TW201605831A - 雜環經取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途 - Google Patents

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邁克爾 科赫
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卡爾海因茲 施來默
卡爾弗里德里希 尼施
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阿列克謝 格羅莫夫
馬蒂亞斯 偉特爾
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Abstract

本申請案係有關一種新穎之雜環經取代之6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物、其製法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途、及其於製備供治療及/或預防疾病(特定言之供治療及/或預防心血管、腎、發炎與纖維變性疾病)之醫藥上之用途。

Description

雜環經取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途
本申請案係有關一種新穎之雜環經取代之6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物、其製法、其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途、及其於製備供治療及/或預防疾病(特定言之供治療及/或預防心血管、腎、發炎與纖維變性疾病)之醫藥上之用途。
趨化細胞素或化學激素可在大多數組織中產生，如：心臟、腎臟與肺臟，但亦在血管中產生，其係因應組織損傷或發炎刺激(例如：細菌毒素)之免疫反應。其係募集特異性白血球亞群(如：嗜中性血球、單核細胞、嗜鹼性血球、嗜伊紅血球、效應子-T-細胞、樹突狀細胞)至發炎部位之必要物質[Mackay,Nature Immunol.2(2),95-101(2001)]。藉由結合至細胞外基質與內皮之葡糖胺聚醣，其所造成之局部化學激素濃度梯度可以讓趨化性白血球移動至身體發炎或感染部位[Tanaka等人之Nature 361,79-82(1993)；Luster,N.Engl.J.Med.338(7),436-445(1998)]。由於發炎細胞募集，因此化學激素在許多種炎症之發生與發展扮演中心角色[Schall,Cytokine 3,165-183(1991)；Schall等人之Curr.Opin.Immunol.6,865-873(1994)]。除了趨化作用外，化學激素亦尤其涉及調節造血作用、細胞增生、血管新生或腫瘤生長。
化學激素根據保留之半胱胺酸殘基之結構與位置分成四種不同子群(CXC、CC、C與CX3C)[Bacon等人之J.Interferon Cytokine Res.22(10),1067-1068(2002)]。最大家族為CC化學激素，其亦包括典型發炎化學激素，如：MCP(單核細胞趨化物蛋白質)，大多數組織在組織受傷或感染時，會經由促炎細胞素(如：IL-1、TNF-α或IFN-γ)誘發其表現[Rollins述於：Cytokine Reference,Oppenheim等人編輯，倫敦Academic Press，1145-1160(2000)]。迄今已在人體中判別出48種可與特異性化學激素受體結合之化學激素，其屬於G-蛋白質-偶聯受體家族。
CC化學激素受體CCR2特別表現在巨噬細胞、單核細胞、B細胞、活化T細胞、樹突狀細胞、上皮細胞與活化內皮細胞等之表現，並與發炎化學激素MCP-1(CCL2)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)與MCP-4(CCL13)結合。作為唯一配體之MCP-1似乎選擇性結合CCR2[Struthers與Pasternak,Current Topics in Medicinal Chemistry 10(13),1278-1298(2010)]。MCP-1特別表現在心肌細胞、腎臟間質細胞、肺泡細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞與單核細胞[Deshmane等人之J.Interferon Cytokine Res.29,313-326(2009)]。CC化學激素受體CCR2亦為已判別其特徵之MCP-1之唯一高親和性受體[Struthers與Pasternak,Current Topics in Medicinal Chemistry 10(13),1278-1298(2010)]。在人體中，CCR2表現在大多數血液單核細胞中[Tacke與Randolph,Immunobiology 211,609-618(2006)]。MCP-1對CCR2之活化作用在單核細胞之浸潤與活化作用中[Dobaczewski與Frangogiannis,Frontiers in Bioscience S1,391-405(2009)；Charo與Ransohoff,N.Engl.J.Med.354(6),610-621(2006)]，在細胞免疫反應與慢性發炎過程(例如：在心臟與腎臟中)上扮演重要角色。此種單核細胞之浸潤及其於巨噬細胞中之分化作用亦代表促炎調節劑之第二來源，尤其指如：TNF-α、IL-8、IL-12與基質金屬蛋白酶(MMP)。
此外，CCR2介導單核細胞從骨髓移動且其隨後侵襲發炎區域[Carter,Expert Opin.Ther.Patents 23(5),549-568(2013)]。此外，CCR2+單核細胞族群似乎亦可形成纖維母細胞[Dobaczewski與Frangogiannis,Frontiers in Bioscience S1,391-405(2009)]，此點暗示CCR2在纖維化中之角色(例如：肺或肝臟之纖維化)。CCR2-介導之單核細胞侵襲作用亦為形成動脈粥狀硬化之第一步驟之一[Gu等人之Mol.Cell 2(2),275-281(1998)]。
動物模式實驗已顯示，利用特異性拮抗劑或MCP-1-選擇性抗體抑制CCR2之活化作用或藉由MCP-1或CCR2之基因刪除法(基因剔除法)抑制MCP-1與CCR2之交互作用時，可在各種不同病變中降低發炎反應，並減少單核細胞浸潤至發炎病灶中(關節炎、氣喘)。CCR2/MCP-1-介導之細胞反應涉及許多病變，如：心肌病變、心肌梗梗塞、心肌炎、慢性心臟衰竭、糖尿病性腎病、急性腎臟損傷、類風濕關節炎、多發性硬化、慢阻塞性肺病(COPD)、氣喘、動脈粥狀硬化、發炎性腸部疾病(IBD)、糖尿病、神經病變性疼痛、黃斑部病變、血管新生與癌症[Struthers與Pasternak,Current Topics in Medicinal Chemistry 10(13),1278-1298(2010)；Carter,Expert Opin.Ther.Pat.23(5),549-568(2013)；Higgins等人述於：Chemokine Research,Basic Research and Clinical Application,Vol.II,Birkhäuser-Verlag,115-123(2007)]。
CCR2與心臟衰竭/保護心臟：
在心肌梗塞中，在絕血後第一個小時後即累積嗜中性血球，一天後即達最高累積量。各種不同動物實驗已證實在梗塞後第一個兩週期間，單核細胞與巨噬細胞為主要之浸潤細胞[Nahrendorf等人之Circulation 121,2437-2445(2010)]。此點同時伴隨上調MCP-1[Hayasaki等人之Circ.J.70(3),342-351(2006)]。嗜中性血球及單核細胞與巨噬細胞會產生局部蛋白質水解酵素與反應性氧物質(ROS)，因此會傷害在絕血期間存活之心肌細胞。臨床前研究已顯示，可以利用消炎治療法縮小梗塞區域。預期此等保 護作用亦可用在罹患急性心肌梗塞之患者中，其可縮小梗塞區域並防止梗塞後之心臟功能惡化。
CCR2-缺陷小鼠在心肌梗塞後顯示縮小之梗塞區域及減少之心肌重塑[Hayasaki等人之Circ.J.70(3),342-351(2006)]。同樣地，MCP-1-缺陷小鼠亦在心肌梗塞後顯示減少之心肌重塑[Dewald等人之Circ.Res.96(8),881-889(2005)]。特定言之，ApoE-/-小鼠亦顯示，若阻斷CCR2受體時，可以顯著改善治癒梗塞[Majmudar等人之Circulation 127,2038-2046(2013)]。此外，已有報告說明，相較於健康對照組，罹患心臟衰竭之患者之單核細胞會釋出較多MCP-1[Aukrust等人之Circulation 97,1136-1143(1998)；Aukrust等人之Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.28,1909-1919(2008)]，且亦在心房纖維顫動患者中檢測到MCP-1血漿濃度增加[Li等人之Heart Rhythm 7,438-444(2010)]。
CCR2與腎臟功能/保護腎臟：
免疫與發炎機轉在糖尿病性腎臟病之發展與惡化中扮演關鍵角色。此時，單核細胞與/或巨噬細胞已顯著影響病變之形成[Chow等人之Kidney Int.65,116-128(2004)；Chow等人之Kidney Int.69,73-80(2006)]。刪除CCR2或阻斷MCP-1訊號轉導途徑會降低巨噬細胞浸潤，並在1型與2型糖尿病小鼠中減少腎臟傷害。瘦體素受體-缺陷db/db小鼠(一種2型糖尿病之老鼠模式)接受CCR2-阻斷物質處理時，會減少蛋白尿[Okamoto等人之Biol.Pharm.Bull.35(11),2069-2074(2012)；Sayyed等人之Kidney Int.80,68-78(2011)]。在人體中，亦可在糖尿病性腎臟病中觀察到巨噬細胞累積，且此點與腎功能障礙有強力相關性[Kelly等人之Am.J.Nephrol.32,469-475(2010)；Nguyen等人之Nephrology 11,226-231(2006)]。此外，患者之尿與血漿中MCP-1濃度與腎功效及慢性腎臟病之階段有相關性[Eardley等人之Kidney Int.69,1189-1197(2006)；Stinghen等人之Nephron Clin.Pract.111, c117-c126(2009)]，此表示巨噬細胞在糖尿病性腎臟病之病源學中扮演關鍵角色。
實驗數據亦在剔除CCR2動物之單側輸尿管阻塞(UUO)模式中證實可在腎絕血/再灌流後減少再灌流傷害及減少纖維化[Furuichi等人之J.Am.Soc.Nephrol.14,2503-2515(2003)；Kitagawa等人之Am.J.Pathol.165(1),237-246(2004)]。
因此本發明目的之一係判別及提供可作為CCR2受體之強力拮抗劑且適合治療及/或預防病變(特定言之心血管、腎、發炎與纖維變性病變)之新穎物質。
JP 54-115384-A[Chem.Abstr.92：128952]與WO 2007/048734-A1揭示2-吡唑基嘧啶類作為殺真菌劑，及WO 93/22311-A1說明經二取代之嘧啶類作為殺真菌劑。DE 1 695 270-A揭示2-胺基-4-羥基嘧啶衍生物亦具有殺真菌作用。
具有藥理活性之雜環經取代之嘧啶衍生物可用於治療各種不同病變，其特別說明於WO 95/11235-A1、WO 03/051906-A2、WO 03/072107-A1、WO 2004/111014-A1、WO 2005/026148-A1、WO 2005/099688-A2、WO 2006/066070-A2、WO 2008/009963-A2、WO 2009/019656-A1、WO 2010/144345-A1、WO 2011/022440-A2、WO 2011/026835-A1、WO 2011/092140-A1與WO 2014/026039-A2。WO 2011/114148-A1與WO 2012/041817-A1最近揭示雙環嘧啶衍生物作為CCR2受體之拮抗劑。
化合物5-(2-氯-6-氟苯甲基)-2-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(1H)-酮係可在"化學文庫(Chemical Library)"中檢索之物質[Chem.Abstr.登錄編號685113-32-0]。過去未曾說明此化合物之醫療用途。
本發明提供通式(I)化合物 其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、O或S，R1與R2 分別獨立代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中R1與R2兩個基團中至少一個代表氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及Het 代表吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其可能(i)經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、苯基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基甲基、(三氟甲基)氫硫基、(C1-C4)-烷基氫硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基與(C1-C4)-烷基羰基胺基，且其可能(ii)與苯基或吡啶基環稠合，該部份可經下列基團取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、胺基或乙醯基胺基，或代表5-員雜芳基，其包含1、2或3個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且其(i)可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基、苯基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基甲基、(C1-C4)-烷基氫硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、胺基、單-(C1-C4)- 烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、羥基羰基與(C1-C4)-烷氧基羰基，且其(ii)可能與苯基或吡啶基環稠合，該部份可經下列基團取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、胺基或乙醯基胺基，或代表5-或6-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含1、2或3個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、胺基、亞胺基、羥基羰基與(C1-C4)-烷氧基羰基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、該N-氧化物之鹽類及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
根據本發明化合物為式(I)化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；下文包括在式(I)中所述及化學式之化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；及如下文述及作為操作實例之包括在式(I)中之化合物與其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物；以及下文述及包括在式(I)中但尚未呈其鹽類、溶劑合物、及該等鹽類之溶劑合物之化合物。
根據本發明化合物同樣為式(I)化合物之N-氧化物及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，較佳鹽類為根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類。亦包括本身不適合醫藥用途，但可用於例如：單離、純化或儲存根據本發明化合物之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、 富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、苯甲酸與雙羥萘酸之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括衍生自習知鹼類之鹽類，例如：較佳為鹼金屬鹽類(例如：鈉與鉀鹽類)、鹼土金屬鹽類(例如：鈣與鎂鹽類)、鋅鹽類與衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類之銨鹽類，例如：較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基三丁醇、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、膽鹼、普魯卡因、二環己基胺、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、精胺酸、離胺酸與1,2-乙二胺。
本發明內容中，溶劑合物係指彼等由固態或液態之根據本發明化合物與溶劑分子配位形成之錯合物。水合物為與水配位之特定溶劑合物型式。本發明內容中之較佳溶劑合物為水合物。
根據化合物基於其結構可能出現不同立體異構物型式，亦即呈組態異構物，或可視需要呈構形異構物(對映異構物與/或非對映異構物，包括彼等阻轉異構物)。本發明因此包括對映異構物與非對映異構物、及其各混合物。可依已知方式，從此等對映異構物與/或非對映異構物之混合物中單離出立體化學上均一之組成份；為了此目的較佳係採用層析法，尤指於非對掌性或對掌性相上進行之HPLC層析法。
若根據本發明化合物出現互變異構型時，本發明包括所有互變異構型。
特定言之，根據本發明式(I)6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物亦可能呈互變異構性嘧啶-4(1H)-酮型(I')或4-羥基嘧啶型(I")(參見下列反應圖1)；兩種互變異構型均包括在本發明範圍內。
反應圖1
本發明亦涵蓋根據本發明化合物之所有合適之同位素變異體。咸了解，根據本發明化合物之同位素變異體意指根據本發明化合物中至少一個原子被另一個與天然界經常出現或主要出現之原子序數相同，但原子質量不同之原子置換。可進入根據本發明化合物中之同位素實例為彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，如：2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I與131I。根據本發明化合物之特定同位素變異體，尤指彼等其中已納入一個或多個放射性同位素者可能比較有利於例如：用於探討作用機轉或體內之活性成份分佈；基於相對容易之製法及可檢測度，尤以標記3H或14C同位素之化合物適合本目的。此外，納入例如：氘之同位素可能得到提高化合物代謝安定性之特別醫療效益，例如：延長其在體內之半衰期或降低所需活性成份之劑量；因此根據本發明化合物之此等修飾法有時候亦可以構成本發明之較佳具體實施例。根據本發明化合物之同位素變異體可依熟悉此相關技藝之人士習知之方法製備，例如：下文說明之方法及操作實例中說明之方法，在其中採用經過相應同位素修飾之特定試劑及/或起始化合物製備。
此外，本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。“前藥”一詞係指其本身可能具有生物活性或沒有生物活性，但可於體內轉化(例如：經過代謝或水解途徑)成根據本發明化合物之化合物。
本發明內容中，除非另有說明，否則取代基之定義如下： 本發明內容中，(C1-C4)-烷基與(C1-C3)-烷基分別代表具有1至4個碳原子及1至3個碳原子之直鏈或分支鏈單價烷基。較佳實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基與第三丁基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷基羰基代表利用羰基[-C(=O)-]附接其餘分子之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基與特戊醯基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷氧基代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、與第三丁氧基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷氧基甲基代表利用附接氧原子之亞甲基[-CH2-]附接其餘分子之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基與第三丁氧基甲基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷氧基羰基代表利用附接氧原子之羰基[-C(=O)-]附接其餘分子之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基與第三丁氧基羰基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷基氫硫基[亦稱為(C1-C4)-烷基硫]代表利用硫原子附接其餘分子之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基氫硫基、乙基氫硫基、正丙基氫硫基、異丙基氫硫基、正丁基氫硫基、異丁基氫硫基、第二丁基氫硫基與第三丁基氫硫基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷基亞磺醯基代表利用亞磺醯基[-S(=O)-]附接其餘分子之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基與第三丁基亞磺醯基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷基磺醯基代表利用磺醯基[-S(=O)2-]附接其餘分子之具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基與第三丁基磺醯基。
本發明內容中，單-(C1-C4)-烷基胺基代表具有帶1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基之胺基。較佳實例包括：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基與第三丁基胺基。
本發明內容中，二-(C1-C4)-烷基胺基代表具有2個分別具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基取代基之胺基。較佳實例包括：N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基、N-異丙基-N-正丙基胺基、N,N-二異丙基胺基、N-正丁基-N-甲基胺基、N,N-二-正丁基胺基與N-第三丁基-N-甲基胺基。
本發明內容中，(C1-C4)-烷基羰基胺基代表具有直鏈或分支鏈烷基羰基取代基(其烷基具有1至4個碳原子且其利用羰基附接氮原子)之胺基。較佳實例包括：乙醯基胺基、丙醯基胺基、正丁醯基胺基、異丁醯基胺基、正戊醯基胺基與特戊醯基胺基。
本發明內容中，5-員雜芳基代表共具有5個環原子且包含至多三個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子且經由環碳原子或可視需要經由環氮原子附接之單環芳香系雜環(雜芳香環)。其實例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2-唑基(異唑基)、1,3-唑基、1,2-噻唑基(異噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4- 二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基與1,3,4-噻二唑基。較佳5-員雜芳基包含一個環氮原子("氮雜-雜芳基")且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，如：吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2-唑基、1,3-唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-二唑基與1,3,4-二唑基。
本發明內容中，5-或6-員雜環基代表共具有5或6個環原子且包含至多三個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子且經由環碳原子或可視需要經由環氮原子附接之單環飽和或部份不飽和(亦即非芳香系)雜環。其實例包括：吡咯啶基、二氫吡咯基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、吡唑啶基、二氫吡唑基、咪唑啶基、二氫咪唑基、1,2-唑啶基、二氫-1,2-唑基、1,3-唑啶基、二氫-1,3-唑基、1,2-噻唑啶基、1,3-噻唑啶基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-氧硫雜環戊烯基、二氫-1,2,3-三唑基、二氫-1,2,4-三唑基、二氫-1,2,4-二唑基、二氫-1,3,4-二唑基、二氫-1,2,4-噻二唑基、二氫-1,3,4-噻二唑基、哌啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌基、四氫嘧啶基、六氫嘧啶基、嗎啉基、1,2-氧氮雜環己烷基、1,3-氧氮雜環己烷基、二氫-1,3-基、1,3-基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基與硫嗎啉基。較佳5-員飽和或部份不飽和雜環基係包含一個環氮原子("氮雜雜環基")且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，如：吡咯啶基、二氫吡咯基、吡唑啶基、二氫吡唑基、咪唑啶基、二氫咪唑基、1,2-唑啶基、二氫-1,2-唑基、1,3-唑啶基、二氫-1,3-唑基、1,2-噻唑啶基、1,3-噻唑啶基、二氫-1,2,3-三唑基、二氫-1,2,4-三唑基、二氫-1,2,4-二唑基、二氫-1,3,4-二唑基、二氫-1,2,4-噻二唑基與二氫-1,3,4-噻二唑基。
本發明內容中，側氧基取代基代表利用雙鍵附接碳或硫原子之氧原子。
本發明內容中，亞胺基取代基代表利用雙鍵附接碳或硫原子之NH基團。
本發明內容中，所有出現超過一次之基團之定義均分別獨立。 若根據本發明化合物中之基團經取代時，該基團可經單取代或多取代，除非本文中另有說明。較佳為經1或2個相同或相異取代基取代。特別佳為經1個取代基取代。
本發明內容中，較佳係指式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，R2 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及Het 代表吡啶基、嘧啶基或吡基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、苯基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基與乙醯基胺基或代表5-員雜芳基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，且其(i)可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、環丙基、苯基、羥基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基與乙醯基胺基，且其(ii)可能與苯基或吡啶基環稠合，該部份可經下列基團取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、胺基或乙醯基胺基，或 代表5-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：甲基、羥基、側氧基與胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明內容中，特別佳係指式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，R2 代表氟或氯，L 代表一個鍵結，及Het 代表吡啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基與胺基，或代表吡唑基、咪唑基、1,2-唑基、1,2-噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,4-二唑基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基與胺基，或代表2-側氧基咪唑啶-1-基或2-側氧基-1,3-唑啶-3-基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
一項特定具體實施例中，本發明包括一種式(I)化合物，其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、O或S， R1與R2 分別獨立代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，其中R1與R2兩個基團中至少一個代表氟、氯、甲基或三氟甲基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及Het 代表吡啶基或嘧啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基與胺基，或代表5-員雜芳基，其包含1、2或3個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基甲基、胺基、羥基羰基與(C1-C4)-烷氧基羰基，或代表5-或6-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含1、2或3個選自N、O與S之相同或相異環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、胺基與亞胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
另一項具體實施例中，本發明包括一種式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，R2 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及 Het 代表吡啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基與胺基，或代表5-員雜芳基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N與O所組成群中之環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、環丙基、羥基、甲氧基與胺基，或代表5-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：甲基、羥基、側氧基與胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
另一項具體實施例中，本發明包括一種式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯或三氟甲基，R2 代表氟或氯，L 代表一個鍵結，及Het 代表吡啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基與胺基，或 代表吡唑基、咪唑基、1,2,4-三唑基或1,2,4-二唑基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基與胺基，或代表2-側氧基咪唑啶-1-基或2-側氧基-1,3-唑啶-3-基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。本發明一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中A 代表C-H，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中E 代表CH2，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中E 代表O，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中R1與R2 分別代表氯，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中R1 代表三氟甲基及R2 代表氯，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中R1 代表甲基，及 R2 代表氯，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中L 代表一個鍵結，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中Het 代表吡啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單 取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基與胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中Het 代表吡唑基、1,2-唑基、咪唑基、1,2,4-三唑基或1,2,4-二唑基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基與胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I)化合物，其中Het 代表吡啶基、吡唑基、咪唑基或1,2,4-三唑基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氯、甲基、羥基、甲氧基、甲基氫硫基與胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
在基團之特定組合或較佳組合中分別指示之基團定義亦可依需要被其他組合之基團定義置換，不受所指示基團之特定組合影響。
極特別佳為上述二種或更多種較佳範圍之組合。
本發明進一步提供一種製備根據本發明式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物 其中A、R1與R2具有如上述定義，E1 代表CH2或O及T1 代表甲基、乙基、正丙基或正丁基，與式(III)化合物 其中Het與L具有如上述定義，或其鹽縮合，產生根據本發明式(I-A)化合物
其中A、E1、Het、L、R1與R2具有如上述定義，或[B]由式(IV)化合物 其中A、R1與R2具有如上述定義，及E2 代表O或S呈鹼金屬鹽之型式或於鹼之存在下，與式(V)化合物反應 其中Het與L具有如上述定義，產生根據本發明式(I-B)化合物 其中A、E2、Het、L、R1與R2具有如上述定義，且所得式(I-A)與(I-B)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸或鹼類轉化成其溶劑合物、鹽類與/或該等鹽類之溶劑合物。
適合製程步驟(II)+(III)→(I-A)之惰性溶劑為例如：醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚類，如：乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙-(2-甲氧基乙基)醚；烴或氯化烴類，如：苯、甲苯、二甲苯或氯苯；或雙極性非質子性溶劑，如：乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。亦可能使用此等溶劑之混合物。較佳係使用甲醇、乙醇、1,4-二烷或N,N-二甲基甲醯胺。
式(III)化合物較佳係呈鹽型使用，例如：鹽酸鹽，此時該反應係於輔助鹼之存在下進行。適合此目的之鹼類特定言之為鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；或習知之三級胺鹼類，如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N- 二異丙基乙基胺、吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶。所使用之鹼較佳為碳酸鉀、甲醇鈉或N,N-二異丙基乙基胺。
該反應(II)+(III)→(I-A)通常在溫度範圍+20℃至+150℃下，較佳在+60℃至+120℃下進行。
製程步驟(IV)+(V)→(I-B)通常在溫度範圍+80℃至+150℃下，於對應之高沸點惰性溶劑(如：乙二醇、雙(2-甲氧基乙基)醚、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP))中反應。較佳係使用乙二醇。
適合此反應之鹼類特定言之為鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；或鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或氫化鉀。較佳係使用碳酸銫。
上述製程步驟可在常壓、加壓或減壓(例如：0.5至5巴)下進行；通常，該等反應係分別在常壓下進行。
此部份之式(II)化合物製法為 [A-1]由式(VI)三氟乙酸酯 其中T1具有如上述定義，於鹼之存在下，與式(VII)化合物進行烷化反應 其中A、R1與R2具有如上述定義，及 X 代表脫離基，例如：氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，產生式(II-A)化合物 其中A、T1、R1與R2具有如上述定義，或[A-2]由式(VIII)芳基氧乙酸酯 其中A、T1、R1與R2具有如上述定義，於鹼之存在下，與式(IX)三氟乙酸酯進行醯化反應 其中T2 代表甲基或乙基，產生式(II-B)化合物 其中A、T1、R1與R2具有如上述定義。
製程步驟(VI)+(VII)→(II-A)之惰性溶劑為例如：醚類，如：乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚；或雙極性非質子性溶劑，如：丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)。亦可能使用此等溶劑之混合物。較佳係使用四氫呋喃。
適合此反應之鹼類特定言之為鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如：氫化鈉或氫化鉀；胺化物類，如：雙(三甲基矽烷基)胺化鋰或雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰；或三級胺鹼類，如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶。所使用之鹼較佳為N,N-二異丙基乙基胺。
該反應(VI)+(VII)→(II-A)通常在溫度範圍0℃至+150℃，較佳在+20℃至+100℃下進行。宜視需要添加烷化觸媒，如：氯化鋰或溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀、溴化四-正丁基銨或氯化苯甲基三乙基銨。
適合製程步驟(VIII)+(IX)→(II-B)之惰性溶劑為例如：醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚類，如：乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙-(2-甲氧基乙基)醚；烴類或氯化烴類，如：苯、甲苯、二甲苯或氯苯；或雙極性非質子性溶劑，如：乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。亦可能使用此等溶劑之混合物。此時較佳係使用甲苯。
較適合此反應之鹼類為鹼金屬醇鹽，如：甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如：氫化鈉 或氫化鉀；或胺化物類，如：雙(三甲基矽烷基)胺化鋰或雙(三甲基矽烷基)胺化鉀或二異丙基胺化鋰。較佳係使用氫化鈉。
該反應(VIII)+(IX)→(II-B)通常在溫度範圍0℃至+120℃下進行。
式(V)化合物可以類似製程[A]，採用縮合法製備，其係由式(VI)三氟乙酸酯 其中T1具有如上述定義，與式(III)化合物 其中Het與L具有如上述定義，或其鹽反應，產生式(X)化合物 其中Het與L具有如上述定義，後者再進行溴化反應，產生式(V)化合物。
縮合反應(VI)+(III)→(X)係類似上述製程[A]說明之反應(II)+(III)→(I-A)之方式進行。隨後由(X)溴化產生化合物(V)之反應較佳係在藉助於元素態溴、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲下，於惰性溶劑(如：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或乙酸)中，於-78℃至+50℃之溫度範圍內進行。
根據本發明式(I-C)化合物 其中A、E1、Het、R1與R2具有如上述定義，之另一種製法為由式(II)化合物 其中A、E1、R1、R2與T1具有如上述定義，先類似製程[A]與S-甲基異硫脲或其鹽反應，產生式(XI)化合物 其中A、E1、R1與R2具有如上述定義，然後氧化，產生式(XII)化合物 其中A、E1、R1與R2具有如上述定義，及n 代表數字1或2，然後由此化合物可視需要在鹼之存在下，與式(XIII)化合物反應 其中Het具有如上述定義。
依類似方式，由式(XIV)化合物開始 其中Het* 在上述Het定義之範圍內，代表如所示之含NH基團之5-員雜芳基或5-或6-員雜環基環，與化合物(XII)反應，亦可能得到式(I-D)化合物 其中A、E1、R1與R2具有如上述定義，及Het* 在上述Het定義之範圍內，代表如所示之利用環氮原子附接之5-員雜芳基或5-或6-員雜環基環。
由化合物(II)使用S-甲基異硫脲或其鹽轉化成化合物(XI)之反應係在類似上述製程[A]之反應(II)+(III)→(I-A)之條件下進行。隨後依習知方法，使用適量過氧化物或過酸類(如：過氧化氫、過錳酸鉀，單過硫酸鉀、過乙酸或間氯過苯甲酸)，氧化成式(XII)之亞碸[n=1]或碸[n=2]。
該反應(XII)+(XIII)→(I-C)或(XII)+(XIV)→(I-D)通常在溫度範圍+100℃至+200℃，於高沸點惰性溶劑(如：甲苯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP))中進行。該反應可能宜在鹼之存在下進行，如：碳酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀或氫化鈉。若(XIII)或(XIV)中出現多個可能反應中心時，此等鹼之存在或不存在可視需要對該反應之化學選擇性具有有利之效果[參見下列反應圖4]。
根據本發明式(I)化合物之製法亦可先類似上述製程製備式(XV)化合物 其中A、E、R1與R2具有如上述定義，及Z 通常代表可以構築如上述定義之L-Het基團以供後續化學轉化反應之官能基，然後依文獻中已知方法，在重新合成雜芳基或雜環基之過程中轉化此等化合物，形成式(I)化合物。
式(XV)中適合此等目的之官能基Z之實例特定言之為胺類[-NH2]、腈類[-CN、-CH2-CN]、羧酸酯類、羧醯胺類、脒類、脒肟類與醯肼類[-CH2-C(=O)-OCH3、-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-C(=NH)-NH2、-C(=N-OH)-NH2、-CH2-C(=N-OH)-NH2、-CH2-C(=O)-NH-NH2]與醛類及其衍生物，如：縮醛與肟類[-CH=O、-CH(OCH3)2、-CH(OC2H5)2、-CH=N-OH]。此等官能基為了構築如上述定義之各L-Het基團之進一步轉化反應係類似熟悉此相關技術者已知方式進行，且特定言之包括使用活性碳酸與羧酸衍生物之醯基化反應，及隨後之縮合與環封合反應("雜環化反應")[亦參見下列反應圖5-7及實驗部份、中間物與操作實例中詳細說明之製法]。
式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XIII)與(XIV)可自商品取得或係文獻中已說明，或可依文獻中已知之習知製法，由其他可自商品取得之化合物製造。許多詳細製程與進一步參考文獻亦可參見實驗部份中有關起始物與中間物製法之章節。
下列反應圖2至7舉例說明根據本發明化合物製法：
反應圖4
反應圖5
反應圖7
根據本發明化合物具有有價值之醫藥性質，可用於預防及治療人類與動物之疾病。
根據本發明化合物為CCR2受體之強力拮抗劑，因此特別適合治療及/或預防病變，特定言之心血管、腎、發炎、過敏性與/或纖維變性病變。
本發明內容中，咸了解心血管病變係指例如下列病變：急性與慢性心臟衰竭、動脈高血壓、冠心病、急性冠心病症候群、心肌梗塞(STEMI、NSTEMI)、急性心肌梗塞、穩定型與不穩定型心絞痛、心肌絕血、自體免疫性心臟病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、大動脈炎、心肌病變)、休克、動脈粥樣硬化、心臟肥大、心臟纖維化、心房與心室節律不整、暫時性絕血發作、中風、子癲前症、發炎性心血管病變、週邊與心臟血管病變、週邊循環病變、肺動脈高血壓、冠狀動脈與週邊動脈痙攣、動脈與靜脈栓塞、血栓性疾病、水腫形成，例如：肺水腫、腦水腫、腎水腫或與心臟衰竭相 關之水腫，及例如：在溶血栓處理、氣球擴張術(PTA)、冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、心臟移植與繞道手術之後之術後再狹窄，及微血管與大血管傷害(脈管炎)、再灌流傷害、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內皮功能障礙，及縮小受心肌梗塞影響之心肌區域範圍，及預防二次梗塞。
本發明內容中，術語”心臟衰竭”包括心臟衰竭之急性型與慢性型，及更特定性或相關之疾病型態，如：急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全部心臟衰竭、絕血心肌病變、擴張型心肌病變、肥大型心肌病變、特發性心臟病、先天性心臟缺陷、與心臟瓣膜缺陷相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、綜合心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟儲積病變、舒張性心臟衰竭與收縮性心臟衰竭、及心臟衰竭惡化之急性期(心臟衰竭惡化)。
此外，本發明化合物亦適合治療及/或預防腎病變，尤指急性與慢性腎功能不全、及急性與慢性腎衰竭。
本發明內容中，術語"急性腎功能不全"包括腎臟疾病、腎臟衰竭及/或需要或不需要洗腎之腎功能不全，及原有或相關腎病變等之急性徵兆，如：腎低灌注、絕血性腎臟病(AKI)、洗腎中低血壓、體積不足(例如：脫水、失血)、休克、急性腎絲球腎炎、血性尿毒症候群(HUS)、血管損傷(動脈或靜脈血栓形成或栓塞)、膽固醇栓塞、漿細胞瘤事件中之急性本瓊氏(Bence-Jones)腎臟、急性膀胱上或膀胱下外流阻塞、免疫性腎病變，如：腎臟移植排斥、免疫複合症所誘發腎病變、腎小管擴張、高磷酸鹽血症，及其特徵在於需要洗腎之其他急性腎病變，包括因部分切除腎臟、因強迫利尿而脫水、在惡性高血壓下之失控的血壓上升、尿道阻塞、尿道感染及澱粉樣變性，及由腎絲球因素造成之全身性病變，如：風濕性-免疫全身性病 變(例如：紅斑狼瘡)、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、止痛劑引起的腎病變與腎小管酸血症，及由x-射線顯影劑或醫藥所誘發急性間質性腎病。
本發明內容中，術語"慢性腎功能不全"(CKD)包括腎臟疾病、腎臟衰竭與/或需要或不需要洗腎之腎功能不全，及原有或相關腎病變之慢性徵兆，如：腎低灌注、洗腎中低血壓、阻塞性尿路疾病、腎絲球病變、腎絲球與腎小管蛋白尿、腎水腫、血尿症、原發性、繼發性與慢性腎絲球腎炎、膜性與膜增生性腎絲球腎炎、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、腎絲球硬化症、腎小管間質性腎病變、腎病變，如：原發性與先天性腎臟疾病、腎發炎、免疫性腎病變，如：腎臟移植排斥、免疫複合症所誘發腎病變、糖尿病性與非糖尿病性腎病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓腎硬化與腎病症候群，其可經過診斷分析特徵，例如：肌酸酐與/或水排泄異常減少、血中尿素、氮、鉀與/或肌酸酐濃度異常上升、腎酵素(例如：麩胺醯基合成酶)活性改變、尿液滲透壓或尿液體積改變、微量白蛋白尿增加、大量微蛋白尿、腎絲球與小動脈損傷、腎小管擴張、高磷酸鹽血症與/或需要洗腎，及在腎細胞瘤之事件中、部分切除腎臟後、強迫利尿脫水時、在惡性高血壓下之失控的血壓上升、尿道阻塞、尿道感染、與澱粉樣變性、及由腎絲球因素造成之全身性病變，如：風濕性-免疫全身性病變(例如：紅斑狼瘡)，及腎動脈狹窄、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、止痛劑引起的腎病變與腎小管酸血症、由x-射線顯影劑與醫藥所誘發慢性間質性腎病變、及代謝性症候群。
本發明亦包括根據本發明化合物之用途，用於治療及/或預防腎功能不全之後遺症，例如：肺水腫、心臟衰竭、血尿、貧血、電解質紊亂(例如：高血鈣症、低血鈉症)及骨骼與碳水化合物代謝作用紊亂。
根據本發明化合物亦適合治療及/或預防多囊性腎臟疾病(PCKD)及ADH分泌失常症候群(SIADH)。
此外，根據本發明化合物亦適用於治療及/或預防肺動脈高血壓(PAH)與其他型式之肺高血壓(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸困難症候群(ARDS)、急性肺臟傷害(ALI)、肺纖維化、肺氣腫(例如：因吸煙引起之肺氣腫)、囊纖維化(CF)、心源性休克、動脈瘤、敗血症(SIRS)、多發性器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟發炎病變、慢性間質性病變(IBD、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、胰炎、腹膜炎、類風濕病變、發炎性皮膚病變與發炎性眼睛病變。
根據本發明化合物亦可用於治療及/或預防具有間歇性或持續性特徵之各種不同嚴重性氣喘病變(頑固型氣喘、支氣管性氣喘、過敏性氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘、醫藥-或塵粉所誘發氣喘)、各種不同型式之支氣管炎(慢性支氣管炎、感染性支氣管炎、嗜伊紅細胞性支氣管炎)、阻塞性細支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、特發性間質性肺炎、農夫肺與相關病變、咳嗽與著涼(慢性發炎性咳嗽、醫源性咳嗽)、鼻黏膜發炎(包括與醫藥相關之鼻炎、血管收縮性鼻炎與季節性過敏性鼻炎，例如：花粉熱)與息肉。
此外，根據本發明化合物亦適合治療及/或預防內部器官之纖維變性病變，例如：肺、心臟、腎臟、骨髓及尤其指肝臟，及皮膚纖維化與眼睛之纖維變性病變。本發明內容中，術語"纖維變性病變"特定言之包括下列病變：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心肌內膜纖維化、心肌病變、腎病變、腎絲球腎炎、腎間質纖維化、因糖尿病造成之纖維變性傷害、骨髓纖維化、腹膜纖維化與類似纖維變性病變、硬皮症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、硬斑病、蟹足腫、肥厚疤(亦包括手術過程後)、糖尿病性視網膜病變與增生性玻璃體視網膜病變。
根據本發明化合物亦可用於治療及/或預防代謝性病變，如：肥胖症與第2型糖尿病，其亦可能伴隨出現慢性發炎，亦可治療及/或預防神經變性病變，包括阿茲海默症、多發性性硬化與絕血性腦傷害，及疼痛，特定言之神經病變性疼痛。
此外，根據本發明化合物亦可用於治療及/或預防癌症(皮膚癌、腦腫瘤、乳癌、骨髓瘤、白血病、脂肉瘤，及胃腸道、肝、胰、肺、腎、泌尿道、攝護腺與生殖道等之癌瘤，及淋巴增生系統之惡性腫瘤，例如：霍奇金氏(Hodgkin’s)與非霍奇金氏淋巴瘤)、胃腸道與腹部病變(舌炎、牙齦炎、牙周病、食道炎、嗜伊紅細胞性腸胃炎、肥大細胞增生症、克隆氏症、結腸炎、直腸炎、肛門搔癢症、腹瀉、腹腔疾病、肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、胰炎與膽囊炎)、皮膚病變(過敏性皮膚病變、乾癬、痤瘡、濕疹、神經性皮膚炎、各種型態之皮膚炎及角膜炎、水泡、脈管炎、蜂窩性組織炎、脂膜炎、紅斑狼瘡、紅斑、淋巴瘤、皮膚癌症)、骨骼與關節病變，及骨骼肌肉病變(各種不同型態之關節炎)，及其他出現發炎或免疫成份之病變，例如：腫瘤伴生症候群、器官移值後之排斥反應事件及傷口癒合與血管新生，尤指傷口癒合不良及慢性傷口，例如：糖尿病性腳瘡與慢性靜脈腿潰瘍。
根據本發明化合物亦適合治療及/或預防眼科病變，例如：青光眼、與老化相關之黃斑變性(AMD)、乾性(非滲出性)AMD、濕性(滲出性或新生血管性)AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、糖尿病性視網膜病變、視網膜色素上皮之萎縮變化(RPE)、視網膜色素上皮之增生性變化、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜視網膜靜脈阻塞、因視網膜靜脈阻塞引起之黃斑水腫、眼睛前面血管新生，例如：角膜血管新生，例如：由角膜炎、角膜移植或角膜成形術所引起、因缺氧造成之角膜血管新生(過度使用隱形眼鏡結果)、翼狀贅肉、視網膜下水腫與視網膜內水腫。根據本發明化合物亦適合治療及/或預防因創傷性前房積血、眼周水腫、手術後黏彈性滯留或眼內發炎造成之眼內壓升高與高眼內壓。
根據本發明化合物基於其性質型態，特別適合治療及/或預防急性冠心病症候群、心肌梗塞、急性與慢性心臟衰竭、急性與慢性腎衰竭及急性肺損傷。
上述已知詳細特徵之人體疾病亦同樣會發生成為其他哺乳動物之病源，且同樣可採用本發明化合物治療。
本發明內容中，術語“治療”或“處理”包括抑制、延遲、檢查、減輕、減弱、限制、降低、壓制、驅除或治癒疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進展。咸了解，術語"療法"係術語"治療"之同義字。
在本發明內容中，術語"預防"、"防止"或"排除"係以同義字使用，並意指避免或降低染上、經歷、罹患或患有疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進展之風險。
疾病、病症、病變、損傷或健康問題可能部份或完全治療或預防。
本發明因此進一步提供使用根據本發明化合物於治療及/或預防病變，特定言之上述病變上之用途。
本發明進一步提供以根據本發明化合物於製造供治療及/或預防病變，特定言之上述病變之醫藥上之用途。
本發明進一步提供一種包含至少一種根據本發明化合物之醫藥，供治療及/或預防病變，特定言之上述病變。
本發明進一步提供以根據本發明化合物於治療及/或預防病變，特定言之上述病變之方法上之用途。
本發明進一步提供治療及/或預防病變，特定言之上述病變之方法，其係使用有效量之至少一種根據本發明化合物。
根據本發明化合物本身即可使用，或若需要時，可與一種或多種其他醫藥活性物質組合使用，只要此組合不會產生不期望且不可接受之副作用即可。本發明因此進一步提供一種包含至少一種根據本發明化合物與一或多種其他活性化合物(特定言之供治療及/或預防上述病變)之醫藥。該等適合組合之較佳活性化合物實例包括： ●可抑制連串訊號轉導之化合物，其實例及較佳實例係選自激酶抑制劑之群中，尤指選自酪胺酸激酶與/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之群中；●抑制細胞外基質降解與變化之化合物，其實例及較佳實例係基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，尤指基質裂解素(stromelysin)、膠原酶、明膠酶與蛋白聚醣酶(其中特別指MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11與MMP-13)與金屬彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑；●阻斷血清素與其受體結合之化合物，其實例及較佳實例係5-HT2B受體之拮抗劑，如：PRX-08066；●有機硝酸鹽與NO供體，例如：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，與吸入性NO；●不依賴NO，但依賴血色素之鳥苷酸環化酶刺激劑，如，尤指利奥西呱(riociguat)及WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647與WO 2012/059549說明之化合物；●不依賴NO也不依賴血色素之鳥苷酸環化酶活化劑，如，尤指WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462與WO 02/070510說明之化合物；●抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)之抑制劑1、2、3、4與/或5，尤指PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)與他達拉非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、達生他非(dasantafil)、阿伐那菲(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)或羅地那非(lodenafil)； ●前列環素類似物與IP受體促效劑，其實例及較佳實例係伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列素(treprostinil)、依前列醇(epoprostenol)或NS-304；●氣管擴張劑，其實例及較佳實例係選自β-腎上腺素激導性受體促效劑之群中，如：尤指沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙喘寧(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、菲諾特洛(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙布坦(salbutamol)或沙美特羅(salmeterol)，或選自抗膽鹼激導性劑之群中，如，尤指異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide)；●消炎劑，其實例及較佳實例係選自糖皮質固醇之群中，如，尤指潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他美松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地縮松(budesonide)或氟地縮松(fluticasone)；●抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)之化合物，例如：N,N'-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基-脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；●影響心臟能量代謝之化合物，其實例及較佳實例係乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽(dichloracetate)、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；●血管收縮素受體拮抗劑，其實例及較佳實例係考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、沙他伐坦(satavaptan)、SR-121463、RWJ-676070或BAY 86-8050； ●抗高血糖劑(抗糖尿病劑)，其實例及較佳實例係選自下列群組：雙胍類(如：二甲雙胍(metformin))、磺醯基脲類(如：固利康(glibenclamide)或格列美脲(glimepiride))、格列奈類(glinides)(如：瑞格列奈(repaglinide)或那格列奈(nateglinide))、DPP IV抑制劑類(如：西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)或沙格列汀(saxagliptin))、萄糖苷酶抑制劑類(如：阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))、及澱粉素(amyline)類似物(如：普蘭林肽(pramlintide))；●降血壓活性成份，其實例及較佳實例係選自下列之群中：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑，及ρ-激酶抑制劑與利尿劑；●具有抗血栓活性之製劑，其實例及較佳實例係選自下列之群中：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質；及/或●改變脂質代謝之活性化合物，其實例及較佳實例係選自甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑之群中，如，其實例及較佳實例係：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係組合使用激酶抑制劑，其實例及較佳實例係尼達尼布(nintedanib)、達沙替尼(dasatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、蕾莎瓦(sorafenib)、紓癌特(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、替拉替尼(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布立尼布(brivanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、 拉帕替尼(lapatinib)、卡紐替尼(canertinib)、來他替尼(lestaurtinib)、洛那法尼(lonafarnib)1、培利替尼(pelitinib)、舒馬賽尼(semaxanib)、坦度替尼(tandutinib)或替吡法尼(tipifarnib)。
咸了解，降血壓劑較佳係指選自鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、ρ-激酶抑制劑與利尿劑之群中之化合物。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與α-1受體阻斷劑組合投藥，其實例及較佳實例係哌唑嗪(prazosin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與β受體阻斷劑組合投藥，其實例及較佳實例係：普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、汀洛爾(timolol)、本得洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、本布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、貝他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、匹梭洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與血管收縮素AII拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、維沙坦(valsartan)、特米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與ACE抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：依那普利(enalapril)、卡特普利(captopril)、利希普利(lisinopril)、阮米普利(ramipril)、得拉普利(delapril)、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、普靈普利(perindopril)或散得普利(trandopril)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與內皮肽拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或希塔生坦(sitaxsentan)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與腎素抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：阿利克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與礦物皮質酮受體拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：螺旋內酯固醇(spironolactone)或依普利酮(eplerenon)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與ρ-激酶抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095、SB-772077、GSK-269962A或BA-1049。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與利尿劑組合投藥，其實例及較佳實例係：服樂泄麥(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、甲苯喹唑酮(metolazone)、喹噻酮(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、 甘油、異山梨醇酯(isosorbide)、甘露糖醇、阿米洛利(amiloride)或三胺蝶呤(triamterene)。
咸了解，抗血栓劑較佳係選自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑與促纖維蛋白分解物質之群中。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與血小板凝集抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係阿斯匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或雙嘧達莫(dipyridamol)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克立生(clexane)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施例中，本發明化合物係與Xa因子抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例為：香豆素。
咸了解，修飾脂質代謝之製劑較佳係指選自CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑(如：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯 合成抑制劑)、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑之群中。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與CETP抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：托徹普(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與甲狀腺受體促效劑組合投藥，其實例及較佳實例係：D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與史達汀抑制素類(statins)之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛伐達汀(simvastatin)、普伐達汀(pravastatin)、弗瓦達汀(fluvastatin)、阿伐達汀(atorvastatin)、樂瓦達汀(rosuvastatin)或皮瓦達汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與鯊烯合成抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：阿伐麥布(avasimibe)、亞油甲苄胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與MTP抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與PPAR-γ促效劑組合投藥，其實例及較佳實例係：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組合投藥，其實例及較佳實例係：GW 501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與脂酶抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：羅氏鮮(orlistat)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與聚合性膽酸吸附劑組合投藥，其實例及較佳實例係：消胆胺(cholestyramine)、降胆寧(colestipol)、克利凡(colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或克利美(colestimide)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合投藥，其實例及較佳實例係：ASBT(=IBAT)抑制劑，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與脂蛋白質(a)拮抗劑組合投藥，其實例及較佳實例係：真卡本(gemcabene)鈣(CI-1027)或菸鹼酸。
特別佳係根據本發明化合物與一或多種選自下列群組之其他活性化合物之組合：抗高血糖劑(抗糖尿病劑)、降血壓劑、血小板凝集抑制劑、抗凝血劑與HMG-CoA還原酶抑制劑(史達汀抑制素類(statins))。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種根據本發明化合物，通常共同使用一種或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑，且其係供上述目的之用途。
根據本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌 部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜或經耳朵途徑，或呈植入物或人工支架投藥。
根據本發明化合物可針對此等投藥途徑，呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型為可依據先前技藝操作且可快速釋放或依修飾方式釋放根據本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之根據本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆抗胃酸包衣或可延緩溶解或不溶解以控制根據本發明化合物釋放之包衣)、可於口腔中迅速崩解之錠劑或膜衣錠/嚼錠、膜衣錠/冷凍乾燥物或膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可繞過吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內投藥)，或包括吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內)。適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液調配物。
其他投藥途徑之合適實例為：吸入性醫藥型(包括粉劑吸入器、噴霧劑、定劑量氣溶膠)、鼻用滴劑、溶液或噴液；經舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊；栓劑、投藥至耳朵或眼睛之製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
以經口與靜脈內投藥較佳。
根據本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑混合。此等賦形劑包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如： 抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至5mg/kg體重，較佳為約0.01至3mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.01至100mg/kg，較佳為約0.01至50mg/kg，最佳為0.1至30mg/kg體重。若經肺內投藥時，其劑量通常為每次吸入約0.1至50mg。
儘管如此，有時候可能必需偏離上述劑量，明確言之，依體重、投藥途徑、個人對活性成份之反應、製劑性質、及投藥時間或間隔而定。因此，有些病例可能低於上述最低劑量已足夠，但其他病例可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，宜在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
A.實例
縮寫與頭字語：
abs. 無水
Ac 乙醯基
Ac2O 乙酸酐
aq. 水性，水溶液
Boc 第三丁氧羰基
br. 寬(NMR訊號)
Ex. 實例
Bu 丁基
c 濃度
cat. 觸媒量
CI 化學電離化(MS)
d 雙裂峰(NMR)
d 天(數)
TLC 薄層層析法
DCI 直接化學電離化(MS)
dd 雙重雙裂峰(NMR)
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dt 雙重參裂峰(NMR)
ee 對映異構性超量
EI 電子撞擊電離化(MS)
ent 純對映異構性，對映異構物
eq. 當量(數)
ES 電噴灑電離化(MS)
Et 乙基
GC 氣相層析法
GC-MS 氣相層析法-偶聯質譜儀
h 小時(數)
HPLC 高壓高效液相層析法
iPr 異丙基
conc. 濃縮(指溶液)
LC 液相層析法
LC-MS 液相層析法-偶聯質譜儀
LDA 二異丙基胺化鋰
lit. (參考)文獻
m 多裂峰(NMR)
Me 甲基
min 分鐘(數)
MPLC 中壓液相層析法(於矽膠上進行；亦稱為快速層析法)
Ms 甲磺醯基(mesyl)
MS 質譜儀
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振光譜
Pd/C 活性碳載鈀
PEG 聚乙二醇
Pr 丙基
prep. 製備性
q(或quart) 肆裂峰(NMR)
qd 四重雙裂峰(NMR)
quant. 全收量(化學收量)
quint 伍裂峰(NMR)
rac 消旋性，消旋物
Rf 滯留係數(TLC)
RP 逆相(HPLC)
RT 室溫
Rt 滯留時間(HPLC、LC/MS)
s 單峰(NMR)
sept 柒裂峰(NMR)
t 參裂峰(NMR)
tBu 第三丁基
td 三重雙裂峰(NMR)
Tf 三氟甲基磺醯基(triflyl)
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
Ts 對甲苯磺醯基(tosyl)
UV 紫外線光譜
v/v 體積比(指溶液)
tog. 共同
LC-MS方法：
方法1(LC-MS)：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：208-400nm。
方法2(LC-MS)：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法3(LC-MS)：
儀器：Micromass Quattro Premier配備Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1mm；移動相A：1升水+0.5ml 50%強 度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5ml 50%強度之甲酸；梯度：0.0min 97% A→0.5min 97% A→3.2min 5% A→4.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV檢測：210nm。
方法4(LC-MS)：
MS儀器：Waters Micromass QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5μ，3.0 x 50mm；移動相A：1升水+0.01mol碳酸銨，移動相B：1升乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測：210nm。
方法5(LC-MS)：
MS儀器：Waters Micromass ZQ；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5μ，3.0 x 50mm；移動相A：1升水+0.01mol碳酸銨，移動相B：1升乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測：210nm。
方法6(LC-MS)：
儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 2.1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV檢測：205-305nm。
其他細節：
除非另有說明，否則下文實例與試驗說明中之百分比係指重量百分比；份量數係指重量份數。液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例與濃度數據分別以體積計。
純度通常依據LC/MS圖譜中相應波峰之積分值，但其可能另外利用1H-NMR光譜測定。若沒有出示純度，則依據其在LC/MS圖譜中之自動波峰積分值之純度通常為100%或未明確測定其純度。
若純度<100%時，以理論值之%表示之收量通常已校正過純度。若含有溶劑或雜質時，正式收量可能">100%"，此等例子中之收量則未經過溶劑或純度校正。
當根據本發明經過製備性HPLC純化時，若根據本發明化合物含有足夠鹼性或酸性官能基時，當移動相包含添加物，如，例如：三氟乙酸、甲酸或氨時，則所得之根據本發明化合物可能呈例如：三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽型式。此等鹽型可採用熟悉此相關技術者已知之各種不同方法轉化成游離鹼或酸。
下文中有些1H-NMR訊號之偶聯型態之說明係直接取自ACD SpecManager(ACD/Labs Release 12.00,Product version 12.5)之建議且不一定經過嚴格檢視。有些例子中，可以手動調整SpecManager。通常依據該相關訊號之光學表現手動調整或指示說明，其不一定經過嚴格之物理性校正。通常，所出示之化學位移係指該相關訊號之中心。若為寬的多裂峰時，則出示其間隔。被溶劑或水遮蔽之訊號會實驗性說明或不列出。
若出示熔點與熔點範圍時，其係未經過校正。
下文中未明確說明其製法之反應物或試劑，其通常來自市售商品。同樣未在下文中明確說明其製法且無法自商品取得或無法從一般來源取得之所有其他反應物或試劑，則可參考已說明其製法之公開文獻。
起始物與中間物：
實例1A
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯
於23℃(冷卻！)下，滴加含25g(127.2mmol)4-氯-3-(三氟甲基)苯酚之50mlTHF至含5.6g(140mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)之125ml THF懸浮液中，其係釋放氫氣之放熱反應。攪拌30min後，滴加含23.4g(140mmol)溴乙酸乙酯之50ml THF，於23℃下攪拌混合物2h。再添加2.34g溴乙酸乙酯，再於23℃下攪拌混合物2h。然後使用乙酸乙酯稀釋混合物，使用水洗滌，水相使用乙酸乙酯萃取。合併之有機相使用水洗滌，經硫酸鈉脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮。於高度真空下乾燥，產生38.3g(理論值之96%，純度90%)目標化合物。該產物未進一步純化即可進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESneg)：不可電離化
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.21(t,3H),4.17(q,2H),4.94(s,2H),7.29(dd,1H),7.37(d,1H),7.64(d,1H)。
實例2A
2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯
於23℃下，滴加2g(11.1mmol)4-氟-3-(三氟甲基)苯酚至含0.49g(12.2mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)之25ml THF懸浮液中，其係釋放氫氣之放熱 反應。攪拌30min後，添加1.86g(11.1mmol)溴乙酸乙酯，混合物於23℃下攪拌18h。混合物使用乙酸乙酯稀釋，及使用水洗滌，有機相經硫酸鎂脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮。於高度真空下乾燥，產生2.43g(理論值之78%，純度95%)目標化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.42min；MS(ESpos)：m/z=267(M+H)+。
下列化合物係文獻中已知者、可自商品取得者或可類似實例2A製備：
實例9A
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯
在含12.19g(304.7mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)之150ml甲苯懸浮液中先添加26g(182.8mmol)三氟乙酸乙酯後，滴加38.3g(121.9mmol，純度90%)[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]乙酸乙酯。加熱混合物至回流，造成顯著之氣體釋出，煮沸1小時。然後使用1N鹽酸酸化冷卻之反應。分離有機相，使用稀鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水與過濾，濾液濃縮。於高度真空下乾燥，產生50.6g(理論值之76%，純度69%)目標化合物。該產物未進一步純化即進一步轉化。
LC-MS(方法3)：Rt=2.51min；MS(ESneg)：m/z=377(M-H)-。
類似實例9A製備下列合成中間物：
實例17A
4,4,4-三氟-3-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯甲基]丁酸乙酯
添加10.8g(83.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺與1.77g(41.8mmol)氯化鋰至含10g(41.8mmol)3-(溴甲基)三氟甲苯與11.6g(62.75mmol)三氟乙酸乙酯之51.6ml THF中。混合物於67℃下攪拌18h。然後該反應減壓濃縮，殘質溶於乙酸乙酯。溶液使用1N鹽酸洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。所得黃色油狀物(9.56g，理論值之27%)純度為40%(HPLC)，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESneg)：m/z=341(M-H)-。
類似實例17A，由相應之苯甲基鹵化物製備下化合物：
類似WO 2011/114148(方法XX)說明之方法，由相應之苯甲基鹵化物製備下列合成中間物：
實例25A
1H-吡唑-3-甲脒鹽酸鹽
步驟1：
取5g(53.7mmol)1H-吡唑-3-甲腈溶於12.5ml乙醇與50ml氯仿。使用冰/丙酮浴冷卻，引進氣態氯化氫50分鐘。然後離開冷卻槽，及攪拌混合物3h。此期間有固體沉澱析出，濾出並使用氯仿洗滌。於高度真空下乾燥，產生7.7g(理論值之81%)中間物1H-吡唑-3-羧亞胺酸乙酯鹽酸鹽。
步驟2：
先添加90ml 7N氨之甲醇溶液，然後在冷卻下添加9.0g(51mmol)1H-吡唑-3-羧亞胺酸乙酯鹽酸鹽。然後離開冰浴，及攪拌混合物16h。混合物濃縮至乾，殘留之殘質於高度真空下乾燥。產生7.9g(全收量)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.28min；MS(ESpos)：m/z=109(M+H)+ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.14(d,1H),8.05(d,1H)。
類似實例25A，由相應之腈類製備表5所列之化合物：
實例33A
1-(6-甲氧基吡啶-2-基)胍
類似1-(3-甲氧基吡啶-2-基)胍之製法[Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12(2),181-184]，使用N,N'-二-Boc-保護之S-甲基異硫脲製備標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.33min；MS(ESneg)：m/z=167.1(M-H)-。
實例34A
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基氫硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含8.65g(63mmol)碳酸鉀、6.77g(75mmol)S-甲基異硫脲半硫酸鹽與8g(12.5mmol；純度54%)2-(3,4-二氯苯氧基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例16A)之101ml二烷混合物於95℃下攪拌2h。然後添加1ml 1N鹽酸，混合物減壓濃縮，添加300ml水至殘質中。抽吸濾出沉澱之固體，依序使用水、石油醚與乙醚洗滌。於高度真空下乾燥，產生5.85g(理論值之91%)標題化合物，純度72%(HPLC)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESpos)：m/z=371.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.56(s,3H),7.13(dd,1H),7.48(d,1H),7.56(d,1H),13.72(br.s,1H)。
類似實例34A，由S-甲基異硫脲半硫酸鹽與適當之苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表6所列之化合物：
實例38A
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含4g(7.8mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基氫硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例34A；純度72%)、14.37g(23.4mmol)OxoneTM與4.07g(23.4mmol)磷酸二鉀之混合物於68ml二烷與32ml水中，於22℃下攪拌18h。該反應混合物隨後與1升水攪拌，抽吸濾出所得白色結晶。使用100ml 水與50ml石油醚洗滌後，固體於高度真空下乾燥。產生2.46g(理論值之75%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESneg)：m/z=400.9(M-H)-。
類似實例38A製備下列合成中間物：
實例41A
2-胺基-5-(3,4-二氯苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含110mg(0.8mmol)碳酸鉀、76mg(0.8mmol)胍鹽酸鹽與400mg(0.8mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(純度68%；CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56)之4ml乙醇混合物於回流下加熱6h。該溶液隨後減壓濃縮，殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1%甲酸)。產生78mg(理論值之29%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESpos)：m/z=338.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.74(s,2H),6.98(br.s,2H),7.11(dd,1H),7.38(d,1H),7.51(d,1H),11.53(br.s,1H)。
實例42A
2-胺基-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含20.15g(146mmol)碳酸鉀、10.5g(109mmol)胍鹽酸鹽與20g(36.5mmol，純度69%)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例9A)之150ml二烷混合物於回流下加熱1h。然後添加該反應混合物至1.8升水中，使用1N鹽酸中和。抽吸濾出沉澱之固體，使用水洗滌，溶於少量乙酸乙酯中，在攪拌下滴加所得溶液至1升石油醚中。抽吸濾出所得沉澱，溶於100ml 0.5N硫酸與100ml乙腈中，攪拌30min後，加至1升水中。攪拌15min後，再次抽吸濾出混合物，使用水洗滌沉澱。該產物溶於乙酸乙酯，並與矽膠一起再度減壓濃縮。此產物於矽膠上使用環己烷與乙酸乙酯(1：1)之混合物層析。取含產物溶出份濃縮，殘質減壓乾燥。產生10.5g(理論值之77%)標題化合物，純度99%(HPLC)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESpos)：m/z=374.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.07(br.s,2H),7.31(dd,1H),7.42(d,1H),7.62(d,1H),11.86(br.s,1H)。
實例43A
2-胺基-5-(3,4-二氯苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含5.53g(40mmol)碳酸鉀、2.87g(30mmol)鹽酸胍與6.70g(10mmol；純度52%)2-(3,4-二氯苯氧基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例16A)之33ml二烷混合物於90℃下攪拌1h。然後添加該反應混合物至0.8升水中，使用1N鹽酸中和。抽吸濾出沉澱之固體，使用100ml水與200ml石油醚洗滌。殘質於矽膠上使用環己烷與乙酸乙酯之混合物(先使用1：1，然後為0：1)進行層析。取含產物溶出份濃縮，殘質減壓乾燥。產生3.04g(理論值之87%)標題化合物，純度97%(HPLC)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESpos)：m/z=340.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.00-7.18(br.s,2H),7.01(dd,1H),7.33(d,1H),7.52(d,1H),11.80(br.s,1H)。
類似實例43A，由胍鹽酸鹽與適當之經苯甲基-或苯氧基取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表8所列中間物：
實例55A
2-胺基-5-[(3,4-二氯苯基)氫硫基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含258mg(1mmol)2-胺基-5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮[CAS 1583-00-2；其製法類似WO 2011/114148，方法XIX]、326mg(1mmol)碳酸銫與179mg(1mmol)3,4-二氯硫代苯酚之5ml乙二醇混合物於110℃下攪拌6h。混合物隨後濃縮。殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1%甲酸)。取含產物溶出份濃縮，殘質減壓乾燥。產生81mg(理論值之23%)標題化合物，純度100%(HPLC)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESpos)：m/z=356.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.15-8.95(br.s,2H),7.09(dd,1H),7.36(d,1H),7.49(d,1H),11.80(br.s,1H)。
依類似方式製備下列中間物：
實例58A
2-{5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基}乙醯胺
取含293mg(2.1mmol)碳酸鉀、219mg(1.6mmol)3,3-二胺基丙-2-烯醯胺鹽酸鹽與200mg(0.5mmol)2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例24A)之2.3ml二烷混合物於回流下加熱18h。混合物隨後過濾，殘質使用二烷洗滌，濾液經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1%甲酸)。兩個反應共產生0.66mmol 2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯，60mg(理論值之20%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESpos)：m/z=414.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.54(s,2H),4.00(s,2H),7.22-7.34(m,2H),7.54(s,1H),7.65(br.s,1H),7.78(d,1H),13.21(br.s,1H)。
類似實例58A，由3,3-二胺基丙-2-烯醯胺鹽酸鹽與適當之經苯甲基-或苯氧基取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表10所列之中間物：
實例74A
[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙腈
取含2g(5.3mmol)2-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺(實例73A)之30ml 50%強度之丙膦酸酐之乙酸乙酯溶液於45℃下攪拌2天。該反應隨後使用300ml乙酸乙酯稀釋，使用200ml水萃取3次。有機相經硫酸鈉脫水，與過濾，濾液濃縮至乾。產生1.95g(理論值之94%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESpos)：m/z=362.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.93(s,2H),4.20(s,2H),7.14(dd,1H),7.42(d,1H),7.54(d,1H),13.41(br.s,1H)。
實例75A
(1Z)-2-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N'-羥基乙脒
取102.67mg(1.48mmol)羥基胺鹽酸鹽溶於1.5ml DMSO，於室溫下添加0.21ml(1.48mmol)三乙基胺。10min後，過濾混合物，添加107mg(0.30mmol)[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙腈(實例74A)至濾液中，混合物於75℃下攪拌11h。該反應混合物隨後使用水稀釋，使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，經硫酸鎂脫水，與濃縮。殘質經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度10：90→90：10)。產生127mg(理論值之約100%；純度93%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；MS(ESpos)：m/z=395.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=13.02(br.s,1H),9.20(s,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=1.7Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),5.63(s,2H),3.90(s,2H),3.38(s,2H)。
實例76A
2-{[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)肼羧醯胺
取355mg(0.90mmol)2-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯肼(實例79A)與208mg(1.08mmol)異氰酸2,4-二甲氧基苯甲酯懸浮於3.5ml二氯甲烷中，混合物於23℃下攪拌一夜。抽吸濾出沉澱之結晶，使用二氯甲烷洗滌，於高度真空下乾燥。得到540mg(理論值之96%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.10min；MS(ESpos)：m/z=588.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.61(s,2H),3.70-3.80(m,6H),3.91(s,2H),4.11(d,2H),6.43(dd,1H),6.52(d,1H),6.60-6.69(m,1H),7.06(d,1H),7.10-7.16(m,1H),7.42(d,1H),7.54(d,1H),8.00(s,1H),9.90(s,1H),13.26(br.s,1H)。
實例77A
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-{[4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取520mg(0.88mmol)2-{[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯基}-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)肼羧醯胺(實例76A)懸浮於125ml 2%強度氫氧化鈉水溶液中，於回流下攪拌6h。冷卻後，使用6ml 1N鹽酸慢慢酸化混合物。抽吸濾出沉澱之結晶，使用水洗滌，於高度真空下乾燥。產生491mg(理論值之97%；純度100%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.43min；MS(ESpos)：m/z=568.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=13.30(br.s,1H),11.63(s,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=1.7Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.49(d,J=2.3Hz,1H),6.40(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.65(s,2H),3.86(br.s,2H),3.83(s,2H),3.75(s,3H),3.71(s,3H)。
實例78A
[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸甲酯
於氬蒙氣與23℃下，添加1.13g(20.89mmol)甲醇鈉至含3g(19.66mmol)3-胺基-3-亞胺基丙酸甲酯鹽酸鹽之5ml甲醇溶液中。混合物於23℃下攪拌15min後，添加溶於5ml甲醇中之0.84g(2.46mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯[CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56]。混合物先於23℃下攪拌30min後，再於回流下16h。混合物隨後加至矽藻土上，直接經快速層析法純化(40g矽膠，移動相環己烷/乙酸乙酯)。產生302mg(理論值之26%；純度84%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESpos)：m/z=395.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.67(s,3H),3.79(s,2H),3.92(s,2H),7.13(dd,1H),7.43(d,1H),7.54(d,1H),13.32(br.s,1H).
實例79A
2-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯肼
於23℃下，添加557.4mg(11.14mmol)肼水合物至含880mg(2.22mmol)[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸甲酯(實例78A)之52ml THF溶液中。該反應混合物於23℃下攪拌一夜後，濃縮。殘質經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度：10：90→90：10)。產生515mg(理論值之57%；純度98%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESpos)：m/z=395.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=9.29(br.s,1H),6.99-7.66(m,3H),4.04-4.89(m,1H),3.91(s,2H),3.49(s,2H)。
實例80A
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(二乙氧基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含7.05g(11mmol)2-(3,4-二氯苯氧基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例16A；純度54%)、10.63g(44.1mmol)2,2-二乙氧基乙脒x氯化鈉(純度85%)與7.63g(55.2mmol)碳酸鉀之89ml二烷混合物於85℃下攪拌1.5h。添加4ml 1N鹽酸後，該反應混合物濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，使用水洗滌2次。於矽膠上使用移動相環己烷/乙酸乙酯(3：1)進行層析，產生2.7g(理論值之45%，純度81%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27min；MS(ESneg)：m/z=425(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.20(t,6H),3.60-3.78(m,4H),5.31(s,1H),7.14(dd,1H),7.51(d,1H),7.57(d,1H),13.51(br.s,1H)。
依類似方式製備下列化合物：
實例81A
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(二乙氧基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
收量：全收量
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESpos)：m/z=461(M+H)+。
實例82A
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-[(E)-(羥基亞胺基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含4.5g(10.5mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(二乙氧基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例80A)與0.88g(12.6mmol)羥基氯化銨之15.5ml乙醇與1.83ml水先於60℃下攪拌12h後，於85℃下12h。隨後加水，混合物使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與減壓濃縮。產生3.49g(理論值之64%)標題化合物之褐色固體，其未進一步純化即繼續反應。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESpos)：m/z=368(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.16(dd,1H),7.49(d,1H),7.57(d,1H),7.91(s,1H),12.67(s,1H),13.48(br.s,1H)。
依類似方式製備下列化合物：
實例83A
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-[(E)-(羥基亞胺基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
收量：理論值之84%
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESpos)：m/z=402.1(M+H)+。
實例84A
5-(3,4-二氯苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲腈
取含3.49g(9.5mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-[(E)-(羥基亞胺基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例82A)、7.94g(77.8mmol)乙酸酐與31mg(0.4mmol)乙酸鈉之混合物於回流下加熱1h。冷卻後，添加該溶液至800ml水中，使用碳酸鉀中和，使用乙酸乙酯萃取3次。合併之有機萃液使用飽和氯化鈉溶液洗滌，經過活性碳澄清化，過濾後，經硫酸鈉脫水，與濃縮。殘質經過矽膠層析(移動相：乙酸乙酯)，產生1.67g(理論值之50%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESneg)：m/z=347.9(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.10(dd,1H),7.42(d,1H),7.59(d,1H)。
依類似方式製備下列化合物：
實例85A
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲腈
收量：理論值之56%
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESneg)：m/z=381.9(M-H)-。
實例86A
5-(3,4-二氯苯氧基)-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒
取含2.4g(35mmol)羥基氯化銨與3.53g(35mmol)三乙基胺之94ml DMSO混合物攪拌10分鐘，隨後抽吸濾出沉澱。然後添加2.79g(7mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲腈(實例84A)至濾液中，混合物隨後於75℃下攪拌12h。隨後添加1升水，抽吸濾出所形成之沉澱。水性母液使用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機萃液使用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，經硫酸鈉脫水，與減壓濃縮。產生2.17g(理論值之69%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESpos)：m/z=382.9(M+H)+。
依類似方式製備下列化合物：
實例87A
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒
收量：理論值之94%
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESpos)：m/z=417.0(M+H)+。
下列化合物係文獻中已知者、可自商品取得者或可類似實例2A製備：
類似實例9A製備下列合成中間物：
實例96A
3-(甲基氫硫基)吡啶-2-甲脒
步驟1：
取5g(40.9mmol)3-氟吡啶-2-甲腈溶於40ml N,N-二甲基甲醯胺。然後於室溫下慢慢添加3.2g(45mmol)硫代甲醇鈉。混合物於室溫下攪拌2h後，倒至500ml水上。結果造成固體沉澱，濾出後，使用水洗滌。於高度真空下乾燥，產生5.1g(理論值之79%)中間物3-(甲基氫硫基)吡啶-2-甲腈。
步驟2：
於氬蒙氣下，先添加4.5g(83mmol)氯化銨至100ml甲苯中，混合物冷卻至0℃。然後添加36.6ml(73mmol)2M三甲基鋁之甲苯溶液，該反應混合物在攪拌下慢慢回升至室溫。待氣體停止釋出後，添加5.0g(33mmol)3-(甲基氫硫基)吡啶-2-甲腈，該反應混合物於80℃下攪拌14h。冷卻至室溫後，於0℃下每次逐量添加共50ml甲醇，然後添加40ml甲醇/水混合物(4：1)。所得混合物隨後於室溫下攪拌2h。抽吸濾出所形成之沉澱，使用甲醇與甲基第三丁基醚洗滌。取母液減壓濃縮，添加500ml二氯甲烷/甲醇(5：1)至殘質中，再度過濾混合物。濾液最後減壓濃縮。產生5.0g(純度87%，理論值之78%)3-(甲基氫硫基)吡啶-2-甲脒。
LC-MS(方法4)：Rt=0.93min；MS(ESpos)：m/z=168(M+H)+
類似實例96A/步驟2，由相應之腈類製備表13所列之化合物：
實例107A
4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲脒鹽酸鹽
步驟1：
於20℃下，一次添加全量88g(1.1mol)乙酸鈉至含60g(536mmol)肼羧醯胺鹽酸鹽與375g(3.2mol)2-側氧基丙酸乙酯之300ml水混合物中。該反應混合物於20℃下攪拌2h。濾出所形成之沉澱，使用水洗滌與乾燥。產生79g(理論值之86%)中間物2-(胺甲醯基腙)丙酸乙酯之白色固體。
步驟2：
於-5℃至0℃下及於氮蒙氣下，滴加81g(526mmol)磷醯氯至120ml N,N-二甲基甲醯胺中。於0℃下攪拌20min後，於0℃至5℃，以20min時間每次少量添加共30g(173mmol)2-(胺甲醯基腙基)丙酸乙酯。該反應混合物於60℃下攪拌1h後，於80℃下3h。冷卻至室溫後，小心添加600ml冰-水水解該反應混合物後，添加氫氧化鈉調整至pH 10。該反應於50℃下攪拌5min後，使用冰/水浴冷卻至0℃，添加10M鹽酸調整至pH 7。混合物隨後每次使用500ml乙酸乙酯萃取3次，合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生30g 4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，其未進一步純化即用於下一個步驟。
步驟3：
於0℃及氮蒙氣下，添加3,4-二氫-2H-哌喃(22.5g,268mmol)至含30g(178mmol)4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與對甲苯磺酸(3.4g,19.6mmol)之二氯甲烷(300ml)混合物中。該反應混合物於12℃下攪拌15h。混合物隨後使用300ml二氯甲烷稀釋及使用飽和碳酸氫鈉水溶液調整至pH 8。分相後，水相使用每次200ml二氯甲烷萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生之殘質使用矽膠層析法純 化(移動相石油醚/乙酸乙酯30：1)。產生23g(理論值之51%)中間物4-甲醯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯之油狀物與另一份仍含有此中間物(7.5g，純度80%)之溶離份。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.45(t,3H),1.59-1.65(m,3H),1.68-2.05(m,2H),2.16-2.18(m,1H),3.71-3.74(m,1H),4.09-4.14(m,1H),4.46-4.51(m,2H),5.47-5.51(m,1H),8.25(s,1H),10.41(s,1H)。
步驟4：
於0℃與氮蒙氣下，添加間氯過苯甲酸(31.5g,155mmol)至23g(91mmol)4-甲醯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯之二氯甲烷(250ml)中。該反應混合物先在15℃攪拌15h後，再於25℃下13h。該反應混合物隨後使用二氯甲烷(300ml)稀釋，使用每次300ml飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生之殘質使用矽膠層析法純化(移動相石油醚/乙酸乙酯15：1)。產生12g(純度60%)中間物4-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯之油狀物，其未進一步純化即用於下一個步驟。
步驟5：
於12℃與氮蒙氣下，添加甲基碘(7.3g,51.4mmol)至含11.9g(29.7mmol)4-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與碳酸鉀(8.2g,59.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100ml)混合物中。該反應混合物於12℃下攪拌13h。該反應混合物隨後冷卻至0℃，添加1ml甲醇。混合物於12℃下攪拌10min後，使用乙酸乙酯(300ml)與水(400ml)稀釋。分相後，水相使用每次200ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生之殘質使用矽膠層析法純化(移動相石油醚/乙酸乙酯10：1)。產生6.2g(理論值之82%)中間物4-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯之油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.39(t,3H),1.62-1.67(m,3H),1.97-2.07(m,3H),3.68-3.71(m,1H),3.84(s,3H),4.06-4.09(m,1H),4.29-4.33(m,2H),5.37-5.40(m,1H),7.33(s,1H)。
步驟6：
於氮蒙氣下，先添加4.8g(90.4mmol)氯化銨至180ml甲苯中，混合物冷卻至0℃。然後以30min時間添加45.2ml(90.5mmol)2M三甲基鋁之甲苯溶液，該反應混合物在攪拌下慢慢回升至室溫。待氣體停止釋出後，滴加溶於20ml甲苯中之4.6g(18.1mmol)4-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，該反應混合物於80℃下攪拌20h。冷卻至室溫後，於0℃下每次少量添加共100ml甲醇，混合物於12℃下攪拌1h。抽吸濾出所形成之沉澱，使用每次50ml甲醇洗滌2次。濾液減壓濃縮。產生之殘質使用矽膠層析法純化(移動相二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇15：1)。產生3.8g(理論值之94%)中間物4-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲脒之白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.54-1.56(m,2H),1.66-1.70(m,1H),1.92-1.95(m,2H),2.09-2.12(m,1H),3.62-3.68(m,1H),3.84(s,3H),3.92-3.95(m,1H),5.41-5.43(m,1H),8.09(s,1H),8.72(br.s,3H)。
步驟7：
取含2g(8.92mmol)4-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲脒之鹽酸/甲醇(4M溶液，50ml)混合物於13℃下攪拌13h。該反應混合物隨後減壓濃縮。產生1.29g(理論值之82%)4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲脒鹽酸鹽之固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=3.84(s,3H),7.89(s,1H),8.57(br.s,2H),9.01(br.s,2H),13.90(br.s,1H)。
實例108A
5-乙基-1,2-唑-3-甲脒
步驟1：
取0.42g(3mmol)5-乙基-1,2-唑-3-羧酸(CAS 52320-59-9)溶於6ml乙醇，添加觸媒量濃硫酸。於80℃下攪拌3h後，混合物冷卻至室溫與減壓濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，及使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相經硫酸鈉脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮。產生0.42g(理論值之82%)中間物5-乙基-1,2-唑-3-羧酸乙酯，其未進一步純化即用於下一個步驟。
步驟2：
於氬蒙氣下，先添加0.791g(14.8mmol)氯化銨至6ml甲苯中，混合物冷卻至0℃。然後添加14.8ml(9.9mmol)之2M三甲基鋁之甲苯溶液，該反應混合物在攪拌下慢慢回升至室溫。待氣體停止釋出後，添加0.42g(2.47mmol)5-乙基-1,2-唑-3-羧酸乙酯，該反應混合物於80℃下攪拌14h。冷卻至室溫後，於0℃下每次少量添加共50ml甲醇後，添加40ml甲醇/水混合物(4：1)。所得混合物隨後於室溫下攪拌2h。抽吸濾出所形成之沉澱，使用甲醇與甲基第三丁基醚洗滌。取母液減壓濃縮，添加500ml二氯甲烷/甲醇(5：1)至殘質中，混合物再過濾一次。濾液最後減壓濃縮。產生48mg(純度96%，理論值之14%)5-乙基-1,2-唑-3-甲脒。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27min；MS(ESpos)：m/z=140.0(M+H)+。
類似實例108A/步驟2，由相應之羧酸酯製備表14所列之化合物：
實例114A
5-(甲氧基甲基)-1,2-唑-3-甲脒
步驟1：
取1.0g(5.8mmol)5-(羥基甲基)-1,2-唑-3-羧酸乙酯(CAS 123770-62-7)溶於5ml THF中。於0℃下添加0.28g(7.0mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)，造成造成釋出氫氣之放熱反應。於23℃下攪拌1h後，添加0.91g(6.43mmol)碘甲烷，混合物再於23℃下攪拌18h。混合物隨後使用乙酸乙酯稀釋，溶液使用水與1N氫氧化鈉水溶液洗滌，有機相經硫酸鈉脫水，濾出脫水劑。 減壓濃縮，殘質於高度真空下乾燥，產生0.38g(理論值之33%，純度95%)中間物5-(甲氧基甲基)-1,2-唑-3-羧酸乙酯，其未進一步純化即用於下一個反應。
步驟2：
於氬蒙氣下，先添加0.440g(8.2mmol)氯化銨至5ml甲苯中，混合物冷卻至0℃。然後添加2.6ml(5.1mmol)2M三甲基鋁之甲苯溶液，該反應混合物在攪拌下慢慢回升至室溫。待氣體停止釋出後，添加0.38g(2.06mmol)5-(甲氧基甲基)-1,2-唑-3-羧酸乙酯，該反應混合物於80℃下攪拌48h。冷卻至室溫後，於0℃下每次少量添加共50ml甲醇，然後添加40ml甲醇/水混合物(4：1)。所得混合物隨後於室溫下攪拌2h。抽吸濾出所形成之沉澱，使用甲醇洗滌。取母液減壓濃縮，添加500ml二氯甲烷/甲醇(5：1)至殘質中，再度過濾混合物。濾液最後減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(移動相梯度：二氯甲烷/甲醇1：1→甲醇)。產生120mg(理論值之38%)5-(甲氧基甲基)-1,2-唑-3-甲脒。
LC-MS(方法4)：Rt=1.02min；MS(ESpos)：m/z=156.0(M+H)+。
實例115A
4-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
取含146mg(1.06mmol)碳酸鉀、44mg(0.63mmol)4-甲脒基哌啶-1-羧酸第三丁酯(CAS 885270-23-5)與100mg(0.2mmol)2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例9A)之1.7ml二烷混合物於回流下加熱2h。混合物隨後倒至水/乙酸乙酯上。分離有機相，脫水與濃縮。殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度(含0.1%三氟乙酸))。得到88mg(理論值之77%)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.60min；MS(ESneg)：m/z=540.0(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.41(s,9H),1.62-1.65(m,2H),1.87-1.90(m,2H),2.79-2.85(m,3H),4.02-4.05(m,2H),7.38(dd,1H),7.55(d,1H),7.67(d,1H),13.4(br.s,1H)。
實例116A
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含25g(75mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56)、10g(90mmol)2-羥基乙脒鹽酸鹽與19.7ml(113mmol)N,N-二異丙基乙基胺之250ml DMF混合物於100℃下攪拌3h。混合物隨後於旋轉蒸發器上濃縮至原來的一半體積後，使用乙酸乙酯稀釋，及使用水萃取。有機相經硫酸鎂脫水。過濾後，濃縮，殘質經矽膠層析法純化(移動相環己烷/乙酸乙酯3：1→1：1)。得到9.69g(理論值之36%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESpos)：m/z=353.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.92(s,2H),4.38(d,2H),5.74(t,1H),7.13(dd,1H),7.35-7.62(m,2H),12.96(br.s,1H)。
實例117A
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-{[4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含190mg(0.27mmol)5-(3,4-二氯苯甲基)-2-{[4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例77A)與33mg(0.30mmol)第三丁醇鉀之1ml N,N-二甲基甲醯胺混合物於23℃下攪拌15min。隨後添加含19μl(0.30mmol)碘甲烷之0.9ml N,N-二甲基甲醯胺溶液。於23℃下攪拌混合物24h，該反應混合物隨後濃縮。殘質經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度90：10→10：90)。得到106mg(理論值之54%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.45min；MS(ESpos)：m/z=704.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.38(s,3H),3.66(s,3H),3.67(s,3H),3.73(s,3H),3.89(s,2H),4.19(s,2H),4.67(s,2H),5.18(s,2H),6.18(dd,1H), 6.39(d,1H),6.59(d,1H),6.82(d,2H),6.93(dd,1H),7.09(d,2H),7.29(d,1H),7.47(d,1H)。
實例118A
2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基]-5-(3,4-二氯苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於氬蒙氣下，先添加112mg 5-硝基-1H-吡唑(0.99mmol)與5粒分子篩(4Å)至3ml二烷中，混合物冷卻至-78℃，添加30μl冰醋酸。混合物隨後升溫至0℃，添加200mg(0.248mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例38A)。於微波裝置中，該反應混合物於150℃下加熱4h。混合物隨後過濾，直接經製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，30 x 125mm；移動相：乙腈/0.1% aq.TFA)。取產物溶出份冷凍乾燥，產生92mg(理論值之42%)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.26min；MS(ESpos)：m/z=436.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.87(m,1H),7.10(d,1H),7.18(d,1H),7.51(m,1H),8.60(s,1H)。
實例119A
N-(3-甲脒基-1,2-苯并唑-6-基)乙醯胺
步驟1：
取1.0g(5.2mmol)6-胺基-1,2-苯并唑-3-羧酸甲酯(CAS 57764-47-3)溶於15ml二氯甲烷，於0℃下添加0.49ml(5.2mmol)乙酸酐。於23℃下攪拌16h後，混合物使用二氯甲烷稀釋，及使用水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，濾出脫水劑。減壓濃縮，殘質於高度真空下乾燥，產生1.07g(理論值之79%，純度89%)中間物6-乙醯胺基-1,2-苯并唑-3-羧酸甲酯，其未進一步純化即用於下一個步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68min；MS(ESpos)：m/z=235.1(M+H)+.
步驟2：
取0.5g(2.1mmol)6-乙醯胺基-1,2-苯并唑-3-羧酸甲酯溶於5ml甲醇，於23℃下添加20ml氨溶液(35%水溶液)。於23℃下攪拌16h後，混合物濃縮至約10ml體積，濾出沉澱。於高度真空下乾燥，產生0.47g(理論值之~100%)中間物6-乙醯胺基-1,2-苯并唑-3-羧醯胺。
LC-MS(方法1)：Rt=0.49min；MS(ESpos)：m/z=220.1(M+H)+。
步驟3：
取0.44g(2.0mmol)6-乙醯胺基-1,2-苯并唑-3-羧醯胺溶於20ml THF，於23℃下添加3.8g(6.0mmol)丙膦酸環狀酸酐(呈50重量%之乙酸乙酯溶液)與1.0ml(6.0mmol)N,N-二異丙基乙基胺。於微波裝置中，在120℃下攪拌1h後，混合物使用乙酸乙酯稀釋，及使用水洗滌。有機相經硫酸鈉脫水，濾出脫水劑。減壓濃縮後，所得固體自戊烷與乙醚中結晶。於高度真空下乾燥後，得到0.3g(理論值之73%，純度97%)中間物N-(3-氰基-1,2-苯并唑-6-基)乙醯胺。
LC-MS(方法1)：Rt=0.75min；MS(ESneg)：m/z=200.1(M-H)-。
步驟4：
於氬蒙氣下，先添加0.452g(8.5mmol)氯化銨至10ml甲苯中，混合物冷卻至0℃。然後添加2.6ml(5.3mmol)2M三甲基鋁之甲苯溶液，該反應混合物在攪拌下慢慢回升至室溫。待氣體停止釋出後，添加0.425g(2.11mmol)N-(3-氰基-1,2-苯并唑-6-基)乙醯胺，該反應混合物於100℃下攪拌48h。冷卻至室溫後，於0℃下每次少量添加共50ml甲醇後，添加40ml甲醇/水混合物(4：1)。所得混合物隨後於室溫下攪拌2h。抽吸濾出所形成之沉澱，使用甲醇洗滌。取母液減壓濃縮，添加500ml二氯甲烷/甲醇(5：1)至殘質，再次過濾混合物。濾液最後減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(移動相梯度：二氯甲烷/甲醇1：1→甲醇)。產生20mg(理論值之4%；純度100%)目標化合物N-(3-甲脒基-1,2-苯并唑-6-基)乙醯胺。
LC-MS(方法4)：Rt=1.37min；MS(ESpos)：m/z=219.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.15(s,3H),7.55(dd,1H),7.91(d,1H),8.41(s,1H),9.55-10.12(m,3H),10.66(s,1H)。
類似實例108A，由相應之羧酸酯製備表15所列之化合物：
實例121A
4-甲氧基-1,2-唑-3-甲脒鹽酸鹽
步驟1：
取5.0g(38.4mmol)3-側氧基丁酸乙酯溶於30ml乙酸中，冷卻至0℃。慢慢添加6.15g(38.4mmol)溴，該反應混合物隨後於0℃下攪拌2h。隨後添加水，該反應混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和 氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生6.0g(理論值之75%)中間物4-溴-3-側氧基丁酸乙酯之油狀物。
步驟2：
取2.16g(31.6mmol)亞硝酸鈉溶於20ml水中，加至於0℃下攪拌之含6.0g(28.7mmol)4-溴-3-側氧基丁酸乙酯之40ml乙酸溶液中。該反應混合物隨後於室溫下攪拌2h。添加水後，混合物使用乙醚萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生6.0g(理論值之88%)中間物4-溴-2-(羥基亞胺基)-3-側氧基丁酸乙酯之無色液體。
步驟3：
添加12.0g(201mmol)脲至含6.0g(25.2mmol)4-溴-2-(羥基亞胺基)-3-側氧基丁酸乙酯之100ml N,N-二甲基甲醯胺攪拌溶液中，該反應混合物隨後於100℃下加熱4h。冷卻至室溫後添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水後，排除溶劑，殘質經管柱層析法純化(矽膠，移動相石油醚/乙酸乙酯80：20)。產生3.0g(理論值之76%)中間物4-羥基-1,2-唑-3-羧酸乙酯之白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.43(t,3H),4.51(q,2H),6.69(s,1H),8.33(s,1H)。
步驟4：
於0℃下，添加13.5g(95.5mmol)甲基碘至含5.0g(31.8mmol)4-羥基-1,2-唑-3-羧酸乙酯與13.1g(95.5mmol)碳酸鉀之300ml丙酮溶液中。該反應混合物隨後於室溫下攪拌16h。添加水後，混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生5.0g(理論值之92%)中間物4-甲氧基-1,2-唑-3-羧酸乙酯之白色固體。
步驟5：
於氮蒙氣下，先添加14.9g(280.7mmol)氯化銨至150ml甲苯中，混合物冷卻至0℃。然後以30min時間添加93.6ml(187.1mmol)2M三甲基鋁之甲苯溶液，該反應混合物在攪拌下慢慢回升至室溫。待氣體停止釋出後，滴加溶於20ml甲苯之8.0g(46.7mmol)4-甲氧基-1,2-唑-3-羧酸乙酯，該反應混合物再於80℃下攪拌16h。冷卻至室溫後，於0℃下每次少量添加共100ml甲醇，混合物於室溫下攪拌1h。抽吸濾出所形成之沉澱，每次使用50ml甲醇洗滌2次。然後取濾液減壓濃縮，殘質自乙腈中再結晶。產生1.1g(理論值之17%)標題化合物4-甲氧基-1,2-唑-3-甲脒鹽酸鹽之白色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.84(s,3H),9.23(s,1H),9.54-9.61(m,4H)。
實例122A
4-甲氧基-1,2-噻唑-3-甲脒鹽酸鹽
步驟1：
取溶於520ml水之73.4g(1064mmol)亞硝酸鈉加至於0℃下攪拌之含100g(769mmol)3-側氧基丁酸乙酯之250ml乙酸溶液中。該反應混合物於室溫下攪拌1h。添加水後，混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生105g(理論值之86%)中間物2-(羥基亞胺基)-3-側氧基丁酸乙酯之無色液體。
步驟2：
添加3.2g活性碳載鈀(10%)至含100g(629mmol)2-(羥基亞胺基)-3-側氧基丁酸乙酯之900ml乙酸與307ml乙酸酐之溶液中，混合物於室溫下氫化(60psi H2)3h。該反應混合物隨後通過寅氏鹽(Celite)過濾，使用乙酸洗滌濾塊。 合併之有機相濃縮，殘質溶於乙酸乙酯。有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生110g(理論值之93%)中間物2-乙醯胺基-3-側氧基丁酸乙酯之無色液體。
步驟3：
取50.0g(267mmol)2-乙醯胺基-3-側氧基丁酸乙酯溶於400ml氯仿，並冷卻至0℃。慢慢添加43.0g(267mmol)溴，該反應混合物隨後於室溫下攪拌20h。隨後添加水，該反應混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生70.0g(理論值之98%)中間物2-乙醯胺基-4-溴-3-側氧基丁酸乙酯之固體。
步驟4：
於室溫下，添加38g(414mmol)硫代乙酸與100g(376mmol)2-乙醯胺基-4-溴-3-側氧基丁酸乙酯至含23.1g(414mmol)氫氧化鉀之1000ml乙醇攪拌溶液中。該反應混合物於室溫下攪拌4h。隨後添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生90.0g(理論值之92%)中間物N,S-二乙醯基-3-側氧基高半胱胺酸乙酯之無色液體。
步驟5：
取70.0g(268mmol)N,S-二乙醯基-3-側氧基高半胱胺酸乙酯溶於2200ml氯仿，冷卻至0℃。慢慢添加85.7g(536mmol)溴，該反應混合物隨後於室溫下攪拌20h。隨後添加水，該反應混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生之殘質自石油醚/乙酸乙酯中再結晶。產生25.0g(理論值之54%)中間物4-羥基-1,2-噻唑-3-羧酸乙酯之白色固體。
步驟6：
於室溫下，添加24.5g(173.2mmol)甲基碘至含10.0g(57.7mmol)4-羥基-1,2-噻唑-3-羧酸乙酯與23.9g(173.2mmol)碳酸鉀之300ml丙酮溶液中。該反應混合物於室溫下攪拌4h。添加水後，混合物使用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生10.0g(理論值之93%)中間物4-甲氧基-1,2-噻唑-3-羧酸乙酯之無色液體。
步驟7：
於氮蒙氣下，先添加17.0g(320.8mmol)氯化銨至150ml甲苯中，混合物冷卻至0℃。以30分鐘時間添加107ml(213.9mmol)2M三甲基鋁之甲苯溶液，該反應混合物在攪拌下慢慢回升至室溫。待氣體停止釋出後，滴加溶於20ml甲苯之10.0g(53.5mmol)4-甲氧基-1,2-噻唑-3-羧酸乙酯，該反應混合物再於80℃下攪拌16h。冷卻至室溫後，於0℃下每次少量添加共100ml甲醇，混合物於室溫下攪拌1h。抽吸濾出所形成之沉澱，每次使用50ml甲醇洗滌2次。濾液隨後減壓濃縮，殘質自乙腈中再結晶。產生1.5g(理論值之16%)標題化合物4-甲氧基-1,2-噻唑-3-甲脒鹽酸鹽之白色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.96(s,3H),8.59(s,1H),9.17-9.52(m,4H)。
操作實例：
實例1
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含966mg(7.0mmol)碳酸鉀、826mg(5.2mmol)2-脒基吡啶鹽酸鹽與600mg(1.7mmol)2-(3,4-二氯苯甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(純度68.3%；CAS 179110-12-4；WO 2012/041817，中間物56)之4ml二烷混合物於回流下加熱8h。溶液隨後過濾，殘質使用DMSO洗滌，濾液經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1%甲酸)。產生412mg(理論值之59%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；MS(ESpos)：m/z=400.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.00(s,2H),7.20(dd,1H),7.46-7.58(m,2H),7.69(dd,1H),8.09(td,1H),8.33(d,1H),8.78(d,1H),13.07(br.s,1H)。
類似實例1，由適當之脒基吡啶或其鹽類與適當之經苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表16所列之實例化合物：
實例46
2-(5-胺基-2-側氧基-1,3-氧硫雜環戊烯-4-基)-5-(3,4-二氯苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於23℃下，添加28.3μl(0.34mmol)氯(氯氫硫基)側氧基甲烷至含100mg(0.26mmol)2-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺(實例73A)之2ml甲苯溶液中。該反應混合物於回流下攪拌1h後，濃縮。殘質溶於3至4ml DMSO，及經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度：10：90→90：10)。依此方式所得產物使用乙醚磨製，抽吸濾出沉澱之結晶，於高度真空下乾燥。產生30mg(理論值之24%；純度91%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESpos)：m/z=438.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=12.83(br.s,1H),8.28(br.s,2H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),3.91(br.s,2H)。
實例47
2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-5-(3,4-二氯苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含113mg(0.7mmol)4-胺基-1H-吡唑二鹽酸鹽(純度97%)之3ml DMF與84mg(2.1mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)於23℃下攪拌30分鐘。添加100mg(0.23mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例38A)，混合物於120℃下攪拌30分鐘。添加1ml緩衝水溶液(pH 7)後，混合物直接經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1%甲酸)。產生50mg(理論值之53%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESpos)：m/z=406.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.15(br.s,2H),6.83(dd,2H),7.01(d,1H),7.19(m,1H),7.49(d,1H),7.71(m,1H)。
依類似方式製備下列化合物：
實例49
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含150mg(0.435mmol)2-(3,4-二氯苯氧基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例16A)、142mg(0.869mmol)1H-吡唑-3-甲脒與0.23ml(1.3mmol)N,N-二異丙基乙基胺之2.5ml DMF混合物於90℃下攪拌7h。混合物隨後直接經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1%甲酸)。取含產物溶出份冷凍乾燥，兩次反應共產生0.493mmol 2-(3,4-二氯苯氧基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯，12mg(理論值之6%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.39min；MS(ESpos)：m/z=390.9(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.97(br.s,1H),7.17(dd,1H),7.49-7.64(m,2H),7.97(br.s,1H),13.42(br.s,1H),13.66(br.s,1H)。
類似實例1或實例49，由適當之脒類(羧基脒類)或其鹽類與適當之經苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表18所列之實例化合物：
實例78
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(1,2,4-二唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
添加一滴三氟化硼乙醚複合物至含250mg(0.6mmol)5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒(實例87A)與93mg(0.88mmol)原甲酸三甲酯之7.6ml二烷中，混合物於100℃下攪拌4h。混合物隨後直接經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：45min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。收量：22mg(理論值之8%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESpos)：m/z=426.9(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.15(dd,1H),7.28(d,1H),7.61(d,1H),9.66(s,1H)。
依類似方式製備下列化合物：
實例80
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-[5-(丙烷-2-基)-1,2,4-二唑-3-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮x N,N-二異丙基乙基胺
取含100mg(0.25mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒(實例86A)、35mg(0.33mmol)2-甲基丙醯氯與53mg(0.4mmol)N,N-二異丙基乙基胺之2ml二烷於90℃下攪拌16h。混合物隨後直接經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：45min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。殘質使用水磨製，抽吸濾出，再次乾燥。收量：22mg(理論值之16%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESpos)：m/z=435(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21-1.29(m,15H),1.37(d,6H),3.09-3.18(m,2H),3.55-3.68(m,2H),6.86(br.d,1H),7.08(br.s,1H),7.51(d,1H),8.16(br.s,1H)。
依類似方式製備下列化合物：
實例83
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(5-羥基吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於0℃下，添加40mg(0.5mmol)乙醯氯至含100mg(0.25mmol)5-[3,4-二氯苯氧基)-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒(實例86A) 之2ml吡啶中，混合物於23℃下攪拌12h。混合物隨後直接經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：45min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。收量：25mg(理論值之24%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESpos)：m/z=407(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.74(s,3H),7.19(dd,1H),7.53(d,1H),7.60(d,1H)。
實例84
5-(3,4-二氯苯氧基)-6-(三氟甲基)-2-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]嘧啶-4(3H)-酮
於0℃下，添加107mg(0.5mmol)三氟乙酸酐至含100mg(0.25mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒(實例86A)之2ml吡啶中，混合物隨後於回流下加熱30分鐘。冷卻後，加水，混合物使用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機相經硫酸鈉脫水。濃縮後，殘質經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：45min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。收量：21mg(理論值之16%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESneg)：m/z=458.9(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.14(dd,1H),7.47(d,1H),7.59(d,1H)。
實例85
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(5-亞胺基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於23℃下，添加58mg(0.42mmol)碳酸鉀至含150mg(0.38mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒(實例86A)之2ml乙醇與2ml水中。滴加0.14ml(0.42mmol)3M溴化氰之二氯甲烷溶液，混合物於室溫下攪拌15分鐘。濃縮後，殘質經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：45min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。收量：3mg(理論值之2%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESpos)：m/z=408.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.18(br.d,1H),7.53(br.s,1H),7.59(d,1H),8.26(br.s,2H)。
實例86
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取150mg(0.38mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒(實例86A)溶於4.6ml THF，添加81.5mg(0.46mmol)1,1'-硫代羰基二咪唑，混合物於23℃下攪拌2h。隨後添加54mg(0.38mmol)三氟化硼乙醚複合物，混合物再於23℃下攪拌68h。添加2.5ml水後，混合物直接經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：45min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。收量：6mg(理論值之4%)。
LC-MS(方法2)：Rt=3.03min；MS(ESneg)：m/z=422.8(M-H)-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.15(dd,1H),7.49(d,1H),7.60(d,1H),13.90(br.s,1H)。
實例87
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(5,5-二甲基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
標題化合物(26mg)係在製備5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(1,2,4-二唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例78)時得到之副產物(顯然係由反應中之丙酮雜質所致)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESpos)：m/z=457.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.68(s,6H),7.47(dd,1H),7.62(d,1H),7.70(d,1H),8.51(s,1H),10.47(s,1H)。
實例88
1-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸
取含17mg(0.034mmol)1-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(實例58)之0.13ml THF與0.14ml 1N氫氧化鋰水溶液於23℃下攪拌6h。該反應隨後使用1N鹽酸中和。 抽吸濾出沉澱之固體，使用水洗滌，於高度真空下乾燥。產生11mg(理論值之73%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESpos)：m/z=449.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.98(s,2H),5.78(br.m,1H),7.17(d,1H),7.47(d,1H),7.54(d,1H),13.07(br.s,1H)。
實例89
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於室溫下，添加32mg(0.20mmol)1,1'-羰基二咪唑至含65mg(0.16mmol)2-[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯肼(實例79A)之1.3ml無水THF溶液中。混合物於回流下攪拌1h。然後添加2滴水，反應混合物直接經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度：10：90→90：10)。產生61mg(理論值之88%；純度100%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESpos)：m/z=421.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=13.43(br.s,1H),12.32(s,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.92(s,2H)。
實例90
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-[(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於23℃下，添加161.7μl(3.03mmol)濃硫酸至含25mg(0.04mmol)5-(3,4-二氯苯甲基)-2-{[4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例77A)之431.1μl乙酸溶液中。混合物於50℃下攪拌30min。然後在冰冷卻下添加數滴水，反應混合物直接經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度：10：90→90：10)。產生11mg(理論值之60%；純度100%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESpos)：m/z=420.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=13.34(br.s,1H),11.23-11.38(m,2H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),3.80-3.96(m,4H)。
實例91
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-[(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於氬蒙氣與23℃下，添加222.7mg(5.57mmol)氫化鈉(60%於礦物油中)至含374.9mg(5.06mmol)(1Z)-N'-羥基乙脒之10ml DMF溶液中。混合物於50℃下攪拌10min後，於23℃下40min。然後添加200mg(0.51mmol)[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙酸甲酯(實例78A)，反應混合物於120℃之微波爐中處理3h。然後添加水、甲酸、甲醇與DMSO，混合物直接經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度：10：90→90：10)。產生79mg(理論值之37%；純度100%)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.45min；MS(ESpos)：m/z=419.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=13.50(br.s,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.15(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.93(s,2H),2.34(s,3H)。
類似實例1，由適當之脒類(amidines(imidamides))或其鹽類與適當之經苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表21所列之實例化合物：
實例99
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含100mg(0.28mmol)[5-(3,4-二氯苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙腈(實例74A)之3ml甲醇與49mg(0.9mmol)甲醇鈉攪拌30分鐘。然後添加20.5mg乙醯肼，混合物於回流下加熱8h。再於室溫下2.5 天後，添加6.6mg(0.3mmol)氫化鈉，混合物再於回流下加熱8h。隨後添加1ml水，該反應直接經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：35min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→80% A(25.00min)→95% A(25.50-30.00min)→10% A(30.50-35.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。殘質再經製備性薄層層析法純化(矽膠，移動相環己烷/乙酸乙酯1：3)。產生6mg(理論值之5%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESpos)：m/z=418(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.77-4.04(波峰聚集)，4.30(br.m),7.04(br.s),7.14(m),7.21-7.35(br.m),7.43(m),7.54(m),13.45(br.s)(互變異構物混合物；無法取得積分值)。
實例100
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含100mg(0.26mmol)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例9A)、80mg(0.39mmol)1-(6-甲氧基吡啶-2-基)胍(實例33A)與92μl N,N-二異丙基乙基胺之1.5ml DMF混合物於110℃下攪拌3h。冷卻後，反應混合物直接經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1% 甲酸)。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。產生40mg(理論值之32%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27min；MS(ESpos)：m/z=481.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.91(s,3H),6.59(d,1H),6.88(d,1H),7.42(dd,1H),7.53(d,1H),7.67(d,1H),7.79(t,1H),11.24(s,1H),13.62(s,1H)。
類似實例100，由上述胍類與適當之經苯氧基取代之三氟甲基酮基酯製備下列實例化合物：
實例104
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(1H-吡唑-4-基胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
添加5ml甲苯至100mg(0.22mmol)5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例40A)與57mg(0.67mmol)4-胺基-1H-吡唑中，混合物隨後再度減壓濃縮。添加一滴DMSO至殘質中，混合物隨後於150℃下攪拌1h。混合物隨後直接經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：45min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：水；梯度：10% A(5.00min)→95% A(35.00-40.00min)→10% A(40.50-45.00min)]。產生30mg(理論值之31%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESpos)：m/z=440.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.37(m,1H),7.48(d,1H),7.64(m,2H),7.92(br.s,1H),9.10(br.s,1H),11.98(br.s,1H),12.66(br.s,1H)。
類似實例104，由適當之經2-甲基磺醯基取代之嘧啶酮類與各胺組份下列製備實例化合物：
實例107
2-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取46mg(0.53mmol)4-胺基-1H-吡唑溶於2.4ml DMF，與21mg(0.5mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)於23℃下攪拌30分鐘。然後添加100mg(0.18mmol)5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基]-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例39A，純度77%)，混合物於120℃下攪拌30分鐘。混合物隨後直接經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：35min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：水；梯度：10% A(5.00min)→80% A(25.00min)→95% A(25.50-30.00min)→10% A(30.50-35.00min)]。取含產物溶出份合併與濃縮。殘質再次經製備性薄層層析法純化(矽膠，移動相二氯甲烷/甲醇20：1)。產生41mg(理論值之53%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESpos)：m/z=438(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.04(s,2H),7.47(d,1H),7.63(d,1H),7.73(d,1H),7.77-7.83(m,1H),8.15-8.25(m,1H)。
依類似方式製備下列實例化合物：
實例111
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
先添加80mg(0.24mmol)2-胺基-5-(3,4-二氯苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例41A)至2ml DMF中，添加10.4mg(0.26mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)，混合物於23℃下攪拌1h。然後添加71mg(0.47mmol)異氰酸2-溴乙酯，混合物於23℃下攪拌2h。隨後加水，攪拌混合物10分鐘，抽吸濾出所形成之沉澱。蒸發濃縮後，取母液經製備性HPLC純化[管柱： Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：35min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→80% A(25.00min)→95% A(25.50-30.00min)→10% A(30.50-35.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。產生16mg(理論值之17%)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.57min；MS(ESpos)：m/z=407(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.42-3.51(m,2H),3.86(s,2H),3.92-3.99(m,2H),7.13(dd,1H),7.42(d,1H),7.52(d,1H),8.29(s,1H),12.22(s,1H).
實例112
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-(2-側氧基-1,3-唑啶-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取100mg(0.3mmol)2-胺基-5-(3,4-二氯苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例41A)溶於2ml二氯甲烷與0.04ml吡啶，於0℃下滴加58mg(0.3mmol)氯甲酸2-溴乙酯。混合物先於0℃下攪拌10min後，於23℃下20h。然後添加0.63mmol甲酸2-溴乙酯，混合物於23℃下攪拌70h。然後添加153mg(1.2mmol)N,N-二異丙基乙基胺，混合物再於23℃下攪拌22h。然後再添加58mg(0.3mmol)氯甲酸2-溴乙酯與38mg N,N-二異丙基乙基胺，混合物再於23℃下攪拌12h。最後再添加174mg(0.9mmol)氯甲酸2-溴乙酯與114mg(0.9mmol)N,N-二異丙基乙基胺，混合物再於23℃下攪拌4h。混合物隨後蒸發濃縮。殘質經製備性HPLC純化[管柱：Chromatorex C18 10μm，250 x 30mm；流速：50ml/min；運轉時間：35min；檢測：210nm；在運轉3分鐘後注射；移動相A：乙腈，移動相B：0.1%甲酸水溶液；梯度：10% A(5.00min)→80% A(25.00min)→95% A(25.50-30.00min)→10% A(30.50-35.00min)]。取含產物溶出份合併及蒸發濃縮。產生50mg(理論值之41%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESpos)：m/z=408(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.89(s,2H),4.09(t,2H),4.53(t,2H),7.14(dd,1H),7.41(d,1H),7.54(d,1H)。
實例113
2-(5-胺基吡啶-2-基)-5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含283mg(2.0mmol)碳酸鉀、212mg(1.2mmol)5-胺基吡啶-2-甲脒鹽酸鹽與225mg(0.41mmol)2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(實例9A，純度69%)之3.3ml二烷混合物於85℃下攪拌1h。隨後添加1ml 1N鹽酸，混合物直接經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度，含0.1%甲酸)。產生142mg(理論值之77%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESpos)：m/z=413.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.89(s,2H),7.10-7.26(m,3H),7.37(m,1H),7.47(m,1H),7.60(m,1H),8.62(s,1H),8.69(dd,1H),8.89(dd,1H)。
類似實例1，由適當之脒類(羧基脒類)或其鹽類與適當之經苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表25所列之實例化合物：
類似實例1或實例49，由適當之脒類(羧基脒類)或其鹽類與適當之經苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表26所列之實例化合物：
類似實例1或實例49，由適當之脒類(羧基脒類)或其鹽類與適當之經苯甲基-或苯氧基-取代之三氟甲基酮基酯反應，製備表27所列之實例化合物：
類似實例80製備下列化合物：
類似實例88製備下列化合物：
類似實例104，由適當之經2-甲基磺醯基取代之嘧啶酮類與各胺組份製備下列實例化合物：
類似實例107製得下列實例化合物：
實例255
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
於氬蒙氣下，先添加34mg 1,2,4-三唑(0.496mmol)與5粒分子篩(4Å)至3ml二烷中，混合物冷卻至-78℃，添加30μl冰醋酸。混合物隨後升溫至0℃，添加100mg(0.248mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例38A)。於微波裝置中，混合物於150℃下加熱4h。反應混合物隨後過濾，直接經製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18 10μm，30 x 125mm；移動相：乙腈/0.1% aq.TFA)。取該產物溶出份濃縮與冷凍乾燥。產生16mg(理論值之16%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESpos)：m/z=392.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=7.13(m,1H),7.45(d,1H),7.59(m,1H),8.36(s,1H),9.31(s,1H)。
實例256
2-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-5-(3,4-二氯苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取50mg 5-(3,4-二氯苯氧基)-2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮溶於1ml THF，添加5mg活性碳載鈀(10%)，混合物於室溫下氫化12h。再添加10mg Pd/C(10%)，混合物再氫化24h。混合物隨後通過濾筒過濾，濾液濃縮。殘質經製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18 10μm，30 x 125mm；移動相：乙腈/0.1% aq.TFA)。該產物溶出份濃縮與冷凍乾燥。產生25.2mg(理論值之42%)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.06min；MS(ESpos)：m/z=406.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.01(d,1H),7.14(m,1H),7.47(d,1H),7.56(m,1H),8.20(s,1H)。
類似實例47之方式製備下列化合物：
實例259
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含85mg(0.2mmol)4-{5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸第三丁酯與0.24ml(3.13mmol)三氟乙 酸之1ml二氯甲烷混合物於室溫下攪拌2h。混合物隨後濃縮，殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度(含0.1%三氟乙酸))。得到69mg(理論值之99%)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.99min；MS(ESpos)：m/z=442.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.88-1.98(m,2H),2.06-2.10(m,2H),2.90-3.01(m,3H),3.30-3.41(m,2H),7.39(dd,1H),7.54(d,1H),7.68(d,1H),8.28(br.s,1H),8.64(br.s,1H),13.5(br.s,1H)。
實例260
3-[5-(3,4-二氯苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-羧酸乙酯x N,N-二異丙基乙基胺
取含150mg(0.38mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-N'-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-2-甲脒(實例86A)、41μl(0.36mmol)氯側氧基乙酸乙酯與106μl N,N-二異丙基乙基胺之3ml二烷混合物於90℃下攪拌4h。反應混合物隨後濃縮。殘質經製備性HPLC純化。得到66mg(理論值之26%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESpos)：m/z=465.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.39(t,3H),4.46(q,2H),6.86(dd,1H),7.09(d,1H),7.51(d,1H),8.20(br.s,1H)。
實例261
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-(嗎啉-4-基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含100mg(0.28mmol)5-(3,4-二氯苯甲基)-2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮與30μl(0.42mmol)亞硫醯氯之1ml二氯甲烷混合物於23℃下攪拌24h。混合物隨後於旋轉蒸發器上濃縮，殘質於高度真空下乾燥。此殘質溶於1.3ml二烷，添加46mg(0.54mmol)嗎啉與80mg(0.81mmol)碳酸氫鉀。反應混合物於室溫下攪拌一夜後，濃縮。殘質經雙重製備性HPLC純化(第一管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度90：10→10：90；第二管柱：Sunfire C18，5μm，250 x 20mm；移動相：乙腈/水(含0.1% TFA，50：50)。得到22mg(理論值之18%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESpos)：m/z=422.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.72-4.69(m,12H),7.16(dd,1H),7.44(d,1H),7.55(d,1H),13.3(br.s,1H)。
類似實例261製備下列化合物：
實例263
5-(3,4-二氯苯甲基)-2-[(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取含96mg(0.14mmol)5-(3,4-二氯苯甲基)-2-{[4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮與490μl(9mmol)濃硫酸之1.3ml乙酸混合物於50℃下攪拌30min。混合物隨後於旋轉蒸發器上濃縮。殘質經製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18，10μm，125 x 30mm；移動相：乙腈(含0.1%甲酸)/水(含0.1%甲酸)；梯度90：10→10：90)。得到28mg(理論值之48%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESpos)：m/z=434.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.24(s,3H),3.88(s,2H),3.92(s,2H),7.15(dd,1H),7.43(d,1H),7.55(d,1H),11.45(s,1H),13.3(br.s,1H)。
實例264
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取27mg(0.059mmol)5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-(4-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例214)溶於1.5ml THF，於0℃下添加3mg(0.065mmol)氫化鈉(60%於石蠟中)，造成釋出氫氣之放熱反應。於23℃下攪拌1h，添加溶於0.5ml THF之9mg(0.0065mmol)碘甲烷，混合物於23℃下攪拌18h。混合物隨後使用乙酸乙酯稀釋，使用1N鹽酸與水洗滌。有機相經硫酸鎂脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮。所得油狀物 溶於乙腈，使用正己烷洗滌。減壓濃縮，於高度真空下乾燥，產生14mg(理論值之51%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESpos)：m/z=469.0(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.78(s,3H),3.89(s,3H),7.39-7.47(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.66(d,1H),7.76(s,1H),12.78(br.s,1H)。
實例265
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-[3-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基]-6-三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取100mg(0.208mmol)5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-[3-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例114)溶於1.5ml二氯甲烷，於0℃下添加77mg(0.31mmol)3-氯過苯甲酸。於23℃下攪拌4h後，混合物使用二氯甲烷稀釋，使用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，有機相經硫酸鈉脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮，殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度)。得到15mg(理論值之13%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESpos)：m/z=498.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.92(s,3H),7.51(dd,1H),7.63(d,1H),7.71(d,1H),7.98(dd,1H),8.66(dd,1H),8.90(dd,1H),13.68(br.s,1H)。
實例266
5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取100mg(0.208mmol)5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-[3-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例114)溶於1.5ml二氯甲烷，於0℃下添加77mg(0.31mmol)3-氯過苯甲酸。於23℃下攪拌4h後，混合物使用二氯甲烷稀釋，使用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，有機相經硫酸鈉脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮，殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度)。得到14mg(理論值之13%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESpos)：m/z=514.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.52(s,3H),7.38-7.47(m,1H),7.55-7.63(m,1H),7.73(d,1H),7.95(dd,1H),8.54(dd,1H),9.01-9.05(m,1H),14.29(br.s,1H)。
實例267
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-[3-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取47mg(0.106mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-[3-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例115)溶於3ml二氯甲烷，於0℃下添加39mg(0.16mmol)3-氯過苯甲酸。於23℃下攪拌4h後，混合物使用二氯甲烷稀釋，使用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，有機相經硫酸鈉脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮，殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度)。得到9mg(理論值之18%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESpos)：m/z=464.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.92(s,3H),7.21(dd,1H),7.53(d,1H),7.61(d,1H),7.98(dd,1H),8.66(dd,1H),8.90(dd,1H),13.64(br.s,1H)。
實例268
5-(3,4-二氯苯氧基)-2-[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
取47mg(0.106mmol)5-(3,4-二氯苯氧基)-2-[3-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(實例115)溶於3ml二氯甲烷，於0℃下添加39mg(0.16mmol)3-氯過苯甲酸。於23℃下攪拌4h後，混合物使用二氯甲烷稀釋，使用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌，有機相經硫酸鈉脫水。過濾排除脫水劑後，混合物減壓濃縮，殘質經製備性HPLC純化(移動相：乙腈/水梯度)。得到16mg(理論值之32%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESpos)：m/z=480.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.52(s,3H),7.12(dd,1H),7.51(d,1H),7.63(d,1H),7.96(dd,1H),8.54(dd,1H),9.04(dd,1H),14.23(br.s,1H)。
B.藥理效力分析法
可依熟悉此相關技術者已知之活體外與活體內試驗法證實根據本發明化合物之藥理活性。下文之應用實例說明根據本發明化合物之生物作用，且本發明不受此等實例之限制。
縮寫與頭字語：
BSA 牛血清白蛋白
DMEM 杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)
DMSO 二甲亞碸
FCS 胎牛血清
HEPES 4-(2-羥基乙基)哌-1-乙磺酸
LPS 脂多醣(類)
MEM 最基本培養基
PBMC 周邊血液單核細胞
PBS 磷酸鹽緩衝生理食鹽溶液
PEG 聚乙二醇
RNA 核糖核酸(群)
Tris 參(羥基甲基)胺基甲烷
v/v (溶液之)體積比
w/v (溶液之)重量/體積比
WBC 白血球細胞
B-1.功能性Ca2+釋放試驗
在功能性Ca2+釋放試驗中測定試驗物質對CCR2之拮抗作用。 CCL2/MCP-1與CCR2結合時，會改變受體構形，造成Gi/Gq蛋白質活化與連串之細胞內訊號級聯。此時特別涉及細胞內Ca2+釋放。所採用之試驗細 胞為經過人類CCR2轉染之Chem-1細胞株(ChemiSCREENTM CCR2B Calcium-Optimized FLIPR Cell Line,Merck Millipore)。
取試驗物質溶於二甲亞碸(DMSO)，濃度為10mM，且使用DMSO依1：3.16之步驟連續稀釋，供進行10個點劑量/活性分析。該等物質根據所需試驗濃度，預先於含2mM CaCl2與0.05% BSA之Tyrode中稀釋。
細胞於DMEM高葡萄糖[補充10% FCS、1mM丙酮酸鹽、15mM HEPES、500μg/ml健尼素(geniticin)與非必需胺基酸(NEAA)]中培養，依5000個細胞/25μl接種至384孔之μCLEAR/黑色細胞培養板上(來自Greiner(#781092))，於37℃下培養24h。接種培養基係由DMEM高葡萄糖[補充5% FCS、1mM丙酮酸鹽、15mM HEPES、50U/ml青黴素，50μg/ml鏈黴素與非必需胺基酸(NEAA)]組成。隨後排除培養基，於37℃下，在細胞中添加Fluo-4染料[25μl Tyrode，含3μM Fluo-4 AM(1mM DMSO母液)、0.4mg/ml亮黑(Brilliant Black)、2.5mM丙磺舒(probenicid)、0.03% Pluronic F-127]歷時60min。細胞與於緩衝液中稀釋之10μl試驗物質預培養10min，然後添加20μl促效劑溶液(MCP-1含於Tyrode(含0.05% BSA)中)。所使用之MCP-1濃度相當於預備試驗中決定之EC50(通常約5nM)。於專用螢光成像讀板儀上，依1s之增量追蹤Ca2+釋放歷時120s。採用4-參數邏輯函數(希爾函數(Hill function))決定試驗物質抑制50% MCP-1效力時之莫耳濃度(IC50)。
各操作實例於此分析法中依此方式測定之IC50值示於下表1(有些例子為多次獨立個別測定值之平均值)： 表1
B-2a.使用人類MCP-1之功能性β-抑制蛋白(arrestin)募集試驗在β-抑制蛋白試驗中測定試驗物質對CCR2之拮抗作用。PathHunter β-抑制蛋白GPCR試驗系統(DiscoveRx Corporation,Ltd.)係一種基於細胞之功能性方法，可以檢測β-抑制蛋白對活化受體之結合性。其分子基礎為利用酵素轉化化學發光受質，來測定β-半乳糖苷酶補充作用。所採用之試驗細胞為經過鼠科CCR2轉染之U2OS β-抑制蛋白細胞株(93-0543C3,DiscoveRx Corporation,Ltd.)。
取試驗物質溶於二甲亞碸(DMSO)，濃度為10mM，且使用DMSO依1：3.16之步驟連續稀釋，供進行10個點劑量/活性分析。該等物質根據所需試驗濃度，預先於含2mM CaCl2與0.05% BSA之Tyrode中稀釋。
細胞於MEM伊格氏培養基(Eagle)(補充10% FCS、50U/ml青黴素、50μg/ml鏈黴素、250μg/ml海格黴素與500μg/ml健尼素)中培養，依2000個細胞/25μl接種至384孔之μCLEAR/黑色細胞培養板上(來自Greiner(#781092))，於37℃下培養24h。接種培養基係由Opti-MEM(補充1% FCS、50U/ml青黴素與50μg/ml鏈黴素)組成。細胞與於緩衝液中稀釋之10μl試驗物質預培養10min，然後添加10μl促效劑溶液(人類MCP-1(PeproTech,#300-04)含於Tyrode(含0.05% BSA)中)。所使用之人類MCP-1濃度相當於預備試驗中決定之EC50(通常約3nM)。於37℃下培養90分鐘後，排除溶液，利用PathHunter檢測試劑(93-001,DiscoveRx Corporation,Ltd.)，依據製造商之指示檢測CCR2所募集之β-抑制蛋白。培養60分鐘後，採用專用發光成像測定儀器測定發光度。採用4-參數邏輯函數(希爾函數(Hill function))決定試驗物質抑制50% MCP-1效力時之莫耳濃度(IC50)。
各操作實例於此分析法中依此方式測定之IC50值示於下表2a(有些例子為多次獨立個別測定值之平均值)：表2a
B-2b.使用鼠科MCP-1之功能性β-抑制蛋白募集試驗
依上述B-2a說明之相同方式進行本試驗，但其中改用鼠科MCP-1(PeproTech,#250-10)作為促效劑。
各操作實例於此分析法中測定之IC50值示於下表2b(有些例子為多次獨立個別測定值之平均值)：表2b
B-3.針對人類CC受體選擇性之試驗
於功能性Ca2+釋放試驗中，使用Ca2+-敏感性螢光染料測定試驗物質對人類CC受體之拮抗效應。所採用之試驗細胞為經過各種受體轉染之Chem-1或Chem-5細胞株(ChemiSCREENTM CCR Calcium-Optimized FLIPR細胞株，Merck Millipore；CCR1：HTS005C；CCR3：HTS008C；CCR4：HTS009C；CCR5獼猴：HTS010C；CCR6：HTS011C；CCR7：HTS012C；CCR8：HTS013C；CCR9：HTS036C；CCR10：HTS014C)。
物質試驗係在FLIPR tetra儀器(Molecular Devices)上進行。添加濃度相當於EC80之所需促效劑。測定Ca2+釋放歷時180秒。
B-4.針對鼠科CC受體選擇性之試驗
於PathHunter β-抑制蛋白GPCR試驗系統(DiscoveRx Corporation,Ltd.)中測定試驗物質對鼠科CC受體之拮抗效應。所採用之試驗細胞為經過各種鼠科受體轉染之U2OS或CHO-K1 β-抑制蛋白細胞株(DiscoveRx Corporation,Ltd.；mCCR1：93-0561C3；mCCR3：93-0522C2；mCCR4：93-0515C2；mCCR5：93-0470C2；mCCR6：93-0694C2；mCCR7：93-0528C2；mCCR8：93-0556C2；mCCR9：93-0734C2)。
物質試驗係於EnVision微量分析板讀板儀(Perkin Elmer)上進行，其檢測β-半乳糖苷酶受質所轉換之化學發光。添加濃度相當於EC80之所需促效劑。
B-5. CCR2(大鼠)與CCR5(大鼠)之活性試驗
於功能性Ca2+釋放試驗中，使用Ca2+-敏感性光蛋白質水母發光蛋白(aequorin)測定試驗物質對CCR2(大鼠)與CCR5(大鼠)之拮抗效應[Vakili等人之J.Immunol.167,3406(2001)；Fichna等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.317,1150(2006)；Silvano等人之Mol.Pharmacol.78,925(2010)]。所採用之試驗 細胞為經過各種受體與水母發光蛋白轉染之CHO-K1細胞株(Euroscreen SA；rCCR2：FAST-0616A；rCCR5：FAST-0617A)。
Ca2+釋放之發光檢測法係採用功能性藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)6000(FDSS 6000)光度計(Hamamatsu)測定。添加濃度相當於EC80之所需促效劑。
B-6. THP-1移動分析法
採用CytoSelect 96-孔細胞移動分析法(5μm膜孔)、螢光分析法(BioCat GmbH)或類似分析法分析THP-1細胞之移動，並探討試驗物質對移動行為之效應。或者，從全血(犬、豬或人類)中單離巨噬細胞，並用於進行移動分析法。
B-7. THP-1基因表現分析法
取THP-1細胞與9-順式-視黃酸培養7至24h，使細胞開始分化。此培養期間，添加試驗物質至培養基中，然後單離RNA(TRIzol®,Invitrogen)。操作RNA與逆轉錄法(ImProm-IITM Reverse Transcription系統，Promega A3800)後，使用TaqMan進行MCP-1基因表現分析法。
B-8.人類全血分析法(PBMC分析法)/MCP-1-誘發之基因表現
抽血送至含肝素採血器(Sarstedt)中，隨後收集血液，各吸取2.5ml加至12-孔分析板之孔中。吸取2.5μl溶劑或試驗物質溶液加至各孔中，各孔內容物於分析板震盪器上混合約5分鐘，然後分析板於37℃培養箱中培養20min。隨後添加hMCP-1(100ng/ml)，然後於分析板震盪器上混合4min，隨後再於37℃培養箱中培養4h。然後移轉血液至PAXgene®血液RNA試管(PreAnalytix)中，操作RNA與逆轉錄法(ImProm-IITM逆轉錄系統，Promega A3800)後，使用TaqMan進行基因表現分析法。
B-9.大鼠之急性心肌梗塞(aMI)
取雄性Wistar大鼠(280-300g；荷蘭Harlan)接受160mg/kg愷他命(ketamine)與8mg/kg甲苯噻嗪(xylazine)麻醉，插管，連接呼吸器(ugo basile 7025鼠用呼吸器；0.4-0.5升/分鐘，60x/min)，並使用60%壓縮空氣/40% O2呼吸。使用加熱毯維持體溫在37至38℃。若適當時，可能皮下投與0.03mg/kg Temgesic®作為止痛劑。在計畫開刀位置消毒(例如：使用Cutasept®)，在第3與第4肋骨之間打開動物胸膛，使用肋骨牽開器固定。露出心耳下之動物心臟，將一條5-0 Prolene線通過心耳末端下面約2mm處。將線的兩端推進PE50活塞中，將線末端捲進針頭固持器中。左心室的冠狀動脈(LAD)被所形成之張力鉗住。將一支哈巴狗式止血夾置於PE50活塞上方，用於閉鎖LAD(閉鎖時間30分鐘)。之後，鬆開止血夾，取出PE50活塞，讓線留在原地。再度關起胸腔，使用有塗層之Vicryl L 5-0(V990H)縫合肌肉層與上皮。然後經肌內注射Antisedan®解除麻醉。
使用試驗物質處理1至4天後，再次麻醉動物(2%異氟烷(isoflurane)/壓縮空氣/O2)，在測量全身血壓後，經由頸動脈插入一支加壓導管(Millar SPR-320 2F)至左心室內。利用Powerlab系統(AD Instruments)與LabChart軟體測定及分析心跳速率、左心室壓力(LVP)、左心室舒張末期壓力(LVEDP)、收縮力(dp/dt)與鬆弛率(tau)。抽血樣測定血漿中該物質與血漿標記物之濃度，然後殺死動物。使用伊文斯藍(Evans Blue)(0.2%)浸泡，隨後進行TTC染色，測定危險(未浸潤區域)與梗塞面積。
B-10.大鼠之慢性心肌梗塞(cMI)
取雄性Wistar大鼠(280-300g；荷蘭Harlan)於麻醉籠中接受5%異氟烷麻醉，插管，連接呼吸器(ugo basile 7025鼠用呼吸器；0.4-0.5升/分鐘，60x/min)，並使用5%恩氟烷(enflurane)/壓縮空氣/O2呼吸。使用加熱毯維持體 溫在37至38℃。若適當時，可能皮下投與0.03mg/kg Temgesic®作為止痛劑。在第3與第4肋骨之間側邊打開胸膛，露出心臟。在左心室的冠狀動脈(LAD)上永久性連接閉鎖線(Prolene Ethicon 5-0,EH7401H)，從其源頭下面(左心房下面)短距通過。再度關起胸腔，使用有塗層之Vicryl L 5-0(V990H)縫合肌肉層與上皮。使用噴灑覆膜(例如：Nebacetin® N噴灑覆膜，活性成份硫酸新黴素(neomycin sulphate))潤濕手術縫線，然後停止麻醉。或者，可在未閉鎖下先讓閉鎖線遶過LAD。在胸腔閉合及癒合期後(長達1週後)，再拉緊留在體外之閉鎖線閉鎖LAD。
動物經過測定肌鈣蛋白(troponine)而隨機分成各種不同處理組與沒有物質處理之對照組。再包括一組僅接受手術過程但沒有閉鎖LAD之假處理對照組。試驗物質之處理法係採用胃管或在飼料或飲水中添加試驗物質進行8週。
處理8週後，再度麻醉動物(2%異氟烷/壓縮空氣/O2)，經由頸動脈插入一支加壓導管(Millar SPR-320 2F)至左心室內。利用Powerlab系統(AD Instruments)與LabChart軟體測定及分析心跳速率、左心室壓力(LVP)、左心室舒張末期壓力(LVEDP)、收縮力(dp/dt)與鬆弛率(tau)。抽血樣測定血漿中該物質與血漿標記物之濃度，然後殺死動物。取出心臟(心臟腔室、左心室加辦膜、右心室)、肝臟、肺臟與腎臟並稱重。
B-11.大鼠之急性肺傷害(ALI)
取雄性Sprague Dawley大鼠(200-250g；Charles River)於麻醉籠中接受5%異氟烷麻醉。在耐受階段中，利用導引線，使用周邊靜脈導管(留置針(Braunüle)，16G)為動物插管，並經由導管投與有害物質(3mg/kg之LPS含於100μl生理食鹽水中)。對照組動物接受100μL生理食鹽水。投與有害物質24小時後，進行肺肺灌洗術。灌洗之前，動物再度稱重，以決定肺指數 (肺重量/體重)。灌洗時，使用異氟烷麻醉動物。準備導管，插入留置針(Braunüle)(16G)並固定。經由留置針，使用1.5ml生理食鹽水潤洗肺部3次。灌洗液存放在冰上，合併每隻動物之灌洗液，於CellDyn 3700上測定發炎細胞數(白血球、嗜中性血球、單核細胞)。
B-12.小鼠之急性肺傷害(ALI)
取雄性小鼠(Balb/cAnN，約20g，Charles River)接受壓縮空氣/氧氣/5%異氟烷麻醉。利用定量吸管取100μl含有害物質之溶液(3mg/kg之LPS或10ng之LPS/MCP-1；參見Maus等人之Am.J.Resp.Crit.Care Med.2001,164(3),406-411)深入至口中喉頭上方投藥。讓動物吸入所有液體。投與有害物質24至48小時後，進行肺灌洗術。結束時再度如上述麻醉小鼠。打開胸腔，露出氣管。將留置式套管(20G)插入氣管並固定。經由套管投與0.5ml生理食鹽水至肺部。用於潤洗肺部三次。將依此方式得到之灌洗液移至容器中。依此方式，使用共1.5ml生理食鹽水潤洗肺部。灌洗液存放在冰上，於CellDyn 3700上定量發炎細胞數(白血球、嗜中性血球與單核細胞)。
B-13. db/db小鼠之分析
以瘦體素受體缺陷db/db小鼠(Jackson Laboratory)作為第2型糖尿病之鼠科模式。此等動物首先具有心臟收縮缺陷，其次亦患有腎功能障礙[Belke等人述於：Animal Models in Diabetes Research,Methods in Molecular Biology,Vol.933(2012)；Sayyed等人之Kidney Int.2011,80,68-78；Li等人之Acta Pharmacol.Sin.2010,31,560-569]。以切除或未切除單側腎臟之雄性db/db小鼠接受試驗物質處理，並檢視其對心臟與腎臟功能之效應。
B-14.腎臟絕血再灌流模式分析法(小鼠與大鼠)
在剔除CCR2之動物中之實驗數據證實可降低腎臟絕血/再灌流後之再灌流傷害[Furuichi等人之J.Am.Soc.Nephrol.2003,14,2503-2515]。於此模式中，由小鼠或大鼠接受試驗物質處理，並檢視對腎臟功能之效應。
B-15. UUO模式分析法(小鼠與大鼠)
在剔除CCR2之動物中，由單側輸尿管阻塞(UUO)模式之實驗數據證實可降低纖維化[Kitagawa等人之Am.J.Pathol.2004,165(1),237-246]。於此模式中，由小鼠或大鼠接受試驗物質處理，並檢視對腎臟功能之效應。
B-16.鏈脲佐菌素(Streptozotocin)誘發之糖尿病(小鼠與大鼠)
在剔除CCR2之動物或接受CCR2拮抗劑處理之動物中，由鏈脲佐菌素(Streptozotocin)-(STZ)-誘發之第1型糖尿病模式之實驗數據證實可降低腎臟傷害[Awad等人之Am.J.Physiol.Renal Physiol.2011,301(6),F1358-F1366；Novikova等人之J.Diabetes Res.2013，連線，文件-ID 965832；WO 2012/041817-A1，第87-88頁]。於此模式中，由小鼠或大鼠接受試驗物質處理，並檢視其對腎臟功能之效應。
B-17. Alport小鼠模式
於腎臟傷害之Alport小鼠模式中證實試驗物質之效應[Clauss等人之J.Pathol.2009,218(1),40-47]。
B-18.大鼠之MCP-1-誘發單核細胞募集
取雄性Sprague Dawley大鼠(200-250g；Charles River)於麻醉籠中接受5%異氟烷麻醉。在耐受階段，經由尾靜脈投與MCP-1(10μg含於200μl NaCl溶液)，因此誘發骨髓募集單核細胞。投與MCP-1後60分鐘，再度麻醉大 鼠並安樂死，測定血球數(嗜中性血球、單核細胞)(Advia 2120i,Siemens)。檢視試驗物質對血液中所測定MCP-1誘發增加單核細胞之效應。
C.醫藥組合物之操作實例
根據本發明化合物可如下說明轉換成醫藥調配物：
錠劑：
組成：
100mg根據本發明化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(德國Ludwigshafen市BASF)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製法：
取含根據本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用5% PVP之水溶液(w/w)製成顆粒。顆粒乾燥，與硬脂酸鎂混合5分鐘。採用傳統壓錠機(錠劑格式參見上文說明)壓縮此混合物。壓錠用之建議值為15kN之壓縮力。
經口投藥之懸浮液：
組成：
1000mg根據本發明化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel®(來自美國賓州FMC之黃原膠)與99g水。
單劑100mg根據本發明化合物相當於10ml口服懸浮液。
製法：
取Rhodigel懸浮於乙醇中，添加根據本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。攪拌混合物約6h，直到Rhodigel停止膨脹為止。
經口投藥之溶液：
組成：
500mg根據本發明化合物、2.5g聚山梨酸酯與97g聚乙二醇400。單劑100mg根據本發明化合物相當於20g口服溶液。
製法：
取根據本發明化合物攪拌懸浮於含聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌直到根據本發明化合物完全溶解為止。
經靜脈內投藥之溶液：
取根據本發明化合物於生理上可接受之溶劑(例如：等滲性生理食鹽水溶液、5%葡萄糖溶液及/或30%PEG 400溶液)中溶解至低於飽和溶解度之濃度為止。溶液經過無菌過濾，並分配至無菌且無熱原之注射容器中

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、O或S，R1與R2分別獨立代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中R1與R2兩個基團中至少一個代表氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及Het 代表吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其可能(i)經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、溴、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、苯基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基甲基、(三氟甲基)氫硫基、(C1-C4)-烷基氫硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基與(C1-C4)-烷基羰基胺基，且其可能(ii)與苯基或吡啶基環稠合，該部份可經下列基團取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、胺基或乙醯基胺基，或 代表5-員雜芳基，其包含1、2或3個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且其(i)可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基、苯基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基甲基、(C1-C4)-烷基氫硫基、(C1-C4)-烷基亞磺醯基、(C1-C4)-烷基磺醯基、胺基、單-(C1-C4)-烷基胺基、二-(C1-C4)-烷基胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、羥基羰基與(C1-C4)-烷氧基羰基，且其(ii)可能與苯基或吡啶基環稠合，該部份可經下列基團取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、胺基或乙醯基胺基，或代表5-或6-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含1、2或3個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、胺基、亞胺基、羥基羰基與(C1-C4)-烷氧基羰基，及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、該N-氧化物之鹽類及該N-氧化物或鹽類之溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，R2 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及 Het 代表吡啶基、嘧啶基或吡基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、苯基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基與乙醯基胺基，或代表5-員雜芳基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，且其(i)可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、環丙基、苯基、羥基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基與乙醯基胺基，且其(ii)可能與苯基或吡啶基環稠合，該部份可經下列基團取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、胺基或乙醯基胺基，或代表5-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：甲基、羥基、側氧基與胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，R2 代表氟或氯， L 代表一個鍵結，及Het 代表吡啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基與胺基，或代表吡唑基、咪唑基、1,2-唑基、1,2-噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,4-二唑基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基、甲基氫硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基與胺基，或代表2-側氧基咪唑啶-1-基或2-側氧基-1,3-唑啶-3-基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 代表C-H、C-F或N，E 代表CH2、O或S，R1與R2分別獨立代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，其中R1與R2兩個基團中至少一個代表氟、氯、甲基或三氟甲基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及Het 代表吡啶基或嘧啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基與胺基，或 代表5-員雜芳基，其包含1、2或3個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、環丙基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基甲基、胺基、羥基羰基與(C1-C4)-烷氧基羰基，或代表5-或6-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含1、2或3個選自N、O與S所組成群中之相同或相異環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：(C1-C4)-烷基、羥基、側氧基、胺基與亞胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
  5. 根據申請專利範圍第1、2或4項之式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯、甲基或三氟甲基，R2 代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，L 代表一個鍵結、CH2或NH，及Het 代表吡啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基與胺基，或代表5-員雜芳基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N與O所組成群中之環雜原子，且其可能經選自下列各 物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、環丙基、羥基、甲氧基與胺基，或代表5-員飽和或部份不飽和雜環基，其包含一個環氮原子，且可能再包含1或2個選自N、O與S所組成群中之環雜原子，且其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：甲基、羥基、側氧基與胺基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
  6. 根據申請專利範圍第1、2、3、4或5項之式(I)化合物，其中A 代表C-H，E 代表CH2或O，R1 代表氟、氯或三氟甲基，R2 代表氟或氯，L 代表一個鍵結，及Het 代表吡啶基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基與胺基，或代表吡唑基、咪唑基、1,2,4-三唑基或1,2,4-二唑基，其可能經選自下列各物所組成群中之相同或相異基團單取代或二取代：氟、氯、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基與胺基，或代表2-側氧基咪唑啶-1-基或2-側氧基-1,3-唑啶-3-基，及其鹽類、溶劑合物與該鹽類之溶劑合物。
  7. 一種製備根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]由式(II)化合物 其中A、R1與R2具有如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義，E1 代表CH2或O，及T1 代表甲基、乙基、正丙基或正丁基，與式(III)化合物或其鹽縮合 其中Het與L具有如申請專利範圍第1至6項中之定義，產生式(I-A)化合物 其中A、E1、Het、L、R1與R2具有如上述定義，或[B]由式(IV)化合物 其中A、R1與R2具有如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義及E2 代表O或S，呈鹼金屬鹽之型式或於鹼之存在下，與式(V)化合物反應 其中Het與L具有如申請專利範圍第1至6項中任一項之定義，產生式(I-B)化合物 其中A、E2、Het、L、R1與R2具有如上述定義，所得之式(I-A)與(I-B)化合物可視需要使用適當之(i)溶劑與/或(ii)酸類或鹼類轉化成其溶劑合物、鹽類與/或該等鹽類之溶劑合物。
  8. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，其係供治療及/或預防疾病。
  9. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，其係用於治療及/或預防急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性與慢性心臟衰竭、急性與慢性腎臟衰竭、及急性肺部傷害之方法。
  10. 一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物的用途，其係用於製備供治療及/或預防急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性與慢性心臟衰竭、急性與慢性腎臟衰竭、及急性肺部傷害的醫藥。
  11. 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，與一或多種惰性、無毒性、醫藥上合適之賦形劑組合。
  12. 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，與一或多種選自下列群組之其他活性化合物組合：抗高血糖劑(抗糖尿病劑)、降血壓劑、血小板凝集抑制劑、抗凝血劑與HMG-CoA還原酶抑制劑(史達汀抑制素類(statins))。
  13. 根據申請專利範圍第11或12項之醫藥，其係供治療及/或預防急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性與慢性心臟衰竭、急性與慢性腎臟衰竭、及急性肺部傷害。
  14. 一種治療及/或預防人類與動物之急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、急性與慢性心臟衰竭、急性與慢性腎臟衰竭、及急性肺部傷害之方法，其係投與有效量之至少一種如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，或如申請專利範圍第11至13項中任一項所定義之醫藥。
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