HU208420B

HU208420B - Process for producing compounds with analgesic activity for the central nerve systhem and process for producing pharmaceutical activity containing them

Info

Publication number: HU208420B
Application number: HU892506A
Authority: HU
Inventors: Angelo Carenzi; Dario Chiarino; Bella Davide Della; Gian Carlo Grancini; Carlo Veneziani
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1988-05-20
Filing date: 1989-05-19
Publication date: 1993-10-28
Also published as: DK172008B1; EP0342613B1; CA1336333C; ES2043943T3; NO174463C; FI892420A; JP2802437B2; DE68903425T2; DK244389D0; IL90324A0; SU1727531A3; NO892021L; NO892021D0; EP0342613A1; IE61631B1; FI892420A0; GR3006803T3; IE891578L; NO174463B; FI90662C

Description

A találmány tárgya eljárás központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatású vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű 2-amino-etanol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

R jelentése 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, tienilcsoport vagy halogénatommal helyettesített oxazolilcsoport;

R, és R₂ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; vagy

Rí és R₂ együtt 5- vagy 6-tagú, heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport; és n értéke 1 vagy 2.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállításához savként használhatunk például hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, citromsavat, borostyánkősavat, 4hidroxi-benzoesavat, maleinsavat vagy glikolsavat.

Az „1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport” kifejezés alatt például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, npentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- és izohexilcsoportot értünk.

A „3-6 szénatomos cikloalkilcsoport” kifejezés alatt a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot értjük.

A heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, N-metil-piperazinil- és a 2,6-dimetiI-piperidinilcsoportot.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább kettő aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, így sztereoizomer elegyek vagy az egyes sztereoizomerek formájában lehetnek. Az utóbbiak sztereoszelektív szintézis útján vagy sztereoizomer elegyek szeparálásával állíthatók elő. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind az egyes sztereoizomerek, mind elegyeik előállítását.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése klór- vagy brómatommal, továbbá metoxi-, etoxi-, trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy halogénoxazolilcsoport, n értéke 1, Rj és R₂ egyaránt szek-butilcsoportot jelent és R₃ jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R[ és R₂ egyaránt (R)-szek-butilcsoportot jelent.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek jelentős központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatása van és így felhasználhatók a gyógyászatban kiegyensúlyozott érzéstelenítésnél és különböző eredetű, fájdalommal járó tünetek kezelésére, így például a daganatos eredetű vagy a sebészeti beavatkozás következtében fellépő fájdalom kezelésére.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R, R_b R₂, R₃ és n jelentése a korábban megadott, míg a csillagok az aszimmetrikus szénatomokat mutatják.

A találmány szerinti eljárás első lépésében valamely (II-A) általános képletű vinil-pirrolidinont vagy vinil-piperidont egy megfelelő N-szubsztituált (III) általános képletű vegyületté alakítunk. Alternatív módon az η = 1 értékű (III) általános képletű köztiterméket előállíthatjuk egy (II-B) általános képletű karboxi-származék dekarboxilezése útján is.

A találmány szerinti eljárás következő lépésében egy (III) általános képletű köztiterméket egy (IV) általános képletű epoxiddá oxidálunk.

Egy (IV) általános képletű epoxidot végül egy (V) általános képletű aminnal - az utóbbi képletben R₁ és R₂ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk egy (I) általános képletű termék előállítása céljából.

A (II-A) és (II-B) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy könnyen előállíthatok ismert módszerekkel. Közelebbről a (Π-A) általános képletű vegyületeket leírják a 144664 számú európai közrebocsátási iratban (Gruppo Lepetit S. p. A.), míg a (II-B) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók ismert kiindulási anyagokból a 873766 számú belga szabadalmi leírásban (Merrel Toraude et Compagnie) ismertetett módszerrel.

A találmány szerinti eljárás egy gyakorlati megvalósítási módja során a következőképpen járunk el.

A (II-A) általános képlet alá eső 5-etenil-2-pirrolidinont (n= 1) vagy az ugyanezen képlet alá eső 6-etenil-2-piperidinont (n = 2) valamely megfelelő (VI) általános képletű halogenid vegyülettel - a képletben R és R₃ jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - reagáltatjuk.

A reagáltatást alkálifém, így például fémnátrium vagy fémkálium, alkálifém-hidrid, így például nátriumhidrid vagy kálium-hidrid vagy más alkálifém-származék, így például nátrium-amid vagy kálium-amid jelenlétében egy közömbös szerves oldószerben, így például dioxánban, xilolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban 0 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Alternatív módon az R₃ helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (III) általános képletű vegyületek előállítására a kiindulási (II-A) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű alkohollal - a képletben R és R₃ jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk ecetsavban, p-toluol-szulfonsav jelenlétében.

Egy így kapott (III) általános képletű köztiterméket ezután egy megfelelő (IV) általános képletű epoxiddá oxidálunk.

Az epoxidálási reakciót közvetlenül egy (III) általános képletű köztitermék oxidálásával, oxidálószerként persavakat, oxigént vagy peroxidokat használva hajtjuk végre.

Az e célra felhasználható persavakra példaképpen megemlíthetjük a 3-klór-perbenzoesavat, perecetsavat,

HU 208 420 B perbenzoesavat, trifluor-perecetsavat vagy a 3,5-dinitro-peroxibenzoesavat.

Az e célra felhasználható peroxidokra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-peroxidot, terc-butil-peroxidot és a titán-tetraizopropilátot.

Kizárólag gyakorlati és gazdaságossági okokból előnyös a 3-klór-perbenzoesav alkalmazása egy olyan szerves oldószerben, mint például a kloroform, diklórmetán vagy a diklór-etán.

Alternatív módon, különösen ha a (III) általános képletű köztitermék könnyen oxidálódó csoportot tartalmaz, a (IV) általános képletű epoxidokat a következőképpen állíthatjuk elő. Először egy (III) általános képletű köztiterméket a megfelelő diol-származékká oxidálunk oxidálószerként például ozmium-tetroxidot vagy kálium-permanganátot használva, majd egy így kapott diol-származékot a megfelelő (IV) általános képletű epoxiddá alakítjuk egy bázissal végzett kezelés útján.

A (IV) általános képletű epoxidokat végül egy megfelelő (V) általános képletű aminvegyülettel reagáltatva alakítjuk az (I) általános képletű termékekké.

Az e célra alkalmazható (V) általános képletű aminokra példaképpen megemlíthetjük a dimetil-amint, metil-etíl-amint, dietil-amint, di-n-propil-amint, diizopropil-amint, dibutil-amint, diizobutil-amint, di-szekbutil-amint, (R,R)-di-szek-butil-amint, (S,S)-di-szekbutil-amint, (R,S)-di-szek-butil-amint, piperidint, pirrolidint, piperazint, N-metil-piperazint, morfolint, 2,6dimetil-piperidint, diciklopropil-amint, diciklobutilamint, diciklopentil-amint, diciklohexil-amint, di(3pentil)-amint vagy az N-(2-butil)-N-izopropil-amint.

A (V) általános képletű aminokat általában fölöslegben használjuk, így ezek oldószerként is szolgálhatnak.

A reagáltatást adott esetben egy szerves oldószert, így például alifás alkoholokat, alifás és aromás szénhidrogéneket vagy étereket használva hajthatjuk végre.

Az η = 1 értékű (I) általános képletű vegyületek előállítására egy alternatív módszer abban áll, hogy kiindulási anyagként (II-B) általános képletű 3-karboxi-5-etenil-2-pirrolidononokat használunk. Ezek a vegyületek 2-etenil-ciklopropán-1,1-dikarbonsav-észterekből állíthatók elő a 873 766 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel. Az így kapott vegyületek elkülönítés nélkül, közvetlenül melegítéssel dekarboxilezhetők (III) általános képleltű 5-etenil-2pirrolidinonokká. A korábbiakban ismertetett módon végzett oxidálás, majd egy (V) általános képletű aminnal végzett kondenzálás útján kapjuk a megfelelő η = 1 értékű (I) általános képletű végtermékeket.

Miként említettük, az (I) általános képletű vegyületek legalább kettő aszimmetriacentrumot tartalmaznak, amelyeket az 1. reakcióvázlatban csillagokkal jelöltünk. így ezek a vegyületek egyetlen sztereoizomer vagy sztereoizomerek elegye formájában lehetnek.

Adott esetben további aszimmetriacentrumok lehetnek jelen az R, R_b R₂ és R₃ helyettesítőkön. Amennyiben egy (I) általános képletű vegyületet sztereoizomerek elegye formájában kapunk, akkor az egyes sztereoizomerek elkülöníthetők hagyományos módszerekkel, így például kristályosítással és kromatografálással. Analóg módon ez az elkülönítés végrehajtható valamelyik köztiterméken, különösen a (IV) általános képletű epoxidokon.

Szakember számára érthető, hogy az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással az (I) általános képletű vegyületek sztereoszelektív módon állíthatók elő.

így például egy előre meghatározott konfigurációjú (II-A) vagy (II-B) általános képletű vegyületből kiindulva egyetlen sztereoizomerként egy (IV) általános képletű epoxid állítható elő sztereoszelektív epoxidálás útján. Ezután egy sztereoszelektív szintézissel vagy egy sztereoizomer elegyből elkülönítéssel kapott (IV) általános képletű epoxid egy (V) általános képletű aminnal reagáltatva sztereokémiailag tiszta (I) általános képletű terméket ad.

Ha az R, és R₂ szubsztitutensek további aszimmetriacentrumokat tartalmaznak, akkor a sztereokémiailag tiszta (I) általános képletű termékek úgy állíthatók elő, hogy előre meghatározott konfigurációjú (V) általános képletű aminokat, így például (R,R)-di-szek-butil-amint, (S,S)di-szek-butil-amint, (R,S)-di-szek-butil-amint vagy N[2-(R)-butil]-N-izopropil-amint használunk.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél az 1. reakcióvázlatban ábrázolt (I) általános képletben csillaggal megjelölt szénatomok egyaránt S-konfigurációjúak.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóit szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai kiértékelése bebizonyította, hogy ezeknek a vegyületeknek nagy az affinitása és jelentős az aktivitása az úgynevezett opioid receptorok vonatkozásában, továbbá jelentős mértékű fájdalomérzetet gátló tulajdonságúak, így különösen célszerűen alkalmazhatók a gyógyászatban mint központi idegrendszeri fájdalomcsillapítók, amelyek hatásosabbak és kevesebb mellékhatással bírnak, mint a morfin és az utóbbival rokon szerkezetű vegyületek, minthogy nem alakul ki alkalmazásuknál függőség. A farmakológiai aktivitást közelebbről a morfinnal összehasonlításban in vitro vizsgálatokban határoztuk meg, éspedig a (3H)-dihidro-morfinnak (DHM) az opioid receptorokhoz való megkötése vonatkozásában jelentkező verseny kiértékelése útján, a tengerimalac izolált csípőbelén kifejtett morfinszerű aktivitás kiértékelése útján (lásd a 12. példát), valamint in vivő tesztekben, például az egérrel végzett forró lemezes tesztben (lásd a 13. példát) és az ugrótesztben (lásd a 14. példát).

Toxicitási teszteket végeztünk egereken úgy, hogy az (I) általános képletű vegyietek megnövelt dózisait adtuk be szubkután beadással, hogy megállapítsuk az LD₅₀ egységekben kifejezett akut toxicitást. Az (I) általános képletű vegyületek LD₅₀-értékei nagyobbak, mint 300 mg/kg szubkután beadás esetén, míg terápiás indexük rendkívül kedvező módon 100 és 10000 között van.

Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók orálisan naponta 1 mg és 500 mg közötti mennyiségek3

HU 208 420 Β ben, míg intravénásán vagy intramuszkulárisan naponta 1 gg és 500 gg közötti mennyiségekben.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik ismert módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt, szilárd vagy folyékony hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan. Az ilyen készítményekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat, bevonatos tablettákat, kapszulákat, porokat, a felhasználás időpontjában hígítandó fagyasztva szárított porokat és a szemcsés készítményeket, továbbá olyan folyékony készítményeket, mint az oldatokat, szuszpenziókat és az emulziókat. Ezek a gyógyászati készítmények egyéb segédanyagként szokásos konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat, pufferoló anyagokat, színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa (5S)-l-[(2-Klór-feml)-metil]-5-etenil-2-pirrolidinon előállítása g (0,108 mól) (5S)-5-etenil-2-pirrolidinon 120 ml dimetil-formamiddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 3,57 g (0,1188 mól) 80 tömeg%os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, az adagolás során az oldat hőmérsékletét 20 °C körül tartva. 30 perc elteltével 0,8 g (0,0054 mól) nátrium-jodidot, majd szobahőmérsékleten cseppenként 19,13 g (0,1188 mól) 2-klór-benzil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd víz és jég keverékébe (320 ml) öntjük. Az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat desztillálásnak vetjük alá, amikor

24,4 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 125-130 °C 33,9 Pa nyomáson.

[alfa]g =+131,7° (c = 2,4%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,711,87 (m, 1H), 2,13-2,61 (m, 3H), 3,92 (m, 1H),

4,54 (AMq, 2H, delta_A = 4,88, delta_M-4,20,

J_AM= 15,6 Hz), 5,06-5,19 (m, 2H), 5,55-5,73 (m,

1H), 7,15-7,35 (m, 4H).

Az előzőekben ismertetettekhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek. (5R)-l-[(2-klór-feml)-metil]-5-etenil-2-pirrolidinon forráspont= 145-150 °C/79,8 Pa -92%-os hozam [alfa]§=-128,8’ (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,711,87 (m, 1H), 2,13-2,61 (m, 3H), 3,92 (m, 1H),

4,54 (AM_q) 2H, delta_A = =4,88, delta_M = 4,20,

J_AM= 15,6 Hz), 5,06-5,19 (m, 2H), 5,55-5,73 (m,

1H), 7,15-7,35 (m, 4H).

(5S)-5-Etenil-l -(fenil-metil)-2-pirrolidinon forráspont = 115-118 ’C/53,2 Pa - 85%-os hozam [alfa] d = +176,2° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,601,83 (m, 1H), 2,07-2,58 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,41 (AMq, 2H, delta_A = 4,98, delta_M = 3,84, J_AM= 14,9 Hz), 5,08-5,24 (m, 2H), 5,55-5,73 (m, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H).

(5S)-5-etenil-I-[(2-fluor-fenil)-metil]-2-pirrolidinon forráspont = 109-112 °C/39,9 Pa - 93%-os hozam [alfa]® = +131,5° (c = 2,4%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,681,85 (m, 1H), 2,10-2,58 (m, 3H), 3,91 (m, 1H),

4.47 (AMq, 2H, delta_A = 4,83, delta_M = 4,10, J_AM =

15,2 Hz), 5,10-5,22 (m, 2H), 5,55-5,72 (m, 1H), 6,95-7,31 (m, 4H).

(5S)-5-etenÍl-l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-pirrolidinon forráspont= 140-142 °C/39,9 Pa - 94%-os hozam [alfa]® =+156,8’ (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,641.81 (m, 1H), 2,05, 2,56 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,36 (AMq, 2H, delta_A = 4,93, delt^aM^=I3,79, J_Am⁼14,7 Hz), 5,08—5,22 (m, 2H), 5,53-5,71 (m, 1H), 6,73-6,79 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 1H).

(5S)-l-[(3,4-Diklór-fenil)-metil]-5-etenil-2-pim>lidinon op.: 57-58 ’C (n-hexán) - 93%-os hozam [alfa] [§=+128,0° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,671,85 (m, 1H), 2,10-2,58 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,34 (AMq, 2H, delta_A=4,82, delta_M = 3,86, J_AM= 14,9 Hz), 5,10-5,25 (m, 2H), 5,51-5,69 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (d, 1H).

(5S)-I-[(4-Bróm-fenil)-metil]-5-etenil-2-pirrolidinon forráspont = 138-140 ’C/53,2 Pa - 95%-os hozam [alfa] o =+116,2° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,641.82 (m, 1H), 2,06-2,56 (m, 3H), 3,80-3,88 (m, 1H), 4,32 (ABq, 2H, delta_A = 4,84, delta_B = 3,81, J_AB= 14,5 Hz), 5,07-5,21 (m, 2H), 5,50-5,70 (m, 1H), 7,05-7,41 (m, 4H).

(5S)-5-Etenil-I-[(3-trlfluor-metil-fenil)-metil]-2-pirrolidinon forráspont -103-105 °C/39,9 Pa - 94%-os hozam [alfa]o =+110,5° (c=2%, etanol), 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,651,82 (m, 1H), 2,07-2,55 (m, 3H), 3,77-3,88 (m, 1H), 4,42 (ASq, 2H, delta_A = 4,91, delta_x = 3,94, J_AX= 14,8 Hz), 5,06-5,21 (m, 2H), 5,50-5,70 (m, 1H), 7,37-7,55 (m, 4H).

(5S)-l-(3-Bróm-5-izoxazolil-metii)-5-etenil-2-pirrolidinon forráspont = 120-125 ’C/33,3 Pa - 66%-os hozam [alfa]=+56,0° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,701,90 (m, 1H), 2,17-2,48 (m, 3H), 3,97-4,06 (s, 1H),

4.48 (ABq, 2H, delta_A= 4,82, delta_B = 4,14, J_AB= 16 Hz), 5,23-5,33 (m, 2H), 5,54-5,71 (m, 1H), 6,25 (s, 1H).

HU 208 420 B (5S)-5-Etenil-l-(2-tienil-metil)-2-pirrolidinon forráspont= 116 °C/79,8 Pa - 86%-os hozam [alfa]j§ =+153,1° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 1,631,80 (m, IH), 2,07-2,52 (m, 3H), 3,90-3,98 (m, IH),

4,05 (d, IH, J=15,2 Hz), 5,04 (d, IH, J= 15,2 Hz),

545-5,73 (m, IH), 6,87-7,26 (m, 3H).

2. példa

Az I-[(2-klór-fenil)-metil]-5-etenil-2-pirrolidinon racém elegy formájában történő előállítása Keverés közben jeges fürdővel lehűtött 9,81 g (0,05 mól) 6,6-dimetil-2-etenil-5,7-dioxa-spiro[2,5]oktán-4,8-dionhoz gyorsan hozzáadjuk 15,8 g (0,05 mól) 2-klór-benzil-amin 23,4 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete köze] 35 °C-ra nő, majd gyorsan visszaesik szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át állni hagyjuk, majd ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk 240 ml dietiléterben. Az így kapott oldatot 10%-os sósavoldattal mossuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az így kapott extraktumot dietil-éterrel mossuk, 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 185-195 ’C hőmérsékleten 15 percen át hevítjük. 39,9 Pa nyomáson 125-130 °C-on desztillálással 8,8 g (75%) mennyiségben a cím szerinti racém elegy különíthető el.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,711,87 (m, IH), 2,13-2,61 (m, 3H), 3,92 (m, IH), 4,54 (AMq, 2H, delta_A = 4,88, delta_M = 4,20,

J_AM = 15,6 Hz), 5,06-5,19 (m, 2H), 5,55-5,73 (m,

IH), 7,15-7,35 (m, 4H).

3. példa (5S)-l-(Difenil-metil)-5-etenil-2-pirrolidinon előállítása

2,2 g (0,02 mól) (5S)-5-etenil-2-pirrolidinon, 7,37 g (0,04 mól) difenil-metanol és 7,61 g (0,04 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 25 ml ecetsavval készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával

1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.

A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először a p-toluolszulfonsav-difenil-metil-észter eltávolítása céljából hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használva. Az ekkor kapott olajat 53,2 Pa nyomáson 170 °C-on desztillálva 2 g (36%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 64-65 ’C.

[alfa]® =+15,1° (c = 2%, 95%-os etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,731,90 (m, IH), 2,17-2,64 (m, 3H), 3,97-4,07 (m,

IH), 4,77-4,86 (m, 2H), 5,50-5,68 (m, IH), 6,26 (s,

IH), 7,18-7,36 (m, 10H).

4. példa

Az 1 -[(2-klór-fenil)-metil]-5 -oxiranil-2 -pirrolldi non (5S,2'S)- és (5S,2’Rfdiasztereoizomerjeinek előállítása

29,2 g (0,1239 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított (5S)-l-[(2-kIór-fenil)-metil]-5-etenil-2pirrolidinon és 55,6 g (0,2740 mól) 85%-os 3-klór-perbenzoesav 302 ml kloroformmal készült elegyét 40 ’Con tartjuk 24 órán át, majd lehűtjük és a szerves fázist 30-30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal ötször extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá „Jobin Yvon Chromatospac” típusú berendezésen, szilikagél-töltetet, illetve eluálószerként etil-acetát és petroléter 8:2 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor összesen

20,2 g (65%) mennyiségben a két cím szerinti diasztereoizomer (5S, 2’S): (5S, 2’R) = 67:33 tömegarányú elegyét kapjuk.

(5S, 2’S)-diasztereomer op.: = 81-83 ’C (ciklohexán: n-hexán =1:1) [alfa] d = +43 ,3° c=2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,912,27 (m 2H), 2,35-2,73 (m, 4H), 2,22-2,88 (m,

IH), 3,23-3,32 (m IH), 4,68 (ABq, 2H, delta_A = 4,88, delta_B = 4,48, J_AB = 15,8 Hz), 7,16-7,38 (m, 4H).

(5S, 2’R)-diasztereomer op.: = 75-76 ’C (ciklohexán: n-hexán =1:1) [alfa]® = +80,2° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,852,02 (m, IH), 2,11-2,30 (m, IH), 2,39-2,76 (m,

4H), 2,89-2,96 (m, IH), 3,11-3,22 (m, IH), 4,78 (ABq, 2H, delta_A = 5,00, delta_B= 4,55,

J_AB= 15,8 Hz), 7,15-7,41 (m, 4H).

Az előzőekben ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva a következő diasztereoizomer-párokat kapjuk.

(5R, 2’R)- és (5R, 2’S)-l-[(2-klór-feml)-metil]-5-oxirán-2 -pirrolidinon (5R, 2’R): (5R, 2’S) arány = 71:29- 72%-os hozam (5R, 2’R)-diasztereoizomer op.: 75-76 ’C (diizopropil-éter) [alfa]®=-43,0’ (c=2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 1,912,27 (m, 2H), 2,35-2,73 (m, 4H), 2,22-2,88 (m, IH),

3,23-3,32 (m, IH), 4,68 (ABq, 2H, delta_A=4,88, delta_B = 4,48, J_AB= 15,8 Hz), 7,16-7,38 (m, 4H).

(5R, 2’S)-diasztereomer op.: = 84-85 ’C (diizopropil-éter) [alfa]®=-78,2° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,852,02 (m, IH), 2,11-2,30 (m, IH), 2,39-2,76 (m,

4H), 2,89-2,96 (m, IH), 3,11-3,22 (m, IH), 4,78 (ABq, 2H, delta_A = 5,00, delta_B = 4,55,

J_AB= 15,8 Hz), 7,15-7,41 (m, 4H).

HU 208 420 Β (5S2’S)- és (5S2’R)-5-oxiranil-}-(fenil-metÍl)-2-pirrolidinon (5S, 2’S): (5S, 2’R) arány = 66:34- 75%-os hozam (5S, 2’S)-diasztereomor olaj, [alfa]^ = +57,7° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,872,22 (m, 2H), 2,32-2,70 (m, 4H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 1H), 4,52 (AMq, 2H, delta_A = 4,85, delta_M=4,19, J_AM= 15,0 Hz), 7,17-7,35 (m, 5H).

(5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfa]g=+111,7° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,751,93 (m, 1H), 1,99-2,19 (m, 1H), 2,31-2,62 és

2.72- 2,76 (m, 4H), 2,84-2,91 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 1H), 4,61 (AMq, 2H, delta_A = 4,96, delta_M = 4,27, J_AM= 14,6 Hz), 7,18-7,37 (m, 5H).

(5S2’S)- és (5S2’R)-l-[(2-fluor-feml)-metil]-5-oxiranil-2 -pirrolidinon (5S, 2’S): (5S, 2’R) arány = 71:29 - 73%-os hozam (5S, 2’S)-diasztereomer olaj, [alfa]§ = +47,5° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,862,21 (m, 2H), 2,28-2,61 és 2,70-2,74 (m, 4H), 2,79-2,86 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 4,57 (ABq, 2H, delta_A=4,80, delta_B = 4,34, J_AB= 15,2 Hz), 6,95-7,11 (m, 2H), 7,17-7,32 (m, 2H).

(5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfa]q = +84,0° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,781,96 (m, 1H), 2,04-2,23 (m, 1H), 2,32-2,62 és 2,69, 2,73 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 4,68 (ABq, 2H, delta_A = 4,93, deltaB =4,43, J_AB= 15,2 Hz), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,157,32 (m, 2H).

(5S2’S)- és (5S2’R)-l-[(3-metoxi-fenil)-metil]-5-oxiranil-2 -pirrolidinon (5S, 2’S): (5S, 2’R) arány = 67: 33 - 30%-os hozam (5S, 2’S)-diasztereomer olaj, [alfa]o = +53,2° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,872,03 (m, 1H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,32-2,64 és 2,68-2,72 (m, 4H), 2,80-2,80 (m, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,49 (AMq, 2H, delta_A = 4,84, delta_M= 4,14, J_AM= 15,1 Hz), 6,72-6,81 (m, 3H), 7,21 (dd, 1H) (5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfaja =+117,3° (c=2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,751,93 (m, 1H), 2,01-2,20 (m, 1H), 2,31-2,62 és

2.72- 2,77 (m, 4H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,59 (AMq, 2H, delta_A = 4,94, delta_M = 4,24, J_AM= 14,6 Hz), 6,75-6,94 (m, 3H), 7,21 (dd, 1H).

(5S2’S)- és (5S2’R)-l-[(3,4-dlklór-fenil)-metil]-5-oxirán-2 -pirrolidinon (5S, 2’S): (5S, 2’R) arány = 59: 41 - 60%-os hozam (5S, 2’S)-diasztereomer olaj [alfajt=+26,5° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,882,07 (m, 1H), 2,11-2,26 (m, 1H), 2,34-2,65 és

2,72-2,76 (m, 4H), 2,82-2,88 (m, 1H), 3,28-3,37 (m, 1H), 4,47 (AMq, 2H, delta_A = 4,75, delta_B = 4,19, J_AM= 15,2 Hz), 7,08 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H J = 2 Hz), 7,39 (d, 1H,J = 8,4 Hz).

(5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfa]p = +8,63° (c = 2,4%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,761,94 (m, 1H), 2,04-2,22 (m, 1H), 2,31-2,61 és 2,74-2,78 (m, 4H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 4,54 (AMq, 2H, delta_A = 4,81, delta_M = 4,28, J_AM= 14,7 Hz), 7,20 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2Hz).

(5S 2’S)- és (5S2'R)-1 -[(4-bróm-fenil)-metil]-5-oxiranil-2 -pirrolidinon

79%-os hozam (5S, 2’S)-diasztereomer olaj, [alfa]0 = +39,9° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,84-2,20 (m, 2H), 2,30-2,72 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 4,44 (ABq, 2H, delta_A= 4,74, delta_B = 4,15, J_AB= 15 Hz), 7,05-7,43 (m, 4H).

(5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfa]o = +88,6° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,731,92 (m, 1H), 2,00-2,18 (m, 1H), 2,29-2,60 (m, 3H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,933,04 (m, 1H), 4,54 (ABq, 2H, delta_A = 4,84, deltáé =4,24, Jab= 14-6 Hz), 7,20-7,42 (m, 4H).

(5S2’S)- és (5S2’R)-5-oxiranil-l-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-2-pirrolidinon (5S, 2’S): (5S, 2’R) arány = 60:40- 93%-os hozam (5S, 2’S)-diasztereomer olaj, [alfa]0 = +20,3° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,751,94 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,31-2,52 (m, 3H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 2,933,04 (m, 1H), 4,64 (ABq, 2H, delta_A = 4,92, deltáé =4,36, Jab= 14,7 Hz), 7,34-7,58 (m, 4H).

(5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfalo =+77,5° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,872,24 (m, 2H), 2,32-2,54 (m, 3H), 2,04-2,70 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,21-3,30 (m, 1H), 4,55 (ABq, 2H, delta_A = 4,81, delta_B = 4,30, J_AB=15,2Hz), 7,40-7,53 (m, 4H).

(5S, 2’S)- és (5S, 2’R)-I-(3-bróm-5-izoxazolil-metil)-5oxiranil-2 -pirrolidinon (5S, 2’S): (5S, 2’R) arány = 46:04 - 52,3%-os hozam (5s, 2’S)-diasztereomer olaj, [alfa]^=+19,4° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,862,53 (m, 4H), 2,60-2,86 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 4,60 (ABq, 2H, delta_A=4,81, delta_B=4,40, J_AB = 16,6 Hz), 6,30 (s, 1H).

(5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfa]® = +56,4° (c = 2,5%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,801,98 (m, 1H), 2,10-2,60 (m, 4H), 2,76-2,80 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H),

HU 208 420 Β

4,72 (ABq, 2H, delta_A = 4,90, delta_B = 4,54,

J_AB= 16 Hz), 6,31 (s, IH).

(5S, 2’S)- és (5S, 2’ R)-l-(difenil-metil)-5-oxiranil-2pirrolidinon (5S, 2’S): (5S, 2’R) arány = 66:14- 81%-os hozam (5S, 2’S)-diasztereomer op.: = 87-88 °C (diizopropil-éter) [alfajt=-97,2° (c=2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm,: 1,871,91 (m, IH), 2,00-2,22 (m, 2H), 2,24-2,28 (m, IH), 2,34-2,49 (m, IH), 2,58-2,76 (m, 2H),

3,30-3,39 (m, IH), 6,57 (s, IH), 7,14-7,38 (m, 10H).

(5S, 2’R)-diasztereomer op.: = 104-105 °C (diizopropil-éter) [alfajt = +5,2° (c=2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,182,23 (m, 2H), 2,30-2,66 (m, 4H), 2,80-2,86 (m,

IH), 3,30-3,41 (m, IH), 6,37 (s, IH), 7,25-7,42 (m, 10H).

5. példa

Az l-[(5S)-2-oxo-I-(2-tienil-metil)-5-pirrolidinil]1,2-etándiol diasztereomer elegy formájában való előállítása

6,22 g (0,03 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított (5S)-5-etenil-l-(2-tienil-metil)-2-pirrolidinon és 4,46 g (0,033 mól) N-metil-morfolin-Noxid-monohidrát 15 ml aceton és 6 ml víz elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngázatmoszférában hozzáadjuk 0,032 g (0,000126 mól) ozmium-tetroxid 3 ml terc-butanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd először 25 ml vízzel hígítjuk és ezután hozzáadunk 0,4 g nátriumhidrogén-szulfitot és 4,5 g magnéziumtriszilikátot (az ozmium eltávolítását segíti a reakcióelegyből úgy, hogy a nátriumhidrogén-szulfit hatására az ozmium-tetroxid redukálódik, az ozmium a magnézium-triszilikáton adszorbeálódik és az utóbbi kiszűrhető). 10 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet szűrjük, majd aceton és víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A szűrlet pH-értékét 1 N kénsavval 7-re beállítjuk, majd vákuumban 60 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd az így kapott vizes oldat pH-értékét 2-re heállítjuk 1 N kénsavval, ezután nátrium-kloriddal telítést végzünk, majd a telített oldatot 40-40 ml etilacetáttal 9-szer extraháljuk.

Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így kvantitatív hozammal az (IS, 5’S)- és (ÍR, 5’S)-l-[2-oxo-l-(2-tienil-metil)-5-pirrolidinil]-l,2-etándiolt kapjuk (IS, 5’S): (ÍR, 5’S) = 75:25 tömegarányban.

‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS) delta ppm.: 1,682,09 (m, 2H, A+B), 2,19-2,58 (m, 2H, A+B), 3,453,66 (m, 3H, A+B), 3,71-3,81 (m, IH, B), 4,034,09 (m, IH, A), 4,26 (d, IH, J= 15,4 Hz A), 4,80 (ABq, 2H, delta_A = 0,07, delta_B = 4,53, J_AB =

15,3 Hz, B), 5,07 (d, IH, J= 15,4 Hz, A), 6,86-7,25 (m, 3H, A+B).

6. példa (5S, 2’S)- és (5S, 2’R)-5-oxiranil-l-(2-tienil-metil)2-pirrolidinon előállítása

Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás és intenzív keverés közben 6,68 g (0,02768 mól), a fenti 5. példában ismertetett módon előállított 1-[(5S)2-oxo-l-(2-tienil-metil)-5-pirrolidinil]-l,2-etándiol, 0,28 g (0,00124 mól) benzil-trietil-ammónium-klorid, 28 ml diklór-metán és 33,4 g (0,167 mól) 20 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 4,19 g (0,0366 mól) metán-szulfonilklorid 28 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet forráspontjának megfelelő hőmérsékleten további 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük és 55 ml vízzel hígítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így összesen 5,8 g (94%) mennyiségben az (5S, 2’S)- és (5S, 2’R)5-oxiranil-l-(2-tienil-metil)-2-pirrolidinon elegyét kapjuk (5S, 2’S): (5S, 2’R) = 2:1 tömegarányban, olaj formájában.

A kétféle diasztereoizomert kromatográfiásan elválasztjuk egymástól, e célra szilikagéllel töltött Jobin Yvon Chromatospac oszlopot, illetve eluálószerként etil-acetát és hexán = 8:2 térfogatarányú elegyét használva.

(5S, 2’S)-diasztereomer olaj, [alfajt = +62,5° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,852,60 (m, 5H), 2,78 (m, IH), 2,89 (m, IH), 3,323,41 (m, IH), 4,67 (ABq, 2H, delta_A= 5,01, delta_B = 4,34, J_AB= 15,5 Hz), 6,89-6,93 (m, 2H), 7,187,21 (m, IH).

(5S, 2’R)-diasztereomer olaj, [alfaja =+106,7° (c = 2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,681,91 (m, IH), 2,00-2,18 (m, IH), 2,26-2,57 (m,

3H), 2,75-2,79 (m, IH), 2,86-2,94 (m, IH), 3,043,18 (m, IH), 4,76 (ABq, 2H, delta_A= 5,05, delta_B=4,49, J_AB= 15,2 Hz), 6,87-6,92 (m, IH), 7,027,05 (m, IH), 7,16-7,19 (m, IH).

7. példa (lS)-l-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (1. vegyület) előállítása

9,5 g (0,03774 mól), a 4. példában ismertetett módon előállított (5S, 2’R)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-5-oxiranil-2-piirolidinon és 6,34 g (0,04906 mól) (R,R)di(szek-butil)-amin 19,5 ml n-butanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 70 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml hűtött 5%-os sósavoldatban, majd az így kapott oldatot 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk kálium-karbonáttal, majd dietil-étemel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárít7

HU 208 420 B juk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és 1 N metanolos ammónia-oldat 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 7,2 g (50%) mennyiségben az 1. vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 71-73 °C, n-hexánból végzett átkristályosítás után.

[alfajt=-64,6° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,84 (t, 6H), 0,90 (d, 6H), 1,12-1,46 (m, 4H), 1,80-2,59 (m, 8H), 3,54-3,67 (m, 2H), 3,93 (bs, 1H), 4,78 (AMq, 2H, delta_A = 4,97, delta_M = 4,43, J_AB = 15,7 Hz), 7,13-7,36 (m, 4H).

Az abszolút konfigurációt röntgendifffakciós elemzéssel igazoltuk.

Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek.

(ÍR )-l-[ (5S)-1 -[(2-Klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidlnÍl]-2-[(2R, 2’R)-di-(szek-butil)-amino]-etanol (2. vegyület) op. = 96-98 °C (n-hexán) - 73%-os hozam [alfa] q = +20,0° (c = 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,81 (t, 6H), 0,95 (d, 6H), 1,15 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,80-2,68 (m, 8H), 3,44 (ddd, 1H), 3,52 (bs, 1H),

3,75 (ddd, 1H), 4,70 (AMq, 2H, delta_A=4,97, delta_M = 4,43, J_AM= 15,7 Hz), 7,13-7,35 (m, 4H).

(lS)-l-[(5R)-l-[(2-Klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R, 2'R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (3. vegyület) op. = 58-60 °C (n-hexán) - 66%-os hozam [alfa]d=-47,9° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,86 (t, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,15-1,50 (m, 4H), 1,83-2,70 (m, 8H), 3,39 (ddd, 1H), 3,69 (bs, 1H), 3,83 (ddd, 1H), 4,71 (AMq, 2H, delta_A = 4,98, delta_M- 4,44, J_AM= 15,8 Hz), 7,14-7,36 (m, 4H).

(/ R)-I-[(5R)-l-[(2-Klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (4. vegyület) op. = 59-61 °C (n-hexán) - 40%-os hozam [alfa] o =-27,8° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 0,85 (t, 6H), 0,98 (d, 6H), 1,18 (m, 2H), 1,51 (m, 2H),

1,77-2,78 (m, 8H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,50-4,00 (bs, 1H), 4,81 (AMq, 2H, delta_A = 5,00, delta_B=4,61, J_AB “ 15,7 Hz), 7,14-7,37 (m, 4H).

(lR)-I-[(5S)-l-[(2-Klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2S, 2’S)-di(szek-butil)-amino]-etanol (5. vegyület) op. = 58-60 °C (n-hexán) - 70%-os hozam [alfa] £? = +49,0° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,86 (t, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,16-1,50 (m, 4H), 1,83-2,70 (m, 8H), 3,39 (ddd, 1H), 3,70 (bs, 1H), 3,83 (ddd, 1H), 4,71 (AMq, 2H, delta_A = 4,97, delta_M = 4,45, J_AM= 15,8 Hz), 7,14-7,37 (m, 4H).

(lS)-l-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2S, 2’S)-di(szek-butll)-amino]-etanol (6. vegyület) op. = 64-65 °C (n-hexán) - 56%-os hozam [alfa]0 = +24,8° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,85 (t, 6H), 0,97 (d, 6H), 1,06-1,30 (m, 2H), 1,39-1,60 (m, 2H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,96-2,20 (m, 2H), 2,32-2,77 (m, 5H), 3,47-3,61 (m, 2H), 4,13 (bs, 1H), 4,81 (AMq, 2H, delta_A = 5,00, delta_B = 4,62, J_AB= 15,7 Hz), 7,13-7,37 (m,4H).

(]R)-]-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R, 2’S)-di(szek-butil)-amino]-etanol (7. vegyület) op. = 68-70 °C (n-hexán) - 70%-os hozam [alfa]® = +16,5° (c = 1%, metanol 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 0,79 (t, 3H), 0,82 (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,00-1,57 (m, 4H), 1,78-2,10 (m, 2H), 2,14-2,66 (m, 6H), 3,37 (ddd, 1H), 3,68 (bs, 1H), 3,86 (ddd, 1H), 4,67 (AMq, 2H, delta_A=4,95, delta_M = 4,39, J_AM= 15,8 Hz), 7,10-7,32 (m, 4H).

(lS)-l-[(5S)-l-[ (2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolÍdÍnil]-2-[(2R 2’S)-di(szek-butil)-amino]-etanol (8. vegyület) olaj = 80%-os hozam [alfa]§=-27,l° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,80 (t, 3H), 0,81 (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,91-1,59 (m, 4H), 1,74-2,16 (m, 3H), 2,28-2,60 (m, 5H), 3,47-3,61 (m, 2H), 3,99 (bs, 1H), 4,76 (AMq, 2H, delta_A = 4,93, delta_B = 4,59, J_AB= 15,7 Hz), 7,09-7,34 (m, 4H).

(lS)-l-[(5R)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2S2’S)-di(szek-butil)-amino]-etanol (9. vegyület) op.= 96-99 °C (n-hexán) - 68%-os hozam [alfa] 0 = +18,4° (c = 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,74 (t, 6H), 0,91 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,00-1,45 (m, 4H),

1,77-2,11 (m, 2H), 2,19-2,65 (dm 6H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,72-3,80 (m, 1H), 4,66 (AMq, 2H, delta_A = 4,94, delta_B = 4,38, J_AB = 16 Hz), 7,11-7,31 (m, 4H).

(lS)-I-[(5R)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R 2’S)-di(szek-butil)-amino]-etanol (10. vegyület) op. = 66-67 °C (n-hexán) - 68%-os hozam [alfa]®=-15,0° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,78 (t, 3H), 0,81 (t, 3H), 0,87 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,95 (d,3H,J = 6,6 Hz), 1,00-1,56 (m, 4H), 1,77-2,1 (m, 2H), 2,14-2,65 (m, 6H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,733,81 (m, 1H), 4,66 (ABq, 2H, delta_A = 4,94, delta_B = 4,38, J_AB = 16 Hz), 7,10-7,31 (m, 4H).

(lR)-l-[(5R)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2S 2’S)-di(szek-butil)-amino]-etanol (11. vegyület) op. = 72-73 °C (n-hexán) - 45%-os hozam [alfa]® = +65,8° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,862 (d, 6H, J-6,5 Hz), 0,985 (t, 6H), 1,09-1,40 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,96-2,15 (m, 2H), 2,302,54 (m, 5H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,88 (bs, 1H),

HU 208 420 Β

4,75 (AMq, 2H, delta_A = 4,89, delta_B = 4,61, J_AB= 15,5 Hz), 7,10-7,32 (m, 4H).

(lR)-]-[(5R)-I-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinll]-2-[(2R 2’S)-di(szek-butil)-amino]-etanol(12. vegyület) olaj, 70%-os hozam [alfa] d = +25,8° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDCI₃-TMS): delta ppm.: 0,82 (t, 3H), 0,83 (t, 3H), 0,89 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,973 (d, 3H, J=7 Hz), 1,01-1,58 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, IH), 1,95-2,13 (m, 2H), 2,31-2,61 (m, 5H), 3,433,64 (m, 2H), 4,01 (bs, IH), 4,77 (ABq, 2H, delta_A=4,95, delta_B = 4,60, J_AB= 15,7 Hz), 7,13-7,36 (m, 4H).

(]R)-]-[(5S)-2-oxo-l-(fenÍl-metil)-pÍrrolidinil]-2[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (13. vegyület) op.= 103-104 °C (diizopropil-éter) - 73%-os hozam [a]§=-15,3° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,80 (t, 6H), 0,94 (d, 6H); 1,03-1,49 (m, 4H), 1,79-2,09 (m, 2H), 2,18-2,41 (m, 2H), 2,45-2,63 (m, 4H), 3,50 (ddd, IH), 3,55 (bs, IH), 3,72 (ddd, 1H),4,56 (AXq, 2H, delta_A = 4,99, delta_x = 4,12, J_AX = 15,0 Hz), 7,17-7,34 (m, 5H).

(ÍR )-l -[ (5S)-2-oxo-1 -(fenil-metll-5-pirrolidinil)]-2[(2R, 2’R)-di(szek-butÍl)-amino]-etanol (14. vegyület) op. = 53-55 °C (n-hexán) - 51%-os hozam [alfa]§=-57,6° (c=2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,84 (t, 6H), 0,88 (d, 6H), 1,13-1,46 (m, 4H), 1,69-2,16 (m, 4H), 2,25-2,54 (m, 4H), 3,49-3,62 (η, 2H), 4,07 (bs, IH), 4,66 (ABq, 2H, delta_A = 4,82, delta_B = 4,50, J_AB = 14,5 Hz), 7,16-7,34 (m, 5H).

(]R)-l-[(5S)-]-[(2-fluor-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolldinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (15. vegyület) op.= 115-116 °C (diizopropil-éter) - 72%-os hozam [alfa]§=-20,8° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,82 (t, 6H), 0,96 (d, 6H), 1,05-1,29 (m, 2H), 1,33-1,53 (m, 2H), 1,76-2,10 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,46-2,66 (m, 4H), 3,44 (ddd, IH), 3,51 (bs, IH), 3,78 (ddd, IH), 4,61 (AMq, 2H, delta_A= 4,92, delta_M=4,31, J_AM = 15,1 Hz), 6,95-7,35 (m, 4H).

(lS)-l-[(5S)-l-[(2-Fluor-fenil)-metil]-2-oxo-5-plrrolidinil]-2-[(2R 2'R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (16. vegyület) op. = 50-52 °C (n-hexán) - 40%-os hozam [alfa]g=-53,9° (c = 2%, etanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,84 (t,

6H), 0,88 (d, 6H), 1,12-1,46 (m, 4H), 1,74-2,57 (m, 8H), 3,53-3,66 (m, 2H), 3,98 (bs, IH), 4,71 (AMq, 2H, delta_A=4,87, delta_B = 4,55,1^ = 15,2 Hz), 6,947,01 (m,2H), 7,15-7,33 (m,2H).

(lR)-l-[(5S)-l-[(3-Metoxi-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidlnll]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (17. vegyület) op. = 74-76 °C (n-hexán) - 60%-os hozam [alfajt=-9,3° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,79 (t, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,03-1,24 (m, 2H), 1,29-1,49 (m, 2H), 1,75-2,06 (m, 2H), 2,19-2,41 (m, 2H), 2,45-2,62 (m, 4H), 3,47-3,55 (m, IH), 3,60 (bs, IH), 3,74 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, IH), 4,52 (AMq, 2H, delta_A = 4,90, delta_M = 4,09, J_AM=15,2 Hz),

6,73-6,82 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, IH).

(IS)-l-[(5S)-l-[(3-MetoxÍ-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (18. vegyület) olaj, 70%-os hozam [alfa]®—51,1° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 0,83 (t, 6H), 0,86 (d, 6H), 1,11-1,44 (m, 4H), 1,67-2,15 (m, 3H), 2,23-2,53 (m, 5H), 3,48-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (bs, IH), 4,62 (ABq, 2H, delta_A = 4,78, delta_B = 4,46, J_AB= 14,6 Hz), 6,71—6,77 (m, IH), 6,85-6,90 (m, IH), 7,13-7,24 (m, IH).

(]R)-I-[(5S)-I-[(3,4-Diklór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (19. vegyület) op. «= 116—117 °C (diizopropil-éter) - 69%-os hozam [alfa]®=-10,0° (c = 2%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,84 (t, 6H), 0,97 (d, 6H), 1,06-1,30 (m, 2H), 1,34-1,54 (m, 2H), 1,82-2,05 (m, 2H), 2,19-2,65 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, IH), 3,61-3,70 (m, IH), 3,30-3,80 (bs, IH), 4,54 (AMq, 2H, delta_A = 4,87, delta_M = 4,20, J_AM= 15,2 Hz), 7,13 (dd, IH), 7,36 (d, 1H,J=2,2 Hz), 7,38 (d, 1H,J=8,4 Hz).

(lS)-l-[(5S)-l-[(3,4-Diklór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (20. vegyület) olaj, 59%-os hozam [alfa]®=-48,9° (c=2%, etanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 0,82 (t, 6H), 0,87 (d, 6H), 1,10-1,44 (m, 4H), 1,56-1,73 (m, IH), 1,85-2,11 (m, 2H), 2,20-2,55 (m, 5H), 3,33-3,49 (m, 2H), 4,23 (bs, IH), 4,63 (ABq, 2H, delta_A = 4,71, delta_B = 4,55, J_AB=14,6 Hz), 7,18 (dd, IH), 7,30 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,43 (d, IH, J=2Hz).

(lR)-l-[(5S)-l-(3-bróm-5-izoxazolil-metil)-2-oxo-5pirrolidinil]-2-[(2R 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (21. vegyület) op. = 111-112,5 °C (diizopropil-éter) - 55%-os hozam [alfa]®=-42,2° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,85 (t, 6H), 0,98 (d, 6H), 1,08-1,30 (m, 2H), 1,39-1,60 (m, 2H), 1,91-2,03 (m, 2H), 2,20-2,71 (m, 6H),

3,63-3,77 (m, 3H), 4,66 (ABq, 2H, delta_A = 4,90, delta_B = 4,43, J_AB= 16,1 Hz), 6,33 (s, IH).

(lS)-l-[(5S)-l-(3-Bróm-5-izoxazolil-metil)-2-oxo-5pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]etanol (22. vegyület) olaj, 58%-os hozam [alfa]®=-46,l° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,86 (t, 3H), 0,94 (d, 6H), 1,16-1,45 (m, 4H), 1,95-2,65

HU 208 420 Β (m, 8H), 3,41-3,54 (m, 2H), 4,89 (ABq, 2H, delta_A = 4,95, delta_B = 4,84, J_AB= 16 Hz), 6,27 (s, 1H).

(lR)-l-[(5S)-2-Oxo-]-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-5pirrolidÍnil]-2-[(2R, 2’R)-dÍ’(szek-butil)-amino]etanol (23. vegyület) op. = 86,5-87,5 °C (diizopropil-éter) - 77%-os hozam [alfa] d = -26,4° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,754 (t, 6H), 0,91 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,00-1,46 (m, 4H),

1,78-2,07 (m, 2H), 2,20-2,63 (m, 6H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,64-3,75 (bs, 2H), 4,61 (AXq, 2H, delta_A = 4,98, delta_x = 4,24, J_AX = 15,7 Hz), 7,35-7,50 (m, 4H).

(lS)-l-[(5S)-2-Oxo-]-[(3-trifluor-metil-fenil)-metil]-5pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]etanol (24. vegyület) olaj, 54%-os hozam [alfa] o = -50,6° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,800,90 (m, 12H), 1,13-1,46 (m, 4H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,87-2,11 (m, 2H), 2,27-2,57 (m, 5H), 3,353,53 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,76 (ABq, 2H, delta_A=4,88, delta_B = 4,64, J_AB= 14,5 Hz), 7,34-7,61 (m, 4H).

(lR)-l-[(5S)-l-[(4-bróm-fenil)-metil]-2-oxo-pirrolidlnil]-2-[(2R, 2'R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (25. vegyület) olaj, 81 %-os hozam [alfa]§=-10,2° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3-TMS): delta ppm.: 0,83 (t, 6H), 0,88 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 1,14-1,41 (m, 4H),

1,63-1,80 (m, 1H), 1,85-2,13 (m, 2H), 2,22-2,50 (m, 5H), 3,42-3,53 (m, 2H), 4,06-4,21 (bs, 1H), 4,62 (ABq, 2H, delta_A = 4,72, delta_B = 4,53, J_AB= 14,5 Hz), 7,18-7,40 (m, 4H).

(IS)-]-[(5S)-l-[(4-Bróm-feml)-metil]-2-oxo-pirrolidinil]-2-[(2R, 2’R)-dl(szek-butÍl)-amino]-etanol (26. vegyület) op. = 132-133 °C (diizopropil-éter) - 55%-os hozam [alfa]o = -53,6° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,80 (t, 6H), 0,94 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,04-1,49 (m, 4H), 1,77-2,04 (m, 2H), 2,18-2,61 (m, 6H), 3,46^3,53 (m, 1H), 3,55-3,73 (bs, 1H), 4,50 (ABq, 2H, delta_A= 4,88, delta_B = 4,12, J_AB= 15 Hz), 7,09-7,42 (m, 4H).

(lR)-I-[(5S)-I-(Difenil-metil)-2-oxo-5-pirrolidinil]-2[(2R, 2’R)-di(szek-butll)-amino]-etanol (27. vegyület) amorf csapadék - 71 %-os hozam [alfa]0 = -75,4° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,77 (t, 6H), 0,85 (d, 6H), 0,92-1,42 (m, 4H), 1,83-2,51 (m, 7H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,21-3,31 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,12-7,38 (m, 10H).

(lS)-]-[(5S)-l-(difenil-metil)-2-oxo-5-pirrolidinil]-2[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (28. vegyület) op. = 84-85 °C (diizopropil-éter) - 39,4%-os hozam ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,76 (t, 6H), 0,80 (d, 6H, J, 6,5 Hz), 1,07-1,32 (m, 4H), 2,02-2,31 (m, 6H), 2,40-2,50 (q, 2H), 2,00-3,08 (m, 1H), 3,65 (bs, 1H), 4,05-4,12 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,20-7,34 (m, 10H).

(1R)-1 -[(5S)-2-Oxo-I -(2-tienil-metil)-5-pirrolidinil] -2[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (29. vegyület) op. = 78-79 °C (n-hexán) - 74,3%-os hozam [alfa]□—19,2° (c = 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,88 (t, 6H), 1,00 (d,6H, J=6,7Hz), 1,15-1,30 (m,2H), 1,43-1,50 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 2H), 2,24-2,38 (m, 2H), 2,46-2,67 (m, 4H), 3,64 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,75 (ABq, 2H, delta_A = 5,14, delta_B = 4,37, J_AB= 15,38 Hz), 6,92-7,22 (2m, 3H).

(lS)-l-[(5S)-2-Oxo-l-(2-tÍenil-metil)-5-pirrolidinil]-2l(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (30. vegyület) op. = 65,5-67 °C (diizopropil-éter) - 73,5%-os hozam [alfa] d=-48,6° (c = 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,80 (t, 6H), 0,94 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,23-1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,262.61 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 4,89 (ABq, 2H, delta_A= 5,03, delta_B = 4,76, J_AB = 15,0 Hz), 6,91-7,20 (3m, 3H).

8. példa (lR)-l-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-plrroUdinil]-2-piperidino-etanol (31. vegyület) előállítása g (0,016 mól), a 4. példában ismertetett módon előállított (5S, 2’S)-1 -[(2-klór-fenil)-metil]-[5-oxiranil2-pirrolidinon és 2,72 g (0,032 mól) piperidin 8,3 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 5%-os sósavoldatban, majd a kapott oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az ekkor kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott 4,84 g sűrű olajat 75 ml n-hexánból kristályosítjuk, amikor 3,45 g (64%) mennyiségben a 31. vegyületet kapjuk 65-67 °C olvadáspontú fehér kristályos csapadék alakjában.

[alfa]d = +43,7° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,311.57 (m, 6H), 1,76-2,64 (m, 10H), 3,27 (ddd, 1H),

3.62 (bs, 1H), 3,96 (ddd, 1H), 4,66 (AMq, 2H, delta_A = 4,97, delta_M = 4,35, J_AM = 15,8 Hz), 7,117,34 (m, 4H).

Hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek.

(lS)-l-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-tnetil]-2-oxo-5-plrrolidinil]-2-piperidino-etanol (32. vegyület) olaj, 88%-os hozam [alfaja =-7,3° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDCI₃-TMS): delta ppm.: 1,312.57 (m, 6H), 1,71-2,31 (m, 6H), 2,36-2,55 (m, 4H), 3,47-3,57 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 1H), 3,88

HU 208 420 Β (bs, IH), 4,77 (ABq, 2H, delta_A = 4,94, delta_B = 4,60, J_AB = 15,8 Hz), 7,10-7,35 (m, 4H).

(lR)-l-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-(diizopropil-amino)-etanol (33. vegyület) op. = 113,5-114,5 °C (diizopropil-éter) - 72%-os hozam [alfa]® = +29,2° (c = 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,918 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 0,981 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,802,66 (m, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, IH),

3,73-3,81 (m, 2H), 4,67 (ABq, 2H, delta_A=4,97, delta_B = 4,38, J_AB= 15,4 Hz), 7,11-7,33 (m, 4H).

(lS)-l-[(5S)-l-[(2-Klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-(diizopropil-amino)-etanol (34. vegyület) op. = 73-75 ’C (diizopropil-éter) - 54,6%-os hozam [alfa]®=-21,l° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 0,91 (d, 6H, J=6,5 Hz), 0,96 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,731,89 (m, IH), 1,94-2,17 (m, 2H), 2,29-2,57 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,46-3,61 (m, 2H), 4,78 (ABq, 2H, delta_A=4,96, delta_B=4,61, J_AB = 15,6Hz), 7,10-7,33 (m, 4H).

(lR)-l-[(5S)-I-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-(diciklopentll-amino)-etanol (35. vegyület) op. = 79-80 °C (diizopropil-éter) - 60%-os hozam [alfa]® = +29,7° (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 1,141,77 (m, 16H), 1,83-2,13 (m, 2H), 2,25-2,41 (m, 3H), 2,49-2,66 (m, IH), 3,03-3,20 (m, 2H), 3,323,40 (m, IH), 3,71-3,90 (m, 2H), 4,68 (AMq, 2H, delta_A=4,96, delta_M = 4,39, J_AM=16 Hz), 7,127,34 (m, 4H).

(1S)-1 -[(5S)-1 -[ (2-Klór-fenil)-metil]-[2-oxo-5-pirrolidiniÍ]-2-(diciklopentil-amino)-etanol (36. vegyület) olaj, 68%-os hozam [alfa]®=-29,4° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,131,88 (m, 17H), 1,93-2,24 (m, 2H), 2,29-2,56 (m, 3H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,39-3,61 (m, 2H), 3,634,54 (bs, IH), 4,78 (AMq, 2H, delta_A=4,97, delta*, =4,60, J_AM= 15,5 Hz), 7,10-7,35 (m, 4H).

(]R)-l-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-[2-oxo-5-pirrolidinÍ]-2-[[(2R)-szek-butil]-izopropil-amino]-etanol (37. vegyület) op. = 116-117 ’C-74,5%-os hozam [alfa]^=+3,5° (c=5%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,80 (t, 3H), 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,02-1,53 (m, 2H), 1,80-2,12 (m, 2H), 2,17-2,67 (m, 5H), 2,94 (m, IH), 3,44-3,66 (m, IH), 3,67 (bs, IH), 3,723,80 (m, IH), 4,68 (ABq, 2H, delta_A = 4,97, delta_B = 4,40, J_AB = 16 Hz), 7,13-7,34 (m, 4H).

(lS)-l-[(5S)-l-[(2-klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[[(R)-szek-butil]-izopropil-amino]-etanol (38. vegyület) op. = 44-46 ’C - 58,4%-os hozam [alfa] (5=-47,7’ (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,83 (t, 3H), 0,89 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,91 (d, 3H,

J = 6,6 Hz), 0,974 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,11-1,44 (m, 2H), 1,76-1,95 (m, IH), 1,96-2,19 (m, 2H), 2,30-2,62 (m, 4H), 2,89 (m, IH), 3,50-3,65 (m, 2H), 4,77 (ABq, 2H, delta_A = 4,94, delta_B=4,61, J_AB= 15,8 Hz), 7,11-7,34 (m, 4H).

(IS)-l-[(5S)-l-[(2-Klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-(diciklobutil-amino)-etanol (39. vegyület) olaj, 82%-os hozam [alfa]®=—17,68’ (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,441,66 (m, 4H), 1,65-2,07 (m, 10H), 2,16-2,21 (m, 2H), 2,38-2,47 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,46-3,63 (m, 2H), 4,75 (ABq, 2H, delta_A= 4,97, delta_B = 4,57, J_AB = 15,2 Hz), 7,13-7,35 (m, 4H).

(1S)-1-[(5S)-1 -[(2-Klór-fenil)-metil]-2-oxo-5-pirrolidinil]-2-[bisz( 1 -etil-propil)-amino]-etanol (40. vegyület) op. = 73-75 ’C (n-hexán) - 25%-os hozam [alfa]®=-37,2’ (c= 1%, metanol) 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,84 (t, 6H), 0,88 (t, 6H), 1,00-1,62 (m, 8H), 1,77-2,23 (m, 5H), 2,30-2,61 (m, 3H), 3,50-3,66 (m, 2H),

4,75 (ABq, 2H, delta_A= 4,96, delta_B = 4,54, J_AB =

15,5 Hz), 7,12-7,36 (m, 4H).

9. példa l-[(2-Klór-fenil)-metil]-6-etenil-2-piperidon racém elegy formájában való előállítása Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, továbbá a 144664 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módszerrel előállítható 6etenil-2-piperidinonból (olvadáspontja n-hexánból végzett átkristályosítás után 53-56,5 ’C) kiindulva 73%-os hozammal a cím szerinti vegyület állítható elő. op. = 37-39 ’C (n-hexán) - forráspont = 132—

134 °C/26,6 Pa ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,671,93 (m, 4H), 2,34-2,56 (m, 2H), 3,85 (m, IH), 4,07 (d, IH, J= 16 Hz), 5,27 (d, IH, J= 16 Hz), 5,06-5,24 (m, 2H), 5,71 (m, IH), 7,01-7,32 (m, 4H).

10. példa ]-[(2-Klór-fenll)-metil]-6-oxiranil-2-piperidon két racém elegy formájában való előállítása A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, továbbá a 9. példában ismertetett módon előállított, racém elegy formájú l-[(2-klór-fenil)-metil]-6-etenil-2-piperidinonból kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő 2,5:1 tömegarányú két racém elegy keverékének formájában, mely keveréket szilikagélen kromatográfiásan választjuk szét, eluálószerként etil-acetát és nhexán 7:3 tömegarányú elegyét használva.

A) racém elegy (nagyobb Rf-érték) olaj, 45,2%-os hozam ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS) delta ppm.: 1,762,10 (m, 4H), 2,50-2,59 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, IH), 2,85-2,92 (m, IH), 2,98-3,06 (m, IH), 4,81 (ABq, 2H, delta_A = 5,ll, delta_B= 4,51, J_AB = 16,2 Hz), 7,11-7,35 (m, 4H).

B) racém elegy (kisebb Rf-érték)

HU 208 420 Β op. = 96-98 °C (etil-acetát) - 17,8%-os hozam ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 1,782,05 (m, 4H), 2,38-2,41 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 2H), 4,90 (ABq, 2H, delta_A= 5,22, delta_B = 4,58, J_AB=

16,6 Hz), 7,10-7,35 (m, 4H).

11. példa l-[l-[(2-Klór-feml)-metil]-2-oxo-6-plperidinil]-2[(2R, 2’R)-di(szek-butil)-amino]-etanol (41., 42. és 43. vegyületek) előállítása

A 7. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, illetve kiindulási anyagként az l-[(2-klórfenil)-metil]-6-oxiranil-2-piperidonnak a 10. példában ismertetett módon előállított A) és B) racém elegyeit használva a cím szerinti vegyület állítható elő a C) és D) diasztereoizomer-párok alakjában.

A C) pár kétféle diasztereoizomerjét, azaz az (RSRR)- és az (SRRR)-izomereket szilikagélen kromatográfiásan választjuk szét, eluálószerként toluol és dietil-amin 98:2 térfogatarányú elegyét használva, így a 41. és 42. vegyületeket kapjuk tiszta diasztereoizomerekként. Kisebb polaritású diasztereoizomer (41. vegyület) olaj, [alfajjá=-27,4° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,84 (t, 6H), 0,94 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,20-1,43 (m, 4H),

1,63-1,80 (m, 2H), 1,95-2,13 (m, 2H), 2,25-2,65 (m, 6H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,71-3,81 (m, 1H),

4,42 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 5,25 (d, 1H, J= 15,8 Hz),

7,11-7,34 (m, 4H).

Nagyobb polaritású diasztereoizomer (42. vegyület) op. - 113-114 °C (n-hexán) [alfa]®=-41,5° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-IMS): delta ppm.: 0,80 (t,

6H), 0,95 (d, 6H, J=6,7 Hz), 1,02-1,24 (m, 2H),

1,32-1,53 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 2H), 1,90-2,12 (m,

2H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 5H), 3,213,28 (m, 1H), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,46 (d, 1H,

J= 16 Hz), 5,18 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,10-7,33 (m, 4H).

D) diasztereoizomer-pár (43 .vegyület)

RRRR: SSRR= 1:1 op. = 100-103 °C (n-hexán) - 60,5%-os hozam [alfa]®=-34,3° (c= 1%, metanol) ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃-TMS): delta ppm.: 0,848 (t, 6H), 0,858 (t, 6H), 0,92 (d, 6H, J=6,5 Hz), 0,98 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,06-1,57 (m, 8H), 1,74-1,83 (m, 8H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,40-2,65 (m, 9H),

2,71-2,80 (m, 1H), 3,17-3,31 (m, 2H), 3,61-3,80 (m, 2H), 4,58-4,68 (m, 2H), 5,33-5,46 (m, 2H),

7,10-7,34 (m, 8H).

72. példa

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a következő in vitro farmakológiai kísérleteknek vetettük alá.

7. Patkányagyból nyert homogenizátum opioid receptorai vonatkozásában a fH 'pdihidro-morfin (DHM) és a vizsgálati vegyület közötti kompetltív kötés vizsgálata

A kísérleteket a Simon és munkatársai által a Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 70.1947—1949 (1963) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel végezzük. Kísérleti állatként közel 150 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat használunk. Az állatokat dekapitáljuk, majd a kisagy eltávolítását követően az agyukat homogenizáljuk 0,32 mól szacharózt tartalmazó, 50 nM-os trisz-HCl-pufferben (pH=7,4). A homogénizátumot 1000 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugáljuk, majd a felülúszót 2000 fordulat/perc sebességgel 20 percen át tovább centrifugáljuk. Az így kapott pelleteket szacharózt nem tartalmazó homogenizáló pufferben szuszpendáljuk úgy, hogy a fehérjekoncentráció 2 mg/ml legyen.

Az inkubálási rendszer a következő komponenseket tartalmazza: 500 μΐ homogenizátum (1 mg fehérjét tartalmaz), 390 μΐ 50 mmólos trisz-HCl-puffer (pH=7,4), az (I) általános képletű vegyületeket különböző koncentrációkat tartalmazó oldatból 100 μΐ vagy az aspecifikus kötés meghatározása céljából 10 μιτιόΐ Naloxone-t tartalmazó oldatból 100 μΐ és végül 10 μΐ ³H-DHM (specifikus aktivitása 87,7 Ci/mól, 1 nM végső koncentráció). A rendszert 25 °C-on 30 percen át inkubáljuk a radioaktív kötőanyag hozzáadása után.

Ezt követően a mintákat Whatman GF/B márkajelzésű szűrőkön átszűrjük, kétszer 3 ml pufferrel mossuk és kemencében 70 °C-on szárítjuk. A szűrőket ezután olyan szcintillációs ampullákban helyezzük el, amelyek 15 ml „Filter Count” márkanevű szcintillációs koktélt (a Packard amerikai egyesült államokbeli cég gyártmánya) tartalmaznak. A radioaktivitást ezután Packard Tricarb 4530 típusú szcintillációs számlálóval értékeljük ki 60%-os hatékonyság mellett.

Az aktivitást a ³H-DHM kötését 50%-ban gátló koncentrációként (IC₅₀) fejezzük ki.

Az 1. táblázatban néhány reprezentatív (I) általános képletű vegyület IC₅₀-értékeit adjuk meg.

I. táblázat

Kísérleti vegyület	IC₅₀ (nM)
1	0,9
14	3,3
16	2,5
22	9,4
36	10,0
morfin	1,5

2. A morfinszerű aktivitás kiértékelése tengerimalacból izolált csípőbélen

A kísérleteket Goldstein és Schultz által a Br. J. Pharmacol., 48. 655 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel végezzük. E módszer lényege az, hogy az opioid receptorokra agonista aktivitású molekulák képesek a tengerimalac csípőbelének sima izmain az elektromos ingerlés (0,1 Hz - 0,5 msec) által okozott összehúzódásokat gátolni.

A farmakológiai aktivitást az összehúzódást 50%os mértékben gátló koncentráció (nM) értékekének fejezzük ki, mely értékét az IC₅₀-értéknek nevezzük.

HU 208 420 Β

A 2. táblázatban néhány reprezentatív (I) általános képletű vegyület IC₅₀-értékeit adjuk meg.

2. táblázat

Kísérleti vegyület	IC₅₀(nM)
1	0,03
3	4,6
4	8,7
5	50,0
7	70,0
8	44,0
12	83,0
14	0,43
15	40,0
16	0,29
18	0,28
19	0,77
20	0,23
22	4,96
24	2,9
26	0,04
34	44,71
36	4,06
38	21,54
40	60,0
43	0,5
morfin	111,0

13. példa

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő hatását is kiértékeltük a központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatás kiértékelése céljából.

Elvégeztük a forrólemezes tesztet egereken az Eddy és munkatársai által a J. Pharmacol., 98. 121 (1950) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.

A kísérleti vegyületeket szisztemikus úton (orálisan és szubkután) adtuk be. A fájdalomcsillapító aktivitást 50%os hatásos dózisként (ED₅₀) dimenzióban adjuk meg.

A 3. táblázatban néhány reprezentatív (I) általános képletű vegyület eredményeit ismertetjük.

3. táblázat

Kísérleti vegyület	ED_S0 (C. L. 95%)
mg/kg/szubkután	mg/kg/orális
1	0,011	2,6
4	3,8	-
8	1,4	-
14	0,04	6,5
16	0,03	5,8
18	0,07	-

Kísérleti vegyület	ED₅₀ (C. L. 95%)
mg/kg/szubkután	mg/kg/orális
20	0,28	-
22	1,00	-
24	0,5	-
26	0,03	-
36	4,7	-
38	1,1	-
43	0,1	-
morfin	3,5	18,0

14. példa

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket in vivő vizsgáltuk annak megállapítása céljából, hogy hajlamosak-e fizikai függőség kialakítására. E célból az ún. ugrótesztet végeztük el. Ezt a tesztet Sealens és munkatársai ismertetik a Commitee on Problems of Drug Dependence, 2. kötet, 1310. oldal című könyvükben, amely 1971-ben jelent meg.

Egereken szubkután beadás útján kiszámított ED₅₀értéktől elindulva geometriailag növekvő dózisokban (I) általános képletű vegyületeket, illetve morfint adunk be hétszer intraperitoneálisan két nap leforgása alatt. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat 10 mg/kg dózisban intraperitoneálisan Naloxone-nal kezeljük, majd a Naloxone beadása utáni 15 percen belül megszámoljuk az állatok ugrásainak számát.

Azoknál a vegyületeknél, amelyek nem mutatnak megtartóztatási szindrómát, a kísérleteket megismételjük kétszeres számú kezelést (összesen 14) végezve.

A 4. táblázatban megadjuk egy (I) általános képletű vegyület esetében az ugró állatok százalékos értékét.

4. táblázat

Kísérleti vegyület	Összdózis (mg/kg ip.)	Ugró állatok százaléka
1	3,8	5%
morfin	150,0	80%

A morfinhoz viszonyítva tehát az ugráló egerek százalékos számát szignifikánsan csökkenti az (I) általános képletű vegyület. Hasonló eredményeket kaptunk más (I) általános képletű vegyületekkel is.

Ezért megállapítható, hogy ellentétben a morfinnal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem váltanak ki függőséget.

15. példa

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagokat használva például a következő gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.

Orális beadásra alkalmas kapszula

1. vegyület 200 g talkum 30 g

HU 208 420 Β magnézium-sztearát 20 g laktóz 750 g

A komponenseket keverőberendezésben 15 percen át keverjük, majd a homogenizálódott keveréket granuláljuk, 4000 kemény zselatinkapszulába töltjük. Az így kapott kapszulák mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Injekciós felhasználású ampullák 1. vegyület hidrokloridsó formájában 10 g fiziológiás oldat 201

A hatóanyagnak a fiziológiás oldattal készült oldatát 0,22 pm lyukméretű membránszűrőn átszűrjük, majd ampullákba töltjük, 1-1 ml-t töltve egy-egy ampullába. Ezt követően az ampullákat lezárjuk, majd 121 °C-on autoklávban 25 percen át sterilezzük. így 20 000, egyenként 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó ampullát kapunk.

Hasonló módon állíthatók elő más (I) általános képletű vegyüleieteket, illetve gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények is.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R] és R₂ együtt 5- vagy 6-tagú, heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport; és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben Rj és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk egy szerves oldószerben. (Elsőbbsége: 1989. 02. 17.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

R jelentése 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;

R, és R₂ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelentenek; vagy

R, és R₂ együtt 5- vagy 6-tagú, heterociklusos gyűrűt alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;

R₃ jelentése hidrogénatom; és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1988. 05.

20.)

3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

R₃ jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 02. 17.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R_b R₂, R₃ és n jelentése a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1988. 05. 20.)