KR20180102587A - 크립토스포리디움증의 치료를 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

크립토스포리디움증의 치료를 위한 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR20180102587A
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만주나타 우지니
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Abstract

본 발명은 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 원충의 지질 키나제인 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제 (PI4K)의 활성을 길항 또는 조정하는 치료제를 투여함으로써, 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 치료, 예방, 억제, 호전 또는 근절하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 치료제는 화학식 I의 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00039

여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

크립토스포리디움증의 치료를 위한 화합물 및 조성물
본 발명은 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 치료, 예방, 억제, 호전 또는 근절하는 방법에 관한 것이다. 치료제는 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 원충의 지질 키나제인 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제 (PI4K)의 활성을 길항 또는 조정하는 소분자 억제제이다.
전세계적으로 매년 5세 미만의 ~6백5천만명의 소아가 사망하고 있다. 설사성 질환은 소아에서 두 번째 주요 사망 원인이며, 저소득 국가에서 ~760,000명의 사망의 원인이 된다 (2013년). 설사에 의한 소아 사망 중 거의 80%는 남아시아 및 사하라 이남의 아프리카에서 발생한다. 설사는 바이러스 (로타바이러스, 노로바이러스 등), 박테리아 (쉬에겔라(Shiegella), ETEC, 비브리오(Vibrio), 캄필로박터(Campylobacter) 등) 및 원충 기생충 (지아르디아(Giardia), 엔타모에바(Entameoba), 크립토스포리디움 등)을 포함한 광범위한 병원체로 인한 것이다. 로타바이러스는 ~450,000명의 사망을 설명하는 설사성 질환의 주요 원인이지만, 안전하고 효과적인 백신이 이미 이용가능하다. 설사 유발 원충 기생충 크립토스포리디움 종으로 인한 소아기 사망률은 최근에 인식되고 있다 (스트리에펜(Striepen), 2013년).
각각 계통발생학적으로 관련된 기생충인 플라스모디움(Plasmodium) 종, 크립토스포리디움 종 및 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)로 인한 말라리아, 크립토스포리디움증 및 톡소플라스마증과 같이, 정단복합체충류(Apicomplexan) 기생충은 광범위한 중요한 인간 질환을 유발한다. 크립토스포리디움증은 전세계 사람들에게 이환되며; 이는 물설사로서 나타나는 장 질병이다. 인간에서, 상기 질환은 주로 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis) 및 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)인 2종으로 인한 것이다. 건강한 성인에서, 크립토스포리디움증은 통상적으로 1-2주간 지속되는 증상을 갖는 자기-제한 감염이다. 반면에, 면역손상 개체는 크립토스포리디움증에 고도로 취약하며, 만성, 장기-지속성 생명-위협 설사를 앓는다. 5세 미만의 소아에서의 설사의 원인 및 영향을 조사하는 최근의 역학적 연구에서는 크립토스포리디움증이 중증 설사의 두 번째 가장 흔한 병원체인 것으로서 확인되었으며, 이는 또한 12-23개월령 유아의 사망과 연관되어 있다 (코트로프(Kotloff) 등, 2012년). 크립토스포리디움은 매년 거의 100,000명의 소아의 사망을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 크립토스포리디움 감염은 또한 장기간 성장 부진 및 인지 결핍과 연관되어 있다 (코트로프 등, 2012년, 스트리에펜, 2013년, 체클리(Checkley) 등, 2015년). 크립토스포리디움증은 여전히, 이용가능한 백신이 없고 단지 1종의 FDA 승인된 약물인 니타족사니드 (알리니아) (2003년)만이 있는 평가절하된 세계적 보건 관심사이다. 표준 관리는 준최적이며, 어려운 환자 집단, 즉 6-18개월령의 영양부족 소아 및 면역손상 환자에서는 입증되어 있지 않다 (체클리 등, 2015년). 따라서, 크립토스포리디움증에 고도로 효과적인 약물을 찾는 것에 대해 미충족 의료 필요가 존재한다.
크립토스포리디움의 분자 생물학의 이해에서의 주요 발전사항은 씨. 파르붐(C. parvum) (아브라함슨(Abrahamsen) 등, 2004년) 및 씨. 호미니스(C. hominis) (수(Xu) 등, 2004년)의 게놈 서열분석으로부터 유래하였다. 이들 2종의 밀접하게 관련된 종의 게놈은 8개의 염색체 상에 분산된 ~ 4000개의 유전자에 있어서 유사하다 (96-97% 동일성). 크립토스포리디움 종의 게놈은 더 적은 인트론 및 더 짧은 비-코딩 영역을 가져서 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)과 같은 다른 정단복합체충류 원충 기생충보다 실질적으로 더 작다 (가드너(Gardner) 등, 2002년). 크립토스포리디움은 플라스모디움과 같은 다른 정단복합체충류 기생충으로부터 유전적 분기를 나타내기는 하지만, 다수의 약물성 분자 표적 및 경로는 정단복합체충류 원충 간에 보존적이다 (아브라함슨 등, 2004년, 수 등, 2004년). WO2014/078802 A1은 플라스모디움 기생충의 증식을 억제하기에 효과적인 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물을 기재하고 있으며; 이러한 노력은 크립토스포리디움증에 대한 대항에 사용되고 있다.
본 발명은 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상의 예방, 치료, 억제, 호전 또는 근절이 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여함으로써, 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 치료, 억제, 호전 또는 근절하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
L은 *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
*는 화학식 I에 도시된 피라졸로[1,5-a]피리딘 융합 고리 (고리 B)에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
각각의 R2는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, R-C0-4알킬렌, 및 R-C0-4알킬렌-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 아미노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 옥소, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
고리 A는 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴이고;
고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, C5-7헤테로시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, 페닐, C5-6헤테로아릴, -C(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, 및 -S(O)2NHR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R1의 페닐 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, 아미노, 할로, 및 C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
R7은 수소, C1-4알킬, 및 할로C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소; 할로C1-4알킬; C3-6시클로알킬; C4-6헤테로시클로알킬; 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 히드록실; 및 비치환되거나 또는 아미노, C3-6시클로알킬, 및 C4-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R17은 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C3-6시클로알킬, -S(O)2C1-4알킬; 비치환되거나 또는 히드록시 또는 아미노에 의해 치환된 C1-4알콕시; 및 -C(O)R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소, 히드록시 또는 아미노이다.
제2 측면에서, 본 발명은 크립토스포리디움 기생충의 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제의 활성을 조정함으로써 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 치료, 억제, 호전 또는 근절하는 방법에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "화합물"은 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물, 화합물의 염, 화합물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함)을 지칭한다. 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물은 화합물의 다형체를 추가로 포함한다.
정의
본 명세서를 해석하는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우에는 언제든지, 단수형으로 사용된 용어는 복수형을 또한 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 "알콕시"는 라디칼 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 CX알콕시 및 CX-Y알콕시는 X 및 Y가 알킬 쇄 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 것인 알콕시 기를 기재한다. C1-10알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 및 데실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시의 알킬 부분은 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 하기에 알킬 기에 대해 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 CX 알킬 및 CX-Y 알킬은 X 및 Y가 알킬 쇄 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 것인 알킬 기를 기재한다. 예를 들어, C1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. C1-10 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬이 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노와 같이 또 다른 라디칼과 함께 나타내어진 경우에, 알킬 부분은 알킬에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이고, 다른 라디칼에 결합된다. 예를 들어, (C6-10)아릴(C1-3)알킬은 벤질, 페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등을 포함한다.
본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 비치환되거나, 또는 치환이 화학적으로 이치에 맞는 정도까지 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 전형적인 치환기는 할로, 히드록실, 알콕시, 시아노, 아미노, 아실, 아릴, 아릴알킬 및 시클로알킬, 또는 이들 기 중 1개의 헤테로형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 특정한 기에 대해 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알케닐"은 10개 이하의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 CX알케닐 및 CX-Y알케닐은 X 및 Y가 알케닐 쇄 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 것인 알케닐 기를 기재한다. C2-7알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 알케닐은 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 본원에 기재된 알킬 기에 대해 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬렌"은 본원에 정의된 2가 알킬 기를 지칭한다. C1-10알킬렌의 예는 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌 및 n-데실렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬렌 기는 임의로 치환될 수 있으며, 치환기는 본원에 기재된 알킬 기에 대해 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 "아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다. 아미노가 "치환된" 또는 "임의로 치환된" 것으로 기재되는 경우에, 상기 용어는 NR'R"을 포함하며, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나, 또는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬 기 또는 이들 기 중 1개의 헤테로형태이며, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬 기 또는 이들 기 중 1개의 헤테로형태는 상응하는 기에 적합한 것으로 본원에 기재된 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알킬아미노"는 라디칼 -NRaRb를 지칭하며, 여기서 Ra 및 Rb 중 적어도 1개 또는 둘 다는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기이다. C1-4알킬아미노 기는 -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)2; 예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2 등을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 모든 고리 원자가 탄소 원자인 6-14원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6원 모노시클릭, 10-12원 비시클릭 또는 14원 융합 트리시클릭 방향족 고리계이다. 본원에 사용된 CX아릴 및 CX-Y아릴은 X 및 Y가 고리계 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 것인 아릴 기를 기재한다. C6-14아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
아릴은 비치환되거나, 또는 히드록시, 티올, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, 티오C1-4알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1개, 또는 2개, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 언급된 치환기는 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아릴"이 "아릴알킬", "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시-카르보닐알킬"과 같이 또 다른 라디칼과 함께 나타내어진 경우에, 아릴 부분은 "아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "아릴옥시"는 라디칼 -O-아릴을 지칭하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "비시클릭" 또는 "비시클릴"은, 2개의 고리가 함께 융합되거나, 단일 결합에 의해 연결되거나, 또는 2개의 가교 원자에 의해 연결된 2개의 고리의 고리 어셈블리를 지칭한다. 고리는 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 3-20개의 탄소 원자를 갖는, 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 융합된, 가교된 또는 스피로 폴리시클릭 탄화수소 고리계를 포함하는 라디칼을 의미한다. CX시클로알킬 및 CX-Y시클로알킬은 전형적으로 X 및 Y가 고리 어셈블리 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들어, C3-6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐을 포함한다.
예시적인 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 비시클릭 시클로알킬은 보르닐, 노르보르나닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 시클로알킬 기는, 예를 들어 아다만틸을 포함한다.
시클로알킬은 비치환되거나, 또는 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4티오알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"EC50"은 50% 효능을 생성하는 억제제 또는 조정제의 몰 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 "융합된 고리"는, 여기서 2개의 고리에 대해 공통인 고리 원자가 서로 직접 결합되도록 고리 어셈블리를 구성하는 고리가 연결된 다중-고리 어셈블리를 지칭한다. 융합된 고리 어셈블리는 포화, 부분 포화, 방향족, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 등일 수 있다. 통상의 융합된 고리의 비-배타적 예는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 퀴놀린 등을 포함한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로알킬" 또는 "할로-치환된-알킬"은 본원에 정의된 1개 이상의 할로 원자에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노-할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 포함한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. CX할로알킬 및 CX-Y할로알킬은 전형적으로 X 및 Y가 알킬 쇄 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 경우에 사용된다. C1-4할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. C1-4퍼할로알킬 기는 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 C1-4알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 고리 원자로서 갖고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 5-14원 고리 어셈블리 (예를 들어, 5-7원 모노사이클, 8-10원 비사이클, 또는 13-14원 트리시클릭 고리계)를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 고리의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 이러한 헤테로아릴 고리의 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 본원에 사용된 CX헤테로아릴 및 CX-Y헤테로아릴은 X 및 Y가 헤테로아릴 고리 내의 고리 원자의 수를 나타내는 것인 헤테로아릴을 기재한다. 전형적인 C5-7헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피라지닐, 피리미디닐 등을 포함한다. 비시클릭 또는 트리시클릭 C8-14헤테로아릴은 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 퀴놀리닐, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 나프티리디닐, 퀴놀리진, 인돌릴, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 퓨리닐, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리디논으로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, 티오C1-4알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
헤테로아릴이 "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시카르보닐"과 같이 또 다른 라디칼과 함께 나타내어진 경우에, 헤테로아릴 부분은 상기 언급된 "헤테로아릴"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본 출원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "헤테로원자"는 탄소 원자가 아닌 원자를 지칭한다. 헤테로원자의 특정한 예는 질소, 산소, 및 황을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은, 고리 원자로서 1-8개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 비-방향족 4-20원, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로원자는 N, O, 및 S, 바람직하게는 O 및 N으로부터 선택된다. 헤테로시클로알킬의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 헤테로시클로알킬의 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. CX헤테로시클로알킬 및 CX-Y헤테로시클로알킬은 전형적으로 X 및 Y가 고리 내의 고리 원자의 수를 나타내는 경우에 사용된다. 전형적으로, 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-8-원 모노시클릭 고리, 1-5개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 12-원 비시클릭 고리계, 또는 1 내지 7개의 헤테로원자를 함유하는 10-15-원 트리시클릭 고리계이다. C4-6헤테로시클로알킬의 예는 아제티디닐, 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리디닐, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-4알킬, C1-4알케닐, C1-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4티오알킬, C1-4알케닐옥시, C1-4알키닐옥시, 할로겐, C1-4알킬카르보닐, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬아미노카르보닐, 디-C1-4알킬아미노카르보닐, C1-4알킬카르보닐아미노, C1-4알킬카르보닐(C1-4알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-4알킬아미노술포닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1개, 또는 2개, 또는 3개)의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-4알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬이 "헤테로시클로알킬-알킬", "헤테로시클로알콕시", "헤테로시클로알킬-아릴"과 같이 다른 기의 일부를 형성하는 경우에, 헤테로아릴 부분은 "헤테로아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "페닐에 융합된 헤테로시클로알킬"은, 고리 중 1개가 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이고 다른 고리가 페닐인 비시클릭 융합된 고리계를 지칭한다. 페닐에 융합된 헤테로시클로알킬은 벤조[b][1,4]옥사지닐, 옥소-벤조[b][1,4]옥사지닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조[d]이미다졸릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 "히드록시알킬" 또는 "히드록실-치환된 알킬"은 알킬의 이용가능한 수소 중 1개 이상이 히드록실 기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 히드록시C1-4알킬은 -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2CH2OH, - CH(OH)CH2CH(OH)CH3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 "옥소"는 2가 라디칼 =O를 지칭한다.
"보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기에 의해 차단된 억제제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에 유용하거나, 또는 그 자체로 억제제로서 활성일 수 있다. 보호된 기의 예는 아세틸, 테트라히드로피란, 메톡시메틸 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, ρ-메톡시벤질, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 카르보벤질옥시, 벤질, tert-부톡시카르보닐, ρ-메톡시페닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 아세탈, 케탈, 아실알, 디티안, 메틸에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 및 실릴 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 보호기의 종합 목록은 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "비치환 또는 치환된" 또는 "임의로 치환된"은 치환기가 명명된 기 또는 라디칼의 이용가능한 원자가 상에 결합된 것을 나타낸다. 본원에 사용된 "비치환된"은 명명된 기 또는 라디칼이 추가의 비-수소 치환기를 갖지 않을 것임을 나타낸다. 본원에 사용된 "치환된" 또는 "임의로 치환된"은 명명된 기 또는 라디칼의 이용가능한 수소 원자 중 적어도 1개가 비-수소 치환기에 의해 대체된 것 (또는 대체될 수 있는 것)을 나타낸다.
본원에 사용된 "말단 치환된"은 치환기가 모 분자의 말단 위치에서 수소를 대체하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 아미노에 의해 말단 치환된 C1-4알킬은 -C1-4알킬렌-아미노를 의미하며, 이는 -(CH2)-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)CH2(CH2-NH2), -(CH2)4-NH2, -C(CH2)(CH2CH2-NH2), --C(CH3)2(CH2-NH2) 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 치환기의 예는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 헤테로C5-10아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, 술폰아미도, 이미노, 술포닐, 술피닐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 히드록시C1-6알킬, 카르보닐C1-6알킬, 티오카르보닐C1-10알킬, 술포닐C1-6알킬, 술피닐C1-6알킬, C1-10아자알킬, 이미노C1-6알킬, C3-12시클로알킬C1-6알킬, C4-15헤테로시클로알킬C1-6알킬, C6-10아릴C1-6알킬, C5-10헤테로아릴C1-6알킬, C10-12비시클로아릴C1-6알킬, C9-12헤테로비시클로아릴C1-6알킬, C3-12시클로알킬, C4-12헤테로시클로알킬, C9-12비시클로알킬, C3-12헤테로비시클로알킬, C4-12아릴, 헤테로C1-10아릴, C9-12비시클로아릴 및 C4-12헤테로비시클로아릴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"
Figure pct00002
"및 "
Figure pct00003
"는 분자의 다른 부분에 대한 X의 부착 지점을 나타내는 기호이다.
본원의 임의의 정의는 복합 구조적 기를 기재하기 위해 임의의 다른 정의와 조합되어 사용될 수 있다. 관습상, 임의의 이러한 정의의 뒤따른 요소는 모 모이어티에 부착된 것이다. 예를 들어, 복합 기 알콕시알킬은 알킬 기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시 기를 나타낼 것이다.
본원에 제공된 모든 정의에 대해, 정의는 명시된 것 이외의 추가의 치환기가 포함될 수 있다는 관점에서 개방형인 것으로 해석되어야 함에 유의한다. 따라서, C1알킬은 1개의 탄소 원자가 존재하는 것을 나타내지만, 탄소 원자 상의 치환기가 무엇인지를 나타내지는 않는다. 따라서, C1알킬은 메틸 (즉, -CH3) 뿐만 아니라 -CRaRbRc를 포함하며, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소에 부착된 원자가 수소 원자가 아닌 임의의 다른 치환기일 수 있다. 따라서, 예를 들어 -CF3, -CH2OH 및 -CH2CN이 모두 C1알킬이다.
바람직한 실시양태의 설명
본 발명은 크립토스포리디움의 원충; 특히, 크립토스포리디움 호미니스 및 크립토스포리디움 파르붐으로 인한 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제, 호전 또는 근절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 플라스모디움 기생충의 증식을 억제하기에 효과적인 선택된 피라졸로[1,5-a]피리딘이 크립토스포리디움 종에 대해 예상외의 억제 효과를 나타냄을 발견하였다 (WO2014/078802 참조). 선택된 화합물은 크립토스포리디움 감염의 세포병변 효과를 최소화시켜 감염률을 감소시키기에 효과적이었다. 본 발명자들은 상기 화합물이 크립토스포리디움의 지질 키나제인 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제 (PI(4)K)를 표적화함을 추가로 증명하였다.
제1 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00004
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
L은 *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
*는 화학식 I에 도시된 피라졸로[1,5-a]피리딘 융합 고리 (고리 B)에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
각각의 R2는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, R-C0-4알킬렌, 및 R-C0-4알킬렌-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 아미노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 옥소, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
고리 A는 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴이고;
고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, C5-7헤테로시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, 페닐, C5-6헤테로아릴, -C(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, 및 -S(O)2NHR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R1의 페닐 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, 아미노, 할로, 및 C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
R7은 수소, C1-4알킬, 및 할로C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소; 할로C1-4알킬; C3-6시클로알킬; C4-6헤테로시클로알킬; 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노, 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 히드록실; 및 비치환되거나 또는 아미노, C3-6시클로알킬, 및 C4-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R17은 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C3-6시클로알킬, -S(O)2C1-4알킬; 비치환되거나 또는 히드록시 또는 아미노에 의해 치환된 C1-4알콕시; 및 -C(O)R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소, 히드록시 또는 아미노이다.
제2 실시양태인 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물에서, 화학식 I과 관련하여, 여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
L은 *-(CHR3)1-2-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
*는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
각각의 R2는 수소, C1-6알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
고리 A는 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴이고;
고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, C5-6헤테로아릴; -C(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, 및 -S(O)2NHR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R1의 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환되고;
R7은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R8은 수소; 히드록시; C3-6시클로알킬; C4-6헤테로시클로알킬; 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 히드록시이거나, 또는 비치환되거나 또는 아미노 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 시아노; 할로; C1-4알킬; 할로-C1-4알킬; 옥소; C3-6시클로알킬; -S(O)2C1-4알킬; 비치환되거나 또는 히드록실 또는 아미노에 의해 치환된 C1-4알콕시; 및 -C(O)R12로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소, 히드록시 또는 아미노이다.
제3 실시양태인 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물에서, 화학식 I과 관련하여, 여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
L은 *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, 및 *-N(R2)S(O)2-로부터 선택되고, 여기서
*는 화학식 I에 도시된 피라졸로[1,5-a]피리딘 융합 고리에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, R-C0-4알킬렌, 및 R-C0-4알킬렌-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴은 각각 비치환되거나 또는 할로, 아미노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 옥소, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 C6-10아릴 및 C5-10헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, C5-7헤테로시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕실, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, 페닐, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R1의 페닐 및 C5-6헤테로아릴은 C1-4알킬, 아미노, 할로, 및 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 각각의로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 비치환되거나 또는 1-2개의 치환기이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 할로C1-4알킬로부터 선택되고;
R11은, 비치환되거나 또는 아미노, C3-6시클로알킬 및 C4-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
R17은 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C3-6시클로알킬, 및 -SO2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물에 대한 제1, 제2 및 제3 실시양태 중 한 실시양태에서, 화학식 I과 관련하여, L은 *-(CHR3)-, *-CHR3N(R2)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)C(O)-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
*는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, C1-6알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-4알킬이다.
한 변형에서, L은 *-CHR3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, 및 *-N(R2)S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 아미노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 옥소, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 변형에서, L은 *-C(O)N(R2)- 또는 *-N(R2)C(O)-이고, 여기서 R2는 수소, C1-4알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, 아미노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 옥소, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 변형에서, L은 *-(CHR3)- 또는 *-C(O)N(R2)-이고, 여기서 *는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고; R2는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; R3은 C1-4알킬이다. 또 다른 변형에서, L은 *-C(O)N(R2)-이고, 여기서 *는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고, R2는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이다. 또 다른 변형에서, L은 *-(CHR3)-이고, 여기서 *는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고, R3은 C1-4알킬이다. 또 다른 변형에서, L은 *-C(O)- 또는 *-CH(CH3)-이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물의 또 다른 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 실시양태 및 상기 변형, 및 화학식 I과 관련하여, 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로피리디닐, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, 고리 A는
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 (R1)n에 의해 치환된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물의 또 다른 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 실시양태 및 상기 실시양태 및 변형, 및 화학식 I과 관련하여, 고리 C는 페닐, 피리디닐, 시클로헥실, 및 디히드로벤조옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, 고리 C는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 (R17)p에 의해 치환된다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나와 관련하여, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, 및 -NHC(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R11은, 비치환되거나 또는 아미노 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬이다.
한 변형에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NHCH2CH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)(CH2)2OH, -NHC(O)CH(NH2)(CH3), -NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 변형에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), 및 NHC(O)CH(NH2)(CH3)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 변형에서, R1은 트리플루오로메틸이다. 또 다른 변형에서, R1은 -NH2이다. 또 다른 변형에서, R1은 -C(O)NH2이다. 또 다른 변형에서, R1은 -C(O)NHCH3이다. 또 다른 변형에서, R1은 -C(O)N(CH3)2이다. 또 다른 변형에서, R1은 NH2이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나와 관련하여, 각각의 R17은 독립적으로 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C1-4알콕시, 및 -C(O)H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 변형에서, 각각의 R17은 독립적으로 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 옥소 및 -C(O)H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 변형에서, 각각의 R17은 독립적으로 할로, 옥소 또는 -C(O)H이다. 또 다른 변형에서, 각각의 R17은 독립적으로 메틸, 메톡시, 시아노, 및 할로로부터 선택된다. 또 다른 변형에서, R17은 시아노이다. 또 다른 변형에서, R17은 할로이다. 또 다른 변형에서, R17은 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 방법의 특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00007
여기서
n은 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
L은 *-CHR3- 또는 *-C(O)NR2-이고; 여기서
*는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
R2는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
R3은 C1-4알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 C5-10헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, C5-10헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-4알킬, -NHC(O)R11, 또는 -C(O)NR7R8이고, 여기서
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R11은 -NH2에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia와 관련하여,
L은 *-CHCH3-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)NCH(CH3)2-, *-C(O)N(시클로프로필)-, 또는 *-C(O)N(시클로부틸)-이고;
고리 A는 페닐, 피리디닐, 피롤로피리디닐, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
고리 C는 페닐, 피리디닐 또는 디히드로벤조옥사지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 메틸, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 또는 -NHC(O)CH(NH2)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R17은 독립적으로 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 한 변형에서, 상기 특정한 실시양태와 관련하여, L은 *-CHCH3-이다. 또 다른 변형에서, L은 *-C(O)N(CH3)-이다. 또 다른 변형에서, L은 *-C(O)NCH(CH3)2-이다. 또 다른 변형에서, L은 *-C(O)N(시클로프로필)-이다. 또 다른 변형에서, L은 *-C(O)N(시클로부틸)-이다.
본 발명의 방법의 또 다른 변형에서, 고리 A는
Figure pct00008
이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R1에 의해 치환된다. 또 다른 변형에서, 고리 A는, 비치환되거나 또는 R1에 의해 치환된
Figure pct00009
이다. 또 다른 변형에서, 고리 A는, 비치환되거나 또는 R1에 의해 치환된
Figure pct00010
이다. 또 다른 변형에서, 고리 A는, 비치환되거나 또는 R1에 의해 치환된
Figure pct00011
이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 화학식 Ia 및 제1 및 제2의 특정한 실시양태와 관련하여, 고리 C는
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 (R17)p에 의해 치환된다. 한 변형에서, 고리 C는 R17에 의해 치환된
Figure pct00013
이다. 또 다른 변형에서, 고리 C는 (R17)1-2에 의해 치환된
Figure pct00014
이다. 또 다른 변형에서, 고리 C는 (R17)1-2에 의해 치환된
Figure pct00015
이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 특정한 실시양태 또는 상기 변형 중 어느 하나와 관련하여, R1은 메틸이다. 한 변형에서, R1은 -C(O)NH2이다. 또 다른 변형에서, R1은 -C(O)NHCH3이다. 또 다른 변형에서, R1은 -NHC(O)CH(NH2)CH3이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 변형에서, 특정한 실시양태 또는 상기 변형 중 어느 하나와 관련하여, 각각의 R17은 독립적으로 할로, 시아노, 메톡시, 또는 옥소이다. 또 다른 변형에서, R17은 시아노이다. 또 다른 변형에서, R17은 트리플루오로메틸이다. 또 다른 변형에서, R17은 메틸이다. 또 다른 변형에서, R17은 할로이다.
본 발명의 방법에 유용한 특정한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 하기 표 I로부터 선택된다.
표 I. 화합물의 목록
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00029
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; (S)-3-(4-(2-아미노프로판아미도)페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; 3-(4-카르바모일페닐)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; 4-(5-(1-(7-플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤즈아미드; N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; N-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; N-이소프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; 및 N-시클로부틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 유용한 화합물이 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있음에 유의한다. 추가로, 본 발명의 방법에 유용한 화합물이 입체이성질체의 혼합물일 수 있거나, 또는 화합물이 단일 입체이성질체를 포함할 수 있음에 유의한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 활성 성분으로서 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물을, 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 제제이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 제제이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 정제이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구 투여에 적합한 액체 제제이다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 경협측, 비강내, 리포솜, 흡입, 질, 안구내, 국부 전달 (예를 들어 카테터 또는 스텐트에 의함), 피하, 지방내, 관절내, 및 척수강내로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의한 투여에 적합화된다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 치료 용도에 사용하기 위한, 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 의약으로 사용하기 위한, 상기 실시양태 및 변형 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
열거된 실시양태
본 발명의 다양한 열거된 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 크립토스포리디움 속의 원충으로 인한 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상의 치료, 호전 또는 근절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 치료, 호전 또는 근절하는 방법을 제공한다.
Figure pct00030
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
L은 *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
*는 화학식 I에 도시된 피라졸로[1,5-a]피리딘 융합 고리 (고리 B)에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
각각의 R2는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, R-C0-4알킬렌, 및 R-C0-4알킬렌-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 아미노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 옥소, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
고리 A는 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴이고;
고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, C5-7헤테로시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, 페닐, C5-6헤테로아릴, -C(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, 및 -S(O)2NHR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R1의 페닐 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, 아미노, 할로, 및 C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
R7은 수소, C1-4알킬, 및 할로C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소; 할로C1-4알킬; C3-6시클로알킬; C4-6헤테로시클로알킬; 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 히드록실; 및 비치환되거나 또는 아미노, C3-6시클로알킬, 및 C4-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R17은 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C3-6시클로알킬, -S(O)2C1-4알킬; 비치환되거나 또는 히드록시 또는 아미노에 의해 치환된 C1-4알콕시; 및 -C(O)R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소, 히드록시 또는 아미노이다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
L은 *-(CHR3)1-2-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
*는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
각각의 R2는 수소, C1-6알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
고리 A는 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴이고;
고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, C5-6헤테로아릴; -C(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, 및 -S(O)2NHR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R1의 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환되고;
R7은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R8은 수소; 히드록시; C3-6시클로알킬; C4-6헤테로시클로알킬; 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 히드록시이거나, 또는 비치환되거나 또는 아미노 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 시아노; 할로; C1-4알킬; 할로-C1-4알킬; 옥소; C3-6시클로알킬; -S(O)2C1-4알킬; 비치환되거나 또는 히드록실 또는 아미노에 의해 치환된 C1-4알콕시; 및 -C(O)R12로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소, 히드록시 또는 아미노인
방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 화합물은 크립토스포리디움 원충의 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제 (PI4K)의 활성을 억제 또는 조정할 수 있는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 크립토스포리디움 원충은 크립토스포리디움 호미니스 또는 크립토스포리디움 파르붐인 방법.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, L은 *-(CHR3)-, *-CHR3N(R2)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)C(O)-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
*는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
R2는 수소, C1-6알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-4알킬인
방법.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로피리디닐, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 고리 C는 페닐, 피리디닐, 시클로헥실, 및 디히드로벤조옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, 및 -NHC(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R11은, 비치환되거나 또는 아미노 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬인
방법.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R17은 독립적으로 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C1-4알콕시, 및 -C(O)H로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며,
Figure pct00031
여기서
n은 0 또는 1이고;
p는 1 또는 2이고;
L은 *-CHR3- 또는 *-C(O)NR2-이고; 여기서
*는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
R2는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
R3은 C1-4알킬이고;
고리 A는 페닐 또는 C5-10헤테로아릴이고;
고리 C는 페닐, C5-10헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-4알킬, -NHC(O)R11, 또는 -C(O)NR7R8이고, 여기서
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R11은 -NH2에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
방법.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서,
L은 *-CHCH3-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)NCH(CH3)2-, *-C(O)N(시클로프로필)-, 또는 *-C(O)N(시클로부틸)-이고;
고리 A는 페닐, 피리디닐, 피롤로피리디닐, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
고리 C는 페닐, 피리디닐 또는 디히드로벤조옥사지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 메틸, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 또는 -NHC(O)CH(NH2)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R17은 독립적으로 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
방법.
실시양태 12. 실시양태 1에 있어서, 화합물은 표 I에 열거된 화합물 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 13. 크립토스포리디움 원충으로 인한 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 치료, 억제, 호전 또는 근절을 필요로 하는 환자에게 상기 원충의 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제 (PI4K)의 활성을 조정 또는 억제할 수 있는 치료 유효량의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 치료, 억제, 호전 또는 근절하는 방법.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 크립토스포리디움 원충은 크립토스포리디움 호미니스 또는 크립토스포리디움 파르붐인 방법.
실시양태 15. 실시양태 13 또는 14에 있어서, 작용제는 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물인 방법.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능성 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는, 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생한 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것 이외에는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C이 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 이전에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 나타낸 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은, 결정화의 용매가 동위원소 치환된 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 용매화물을 포함한다.
수소 결합에 대해 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있을 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액 중 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 증상의 호전, 상태의 완화, 질환 진행을 저속화 또는 지연, 질환의 예방 등을 도출하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여 시에, (1) (i) 플라스모디움에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 플라스모디움 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 플라스모디움의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키거나; 또는 (2) 플라스모디움의 활성을 감소 또는 억제하거나; 또는 (3) 플라스모디움의 성장을 감소 또는 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여 시에, 플라스모디움의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; 또는 플라스모디움의 성장을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 남성 또는 여성인 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 호전 (질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 저속화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 물리적 조정 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 조정 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에 이러한 치료"를 필요로 한다".
본 발명과 관련하여 (특히 청구범위와 관련하여) 본원에 사용된 단수 용어 및 유사 용어는 본원에 달리 나타내지 않거나 달리 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하도록 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 달리 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 존재하거나 또는 거울상이성질체적으로 풍부할 수 있으며, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 중 1종의 형태 또는 그의 혼합물로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 분리시키는 것에 의해, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하는 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하기 위해, 염기성 모이어티가 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1개 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 일반적으로 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 기술분야에서 흔히 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합되어, 관련 기술분야에 공지된 통상적이고 허용되는 방식 중 임의의 것을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효력 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 전신적으로 약 0.03 내지 2.5mg/kg 체중의 1일 투여량으로 수득되도록 제시된다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 제시된 1일 투여량은 약 0.5mg 내지 약 100mg 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 대략 1 내지 50mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 경장으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액 또는 현탁액 형태로, 국소로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은, 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은, 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한 c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 또한 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로, 숙주의 피부에 화합물을 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 대해 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 관련 기술분야에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우에, 물론, 공-투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공-약물의 유형, 사용되는 구체적 약물, 치료될 상태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및; b) 적어도 1종의 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 또한 제공한다. 키트는 그의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 이용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하도록 의도되고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 또는 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
생물학적 검정
본 발명의 숙주 세포에서 기생충혈증을 억제하는 방법에 사용되는 화합물의 활성은 하기 검정에 의해 평가될 수 있다. 검정은 본 발명을 예시하며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 이해된다.
숙주 세포 및 크립토스포리디움 기생충의 배양 및 유지
인간 회맹부 결장직장 선암종 세포 (HCT-8 [HRT-18] ATCC, CCL-34)를 T-175 플라스크 (코닝(Corning), 431080) 내에서 완전 성장 배지 (10% 열-불활성화된 말 혈청 (깁코(Gibco), 26050), 1X MEM 비필수 아미노산 (깁코, 11140), 10 mM HEPES (깁코, 15630), 100 유닛/mL 페니실린, 및 100 유닛/mL 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지 (깁코, 11875)) 중에서 가습 인큐베이터 내 37℃ 및 5% CO2에서 유지하였다. 1X Ca2+ 및 Mg2+ 불포함 포스페이트-완충 염수 (PBS) (깁코, 20012) 10 mL를 세척에 사용하고, T-175 플라스크당 3-5 mL의 TrypLE 익스프레스(Express) 효소 (깁코, 12604)를 부착 세포의 해리에 사용하여, 배양물을 매주 2회 계대배양하였다.
애리조나 대학교의 스털링 실험실(Sterling Laboratory, University of Arizona)로부터 구입한 크립토스포리디움 파르붐 접합자낭(oocyst) (아이오와 분리주)을 불연속 수크로스 및 염화세슘 원심분리 구배를 사용하여 감염된 송아지 분변으로부터 정제하고, 0.01% 트윈(Tween) 20, 100 유닛/mL 페니실린 및 100 유닛/mL 겐타미신을 함유하는 PBS 용액 중에서 저장하였다.
크립토스포리디움 호미니스 접합자낭을 터프츠 대학교 커밍스 수의학 의약 대학(Tufts University Cummings School of Veterinary Medicine) (닥터 사울 트지포리(Dr. Saul Tzipori) 허가)로부터 구입하였다. 씨. 호미니스 접합자낭을 감염된 무균 새끼 돼지 분변으로부터 정제하고, 0.01% 트윈-20, 100 유닛/mL 페니실린 및 100 유닛/mL 겐타미신을 함유하는 PBS 용액 중에서 저장하였다. 방출일로부터 3개월령 미만의 씨. 파르붐 및 씨. 호미니스 접합자낭을 감염 실험에 사용하였다.
탈낭 및 감염: 일부 변형을 갖는 탈낭 및 감염 프로토콜이 확립된 방법에 따라 개발되었다 (거트(Gut) & 넬슨(Nelson), 1999년, 업튼(Upton) 등, 1995년, 베소프(Bessoff) 등, 2013년). 간략하게, 접합자낭을 1X 행크(Hank) 평형 염 용액 (HBSS) (깁코, 14025) 중 10 mM 염산 1 mL 중에서 에펜도르프(Eppendorf) 열혼합기 상에서 1000 rpm, 37℃에서 교반하면서 10분 동안 프라이밍한 다음, 25℃에서 3분 동안 13,000 rpm에서의 원심분리에 의해 실온 비-산성 1X HBSS 1 mL로 2회 세척하였다. 프라이밍된 접합자낭을 2 mM 타우로콜산나트륨 (시그마(Sigma), 86339-1), 10% 열-불활성화된 말 혈청, 및 200 μM L-아스코르브산 (시그마, 95210)이 보충된 라이보비츠(Leibovitz) L-15 배지 (깁코, 11415) 및 울트라컬쳐(UltraCULTURE) 배지 (론자(Lonza), 12-725F)의 사전-가온 및 사전-가스처리된 1:1 제제로 이루어진 기생충 감염 배지 중에서 1x106개 접합자낭/μL의 농도로 25℃에서 10분 동안 추가로 탈낭시켰다. HCT-8 단층 세포를 탈낭된 크립토스포리디움을 사용하여 명시된 감염 다중도 (MOI)로 감염시켰다. 후속 검정을 위한 모든 희석은 타우로콜산나트륨 불포함 기생충 감염 배지 중에서 수행되었다. 사전-탈낭된 접합자낭을 C-칩(C-Chip) 일회용 혈구계 (나노엔텍(NanoEnTek), DHC-N01)를 사용하여 현미경으로 계수하였다.
화합물 및 검정 플레이트 제조: 화합물 분말을 순수 DMSO (피셔(Fisher), D4121) 중에 10 mM으로 용해시키고, 공급원 플레이트 내로의 희석 전에 4℃에서 저장하였다. 마이크로랩 스타(Microlab STAR) 액체 핸들러 (해밀턴(Hamilton))를 사용하여 희석을 수행하여, 10 mM로부터 출발하여 10-포인트 또는 8-포인트 3배 희석물을 함유하는 화합물 공급원 플레이트를 이중으로 수득하였다. 공급원 플레이트를 검정 플레이트 내로의 스폿팅 전에 4℃에서 저장하였다. 투여 전에, 모든 화합물 공급원 플레이트를 실온에서 평형화시켰다. 공급원 플레이트로부터의 명시된 부피의 화합물을 최종 DMSO 농도가 0.5% 미만이도록 에코 음향(Echo Acoustic) 액체 핸들러 (랩사이트(LABCYTE), 550)를 사용하여 검정 플레이트 내로 스폿팅하였다. 각각의 검정 플레이트는 명시된 수의 DMSO-처리된 음성 대조군 웰 및 양성 대조군으로서의 100 nM의 잘 연구된 강력한 활성 화합물을 포함하였다. 품질 대조군으로서, 모든 양성 및 음성-대조군 웰을 사용하여, 각각의 플레이트에 대한 Z'-값 및 신호 대 잡음 비 (S:N)를 계산하였다.
세포병변 효과 (CPE) 기반 검정에 의한 IC50 결정:
크립토스포리디움 종은 장 상피 세포를 감염시키는 편성-세포내 기생충이며, 숙주 세포는 기생충 방출 시에 사멸된다. 환자에서, 크립토스포리디움 감염은 융모성 장세포의 손실로 인한 중증 융모성 위축을 유도하는 것으로 제시된 바 있다. 상피 세포의 손실은 급속한 기생충 침습/증식/방출 및 또한 염증유발 면역 반응 둘 다로 인한 것이다 (아담스(Adams) 등, 1994년, 그리피츠(Griffiths) 등, 1994년). 본 발명자들은 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약을 사용하여, 숙주 세포의 생존율의 감소인, 씨. 종 감염을 갖는 HCT-8 세포에서의 일관성있는 세포병변 효과 (CPE)를 관찰하였다.
T-175 플라스크 내 전면생장 HCT-8 세포를 탈낭된 접합자낭을 사용하여, 씨. 파르붐의 경우 1:2 및 씨. 호미니스의 경우 1:4의 MOI (숙주 대 기생충)로 직접 감염시켰다. 숙주 세포의 수를 대조군 플라스크 내에서 뉴클레오카운터(NucleoCounter) (케모메텍(Chemometec), NC-100)를 사용하여 결정하였다. 감염된 단층을 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 1X PBS 10 mL로 1회 온화하게 세척한 후, TrypLE 3-5 mL를 사용하여 해리시켰다. 감염된 세포 펠릿을 타우로콜산나트륨 불포함 90% 완전 성장 배지 및 10% 기생충 감염 배지 중에 재현탁시켰다. 2.5 x 104개 배치-감염된 HCT-8 세포를 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner), 789091)의 각 웰 내에 멀티드롭(MultiDrop) 액체 핸들러 (써모사이언티픽(ThermoScientific), 5840300)를 사용하여 30 μL의 총 웰 부피로 시딩하였다. 모든 플레이트를 화합물 투여 전에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 다양한 농도의 화합물을 에코 음향 액체 핸들러 (랩사이트, 550)를 사용하여 공급원 플레이트로부터 웰당 60 nL로 스폿팅하고, 처리가 48시간 동안 진행되도록 하였다. 화합물 처리 후, 온도 구배 영향을 최소화하기 위해, 검정 플레이트를 생물안전 캐비닛 내에서 1시간 동안 실온으로 평형화되도록 하였다. 세포를 용해시키고, 숙주 세포 생존율을 멀티드롭을 사용하여 웰당 20 μL의 셀타이터 글로 2.0 (프로메가(Promega), G9243)의 첨가에 의해 측정하였다. 발광 판독치를 클라리티 발광측정기(Clarity Luminometer) (바이오텍(BioTek))에 의해 웰당 0.1초의 속도로 측정하였다. 미가공 데이터 파일을 내보내고, 결과를 퍼센트 자극으로서 표현하였으며, 여기서 100% 자극은 활성 대조군 웰의 평균과 같고, 0% 자극은 DMSO-처리된 음성 대조군 웰의 평균과 같았다. 노파르티스(Novartis) 소프트웨어를 사용하여 세포 생존율 곡선을 분석하였다.
크립토스포리디움 호미니스 및 크립토스포리디움 파르붐 둘 다의 세포병변 효과를 최소화하는 것에 대한 선택된 화합물의 유효성을 측정하였다. 결과는 표 II, 제1 칼럼에서의 씨. 파르붐 [(Cp CPE EC50 (μM)] 및 제4 칼럼에서의 씨. 호미니스 [(Ch CPE EC50 (μM)]에 보고되었다. 유효성은 효과 없음 내지 나노몰 농도 범위였다.
고함량 영상화 (HCI) 검정에 의한 IC50 결정:
감염 및 화합물 처리: 일부 변형을 갖는 영상화 검정이 확립된 크립토스포리디움 종 표지 및 시험관내 감염 모델에 따라 개발되었다 (베소프 등, 2013, 거트 & 넬슨, 1999년). 간략하게, 웰당 2 x 104개 HCT-8 세포를 384-웰 편평 흑색 투명 바닥 오페라(OPERA) 검정 플레이트 (그라이너, 789071-G) 내로 멀티드롭 콤비(Combi) 액체 핸들러 (써모사이언티픽, 5840300) 및 표준 튜브 분배 카세트 (써모사이언티픽, 24072670)를 사용하여 완전 성장 배지 중 웰당 20 μL로 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. HCT-8 세포를 멀티드롭을 사용하여 기생충 감염 배지 중 웰당 10 μL의 1 x 104개 탈낭된 씨. 파르붐 접합자낭 (1:0.5의 숙주 대 기생충 MOI) 또는 웰당 10 μL의 4 x 104개 탈낭된 씨. 호미니스 접합자낭 (MOI 1:2)으로 감염시키고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션-후 24시간에, 상기 기재된 바와 같이 에코 음향 액체 핸들러 (랩사이트, 550)를 사용하여 화합물 60 nL를 각 웰에 스폿팅하고, 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
고정화 및 표지: 화합물 처리 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고, PBS 중 4% 파라포름알데히드 (일렉트론 마이크로스코피 사이언시스(Electron Microscopy Sciences), 15710) 40 μL를 사용하여 25℃에서 20분 동안 고정화시키고, PBS에 이어서 PBS-FT (PBS 중 1% 태아 소 혈청 및 0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS)로 세척하였다. 단층이 손상되지 않는 것을 보장하기 위해, 모든 흡인 단계는 15 μL 잔류 웰 부피를 고려하여 수행되었다. 고정화된 세포를 투과화시키고, PBS-FT로 25℃에서 30분 동안 차단하였다. 염색을 위해, 스트렙타비딘-접합된 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 568 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), S11226) 4 μg/mL를 PBS-FT 중 2 μg/mL 비오티닐화 비시아 빌로사(Vicia villosa) 렉틴 (벡터 래보러토리즈(Vector Laboratories), B-1235)과 혼합하고, 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 사전-평형화된 시린지 필터 (사르토리우스 스테딤(Sartorius Stedim), 16534-K)를 사용하여 결합된 표지를 여과하였다. 세포내 기생충 생애 단계를 표지하기 위해, 투과화된 세포를 알렉사568-VVL 20 μL와 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 표지된 세포를 PBS-FT에 이어서 PBS로 세척하였다. 마지막으로, HCT-8 숙주 세포 핵을 PBS 중에 희석된 5 μM Draq-5 (압캠(Abcam), ab108410)으로 대조염색하고, 검출 전에 저장하였다.
검출: 표지되면, 플레이트를 오페라 QEHS (퍼킨엘머(PerkinElmer)™)를 사용하여 영상화시켰다. 영상화는 10x 니콘(Nikon) 유플랜 아포(UPlan Apo) 렌즈를 사용하여 수행되었다. 각 웰에서 웰 표면의 80% 초과를 커버하는 9개의 영상을 수집하였다. 샘플을, 알렉사 플루오르® 598 접합된 렉틴 및 DRAQ5™을 각각 여기시키기 위해 561 nm 및 635 nm 레이저 선에 노출시켰다. 레이저 파워는 2250 μW에서 선택되었으며, 노출 시간은 800 밀리초로 설정되고, 초점 높이는 5 μm로 설정되었다. 이어서, 형광 신호를, 방출된 광을 4중-밴드 1차 이색성 필터 (405/488/561/635) 및 검출 이색성 필터 (510)에 이어서 방출 필터 600/40 및 690/50에 통과시킨 후에 냉각된 CCD 카메라 상에서 수집하여, 표지된 기생충 및 핵 각각에 의해 방출된 광을 수집하였다.
분석: 영상을 아카펠라(Acapella)® (퍼킨엘머™)에서 작성된 주문형 분석 스크립트를 사용하여 분석하였다. 간략하게, 핵을 검출한 다음, 세포 세포질을 포괄하도록 수득된 마스크를 확장시켰다. 그 후, 이들 물체는 세포체로 지칭되었다. 기생충 채널에 대해 수집된 영상으로부터의 평균 신호를 각각의 세포체에 대해 측정하였다. 이어서, 강도 컷-오프를 적용함으로써 세포를 감염 vs. 비-감염 세포로 분류하고, 각 웰에 대해 세포의 수 및 감염된 세포의 백분율을 계산하였다. 세포를 감염 vs. 비-감염 세포로 분류하기 위해 사용되는 컷-오프는, 'R'을 사용하여 양성 및 음성 대조군을 사용하여 자동적으로 최적화되었다 (팀(Team), 2015년). 간략하게, 컷-오프는 Z' 인자를 최대화시키는 강도 역치로서 설정되었다 (장(Zhang) 등, 1999년). 결과를 퍼센트 억제로 표현하였으며, 여기서 100% 억제는 활성 대조군 웰의 평균과 같고, 0% 억제는 DMSO-처리된 음성 대조군 웰의 평균과 같았다. 데이터를 하기 참고문헌 (포멘코(Fomenko) 등, 2006년, 켈리(Kelly) & 라이스(Rice), 1990년, 노르몰레(Normolle), 1993년, 세바우(Sebaugh), 2011년)에 기재된 방법을 사용하여 노파르티스 사내 소프트웨어 (공개되지 않은 노파르티스 생명의학 연구소(Novartis Institutes for BioMedical Research)의 헬리오스(Helios) 소프트웨어 어플리케이션)에 의해 분석하였다 (캄(Kahm) 등, 2010년). 임의의 잠재적인 스크리닝 패턴 또는 인공물을 다루기 위한 수동 큐레이션 후, 각 웰의 데이터 포인트를 대조군 웰을 사용하여 정규화하여, 효과 없음은 0%로 설정되고, 완전 억제는 -100%로 설정되었도록 하였다. 이어서, 데이터를 헬리오스 소프트웨어에서 곡선 피팅하여, 단지 세포의 50%만이 감염되도록 유발하는 활성 농도를 계산하였다.
씨. 파르붐에 대한 선택된 화합물의 검정의 결과는 표 II, 제2 칼럼 [Cp HCI IC50 (μM)]에 보고되었다. 선택된 화합물은 숙주 세포의 감염을 예방함에 있어서 마이크로몰 미만의 활성을 나타내었다.
세포독성의 결정
인간 간암 세포주인 HepG2 (ATCC# HB-8065)에 대한 세포독성을 이전에 선행 기재된 바와 같이 결정하였다 (만주나타(Manjunatha) 등, 2015년). 간략하게, 세포를 웰당 105개 세포의 밀도로 시딩하고, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 2배 연속 희석된 화합물에 5일 동안 노출시켰다. 세포 증식 키트 II (인비트로젠(Invitrogen))를 사용하여 세포 생존율을 모니터링하였다.
선택된 화합물의 세포독성 값은 표 II의 제5 칼럼 [HepG2 CC50 (μM)]에 보고되었다. 결과는 화합물이 일반적으로 안전함을 나타내었다.
PI(4)K 효소적 검정
바큘로바이러스(Baculovirus) 발현 및 씨. 파르붐 포스파티딜이노시톨 4-키나제의 정제: 씨. 파르붐 PI(4)K의 전장 코딩 서열 (cgd8_4500, 1114개 아미노산)을 바큘로바이러스 발현을 위해 코돈-최적화시키고, 합성하고, BamHI 및 HindIII 제한 부위를 사용하여 아미노-말단 폴리히스티딘 태그를 갖는 프레임에서 pFastBac-HTb (인비트로젠 10584-027)로 클로닝하였다. 재조합 pFastBacHTb-CpPI(4)K 바크미드 클론을 이. 콜라이(E. coli) DH10Bac (인비트로젠 10361-012)에서의 부위-특이적 전위에 의해 생성시켰다. 바크미드 서열을 직접 DNA 서열분석에 의해 확인하여, 전체 유전자에 걸친 돌연변이의 결여를 확인하였다. 바크미드 단리, 형질감염 및 재조합 바이러스의 선택을 위한 후속 단계를 제조업체의 프로토콜 (Bac-to-Bac 시스템 # 10359, 인비트로젠)에 따라 수행하였다.
SF-900 III 무혈청 배지 중에서 배양된 SF9 세포를, 1/200 (v/v)의 재조합 바큘로바이러스로 형질감염시키고, 27℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 펠릿을 원심분리 후에 수집하고, 세포 용해 완충제 (20 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 300 mM NaCl, 1 mM DTT, 20 mM 이미다졸, 0.01% 트리톤(Triton) X-100 및 1x EDTA 불포함 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics) 04693116001)) 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 초음파처리에 의해 용해시키고, 투명화된 상청액을 완충제 A (20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 300 mM NaCl, 1 mM DTT, 20 mM 이미다졸, 및 1x EDTA 불포함 완전 프로테아제 억제제 칵테일)로 사전-평형화된 1ml HisTrap 친화도 칼럼 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 상에 로딩하였다. 칼럼을 완충제 B (45 mM 이미다졸 함유 완충제 A)로 세척하고, 결합된 관심 단백질을 완충제 C (90 mM 이미다졸 포함 완충제 A)로 용리시켰다. CpPI(4)K 함유 분획을 모으고, 아미콘 울트라(Amicon Ultra)-15를 사용하여 농축시키고, 20 mM 트리스, pH 7.5, 300 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1x EDTA 불포함 프로테아제 억제제 칵테일로 평형화된 겔-여과 칼럼 (하이-로드(Hi-Load) 26/60 슈퍼덱스(Superdex) 200, 지이 헬스케어)에 의해 정제하였다. 단백질 몰 흡광 계수 (ε280 nm = 133,810 M-1 cm-1)를 사용함으로써 정제된 단백질 (Mw 132.39 kda)의 농도를 결정하였다. 분취물을 액체 질소 중에서 급속 동결시키고, -80℃에서 즉시 저장하였다.
PI(4)K 효소적 검정: 일부 변형을 갖는 CpPI(4)K 효소적 검정이 이전에 기재된 바와 같이 수행되었다 (맥나마라(McNamara) 등, 2013년). 간략하게, 3% n-옥틸글루코시드 (로슈 다이아그노스틱스 10634425001) 중에 용해된 L-α-포스파티딜이노시톨 (아반티 폴라 리피드(Avanti Polar Lipid) 840046)을, PI(4)K 활성 검정을 위한 지질 기질로서 사용하였다. 흑색 솔리드 384-웰 플레이트 (코닝 3575) 내에서 트랜스크리너(Transcreener) ADP2 FP 검출 키트 (벨브룩(BellBrook) 3010)를 사용하여 CpPI(4)K를 분석하였다. 최종 검정 부피는 10 μl였으며, 10 mM 트리스, pH 7.5, 1 mM DTT, 3 μM ATP, 5 mM Mn2+, 0.05% 트리톤 X-100 및 10 μM 포스파티딜이노시톨/옥틸글루코시드 중에 3nM의 각각의 CpPI(4)K 구축물을 함유하였다. 효소 반응을 실온에서 50분 동안 수행하고, 1x 정지 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.5, 400 mM NaCl, 20 mM EDTA, 및 0.02% 브리즈(Brij)-35), 2nM AMP 알렉사 플루오르 633 트레이서, 및 20 μg ml-1 ADP 항체를 함유하는 검출 믹스 10 μl를 첨가함으로써 정지시켰다. 형광 편광 측정을 인피니트(Infinite) M1000 플레이트 판독기 (테칸(Tecan)) 상에서 λex = 635nm 및 λem = 680nm (20-nm 밴드폭)를 사용하여 수행하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
씨. 파르붐 PI(4)K 활성에 대한 선택된 화합물의 억제 농도 (IC50)는 표 II의 제3 칼럼 [Cp_PI4K_enz IC50 (μM)]에 제공되었다. 이들 화합물은 마이크로몰 미만의 억제 값을 나타내었으며, 따라서 씨. 파르붐 PI(4)K 효소의 강력한 억제제이다.
표 II. 생물학적 검정의 결과
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
* 실시예 번호는 WO 2014/078802에서와 동일함
본 발명의 화합물의 제조
표 1에 열거된 화합물을 제조하는 방법은 WO 2014/078802 A1의 페이지 66 내지 258에 상세하게 기재되어 있다. 상기 공보에 화합물의 물리적 특성이 또한 포함되어 있다.

Claims (15)

  1. 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 속의 원충으로 인한 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상의 치료, 호전 또는 근절을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 치료, 호전 또는 근절하는 방법.
    Figure pct00037

    여기서
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    L은 *-(CHR3)1-3-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-CHR3N(R2)CHR3-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-C(O)N(R2)CHR3-, *-N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    *는 화학식 I에 도시된 피라졸로[1,5-a]피리딘 융합 고리 (고리 B)에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
    각각의 R2는 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, R-C0-4알킬렌, 및 R-C0-4알킬렌-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, 아미노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕시, 옥소, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
    R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    고리 A는 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴이고;
    고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, C5-7헤테로시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, 페닐, C5-6헤테로아릴, -C(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, 및 -S(O)2NHR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R1의 페닐 또는 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬, 아미노, 할로, 및 C1-4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환되고;
    R7은 수소, C1-4알킬, 및 할로C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소; 할로C1-4알킬; C3-6시클로알킬; C4-6헤테로시클로알킬; 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 히드록실; 및 비치환되거나 또는 아미노, C3-6시클로알킬, 및 C4-6헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R17은 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C3-6시클로알킬, -S(O)2C1-4알킬; 비치환되거나 또는 히드록시 또는 아미노에 의해 치환된 C1-4알콕시; 및 -C(O)R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소, 히드록시 또는 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이고;
    L은 *-(CHR3)1-2-, *-CHR3N(R2)-, *-CHR3O-, *-CHR3S-, *-CHR3S(O)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)CHR3-, *-N(R2)C(O)-, *-N(R2)C(O)N(R2)-, *-N(R2)S(O)2-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    *는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
    각각의 R2는 수소, C1-6알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 히드록실, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    고리 A는 C6-10아릴 또는 C5-10헤테로아릴이고;
    고리 C는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-7시클로알킬, 및 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, -NHC(O)R11, C5-6헤테로아릴; -C(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, 및 -S(O)2NHR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R1의 C5-6헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환되고;
    R7은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R8은 수소; 히드록시; C3-6시클로알킬; C4-6헤테로시클로알킬; 비치환되거나 또는 히드록시, 아미노 또는 C1-4알킬아미노에 의해 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 히드록시이거나, 또는 비치환되거나 또는 아미노 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬이고;
    각각의 R17은 독립적으로 시아노; 할로; C1-4알킬; 할로-C1-4알킬; 옥소; C3-6시클로알킬; -S(O)2C1-4알킬; 비치환되거나 또는 히드록실 또는 아미노에 의해 치환된 C1-4알콕시; 및 -C(O)R12로부터 선택되고, 여기서 R12는 수소, 히드록시 또는 아미노인
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 크립토스포리디움 원충의 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제 (PI4K)의 활성을 억제 또는 조정할 수 있는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 크립토스포리디움 원충은 크립토스포리디움 호미니스(Cryptosporidium hominis) 또는 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum)인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L은 *-(CHR3)-, *-CHR3N(R2)-, *-C(O)-, *-C(O)N(R2)-, *-N(R2)C(O)-, 및 *-S(O)2N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    *는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 수소, C1-6알킬 또는 R-C0-4알킬렌이고, 여기서 R은 C1-4알킬아미노, C3-6시클로알킬, C4-6헤테로시클로알킬, 및 C5-6헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-4알킬인
    방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로피리디닐, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C는 페닐, 피리디닐, 시클로헥실, 및 디히드로벤조옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, -C(O)NR7R8, 및 -NHC(O)R11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R11은, 비치환되거나 또는 아미노 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬인
    방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R17은 독립적으로 시아노, 할로, C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, 옥소, C1-4알콕시, 및 -C(O)H로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며,
    Figure pct00038

    여기서
    n은 0 또는 1이고;
    p는 1 또는 2이고;
    L은 *-CHR3- 또는 *-C(O)NR2-이고; 여기서
    *는 고리 B에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
    R3은 C1-4알킬이고;
    고리 A는 페닐 또는 C5-10헤테로아릴이고;
    고리 C는 페닐, C5-10헤테로아릴, 또는 페닐에 융합된 C5-6헤테로시클로알킬을 포함하는 융합된 비시클릴이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-4알킬, -NHC(O)R11, 또는 -C(O)NR7R8이고, 여기서
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R11은 -NH2에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    각각의 R17은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    방법.
  11. 제10항에 있어서,
    L은 *-CHCH3-, *-C(O)N(CH3)-, *-C(O)NCH(CH3)2-, *-C(O)N(시클로프로필)-, 또는 *-C(O)N(시클로부틸)-이고;
    고리 A는 페닐, 피리디닐, 피롤로피리디닐, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 C는 페닐, 피리디닐 또는 디히드로벤조옥사지닐이고;
    각각의 R1은 독립적으로 메틸, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, 또는 -NHC(O)CH(NH2)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R17은 독립적으로 시아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    방법.
  12. 제1항에 있어서, 화합물은
    N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    4-플루오로-N-메틸-N-((3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)아닐린;
    N-(4-클로로페닐)-N-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    4-클로로-N-메틸-N-((3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)아닐린;
    N,5-디메틸-N-((3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)피리딘-2-아민;
    5-((4-플루오로페녹시)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    N-(4-시아노페닐)-N-(2-메톡시에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(5-메틸피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    5-(((5-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(4-플루오로페네틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드
    5-(((4-플루오로페닐)티오)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    5-(((4-플루오로페닐)술피닐)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘;
    3-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    (S)-3-(4-(2-아미노프로판아미도)페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(5-카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    4-시아노-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    4-플루오로-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    4-시아노-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-플루오로-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-메틸-N-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민;
    N-(4-플루오로벤질)-N-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민;
    N-메틸-6-(트리플루오로메틸)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)니코틴아미드;
    N-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피콜린아미드;
    4-시아노-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-아미노페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-(2-아미노아세트아미도)페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    (R)-3-(4-(2-아미노프로판아미도)페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    (S)-3-(4-(2-아미노-3-메틸부탄아미도)페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    (S)-3-(4-(2-아미노-2-시클로헥실아세트아미도)페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)우레아;
    6-(1,1-디플루오로에틸)-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)니코틴아미드;
    6-시클로프로필-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)니코틴아미드;
    4-시클로프로필-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    5-플루오로-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피콜린아미드;
    N-메틸-4-(메틸술포닐)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    4-클로로-N-메틸-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    N-(3-(4-카르바모일페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드;
    4-플루오로-N-메틸-N-(3-(4-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드;
    N-메틸-N-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸-3-(5-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(5-카르바모일피리딘-2-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    4-(5-(1-(메틸(5-메틸피리딘-2-일)아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    4-(5-(1-(7-플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-(5-(1-(메틸(5-메틸피리딘-2-일)아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
    3-(4-아세트아미도페닐)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    tert-부틸 메틸(3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)카르바메이트;
    4-(5-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    4-(5-(7-플루오로-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤즈아미드;
    4-(5-(7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(5-(7-플루오로-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(4-카르바모일페닐)-N-(5-시아노피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(4-시아노시클로헥실)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(4-시아노페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노-5-시아노피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노-5-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드; 및
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(4-클로로-2-포르밀페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드.
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-에틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-이소프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    5-(5-(1-(4-시아노페닐)-2-메틸히드라진카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-메틸 피콜린아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    5-시아노-N-메틸-N-(3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피콜린아미드;
    N-에틸-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-에틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-클로로페닐)-N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    4-(5-((5-시아노피리딘-2-일)(메틸)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤조산;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(4-((2-히드록시에틸)카르바모일)페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-((2-아미노에틸)카르바모일)페닐)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-클로로-5-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-클로로페닐)-N-메틸-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-(2-히드록시에틸)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일)-N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로부틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸-3-(4-(피페리딘-4-일카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸-3-(4-((2-(메틸아미노)에틸)카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)카르바모일)페닐)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-(시클로프로필메틸)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(tert-부틸)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(이소프로필카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(시클로프로필카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로펜틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(에틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    6-(N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미도)니코틴산;
    N-(5-카르바모일피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-N-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(옥세탄-3-일카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-(4-시아노페닐)-N-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(4-카르바모일페닐)-N-시클로프로필-N-(3,4-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-시클로프로필-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(6-카르바모일피리딘-3-일)-N-(4-시아노페닐)-N-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(5-카르바모일피리딘-2-일)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-에틸-3-(4-[N-메틸술파모일]페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-시클로프로필-3-(5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    3-(5-카르바모일피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)-N-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로부틸-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-시클로부틸-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(4-시아노페닐)-N-이소프로필-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    5-시아노-N-시클로프로필-N-(3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피콜린아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-이소프로필-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-2-일)-N-시클로프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-에틸-3-(6-[메틸카르바모일]피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-이소프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-이소프로필-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-이소프로필-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-이소프로필-3-(5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로부틸-3-(5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-이소프로필-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-에틸-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-에틸-3-(4-(메틸술포닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-에틸-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-시클로부틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N N-시클로부틸-3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-N-에틸-3-(4-(메틸카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복스아미드;
    4-(5-(N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸술파모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-메틸 벤즈아미드;
    4-(5-(N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필술파모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드; 및
    4-(5-(N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-시클로프로필술파모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  13. 크립토스포리디움 원충으로 인한 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 원충의 포스파티딜이노시톨-4-OH 키나제 (PI4K)의 활성을 조정 또는 억제할 수 있는 치료 유효량의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 크립토스포리디움증의 병리상태 및/또는 증상을 치료, 억제, 호전 또는 근절하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 크립토스포리디움 원충은 크립토스포리디움 호미니스 또는 크립토스포리디움 파르붐인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 작용제는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물인 방법.
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