CN108495853A - 用于治疗隐孢子虫病的化合物和组合物 - Google Patents

用于治疗隐孢子虫病的化合物和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗、预防、抑制、改善或根除隐孢子虫病症状和/或病变的方法，所述方法通过给予拮抗或调节磷脂酰肌醇‑4‑OH激酶(PI4K)活性的治疗剂，所述PI4K是隐孢子虫原生动物的脂质激酶。在一实施方式中，治疗剂是式(I)的吡唑并[1,5‑a]吡啶化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中，变量如本文所定义：

Description

用于治疗隐孢子虫病的化合物和组合物
背景技术
发明领域
本发明涉及用于治疗、预防、抑制、改善或根除隐孢子虫病(cryptosporidiosis)的病变和/或症状的方法。该治疗剂是一种小分子抑制剂，其拮抗或调节磷脂酰肌醇-4-OH激酶(PI4K)的活性，所述PI4K是隐孢子虫(cryptosporidium)原生动物的脂质激酶。
背景技术
全球每年约有650万5岁以下的儿童死亡。腹泻疾病是导致儿童死亡的第二大原因，并且在低收入国家致使约760,000例死亡(2013)。近80％因腹泻而导致的儿童死亡发生在在南亚和撒哈拉以南非洲。腹泻是由多种病原体所引起，包括病毒(轮状病毒、诺如病毒等)，细菌(志贺氏杆菌(Shiegella)，ETEC，弧菌(Vibrio)，弯曲杆菌(Campylobacter)等)和原生动物寄生虫(贾第虫(Giardia)，阿米巴原虫(Entameoba)，隐孢子虫等)。轮状病毒是引起腹泻疾病的主要原因，其导致约450,000例死亡，但是现在已经存在安全且高效的疫苗。而由原生动物寄生虫隐孢子虫属(Cryptosporidium spp)引起的腹泻所导致的儿童死亡最近才被确认(Striepen,2013)。
顶复门(Apicomplexan)寄生虫导致一系列重要人类疾病，如分别由系统发育相关寄生虫疟原虫属(Plasmodium spp)、隐孢子虫属和弓形虫(Toxoplasma gondii)所引起的疟疾、隐孢子虫病和弓形虫病。隐孢子虫病影响全世界的人；其是一种肠道疾病，表现为水样腹泻。在人类中，该疾病主要由人隐孢子虫(Cryptosporidium hominis)和小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)两种所引起。在健康成人中，隐孢子虫病通常是一种自我限制的感染，其症状持续1-2周。与之相反，免疫功能低下的个体易受隐孢子虫病的影响，并且患上慢性、长时间持续且危及生命的腹泻。最近一项流行病学研究调查了5岁以下儿童腹泻的原因和影响，发现隐孢子虫病是导致严重腹泻的第二大常见病原体，并且与12-23个月幼儿死亡有关(Kotloff等,2012)。已知隐孢子虫在儿童中每年引起约100,000例死亡。隐孢子虫感染还与长期生长缓慢和认知功能缺陷相关(Kotloff等,2012,，Striepen,2013，Checkley等,2015)。隐孢子虫仍然是一个尚未受到重视的全球健康问题，并且尚不存在疫苗，而且只有一种FDA批准的药物，即硝唑尼特(Nitazoxanide)(Alinia公司)(2003)。在有需要的患者群体中，即在6-18个月的营养不良儿童和免疫功能低下的患者，护理标准不是最理想且未经证实(Checkley等,2015)。因此，存在未满足的医疗需求以寻求针对隐孢子虫病的高度有效药物。
对于理解隐孢子虫分子生物学中最主要的进展来自对于小隐孢子虫(C.parvum)(Abrahamsen等,2004)和人隐孢子虫(C.hominis)(Xu等,2004)的基因组测序。这两种密切相关的物种的基因组非常相似(96-97％同一性)，其中约4000基因分散在8个染色体上。隐孢子虫属的基因组明显地小于诸如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的其它顶复门原生动物寄生虫的基因组(Gardner等,2002)，其具有较少的内含子和较短的非编码区域。尽管隐孢子虫展现出与诸如疟原虫的其它顶复门寄生虫的遗传差异，但是许多可药化分子靶标和途径在顶复门寄生虫间是保守的(Abrahamsen等,2004，Xu等,2004)。WO2014/078802A1描述了有效抑制了疟原虫寄生虫增殖的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物，这些工作被用于对抗隐孢子虫病。
发明内容
本发明涉及用于预防、治疗、抑制、改善或根除隐孢子虫病病变和/或症状的方法，其向有需要的患者给予有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
L选自：*-(CHR3)1-3-，*-CHR3N(R2)-，*-CHR3O-，*-CHR3S-，*-CHR3S(O)-，*-CHR3N(R2)CHR3-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-C(O)N(R2)CHR3-，*-N(R2)-，*-N(R2)CHR3-，*-N(R2)C(O)-，*-N(R2)C(O)N(R2)-，*-N(R2)S(O)2-和*-S(O)2N(R2)-，其中
*表示L与式I所示吡唑并[1,5-a]吡啶稠环(环B)连接的点；
各R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自：羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基未被取代或者被独立地选自下述的1-2个取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代和C5-6杂芳基；并且
R3是氢或C1-4烷基；
环A是C6-10芳基或C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基，C5-7杂环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，苯基，C5-6杂芳基，-C(O)R11，-NHS(O)2R11，-S(O)2R11和-S(O)2NHR8，其中
所述R1的苯基或C5-6杂芳基未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代：C1-4烷基，氨基，卤素和C1-4烷基氨基；
R7选自：氢，C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R8选自：氢；卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；C4-6杂环烷基；未被取代或被羟基，氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；并且
R11选自：羟基和未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代的C1-6烷基：氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基；
各R17选自氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C3-6环烷基，–S(O)2C1-4烷基；未被取代或被羟基或氨基取代的C1-4烷氧基；和-C(O)R12，其中R12是氢，羟基或氨基。
在第二方面，本发明涉及用于预防、治疗、抑制、改善或根除隐孢子虫病症状和/或病变的方法，其通过调节隐孢子虫寄生虫的磷脂酰肌醇-4-OH激酶活性。
除非另有说明，术语“化合物”指式(I)的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物或其子式，该化合物的盐，该化合物的水合物或溶剂合物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)，互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)。式I(或其子式)的化合物还包括该化合物的多晶型物。
发明详述
定义
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数使用的术语将包括复数，反之亦然。
本文所用“烷氧基”指自由基–O-烷基，其中烷基如本文所定义。本文所用CX烷氧基和CX-Y烷氧基描述烷氧基基团，其中X和Y表示烷基链中碳原子的数量。C1-10烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和癸氧基。烷氧基的烷基部分可以被任意地取代，并且取代基包括针对下述烷基基团所描述的那些。
本文所用“烷基”指的是具有至多10碳原子的完全饱和的支化或未支化的烃链。本文所用CX烷基和CX-Y烷基描述烷基基团，其中X和Y表示烷基链中碳原子的数量。例如，C1-10烷基指如上定义的烷基自由基，其包含1-10个碳原子。C1-10烷基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。烷基与诸如芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基的其它自由基一起表示，其中烷基部分应当具有针对烷基描述相同的含义，并且与其它自由基结合。例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括，苄基、苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等。
除非在本说明书中另有说明，烷基基团可以未被取代或被一个或多个取代基所取代，以使得这样的取代产生化学上的意义。常见的取代基包括但不限于，卤素、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰基、芳基、芳基烷基和环烷基或这些基团之一的杂形(heteroform)，并且其各自可以被适合特定基团的取代基所取代。
本文所用“烯基”指直链或支链的烃链，其具有多达10个碳原子以及至少一个碳碳双键。本文所用CX烯基和CX-Y烯基描述烯基基团，其中X和Y表示烯基链中碳原子的数量。C2-7烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。烯基可以被任选地取代，并且取代基包括针对烷基基团所描述的那些。
本文所用“亚烷基”指本文定义的二价烷基基团。C1-10亚烷基的示例包括但不限于，亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基和正亚癸基。亚烷基基团可以被任选地取代，并且取代基包括针对烷基基团所描述的那些。
本文所用的“氨基”指自由基-NH2。当将氨基描述为“取代的”或“任选地取代的”时，该术语包括NR’R”，其中各R’和R”独立地是H，或是烷基、芳基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基基团或这些基团之一的杂形，并且烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基基团或这些基团之一的杂形中的每一个任选地被用本文所述适合对应基团的取代基所取代。
本文所用“烷基氨基”指自由基–NRaRb，其中Ra和Rb中至少一个或两者是本文所述的烷基基团。C1-4烷基氨基基团包括–NHC1-4烷基和–N(C1-4烷基)2；例如，–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)、–N(CH2CH3)2等。
本文所用“芳基”指6-14元单环或多环芳族环组成物，其中所有的环原子是碳原子。通常，芳基是6元单环、10-12元双环或14元稠合三环芳族环体系。本文所用CX芳基和CX-Y芳基描述芳基基团，其中X和Y表示环体系中碳原子的数量。C6-14芳基包括但不限于苯基、联苯基、萘基、薁基和蒽基。
芳基可以未被取代或者被1-5个(如1个或2个或3个)独立地选自下组的取代基所取代：羟基、硫醇、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基，C1-4烷氧基，硫代C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中，各前述取代基还可以进一步被独立地选自卤素、烷基、羟基或C1-4烷氧基基团的一个或多个取代基所取代。
当“芳基”与诸如“芳基烷基”、“芳氧基烷基”、“芳氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”等其它自由基一起出现时，芳基部分应当具有与上述“芳基”定义相同的含义。
本文所用“芳氧基”指自由基–O-芳基，其中芳基如本文所定义。
本文所用“双环”或“二环”指两个环的环组成物，其中两个环稠合在一起，通过单键连接或通过两个桥接原子连接。该环可以是碳环基、杂环基或其混合物。
本文所用“环烷基”表示这样的自由基，其包括3-20个碳原子的非芳族的，饱和或部分不饱和的，单环、双环、三环的，稠合、桥接或螺多环烃环体系。通常使用CX环烷基和CX-Y环烷基，其中X和Y表示环组装物中碳原子的数量。例如，C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-环己二烯基。
示例性单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性双环环烷基包括冰片基、降冰片烷基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基。示例性三环环烷基基团包括，例如，金刚烷基。
环烷基可以未被取代或被独立地选自下组的1个或2个或3个或更多个取代基所取代：羟基、硫醇、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基，C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中前述烃基基团中的每一个(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基基团的1个或多个残基所取代。
本文所用的“氰基”指自由基–CN。
“EC50”指抑制剂或调节剂产生50％功效的摩尔浓度。
本文所用“稠合环”指多环组合物，其中包括该环组合物的环这样连接：两个环共有的环原子彼此之间直接结合。该稠合环组合物可以是饱和的、部分饱和的、芳族的、碳环的、杂环的等。常见稠合环的非限制性示例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉等。
本文所用“卤”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本文所用“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指被1个或多个卤素原子所取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基基团内可含有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基内可含有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤基团的组合。通常使用CX卤代烷基和CX-Y卤代烷基，其中X和Y表示烷基链中碳原子的数量。C1-4卤代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。C1-4全卤代烷基指所有的氢原子被卤素原子替换的C1-4烷基基团。
本文所用“杂芳基”指5-14元环组装体(例如，5-7元单环，8-10元双环或13-14元三环环体系)，其含有选自N、O和S的1-8个杂原子作为环原子，而剩余环原子是碳原子。这类杂芳基环的氮原子可以任选地被季铵化(quaternerized)，并且这种杂芳基环的硫原子可以任选被氧化。本文所用CX杂芳基和CX-Y杂芳基描述杂芳基，其中X和Y表示杂芳基环中环原子的数量。典型的C5-7杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基等。双环或三C8-14杂芳基包括但不限于衍生自下述的那些：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉(quinazolinyle)、蝶啶基、吲哚嗪(indolizine)、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、萘啶基、喹嗪、吲哚基、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、三唑并[1,5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、苯噻吩(phenothiazene)、吩噁嗪、1,2-二氢吡咯[3,2,1-hi]吲哚，公氮茚(indolizine)、吡啶并[1,2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。
杂芳基可以未被取代或被独立地选自下组的1个或多个取代基所取代：羟基、硫醇、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫代C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中前述烃基基团中的每一个(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基基团的1个或多个残基所取代。
当杂芳基与诸如“杂芳氧基”、“杂芳氧基烷基”、“杂芳氧基羰基”等其它自由基一起出现时，杂芳基部分应当具有与上述“杂芳基”定义相同的含义。
本文所用“杂芳氧基”指-O-杂芳基基团，其中杂芳基如本申请所定义。
本文所用“杂原子”指不是碳原子的原子。杂原子的具体示例包括但不限于氮、氧和硫。
本文所用“杂环烷基”指4-20元非芳族，饱和的或部分未饱和的，单环或多环环系统，其包括1-8个杂原子作为环原子，而剩余的环原子是碳原子。杂原子选自N、O和S，优选O和N。杂环烷基的氮原子可以任选地被季铵化，而杂环烷基的硫原子可以任选被氧化。杂环烷基可以包括稠合或桥接环，以及螺环环。通常使用CX杂环烷基和CX-Y杂环烷基，其中X和Y表示该环中环原子的数量。通常，杂环烷基是包含1-3个杂原子的4-8元的单环环，包含1-5个杂原子的7-12元的双环环，或包含1-7个杂原子的10-15元的三环环体系。C4-6杂环氨基的示例包括吖丁啶基、四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷基、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂四氢噻吩(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧杂噻吩，硫代吗啉等。
杂环烷基可以未被取代或被各自独立地选自下组的1-5个取代基(如1个、或2个、或3个)所取代：羟基、硫醇、氰基、硝基、氧代、烷基亚氨基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基，C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基氨基羰基、二-C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基(C1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基，其中前述烃基基团中的每一个(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基残基)可以进一步被每次出现时独立地选自卤素、羟基或C1-4烷氧基基团的1个或多个残基所取代。
当杂环烷基形成诸如“杂环烷基-烷基”、“杂环烷氧基”、“杂环烷基-芳基”等其他基团的部分时，杂芳基部分应当具有与上述“杂芳基”定义相同的含义。
本文所用“与苯基稠合的杂环烷基”指这样的双环稠合环系统，其一个环是上述定义的杂环烷基，另一个环是苯基。与苯基稠合的杂环烷基包括但不限于，苯并[b][1,4]噁嗪基、氧代-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氢喹喔啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并[d]咪唑基等。
本文所用“羟基”指自由基–OH。
本文所用“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”指这样的本文所定义的烷基，其具有被羟基基团取代的烷基的一个或多个可用氢。例如，羟基C1-4烷基包括但不限于，-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH(OH)CH3。
本文所用的“硝基”指自由基–NO2。
本文所用“氧代”指二价自由基＝O。
“受保护的衍生物”表示其中的一个或多个反应位点被保护基团封闭的抑制剂衍生物。受保护的衍生物能够用于制备抑制剂或其自身能够具有抑制剂活性。受保护基团的示例包括但不限于，乙酰基、四氢吡喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、对甲氧基苄基、甲基硫代甲基醚、新戊酰基、甲硅烷基醚、苄氧羰基、苄基、叔丁氧基羰基、对甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、缩醛基、缩酮(ketal)、缩羰基(acylal)、二噻噁烷、甲酯、苯酯、叔丁酯和甲硅烷酯等。合适的保护基团的详细列表可以在T.W.Greene,《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)》,第三版,约翰威利父子有限公司1999中找到。
本文所用“未取代的或取代的”或“任意地取代的”表示结合在指定基团或自由基可用价态上的取代基。本文所用“未取代的”表示指定基团或自由基将不会进一步包括非氢取代基。本文所用“取代的”或“任意地取代的”表示指定基团或自由基的至少一个可用氢原子已(或可能)被非氢取代基替换。
本文所用“末端取代的”指取代基在母体分子的末端位置替换氢。例如，被氨基末端取代的C1-4烷基表示-C1-4亚烷基-氨基，其包括–(CH2)-NH2、–(CH2)2-NH2、–(CH2)3-NH2、–(CH2)CH2(CH2-NH2)、–(CH2)4-NH2、-C(CH2)(CH2CH2-NH2)、-–C(CH3)2(CH2-NH2)等。
除非另有说明，取代基的示例包括但不限于，卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、C1-6烷氧基，C6-10芳氧基、杂C5-10芳氧基、羰基，氧羰基、氨基羰基、氨基，C1-6烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基，亚磺酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、羰基C1-6烷基、硫代羰基C1-10烷基、磺酰基C1-6烷基、亚磺酰基C1-6烷基、C1-10氮杂烷基、亚氨基C1-6烷基、C3-12环烷基C1-6烷基、C4-15杂环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C5-10杂芳基C1-6烷基、C10-12二环芳基C1-6烷基、C9-12杂二环芳基C1-6烷基、3-12环烷基、C4-12杂环烷基、C9-12二环烷基、C3-12杂二环烷基、C4-12芳基、杂C1-10芳基、C9-12二环芳基和C4-12杂二环芳基。
是表示X与分子的其它部分连接的点的符号。
本文所述任何定义可以与其它任何定义结合以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附着于母体部分的元素。例如，复合基团烷氧基烷基将表示通过烷基基团连接母体分子的烷氧基基团。
关于本文所提供的所有定义应道注意，这些定义应当被理解为开放式的，从这个意义上说，除了那些指定的取代基之外还可以包括其它取代基。因此，C1烷基表示存在一个碳原子，但是并不表示碳原子上的取代基是什么。因此，C1烷基包括甲基(即，–CH3)以及–CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可以各自独立地是氢或连接碳的原子不是氢原子的任何其它取代基。因此，例如–CF3、CH2OH和–CH2CN都是C1烷基。
优选实施方式的描述
本发明涉及用于预防、抑制、改善或根除隐孢子虫病的病变和/或症状的方法，所述隐孢子虫病由隐孢子虫(Cryptosporidium)属所引起，具体而言，人隐孢子虫(Cryptosporidium hominis)和小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)。
发明人已经发现选定的吡唑并[1,5-a]吡啶针对隐孢子虫物种显示出预料之外的抑制效果，所述吡唑并[1,5-a]吡啶有效抑制疟原虫寄生虫增殖(参见，WO2014/078802)。选定的化合物有效减少隐孢子虫感染的细胞病变作用，降低感染率。本发明人还进一步证明该化合物靶向磷脂酰肌醇-4-OH激酶(PI(4)K)，其是隐孢子虫的脂质激酶。
在第一个实施方式中，用于本发明方法的化合物如式(I)：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
L选自：*-(CHR3)1-3-，*-CHR3N(R2)-，*-CHR3O-，*-CHR3S-，*-CHR3S(O)-，*-CHR3N(R2)CHR3-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-C(O)N(R2)CHR3-，*-N(R2)-，*-N(R2)CHR3-，*-N(R2)C(O)-，*-N(R2)C(O)N(R2)-，*-N(R2)S(O)2-和*-S(O)2N(R2)-，其中
*表示L与式I所示吡唑并[1,5-a]吡啶稠环(环B)连接的点；
各R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自：羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基未被取代或者被独立地选自下述的1-2个取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代和C5-6杂芳基；并且
R3是氢或C1-4烷基；
环A是C6-10芳基或C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基，C5-7杂环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，苯基，C5-6杂芳基，-C(O)R11，-NHS(O)2R11，-S(O)2R11和-S(O)2NHR8，其中
所述R1的苯基或C5-6杂芳基未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代：C1-4烷基，氨基，卤素和C1-4烷基氨基；
R7选自：氢，C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R8选自：氢；卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；C4-6杂环烷基；未被取代或被羟基，氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；并且
R11选自：羟基和未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代的C1-6烷基：氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基；
各R17选自氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C3-6环烷基，–S(O)2C1-4烷基；未被取代或被羟基或氨基取代的C1-4烷氧基；和-C(O)R12，其中R12是氢，羟基或氨基。
在第二个实施方式中，用于本发明方法的化合物参照式I，其中
n是0、1、2或3；
p是1或2；
L选自：
*-(CHR3)1-2-,*-CHR3N(R2)-,*-CHR3O-,*-CHR3S-,*-CHR3S(O)-,*-C(O)-,*-C(O)N(R2)-,*-N(R2)CHR3-,*-N(R2)C(O)-,*-N(R2)C(O)N(R2)-,*-N(R2)S(O)2-和*-S(O)2N(R2)-,其中
*表示L与环B连接的点；
各R2是氢，C1-6烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，并且
R3是氢或C1-4烷基；
环A是C6-10芳基或C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基，C5-7杂环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，C5-6杂芳基；-C(O)R11，-NHS(O)2R11，-S(O)2R11和-S(O)2NHR8，其中
R1的C5-6杂芳基未被取代或者被C1-4烷基氨基取代；
R7是氢或C1-4烷基；
R8选自：氢；羟基；C3-6环烷基；C4-6杂环烷基；未被取代或者被羟基，氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；并且
R11是羟基或C1-6烷基，其未被取代或者被独立地选自氨基和C3-6环烷基的1-2个取代基取代；并且
各R17选自氰基；卤素；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；氧代；C3-6环烷基；–S(O)2C1-4烷基；未被取代或者被羟基或氨基取代的C1-4烷氧基；和-C(O)R12，其中R12是氢，羟基或氨基。
在第三个实施方式中，用于本发明方法的化合物参照式I，其中
n是0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
L选自：*-(CHR3)1-3-，*-CHR3N(R2)-，*-CHR3O-，*-CHR3S-，*-CHR3S(O)-，*-CHR3N(R2)CHR3-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-C(O)N(R2)CHR3-，*-N(R2)-，*-N(R2)CHR3-，*-N(R2)C(O)-，*-N(R2)C(O)N(R2)-和*-N(R2)S(O)2-，其中
*表示L与式I所示吡唑并[1,5-a]吡啶稠环连接的点；
各R2独立选自：氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自：羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基未被取代或被独立的选自卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氧代和C5-6杂芳基的1-2个取代基所取代；并且
R3各自独立地选自氢和C1-4烷基；
环A选自C6-10芳基和C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基，C5-7杂环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，苯基和C5-6杂芳基；其中
所述R1的苯基和C5-6杂芳基各自未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代：C1-4烷基，氨基，卤素和C1-4烷基氨基；
R7和R8各自独立地选自氢，C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R11是C1-6环烷基，未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代：氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基；
R17选自氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C3-6环烷基和-SO2-C1-4烷基。
在针对用于本发明方法的化合物的第一、第二和第三实施方式的一个实施方式中，参照式I，L选自：*-(CHR3)-，*-CHR3N(R2)-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-N(R2)C(O)-和*-S(O)2N(R2)-，其中
*表示L与环B连接的点；
R2是氢，C1-6烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基；并且
R3是C1-4烷基。
在一个变化中，L选自：*-CHR3-，*-CHR3N(R2)-，*-CHR3O-，*-CHR3S-，*-CHR3S(O)-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-N(R2)-，*-N(R2)CHR3-，*-N(R2)C(O)-，*-N(R2)C(O)N(R2)-和*-N(R2)S(O)2-，其中
各R2独立地是氢，C1-6烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基，C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基未被取代或被独立的选自卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氧代和C5-6杂芳基的1-2个取代基所取代。
在另一个变化中，L是*-C(O)N(R2)-或*-N(R2)C(O)-，其中R2是氢，C1-4烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其各自未被取代或被独立地选自卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氧代和C5-6杂芳基的1-2个取代基所取代。
在另一种变化中，L是*-(CHR3)-或*-C(O)N(R2)-，其中*表示L与环B连接的点；R2是C1-6烷基或C3-6c环烷基；并且R3是C1-4烷基。在另一种变化中，L是*-C(O)N(R2)-，其中*表示L与环B连接的点，而R2是C1-6烷基或C3-6环烷基。在另一种变化中，L是*-(CHR3)-，其中*表示L与环B连接的点，而R3是-C1-4烷基。在另一个变化中，L是*-C(O)-或*–CH(CH3)-，
在用于本发明方法的化合物的另一实施方式中，参照第一、第二和第三实施方式和上述变化，以及式I，环A选自：苯基，吡啶基，嘧啶基，吡咯并吡啶基和吲唑基。在一变化中，环A选自： 其各自未被取代或者被(R1)n取代。
在用于本发明方法的化合物的另一实施方式中，参照第一、第二和第三实施方式和上述实施方式及变化，以及式I，环C选自：苯基，吡啶基，环己基和二氢苯并噁嗪基。在一变化中，环C选自： 其各自未被取代或被(R17)p所取代。
在本发明方法的另一实施方式中，并参照上述实施方式和变化中任一项，各R1独立地选自卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8和-NHC(O)R11，其中
R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代的C1-6烷基：氨基和C3-6环烷基。
在一变化中，各R1独立选自：卤素，氰基，甲基，三氟甲基，-NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(CH3)，-NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(CH3)，-C(O)NHCH2CH3，-C(O)N(CH3)2，-NHC(O)CH3，-NHC(O)CH2NH2，-NHC(O)(CH2)2OH，-NHC(O)CH(NH2)(CH3)，-NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-NHC(O)CH(CH3)2。
在另一变化中，各R1独立地选自：甲基，-NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(CH3)和HC(O)CH(NH2)(CH3)。在另一变化中，R1是三氟甲基。在另一变化中，R1是–NH2。在另一变化中，R1是-C(O)NH2。在另一变化中，R1是-C(O)NHCH3。在另一变化中，R1是-C(O)N(CH3)2。在另一变化中，R1是NH2。
在本发明方法的另一实施方式中，并参照上述实施方式和变化中任一项，各R17独立地选自：氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C1-4烷氧基和-C(O)H。
在一变化中，各R17独立地选自：氰基，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，氧代和–C(O)H。在另一变化中，各R17独立地选自卤素，氧代或–C(O)H。在另一变化中，各R17独立地选自甲基，甲氧基，氰基和卤素。在另一变化中，R17是氰基。在另一变化中，R17是卤素。在另一变化中，R17是三氟甲基。
在本发明方法的具体实施方式中，化合物是式Ia：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是0或1；
p是1或2；
L是*-CHR3-或*-C(O)NR2-；其中
*表示L与环B连接的点；
R2是C1-4烷基或C3-6环烷基；并且
R3是C1-4烷基；
环A是苯基或C5-10杂芳基；
环C是苯基，C5-10杂芳基或稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自C1-4烷基，-NHC(O)R11或-C(O)NR7R8，其中
R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是被-NH2取代的C1-4烷基；并且
各R17独立地选自：卤素，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在另一实施方式中，参照式Ia，
L是*-CHCH3-，*-C(O)N(CH3)-，*-C(O)NCH(CH3)2-，*-C(O)N(环丙基)-或*-C(O)N(环丁基)-；
环A选自：苯基，吡啶基，吡咯并吡啶基和吲唑基；
环C是苯基，吡啶基或二氢苯并噁嗪基；
各R1独立地选自甲基，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3或-NHC(O)CH(NH2)CH3；并且
各R17独立地选自：氰基，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和氧代。
在本发明方法的一个变化中，并参照上述具体实施方式，L是*-CHCH3-。在另一变化中，L是*-C(O)N(CH3)-。在另一变化中，L是*-C(O)NCH(CH3)2-。在另一变化中，L是*-C(O)N(环丙基)-。在另一变化中，L是*-C(O)N(环丁基)-。
在本发明方法的另一变化中，环A是其各自未被取代或被R1所取代。在另一变化中，环A是未被取代或被R1取代的在另一变化中，环A是未被取代或被R1取代的在另一变化中，环A是未被取代或被R1取代的
在本发明方法的一实施方式中，参照式Ia以及第一和第二具体实施方式，环C选自：其各自未被取代或被(R17)p所取代。在一变化中，环C是被R17取代的在另一变化中，环C是被(R17)1-2取代的在另一变化中，环C是被(R17)1-2取代的
在本发明方法的另一实施方式中，并参照上述具体实施方式或上述变化中任一项，R1是甲基。在一变化中，R1是-C(O)NH2。在另一变化中，R1是-C(O)NHCH3。在另一变化中，R1是-NHC(O)CH(NH2)CH3。
在本发明方法的另一实施方式中，并参照上述具体实施方式或上述变化中任一项，各R17独立地是卤素，氰基，甲氧基或氧代。在另一变化中，R17是氰基。在另一变化中，R17是三氟甲基。在另一变化中，R17是甲基。在另一变化中，R17是卤素。
能够用于本发明方法的具体化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体选自下表I：
表I.化合物列表
在另一具体实施方式中，能够用于本发明方法的化合物包括但不限于下述或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；(S)-3-(4-(2-氨基丙酰胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；4-(5-(1-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；N-异丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和N-环丁基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。
需要指出的是，能够用于本发明方法的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。进一步需要指出的是，能够用于本发明所述方法的化合物可以是立体异构体的混合物，或者该化合物可以包括单一的异体异构体。
在另一方面，本发明的方法涉及药学组合物的应用，所述药学组合物包括上述实施方式和变化中任一项所述的化合物作为活性成分，与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂组合。
在另一实施方式中，药学组合物是适合口服给药的固体制剂。在另一实施方式中，组合物是适合口服给药的液体制剂。在另一实施方式中，组合物是片剂。在另一实施方式中，组合物是适合肠胃外给药的液体制剂。
同样在另一实施方式中，药学组合物适合通过下述途径给药：口服地、肠道外地、腹腔内、静脉注射地、动脉注射地、经皮肤地、舌下的肌内、直肠给药、经口含化、鼻内、脂质体地、通过吸入、阴道地、眼内地、通过局部递送(例如，通过导管或支架)、皮下注射、脂肪内、关节内、静脉注射和鞘内。
在另一方面，本申请涉及用于治疗性应用中的根据上述实施方式和变化中任一项的化合物或药学组合物。
在另一方面，本申请涉及根据上述实施方式和变化中任一项的化合物或药学组合物用作药物。
枚举实施方式
本文描述了本发明的各种枚举实施方式。应当意识到的是，在各实施方式中说明的特征可以与其它说明的特征结合以提供本发明的其它实施方式。
在第一实施方式中，本发明提供了一种用于治疗、改善或根除由隐孢子虫属的原生动物所引起的隐孢子虫病症状和/或病变的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
L选自：*-(CHR3)1-3-，*-CHR3N(R2)-，*-CHR3O-，*-CHR3S-，*-CHR3S(O)-，*-CHR3N(R2)CHR3-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-C(O)N(R2)CHR3-，*-N(R2)-，*-N(R2)CHR3-，*-N(R2)C(O)-，*-N(R2)C(O)N(R2)-，*-N(R2)S(O)2-和*-S(O)2N(R2)-，其中
*表示L与式I所示吡唑并[1,5-a]吡啶稠环(环B)连接的点；
各R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自：羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基未被取代或者被独立地选自下述的1-2个取代基取代：卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代和C5-6杂芳基；并且
R3是氢或C1-4烷基；
环A是C6-10芳基或C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基，C5-7杂环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，苯基，C5-6杂芳基，-C(O)R11，-NHS(O)2R11，-S(O)2R11和-S(O)2NHR8，其中
所述R1的苯基或C5-6杂芳基未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代：C1-4烷基，氨基，卤素和C1-4烷基氨基；
R7选自：氢，C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R8选自：氢；卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；C4-6杂环烷基；未被取代或被羟基，氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；并且
R11选自：羟基和未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代的C1-6烷基：氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基；
各R17选自氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C3-6环烷基，–S(O)2C1-4烷基；未被取代或被羟基或氨基取代的C1-4烷氧基；和-C(O)R12，其中R12是氢，羟基或氨基。
实施方式2：如实施方式1所述的方法，其中：
n是0、1、2或3；
p是1或2；
L选自：
*-(CHR3)1-2-,*-CHR3N(R2)-,*-CHR3O-,*-CHR3S-,*-CHR3S(O)-,*-C(O)-,*-C(O)N(R2)-,*-N(R2)CHR3-,*-N(R2)C(O)-,*-N(R2)C(O)N(R2)-,*-N(R2)S(O)2-和*-S(O)2N(R2)-,其中
*表示L与环B连接的点；
各R2是氢，C1-6烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，并且
R3是氢或C1-4烷基；
环A是C6-10芳基或C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基，C5-7杂环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，C5-6杂芳基；-C(O)R11，-NHS(O)2R11，-S(O)2R11和-S(O)2NHR8，其中
R1的C5-6杂芳基未被取代或者被C1-4烷基氨基取代；
R7是氢或C1-4烷基；
R8选自：氢；羟基；C3-6环烷基；C4-6杂环烷基；未被取代或者被羟基，氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；并且
R11是羟基或C1-6烷基，其未被取代或者被独立地选自氨基和C3-6环烷基的1-2个取代基取代；并且
各R17选自氰基；卤素；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；氧代；C3-6环烷基；–S(O)2C1-4烷基；未被取代或者被羟基或氨基取代的C1-4烷氧基；和-C(O)R12，其中R12是氢，羟基或氨基。
实施方式3：如实施方式1或实施方式2所述的方法，其中所述化合物能够抑制或调节所述隐孢子虫原生动物的磷脂酰肌醇-4-OH激酶(PI4K)的活性。
实施方式4：如实施方式1-4中任一项所述的方法，其中，所述是隐孢子虫原生动物是人隐孢子虫或小隐孢子虫。
实施方式5：如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，L选自：*-(CHR3)-，*-CHR3N(R2)-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-N(R2)C(O)-和*-S(O)2N(R2)-，其中
*表示L与环B连接的点；
R2是氢，C1-6烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基；并且
R3是C1-4烷基。
实施方式6：如实施方式1-5中任一项所述的方法，其中，环A选自：苯基，吡啶基，嘧啶基，吡咯并吡啶基和吲唑基。
实施方式7：如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，环C选自：苯基，吡啶基，环己基和二氢苯并噁嗪基。
实施方式8：如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中各R1独立地选自卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8和-NHC(O)R11，其中
R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代的C1-6烷基：氨基和C3-6环烷基。
实施方式9：如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中各R17独立地选自氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C1-4烷氧基和-C(O)H。
实施方式10：如权利要求1所述的方法，其中所述化合物如式Ia：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是0或1；
p是1或2；
L是*-CHR3-或*-C(O)NR2-；其中
*表示L与环B连接的点；
R2是C1-4烷基或C3-6环烷基；并且
R3是C1-4烷基。
环A是苯基或C5-10杂芳基；
环C是苯基，C5-10杂芳基或稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基。
各R1独立地选自C1-4烷基，-NHC(O)R11或-C(O)NR7R8，其中
R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是被-NH2取代的C1-4烷基；并且
各R17独立地选自：卤素，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基。
实施方式11：如权利要求10所述的方法，其中
L是*-CHCH3-，*-C(O)N(CH3)-，*-C(O)NCH(CH3)2-，*-C(O)N(环丙基)-或*-C(O)N(环丁基)-；
环A选自：苯基，吡啶基，吡咯并吡啶基和吲唑基；
环C是苯基，吡啶基或二氢苯并噁嗪基；
各R1独立地选自甲基，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3或-NHC(O)CH(NH2)CH3；并且
各R17独立地选自：氰基，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和氧代。
实施方式12：如权利要求1所述的方法，其中，所述化合物选自表I所列化合物。
实施方式13：一种用于治疗、抑制、改善或根除由隐孢子虫原生动物所引起的隐孢子虫病症状和/或病变的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的试剂，所述试剂能够调节或抑制所述原生动物磷脂酰肌醇-4-OH激酶(PI4K)的活性。
实施方式14：如权利要求13所述的方法，其中，所述隐孢子虫原生动物是人隐孢子虫或小隐孢子虫。
实施方式15：如权利要求13或14所述的方法，其中，所述试剂是如权利要求1-12中任一项所述的化合物。
本文中所用的术语"光学异构体"或"立体异构体"指，多种立体异构构型中的任一种，其可以本发明给定的化合物形式存在，且包括几何异构体。应理解，取代基可在碳原子手性中心处连接。术语“手性”指在其镜像配偶体上具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋体。"对映异构体"是一对立体异构体，它们是彼此的不可重叠镜像。一对对映体的1:1混合物是"外消旋"混合物。该术语用于表示合适的外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少两个非对称原子的立体异构体，但它们彼此是非镜像的。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳原子处的立体化学可通过R或S指定。未知其绝对构象的解离的化合物可根据它们使钠D线的波长处的平面偏振光旋转的方向(右旋的或左旋)指定(+)或(-)。本文中所述的某些化合物包含一个或多个非对称中心或轴线，并且可因此产生对映体、非对映体，和在绝对立体化学方面如(R)-或(S)-可确定的其它立体异构体形式。
取决于起始材料和过程的选自，化合物可以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如以纯的光学异构体，或以异构体混合物，诸如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。本发明意在包括全部此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析。如果化合物包含双键，其取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还意在包括全部互变异构形式。
如本文所用术语“盐”或“盐类”是指本发明化合物的酸加成盐和碱加成盐。“盐”具体包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”指保持本发明化合物的生物学效力和性质的盐，该盐一般在生物学方面或其它方面不具有不利作用。在许多情况中，本发明的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，溴化物/氢溴酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，硫酸氢盐/硫酸盐，樟脑磺酸盐，氯化物/盐酸盐，氯脲乙酸盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖酸盐，葡萄糖醛酸盐，马尿酸盐，氢碘酸盐/碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，十八烷酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可获得盐的有机酸包括例如，乙酸，丙酸，乙醇酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱形成。
可获得盐的无机碱包括例如元素周期表第I至XII栏中的铵盐和金属。在某些实施方式中，由钠，钾，铵，钙，镁，铁，银，锌和铜获得盐；特别合适的盐包括铵盐，钾盐，钠盐，钙盐和镁盐。
可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，经取代的胺(包括天然产生的取代胺)，环胺，碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺，苄星，胆碱，二乙醇胺，二乙胺，赖氨酸，葡甲胺，哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可由碱性或酸性部分通过传统化学方法合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na，Ca，Mg或K氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水中或有机溶剂中或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水介质，如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可以例如在《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，20版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，(1985)；以及《药用盐手册：性质、选择及用途》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)，Stahl和Wermuth编著(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任何化学式也旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给定化学式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18F 31P，32P，35S，36Cl，125I。本发明包括如本文所述各种同位素标记的化合物，例如，存在诸如3H和14C的放射性同位素的那些，或存在诸如2H和13C的非放射性同位素的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、包括检测或成像技术(如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算体层成像术(SPECT))的药物或底物组织分布试验、或对患者的放射性治疗中。具体地，可能特别需要18F或标记的化合物来用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)的化合物可一般地通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下述实施例和制备中描述的那些类似的方式来制备，其采用合适的同位素标记试剂替换之前使用的未标记的试剂。
另外，用重同位素，特别是氘(即2H或D)取代能提供因代谢稳定性较高而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低或改善治疗指标。应当理解的是，此处所述的氘被认为是式(I)化合物的取代基。这类重同位素(具体是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文所用术语“同位素富集因子”表示同位素丰度和特定同位素自然丰度之间的比例。如果在本发明化合物中的取代基表示为氘，那么这类化合物针对各指定的氘原子具有的同位素富集因子是至少3500(各指定氘原子纳入52.5％氘)，至少4000(纳入60％氘)，至少4500(纳入67.5％氘)，至少5000(纳入75％氘)，至少5500(纳入82.5％氘)，至少6000(纳入90％氘)，至少6333.3(纳入95％氘)，至少6466.7(纳入97％氘)，至少6600(纳入99％氘)，或至少6633.3(纳入99.5％氘)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含其中所述结晶的溶剂可以由同位素取代的那些(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物(即式(I)化合物)可以与合适的共结晶成形剂(former)形成共结晶。这些共结晶可以通过已知的共结晶形成方法由式(I)化合物制备。这样的方法包括在结晶条件下研磨，加热，共升华，共熔或使式(I)化合物与共晶形成剂在溶液中接触并分离由此形成的共结晶。合适的共结晶成形剂包括述于WO 2004/078163的那些。因此，本发明还提供包括式(I)化合物的共结晶。
本文所用术语“药学上可接受载体”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、诸如此类的物质和其组合，此应为本领域普通技术人员已知(参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，马克出版公司(Mack Printing Company)，1990，第1289-1329页)。除非任何常规载体都与活性成分不相容，否则应考虑在治疗或药物组合物中使用这些载体。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指这样量的本发明化合物，其能够引起对象生物或药学反应，例如，减少或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，减轻病症，延缓或延迟疾病进展，或预防疾病等。在一非限制性实施方式中，术语“治疗有效量”指这样量的本发明化合物，当将其给予对象时，其有效(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由疟原虫介导的或(ii)与疟原虫活动相关或(iii)通过疟原虫活动所表征(正常或异常)的病症或紊乱或疾病，或(2)降低或抑制疟原虫的活动；或(3)减少或抑制疟原虫的生长。在另一非限制性的实施方式中，术语“治疗有效量”指这样量的本发明化合物，当将其给予细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其有效至少部分减少或抑制疟原虫的活动；或至少部分减少或抑制疟原虫的生长。
本文所用术语“对象”指动物。通常动物是哺乳动物。对象还指例如灵长类动物(例如，人、雄性或雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方式中，该对象是灵长类动物。同样在其它实施方式中，该对象是人。
本文所用术语“抑制”、“抑制作用”或“抑制的”指减少或遏制给定病症、症状或紊乱或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。
本文所用术语疾病或紊乱“治疗”、“处理”或“疗法”指在一实施方式中改善疾病或病症(即减慢或防止或减少+疾病的发展或至少其临床症状之一)。在其他实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指减轻或改善至少一个物理参数，也许在患者身上并不明显。在另一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指从身体(例如，一个明显症状的稳定)或者生理(例如，一个物理参数的稳定)方面调节疾病或病症，又或两者兼而有之。在又一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指预防或延缓疾病或病症的发生或发展或进展。
如本文所用，如果对象将在生物学上、医学上或在生活质量方面受益治疗，那么这样的对象“需要”这样的治疗。
如本文所用，用于本发明上下文的术语“一个”、“一种”、“该”以及类似表达(尤其在权利要求书的内容中)应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者清楚指出相反。
本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或者清楚指出相反。本文涉及的任何和所有实施例，或者示例性的语言(例如，“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明范围的限制。
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方式中，各非对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。位于不饱和双键处的原子的取代基可以(如果可能)顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
相应地，如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体，非对映异构体，光学异构体(对映体)，外消旋物或其混合物。
任何所得的异构体混合物均可基于成分的物理化学差异而被分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱和/或分级结晶。
任何所得最终产物或中间体的外消旋体可通过已知方法拆分成旋光对映体，例如，通过分离其非对映体盐，用光学活性酸或碱得到，以及释放光学活性酸性或碱性化合物。具体而言，可以因此使用碱性部分将本发明的化合物拆分成其光学对映体，例如，通过分步结晶由光学活性酸形成的盐，例如，酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，二-O,O'-对-甲苯甲酰酒石酸，扁桃酸，苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可以通过手性色谱拆分，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
此外，包括其盐的本发明的化合物也可以其水合物的形式获得，或者包括用于结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”指具有一个或多个溶剂分子的本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)的分子复合物。这类溶剂分子通常用于制药领域，已知对接受者无害，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
包括其盐、水合物和溶剂合物的本发明的化合物可以固有的或通过设计形成多晶型物。
通常，用于本发明方法的化合物将以治疗有效量经由本领域已知的任何常规和可接受的方式单独给药或与一种或多种治疗剂组合给药。取决于疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它因素，治疗有效量可能会有很大差别。通常，在约0.03-2.5mg/kg/体重的日剂量时获得全身性满意效果。较大哺乳动物(例如，人)的指定日剂量为约0.5mg-约100mg，以例如每日最多4次的分次剂量或延效形式方便的给予。适合口服给药的单位剂量包括约1-50mg活性成分。
本发明的化合物可以药学组合物通过任何常规途径给予，特别是肠内地给予，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式，或肠胃外地给予，例如以注射溶液或悬浮液的形式，局部地给予，例如，以乳液、凝胶、软膏或乳膏的形式，或以鼻或栓剂的形式。含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物的药物组合物与至少一种药学上可接受的运载体或稀释剂一起通过混合、粒化或包被方法以常规方法制备。例如，口服组合物可以是包括活性成分以及如下的片剂或明胶胶囊：a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，则还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或悬浮液，并且栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。该组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，如防腐剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐和/或缓冲液。另外，其还可以含有其它有治疗价值的物质。用于透皮施用的合适制剂包含有效量的本发明的化合物和运载体。运载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿透宿主皮肤。例如，经皮装置为含背衬部件的绷带形式、含所述化合物和任选运载体的储器、以受控且预定的速率长期递送所述化合物到宿主皮肤的任选速率控制屏障、以及将所述设备固定在皮肤上的器件。也可使用基质经皮制剂。适合局部施用(例如，向皮肤和眼睛施用)的制剂优选本领域熟知的水性溶液、软膏、乳膏或凝胶。这类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
在本发明化合物与其它治疗剂组合给予的情况下，取决于采用的复合药物(co-drug)的类型、采用的特定药物、治疗的病症等因素，共给药的化合物剂量当然会不同。
本发明还提供了药物组合物，例如，试剂盒，其包括a)第一试剂，其是本文所供公开的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明化合物，以及b)至少一种复合试剂(co-agent)。该试剂盒可以包括其给药说明书。
本文所用术语“共同给予”或“组合给予”等指包括将选定治疗试剂给予单一患者，并会包括不需要相同给药途径或相同时间给予的试剂的治疗方案。
本文所用术语“药物组合”指由多于一种活性成分混合或组合产生的产物且包括所述活性成分的固定和不固定组合。术语“固定的组合”指将活性成分，如式(I)化合物和复合试剂以单一实体或剂量的形式同时给予患者。术语“不固定的组合”指将活性成分，如式(I)化合物和复合试剂以单独实体同时、共同或依次给予患者，没有具体时间限制，其中所述给药在患者体内产生治疗有效水平的2种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，给予三种或更多种活性成分。
生物试验
本发明方法中用于在宿主细胞中抑制原虫的化合物的活性可以通过下述试验评估。应当理解的是本发明阐述的试验不应以任何方式限制本发明的范围。
培养和维持宿主细胞和隐孢子虫寄生虫
人回盲结直肠腺癌细胞(HCT-8[HRT-18]ATCC,CCL-34)维持在37℃和5％CO2湿润孵育箱中的T-175烧瓶(康宁公司(Corning),431080)中的完全生长培养基(RPMI-1640培养基(吉布可公司(Gibco),11875)，补充有10％热灭活马血清(吉布可公司,26050)、1X MEM非必须氨基酸(吉布可公司,11140)、10mM HEPES(吉布可公司,15630)、100单位/mL盘尼西林和100单位/mL链霉素)中。每周对培养物进行两次传代，使用10mL的无Ca2+和Mg2+的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)(吉布可公司,20012)洗涤和3-5mL/T-175烧瓶的TrypLE Express酶(吉布可公司,12604)解离贴附的细胞。
购自亚利桑那大学Sterling实验室的小隐孢子虫卵囊(爱荷华分离株)使用不连续的蔗糖和氯化铯梯度离心由感染的小牛粪便纯化，并储存在含0.01％吐温20、100单位/mL盘尼西林和100单位/mL庆大霉素的PBS溶液中。
人隐孢子虫卵囊购自塔夫斯大学卡明斯兽医学院(Saul Tzipori博士惠赠)。人隐孢子虫卵囊由感染限菌猪崽粪便纯化，并且储存在含0.01％吐温-20、100单位/mL盘尼西林和100单位/mL庆大霉素的PBS溶液中。感染实验使用脱落日期小于三月龄的小隐孢子虫和人隐孢子虫卵囊。
脱囊和感染：脱囊和感染方案依照已经建立的方法并稍加改动开发(Gut&Nelson,1999,Upton等,1995,Bessoff等,2013)。简言之，卵囊在1mL的含10mM盐酸的1X汉克斯平衡盐溶液(HBSS)(吉布可公司,14025)中致敏10分钟，在Eppendorf热混合器上以1000rpm、37℃搅拌，然后用1mL室温非酸性1X HBSS通过25℃、3分钟13,000rpm离心洗涤两次。致敏的卵囊在寄生虫感染培养基中以1x106卵囊/μL的浓度在25℃进一步进行10分钟脱囊(excyst)，所述寄生虫感染培养基由预热且预充气的莱博维茨L-15(Leibovitz’s L-15)培养基(吉布可公司,11415)和UltraCULTURE培养基(隆萨公司(Lonza),12-725F)1：1制剂组成，所述UltraCULTURE培养基补充有2mM牛磺胆酸钠(西格玛公司(Sigma),86339-1)、10％热灭活马血清和200μM L-抗坏血酸(西格玛公司,95210)。用脱囊的隐孢子虫在特定感染复数(MOI)下感染HCT-8单层细胞。后续试验的所有稀释在不含牛磺胆酸钠的寄生虫感染培养基中进行。使用C-Chip一次性血细胞计数器(NanoEnTek公司,DHC-N01)在显微镜下对预脱囊的卵囊进行计算。
化合物和试验板制备：化合物粉末在纯DMSO(费舍尔公司(Fisher),D4121)中溶解至10mM，并且在稀释到源板之前在4℃储存。使用Microlab STAR液体处理器(汉密尔顿公司(Hamilton))进行稀释以一式两份获得含由10mM起始的十点或八点三倍稀释的化合物源板。源板在点样到试验板之前储存在4℃。开始给予之前，所有的化合物源板平衡至室温。使用回声声学(Echo Acoustic)液体处理器(LABCYTE公司,550)将特定体积的化合物从源板点样至试验板，从而使得最终DMSO浓度小于0.5％。各试验板具有指定数量的DMSO处理的阴性对照孔，以及作为阳性对照的100nM的充分研究的有效活性化合物。用所有阳性和阴性对照孔计算各板的Z-值和信噪比(S:N)作为质量对照。
通过基于细胞病变效应(CPE)试验确定IC50:
隐孢子虫属是感染肠上皮细胞的专性胞内寄生虫，并且宿主细胞在寄生虫外出(egress)后死亡。在患者中，已显示隐孢子虫感染将引起由绒毛状肠细胞丧失而导致的严重的绒毛萎缩。上皮细胞的丧失是由于快速的寄生虫入侵/增殖/外出以及促炎免疫应答(Adams等,1994,Griffiths等,1994)。使用CellTiter-Glo试剂，我们在受隐孢子虫属感染的HCT-8细胞中观察到持续的细胞病变效应(CPE)，宿主细胞活力丧失。
用脱囊的卵囊以下述MOI(宿主比寄生虫)直接感染T-175烧瓶中融合的HCT-8细胞，针对的小隐孢子虫和人隐孢子虫卵囊的MOI是1:2和1:4。使用(CM公司(ChemoMetec),NC-100)在对照烧瓶中确定宿主细胞数。以37℃对感染的单层细胞进行3小时孵育，然后用10mL的1X PBS温和清洗一次，然后用3-5mL的TrypLE解离。感染的细胞沉淀重悬于90％完全生长培养基和10％不含牛磺胆酸钠的寄生虫感染培养基。使用MultiDrop液体处理器(赛默飞世尔公司(ThermoScientific),5840300)将2.5x 104批次感染的HCT-8细胞以30μL总孔体积接种至384孔板的各孔(葛莱娜公司(Greiner),789091)。给予化合物之前，将所有平板在37℃孵育24小时。使用回声声学液体处理器(LABCYTE公司,550)以各种浓度将60nL/孔化合物从源板点样，并且允许处理进行48小时。化合物处理后，允许试验平板在生物安全柜中平衡至室温1小时，从而使温度梯度影响最小化。裂解细胞，并且通过使用Multidrop添加20μL/孔的Cell-Titer Glo 2.0(普洛麦格公司(Promega),G9243)来测量宿主细胞活力。发光读数通过Clarity光度计(伯腾仪器公司(BioTek))以0.1秒/孔的速度测量。导出原始数据文件，并且将结果以百分比刺激表示，其中100％刺激等于活性对照孔的均值，而0％刺激等于DMSO处理的阴性对照孔的均值。细胞活力曲线使用诺华公司(Novartis)软件分析。
测量选定化合物使人隐孢子虫和小隐孢子虫两者细胞病变效应最小化的效力。结果报告于表II，小隐孢子虫在第一列[(Cp CPE EC50(μM)]，而人隐孢子虫在第四列[(ChCPE EC50(μM)]。效力的范围从无效果至纳摩尔级浓度。
通过高内涵成像(HCI)试验确定IC50:
感染和化合物处理：成像试验依照已经建立的隐孢子虫属标记和体外感染模型并稍加改动开发(Bessoff等,2013，Gut&Nelson,1999)。简言之，使用Multidrop Combi液体处理器(赛默飞世尔公司,5840300)和标准管分散盒(赛默飞世尔公司,24072670)，将2×104HCT-8细胞/孔以每孔20μL接种至384孔、平坦黑色透明底的OPERA试验平板(葛莱娜公司,789071-G)中的完全生长培养基，并在37℃孵育24小时。使用Multidrop以寄生虫感染培养基中的10μL/孔1×104脱囊的小隐孢子虫卵囊(宿主对寄生虫MOI为1:0.5)或10μL/孔4×104脱囊的人隐孢子虫卵囊(MOI 1:2)感染HCT-8细胞，并在37℃孵育。感染后24小时，如上所述使用回声声学液体处理器(LABCYTE公司,550)将60nL化合物点样至各孔中，并将平板37℃孵育48小时。
固定和标记：化合物处理后，用PBS清洗细胞两次，用40μL的4％多聚甲醛(电子显微镜科学公司(Electron Microscopy Sciences),15710)在PBS中以25℃固定20分钟并用PBS，然后用PBS-FT(PBS含1％胎牛血清的PBS和0.05％吐温-20清洗。为了保证单层细胞不受影响，所有吸取步骤进行，允许15μL剩余孔体积。透化固定的细胞并在25℃ PBS-FT封闭30分钟。对于染色，4μg/mL偶联链酶亲和素的Alexa Fluor 568(生命技术公司(LifeTechnologies),S11226)与2μg/mL生物素化的长柔毛野豌豆(Vicia villosa)凝集素(载体实验室公司(Vector Laboratories),B-1235)在PBS-FT中混合，并且在25℃孵育1小时。结合的标记通过预平衡的注射器过滤器(Sartorius Stedim公司,16534-K)过滤。为了标记细胞内寄生虫生命周期，用20μL Alexa568-VVL以25℃孵育透性化的细胞1小时。用PBS-FT清洗标记的细胞，然后用PBS清洗。最终，用5μM稀释于PBS的Draq-5(阿柏堪穆公司((Abcam),ab108410)复染HCT-8宿主细胞核，并在检测之前储存。
检测：一旦标记后，使用Opera QEHS(PerkinElmerTM)对平板进行成像。成像使用尼康UPlan Apo镜头以10x进行。各孔中收集9幅图像，覆盖超过80％的孔表面。将样品暴露于561nm和635nm激光线，以分别激发与偶联Alexa598的凝集素和DRAQ5TM。激光功率选定为2250μW，曝光时间设定为800毫秒，并且将焦点高度设为5μm。然后在发射的光通过四波段(quad-band)主二向色(405/488/561/635)和检测二向色(510)，接着通过发射滤光器600/40和690/50之后在冷却的CCD相机上收集荧光信号，以分别收集由标记的寄生虫和核发射的光。
分析：使用写入(PerkinElmerTM)的定制分析脚本分析图像。简言之，检测核，然后将获得的掩膜扩大以包括细胞质。此后将这些对象称作细胞体。针对各细胞体测量来自针对寄生虫通道收集的图像的平均信号。然后通过使用强度截止值将细胞分成感染的与未感染的，并且针对各孔计算细胞数量以及感染细胞的百分比。使用阳性和阳性对照，使用“R”，自动优化用于将细胞分成感染的和未感染的截止值(Team,2015)。简言之，截止值设置为使“Z”因素最大化的强度阈值(Zhang等,1999)。结果以百分比抑制表示，其中100％抑制等于活性对照孔的均值，而0％抑制等于DMSO处理的阴性对照孔的均值。藉由诺华公司内部的软件(Helios软件应用，诺华生物医学研究所(Novartis Institutes forBioMedical Research)，未公开)使用下述参考文献中的方法(Fomenko等,2006,Kelly和Rice,1990,Normolle,1993,Sebaugh,2011)分析数据(Kahm等,2010)。手动处理以解决任何潜在的筛选模式或伪影后，使用对照孔对各孔数据点进行标准化，从而将没有效果设定为0％并且将完全抑制设定为-100％。然后将数据在Helios软件中曲线拟合以计算导致仅50％细胞被感染的活性浓度。
选定的化合物对小隐孢子虫的试验的结果报告于表II的第二列[Cp HCI IC50(μM)]。选定的化合物在预防宿主细胞感染中显示出亚微摩尔活性。
细胞毒性的测定
如之前所述测定针对人肝癌细胞系HepG2(ATCC#HB-8065)的细胞毒性(Manjunatha等,2015)。简言之，细胞以105细胞/孔接种，37℃孵育24小时，然后暴露于两倍连续稀释的化合物5天。使用细胞增殖试剂盒II(英杰公司(Invitrogen))监测细胞活力。
选定化合物的细胞毒性值报告于表II的第五列[HepG2CC50(μM)]。结果显示化合物基本上安全。
PI(4)K酶促试验
小隐孢子虫磷脂酰肌醇4-激酶的杆状病毒表达和纯化。小隐孢子虫PI(4)K的全长编码序列(cgd8_4500,1114个氨基酸)针对杆状病毒表达进行密码子优化、合成并使用BamHI和HindIII限制性位点与氨基末端多组氨酸标签同框克隆至pFastBac-HTb(英杰公司10584-027)。重组pFastBacHTb-CpPI(4)K杆粒克隆通过大肠杆菌DH10Bac(英杰公司10361-012)中位点特异性转座生成。通过直接DNA测序确认杆粒序列，从而确认整个基因没有突变。按照生产商的方案进行杆粒分离、转染和选择重组病毒的后续步骤(Bac-to-Bac系统#10359，英杰公司)。
用重组杆状病毒以1/200(v/v)转染在SF-900III无血清培养基中培养的SF9细胞并在27℃孵育72小时。离心后收集沉淀并重悬于细胞裂解缓冲液(20mM Tris-HCl，pH 7.5，300mM NaCl，1mM DTT，20mM咪唑，0.01％曲通X-100和1×无EDTA的完全蛋白酶抑制剂混合物(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics)04693116001))。通过超声处理裂解细胞悬液，并且将澄清的上清液上样至用缓冲液A(20mM Tris-HCl，pH 7.5，300mM NaCl，1mM DTT，20mM咪唑和1×无EDTA的完全蛋白酶抑制剂混合物)预平衡的1ml HisTrap亲和柱(GE医疗集团(GEHealthcare))。用缓冲液B(含有45mM咪唑的缓冲液A)洗涤柱，并且用缓冲液C(具有90mM咪唑的缓冲液A)洗脱感兴趣的结合的蛋白质。汇集包含CpPI(4)K的馏分，使用Amicon Ultra-15浓缩，并且通过凝胶过滤柱(Hi-Load 26/60Superdex 200，GE医疗集团)纯化，所述凝胶过滤柱用20mM Tris，pH 7.5，300mM NaCl，1mM DTT和1×无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物平衡。纯化的蛋白质(Mw 132.39kda)的浓度通过使用蛋白质摩尔摩尔消光系数(ε280nm＝133,810M-1cm-1)确定。将等分在液氮中速冻并立刻-80℃储存。
PI(4)K酶促试验：The CpPI(4)K酶促试验如之前所述以及一些修饰进行(McNamara等,2013)。简言之，将溶解在3％正辛基葡糖苷(罗氏诊断公司10634425001)的L-α-磷脂酰肌醇(阿凡提极性脂质公司(Avanti Polar Lipid)840046)用作PI(4)K活性试验的脂质底物。使用Transcreener ADP2FP检测试剂盒(BellBrook公司3010)在黑色固体384孔板(康宁公司3575)中测试CpPI(4)K。最终试验体积为10μl并且包括3nM相应的CpPI(4)K构建体，其在10mM Tris，pH7.5，1mM DTT，3μM ATP，5mM Mn2+，0.05％曲通X-100和10μM磷脂酰肌醇/辛基葡糖苷中。室温进行50分钟酶反应，然后通过添加10μl检测混合物终止，所述检测混合物含有1×终止缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，400mM NaCl，20mM EDTA和0.02％Brij-35)、2nM AMP Alexa Fluor 633示踪剂和20μg ml-1ADP抗体。荧光偏振测量以λex＝635nm和λem＝680nm(20-nm带宽)在Infinite M1000酶标仪(帝肯公司(Tecan))上进行。使用GraphPad Prism软件计算IC50值。
选定化合物对小隐孢子虫(C.parv)PI(4)K活性的抑制浓度(IC50)在表II的第三列[Cp_PI4K_enz IC50(μM)]中提供。这些化合物显示出亚微摩尔抑制值，并且因此是小隐孢子虫PI(4)K酶有效的抑制剂。
表II.生物试验的结果
*与WO 2014/078802中的实施例序号相同。
本发明化合物的制备
用于制备表1所列化合物的方法详述于WO 2014/078802 A1的66-258页。在该公开中还包括了化合物的物理性质。

Claims (15)

1.一种用于治疗、改善或根除由隐孢子虫属(Cryptosporidium)原生动物所引起的隐孢子虫病症状和/或病变的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中
n是0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
L选自：*-(CHR3)1-3-，*-CHR3N(R2)-，*-CHR3O-，*-CHR3S-，*-CHR3S(O)-，*-CHR3N(R2)CHR3-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-C(O)N(R2)CHR3-，*-N(R2)-，*-N(R2)CHR3-，*-N(R2)C(O)-，*-N(R2)C(O)N(R2)-，*-N(R2)S(O)2-和*-S(O)2N(R2)-，其中
*表示L与式I中所示吡唑并[1,5-a]吡啶稠环(环B)连接的点；
各R2选自：氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，R-C0-4亚烷基和R-C0-4亚烷基-C(O)-，其中R选自：羟基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，其中R的C3-6环烷基、C4-6杂环烷基或C5-6杂芳基未被取代或者被独立地选自下述的1-2个取代基取代：卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氧代和C5-6杂芳基；并且
R3是氢或C1-4烷基；
环A是C6-10芳基或C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基，C5-7杂环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，苯基，C5-6杂芳基，-C(O)R11，-NHS(O)2R11，-S(O)2R11和-S(O)2NHR8，其中
R1的苯基或C5-6杂芳基未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代：C1-4烷基，氨基，卤素和C1-4烷基氨基；
R7选自：氢，C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R8选自：氢；卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；C4-6杂环烷基；未被取代或被羟基，氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；并且
R11选自：羟基和未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代的C1-6烷基：氨基、C3-6环烷基和C4-6杂环烷基；
各R17选自氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C3-6环烷基，–S(O)2C1-4烷基；未被取代或被羟基或氨基取代的C1-4烷氧基；和-C(O)R12，其中R12是氢，羟基或氨基。
2.如权利要求1所述的方法，其中：
n是0、1、2或3；
p是1或2；
L选自：
*-(CHR3)1-2-,*-CHR3N(R2)-,*-CHR3O-,*-CHR3S-,*-CHR3S(O)-,*-C(O)-,*-C(O)N(R2)-,*-N(R2)CHR3-,*-N(R2)C(O)-,*-N(R2)C(O)N(R2)-,*-N(R2)S(O)2-和*-S(O)2N(R2)-,其中
*表示L与环B连接的点；
各R2是氢，C1-6烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基，并且
R3是氢或C1-4烷基；
环A是C6-10芳基或C5-10杂芳基；
环C选自：C6-10芳基，C5-10杂芳基，C5-7环烷基和稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自：卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8，-NHC(O)R11，C5-6杂芳基；-C(O)R11，-NHS(O)2R11，-S(O)2R11和-S(O)2NHR8，其中
R1的C5-6杂芳基未被取代或者被C1-4烷基氨基取代；
R7是氢或C1-4烷基；
R8选自：氢；羟基；C3-6环烷基；C4-6杂环烷基；未被取代或者被羟基，氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；并且
R11是羟基或C1-6烷基，其未被取代或者被独立地选自氨基和C3-6环烷基的1-2个取代基取代；并且
各R17独立地选自：氰基；卤素；C1-4烷基；卤代-C1-4烷基；氧代；C3-6环烷基；–S(O)2C1-4烷基；未被取代或者被羟基或氨基取代的C1-4烷氧基；和-C(O)R12，其中R12是氢，羟基或氨基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述化合物能够抑制或调节隐孢子虫属原生动物的磷脂酰肌醇-4-OH激酶(PI4K)的活性。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述是隐孢子虫属原生动物是人隐孢子虫(Cryptosporidium hominis)或小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，L选自：*-(CHR3)-，*-CHR3N(R2)-，*-C(O)-，*-C(O)N(R2)-，*-N(R2)C(O)-和*-S(O)2N(R2)-，其中
*表示L与环B连接的点；
R2是氢，C1-6烷基或R-C0-4亚烷基，其中R选自：C1-4烷基氨基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基和C5-6杂芳基；并且
R3是C1-4烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，环A选自：苯基，吡啶基，嘧啶基，吡咯并吡啶基和吲唑基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，环C选自：苯基，吡啶基，环己基和二氢苯并噁嗪基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中各R1独立地选自卤素，氰基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代-C1-4烷基，-C(O)NR7R8和-NHC(O)R11，其中
R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是未被取代或被独立地选自下述的1-2个取代基取代的C1-6烷基：氨基和C3-6环烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中各R17独立地选自氰基，卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氧代，C1-4烷氧基和-C(O)H。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述化合物是式Ia：
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，
其中
n是0或1；
p是1或2；
L是*-CHR3-或*-C(O)NR2-；其中
*表示L与环B连接的点；
R2是C1-4烷基或C3-6环烷基；并且
R3是C1-4烷基；
环A是苯基或C5-10杂芳基；
环C是苯基，C5-10杂芳基或稠合二环基，其包括与苯基稠合的C5-6杂环烷基；
各R1独立地选自C1-4烷基，-NHC(O)R11或-C(O)NR7R8，其中
R7和R8独立地为氢或C1-4烷基；
R11是被-NH2取代的C1-4烷基；并且
各R17独立地选自：卤素，氰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基。
11.如权利要求10所述的方法，其中：
L是*-CHCH3-，*-C(O)N(CH3)-，*-C(O)NCH(CH3)2-，*-C(O)N(环丙基)-或*-C(O)N(环丁基)-；
环A选自：苯基，吡啶基，吡咯并吡啶基和吲唑基；
环C是苯基，吡啶基或二氢苯并噁嗪基；
各R1独立地选自甲基，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3或-NHC(O)CH(NH2)CH3；并且
各R17独立地选自：氰基，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基和氧代。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述化合物选自：
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺；
N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺；
5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-乙酰胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
5-(((4-氟苯基)硫代)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
5-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶；
3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(4-(2-氨基丙酰胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；
4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；
N-(4-氟苄基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺；
N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；
N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
4-氰基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-(2-氨基乙酰胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(R)-3-(4-(2-氨基丙酰胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(4-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
(S)-3-(4-(2-氨基-2-环己基乙酰胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲；
6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；
6-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)烟酰胺；
4-环丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-氨基甲酰基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；
4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(1-(7-氟-3-氧代-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺；
3-(4-乙酰胺基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
甲基(3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯；
4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(5-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-氰基环己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；和
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-氯-2-甲酰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氯-5-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-(2-羟基乙基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(叔丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环戊基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(乙基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
6-(N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺基)烟酸；
N-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(4-氨基甲酰基苯基)-N-环丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(6-氨基甲酰基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基氨磺酰基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丙基-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
3-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-环丙基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-环丁基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-氰基-N-环丙基-N-(3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-环丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基氨基甲酰基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-异丙基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-异丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丁基-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丙基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-环丁基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N N-环丁基-3-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；和
4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-环丙基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
13.一种用于治疗、抑制、改善或根除由隐孢子虫原生动物所引起的隐孢子虫病症状和/或病变的方法，其包括向有此需要的对象给予治疗有效量的试剂，所述试剂能够调节或抑制所述原生动物磷脂酰肌醇-4-OH激酶(PI4K)的活性。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述隐孢子虫原生动物是人隐孢子虫或小隐孢子虫。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中，所述试剂是权利要求1-12中任一项所述的化合物。
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