JP2022073598A - 環状ペプチド誘導体の製造方法及び環状ペプチド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】環状ペプチド化合物を製造するために使用できる環状ペプチド誘導体を効率よく製造する方法の提供。【解決手段】式（１）TIFF2022073598000022.tif48170で表される環状ペプチド誘導体の製造方法であって、式（２）TIFF2022073598000023.tif50170で表される化合物の酸化反応により得られる生成物を、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物、若しくは、その化合物の塩又はエステルと縮合反応させる。【選択図】図１
Description
本発明は、環状ペプチド誘導体の製造方法及び環状ペプチド化合物の製造方法に関する。
下記一般式（Ａ）
で表される環状ペプチド化合物は、哺乳類の脳を構成する細胞の一種であるアストロサイト（星状膠細胞）に対し、特異的な増殖活性を示すことが知られている（特許文献１を参照）。
この環状ペプチド化合物は、カイコ（Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ）蛹を宿主とする冬虫夏草菌ハナサナギタケ（Ｉｓａｒｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ）の子実体と、感染した宿主とを含む全体を粉末化し、これを抽出材料として、熱水抽出、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣと精製を重ねることにより単離され得る。
しかしながら、特許文献１に記載の環状ペプチド化合物は天然物からの抽出物であることから、必ずしも当該環状ペプチド化合物を安定的に供給できるものではなく、生産性の観点から課題を有していた。
本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、環状ペプチド化合物を製造するために使用することができる環状ペプチド誘導体を効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の化合物を使用した酸化反応及び縮合反応を採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、例えば、以下の項に記載の主題を包含する。
項１
下記一般式（１）
項１
下記一般式（１）
（式（１）中、
Ｒ１は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ２は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ４は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ５は－Ｏ－Ｒ５１（Ｒ５１は水素原子または保護基を示す）を示し、
Ｒ６１は－Ｏ－Ｒ６（Ｒ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）を示し、
Ｒ７は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ８は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ９は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１０は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１１は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１２は水素原子または保護基を示し、
Ｒ１４は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子または保護基を示し、ｎは１以上の数である）を示し、
ただし、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの少なくとも一つは水素原子以外であり、
ｍは１である）
で表される環状ペプチド誘導体の製造方法であって、
下記一般式（２）
Ｒ１は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ２は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ４は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ５は－Ｏ－Ｒ５１（Ｒ５１は水素原子または保護基を示す）を示し、
Ｒ６１は－Ｏ－Ｒ６（Ｒ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）を示し、
Ｒ７は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ８は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ９は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１０は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１１は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１２は水素原子または保護基を示し、
Ｒ１４は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子または保護基を示し、ｎは１以上の数である）を示し、
ただし、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの少なくとも一つは水素原子以外であり、
ｍは１である）
で表される環状ペプチド誘導体の製造方法であって、
下記一般式（２）
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｍはそれぞれ、前記式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｍと同義である）
で表される化合物の酸化反応により得られる生成物を、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物、若しくは、その化合物の塩又はエステルと縮合反応させる工程を含む、製造方法。
項２
前記カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物はアミノ酸である、項１に記載の製造方法。
項３
前記アミノ酸は、グルタミン酸又はアスパラギン酸である、項２に記載の製造方法。
項４
前記酸化反応は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化及びＰｉｎｎｉｃｋ酸化を含む、項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
項５
前記縮合反応ではリン系縮合剤が使用される、項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
項６
前記式（１）中、Ｒ２はアルキニル基である、項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
項７
式（１）中、Ｒ１４が－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は前記式（１）のＲ１３と同義である）である、項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
項８
項１～７のいずれか１項に記載の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得る工程を含む、環状ペプチド化合物の製造方法。
項９
前記環状ペプチド化合物は、下記一般式（１０）
で表される化合物の酸化反応により得られる生成物を、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物、若しくは、その化合物の塩又はエステルと縮合反応させる工程を含む、製造方法。
項２
前記カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物はアミノ酸である、項１に記載の製造方法。
項３
前記アミノ酸は、グルタミン酸又はアスパラギン酸である、項２に記載の製造方法。
項４
前記酸化反応は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化及びＰｉｎｎｉｃｋ酸化を含む、項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
項５
前記縮合反応ではリン系縮合剤が使用される、項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
項６
前記式（１）中、Ｒ２はアルキニル基である、項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
項７
式（１）中、Ｒ１４が－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は前記式（１）のＲ１３と同義である）である、項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
項８
項１～７のいずれか１項に記載の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得る工程を含む、環状ペプチド化合物の製造方法。
項９
前記環状ペプチド化合物は、下記一般式（１０）
（式（１０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、前記式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１と同義である）
で表される化合物である、項８に記載の製造方法。
で表される化合物である、項８に記載の製造方法。
本発明によれば、環状ペプチド誘導体を高い収率で得ることができ、また、環状ペプチド誘導体から環状ペプチド化合物を簡便な方法にて高収率で得ることができる。
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
１．環状ペプチド誘導体の製造方法
本発明の環状ペプチド誘導体の製造方法では、下記一般式（１）で表される環状ペプチド誘導体が製造される。
本発明の環状ペプチド誘導体の製造方法では、下記一般式（１）で表される環状ペプチド誘導体が製造される。
ここで、式（１）中、
Ｒ１は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ２は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ４は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ５は－Ｏ－Ｒ５１（Ｒ５１は水素原子または保護基を示す）を示し、
Ｒ６１は－Ｏ－Ｒ６（Ｒ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）を示し、
Ｒ７は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ８は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ９は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１０は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１１は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１２は水素原子または保護基を示し、
Ｒ１４は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子または保護基を示し、ｎは１以上の数である）を示し、
ただし、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの少なくとも一つは水素原子以外あり、
ｍは１である。
Ｒ１は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ２は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ４は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ５は－Ｏ－Ｒ５１（Ｒ５１は水素原子または保護基を示す）を示し、
Ｒ６１は－Ｏ－Ｒ６（Ｒ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）を示し、
Ｒ７は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ８は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ９は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１０は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１１は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１２は水素原子または保護基を示し、
Ｒ１４は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子または保護基を示し、ｎは１以上の数である）を示し、
ただし、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの少なくとも一つは水素原子以外あり、
ｍは１である。
特に本発明の製造方法は、下記一般式（２）で表される化合物の酸化反応により得られる生成物を、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物、若しくは、その化合物の塩又はエステルと縮合反応させる工程（以下、この工程を本明細書において「工程Ａ」と略記する）を含む。
ここで、式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｍはそれぞれ、前記式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｍと同義である。特には、式（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｍはそれぞれ、前記式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｍはと同一である。
本発明において、炭化水素基とは、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基のいずれであってもよい。炭化水素基の炭素数は特に限定されず、例えば、１～１０であり、１～５であることが好ましく、１～４であることがより好ましく、１～３であることが特に好ましい。具体的には、炭化水素基として、メチル基、エチル基、ビニル基、アセチニル基、プロピル基、イソプロピル基、プロペニル基等を挙げることができる。炭化水素基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。
本発明において、保護基とは、前記炭化水素基以外であって、芳香族基；複素環基；アルコキシアルキル基、カルボニル基、エステル等を有する含酸素官能基；シリル基等のケイ素原子を有する基等を挙げることができる。
保護基が芳香族基である場合、例えば、フェニル基、ベンジル基、オキシベンジル基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ）、２－ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基）等を挙げることができる。保護基が含酸素官能基である場合、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を挙げることができる。保護基がケイ素原子を有する基である場合、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ジフェニルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）Ｐｈ２）等を挙げることができる。
式（１）及び（２）において、Ｒ１が炭化水素基である場合、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ１が炭化水素基である場合、炭素数１～５のアルキル基、炭素数２～５のアルケニル基又は炭素数２～５のアルキニル基であることが好ましく、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数２～３のアルケニル基又は炭素数２～３のアルキニル基であることがさらに好ましく、アセチニル基（－Ｃ≡Ｃ）であることが特に好ましい。特に式（２）において、Ｒ２がアセチニル基である場合、エチル基等に比べて立体障害が小さいので、後記する縮合反応が進行しやすくなる。
式（１）及び（２）において、Ｒ３が炭化水素基である場合、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ４が炭化水素基である場合、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ５は、－Ｏ－Ｒ５１（Ｒ５１は水素原子または保護基を示す）であり、Ｒ５１は保護基であることが好ましく、中でも、芳香族基であることがより好ましく、オキシベンジル基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ）であることが特に好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ６１は－Ｏ－Ｒ６（Ｒ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）であり、Ｒ６は炭化水素基または保護基であることが好ましく、Ｒ６が炭化水素基である場合はアリル基であることが好ましく、保護基である場合は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ジフェニルシリル基（－Ｓｉ（ｔ－Ｂｕ）Ｐｈ２）、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）等を挙げることができる。Ｒ６はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基であることが好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ７は、水素原子、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子または炭素数１～３のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ８は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ９は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
式（１）及び（２）において、Ｒ１０は、前記保護基であることが好ましく、２－ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基）であることが特に好ましい。
式（１）において、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましく、水素原子、メチル基又はエチル基であることがさらに好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
式（１）において、Ｒ１２は保護基であることが好ましく、芳香族基であることがさらに好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
式（１）において、Ｒ１４は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ１３（ｎは１～４）であることが好ましく、－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲ１３であることがより好ましい。Ｒ１３は保護基であることが好ましく、芳香族基であることがさらに好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
式（１）及び式（２）において、Ｒ５の結合位置は特に限定されず、例えば、下記式（１’）で表される結合位置とすることができる。
ここで、式（１’）中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ７～Ｒ１２及びＲ１４は前記式（１）のＲ１～Ｒ５、Ｒ７～Ｒ１２及びＲ１４と同義であり、Ｒ６１は前記式（１）のＲ６１と同義である。
工程Ａでは、式（２）で表される化合物の酸化反応を含む。具体的に当該酸化反応は、アルコールをカルボン酸に酸化させるための反応である。これにより、式（２）で表される化合物中の矢印で示される水酸基がカルボキシ基に変化する。
工程Ａにおいて、酸化反応の種類は特に限定されず、例えば、公知のアルコール化合物の酸化反応を広く採用することができる。酸化反応は、例えば、アルコールをアルデヒドに酸化し、次いで、このアルデヒドをカルボン酸に酸化する、二段階の反応であってもよい。このように酸化反応を二段階で行う場合は、意図しない官能基の酸化反応が起こることを防止しやすい。
工程Ａにおいて、前記酸化反応は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化及びＰｉｎｎｉｃｋ酸化を含むことが好ましい。これにより、ラセミ化を抑制しやすく、また、温和な反応条件で酸化が起こりやすい。例えば、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化により、前記水酸基はアルデヒドに酸化され、次いで、Ｐｉｎｎｉｃｋ酸化によりアルデヒドがカルボン酸へと酸化される。
工程Ａにおいて、前記酸化反応を行う場合、酸化剤を式（２）で表される化合物１モルあたり、１～５モル使用することが好ましい。酸化剤の種類は特に限定されず、酸化反応で使用される公知の酸化剤を広く使用することができる。
Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化では、酸化剤として１，１，１－Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙ－１，１－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，２－ｂｅｎｚｉｏｄｏｘｏｌ－３（１Ｈ）－ｏｎｅ（ＤＭＰ）を用いることが好ましい。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化の場合、式（２）で表される化合物１モルあたり、酸化剤を１～５モル使用することが好ましく、１～３モル使用することがより好ましい。
Ｐｉｎｎｉｃｋ酸化では、酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）を用いることが好ましい。Ｐｉｎｎｉｃｋ酸化の場合、式（２）で表される化合物１モルあたり、酸化剤を１～５モル使用することが好ましく、２～５モル使用することがより好ましい。
前記酸化反応は、その他の酸化剤を使用することもでき、例えば、２，２，６，６－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ １－ｏｘｙｌ等のニトロキシルラジカル種とｉｏｄｏｓｏｂｅｎｚｅｎｅ ｄｉａｃｅｔａｔｅとを組み合わせた酸化剤を例示することができる。
工程Ａにおいて、前記酸化反応では必要に応じて溶媒を使用することもできる。酸化反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の含塩素化合物、アセトリトリル、ｔｅｒｔ－ブタノールを使用できる。
工程Ａにおいて、前記酸化反応の反応温度は特に限定されず、例えば、－２０～６０℃で行うことができ、０～３０℃で行うことが好ましい。
工程Ａでは、前記酸化反応後、当該酸化反応で得られた生成物（カルボン酸化合物）と、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物、若しくは、その化合物の塩又はエステルと縮合反応させる。以下、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物、若しくは、その化合物の塩又はエステルを「化合物Ｃ」と略記する。
化合物Ｃのうち、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物は特に限定されず、例えば、アミノ酸を挙げることができ、中でもグルタミン酸又はアスパラギン酸であることが好ましい。
特に、工程Ａでは、前記酸化反応で得られた生成物（カルボン酸化合物）と、グルタミン酸エステル又はアスパラギン酸エステルと縮合反応させることが好ましい。縮合反応でグルタミン酸エステルを使用することで、得られる環状ペプチド誘導体、すなわち、一般式（１）で表される環状ペプチド誘導体は、式（１）のＲ１４が－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲ１３となる。縮合反応でアスパラギン酸エステルを使用する場合、得られる環状ペプチド誘導体、すなわち、一般式（１）で表される環状ペプチド誘導体は、式（１）のＲ１４が－（ＣＨ２）－ＣＯＯＲ１３である。いずれの場合も、Ｒ１３としては、保護基であることが好ましく、芳香族基であることがより好ましく、ベンジル基であることが特に好ましい。
工程Ａの縮合反応では、酸化反応で得られたカルボン酸化合物１モルあたり、化合物Ｃの使用量は１～５モルであることが好ましく、２～５モルであることがより好ましく、３～４モルであることがさらに好ましい。
例えば、工程Ａにおいて、前記酸化反応で得られた生成物（カルボン酸化合物）と、グルタミン酸エステルとを縮合反応させた場合、得られる式（１）で表される環状ペプチド誘導体は、下記一般式（１Ａ）で表される。
ここで、式（１Ａ）中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ６１、Ｒ７～Ｒ１３及びｍは前記式（１）のＲ１～Ｒ５及び、Ｒ６１、Ｒ７～Ｒ１３及びｍと同義である。
工程Ａにおいて、縮合反応の方法は特に限定されず、例えば、公知の縮合反応の条件を広く採用することができる。ラセミ化を抑制しやすく、また、温和な反応条件で酸化を促進させる観点から、縮合反応では縮合剤を使用するもできる。
縮合剤の種類は特に限定されず、例えば、公知の縮合剤を広く使用することができる。特に、工程Ａの縮合反応では、縮合剤としてリン系縮合剤が使用されることが好ましい。このような縮合剤としては、例えば、3-(Diethoxyphosphoryloxy)-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-one（ＤＥＰＢＴ）、1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Hydrochloride, 4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium Chloride、1-[Bis(dimethylamino)methylene]-１H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate, 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-１H-benzotriazolium 3-Oxide Hexafluorophosphate、 N-[1-(Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino(morpholino)]uronium hexafluorophosphate等が例示される。リン系縮合剤は、リン酸アジド化合物が好ましく、ＤＥＰＢＴであることが特に好ましい。
縮合剤を使用する場合、その使用量は特に限定されず、例えば、酸化反応で得られたカルボン酸化合物１モルあたり、縮合剤の使用量は１～３モルであることが好ましく、１．２～２．５モルであることがより好ましい。
工程Ａの縮合反応では必要に応じて溶媒を使用することができる。この溶媒としては特に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；シクロヘキサン等の脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等の塩素系炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔ－ブタノール等のアルコール；Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド等のアミド系溶媒；等が挙げられる。
縮合反応は、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の塩基触媒の存在下で行ってもよい。
工程Ａにおいて、前記縮合反応の反応温度は特に限定されず、例えば、－２０～６０℃で行うことができ、０～３０℃で行うことが好ましい。
工程Ａにて、酸化反応及びこれに次ぐ縮合反応をすることで、式（１）で表される環状ペプチド誘導体が高収率で生成し得る。従来は、β－ヒドロキシドーパユニットと、β－ヒドロキシイソロイシンユニットのような非天然型アミノ酸由来の構造を含むマクロラクタム構造と、グルタミン酸誘導体等のアミノ酸誘導体とが縮合して連結された環状ペプチド誘導体を立体選択的に反応させる方法は知られていなかった。これに対し、本発明では、式（２）で表される化合物を使用する工程Ａを採用したことにより、式（１）で表される環状ペプチド誘導体を可能としている。従って、式（１）で表される環状ペプチド誘導体は、β－ヒドロキシドーパユニット及びβ－ヒドロキシイソロイシンユニットを含む構造を有する。
一般的に、生合成ではペプチドを全て結合してから環化することで、環状ペプチド誘導体が製造されることが知られている。これに対し、本発明の環状ペプチド誘導体の製造方法では、環化構造を有する化合物に対して化合物Ｃ（例えば、グルタミン酸エステル）を結合させるものである。つまり、本発明の環状ペプチド誘導体の製造方法では、最後に化合物Ｃを結合させるものであるので、化合物Ｃの種類に応じて、種々のアミノ酸等が結合した環状ペプチド誘導体を得ることができるという利点を有する。また、本発明のように、あらかじめ環構造を構築し、その後に側鎖（化合物Ｃ）を導入する経路は、保護基の脱着にかかる工程の簡略化をもたらすことを可能とし、目的物を高い収率で与えることができるという利点も有する。
２．環状ペプチド化合物の製造方法
本発明の環状ペプチド化合物の製造方法では、前記環状ペプチド誘導体の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得る工程を含む。つまり、本発明の環状ペプチド化合物の製造方法は、環状ペプチド誘導体の製造方法における工程Ａの縮合反応の後、水素化還元反応をする工程を含む。
本発明の環状ペプチド化合物の製造方法では、前記環状ペプチド誘導体の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得る工程を含む。つまり、本発明の環状ペプチド化合物の製造方法は、環状ペプチド誘導体の製造方法における工程Ａの縮合反応の後、水素化還元反応をする工程を含む。
環状ペプチド化合物の製造方法において、水素化還元反応の方法は特に限定されず、例えば、公知の水素化還元反応条件を広く採用することができる。例えば、触媒の存在下、水素を使用することで、水素化還元反応を行うことができる。触媒としては、例えば、水素化還元反応で使用される公知の触媒を使用することができ、具体的にはパラジウム炭素を挙げることができる。水素化還元反応では必要に応じて溶媒を使用することもできる。この溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールを挙げることができる。
工程Ａの縮合反応で得られた式（１）で表される環状ペプチド誘導体が、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）、２－ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル基）等の保護基を有する場合は、あらかじめ当該保護基を脱保護してから、水素化還元反応を行うこともできる。脱保護の方法は特に限定されず、例えば、公知の脱保護の方法を広く採用することができる。例えば、ＴＢＳ基の脱保護及びノシル基の脱保護をこの順に行うことができる。
式（１）で表される環状ペプチド誘導体がアルキニル基を有する場合（例えば、式（１）のＲ２）、前記水素化還元反応によりアルキニル基はアルキル基へと変化し得る。例えば、式（１）で表される環状ペプチド誘導体中にアセチニル基が存在する場合、前記水素化還元反応によりエチル基へと変化し得る。
本発明の環状ペプチド化合物の製造方法の一態様では、例えば、工程Ａの縮合反応で得られた式（１）で表される環状ペプチド誘導体を脱保護し、その後、水素化還元反応をする。これにより、例えば、下記式（１０）で表される化合物が生成し、具体例としては下記式（Ａ）で表される化合物が生成し得る。
式（１０）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、前記式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１と同義である。この場合、Ｒ６１は水酸基であることが好ましい。
また、式（Ａ）中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、前記式（１）のＲ１、Ｒ３及びＲ４と同義である。具体的に式（Ａ）で表される化合物は、式（１）におけるＲ５が水酸基（ただし、ｍは１としている）であり、Ｒ１２が水素原子であり、Ｒ１４は－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＨである。なお、式（Ａ）において、Ｒ２はエチル基、Ｒ６１はＯＨ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は水素原子、Ｒ１０はメチル基としているが、これに限定されるものではない。
水素化還元反応において、式（１）で表される環状ペプチド誘導体がアルキニル基を有する場合はアルキル基へと変化する他、例えば、化合物Ｃに由来するエステル部位はカルボン酸に変化する。また、Ｒ５が保護基を有する場合（例えば、オキシベンジル基等のエーテル構造を含有する基である場合）は、水素化還元反応によってＲ５は水酸基に変化し得る（前記式（Ａ）を参照）。
水素化還元反応で得られる環状ペプチド化合物は、式（１）で表される化合物が水素化還元されて生成され得る化合物である限りは特に制限されず、好ましくは、式（１）中のＲ５が水酸基であり、Ｒ１２が水素原子であり、Ｒ１４のＣＯＯＲ１３中のＲ１３が水素原子である化合物である。この場合において、Ｒ２がエチル基であることも好ましい。環状ペプチド化合物は、Ｒ１４が－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＨ又は－ＣＨ２－ＣＯＯＨであることがさらに好ましい。最も好ましくは、水素化還元反応で得られる環状ペプチド化合物は、前記一般式（Ａ）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がいずれもメチル基である化合物である。
本発明の環状ペプチド化合物の製造方法では、前述の環状ペプチド誘導体の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得ることができることから、高収率で環状ペプチド化合物得ることができる。その上、環状ペプチド誘導体の製造方法で使用する化合物Ｃの種類に応じて、種々のアミノ酸等が結合した環状ペプチド化合物を得ることができる。
３．本発明で使用する原料の調製方法
以下、本発明の環状ペプチド誘導体の製造方法において、工程Ａで使用する式（２）で表される化合物の製造方法の一例について説明する。式（２）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、例えば、公知の製造方法を広く採用することができる。
以下、本発明の環状ペプチド誘導体の製造方法において、工程Ａで使用する式（２）で表される化合物の製造方法の一例について説明する。式（２）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、例えば、公知の製造方法を広く採用することができる。
式（２）で表される化合物の製造方法は、Ｒ６が保護基である場合、例えば、下記式（２１ａ）で表される環化前駆体の分子内環化反応によって下記式（２２ａ）で表される化合物を得る工程（以下、環化工程という）を備えることができる。
式（２１ａ）中、Ｒ１～Ｒ５及びｍ前記式（１）のＲ１～Ｒ５及びｍと同義である。式（２１ａ）中、ＭＯＭはメトキシメチル基（以下、同じ）を表す。ＴＢＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を表す。
式（２２ａ）中、Ｒ１～Ｒ５及びｍ前記式（１）のＲ１～Ｒ５及びｍと同義である。
環化工程では、式（２１ａ）で表される環化前駆体の分子内環化反応により、β－ヒドロキシイソロイシンユニットと、β－ヒドロキシドーパユニットの間にアミド結合が形成し、式（２２ａ）で表される化合物が形成される。
前記分子内環化反応について、従来公知の方法（例えば、Ｐ．Ｌｉ，Ｃ．Ｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｍ．Ｍ．Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，５３２５）に記載の方法）では、その収率は１０～２０％に留まり、環化前駆体の２量体が多く副生することが知られていた。また、他の方法（例えば、Ｐ．Ｌｉ，Ｃ．Ｄ．Ｅｖａｎｓ，Ｙ．Ｗｕ，Ｂ．Ｃａｏ，Ｅ．Ｈａｍｅｌ，Ｍ．Ｍ．Ｊｏｕｌｌｉｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，２３５１）では、収率が３０～４０％に向上するものの、依然として収率４０％を超えることはなかった。
この点、本発明では、環化工程において、結合剤を含む溶媒中に、希薄な基質溶液を滴下することにより、基質（つまり、式（２１ａ）で表される化合物）の濃度を薄め、分子間での反応の進行を抑えるとともに、分子内での環化反応の進行を促進することで、従来よりも高い収率で分子内環化反応を行うことができる。このような分子内環化反応を行うことで、分子間の反応を抑制できることから、目的の環化化合物（つまり、式（２２ａ）で表される化合物）の収率が高くなるものと推察される。
環化工程において結合剤の種類は特に限定されず、分子内環化反応で使用される結合剤を広く使用することができる。結合剤としては、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）を挙げることができる。
環化工程において結合剤および基質の溶解に用いる溶媒としては特に限定されず、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等の塩素系炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびｔ－ブタノール等のアルコール；Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド等のアミド系溶媒；等の極性溶媒であることが好ましい。溶媒は、１種単独もしくは２種以上を併用してもよい。
結合剤の濃度としては、例えば、使用する溶媒を基準として、１ｍＭ～１５ｍＭの範囲とすることができる。また、基質の濃度は、使用する溶媒を基準として、０．１ｍＭ～１．５ｍＭの範囲とすることができる。
分子内環化反応における温度は特に限定されず、例えば、－２０～６０℃で行うことができ、０～３０℃で行うことが好ましい。反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定することができ、例えば、基質を６～２４時間かけて滴下した後、６～２４時間反応を続けることができるが、これに限定されるわけではない。特に、低温下で時間をかけて反応させることにより、分子内での環化反応が促進され、環化化合物（式（２２ａ）で表される化合物）の収率を、従来の環化反応に比べて１．５～２．５倍程度向上させることができる。
分子内環化反応により式（２２ａ）で表される化合物を得た後、ＭＯＭの脱保護をすることで、式（２）で表される化合物を得ることができる。ＭＯＭの脱保護の方法は特に限定されず、例えば、公知のＭＯＭの脱保護の方法と同様の条件とすることができる。ＭＯＭの脱保護をする前に、例えば、式（２２ａ）で表される化合物における保護基を他の保護基で置換（例えば、Ｎ原子に置換されているＢｏｃ基をノシル基に置換）することもできる。さらに、ＭＯＭの脱保護をする前に、ノシル基等の保護基が結合しているＮ原子をメチル化することもできる。メチル化は例えば公知の方法を広く採用でき、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸メチルにメチル化が例示される。
環化工程で使用する式（２１ａ）で表される化合物を得るための製造方法は特に限定されず、例えば、公知の反応によって式（２１ａ）で表される化合物を得ることができる。一例として、下記式（７ａ）で表される化合物と、下記式（８ａ）で表される化合物とを反応させる工程を経て、式（２１ａ）で表される化合物を得ることができる。
式（７ａ）中、Ｒ５及びｍは前記式（１）のＲ５及びｍと同義である。式（７ａ）で表される化合物は、β－ヒドロキシドーパユニットである。
式（８ａ）中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（１）のＲ１及びＲ２と同義である。式（８ａ）で表される化合物は、アジリジン化合物である。
式（７ａ）で表される化合物と、式（８ａ）で表される化合物との反応は、例えば、公知の開環反応と同様の条件を採用することができる。この開環反応では、例えば、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）の存在下で行うことができる。
式（８ａ）において、Ｒ２がアセチニル基である場合、求核反応速度が極めて速く、これにより、β－ヒドロキシドーパユニットとアジリジンとの求核付加反応が速やかに進行し、その反応生成物の収率も高くなる。従って、本発明の製造方法では、アミノ酸と反応していないアジリジンを用いることができる点にも利点を有する。
式（７ａ）で表される化合物と、式（８ａ）で表される化合物との反応の後、保護基（ＭＯＭ）を導入する反応を経て、下記式（１３ａ）で表される化合物が合成される。保護基を導入する反応条件は特に限定されず、公知の方法と同様とすることができる。
式（１３ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｍは、前記式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ５及びｍと同義である。
その後、式（１３ａ）で表される化合物の脱保護反応及びエステル化反応を経ることで、下記式（１８ａ）で表される化合物を得ることができる。脱保護反応及びエステル化反応条件は特に限定されず、公知の方法と同様とすることができる。
式（１８ａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びｍは、前記式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ５及びｍと同義である。
得られた式（１８ａ）で表される化合物のＴｒｏｃ基（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基）の脱保護をした後、例えば、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基を有するバリン化合物と縮合反応を行い、さらに脱保護を行うことで、式（２１ａ）で表される化合物（環化前駆体）が製造される。この縮合反応では、適宜の縮合剤を使用することができる。
なお、Ｒ２がアセチニル基である場合は、必要に応じて還元をすることができる。この還元は、前述のように工程Ａの縮合反応の後、水素化還元反応をする工程で行うことができ、あるいは、前記アジリジンとの求核付加反応の後である限りは任意の時点で行うことができる。この点、Ｒ２がアセチニル基である場合、アセチニル基は、アルキル基と比較して比較的嵩高くないため、反応を阻害しにくいことから、水素化還元反応までアセチニル基を還元せずに維持しておくことができる。
なお、式（７ａ）で表される化合物の製造方法は特に限定されない。例えば、下記式（１ａ）で表される化合物及び下記式（２ａ）で表される化合物を出発原料とする反応により製造することができる。
式（２ａ）中、Ｒ５及びｍは、前記式（１）のＲ５と同義である。
一方、式（８ａ）で表される化合物は、例えば、公知の製造方法で得ることができ、あるいは、市販品から入手することも可能である。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例の態様に限定されるものではない。
（製造例１；β-ヒドロキシドーパユニットの合成）
図１に示すスキームに従って、β－ヒドロキシドーパユニット（式（７ａ）で表される化合物）を合成した。本発明者らは、これまでに、ガーナーアルデヒド１（化合物名の後の数字は図中の構造式に付した番号に対応する。以下同じ）に対し、アリールブロミド２を付加させるとＳ体のアルコールが８２：１８の選択性で得られることを見出している。このＳ体のアルコールを利用し、２級のヒドロキシ基の立体を反転させ、Ｒ体のアルコールへ４と導くことで、所望のカテコール体（β－ヒドロキシドーパユニット）５を選択的に合成した。以下、詳述する。
図１に示すスキームに従って、β－ヒドロキシドーパユニット（式（７ａ）で表される化合物）を合成した。本発明者らは、これまでに、ガーナーアルデヒド１（化合物名の後の数字は図中の構造式に付した番号に対応する。以下同じ）に対し、アリールブロミド２を付加させるとＳ体のアルコールが８２：１８の選択性で得られることを見出している。このＳ体のアルコールを利用し、２級のヒドロキシ基の立体を反転させ、Ｒ体のアルコールへ４と導くことで、所望のカテコール体（β－ヒドロキシドーパユニット）５を選択的に合成した。以下、詳述する。
具体的には、まず、２当量のアリールブロミド２に対してｎ－ＢｕＬｉによりハロゲン－リチオ交換を行った後、ガーナーアルデヒド１にＴＨＦ中、－７８℃条件下で付加させることでＳ体のアルコールを８６％収率、４：１のジアステレオ選択性で得た。Ｓ体のアルコールに対するＳｗｅｒｎ酸化により、ケトン３を収率８６％で与えた。ケトン３が合成できたので、続いて立体選択的な還元を行った。ＴＨＦ中２当量のＫ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅで反応させたところ、－１５℃条件下で反応は速やかに進行し、Ｒ体のアルコール４を５．６：１の立体選択性で主生成物として与えた。
続いて、ケトンを還元し得られたアルコール４の水酸基をＴＢＳ基で保護し、化合物５へと誘導した。アルコール４の立体選択性は、この段階で１Ｈ－ＮＭＲのＳｉ－Ｍｅのスペクトルピークの積分比により決定した。続いてジオキサン部を加水分解することでアルデヒド６を得た。アルデヒド６を精製することなく、Ｄａｋｉｎ酸化を行うことで目的のカテコール体７（β－ヒドロキシドーパユニット７）へと導くことができた。得られたβ－ヒドロキシドーパユニット７の物性を、比旋光度測定法及び高分解能質量分析法で確認したところ、「［α］Ｄ
２０＝－４０．８（ｃ１．２０，ＣＨＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｎａ１Ｏ３Ｓ１、ｍ／ｚ ５６６．２９１４［Ｍ＋Ｎａ］+，ｆｏｕｎｄ ５６６．２９１４」であった。
図２（ａ）、（ｂ）にはそれぞれ、カテコール体７の１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の結果を示している。これらのＮＭＲの結果から目的の化合物が合成できていることを確認した。
（製造例２；β－ヒドロキシイソロイシンユニットの合成）
製造例１でβ－ヒドロキシドーパユニット７を合成することができたので、続いてアミノ酸フラグメントの連結を行い、β－ヒドロキシイソロイシンユニットの合成を試みた。この反応は、図３に示した第一段階と、図４に示した第二段階、そして図５に示した第三段階とに分けて行った。
製造例１でβ－ヒドロキシドーパユニット７を合成することができたので、続いてアミノ酸フラグメントの連結を行い、β－ヒドロキシイソロイシンユニットの合成を試みた。この反応は、図３に示した第一段階と、図４に示した第二段階、そして図５に示した第三段階とに分けて行った。
図３に示すスキームに従って、第一段階として、ＴＢＤ（１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン）存在下、トルエン中室温にてカテコール体７と既知のアジリジン８のカップリングを行った。反応は位置選択的に進行し、エーテル９を得た。エーテル９に対して１．５当量のＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）を０℃下で作用させることで１級のＴＢＳ基のみを選択的に脱保護し、アルコール１０を２段階８２％収率で得た。続いて、バリンとの連結の前段階として保護基の架け替えを試みた。まず、アルコール１０に対してノシル基を脱保護し、得られたアミン１１をＴｒｏｃ（２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル）保護した。続いてＴｒｏｃ体１２の１級アルコールをＭＯＭ（メトキシメチル）保護した。
図４に示すように、第二段階として上記第一段階で得られたアセトナイド１３に対して、ＣｅＣｌ３を用いることで選択的に脱保護し、アルコール１４を収率６３％で得た。このとき、２級ＴＢＳ基も同時に脱保護されたジオール１５が１３％収率で得られた。得られたジオール１５に対してはＴＢＳ保護し、１級のＴＢＳ基のみを脱保護することでアルコール１４へと導いた。
次いで、図５に示すように、第三段階としてアルコール１４を、公知のＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化及びＰｉｎｎｉｃｋ酸化によってカルボン酸１７へと誘導し、この後、ジアゾメタンをジエチルエーテル中で作用させることにより、メチルエステル１８へと９１％収率で変換した。得られたメチルエステル１８の物性を比旋光度測定法及び高分解能質量分析法で確認したところ、「［α］Ｄ
２０＝－３８．９（ｃ ０．２０，ＣＨＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ５５Ｃｌ３Ｎ２Ｎａ１Ｏ１１Ｓ１、ｍ／ｚ ８８３．２５０９［Ｍ＋Ｎａ］+，ｆｏｕｎｄ ８８３．２５２０」であった。
図６（ａ）、（ｂ）にはそれぞれ、メチルエステル１８の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)の結果を示している。これらのＮＭＲの結果から目的の化合物が合成できていることを確認した。
（製造例３；環化前駆体の合成）
図７に示すスキームに従い、メチルエステル１８に対してＴｒｏ基をＺｎにより脱保護し、精製することなくＦｍｏｃ－Ｖａｌ（Ｎ－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｌ－バリン）と縮合した。縮合剤として3-(Diethoxyphosphoryloxy)-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-one（ＤＥＰＢＴ）を用いた。得られた縮合体２０に対してＬｉＯＨでメチルエステルとＦｍｏｃ基を同時に脱保護することで、環化前駆体２１（式（２１ａ）で表される化合物）を合成した。
図７に示すスキームに従い、メチルエステル１８に対してＴｒｏ基をＺｎにより脱保護し、精製することなくＦｍｏｃ－Ｖａｌ（Ｎ－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）－Ｌ－バリン）と縮合した。縮合剤として3-(Diethoxyphosphoryloxy)-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-one（ＤＥＰＢＴ）を用いた。得られた縮合体２０に対してＬｉＯＨでメチルエステルとＦｍｏｃ基を同時に脱保護することで、環化前駆体２１（式（２１ａ）で表される化合物）を合成した。
得られた環化前駆体２１の物性を比旋光度測定法及び高分解能質量分析法で確認したところ、「［α］Ｄ
２０＝－３１．４（ｃ ０．１０，ＣＨＣｌ３）ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ６１Ｎ３Ｎａ１Ｏ１０Ｓ１、ｍ／ｚ ７９４．４０２４［Ｍ＋Ｎａ］+，ｆｏｕｎｄ ７９４．４０３０」であった。
図８（ａ）、（ｂ）にはそれぞれ、環化前駆体２１の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）及び１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）の結果を示している。これらのＮＭＲの結果から目的の化合物が合成できていることを確認した。
（実施例１）
マクロラクタム構造の合成
図９に示されるスキームに従い、製造例３で得た環化前駆体２１の環化反応を行った。
マクロラクタム構造の合成
図９に示されるスキームに従い、製造例３で得た環化前駆体２１の環化反応を行った。
縮合剤をＣＨ２Ｃｌ２中１０ｍＭの濃度となるよう調製するとともに、基質として環化前駆体２１をＣＨ２Ｃｌ２中１ｍＭとなるよう調製し、結合剤を含む溶媒中に、希薄な基質溶液を滴下することで環化前駆体２１の分子内環化反応を行った。このように基質の濃度を薄めることにより、分子間での反応の進行を抑え、かつ分子内での環化反応の進行を促した。なお、この環化反応は、用いる試薬類を室温下で２２時間かけておこなった。低温下でゆっくり反応させることにより、分子内での環化反応が促進され、環化体２２（式（２２ａ）で表される化合物）の収率が５９％に達することを確認した。
得られた環化体２２の物性を比旋光度測定法及び高分解能質量分析法で確認したところ、「［α］Ｄ
２０＝－４８．７（ｃ ０．１０，ＣＨＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４０Ｈ５９Ｎ３Ｎａ１Ｏ９Ｓ１、ｍ／ｚ ７７６．３９１８［Ｍ＋Ｎａ］+，ｆｏｕｎｄ ７７６．３９１４」であった。
図１０（ａ）、（ｂ）にはそれぞれ、環化体２２の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の結果を示している。これらのＮＭＲの結果から目的の化合物が合成できていることを確認した。
グルタミン酸との連結
次に、図１１に示されるスキームに従い、得られた環化体２２を用いて、Ｎ－メチル化とグルタミン酸との連結とを試みた。
次に、図１１に示されるスキームに従い、得られた環化体２２を用いて、Ｎ－メチル化とグルタミン酸との連結とを試みた。
まず、得られた環化体２２に対し、ＴＭＳＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）と２，２’－ｂｉｐｙｒｉｄｙｌの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中室温で反応を行うことでＢｏｃ基を脱保護した。生じたアミンをノシル保護することで、ノシル体２３を７８％収率で得た。ノシル体２３をトルエン中、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸メチルと作用させることで、Ｎ－メチル体２４を定量的に合成した。
続いてグルタミン酸との連結行うため、事前にＭＯＭ基をカテコールボランブロミドで脱保護し、アルコール２５（式（２）で表される化合物）を９８％収率で得た。アルコール２５を公知のＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化及びＰｉｎｎｉｃｋ酸化によりカルボン酸２６へと誘導した。得られたカルボン酸２６は精製することなく、グルタミン酸ジベンジルエステルと縮合を行い、縮合体２７を３段階６６％収率で合成した。これにより、式（１）で表される化合物である環状ペプチド誘導体の保護体の合成を高収率で達成することができた。
図１２には、得られた縮合体２７の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の結果を示している。このＮＭＲの結果から目的の化合物が合成できていることを確認した。
（実施例２；脱保護による環状ペプチド誘導体の合成）
図１３に示されるスキームに従い、得られた縮合体２７を用いて、脱保護による環状ペプチド誘導体の合成を行った。
図１３に示されるスキームに従い、得られた縮合体２７を用いて、脱保護による環状ペプチド誘導体の合成を行った。
縮合体２７に対してＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）を作用させることでＴＢＳ基を脱保護し、アルコール２８を９６％収率で得た。続けて、アルコール２８に対してＰｈＳＨ，Ｃｓ２ＣＯ３を作用させることでノシル基を脱保護し、環状ペプチド誘導体の前駆体２９を得た。前駆体２９に対して、水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ触媒を用いてアルキンを還元し、５７％収率で環状ペプチド誘導体（Ａ）（式（Ａ）で表される環状ペプチド誘導体）を合成した。
得られた環状ペプチド誘導体（Ａ）の物性を比旋光度測定法及び高分解能質量分析法で確認したところ、「［α］Ｄ
２５＝－４２．５（ｃ ０．１０，Ｈ２Ｏ）natural product、［α］Ｄ
２８＝－４４．３（ｃ ０．２０，Ｈ２Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ１０、ｍ／ｚ ５６５．２５１５［Ｍ－Ｈ］-，ｆｏｕｎｄ ５６５．２５１２」であった。環状ペプチド誘導体（Ａ）の１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）の結果を以下に示す。
「１H NMR (300 MHz, D２O) δ7.16 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.74-4.84 (m, 2 H), 4.17 (m, １ H), 4.08 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.26 (brt, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.16-2.02 (m, 2 H), 1.92-1.80 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.66 (m, 1 H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 13C NMR (150 MHz, D２O) δ182.1, 180.1, 173.0, 172.5, 168.3, 153.0, 144.9, 132.7, 125.8, 124.7, 121.1, 88.2, 75.3, 71.1, 62.2, 61.7, 57.4, 41.4, 34.6, 34.5, 31.1, 30.3, 23.4, 20.6, 20.2, 10.1」
得られた環状ペプチド誘導体（Ａ）は、天然物由来の環状ペプチド誘導体と同様のＮＭＲスペクトルを有していることを確認した。
「１H NMR (300 MHz, D２O) δ7.16 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.74-4.84 (m, 2 H), 4.17 (m, １ H), 4.08 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.26 (brt, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.16-2.02 (m, 2 H), 1.92-1.80 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.66 (m, 1 H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); 13C NMR (150 MHz, D２O) δ182.1, 180.1, 173.0, 172.5, 168.3, 153.0, 144.9, 132.7, 125.8, 124.7, 121.1, 88.2, 75.3, 71.1, 62.2, 61.7, 57.4, 41.4, 34.6, 34.5, 31.1, 30.3, 23.4, 20.6, 20.2, 10.1」
得られた環状ペプチド誘導体（Ａ）は、天然物由来の環状ペプチド誘導体と同様のＮＭＲスペクトルを有していることを確認した。
Claims (9)
- 下記一般式（１）
Ｒ１は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ２は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ４は水素原子または炭化水素基を示し、
Ｒ５は－Ｏ－Ｒ５１（Ｒ５１は水素原子または保護基を示す）を示し、
Ｒ６１は－Ｏ－Ｒ６（Ｒ６は水素原子、炭化水素基または保護基を示す）を示し、
Ｒ７は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ８は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ９は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１０は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１１は水素原子、炭化水素基または保護基を示し、
Ｒ１２は水素原子または保護基を示し、
Ｒ１４は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子または保護基を示し、ｎは１以上の数である）を示し、
ただし、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの少なくとも一つは水素原子以外であり、
ｍは１である）
で表される環状ペプチド誘導体の製造方法であって、
下記一般式（２）
で表される化合物の酸化反応により得られる生成物を、カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物、若しくは、その化合物の塩又はエステルと縮合反応させる工程を含む、製造方法。 - 前記カルボキシ基及びアミノ基の両方を有する化合物はアミノ酸である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記アミノ酸は、グルタミン酸又はアスパラギン酸である、請求項２に記載の製造方法。
- 前記酸化反応は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化及びＰｉｎｎｉｃｋ酸化を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記縮合反応ではリン系縮合剤が使用される、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記式（１）中、Ｒ２はアルキニル基である、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
- 式（１）中、Ｒ１４が－（ＣＨ２）２－ＣＯＯＲ１３（Ｒ１３は前記式（１）のＲ１３と同義である）である、請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法で得られた環状ペプチド誘導体を、水素化還元反応をすることで環状ペプチド化合物を得る工程を含む、環状ペプチド化合物の製造方法。
- 前記環状ペプチド化合物は、下記一般式（１０）
で表される化合物である、請求項８に記載の製造方法。
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| WO2024029630A1 (ja) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | 第一工業製薬株式会社 | 環状ペプチド誘導体とその製造方法および組成物 |
| WO2024071370A1 (ja) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 第一工業製薬株式会社 | 眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物 |
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-
2020
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