミン；
５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−アミン；
Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）ピコリンアミド；
４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［１２］
化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が、
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［１３］
化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が、
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸；
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
ＮＮ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；および
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［１４］
［１］から［１３］のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
［１５］
マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または総体症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための方法であって、［１］から［１３］のいずれかに記載の化合物または［１４］に記載の組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、投与が第２の薬剤と組み合わせたものであってよい、方法。
［１６］
疾患がマラリアである、［１５］に記載の方法。
［１７］
マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）寄生虫が、血中段階または肝臓段階である、［１５］から［１６］に記載の方法。

Claims

式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体［式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｌは、^＊−（ＣＨＲ_３）_１〜３−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｏ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ−、^＊−ＣＨＲ_３Ｓ（Ｏ）−、^＊−ＣＨＲ_３Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）ＣＨＲ_３−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−、^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、
^＊は、式Ｉに描写されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン縮合環へのＬの付着点を表し、
各Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｒ−Ｃ_０〜４アルキレンおよびＲ−Ｃ_０〜４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒは、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ＲのＣ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
各Ｒ_３は、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
環Ａは、Ｃ_６〜１０アリールおよびＣ_５〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｃは、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_５〜７シクロアルキル、Ｃ_５〜７ヘテロシクロアルキル、および、フェニルに縮合したＣ_５〜６ヘテロシクロアルキルを含む縮合ビシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ_１は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１１、フェニルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
Ｒ_１のフェニルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールは、各々、非置換であるか、またはＣ_１〜４アルキル、アミノ、ハロおよびＣ_１〜４アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキルおよびハロＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ_１１は、非置換であるかまたはアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_４〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ_１７は、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、オキソ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＮＨ _２ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３） _２からなる群から選択される］。
Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２）−および^＊−Ｎ（Ｒ_２）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここで、各Ｒ_２が、水素、Ｃ_１〜４アルキルおよびＲ−Ｃ_０〜４アルキレンから独立して選択され、Ｒが、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、またはハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、オキソおよびＣ_５〜６ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−および^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロロピリジニルおよびインダゾリルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ_１）_ｎによって置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ｃが、
からなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ_１７）_ｐによって置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
環Ｃが、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、これらの各々が、非置換であるか、または（Ｒ_１７）_ｐによって置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ_１が、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_３）からなる群から独立して選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ_１７が、シアノ、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式Ｉａ：
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物
［式中
ｎは、１または２であり、
環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
環Ｃは、フェニルまたはピリジニルであり、
Ｌは、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２−または^＊−ＮＲ_２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルアミノ−（Ｃ_０〜４）アルキレン、Ｃ_３〜６シクロアルキル−（Ｃ_０〜４）アルキレン、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキル−（Ｃ_０〜４）アルキレンから選択され、ここで、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセタニルからなる群から選択され、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択され、
各Ｒ_１は、独立して、^＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８または−ＮＨ_２−であり、ここで、Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ_１７は、シアノ、ハロ、−ＮＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される］。
Ｌが、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−、^＊−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ（ＣＨ_３））−および^＊−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項９に記載の化合物。
化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）アニリン；
Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）メチル）ピリジン−２−アミン；
５−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（４−フルオロフェネチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（（（４−フルオロフェニル）チオ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
４−シアノ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（２−アミノアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−３−メチルブタンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）尿素；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
６−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ニコチンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−カルバモイルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（１−（７−フルオロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（５−（１−（メチル（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（４−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（７−フルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミルフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が、
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノプロパンアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
３−（６−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が、
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−（５−（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジンカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（（５−シアノピリジン−２−イル）（メチル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−（（２−アミノエチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（エチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
６−（Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド）ニコチン酸；
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（４−カルバモイルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−［Ｎ−メチルスルファモイル］フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（６−［メチルカルバモイル］ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
ＮＮ−シクロブチル−３−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；および
４−（５−（Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）寄生虫によって引き起こされる疾患の病態および／または症状を処置、予防、阻害、寛解または根絶するための医薬であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を含む、医薬。
疾患がマラリアである、請求項１５に記載の医薬。
マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）寄生虫が、血中段階または肝臓段階である、請求項１５または１６に記載の医薬。