JP2802437B2 - 鎮痛作用を有する化合物、その製法ならびに該化合物を含む鎮痛剤 - Google Patents

鎮痛作用を有する化合物、その製法ならびに該化合物を含む鎮痛剤

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JP2802437B2 JP1127714A JP12771489A JP2802437B2 JP 2802437 B2 JP2802437 B2 JP 2802437B2 JP 1127714 A JP1127714 A JP 1127714A JP 12771489 A JP12771489 A JP 12771489A JP 2802437 B2 JP2802437 B2 JP 2802437B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は２−アミノエタノール誘導体、より詳しく
は、 （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメ
チルからなる群より選ばれる置換基１〜３で置換されて
いてもかまわないフェニル基、あるいは炭素数の１〜４
のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンからなる群より選ばれる置換基１〜３個で置換
されていてもかまわない窒素、酸素あるいは硫黄から選
ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５あるいは６員ヘテロ
アリール基を表し;R1およびR2は同種もしくは異種の置
換基で、それぞれ直鎖または分岐鎖の炭素数１〜６のア
ルキル、または炭素数３〜６のシクロアルキルである
か、あるいはR1とR2とがそれらの結合している窒素原子
とで５あるいは６員複素環式基を作り該複素環式基は窒
素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子をさらに１
〜２個含むことができ、また炭素数１〜４のアルキル基
を１〜２個置換基として有していてもかまわない;R3は
水素原子または炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオ
ロメチルからなる群より選ばれる置換基１〜３個で置換
されていてもかまわないフェニル基を表し;nは１あるい
は２の整数）で表される化合物に関する。
本発明において“直鎖または分岐鎖の炭素数１〜６の
アルキル”なる語はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基を意味するものと
する。
本発明において、“炭素数３〜６のシクロアルキル”
なる語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基を表すものとする。複素環式基の
具体例はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラ
ミン、Ｎ−メチルピペラジン、2,6ジメチルピペリジン
である。
ヘテロアリールの具体例は、イソキサゾール、ピリジ
ン、チオフェンである。
式（Ｉ）の化合物には２つの不斉中心があり、従って
それらは立体異性体の混合物であることができ、あるい
は不斉合成により、または立体異性体混合物からの分離
により得られる単一の立体異性体でありうる。従って、
立体異性体混合物も単一立体異性体も共に本発明目的物
である。
さらに式Ｉで表される化合物の製薬的に許容しうる無
機あるいは有機酸との塩も本発明目的物である。
好適な酸の具体例は塩酸、臭化水素酸、硫黄、クエン
酸、コハク酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、マレイン酸、
グリコール酸等である。
式Ｉで表される化合物中、特に好ましいものはＲが塩
素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル基からなる群より選ばれる
置換基を１〜３個有しうるフェニルまたはイソキサゾー
ルで;nが１で;R1とR2がともにsec−ブチル基で;R3が水
素原子である化合物である。より好ましい化合物はR1と
R2とが（Ｒ）−sec−ブチル基のものである。
式Ｉで表される化合物は中枢鎮痛作用があり、各種原
因により疼痛に対し沈痛効果を有する。
式Ｉで表される化合物は下記反応ルートにより好都合
に合成せられる。
上記式中Ｒ、R1、R2およびｎはそれぞれ前述の通り、
＊は不斉炭素原子を表す。
式II−Ａのビニルピロリジノンまたはピペリジノンは
式IIIの対応するＮ−置換誘導体に変えられる。
あるいはまた、中間体III（ｎ＝１）は式II−Ｂのカ
ルボキシ誘導体の脱カルボキシル化によっても合成せら
れる。次いで中間体IIIは酸化された式IVのエポキサイ
ドが得られる。エポキサイドIVから式Ｉの化合物へは式
（Ｖ）の適当なアミンとの反応により得られる。
式II−Ａ、II−Ｂの化合物は公知であり、また既知方
法により容易に製造せられる。とくに式II−Ａの化合物
は欧州特許出願第144664（グルポレペチット S.p.A）
に記載されており、式II−Ｂの化合物はベルギー特許第
873766号記載の方法により容易に製造せられる。
本発明の実用的具体例を次に述べる。
５−エテニル−２−ピロリディノン（II−A;n＝１）
または６−エテニル−２−ピペリディノン（II−A;n＝
２）を、 式 （式中ＲおよびR3は上記記載の通りで、塩素または臭素
でありうるハロゲン原子を表す） 反応はアルカリ金属、例えばナトリウム、ポタジウム
の存在下、またはアルカリ金属のヒドライド例えば、ナ
トリウムヒドライド、ポタジウムヒドライドの存在下、
あるいは０℃〜50℃でダイオキサン、キシレン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、
テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中の他のア
ルカリ金属の誘導体、例えばナトリウムアミド、ポタジ
ウムアミドの存在下で実施される。
二者択一的に、式III（R3は水素とは異なる）の化合
物の合成において、開始化合物II−Ａが、 式 （ＲおよびR3は酢酸またはｐ−トルエンスルフェニック
酸の存在下、上記記載の通り）のアルコールと反応す
る。
式IIIの中間体は、式IVの相応するエポキシ基を得る
ため酸化される。
エポキシ化反応は酸化薬剤として過酸、酸素、過酸化
物を用いることによって、中間体IIIで直接実施され
る。
適当な過酸の例としては、ｍ−クロロベンゾイック
酸、過酢酸、過安息香酸、トリフルオロパーアセテック
酸、3,5−ジニトロパーベンゾイックアシッドがある。
適当な過酸化物としては、過酸化水素、ｔ−ブチルペ
ルオキシド、チタニウムテトライソプロポキシドがあ
る。
実用的、経済的理由からもっぱら、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン等の有機溶媒中のｍ−ク
ロロパーベンゾイックアシッドが好ましく用いられてい
る。
二者択一的に、特に式IIIの中間体の容易に酸化され
うる基の存在下で、エポキシ基IVが次のように合成され
る。
中間体IIIはオスミウムテトロキサイドまたはポタジ
ウムパーマンガネイトを用いることにより相応するジオ
ール誘導体に酸化される。また、その時、ジオール誘導
体は塩基で処理することによりエポキシドIVに転位す
る。
エポキシドIVは、式Ｖの適当なアミンで反応すること
により本発明の目的物である式Ｉで表される化合物を合
成する。
式Ｖで表される適当なアミンとしては、ジメチルアミ
ン、メチルエチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プ
ロピルアミン、ジ−イソプロピルアミン、ジブチルアミ
ン、ジ−イソブチルアミン、ジ−sec−ブチルアミン、
（R,R）−ジ−sec−ブチルアミン、（S,S）−ジ−sec−
ブチルアミン、（R,S）−ジ−sec−ブチルアミン、ピペ
リジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラ
ジン、モルホリン、2,6−ジメチル−ピペリジン、ジシ
クロプロピルアミン、ジシクロブチルアミン、ジシクロ
ペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ−（３−
ペンチル）アミン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−イソプロ
ピルアミンがある。
式Ｖのアミンは一般に超過で用いられ、また溶剤とし
ても使用する。
随意、その反応は脂肪族アルコール、脂肪族ないし芳
香族炭水化水素またはエーテルのような有機溶剤を用い
て実施せられる。
式Ｉ（ｎ＝１である）の化合物の製造の別法は出発化
合物として式きII−Ｂの３−カルボキシ−５−エテニル
−２−ピロリディノンを用いるものである。
ベルギー特許No.873766に記載された方法より、エス
テルから２−エテニルシクロプロパン−1,1−ジカルボ
キシリックアシッドを製造する化合物は加熱により直接
ジカルボキシ化され、単離せずに式IIIの５−エテニル
−２−ピロリディノンを得る。
上記記載されたものによって、アミンＶと酸化縮合す
ることにより式Ｉ（ｎ＝１である）の化合物が得られ
る。
式Ｉの化合物は少なくとも２つの不斉中心を持ち、そ
れはスキーム１で☆印によって記載されている。また、
それゆえにそれらは単一の立体異性体の型または立体異
性体混合物の型に存する。
より多くの不斉中心が、置換基Ｒ、R1、R2、R3で任意
に表される。
式Ｉの化合物が立体異性体の混合物として得られた場
合は、単独の立体異性体を結晶化あるいはクロマトグラ
フィー等の従来技術により分離することができる。
これらに類似して合成の中間体の一つ、特に式IVのエ
ポキシドで分離は実施されうる。
技術に卓越した人にとっては、スキーム１での製法に
より、式Ｉの化合物は選択的に得られると言うことは明
らかである。
例えば、前もって決定された形状を持つ式II−Ａまた
はII−Ｂの化合物から始まるので、単一の立体異性体と
しての式IVのエポキシドが立体選択的なエポキシ化によ
って得られる。
次に、立体選択的合成または立体異性体の混合物から
分離することにより得られたエポキシドＶの式Ｖのアミ
ンとの反応は立体異性体的に純粋な式Ｉの化合物とな
る。
不斉中心は置換基R1、R2で表されたとき、立体異性体
的に式Ｉの純粋な化合物が、前もって決まった形状を持
った式Ｖのアミン、（R,R）−ジ−sec−ブチルアミン、
（S,S）−ジ−sec−ブチルアミン、（R,S）−ジ−sec−
ブチルアマインまたはＮ−［２（Ｒ）−ブチル］−Ｎ−
イソプロピルアミン等を用いることにより得られる。
好ましい化合物はスキーム１で表された式Ｉ☆印の記
されたカーボン原子がＳ配置を有するものである。
薬理学的に好ましい酸を有する式Ｉの化合物の塩は従
来技術により準備される。
本発明の目的とされた化合物の薬理評価は高い親和力
を持ち、オピオイド受容器官に顕著な活性を有し、物理
的依存性を誘引しないので、モルヒネおよび関連化合物
より活性が高く、副作用の少ない中枢麻酔としてセラピ
ー内に用いられるために、特に適した顕著なアンティノ
スセプティブな特性を有することを証明する。
特に、薬理学的活性がモルヒネと比較して示された。
インビボ試験によって、（実施例12に記載された）オポ
イド受容体に対する［3H］−ジヒドロモルヒネ（DHM）
の結合競争の評価およびギネアーピッグの分離回腸での
モルヒネ様活性の評価およびインビボでも同様に（実施
例13に記載）マウスのホットプレートテスト、（実施例
14に記載）ジャンピングテスト等を行った。
毒性試験はLD50で表される急性毒性を評価するため、
式Ｉの化合物の投与量を増加することによる投与をマウ
スで実施した。
式Ｉの化合物は、まったく好ましい治療指数100〜10,
000で、300mg/kg s.c.より高いLD50評価を示した。
本発明の化合物は、治療投与量において経口投与で１
〜500mg/日、静脈内、筋肉内投与で１〜500μg/日で投
与されうる。
式Ｉの化合物を含む薬剤組成物あるいは活性成分をし
て薬剤的に受容可能な塩が本発明生成物である。
このような組成物は、適当な塩または液体薬剤と共に
活性成分を含み、経口または腸官外ルートで投与するこ
とが可能である。
知られた方法により得られる薬剤組成は、錠剤、コー
ティングされた錠剤、およびカプセルのような固体、ま
た使用時に稀釈される粉体、フリーズドライされた粉
体、および粒質物、溶剤のような液体、混濁液、乳濁液
がある。
加えて、それらは防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳濁剤、
浸透圧を調整する塩、緩衝剤、着色剤、風味剤等が一般
に含まれている。
本発明をさらに詳しく説明するため、次に実施例をあ
げる。
実施例１ （5S）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−
エテニル−２−ピロリディノン オイル中の80％NaH（3.57g;0.1188モル）を温度約20
℃に保ちつつ、ジメチルホルムアミド（120ml）の（5
S）−５−エテニル−２−ピロリディノン（12g;0.108モ
ル）溶液に一部分ずつ加えた。
約30分後、NaIを加え、次に室温下、２−クロロベン
ジルクロライド（19.13;0.1183モル）を加えた。
反応混合物を室温で３時間撹拌し続け、次にこれを蒸
留水と氷（320ml）の混合液中に注いだ。
エチルエーテルで抽出後、集積された有機相を蒸留水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を蒸発した後、オイルができ、125〜130℃/mmHg
で蒸留され、（5S）−１−［（２−クロロフェニル）メ
チル］−５−エテニル−２−ピロリディノン（24.4g;96
収率）を得た。
［α］D 20＝＋131.7゜（ｃ＝2.4％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.71
−1.87（m,1H）;2.13−2.61（m,3H）;3.92（m,1H）;4.5
4（AMq,2H,デルタＡ＝4.88,デルタM4.20,JAM＝15.6H
z）;5.06−5.19（m,2H）;5.55−5.73（m,1H）;7.15−7.
35（m,4H）． 同法により、次の化合物を得た。
（5R）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−
エテニル−２−ピロリドン b.p.＝145−150℃/0.6mmHg−92％収率 ［α］D 20＝−128.8゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.71
−1.87（m,1H）;2.13−2.61（m,3H）;3Z92（m,1H）;4.5
4（AMq,2H,デルタＡ＝4.88,デルタＭ＝4.20,JAM＝15.0H
z）;5.06−5.19（m,2H）;5.55−5.73（m,1H）;7.15−7.
35（m,4H） ５（Ｓ）−５−エテニル−１−（フェニルメチル）−２
−ピロリドン b.p.＝115−118℃/0.4mmHg−85％収率 ［α］D 20＝＋176.2゜（ｃ＝２％,95％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.66
−1.83（m,1H）;2.07−2.58（m,3H）;3.87（m,1H）;4.4
1（AMq,2H,デルタＡ＝4.98,デルタＭ＝3.84,JAM＝14.9H
z）;5.08−5.24（m,2H）;5.55−5.73（m,1H）;7.18−7.
35（m,5H）． （5S）−５−エテニル−１−［（２−フルオロフェニ
ル）メチル］−２−ピロリディノン b.p.＝109−112℃/0.3mmHg−93％収率 ［α］D 20＝＋131.5゜（ｃ＝2.4％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.68
−1.85（m,1H）;2.10−2.58（m,3H）;3.91（m,1H）;4.4
7（AMq,2H,デルタＡ＝4.83,デルタＭ＝4.10,JAM＝15.2H
z）;5.10−5.22（m,2H）;5.55−5.72（m,1H）;6.95−7.
31（m,4H）． （5S）−５−エテニル−１−［（３−メトキシフェニ
ル）メチル］−２−ピロリディノン b.p.＝140−142℃/0.3mmHg−94％収率 ［α］D 20＝＋156.8゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.64
−1.81（m,1H）;2.05−2.56（m,3H）;3.75（s,3H）;3.8
6（m,1H）;4.36（AMq,2H,デルタＡ＝4.93,デルタＭ＝3.
79,JAM＝14.7Hz）;5.08−5.22（m,2H）;5.53−5.71（m,
1H）;6.73−6.79（m,3H）;7.15−7.23（m,1H）． （5S）−１−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］−
５−エテニル−２−ピロリディノン m.p.＝57−58℃（n.hexane）−93％収率 ［α］D 20＝128.0゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.67
−1.85（m,1H）;2.10−2.58（m,3H）;3.86（m,1H）;4.3
4（AMq,2H,デルタＡ＝4.82,デルタＭ＝3.86,JAM＝14.9H
z）;5.10−5.25（m,2H）;5.51−5.69（m,1H）;7.05（d
d,1H）;7.29（d,1H）;7.36（d,1H）． （5S）−１−［（４−プロフェニル）メチル］−５−エ
テニル−２−ピロリディノン b.p.＝138−140℃/0.4mmHg−95％；収率 ［α］D 20＝＋116.2゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.64
−1.82（m,1H）;2.06−2.56（m,3H）;3.80−3.88（m,1
H）;4.32（ABq,2H,デルタＡ＝4.84,デルタＢ＝3.81,JAB
＝14.5Hz）;5.07−5.21（m,2H）;5.50−5.70（m,1H）;
7.05−7.41（m,4H）． （5S）−５−エテニル−１−［（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）メチル］−２−ピロリディノン b.p.＝103−105℃/0.3mmHg−94％収率 ［α］D 20＝＋110.5゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.65
−1.82（m,1H）;2.07−2.55（m,3H）;3.77−3.88（m,1
H）;4.22（AXq,2H,デルタＡ＝4.91,デルタＸ＝3.94,JAX
14.8Hz）;5.06−5.21（m,2H）;5.50−5.70（m,1H）;7.3
7−7.55（m,4H）． （5S）−１−（３−ブロモ−５−イソキザゾリルメチ
ル）−５−エテニル−２−ピロリディノン b.p.＝120−125℃/0.5mmHg−60％収率 ［α］D 20＝＋56.0゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.70
−1.90（m,1H）;2.17−2.48（m,3H）;3.97−4.06（s,1
H）;4.48（ABq,2H,デルタＡ＝4.82,デルタＢ＝4.14,JAB
＝16Hz）;5.23−5.33（m,2H）;5.54−5.71（m,1H）6.25
（s,1H）． （5S）−５−エテニル−１−（２−スィエニルメチル−
２−ピロリディノン b.p.＝116℃/0.6mmHg−86％収率 ［α］D 20＝＋153.1゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ：（ppm）:1.
63−1.80（m,1H）;2.07−2.52（m,3H）;3.09−3.98（m,
1H）;4.05（d,1H,J＝15.2Hz）;5.04（d,1H,J＝15.2H
z）;5.55−5.73（m,1H）;6.87−7.26（m,3H）． 実施例２ １−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−エテニル
−２−ピロリディノンのラセミック混合物の製法 氷浴で冷却、撹拌下、無水エタノール（23.4ml）の２
−クロロベンジルアミン（15.8g;0.05モル）溶液を、す
みやかに6,6−ジメチル−２−エテニル−5,7−ディオキ
サスピロ［2,5］オクタン−4,8−ディオン（9.81g;0.05
モル）に加えた。
滴下中、温度は約35℃に上昇し、ついて、すぐに室温
に戻った。
反応混合液を一夜放置し、その後、１時間半還流しな
がら熱した。
溶媒を蒸発した後、エチルエーテル（240ml）で残渣
を溶解し、10％塩酸で洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウ
ム溶液で抽出した。水性相エチルエーテルで洗浄し、10
％塩酸で酸化し、さらにまたエチルエーテルで抽出し
た。
集積された有機抽出物を蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
溶媒を蒸発した後、得られた残渣を185〜195℃で15分
間熱した。
125〜130℃/0.3mmHgで蒸留した後、１−［（２−クロ
ロフェニル）メチル］−５−エテニル−２−ピロリディ
ノン（8.8g;75％収率）をラセミ体混合物として得た。
1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.71
−1.87（m,1H）;2.13−2.61（m,3H）;3.92（m,1H）;4.5
4（AMq,2H,デルタＡ＝4.88,デルタＭ＝4.20,JAM＝15.6H
z）;5.06−5.19（m,2H）;5.55−5.73（m,1H）;7.15−7.
35（m,4H）． 実施例３ （5S）−１−（ディフェニルメチル）−５−エテニル−
２−ピロリディノンの製法 酢酸（25ml）に溶解した（5S）−５−エテニル−２−
ピロリディノン（2.2g;0.02モル）、ディフェニルメタ
ノール（7.37g;0.04モル）およびｐ−トルエンスルホニ
ック酸モノヒドレイト（7.61g;0.04モル）溶液を、還流
下１時間半熱した。
冷却後、溶液を蒸留水（100ml）にそそぎ、エチルエ
ーテルで抽出した。
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に蒸留水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥を行っ
た。
ｐ−トルエンスルホニック酸ジフェニルメチルエステ
ルと、次にエチルアセテートを除くため、ヘキサン：エ
チルアセテート＝95:5である溶離剤を用いて、残渣をシ
リカゲル クロマトグラフィーによって純化した。
オイルが得られ（170℃/0.4mmHg）、蒸留によって純
化（2g;36％収率）した。
m.p.＝64−65℃（イソプロピル エーテル） ［α］D 20＝＋15.1゜（ｃ＝２％,95％エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.73
−1.90（m,1H）;2.17−2.64（m,3H）;3.97−4.07（m,1
H）;4.77−4.86（m,2H）;5.50−5.68（m,1H）;6.26（s,
1H）;7.18−7.36（m,10H）． 実施例４ ジアステロアイゾマース（5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）の
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキシラ
ニル−２−ピロリディノンの製法 クロロホルム（302ml）に溶解された実施例１記載の
（5S）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−
エテニル−２−ピロリディノン（29.2g;0.1239モル）と
85％３−クロロパーベンゾイック酸（55.6g;0.2740モ
ル）の混合物を24時間40℃に保った。
冷却後、有機相を10％水酸化ナトリウム（５×30ml）
で抽出し、蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。
溶剤を蒸発した後、酸渣をクロマトグラフィー（Jobi
n Yvon Chromatospacシリカゲル、無水エチルアセテー
ト：ペトロレウムエーテル＝8:2）によって純化し、２
つのジアステレオアイゾマース（5S,2′Ｓ）と（5S,2′
Ｒ）の１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オ
キシラニル−２−ピロリディノン（20.2g;65％収率を比
率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝67:33で得た。
ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） m.p.＝81−83℃（シクロヘキサン:n.ヘキサン＝1:1） ［α］D 20＝＋43.3゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.91
−2.27（m,2H）;2.35−2.73（m,4H）;2.22−2.88（m,1
H）;3.23−2.32（m,1H）;4.08（ABq,2H,デルタＡ＝4.8
8,デルタＢ＝4.48,JAB＝15.8Hz）;7.16−7.38（m,4
H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） m.p.＝75−76℃（シクロヘキサン:n.ヘキサン＝1:1） ［α］D 20＝＋80.2゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.85
−2.02（m,1H）;2.11−2.30（m,1H）;2.39−2.76（m,4
H）;2.89−2.96（m,1H）;3.11−2.22（m,1H）;4.78（AB
q,2H,デルタＡ＝5.00,デルタＢ＝4.55,JAB＝15.8Hz;7.1
5−7.41（m,4H）． 同法により、次の１組の立体異性体ができる。
（5R,2′Ｒ）と（5R,2′Ｓ）−１−［（２−クロロフェ
ニル）メチル］−５−オキシラニル−２−ピロリディノ
ン 比率（5R,2′Ｒ）：（5R,2′Ｓ）＝71:29 72％収率 ジアステレオアイゾマー（5R,2′Ｒ） m.p.＝75−76℃（イソプロピル エーテル） ［α］D 20＝−43.0゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.91
−2.27（m,2H）;2.35−2.37（m,4H）;2.22−2.88（m,1
H）;3.23−3.32（m,1H）;4.68（ABq,2H,デルタＡ＝4.8
8,デルタＢ＝4.88,JAB15.8Hz）;7.16−7.38（m,4H）． ジアステレオアイゾマー m.p.＝84−85℃（イソプロピルエーテル） ［α］D 20＝−78.2゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.85
−2.02（m,1H）;2.11−2.30（m,1H）;2.39−2.76（m,4
H）;2.89−2.96（m,1H）;3.11−3.22（m,1H）;4.78（AB
q,2H,デルタA5.00,デルタＢ＝4.55,JAB＝15.8Hz）;7.15
−7.41（m,4H）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−５−オキシラニル−１−
（フェニルメチル）−２−ピロリディノン 比率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝66:34 75％収率 ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋57.7゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.87
−2.22（m,2H）;2.32−2.70（m,4H）;2.77−2.84（m,1
H）;3.17−2.27（m,1H）;4.52（AMq,2H,デルタＡ＝4.8
5,デルタＢ＝4.19,JAB＝15.0Hz）;7.17−7.35（m,5
H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） oil;［α］D 20＝＋111.7゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.75
−1.93（m,1H）;1.99−2.19（m,1H）;2.31−2.62and 2.
72−2.76（m,4H）;2.84−2.91（m,1H）;2.99−3.10（m,
1H）;4.61（AMq,2H,デルタＡ＝4.96,デルタＭ＝4.27,J
AM＝14.6Hz）;7.18−7.37（m,5H）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−１−［（２−フルオロフ
ェニル）メチル］−５−オキシラニル−２−ピロリディ
ノン 比率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝71:29 73％収率 ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋47.5（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.86
−2.21（m,2H）;2.28−2.61 and 2.70−2.74（m,4H）;
2.79−2.86（m,1H）;3.18−3.27（m,1H）;4.57（ABq,2
H,デルタＡ＝4.80N,デルタＢ＝4.34,JAB＝15.2Hz;6.95
−7.11（m,2H）;7.17−7.32（m,2H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） oil;［α］D 20＝＋84.0゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.78
−1.96（m,1H）;2.04−2.23（m,1H）;2.32−2.62 and
2.69−2.73（m,1H）;2.84−2.92（m,1H）;3.06−3.17
（m,1H）;4.68（ABq,2H,デルタＡ＝4.93,デルタＢ＝4.4
3,JAB＝15.2Hz）;6.97−7.09（m,2H）;7.15−7.32（m,2
H）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−１−［（３−メトキシフ
ェニル）メチル］−５−オキシラニル−２−ピロリディ
ノン 比率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝67:33 30％収率 ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋53.2゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.87
−2.03（m,1H）;2.07−2.22（m,1H）2.32−2.64 and 2.
68−2.72（m,4H）;2.80−2.86（m,1H）;3.20−3.29（m,
1H）;3.76（s,3H）;4.49（AMq,2H,デルタＡ＝4.84,デル
タＭ＝4.14,JAB＝15.1Hz）;6.72−6.81（m,3H）;7.21
（dd,1H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） oil;［α］D 20＝＋117.3゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.75
−1.93（m,1H）;2.01−2.20（m,1H）;2.31−2.62and2.7
2−2.77（m,4H）;2.85−2.93（m,1H）;3.01−3.12（m,1
H）;3.77（s,3H）;4.59（AMq,2H,デルタA4.94,デルタＭ
＝4.24,JAM14.6Hz）;6.75−6.94（m,3H）;7.21（dd,1
H）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−１−［（3,4−ジクロロ
フェニル）メチル］−５−オキシラニル−２−ピロリデ
ィノン ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） 比率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝59:41 60％収率 oil;［α］D 20＝＋26.5゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.88
−2.07（m,1H）;2.11−2.26（m,1H）;2.34−2.65and2.7
2−2.76（m,4H）;2.82−2.88（m,1H）;3.28−3.37（m,1
H）;4.47（AMq,2H,デルタＡ＝4.75,デルタＢ＝4.19,JAB
＝15.2Hz）;7.08（dd,1H）;7.32（d,1H,J＝2Hz）;7.39
（d,1H,J＝8.4z）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋86.3゜（ｃ＝2.4％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.76
−1.94（m,1H）;2.04−2.22（m,1H）;2.31−2.61and2.7
4−2.78（m,4H）;2.80−2.87（m,1H）;2.94−3.05（m,1
H）;4.54（AMq,2H,デルタＡ＝4.81,デルタＭ＝4.28,JAB
＝14.7Hz）;7.20（dd,1H）;7.34（d,1H,J＝8.4Hz）;7.1
1（d,1H,J＝2Hz）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−１−［（４−ブロモフェ
ニル）メチル］−５−オキシラニル−２−ヒロリディノ
ン 79％収率 ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋39.9゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.84
−2.20（m,2H）;2.30−2.72（m,4H）;2.82（m,1H）;3.1
9−3.28（m,1H）;4.44（ABq,2H,デルタＡ＝4.74,デルタ
Ｂ＝4.15,JAB＝15Hz）;7.05−7.43（m,4H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） oil;［α］D 20＝＋88.6゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.73
−1.92（m,1H）;2.00−2.18（m,1H）;2.29−2.60（m,3
H）;2.72−2.76（m,1H）;2.80−2.87（m,1H）;2.93−3.
04（m,1H）;4.54（ABq,2H,デルタＡ＝4.84,デルタＢ＝
4.24,JAB＝14.6Hz）;7.20−7.42（m,4H）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−５−オキシラニル−１−
［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−２−
ピロリディノン 比率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝60:40 93％比率 ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋20.3゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.75
−1.94（m,1H）;2.00−2.20（m,1H）;2.31−2.52（m,3
H）;2.71−2.76（m,1H）;2.80−2.86（m,1H）;2.93−3.
04（m,1H）;4.64（ABq,2H,デルタＡ＝4.92,デルタＢ＝
4.36,JAB＝14.7Hz）7.34−7.58（m,4H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） oil;［α］D 20＝＋77.5゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.87
−2.24（m,2H）;2.32−2.54（m,3H）;2.64−2.70（m,1
H）;2.80（m,1H）;3.21−3.30（m,1H）;4.55（ABq,2H,
デルタＡ＝4.81,デルタＢ＝4.30,JAB＝15.2Hz）;7.40−
7.53（m,4H）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−１−（３−ブロモ−５−
イソキザゾリルメチル）−５−オキシラルニ−２−ピロ
リディノン 比率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝46:54 52.3収率 ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋19.4゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.86
−2.53（m,4H）;2.60−2.86（m,2H）;2.90P2.29（m,1
H）;3.45−3.56（m,1H）;4.60（ABq,2H,デルタＡ＝4.8
1,デルタＢ＝4.40,JAB＝16.6Hz）;6.30（s,1H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） oil;［α］D 20＝＋56.4゜（ｃ＝2.5％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.80
−1.98（m,1H）;2.10−2.60（m,4H）;2.76−2.80（m,1
H）;2.85−2.93（m,1H）;3.10−3.20（m,1H）;4.72（AB
q,2H,デルタＡ＝4.90,デルタＢ＝4.54,JAB＝16Hz）;6.3
1（s,1H）． （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−１−（ディフェニルメチ
ル−５−オキシラニル−２−ピロリディノン 比率（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝86:14 81％収率 ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） m.p.＝87−88℃（イソフタルエチル） ［α］D 20＝−97.2゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.87
−1.91（m,1H）;2.00−2.22（m,2H）;2.24−2.28（m,1
H）;2.34−2.49（m,1H）;2.58−2.76（m,2H）;3.30−3.
39（m,1H）;6.57（s,1H）;7.14−7.38（m,10H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） m.p.＝104−105℃（イソフタルエチル） ［α］D 20＝＋5.2゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.18
−2.23（m,2H）;2.30−2.66（m,4H）;2.80−2.86（m,1
H）;3.30−3.41（m,1H）;6.37（s,1H）;7.25−7.42（m,
10H）． 実施例５ １−［（5S）−２−オキソ−１−（２−チエニルメチ
ル）−５−ピロリディニル］−1,2−エタンディオル
ジアステレオアイゾメリック混合物の製法 室温、窒素下、ｔ−ブタノール（3ml）のオスミウム
テトロキサイド（0.032g;0.000126モル）の溶液をア
セトン（15ml）および蒸留水（6ml）に溶解した（5S）
−５−エテニル−１−（２−チエニルメチル）−２−ピ
ロリディノン（6.22g;0.03モル）溶液に加えた。
窒素下、約16時間室温で，反応混合物を撹拌続け、次
に蒸留水（25ml）で稀釈し、ソディウムハイドロサルフ
ァイト（0.4g）とマグネシウムトリシリケイド（4.5g）
を加えた。
撹拌下10分後、反応混合液を濾過し、アセトン：蒸留
水＝1:1で洗浄した。
濾過液をpH7に上昇するまで1N硫酸で処理し、真空下6
0℃で乾燥するまで蒸発させた。
残渣を蒸留水で溶解し、溶液を1N硫酸でpH2に至るま
で酸化し、塩化ナトリウムで飽和し、エチルアセテート
（９×40ml）で抽出した。
集積された有機相を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、収量比（1S,
5′Ｓ）：（1R,5′Ｒ）＝75:25の（1S,5′Ｓ）と（1R,
5′Ｒ）−１−［２−オキソ−１−（２−オキソ−１−
（２−チエニルメチル−５−ピロリディニル］−1,2−
エタディオルの混合物を得た。
1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.68
−2.09（m,2H,A＋Ｂ）;2.19−2.58（m,2H,A＋Ｂ）;3.45
−3.66（m,3H,A＋Ｂ）;3.71−3.81（m,1H,B）;4.03−4.
09（m,1H,A）;4.26（d,1H,J＝15.4Hz,A）;4.80（ABq,2
H,デルタＡ＝5.07,デルタＢ＝4.53,JAB＝15.3Hz,B）;5.
07（d,1H,J＝15.4Hz,A）;6.86−7.25（m,3H,A＋Ｂ）． 実施例６ （5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−５−オキシラニル−１−
（２−チエニルメチル）−２−ピロディノンの製法 還流下、激しく撹拌しながら、ジクロロメタン（28m
l）のメタンスルホニルクロライド（4.19g;0.0366モ
ル）の溶液を、実施例５に記載された１−［（5S）−２
−オキソ−１−（２−チエニルメチル）−５−ピロティ
ニル］−1,2−エタンディオル（6.68g;0.02768モル）と
ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（0.28g;0.
00124モル）とジクロロメタン（28ml）と20％（w/w）ソ
ディウムヒドロキシド溶液（33.4g;0.167モルの混合液
に滴下した。
反応混合物は、撹拌下、同温度で１時間保たれた。
蒸留水（55ml）で冷却、稀釈した後、有機相を分離
し、蒸留水で中性pHに上昇するまで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥蒸発させ、（5S,2′Ｓ）と（5S,2′Ｒ）−５
−オキシラニル−１−（２−チエニルメチル）−２−ピ
ロリディノン（5.8g;94％収率）を得た。オイルとして
（5S,2′Ｓ）：（5S,2′Ｒ）＝2:1の比であった。
ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｓ） oil;［α］D 20＝＋62.5゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.85
−2.60（m,5H）;2.78（m,1H）;2.89（m,1H）;3.32−3.4
1（m,1H）;4.67（ABq,2H,デルタＡ＝5.01,デルタＢ＝4.
34,JAB＝15.5Hz）;6.89−6.93（m,2H）;7018−7.21（m,
1H）． ジアステレオアイゾマー（5S,2′Ｒ） oil;［α］D 20＝＋106.7゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.68
−1.91（m,1H）;2.00−2.18（m,1H）;2.26−2.57（m,3
H）;2.75−2.79（m,1H）;2.86−2.94（m,1H）;3.04−3.
18（m,1H）;4.76（ABq,2H,デルタＡ＝5.05,デルタＢ＝
4.49,JAB＝15.2Hz）;6.87−6.92（m,1H）;7.02−7.05
（m,1H）;7.16−7.19（m,1H）． 実施例７ （1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物１）の製法ｎ−ブタノール（19.5ml）に溶解した実
施例４に記載の（5S,2′Ｒ）−１−［（２−クロロフェ
ニル）メチル］−５−オキシラニル−２−ピロリディノ
ン（9.5g;0.03774モル）と（R,R′）−disec.ブチルア
ミン（6.34g;0.04906モル）を還流下約70時間熱した。
溶媒を蒸発後、残渣を冷却した５％HCl（50ml）で溶
解し、エチルエーテル（２×50ml）で抽出した。
水性相を炭酸カリウムで塩基性にし、エチルエーテル
で抽出し、そのエチルエーテルを蒸留水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤CHCl
3;1Nメチノリックアンモニア＝98:2）によって純化し、
化合物１（72g;50％収率）を得た。
m.p.＝71−73℃（n.ヘキサン） ［α］D 20＝−64.6゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.84
（t,6H）;0.90（d,6H）;1.12−1.40（m,4H）;1.80−2.5
9（m,8H）;3.54−3.67（m,2H）;3.93（bs,1H）;4.78（A
Mq,2H,デルタＡ＝4.97,デルタＢ＝4.43,JAM15.7Hz）;7.
13−7.36（m,4H）． 完全な構造がＸ線分析によって認証された。
同法により以下の化合物が得られた。
（1R）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物２） m.p.＝96−98℃（n.ヘキサン） 73収率 ［α］D 20＝＋20.0゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.81
（t,6H）;0.95（d,6H）;1.15（m,2H）;1.40（m,2H）;1.
80−2.68（m,8H）;3.44（ddd,1H）;3.52（bs,1H）;3.75
（ddd,1H）;4.70（AMq,2H,デルタＡ＝4.97,デルタＭ＝
4.43,JAM15.7Hz）;7.13−7.35（m,4H）． （1S）−１−［（5R）−１−［（２−クロロフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R,2′Ｒ）−disec）．ブチルアミノ］エタノー
ル（化合物３） m.p.＝58−60℃（n.ヘキサン） 66％収率 ［α］D 20＝−47.9゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.86
（t,6H）;0.93（d,6H）;1.15−1.50（m,4H）;1.83−2.7
0（m.8H）;3.39（ddd,1H）;3.69（bs,1H）;3.83（ddd,1
H）;4.71（AMq,2H,デルタＡ＝4.98,デルタＢ＝4.44,JAM
＝15.8Hz）;7.14−7.36（m,4H）． （1R）−１−［（5R）−１−［（２−クロロフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノールー
（化合物４） m.p.＝59−61℃（n.ヘキサン） 40％収率 ［α］D 20＝−27.8゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.85
（t,6H）;0.98（d,6H）;1.18（m,2H）;1.51（m,2H）;1.
77−2.78（m,8H）;3.49−3.64（m,2H）;3.50−4.00（b
s,1H）;4.81（ABq,2H,デルタＡ＝5.00,デルタＢ＝4.61,
JAB＝15.7Hz）;7.14−7.37（m,4H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2S,2′Ｓ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物５） m.p.＝58−60℃（n.ヘキサン） 70％収率 ［α］D 20＝＋49.0゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.86
（t,6H）;093（d,6H）;1.16−1.50（m,4H）;1.83−2.70
（m,8H）;3.39（ddd,1H）;3.70（bs,1H）;3.82（ddd,1
H）;4.71（AMq,2H,デルタＡ＝4.97,デルタＢ＝4.45,JAM
＝15.8Hz）;7.14−7.37（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2S,2′Ｓ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物６） m.p.＝64−65℃（n.ヘキサン） 56％収率 ［α］D 20＝＋24.8゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.85
（t,6H）;0.97（d,6H）;1.06−1.30（m,2H）;1.39−1.6
0（m,2H）;1.76−1.91（m,1H）;1.96−2.20（m,2H）;2.
32−2.77（m,5H）;3.47−3.61（m,2H）;4.13（bs,1H）;
4.81（ABq,2H,ブチルＡ＝5.00,ブチルＢ＝4.62,JAB＝1
5.7Hz）;7.13−7.37（m,4H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物７） m.p.＝68−70℃（n.ヘキサン） 70％収率 ［α］D 20＝＋16.5゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.79
（t,3H）;0.82（t,3H）;0.88（d,3H）;0.96（d,3H）;1.
00−1.57（m,4H）;1.78−2.10（mn,2H）;2.14−2.66
（m,6H）;3.37（ddd,1H）;3.68（bs,1H）;3.86（ddd,1
H）;4.67（AMq,2H,デルタＡ＝4.95,デルタＭ＝4.39,JAM
＝15.8Hz）;7.10−7.32（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物８） oil;80％収率 ［α］D 20＝−27.1゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.80
（t,3H）;0.81（t,3H）;0.88（d,3H）0.95（d,3H）;0.9
1−1.59（m,4H）;1.74−2.16（m,3H）;2.28−2.60（m,5
H）;3.47−3.61（m,2H）;3.99（bs,1H）;4.76（ABq,2H,
デルタＡ＝4.93,デルタＢ＝4.59,JAB15.7Hz）;7.09−7.
34（m,4H）． （1S）−１−［（5R）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2S,2′Ｓ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物９） m.p.＝96−99℃（n.ヘキサン） 68％収率 ［α］D 20＝＋18.4゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.74
（t,6H）;0.91（d,6H,J＝6.5Hz）;1.00−1.14（m,4H）;
1.77−2.11（m,2H）;2.19−2.65（m,6H）;3.42−3.50
（m,1H）;3.72−3.80（m,1H）;4.66（ABq,2H,デルタＡ
＝4.94,デルタＢ＝4.38,JAB＝16Hz）;7.11−7.31（m,4
H）． （1S）−１−［（5R）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物10） m.p.＝66−67℃（n.ヘキサン） 68％収率 ［α］D 20＝−15.1゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.78
（t,3H）;0.81（t,3H）;0.87（d,3H,J＝6.6Hz）;0.95
（d,3H,J＝6.6Hz）1.00−1.56（m,4H）;1.77−2.1（m,2
H）;2.14−2.65（m,6H）;3.33−3.40（m,1H）;3.73−3.
81（m,1H）;4.66（ABq,2H,デルタＡ＝4.94,デルタＢ＝
4.38,JAB＝16Hz）;7.10−7.31（m,4H）． （1R）−１−［（5R）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2S,2′Ｓ）−disec.ブチルアミノ］メタノール（化
合物11） m.p.＝72−73℃（n.ヘキサン） 45％収率 ［α］D 20＝＋65.8゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.86
2（d,6H,J＝6.5Hz）;0.985（t,6H）;1.09−1.40（m,4
H）;1.76−1.91（m,1H）;1.96−2.15（m,2H）;2.30−2.
54（m,5H）;3.50−3.62（m,2H）;3.88（bs,1H）:4.75
（ABq,2H,デルタＡ＝4.89,デルタＢ＝4.61,JAB＝15.5H
z）;7.10−7.32（m,4H） （1R）−１−［（5R）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物12） oil:70％収率 ［α］D 20＝＋25.8゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.82
（t,3H）;0.83（t,3H）;0.89（d,3H,J＝6.5Hz）;0.973
（d,3H,J＝7Hz）;1.01−1.58（m,4H）;1.76−1.91（m,1
H）;1.95−2.18（m,2H）;2.31−2.61（m,5H）;3.43−3.
64（m,2H）;4.01（bs,1H）;4.77（ABq,2H,デルタＡ＝4.
95,デルタＢ＝4.60,JAB＝15.7Hz）;7.13−7.36（m,4
H）． （1R）−１−［（5S）−２−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−５−ピロリディノン］−２−［（2R,2′Ｒ）−
disec.ブチルアミノ］エタノール（化合物13） m.p.＝103−104℃（イソプロピルエーテル） 73％収率 ［α］D 20＝−15.3゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.80
（t,6H）;0.94（d,6H）;1.03−1.49（m,4H）;1.79−2.0
9（m,2H）;2.18−2.14（m,2H）;2.45−2.63（m,4H）;3.
50（ddd,1H）;3.55（bs,1H）;3.72（ddd,1H）;4.56（AX
q,2H,デルタＡ＝4.09,デルタＢ＝4.12,JAB15.0Hz）;7.1
7−7.34（m,5H）． （1S）−１−［（5S）−２−オキソ−１−（フェニルメ
チル）５−ピロリディニル］−２−［（2R,2′Ｒ）−di
sec.ブチルアミノ］エタノール（化合物14） m.p.＝53−55℃（n.ヘキサン） 51％収率 ［α］D 20＝−57.6゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.84
（t,6H）;0.88（d,6H）;1.13−1.46（m,4H）;1.69−2.1
6（m,4H）;2.25−2.54（m,4H）;3.49−3.62（m,2H）;4.
07（bs,1H）;4.66（ABq,2H,デルタＡ＝4.82,デルタＢ＝
4.50,JAB＝14.5Hz）;7.16−7.34（m,5H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（２−フルオロフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール
（化合物15） m.p.＝115−116℃（イソプロピルエーテル） 72％収率 ［α］D 20＝−20.8゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.82
（t,6H）;0.96（d,6H）;1.05−1.29（m,2H）;1.33−1.5
3（m,2H）;1.76−2.10（m,2H）;2.18−2.39（m,2H）;2.
46−2.66（m,4H）;3.44（ddd,1H）;3.51（bs,1H）;3.78
（ddd,1H）;4.61（AMq,2H,デルタＡ＝4.92,デルタＭ＝
4.31,JAM＝15.1Hz）;6.95−7.35（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（２−フルオロフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール
（化合物16） m.p.＝50−52℃（n.ヘキサン） 40％収率 ［α］D 20＝−53.9゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.84
（t,6H）;0.88（d,6H）;1.12−1.46（m,4H）;1.74−2.5
7（m,8H）;3.53−3.66（m,2H）;3.98（bs,1H）;4.71（A
Bq,2H,デルタＡ＝4.87,デルタＢ＝4.55,JAB＝15.2Hz）;
6.94−7.01（m,2H）;7.15−7.33（m,3H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（３−メトキシフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R、２′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール
（化合物17） m.p.＝74−76℃（n.ヘキサン） 60％収率 ［α］D 20＝−9.3゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.79
（t,6H）;0.93（d,6H）;1.03−1.24（m,2H）;1.29−1.4
9（m,2H）;1.75−2.06（m,2H）;2.19−2.41（m,2H）2.4
5−2.62（m,4H）;3.47−3.55（m,1H）;3.74（s,3H）;3.
69−3.77（m,1H）;4.52（AMq,2H,デルタＡ＝4.96,デル
タＭ＝4.09,JAM＝15.2Hz）;6.72−6.82（m,3H）;7.15−
7.24（m,1H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（３−メトキシフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール
（化合物18） oil;70％収率 ［α］D 20＝−51.1゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.83
（t,6H）;0.86（d,6H）;1.11−1.44（m,4H）;1.67−2.1
5（m,3H）;2.23−2.53（m,5H）;3.48−3.60（m,2H）;3.
73（s,3H）;4.07（bs,1H）;4.62（ABq.2H,デルタＡ＝4.
78,デルタＢ＝4.48,JAB＝14.6Hz）;6.71−6.77（m,1
H）;6.85−6.90（m,1H）;7.13−7.24（m,1H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（3,4−ジクロロフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール
（化合物19） m.p.＝116−117℃（イソプロピルエーテル） 69％収率 ［α］D 20＝−10.0゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.84
（t,6H）;0.97（d,6H）;1.06−1.30（m,2H）;1.34−1.5
4（m,2H）;1.82−2.05（m,2H）;2.19−2.05（m,2H）;3.
51−3.59（m,1H）;3.61−3.70（m,1H）;3.30−3.80（b
s,1H）;4.54（AMq,2H,デルタＡ＝4.87,デルタＢ＝4.20,
JAM＝15.2Hz）;7.13（dd,1H）;7.36（d,1H,J＝2.2Hz）;
7.38（d,1H,J＝8.4Hz） （1S）−１−［（5S）−１−［（3,4−ジクロロフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２
−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］メタノール
（化合物20） oil;59％収率 ［α］D 20＝−48.9゜（ｃ＝２％，エタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.82
（t,6H）;0.87;（d,6H）;1.10−1.44（m,4H）;1.56−1.
73（m,1H）;1.85−2.11（m,2H）;2.20−2.55（m,5H）;
3.33−3.49（m,2H）;4.23（bs,1H）;4.63（ABq,2H,デル
タＡ＝4.71,デルタＢ＝4.55,JAB＝14.6Hz）;7.18（dd,1
H）;7.30（d,1H,J＝8.2Hz）;7.43（d,1H,J＝8.2Hz）;7.
43（d,1H,J＝2Hz）． （1R）−１−［（5S）−１−（３−ブロモ−５−イソキ
ザゾリルメチル）−２−オキソ−５−ピロリディニル］
−２−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノー
ル（化合物21） m.p.＝111−112.5℃（イソプロピルエーテル） 55％収率 ［α］D 20＝−42.2゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.85
（t,6H）;0.98（d,6H）;1.08−1.30（m,2H）;1.39−1.6
0（m,2H）:1.91−2.03（m,2H）;2.20−2.71（m,6H）;3.
63−3.77（m,3H）;4.66（ABq,2H,デルタＡ＝4.90,デル
タＢ＝4.43,JAB＝16.1Hz）;6.33（s,1H）． （1S）−１−［（5S）−１−（３−ブロモ−５−イソキ
ザゾリルメチル）−２−オキソ−５−ピロリディニル］
−２−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノー
ル（化合物22） oil;58％収率 ［α］D 20＝−46.1゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.86
（t,3H）;0.94（d,6H）;1.16−1.45（m,4H）;1.95−2.6
5（m,8H）;3.41−3.54（m,2H）;4.89（ABq,2H,デルタＡ
＝4.95,デルタＢ＝4.84,JAB＝16Hz）;6.27（s,1H）． （1R）−１−［（5S）−２−オキソ−１−［（３−トリ
フルオロメチルフェニル）メチル］−５−ピロリディニ
ル］−２−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタ
ノール（化合物23） m.p.＝86.5−87.5℃（イソプロピルエーテル） 77％収率 ［α］D 20＝−26.4゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.75
4（t,6H）;0.91（d,6H,J＝6.5Hz）;1.00−1.46（m,4
H）;1.78−2.07（m,2H）;2.20−2.63（m,6H）;3.47−3.
55（m,1H）;3.64−3.75（bs,2H）;4.61（AXq,2H,デルタ
Ａ＝4.98,デルタＸ＝4.24,JAX＝15.7Hz）;7.35−7.50
（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−２−オキソ−１−［（３−トリ
フルオロメチルフェニル）メチル］−５−ピロリディニ
ル］−２−［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタ
ノール（化合物24） oil;54％収率 ［α］D 20＝−50.6゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.80
−0.90（m,12H）;1.13−1.46（m,4H）;1.60−1.72（m,1
H）;1.87−2.11（m,2H）;2.27−2.57（m,5H）;3.35−3.
53（m,2H）;4.27（s,1H）;4.76（ABq,2H,デルタＡ＝4.8
8,デルタＢ＝4.64,JAB＝14.5Hz）;7.34−7.61（m,4
H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（４−ブロモフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物25） oil;81％収率 ［α］D 20＝−10.2゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.83
（t,6H）;0.88（d,6H,J＝5.7Hz）;1.14−1.41（m,4H）;
1.63−1.80（m,1H）;1.85−2.13（m,2H）;2.22−2.50
（m,5H）;3.42−2.53（m,2H）;4.06−4.21（bs,1H）;4.
62（ABq,2H,デルタＡ＝4.72,デルタＢ＝4.53,JAB＝14.5
Hz）;7.18−7.40（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（４−ブロモフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリディニル］−２−
［（2R,2′Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化
合物26） m.p.＝132−133℃（イソプロピルエーテル） 55％収率 ［α］D 20＝−53.6゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.80
（t,6H）;0.94（d,6H,J＝6.5Hz）;1.04−1.49（m,4H）;
1.77−2.04（m,2H）;2.18−2.61（m,6H）;3.46−3.53
（m,1H）;3.55−2.73（bs,1H）;4.50（ABq,2H,デルタＡ
＝4.88,デルタＢ＝4.12,JAB＝15Hz）;7.09−7.42（m,4
H）． （1R）−１−［（5S）−１−（ジフェニルメチル−２−
オキソ−５−ピロリディニル］−２−［（2R,2′Ｒ）−
disec.ブチルアミノ］エタノール（化合物27） 非結晶質固体 71％収率 ［α］D 20＝−75.4゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.77
（t,6H）;0.82（d,6H）;0.92−1.42（m,4H）;1.83−2.5
1（m,7H）;2.70−2.90（m,1H）;3.21−3.31（m,2H）;6.
50（s,1H）;7.12−7.38（m,10H）． （1S）−１−［（5S）−１−（ジフェニルメチル）−２
−オキソ−５−ピロリディニル］−２−［（2R,2′Ｒ）
−disec.ブチルアミノ］エタノール（化合物28） m.p.＝84−85℃（イソプロピルエーテル） 39.4％収率 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.76
（t,6H）;0.80（d,6H,J＝6.5Hz）;1.07−1.32（m,4H）;
2.02−2.31（m,6H）;2.40−2.50（m,2H）;3.00−3.08
（m,1H）;3.65（bs,1H）;4.05−4.12（m,1H）;6.40（s,
1H）;7.20−7.34（m,10H）． （1R）−１−［（5S）−２−オキソ−１−（２−チエニ
ルメチル）−５−ピロリディニル］−２−［（2R,2′
Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化合物29） m.p.＝78−79℃（n.ヘキサン） 74.3％収率 ［α］D 20＝−19.2゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（300MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.88
（t,6H）;1.00（d,6H,J＝6.7Hz）;1.15−1.30（m,2H）;
1.43−1.56（m,2H）;1.85−2.03（m,2H）2.24−2.38
（m,2H）;2.46−2.67（m,4H）;3.64（m,1H）;3.79（m,1
H）;4.75（ABq,2H,デルタＡ＝5.14,デルタＢ＝4.37,JAB
＝15.38Hz）;6.92−7.22（2m,3H） （1S）−１−［（5S）−２−オキソ−１−（２−チエニ
ルメチル）−５−ピロリディニル］−２−［（2R,2′
Ｒ）−disec.ブチルアミノ］エタノール（化合物30） m.p.＝65.5−67℃（イソプロピルエーテル） 73.5％収率 ［α］D 20＝−48.6゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（300MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.90
（t,6H）;0.94（d,6H,J＝6.5Hz）;1.23−1.48（m,4H）;
1.72（m,1H）;1.98（m,1H）;2.14（m,1H）;2.26−2.61
（m,5H）;3.60（m,2H）;4.89（ABq,2H,デルタＡ＝5.03,
デルタＢ＝4.76,JAB＝15.0Hz）;6.91−7.20（3m,3H）． 実施例８ （1R）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル］−２−ピペ
リジノエタノール（化合物31）の製法。
エタノール（8.3ml）に溶解した実施例４に記載の（5
S,2′Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−
２−オキシラニル−２−ピロリディノン（4g;0.016モ
ル）とピペリジン（2.72g;0.032モル）の溶液を還流下2
0時間加熱した。
溶媒を蒸発後、残渣を５％塩酸に溶解し、エチルエー
テルで抽出した。
水性相を炭酸カリウムで塩基性にし、エチルエーテル
で抽出し、次いでそれを蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し蒸発させた。
濃厚オイル（4.84g）を得、これをn.ヘキサン（75m
l）から結晶化した。白色結晶固体として化合物31（3.4
5g;64％収率）を得た。
m.p.＝65−67℃ ［α］D 20＝＋43.7゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.31
−1.57（m,6H）;1.76−2.64（m,10H）;3.27（ddd,1H）;
3.62（bs,1H）;3.96（ddd,1H）;4.66（AMq,2H,デルタＡ
＝4.97,デルタＭ＝4.35,JAM＝15.8Hz）;7.11−7.34（m,
4H）． 同法により以下の化合物を得た。
（1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル−２−オキソ−５−ピロリジニル］２−ピペリジ
ノエタノール（化合物32） oil;88％収率 ［α］D 20＝−7.3゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.31
−1.57（m,6H）;1.71−2.31（m,6H）;2.36（2.55（m,4
H）;3.47−3.57（m,1H）;3.66−3.76（m,1H）;3.88（b
s,1H）;4.77（ABq,2H,デルタＡ＝4.94,デルタＢ＝4.60,
JAB＝15.8Hz）;7.10−7.35（m,4H）.7.10−7.35（m,4
H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル］−２−ジイ
ソプロピルアミノエタノール（化合物33） m.p.＝113.5−114.5℃（イソプロピルエーテル） 72％収率 ［α］D 20＝＋29.2゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）;0.91
8−（d,6H,J＝6.6.Hz）;1.80−2.26（m,6H）;2.96（m,2
H）;3.34−3.41（m,1H）;3.73−3.81（m,2H）;4.67（AB
q,2H,デルタＡ＝4.97,デルタＢ＝4.38,JAB＝15.4Hz）;
7.11−7.33（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル−２−ジイソ
プロピルアミノエタノール（化合物34） m.p.＝73−75℃（イソプロピルエーテル） 54.6％収率 ［α］D 20＝−21.1゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.91
（d,6H,J＝6.5Hz）;0.96（d,6H,J＝6.5Hz）;1.73−1.89
（m,1H）;1.94−2.17（m,2H）;2.29−2.57（m,3H）,2.9
1（m,2H）;3.46−3.61（m,2H）;4.78（ABq,2H,デルタＡ
＝4.96,デルタＢ＝4.61,JAB＝15.6Hz）;7.10−7.33（m,
4H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル］−２−ジシ
クロロペンチルアミノエタノール（化合物35） m.p.＝79−80℃（イソプロピルエーテル） 60％収率 ［α］D 20＝＋29.7゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.14
−1.77（m,16H）;1.83−2.13（m,2H）;2.25（2.41（m,3
H）;2.49−2.66（m,1H）;3.03−3.20（m,2H）;3.32−3.
40（m,1H）;3.71−3.90（m,2H）;4.69（AMq,2H,デルタ
Ａ＝4.96,デルタＭ＝4.39,JAM＝16Hz）;7.12−7.34（m,
4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル］−２−ジシ
クロペンチルアミノエタノール（化合物36） oil;68％収率 ［α］D 20＝−29.4゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.13
−1.88（m,17H）;1.93−2.24（m,2H）;2.29−2.56（m,3
H）;3.02−3.18（m,2H）;3.39−3.61（m,2H）;3.63−4.
54（bs,1H）;4.78（AMq,2H,デルタＡ＝4.97,デルタＭ＝
4.60,JAM＝15.5Hz）;7.10−7.35（m,4H）． （1R）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル］−２−
［［（Ｒ）−sec.ブチル］イソプロピルアミノ］エタノ
ール（化合物37） m.p.＝116−117℃ 74.5％収率 ［α］D 20＝＋3.5゜（ｃ＝５％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.80
（t,3H）;0.92（d,3H,J＝6.6Hz）;0.96（d,3H,J＝6.6H
z）;0.97（d,3H,J＝6.6Hz）;1.02−1.53（m,2H）;1.80
−2.12（m,2H）;2.17−2.67（m,5H）;2.94（m,1H）;3.4
4−3.66（m,1H）;3.67（bs,1H）;3.72−3.80（m,1H）;
4.68（ABq,2H,デルタＡ＝4.40,デルタＢ＝4.40,JAB＝16
Hz）;7.13−7.34（m,4H）．（1S）−１−［（5S）−１
−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−５
−ピロリジニル］−２−［［（Ｒ）−sec.ブチル］−イ
ソプロピルアミノ］エタノール（化合物38） m.p.＝44−46℃ 58.4％収率 ［α］D 20＝−47.7゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.83
（t,3H）;0.89（d,3H,J＝6.6Hz）;0.91（d,3H,J＝6.6H
z）;0.974（d,3H,J＝6.6Hz）;1.11−1.44（m,2H）;1.76
−1.95（m,1H）;1.96−2.19（m,2H）;2.30−2.62（m,4
H）;2.89（m,1H）;3.50−3.65（m,2H）;4.77（ABq,2H,
デルタＡ＝4.94,デルタＢ＝4.61,JAB＝15.8Hz）;7.11−
7.34（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル］−２−（ジ
シクロブチルアミノ）エタノール（化合物39） oil;82％収率 ［α］D 20＝−17.68゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.44
−1.66（m,4H）;1.65−2.07（m,10H）;2.16−2.21（m,2
H）;2.38−2.47（m,2H）;3.04（m,2H）;3.46−3.63（m,
2H）;4.75（ABq,2H,デルタＡ＝4.97,デルタＢ＝4.57,J
AB＝15.2Hz）;7.13−7.35（m,4H）． （1S）−１−［（5S）−１−［（２−クロロフェニル）
メチル］−２−オキソ−５−ピロリジニル］−２−［ビ
ス（１−エチルプロピル）アミノ］エタノール（化合物
40） m.p.＝73−75℃（n.ヘキサン） 25％収率 ［α］D 20＝−37.2゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.84
（t,6H）;0.88（t,6H）;1.00−1.62（m,8H）;1.77−2.2
3（m,5H）;2.30−2.61（m,3H）;3.50−3.66（m,2H）;4.
75（ABq,2H,デルタＡ＝4.96,デルタＢ＝4.54,JAB＝15.5
Hz）;7.12−7.36（m,4H）． 実施例９ １−［（２−クロロフェニル）メチル］−６−エテニル
−２−ピペリジンのラセミ体の混合物の製法 実施例１と同様の方法で、ヨーロッパ特許番号No.144
664に記載の方法により製造された６−エテニル−２−
ピペリディノン（m.p.＝53−56.5℃、n.ヘキサンより）
から始まり、１−［（２−クロロフェニル）メチル−６
−エテニル−２−ピリディノン、収率73％を得た。
m.p.＝37−39℃（n.ヘキサン） b.p.＝132−134℃/0.2mmHg 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.67
−1.93（m,4H）;2.34−2.50（m,2H）;3.85（m,1H）;4.0
7（d,1H,J＝16Hz）;5.27（d,1H,J＝16Hz）;5.06−5.24
（m,2H）;5.71（m,1H）;7.01−7.32（m,4H）． 実施例10 １−［（２−クロロフェニル）−メチル］−６−オキシ
ラニル−２−ピペリジノンの２つのラセミ体混合物の製
法 実施例４と同様の方法で、実施例９に記載された１−
［（２−クロロフェニル）メチル］−６−エテニル−２
−ピペリジノンが2.5:1の比である２つのラセミ体混合
物として得られた。またそれはクロマトグラフィーによ
りシリカゲル（溶離剤エチルアセテート:n.ヘキサン＝
7:3）で分離されたものである。
ラセミ体混合物Ａ（higher Rf） oil;45.2％収率： 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.76
−2.10（m,4H）;2.50−2.59（m,2H）;2.72−2.76（m,1
H）;2.85−2.92（m,1H）;2.98−3.06（m,1H）;4.81（AB
q,2H,デルタＡ＝5.11,デルタＢ＝4.51,JAB＝16.2Hz）;
7.11−7.35（m,4H）． ラセミ体混合物Ｂ（lower Rf） m.p.＝96−98℃（エチルアセテート） 17.8％収率 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:1.78
−2.05（m,4H）;2.38−2.41（m,1H）;2.50−2.57（m,2
H）;2.68−2.73（m,1H）;2.97−3.02（m,2H）;4.90（AB
q,2H,デルタＡ＝5.22,デルタＢ＝4.58,JAB＝16.6Hz）;
7.10−7.35（m,4H）． ［実施例11］ １−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オ
キソ−６−ピペリジニル］−２−［2R,2′Ｒ）−disec.
ブチルアミノ］エタノール（化合物41,42,及び43の製
法） 実施例７と同様の方法により、実施例10で製造された
１−［（２−クロロフェニル）−メチル］−６−オキシ
ラニル−２−ピペリジノンのラセミ体混合物ＡとＢから
始まり、１−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−２−オキソ−６−ピペリジニル］２−［（2R,2′Ｒ）
−disec.ブチルアミノ］エタノールの２つのジアステレ
オアルゾメリックカップルＣとＤがそれぞれ得られた。
カップルＣのそれぞれのジアステレオアイソマー（RS
RR）と（SRRR）はクロマトグラフィーによりシリカゲル
（溶離剤トルエン、ジエチルアミン＝98:2）で分離さ
れ、純粋なジアステレオマイゾマー化合物41と化合物42
を得た。
極性の少ないジアステレオアイゾマー（化合物41） 比 RRRR:SSRR＝1:1 m.p.＝100−103℃（n.hexane）−60.5％収率 ▲［α］20 D▼＝−34.3゜（ｃ＝１％，メタノール） 1H−NMR（200MHz,CDCl3−TMS）：デルタ（ppm）:0.84
8（t,6H）;0.858（t,6H）;0.92（d,6H,J＝6.5Hz）;0.98
（d,6H,J＝6.5Hz）;1.06−1.57（m,8H）;1.74−1.83
（m,8H）;2.04−2.18（m,2H）;2.46−2.65（m,9H）;2.7
1−2.80（m,1H）;3.17−3.31（m,2H）;3.6−3.80（m,2
H）;4.58−4.68（m,2H）;5.33−5.46（m,2H）;7.10−7.
34（m,8H）． ［実施例12］ 本発明化合物が次のインヒドロ薬理学試験を受けた。
（１）ラット−脳均質化における［3H］−ジヒドロモル
ヒネ（DHM）のオピオイド受容体への結合するための競
争の評価 この実験はシモンら［Proc Nat.Acad.Sci.USA,70,pp.
1947−1949,（1937）］によって記載された方法に基づ
いて実施された。
体重約150gのスプラグードゥレイラットを使用した。
ラットの首を切り、小脳を除去した後、脳を0.32M溶
性サッカリンを含む50nM Tris−HClバッファー（pH7.
4）に均質化した。ホモジネイトは、1000rpmで10分間遠
心分離され、スプラナタントは再び20000rpmで20分間遠
心分離した。
得られたペレットをタンパク濃度2mg/mlになるまで溶
性サッカリンを入れずに均質化するバッファーに浸漬す
る。
インキュベイティングシステムは以下より成る。
ホモジネイト（蛋白質1mg）の500μｌ、50mMトルス−
HClバッファー（pH7.4）390μｌ、式Ｉあるいはアスペ
シフィック結合の決定のための10μＭ、ナロキソンから
成る異なった濃度の溶液100μｌ、及び3H−DHM（特定活
性87.7Ci/モル，最終濃度1nM）10μｌである。
混合物は放射性のあるバインダーを加えた後、25℃で
30分間インキュベイトした。
次にサンプルをファットマンGB/Bフィルターを通して
濾過し、３ 量のバッファーで２回洗浄し、70℃オーブ
ンで乾燥した。
濾過液をフィルターカウント（パッカード）せん光カ
クテル15と共にせん光小型びんに入れ、放射能をパッカ
ードトリカーブ4530せん光計数装置により60％効率で評
価された。
活性は、3H−DHMの結合の抑制濃度50％（IC50）とし
て表された。
表−１に式Ｉの代表的な化合物として得られたIC50評
価を記載する。
（２）ギネアーピッグの分離された回腸でのモルヒネ様
活性の評価 本実験は、ゴールドシュタインとシュルツ（Br.J.Pha
rmacol,48, 655,1975）によって記載された方法により
実施された。そしてそれは、電気刺激（0.1Hz−0.5mse
c）により導かれるギネアーピッグ回腸の平滑筋の収縮
を抑制するオピオイド受容体での主働筋活性を示す分子
の収容能力に基づいている。
薬理学的活性は、収縮の50％を抑制する（IC50）必用
濃度（mM）として表された。
表−２に式Ｉの代表的化合物として得られたIC50を示
す。
［実施例13］ 本発明の化合物を、主要鎮痛活性を評価するために、
インビボで試験した。
ホットプレート試験がエディーら（J,Pharmacol,98,1
21,1950）によって記載された方法によりマウスを使っ
て実施された。
化合物は、システムルート（経口及び皮下）により投
与された、鎮痛剤活性は、50％効果投与（ED50）として
表された。
表−３に式Ｉの代表的化合物として得られた結果を示
す。
［実施例14］ 本発明の化合物は、肉体依存を引き起こす能力を評価
するため、インビボ試験を行った。
シーレンズらによって記載されたジャンピングテスト
［Committee on Problem of Drug Dependence,vol.2,
（1971）,page1310）が用いられた。
２日間、式Ｉの化合物及びモルヒネの幾何学的増加量
としての７投与は、皮下投与後マウスで得られたED50評
価に対応する投与量から始めて実施した。
最終投与から４時間後、モルモットはナロキソン（10
mg/kgi.p.）で処理され、ナロキソン投与後15分間モル
モットのしたジャンプの回数を数えた。
節制症状を示さない化合物には、処理の数を倍（δt1
4）にすることにより、実験をくり返した。
表−４に、例証目的として、式Ｉの化合物を投与され
たジャンピングモルモットのパーセントを示す。
ジャンピングテストにおいて式Ｉの化合物は、モルヒ
ネと比較してジャンピングマウスの割合に意義深い減少
を示していた。同じ結果が式Ｉの他の化合物に関しても
得られた。
それゆえ、本発明の化合物は、モルヒネと反して肉体
依存を導かない。
［実施例15］ 目的を例証するため、活性成分として式Ｉの化合物を
含む次の薬理学的調剤が示される。
経口投与のためのカプセル 化合物１ 200g タルク 30g マグネシウム ステアレート 20g ラクトース 750g 成分がミキサーに入れられ、15分間混合する次に得ら
れた混合物を粒にし、活性成分50mgを各々含む約4000の
かたいゼラチンカプセルに配分された。
注射使用のための小型びん ヒドロクロリック塩として化合物１ 10g 生理食塩水 20 生理食塩水中の活性成分溶液を0.22μｍメンブレンフ
ィルターを通して濾過し、小型びんに分け、1mlずつ小
型びんに投与する小型びんを閉め、オートクレーブ内12
1℃、25分消毒する。
活性成分0.5mgを各々含む約20,000の小型びんを得
た。
同様の方法で、式Ｉの他の化合物や薬理学的に有効な
塩を含む薬理成分が製造される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０７ (72)発明者 ジアン カルロ グランシニ イタリア国 ノバ ミラネセ（ミラン) 20054 ビア カラバッジオ、34番地 (72)発明者 カルロ ベネジアニ イタリア国 ブレッソ（ミラン）20091 ビア グランディ、13番地 (56)参考文献 特開 昭48−52763（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−48662（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 211/00 - 211/98 C07D 409/00 - 409/14 C07D 413/00 - 413/14 A61K 31/40 A61K 31/445 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
    ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメ
    チルからなる群より選ばれる置換基１〜３個で置換され
    ていてもかまわないフェニル基、あるいは炭素数１〜４
    のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、
    ハロゲンからなる群より選ばれる置換基１〜３個で置換
    されていてもかまわない窒素、酸素あるいは硫黄から選
    ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５あるいは６員ヘテロ
    アリール基を表し;R1およびR2は同種もしくは異種の置
    換基で、それぞれ直鎖または分岐鎖の炭素数１〜６のア
    ルキル、または炭素数３〜６のシクロアルキルである
    か、あるいはR1およびR2とがそれらの結合している窒素
    原子とで５あるいは６員複素環式基を作り、該複素環式
    基は窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子をさ
    らに１〜２個含むことができ、また炭素数１〜４のアル
    キル基を１〜２個置換基として有していてもかまわな
    い;R3は水素原子または炭素数１〜４のアルキル、炭素
    数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびト
    リフルオロメチルからなる群より選ばれる置換基１〜３
    個で置換されていてもかまわないフェニル基を表し;nは
    １あるいは２の整数）で表される化合物またはその製薬
    的に許容されうる塩。
  2. 【請求項２】Ｒが塩素、臭素、メチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基から
    選ばれる置換基１〜３個を有してもかまわないフェニル
    またはイソキサゾール基であり;R3が水素原子である請
    求項第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが１である請求項第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1とR2とがともにsec−ブチル基である請
    求項第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1とR2とがともに（Ｒ）−sec−ブチル基
    である請求項第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1とR2とがそれらの結合している窒素原子
    とでピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジ
    ン、Ｎ−メチルピペラジン、2,6−ジメチルピペリジン
    からなる群より選ばれる複素環式環をつくる請求項第１
    項記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項第１項記載の化合物の単一立体異性
    体。
  8. 【請求項８】式 （Ｒ、R3およびｎは請求項第１項に記載の通り）で表さ
    れる化合物を有機溶剤中で 式 （R1およびR2は請求項第１項に記載の通り）で表される
    アミンと反応せしめることを特徴とする請求項第１項記
    載の化合物の製造法。
  9. 【請求項９】治療上有効量の請求項第１項記載の化合物
    とキャリアーとを含む鎮痛剤。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653123B1 (fr) * 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1239950B (it) * 1990-03-28 1993-11-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti con attivita' analgesica centrale
AU644919B2 (en) * 1990-12-17 1993-12-23 Aventisub Ii Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
US5208345A (en) * 1990-12-17 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
US7265145B2 (en) 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
CN115475162B (zh) * 2022-10-18 2023-06-02 浙江震元制药有限公司 4-异丁基-2-吡咯烷酮在制备镇痛药物中的应用、一种镇痛药物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2496163A (en) * 1948-03-30 1950-01-31 Du Pont Synthesis of a 2-substituted-5-oxopyrrolidine
BE790747A (fr) * 1971-10-30 1973-02-15 Whitefin Holding Sa Stereo-isomeres du 1-(1'-(0-chloro-benzyl)-pyrrol-2'-yl) -2-dibutyl sec.-amino-ethanol et procede pour leur preparation
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4525476A (en) * 1983-05-26 1985-06-25 Warner-Lambert Company N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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