FI90662C

FI90662C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-aminoetanolijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90662C
Application number: FI892420A
Authority: FI
Inventors: Angelo Carenzi; Dario Chiarino; Bella Davide Della; Gian Carlo Grancini; Carlo Veneziani
Original assignee: Zambon Spa
Priority date: 1988-05-20
Filing date: 1989-05-19
Publication date: 1994-03-10
Also published as: DE68903425T2; DE68903425D1; JPH0217176A; NO892021L; AU624382B2; ES2043943T3; EP0342613B1; FI892420A0; IE891578L; IE61631B1; US4960788A; AU3499389A; EP0342613A1; CA1336333C; HUT50765A; HU208420B; NO892021D0; GR3006803T3; FI90662B; DK244389A

Description

1 9 Π 5 6 2

Menetelmft terapeuttisesti kSyttOkelpoisten 2-aminoetanoli-johdannaisten valmistamiseksi T3man keksinnfin kohteena on menetelma 2-aminoeta-5 nolijohdannaisten valmistamiseksi ja erityisesti yhdis-teiden valmistamiseksi, joilla on kaava /-(CH )

10 Vch-N

in-H3 2 ^ I« 1 jossa R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 15 1-3 substituentilla, joka on C^_^-alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli, tai 5-jaseninen heteroaryyli, joka si-saitaa l tai 2 heteroatomia, joka on typpi, happi tai rik-ki, ja joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; R^ ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat 20 lineaarisia tai haarautuneita g-alkyyliryhmia tai ovat C^g-sykloalkyyliryhmia; tai R1 ja Rj yhdessS typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidino-renkaan;

Rg on vetyatomi tai fenyyli; ja 25 n on kokonaisluku 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttSvien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi. MenetelmMlle on tunnusomaista, etté yhdiste, jolla on kaava 30 _ J \2"a 0_Ν,/^Δη2 <iv> I 2

CH-R

I 3

35 R

2 9 Π o 6 2 jossa R, Rg ja n ovat edelia maariteltyja, saatetaan rea-goimaan orgaanisessa liuottimessa amiinin kanssa, jolla on kaava 5 -R1 H-N (V) ^R2 jossa R^ ja R2 ovat edelia maariteltyja, ja haluttaessa 10 muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi happoadditiosuolaksi.

Esimerkkeja sopivista hapoista ovat vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, sitruuna-, meripihka-, p-hydroksi-bentsoe-, omena- ja glykolihappo. Termilia lineaarinen tai 15 haarautunut C1.6-alkyyli vlitataan metyyli-, etyyli-, pro-pyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, s-butyyli-. t-butyyli-, n-pentyyli-, 3-pentyyli-, isopentyyli-, neo-pentyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmiin.

Termilia C3.6-sykloalkyyli viitataan syklopropyyli-, syklo-20 butyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmiin.

Erityisia esimerkkeja heteroaryyliyhdisteista ovat isoksatsoli, pyridiini ja tiofeeni.

Kaavan I mukaisilla yhdisteilia on våhintaan kaksi asymmetrista keskusta ja ne voivat olla stereoisoraeeristen 25 seosten muodossa tai yhtena stereoisomeerina, joka on saa-tavissa stereoselektiivisesta synteesista tai erottamalla stereoisomeerisesta seoksesta. Taten menetelma stereoisoraeeristen seosten valmistamiseksi, kuten myds kaavan I mukaisten yhdisteiden yksittaisten stereoisomeerien val-30 mistamiseksi, on taman keksinnOn kohteena.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteita ovat ne yh-disteet, joissa R on fenyyli, joka on valinnaisesti sub-stituoitu 1-3 substituentilla valittuna kloori- ja bro-miatomeista ja metoksi-, etoksi- ja trifluorimetyyliryh-35 mista, tai isoksatsoli, joka on valinnaisesti substituoitu 3 90662 1-3 substituentilla valittuna kloori- ja bromiatomeista; n on 1; Rx ja R2 ovat molemmat s-butyyliryhmia; ja R3 on vetyatomi.

Edulllsempaa suorltusmuotoa edustavat kaavan I mu-5 kalset yhdisteet, jolssa Rx ja R2 ovat molemmat (R)-s-bu-tyyllryhmia.

Kaavan I mukaisilla yhdisteilia on huomattavaa ylelsta klpua lievittavaa aktiivlsuutta, ja nilta voidaan kayttaa farmasian alalla tasapainoitetussa anestesiassa ja 10 eri alkuperaa olevien kiputilojen hoidossa, kuten esimer-kiksi kasvainalkuperaa olevien tai kirurgisesta toimen-piteesta johtuvien kipujen hoidossa.

Taman keksinnOn kohteena oleva menetelma kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi toteutetaan yksi- 15 tyiskohtaisemmin seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.

Kaavio 1

riOOC

/—(Cri ) / (CH ) / \ λ a /\zn 20 °”\ (Il-Al XH=Ctt2 H CH-R, ,

I 3 (n=U

R

25 ψ > ' 30 / °"\ λ* \h^Nch-ch2 (HI,

CH-R

l 3 l Q 9 4 ' 1 ! (ch ) / \ 2 n „

5 I

b CH-K

I 3 i< v 10 XHi H-N (V)

X

i 2 / lCH„)

15 / \“n0H

0 X 1 /R1

XN^ X)H-CH -N

I * 2 \R

CH-R 2 I 3

R

20 (jossa R, R3, R2, R3 ja n ovat kuten edelia on maaritelty ja asteriksi kuvaa asymmetrista hilliatomla).

Kaavan II - A mukainen vinyylipyrrolidoni tai pipe-ridinoni muutetaan vastaavaksi kaavan III mukaiseksi N- 25 substituoiduksi johdannaiseksi.

Vaihtoehtoisesti vaiituote III, jossa n on 1, voi-daan valmistaa myiJs dekarboksyloimalla kaavan II - B kar-boksijohdannainen. Sen jaikeen vaiituote III hapetetaan kaavan IV mukaiseksi epoksidiksi.

30 Epoksidista IV valmistetaan kaavan I mukainen yh- diste saattamalla reagoimaan sopivan amiinin kanssa, jolla on kaava ,^Rl

H-N

35 R2 jossa Rt ja R2 ovat kuten edelia on maaritelty.

5 90662

Kaavojen II - A ja II -B mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai helposti valmistettavissa tunnetuilla mene-telmilia. Erityisesti, kaavan II - A mukaisia yhdisteita on kuvattu EP-patenttihakemuksessa nro 144 664 (Gruppo 5 Lepetit S.p.A.), kun taas kaavan II - B mukaiset yhdisteet saadaan helposti tunnetuista yhdisteista BE-patentissa nro 873 766 (Merrel Toraude et Compagnie) kuvatun menetelmén mukaisesti.

Taman keksinnOn kaytannOn suoritusmuoto on seuraa-10 va. 5-etenyyli-2-pyrrolidinoni (II - A; n on 1) tai 6-ete- nyyli-2-piperidinoni (II - A; n on 2) saatetaan reagoi- maan sopivan halogenidin kanssa, jolla on kaava ?3

R-CH-X

15 jossa R ja R3 ovat kuten edelia on maaritelty ja X on halo-geeniatomi, edullisesti kloori tai bromi.

Reaktio toteutetaan alkalimetallien, kuten esimer-kiksi natriumin ja kaliumin, alkalimetallihydridien, kuten esimerkiksi natriumhydridin tai kaliumhydridin, tai muiden 20 alkalimetallijohdannaisten, kuten esimerkiksi natriumami- din ja kaliumamidin, lasnaollessa, inertissa orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, ksyleenissa, tolueenis-sa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tetra-hydrofuraanissa, ldmpOtilassa 0 - 50 °C.

25 Vaihtoehtoisesti kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on rauu kuin vety, valmistuksessa lShtOaineyhdiste II - A saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jolla on kaava

Rq I 3

30 R-CH-OH

jossa R ja R3 ovat kuten edelia on maaritelty, etikkahapos-sa ja p-tolueenisulfonihapon lasnaollessa.

Kaavan III mukainen vaiituote hapetetaan sitten vastaavan kaavan IV mukaisen epoksidin saamiseksi. Epoksi-35 dointireaktio toteutetaan vaiittOmasti vaiituotteelle III kayttaen perhappoja, happea tai peroksideja hapettimina.

6 9 Γ 6 2

Esimerkkeja sopivista perhapoista ovat m-klooriper-bentsoehappo, peretikkahappo, perbentsoehappo, trifluori-peretikkahappo ja 3,5-dinitroperoksibentsoehappo. Esimerkkeja sopivista peroksideista ovat vetyperoksidi, t-butyy-5 liperoksidi ja titaanitetraisopropoksidi.

Ainoastaan kaytannOllisista ja taloudellisista syista kaytetéan edullisesti m-klooriperbentsoehappoa or-gaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, dikloorime-taanissa tai dikloorietaanissa.

10 Vaihtoehtoisesti, erityisesti helposti hapettuvien ryhmien lasnåollessa kaavan III mukaisessa vaiituotteessa, epoksidi IV voidaan valmistaa seuraavasti. Vålituote III hapetetaan ensin vastaavaksi diolijohdannaiseksi kSyttaen esimerkiksi osmiumtetroksidia tai kaliumpermanganaattia ja 15 sitten diolijohdannainen muutetaan epoksidiksi IV kSsitte-lemaiia emakselia. Epoksidi IV antaa kaavan I mukaisia yhdisteita saatettuna reagoimaan sopivan kaavan V mukaisen amiinin kanssa.

Esimerkkeja sopivista kaavan V mukaisista amiineis-20 ta ovat dimetyyliamiini, metyylietyyliamiini, dietyyli-amiini, di-n-propyyliamiini, di-isopropyyliamiini, dibu-tyyliamiini, di-isobutyyliamiini, di-s-butyyliamiini, (R,R)-di-s-butyyliamiini, (S,S)-di-s-butyyliamiini, (R,S)-di-s-butyyliamiini, piperidiini, pyrrolidiini, piperat-25 siini, N-metyylipiperatsiini, morfoliini, 2,6-dimetyylipi-peridiini, disyklopropyyliamiini, disyklobutyyliamiini, disyklopentyyliamiini, disykloheksyyliamiini, di-(3-pen-tyyli)amiini, N-(2-butyyli)-N-isopropyyliamiini.

Kaavan V mukaista amiinia kaytetaan yleensa ylimaa-30 rin ja se voi toimia myOs liuottimena. Valinnaisesti reak-tio voidaan toteuttaa kayttaen orgaanisia liuottimia, kuten alifaattisia alkoholeja, alifaattisia ja aromaatti-sia hiilivetyja tai eettereita.

Vaihtoehtoisessa menetelmassa kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1, kaytetaan lah-tttaineina kaavan II - B mukaisia 3-karboksi-5-etenyyli-2- 7 90662 pyrrolidinoneja. Nama yhdisteet, jotka voidaan valmistaa 2-etenyylisyklopropaani-l,1-dikarboksyylihapon estereista menetelmén mukaisesti, joka on kuvattu BE-patentissa nro 873 766, dekarboksyloidaan vaiittdmasti eristamatta kuu-5 mentamalla antamaan kaavan III mukaisia 5-etenyyli-2-pyr-rolidinoneja. Hapettamalla ja kondensoimalla amiinin V kanssa edelia kuvatulla tavalla saadaan kaavan I mukaisia yhdisteita, joissa n on 1.

Kaavan I mukaisilla yhdisteilia on vahintaan kaksi 10 asymmetrista keskusta, jotka on merkitty asterikseilla kaavassa I, ja taten ne voivat olla yksittaisten stereo-isomeerien muodossa tai stereoisomeerisina seoksina. Li-saksi asymmetriset keskukset voivat valinnaisesti olla lasna substituenteissa R, Rx, R2 ja R3.

15 Jos kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan stereoiso- meerisena seoksena, yksittaiset stereoisomeerit voidaan erottaa tavallisilla menetelmilia, kuten kiteyttamaiia ja kromatografisesti. Analogisesti erottaminen voidaan suo-rittaa yhdelle synteesin vaiituotteista ja erityisesti 20 kaavan IV mukaiselle epoksidille.

Alaan perehtyneelle on selvaa, etta kaavan I mukai-sella menetelmaiia voidaan saada kaavion I mukaisia yhdisteita stereoselektiivisesti. Esimerkiksi lahtien kaavan II - A tai II - B mukaisen yhdisteen dominoivasta konfiguraa-25 tiosta, kaavan IV mukainen epoksidi voidaan saada yksit-taisena stereoisomeerina stereoselektiiviselia epoksidoin-nilla.

Sitten epoksidin IV, joka oli saatu stereoselek-tiiviselia synteesilia tai erottamalla stereoisomeerises-30 ta seoksesta, reaktio kaavan V mukaisen amiinin kanssa antaa stereoisomeerisesti puhtaita kaavan I mukaisia yhdisteita.

Kun muita asymmetrisia keskuksia on lasna substituenteissa Rx ja R2, stereoisomeerisesti puhtaita kaavan I 35 mukaisia yhdisteita saadaan kayttaen kaavan V mukaisia amiineja, joilla on dominoiva konfiguraatio, (R,R)-di-s- O n ' f o

8 y i A

butyyliamiini, (S,S)-di-s-butyyliamiini, ( R,S)-di-s-butyy-liamiini ja N-[2(R)-butyyli]-N-isopropyyliamiini.

Edullisia yhdisteita ovat ne, joissa kaavassa I asteriksilla merkityilia hiiliatomeilla reaktiokaavassa I, 5 on molemmilla S-konfiguraatio.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat farmaseutti-sesti hyvaksyttåvien happojen kanssa valmistetaan taval-listen menetelmien mukaisesti. Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen arviointi osoitti, etta niilia on 10 korkea affiniteetti ja huomattava aktiivisuus opioidire-septoreina ja niilia on huomattavia antinosiseptiivisia ominaisuuksia, jotka tekevat ne farmaseuttisesti sopivik-si terapiakaytOssa, kuten yleisina kipua lieventavina ai-neina, jotka ovat aktiivisempia ja joilla on vahemman si-15 vuvaikutuksia kuin morfiinilla ja vastaavilla yhdisteillå, koska ne eivat aiheuta fyysista riippuvuutta.

Erityisesti farmakologinen aktiivisuus on osoitettu verrattuna morfiiniin in vitro -kokeissa, kuten maaritet-taessa kykya sitoa [3H]-dihydromorfiini (DHM) opioidiresep-20 toreihin ja maaritettaessa morfiinin tapainen aktiivisuus marsun eristetyssa sykkyrasuolessa (kuvattu esimerkissa 12), kuten myiSs in vivo -kokeissa, kuten kuumalevykokeessa hiirelia (kuvattu esimerkissé 13) ja hyppykokeessa (kuvattu esimerkissa 14).

25 Myrkyllisyyskokeet toteutettiin hiirilia antamalla ihonalaisesti kasvavia annoksia kaavan I mukaisia yhdis-teita akuutin myrkyllisyyden maarittamiseksi ilmoitettuna LD50-arvoina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden LD50-arvot olivat 30 korkeampia kuin 300 mg/kg s.c. melko edullisella terapeut-tisella indeksilia valilla 100 - 10 000.

Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan antaa tera-peuttisina annoksina vaiilia 1 - 500 mg/paiva suun kautta ja 1 - 500 pg/paiva ihonalaisesti tai lihaksensisaisesti. 35 Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseut tisesti hyvaksyttavat suolat voidaan formuloida farmaseut- 9 9Π662 tisiksi koostumuksiksi. Tailaiset koostumukset voivat si-saitaa aktiivisia aineosia yhdessa sopivien kiinteiden tai nestemaisten farmaseuttisten tayteaineiden kanssa ja niita voidaan antaa oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuo-5 lisesti. Farmaseuttiset koostumukset, joita saadaan tunnet tu j en menetelmien mukaisesti, voivat olla kiinteita, kuten tabletteja, paailystettyja tabletteja, kapseleita, jauheita, kylmakuivattuja jauheita laimenenttaviksi kayt-tbhetkelia, ja granulaatteja, tai nestemaisia, kuten 10 liuoksia, suspensioita ja emulsioita.

Lisaksi ne voivat sisaitaa muita tavallisia tay-teaineita, kuten sailOntaaineita, stabilointiaineita, kos-tuttimia, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen saatamiseksi, puskureita, vMriaineita ja makuaineita.

15 Seuraavat esimerkit on annettu paremmin kuvaamaan tata keksintoa.

Eslmerkki 1 (5S) -1- [ (2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyyli-2-pyr-rolidinonin valmistus 20 80-%:ista NaH:å Oljyssa (3,57 g; 0,1188 moolia) lisattiin annoksittain liuokseen, jossa oli (5S)-5-etenyy-li-2-pyrrolidinonia (12 g; 0,108 moolia) dimetyyliformami-dissa (120 ml), pitaen lampOtila noin 20 eC:ssa. Noin 30 minuutin kuluttua lisattiin Nal:a (0,8 g; 0,0054 moolia) 25 ja sitten lisattiin tipoittain huoneen lampOtilassa 2-klooribentsyylikloridia (19,13 g; 0,1188 moolia).

Reaktioseos pidettiin sekoituksenalaisena huoneen lampGtilasa 3 tuntia ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli vetta ja jaata (320 ml). Uuttamisen jalkeen etyylieet-30 terilia keratyt orgaaniset faasit pestiin vedel1a ja kui-vattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jalkeen saatiin Oljy, joka tislattiin 125 - 130 °C:ssa/0,3 mmHg antamaan (5S)-l-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyy-li-2-pyrrolidinoni (24,4 g; 96 %:n saanto).

35 [a]p° = +131,7° (c = 2,4 %, etanoli ).

ίο 90 662 lH-Hm (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1.71-1.87 (m, IH), 2.13- 2,61 (m, 3H), 3,92 (o, IH), 4,54 (AMq, 2H, delta =4,88, deltaM=4,20, J^-15,6 Hz), 5,00-5,19 (m, 2H), 5, 55-5,73 (m, IH), 7,15-7,35 (m, 4H).

Samalla menetelmalla valmistettiin seuraavat yhdisteet.

(5R)-1-/72-klorofenyyli)metyyli7-5-etenyyli-2- pyrrolidinoni______ = 145-1 50°C/0,6 nun Hg - 92% 10 /%7D20=-i23,8° (c=2%, ^-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,71-1,87 (m, IH), 2.13- 2,01 (m, 3H), 3,92 (m, IH), 4,54 (AMq, 2H, delta =4,88,

A

deltaM=4/20, Jam=15/6 Hz), 5,06-5,19 (m, 2H), 5,55-5,73 (m, IH), 15 7,15-7,35 (m, 4H).

(5 S)-5-etenyyli-l-(fenyylimetyvli)-2-pyrrolidi- noni_______ = 11 5-1 l8°C/0,4 mroilg - 85¾ =+170,2° (c=2%, 95¾ 20 VnMR (200 Mrlz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,66-1,83 (», IH), 2;07-2,58 (m, 3H); 3,87 (m, IH), 4,41 (AMq, 2H, delta =4,98,

A

deltV3'84, Ja>|= 14f9 HZ), 5,08-5,24 (m, 2H), 5,55-5,73 U, IH), 7,18-7,35 (m, 5H).

25 (5S)-5-etenyyli-l-/(2-fluorofenyyli)metyy1i/-2-pyrrolidinoni__ =109-112°C/0/3 mmHg - 93¾ - - 20 /a/D =+131,5° ic-2,4*.

-50 Sl-NMK (200 MHz, Cl)Ci -TMS): delta (ppm): 1,08-1,85 (ra, IH), 2,10-2,58 (m, 3H), 3,91 (m, IH), 4,47 (AMq, 2H, delta =4,83, deltaM=4,10, J^-15,2 Hz), 5,10-5,22 (m, 2H), 5,55-5,72 (m, IH), 6,95-7,31 (a, 4H).

35 η 90662 (5 S)-5-etenyyli~l-/T3-metoksifenyyli)metyyli7-2- pyrrolidinoni_____ = 140-142^/0,3 ramHg - 94¾ __20 l(aJD =+156,80 (c=2%, 5 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,64-1,81 (m, 1H)} 2,05-2,56 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,36 (AMq, 2H, deltaA=4,93, deltag,79, J^-14,7 Hz), 5,08-5,22 (m, 2H), 5,53-5,71 (m, 1H), 6,73-6,79 (η, 3H), 7,15-7,23 (m, 1H).

3 0 (5 S )-1-/73,4-diklorofonyyli) mctyyli7-5-etenyyli-2- pyrrolidinoni____

=57-58°C

--20 /<*/ =+128,0° (c-2ji, 15 H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,67-1,85 (m, 1H)j 2,10-2,58 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,34 (AMq, 2H, deltaA=4,82, deltaM=3'86, JAM=sU'9 Hz)i 5'10~5/25 2H)J 5,51-5,69 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (d, 1H).

20 (5S)-1-/(4-bromifenyyli)netyyli/-5-etenyyli-2- * pyrrolidinoni__ = 13S-140°C/0,4 mniHg - 95¾ __20 M =+116,2° (c=2*, H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,64-1,82 (m, 1H)j 25 2,06-2,56 (m, 3H), 3,80-3,88 (m, 1H), 4,32 (ABq, 2H, delta =4,84,

... A

deltaB=3,8l, J^-14,5 Hz), 5,07-5,21 (m, 2H), 5,50-5,70 (m, 1H), 7,05-7,41 U, 4H).

(5S)-5-etenyyli-l-/73-trifluorimetyylifenyyli)-metyyli7~2-pyrrolidinoni _______ 30 =103-105^/0,3 ramHg - 94¾ * * » —_ 90 /^7 -+110,5° (c»2S, 1 H-NMR (200 MHz, CDCl^TMS): delta (ppm): 1,65-1,82 (m, 1H), : 2,07-2,55 (m, 3H), 3,77-3,88 (m, 1H), 4,42 (AXq, 2H, delta.=4,91,

A

35 deltax=3,94, JAX=U,8 Hz), 5,06-5,21 (m, 2H), 5,50-5,70 (m, 1H), 7,37-7,55 (m, 4H).

12 S' ·ί 6 2 (5S)-1-(3-bromi-5-isoksatsolyylimetyyli)-5-etenyy- 1i-2-pyrrol1dinoni

Kp. 120-125 °C/0,25 mmHg; 66 %:n saanto; [α]Β° = +56,0° (c = 2 %, etanoli) 5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS ): delta (ppm): 1,70-1,90 (m, IH); 2,17-2,48 (m, 3H); 3,97-4,06 (s, IH); 4,48 (ABq, 2H, deltaA = 4,82, deltaB = 4,14, JAB = 16 Hz); 5,23-5,33 (m, IH); 6,25 (s, IH).

(5S)-5-etenyyli-l-(2-tienyylimetyyli)-2-pyrrolidi-10 noni

Kp. 116 °C/0,6 mmHg; 86 %:n saanto; [a]B° = +153,1° (c = 2 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS ): delta (ppm): 1,63-1,80 (m, IH); 2,07-2,52 (m, 3H); 3,90-3,98 (s, IH); 4,05 (d, IH, J 15 = 15,2 Hz); 5,04 (d, IH, J = 15,2 Hz); 5,55-5,73 (m, IH); 6,87-7,26 (m, 3H).

Esimerkki 2 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyyli-2-pyrroli-dinonin raseemisen seoksen valmistus 20 Liuos, jossa oli 2-klooribentsyyliamiinia (15,8 g; 0,05 moolia) absoluuttisessa etanolissa (23,4 ml), lisat-tiin nopeasti 6,6-dimetyyli-2-etenyyli-5,7-dioksaspiro-[2,5]-oktaani-4,2-dioniin (9,81 g; 0,05 moolia) ja jaahdy-tettiin sekoituksenalaisena jSåhauteessa. LisSyksen aikana • 25 lampOtila nousi noin 35 °C:seen ja sitten se aleni nopeasti huoneen lampOtilaan.

Reaktioseoksen annettiin seista yOn yli ja sita kuumennettiin sitten palautusjaahdyttaen 1,5 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jalkeen jaanntts liuotettiin 30 etyylieetteriin (240 ml), pestiin 10-%:isella HCl-.lla ja uutettiin sitten NaHC03-liuoksella. Vesipitoinen faasi pestiin etyylieetterilia, happamoitiin 10-%:isella HCl:lla ja uutettiin etyylieetterilia.

Keratyt orgaaniset uutteet pestiin vedelia ja kui-35 vattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jai- 13 90 662 keen saatua jaanniJsta kuumennettiin 185 - 195 eC:ssa 15 minuuttia. Tlslaamalla 125 - 130 eC:ssa/0,3 mmHg saatlln 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-5-etenyyli-2-pyrrolidinoni (8,8 g; 75 %:n saanto) raseemlsena seoksena.

5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,71-1,87 (m, 1H); 2,13-2,61 (m, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,54 (AMq, 2H, del-taA=4,88, delta„=4,20, ^=15,6 Hz); 5,06-5,19 (m, 2H); 5,55-5,73 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 4H).

Eslmerkkl 3 10 (5S)-1-(dlfenyylimetyyli)-5-etenyyli-2-pyrroli- dinonl

Liuosta, jossa oil (5S)-5-etenyyli-2-pyrrolidinonia (2,2 g; 0,02 moolia), difenyylimetanolia (7,37 g; 0,04 moolia) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (7,61 g; 15 0,04 moolia) etlkkahapossa (25 ml), kuumennettiin palau- tusjaahdyttaen 1,5 tuntia. Jaahdyttamisen j31keen liuos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin etyylieetterilia.

Orgaaninen faasi pestiin kyliastetylia NaHC03-vesi-pitoisella liuoksella ja vedelia, kuivattiin Na2S04:lla ja 20 haihdutettiin kuiviin. jaanntts puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelilia kayttaen eluentteja ensin heksaa-ni:etyyliasetaattia, 95:5, p-tolueenisulfonihappodifenyy-limetyyliesterin poistamiseksi ja sitten etyyliasetaattia. Saatlln 51jy, joka puhdistettiin tislaamalla 170 25 ®C:ssa/0,4 mmHg (2 g; 36 %:n saanto); sp. = 64 - 65°C

(isopropyylieetteri); [a]”- +15,1° (c = 2 %, 95-%:inen etanoli).

1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,73-1,90 (m, 1H); 2,17-2,64 (m, 3H); 3,97-4,07 (m, 1H); 4,77-4,86 (m, 30 2H); 5,50-5,68 (m, 1H); 6,26 (s, 1H); 7,18-7,36 (m, 10H).

35 14 9 ~ -62

Eslmerkkl 4 1- [ (2-kloorifenyyli)metyyli] -5-oksiranyyli-2-pyr-rolldinonin diastereoisomeerien (5S,2 * S) ja (5S,2'R) valmistus 5 Seos, jossa oli (5S)-1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]- 5-etenyyli-2-pyrrolidinonia (29,2 g; 0,1239 moolia), val-mistettuna kuten esimerkissa 1 on kuvattu, ja 85-%:ista 3-klooriperbentsoehappoa (55,6 g; 0,2740 moolia) klorofor-missa (302 ml), pidettiin 40 eC:ssa 24 tuntia.

10 jaahdyttåmisen jalkeen orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella NaOH:lla (5 x 30 ml), pestiin vedelia ja kui-vattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jai-keen jaannOs puhdistettiin kromatografisesti (Jobin Yvon Chromatospac, silikageeli, eluentti etyyliasetaatti:petro-15 lieetteri, 8:2), jolloin saatiin otsikon 1-((2-kloorifenyyli Jmetyyli]-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinonin kaksi dia-stereoisomeeria (5S,2'S) ja (5S,2'R) (20,2 g; 65 %:n saan-to) (5S,2'S):(5S,2'R)-suhteessa 67:33.

Diastereoisomeeri (5S,2'S): sp. 81 - 83 °C (sykloheksaa-20 ni:n-heksaani, 1:1); [a]B° = +43,3° (c = 2 %, etanoli) ‘H-NMR (200 MHz CDCI3-TMS): delta (ppm): 1,91-2,27 (m, 2H); 2,35-2,73 (m, 4H); 2,22-2,88 (m, IH); 3,23-3,32 (m, IH); 4,68 (ABq, 2H, deltaA = 4,88, delta8 = 4,48, JAB = 15,8 Hz); 7,16-7,38 (m, 4H).

25 Diastereoisomeeri (5S,2'R): sp. 75 - 76 °C (sykloheksaa-ni:n-heksaani, 1:1); [a]8° = +80,2° (c = 2 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz CDC13-TMS): delta (ppm): 1,85-2,02 (m, IH); 2.11- 2,30 (m, IH); 2,39-2,76 (m, 4H); 2,89-2,96 (m, IH); 3.11- 3,22 (m, IH); 4,78 (ABq, 2H, deltaA = 5,00, deltaB = 30 4,55, JAB = 15,8 Hz); 7,15-7,41 (m, 4H).

15 90662

Samalla tavalla valmistettiin seuraavat diastereo-isomeerien liitHnnåt.

(5R,2'R)- ja (5R,2'S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli/- 5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_ 5 Suhde (5R,2'R):(5R,2'S)=71529 - 72 % saanto Diastereoisomeeri (5R,2'R) sp. = 75 - 76°C (isopropyylieetteri) /^7^-43,0° (c-2%, etanoli) *H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1.91-2.27 (m, 2H)i 10 3 2,35-2,73 (m, 4H)j 2,22-2,88 (m, IH), 3,23-3,32 (m, IH), 4,68 (ABq, 2H, deltaa«4,88, deltag,48, ·*ΑΒ*15,8 Hz), 7,16-7,38 (m, 4H) .

Diastereoisomeeri (5R,2'S) 15 sp. = 84 - 85°C (isopropyyliesteri) L°iJq »-78,2° (c=25É, etanoli)

VwiR (200 MHz, CDC1-TMS): delta (ppm): 1,85-2,02 (m, IH), w 2,11-2,30 (m, IH), 2,39-2,70 (m, 4H), 2,89-2,96 (m, IH), 3,11-3,22 20 (a, IH), 4,78 (ABq, 2H, deltage,00, deltag,55, J -15,8 Hz), 7,15-7,41 (m, 4H).

(5S,2'S)- ja (5G,21R)-5-oksiranyyli-l-(fenyylimetyy- li) -2-pyrrolidinoni___________

Suhde (5S,2'S):{5S,2'R)=66,34 - 75 % saanto 25 Diastereoisomeeri 15S,2'S) ; oijy; = +57,7° (c - 2 %, etanoli) lH-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,87-2,22 (m, 2H), 2,32-2,70 (m, 4H), 2,77-2,84 (a, IH), 3,17-3,27 («, IH), 4,52 30 (AMq, 2H, deltag,85, deltag, 19, J^-15,0 Hz), 7,17-7,35 (», 5H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R)

Oljy; /^7p°= +111,7° (c = 2 %, etanoli) 16 9Π£62 *H-NMR (200 ΜΗ*, CDCl^TMSji delta (ppa): 1,75-1,93 (, 1H), 1,99-2,19 (·, IH)i 2,31-2,62 ja 2,72-2,76 (·, 4H), 2,84-2,91 (, 1H), 2,99-3,10 (», 1H)* 4,61 (AMq, 2H, deltag,96, deltag,27, 5 JAM“U16 Ηχ)» 7,l8-7r37 (», 5H).

(5S,2'S)- ja (5S,2'R)-l-/72-fluorifenyyli)metyy- li7-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_

Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=71j29 - 73 % saanto

Diastereoisomeeri (5S,2'S) 10 ¢51 jy/^7 2°=+47/5° (c«2J6, etanoli H-NHR (200 MHx, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,86-2,21 (m, 2H), o 2,28-2,61 ja 2,70-2,74 (m, 4«), 2,79-2,86 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 4,57 (ABq, 2H, delta -4,80, delta=4,34, J =15,2 Hi), 6.95- A d 9 AB 9 15 7,11 (m, 2H), 7/17-7,32 (m, 2H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R) ¢51 jy; /^720=+84,0° (c = 2 %, etanoli)

D

H-NHR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,78-1,96 (m, 1H), 20 2,04-2,23 (m, 1Η), 2,32-2,62 ja 2,69-2,73 (m, 1H), 2,84-2,02 (m, 1H)» 3,06-3,17 (m, 1H), 4,68 (ABq, 2H, deltaa»4,93, deltaB=4,43, JAB*15'2 H2)» M?-7,09 <, 2H), 7,15-7,32 (m, 2H).

5S,2'S)- ja (5S,2'R)-l-/T3-metoksifenyyli)metyyli7- 25 5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_______

Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=67:33 - 30 % saanto

Diastereoisomeeri (5S,2'S) __20 i51jy; /«£/ =+53,2° (c = 2 %, etanoli)

D

30 ^H-NMR 1200 MHx, CDC1 -TMS): delta (ppn): 1,87-2,03 (a, 1H), 2,07-2,22 (m, 1H)) 2,32-2,64 ja 2,68—2,72 (m, 4H)j 2,80-2,86 (n, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,76 (s, 3Η), 4,49 (AMq, 2Η, deltag,84, deltaM=4,14, J^-15,1 Hz), 6,72-6,81 (m, 3H), 7,21 (dd, 1H).

17 90 662

Diastereoisomeeri (5S,2'R) 01 jy; /(5:7^=+117,3° (c = 2 %, etanoli) lH-NMR (200 MHz, CDCl^TMS); delta (ppm); 1,75-1,93 (», IH)» 5 2,01-2,20 (m, IH), 2,31-2,62 ja 2,72-2,77 (», 4H), 2,85-2,93 (m, IH), 3,01-3,12 (m, IH), 3,77 (*, 3H), 4,59 (AMq, 2H, deltag,94, deltaM»4,24, V14'6 Hz), 6,75-6,94 (», 3H), 7,21 (dd. IH).

(5S,2'S)- ja (5S,2'R)-1-/73,4-dikloorifenyyli)me- tyyli7-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_ 10 Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=59;41 - 60 % saanto Diastereoisomeeri (5S,2'S) ^ O Λ 01jy;/o^7D »+26,5° (c-256,etanoli) .

*H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS); delta (ppm); 1,88-2,07 (m, IH), 15 2,11-2,26 (m, IH), 2,34-2,65 ja 2,72-2,76 (a, 4H), 2,82-2,88 (m, IH), 3,28-3,37 (m, IH), 4,47 (AMq, 2H, deltaA»4,75, deltag,19, VI5,2 Hz), 7,08 (dd, IH), 7,32 (d, IH, J-2 Hz), 7,39 U, IH, J-8,4 Hz).

Diastereoisomeeri (5S,2'R) 20 0l3Yf/»_7D *+86,3° (c«2,456, etanoli) ^-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,76-1,94 (m, 1Η), 2,04-2,22 (m, IH)} 2,31-2,61 ja 2,74-2,78 (m, 4H), 2,80-2,87 (m, IH), 2,94-3,05 (m, IH), 4,54 (AMq, 2H, deltag,8l, deltaM=4,28, 25 JAM“1417 7»20 (dd> lH>1 (d’ 1H> J-8,4 Hz), 7,44 (d, IH, i=2 Hz).

(5S,2'S)- ja (5S,21R)-l-/T4-bromifenyyli)metyyli7- 5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni______ 79 % saanto 3Q Diastereoisomeeri (5S,2'S)

Oljy; /0ΪΓ720 = +39,9° (c=2%, etanoli) 1 ° H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppai); i;84-2,20 (m, 2H), 2,30-2,72 (m, 4H), 2,82 (m, IH), 3,19-3,28 (m, IH), 4,44 (Aflq, 2H, 35 6eltaA-4,74, deltag,15, V15 Hz)| 7/°5-7,43 («, 4H).

is 9' ''6 2

Diastereoisomeeri (5S,2'R) — — 20

Oljy;/ai/ '=+88,6° (c=2%, etanoli) ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,73-1/92 (m, 1H), 2/00-2,18 (m, 1H)} 2,29-2,60 (m, 3H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,80-2,87 5 (m, 1H)} 2,93-3,04 (m, 1H), 4,54 (ABq, 2H, deltag,84, del ta =4,24, J.-=14,6 Hz)j 7,20-7,42 (m, 4H).

B ' AB ' ( 5 S , 2 ’ S ) — ja (5S , 2 1 R)-5-oksiranyy li-1-/( 3-ti:iiluo- rimetyylifenyyli) metyyl'i7-2-pyrrolidinoni_____ 10 Suhde (5S,2'S):(5S,2'R)=60:40 - 93 % saanto

Diastereoisomeeri (5S,2'S) --20

Oljy;/^/ =+20,3° (c=2jS, etanoli) *H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,75-1,94 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,31-2,52 (a, 3H), 2,71-2,76 (α, 1H), 2,80-2,86 15 (m, 1H) j 2,93-3/04 (m, 1H), 4,64 l ABq, 211, delta =4,92, del ta^,36, JAB=14,7 Hz)) 7,34-7,58 (m, 4H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R) --20 0ljy?/*W =+77,5° (c=2%, etanoli) 20 *H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1,87-2,24 (m, 2H), 2,32-2,54 fni/ 3H); 2,64-2,70 (m, 1H); 2,80 (m, 1H)j 3,21-3,30 (m, 1H), 4,55 (ABq, 2H, delta =4,*1, delta =4,30, J, =15,2 Hz), 7,40- 7,53 (m, 4H).

25 (5S,2'S)- ja (5S,2 *R)—1— (3-bromi-5-isoksatsolyyli- metyyli)-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinoni_

Suhde (5 S,2 ' S) : (5S,2'R)=46:54 - 52,3 % saanto Diastereoisomeeri (5S,2'S) ΰΐjy 1/^.7^=+19-4° (c=2%, etanoli) 30 ^-NMK (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 1,86-2,53 U. 4H)j 2,60-2,86 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,45-3,56 (m, 1H), 4,00 (ABq, 2H, deltaA=4,8l, deltag,40, JAB=10,6 Hz), 6,30 (s, 1H).

19 9Γ 662

Diastereoisomeeri (5S,2'R): {Jljy; [a]£° = +56,4° (c = 2,5 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,80-1,98 (m, IH); 2,10-2,60 (m, 4H); 2,76-2,80 (m, IH); 2,85-2,93 (m, 5 IH); 3,10-3,20 (m, IH), 4,72 (ABq, 2H, deltaA = 4,90, deltag = 4,54 JM * 16 Hz); 6,31 (s, IH).

(5S,2'S)- Ja (5S,2 Ή)-1-(difenyylimetyyll)-5-oksi-ranyyll-2-pyrrolldinoni (5S,2'S):(5S,2’R)-suhde 86:14 - 81 %:n saanto 10 Diastereoisomeeri (5S,2'S): sp. 87 - 88 °C (isopropyyliee-tteri); [a]g° = -97,2° (c = 2 %, etanoli) ‘H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS): delta (ppm): 1,87-1,91 (m, IH); 2,00-2,22 (m, 2H); 2,24-2,28 (m, IH); 2,34-2,49 (m, IH); 2,58-2,76 (m, 2H); 3,30-3,39 (m, IH); 6,57 (s, IH); 15 7,14-7,38 (m, 10H).

Diastereoisomeeri (5S,2'R): sp. 104 - 105 eC (isopropyyli-eetteri); [ajg0 « +5,2 (c = 2 %, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,18-2,23 (m, 2H); 2,30-2,66 (m, 4H); 2,80-2,86 (m, IH); 3,30-3,41 (m, 20 IH); 6,37 (s, IH); 7,25-7-42 (m, 10H).

Eslmerkki 5 l-[ (5S) -2-okso-l- (2-tienyylimetyyli) -5-pyrrolidi-nyyli]-1,2-etaanidiolin diastereoisomeerisen seoksen valmistus 25 Liuos, jossa oli osmiumtetroksidia (0,032 g; 0,000126 moolia) t-butanolissa (3 ml), lisattiin liuok-seen, jossa oli (5S)-5-etenyyli-l-(2-tienyylimetyyli)-2-pyrrolidinonia (6,22 g; 0,03 moolia), valmistettuna kuten esimerkissS 1 on kuvattu, ja N-metyylimorfoliini-N-oksidi-30 monohydraattia (4,46 g; 0,033 moolia) asetonissa (15 ml) ja vedessa (6 ml), huoneen lSmpdtilassa ja typen painees-sa.

Reaktioseos pidettiin sekoituksenalaisena huoneen lampOtilassa noin 16 tuntia typen paineessa; sitten se 35 laimennettiin vedelia (25 ml), natriumhydrosulfiittia Γ' ~ s s η 20 . Ο 2 (0,4 g) ja magnesiumtrisilikaattia (4,5 g) lisattiin.

10 minuutin sekoittamisen jSlkeen reaktioseos suodatet-tlin, pestiln asetoni:vedelia, 1:1. Suodosta kasiteltiin 1 N rikkihapolla pH-arvoon 7,5 ja se haihdutettiin kuiviin 5 tyhjdssé 60 °C:ssa. JaanniJs liuotettiin veteen, liuos hap-pamoitiln pH-arvoon 2 1 N H2S04:lla, kyliastettiin natrium-kloridilla ja uutettiln etyyliasetaatilla (9 x 40 ml). Keratyt orgaanlset faaslt pestiln natriumkloridin kyllMs-tetylia liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin 10 antamaan seos, jossa oli (1S,5’S)- ja (IR,5’S)-l-[2-okso-1-( 2-tienyylimetyyli )-5-pyrrolidinyyli] -1,2-etaanidiolia (IS,5’S):(IR,5’S)-suhteessa 75:25 kvantitatiivisena saan-tona.

1H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS): delta (ppm): 1,68-2-09 (m, 2H, 15 A+B); 2,19-2,58 (m, 2H, A+B); 3,45-3,66 (m, 3H, A+B); 3,71-3,81 (m, IH, B); 4,03-4,09 (m, IH, A); 4,26 (d, IH, J = 15,4 Hz, A); 4,80 (ABq, 2H, deltaA = 5,07, delta8 = 4,53, JAB = 15,3 Hz, B); 5,07 (d, IH, J = 15 Hz, A); 6,86-7,25 (m, 3H, A+B).

20 Esimerkki 6 (5S,2*S)- ja (5S,21R)-5-oksiranyyli-l-(2-tienyyli-metyyli)-2-pyrrolidinonin valmistus

Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (4,19 g; 0,0366 moolia) dikloorimetaanissa (28 ml), lisattiin ti-25 poittain seokseen, jossa oli l-[(5S)-2-okso-l-(2-tienyyli-metyyli)-5-pyrrolidinyyli]-1,2-etaanidiolia (6,68 g; 0,02768 moolia), valmistettuna kuten esimerkiss^ 5 on ku-vattu, bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (0,28 g; 0,00124 moolia), dikloorimetaania (28 ml) ja 20-%:ista (paino/pai-30 no) natriumhydroksidiliuosta (33,4 g; 0,167 moolia), pa-lautusj&ahdyttaen ja voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos pidettiin sitten sekoituksenalaisena samassa lampOtilassa 1,5 tuntia.

Jciahdytt&misen ja vedelia laimentamisen (55 ml) 35 jaikeen orgaaninen faasi erotettiin, pestiln vedelia neut- 2i 9 C: 6 6 2 raaliin pH-arvoon, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haih-dutettiin antamaan seos, jossa oli (5S,2*S)- ja (5S,2'R)-5-oksiranyyli-l-(2-tienyylimetyyli)-2-pyrrolidinonia (5,8 g; 94 %:n saanto) (5S,2'S):(5S,2'R)-suhteessa 2:1 Oljyna. 5 Nama kaksi dlastereoisomeeria erotettiin kromato grafisesti (Jobin Yvon Chromatospac, silikageeli, eluentti etyyliasetaatti:heksaani, 8:2)

Diastereoisomeeri (5S,2'S): ttljy; [a]B° = +62,5° (c=2 %, etanoli) 10 ^-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,85-2,60 (m, 5H); 2,78 (m, IH); 2,89 (m. IH); 3,32-3,41 (m, IH); 4,67 (ABq, 2H, deltaA = 5,01, deltaB = 4,34, JM = 15,5 Hz); 6,89-6,93 (m, 2H); 7,18-7,21 (m, IH).

Diastereomeeri (5S,2’R): Oljy; [a]B° = +106,7° (c = 2 %, 15 etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,68-1,91 (m, IH); 2,00-2,18 (m, IH); 2,26-2,57 (m, 3H); 2,75-2,79 (m, IH); 2,86-2,94 (m, IH); 3,04-3,18 (m, IH); 4,76 (ABq, 2H, deltaA = 5,05, deltaB = 4,49, JM = 15,2 Hz); 6,87-6,92 (m, 20 IH); 7,02-7,05 (m, IH); 7,16-7,19 (m, IH).

Esimerkki 7 (lS)-l-[ (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli] -2- [ ( 2R, 2 ' R) -di-s-butyyliamino] -etanolin (yhdiste 1) valmistus 25 Liuosta, jossa oli (5S,2'R)-l-[(2-kloorifenyyli)- metyyli]-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinonia (9,2 g; 0,03774 moolia), valmistettuna kuten esimerkissa 4 on kuvattu, ja (R,R)-di-s-butyyliamiinia (6,34 g; 0,04906 moolia) n-buta-nolissa (19,5 ml), kuumennettiin palautusjaahdyttaen 70 30 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jalkeen jaannOs liuo- tettiin jaahdytettyyn 5-%:iseen HCl:iin (50 ml) ja uutet-tiin etyylieetterilia (2 x 50 ml). Vesipitoinen faasi teh-tiin emaksiseksi K2C03:lla ja uutettiin etyylieetterilia ja sitten pestiin vedelia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja 35 haihdutettiin.

22 9 -:62 jaannOs puhdistettiin kromatografisesti (silikagee-li, eluentti CHC13:1 N metanolipitoinen ammoniakki, 98:2), jolloin saatiin yhdiste 1 (7,2 g; 50 %:n saanto); sp. 71 - 73 "C (n-heksaani); [a]^° = -64,6° (c = 1%, metanoli) 5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H); 0,90 (d, 6H); 1,12-1,46 (m, 4H); 1,80-2,59 (m, 8H); 3,54-3,67 (m, 2H); 3,93 (bs, IH); 4,78 (AMq, 2H, deltaA = 4,97, deltaM = 4,43, = 15,7 Hz); 7,13-7,36 (m, 4H).

Absoluuttinen konfiguraatio vahvistettiin rttntgen-10 sddeanalyysilla. Toimimalla samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet.

(lR)-l-[ (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli] -2- [ (2R, 2' R) -di-s-butyyliamino] -etanoli (Yhdiste 2) 15 Sp. 96 - 98 °C (n-heksaani); 73 %:n saanto; [a]*0 = +20,0" (c = 1 %, metanoli) XH-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,81 (t, 6H); 0,95 (d, 6H); 1,15 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,80-2,68 (m, 8H); 3,44 (ddd, IH); 3,52 (bs, IH); 3,75 (ddd, IH); 4,70 20 (AMq, 2H, deltaA = 4,97, deltaM = 4,43, J^, = 15,7 Hz); 7,13-7,35 (m, 4H).

(lS)-l-[(5R)-l-[ (2-kloorifenyyli )metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli] -2- [ (2R, 2 ' R) -di-s-butyyliamino] -etanoli (yhdiste 3) 25 Sp. 58 - 60 "C (n-heksaani); 66 %:n saanto; [a]*0 = -47,9" (c = 1%, metanoli) 23 90662 H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,86 (t, 6H)j 0,93 (d, 6H), 1,15-1,50 (m, 4H), 1,83-2,70 (m, 8H), 3,39 (ddd, IH), 3,09 (bs, IH), 3,83 (ddd, IH), 4,71 (AMq, 2H, delta =4,98, delta =4,44,

A M

JAM=15'8 Hz)i 7>14-7'36 (m> 4H).

5 _ (IR)-1-/(5R)-1-/(2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2’R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 4)____ sp.=59-61°C (n.heksaani) - 40%:n saanto 10 ^=-27,8° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,85 (t, OH), 0,98 (d, 6H), 1,18 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,77-2,78 (m, 8H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,50-4,00 (bs, IH), 4,81 (ABq, 2H, delta =5,00, delta =4,61,

Λ O

15 JAB=1517 Hs)’ V4-7/37 (m> 4H).

(IR) —1—/7 5 S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7~2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 5)______ sp.=58-60 C (n.heksaani) - 70 %:n saanto A^7^=+49,0° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCly-TMSj: delta (ppm): 0,86 (t, 6H), 0,93 Id, 6H), 1,16-1,50 (m, 4H), 1,83-2,70 (m, SH), 3,39 (ddd, IH), 3,70 (bs, IH), 3,82 (ddd, IH), 4,71 (AMq, 2H, deltag,97, delta »4,45, · 25 4..=15,8 Hz), 7,14-7,37 (m, 4H).

AM

(IS) -1-/(5S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7~2-/72S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli *·' (Yhdiste 6)_ sp.=64-65°C (n.heksaani) - 56%:n saanto 30 __on o /t^=+24,8 (c=l%, metanoli) V 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,85 (t, 6H), 0,97 (d, Γ 6H), 1,06-1,30 (m, 2H), 1,39-1,60 (m, 2H), 1,76-1,91 (m, IH), 1,96-2,20 (m, 2H), 2,32-2,77 (m, 5H), 3,47-3,61 (m, 2H), 4,13 (bs, 35 IH), 4,81 (ABq, 2H, delta =5,00, delta =4,62, J .=15,7 Hz), 7,13-7,37 (m, 4H).

24 9 C 6 6 2 (IR) —1 — /7 5S)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 7)_ sp.=68-70°C (n.heksaani) - 70%:n saanto 5 /0^/^=+16,5° (c=l%, metanoli) ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,79 (t, 3Η), 0,82 (t, 3H)? 0,88 (d, 3H)j 0,90 (d, 3H)} 1,00-1,57 (m, 4H)| 1,78-2,10 (m, 2H)j 2,14-2,66 (m, 6H), 3,37 (ddd, IH); 3,68 (bs, IH), 3,86 (ddd, 10 IH)J 4,67 (AMq, 2H, delta=4,95, delta =4,39, J, =15,8 Hi), 7,10-7,32 (m, 4H).

(IS) -1-/T5S)-l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,21 S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 8)__ 15 01jy - 80%:n saanto __o n =-27,1% (c=l% , metanoli) *H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,80 (t, 3H), 0,8l (t, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,95 (d, 3H)j 0,91-1,59 (m, 4H), 1,74-2,16 (m, 3H); 2,28-2,60 (m, 5H), 3,47-3,61 (m, 2H), 3,99 (bs, IH), 4,76 20 (ABq, 2H, deltaA=4,93, deltag, 59, JAB=15/7 Hs), 7,09-7,34 (m, 4H).

(IS)-1-/75R)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli 2 5 (Yhdiste 9)_________ sp.=96-99°C (n.heksaani) - 68%:n saanto /^7^=+18,4° (c=l%, metanoli) ‘h-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,74 (t, 6H), 0,91 (d, 6Η, J=6,5 Hz), 1,00-1,45 (m, 4H), 1,77-2,11 (m, 2H), 2,19-2,65 (m, 30 6H)j 3,42-3,50 (m, IH), 3,72-3,80 (m, IH), 4,66 (ABq, 2H, del ta =4,94, deltaB=4,38, J =16 Hz), 7,11-7,31 (m, 4H).

(IS) -1-/T5R)-l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 10)________ 25 90662 sp.=66-67°C (n.heksaani) - 68%:n saanto M/p°=-15,0° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,78 (t, 3H)j 0,01 (t, 3H), 0,87 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,95 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,00-1,56 (m, 5 4H), 1,77-2,1 (m, 2H), 2,14-2,65 (m, 0H), 3,33-3,40 (m, IH), 3,73-3A3l (m, IH)5 4,όό (ABq, 2H, delta *4,94, deltag,38, JAB=10 Hz), 7,10-7,31 (m, 4H).

(1RJ-1-/75R)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-10 5-pyrrolidinyyli/-2-/(2S,2'S)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 11)______ sp.=72-73°C (n.heksaani) - 45%:n saanto /(^7^=+65,8° (c=l%, metanoli)

ViNMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,862 (d, 6H, J=6,5 Hz), 15 3 0,985 (t, 6H), 1,09-1,40 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, IH), 1,96-2,15 (», 2H), 2,30-2,54 (m, 5H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,38 (bs, IH), 4,75 (ABq, 2H, delta =4,89, delta=4,6l, J =15,5 Hz), 7,10-7,32 (m, A B ' AB ' ' 4H), 20 (IR)-1-/75R)-l-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli/-2-/(2R,2’S)-disek.butyyliamino/etanoli (Yhdiste 12)_

Oljy; 70%:n saanto 25 A*7b°=+25,8° (c=l%, metanoli) ‘h-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,82 (t, 3H), 0,83 U, 3H), 0,89 (d, 3H, J=6,5 Hz), 0,973 (d, 3H, J=7 Hz), 1,01-1,58 (m, 4H), 1,76-1,91 (m, IH), 1,95-2,18 (m, 2H), 2,31-2,61 (m, 5H), 30 3,43-3,64 (m, 2H), 4,01 (bs, IH), 4,77 (ABq, 2H, delta =4,95, • deltaB=4,60, JAB=15,7 Hz), 7,13-7,36 (m,4H).

(IR)-1-/75S)-2-okso-l-(fenyylimetyyli)-5-pyrroli-dinyyli7-2-/72R,2’R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis- 35 iV-ili-1-

_G r r o 26 GO I

sp.=103-104°C (isopropyylieetteri) - 73%:n saanto /0;/D =-15,3° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, όΗ), 0,94 (d, 5 0H) j 1,03-1,49 (m, 4H), 1,79-2,09 (m, 2H), 2,18-2,41 (m-, 2H), 2,45-2,63 (m, 4H)3 3,50 (ddd, IH), 3,55 (bs, IH), 3,72 (ddd, IH), 4,56 (AXq, 2H, deltaA=4,99, deltax=4,12, 1^=15,0 Hi), 7,17-7,34 (m, 5H).

(1S)-1-/T5S)-2-okso-l-(fenyylimetyyli)-5-pyrroli-10 dinyy1i 7 — 2 — /72R,21R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis- te 14)_____ sp.=53-55°C (n.heksaani) - 51%:n.saanto /<S/^°=-57,6° (c=2%, etanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS); delta (ppm): 0,84 (t, 6H), 0,88 (d, 15 3 ' ’ 6H), 1,13-1,46 (m, 4H), 1,69-2,16 (m, 4H), 2,25-2,54 (m, 4H), 3,49-3,62 (m, 2H), 4,07 (bs, IH), 4,66 (ABq, 2H, delta =4,82, Λ deltaB=4,50, 3^=14,5 Hz), 7,16-7,34 (m, £H).

20 (1R)-1-/*(5S) -l-/T2-f luorifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-/T2R,2'R)-disek-butyyliamino7etanoli (Yhdiste 15)___________ sp.=115-116°C (isopropyylieetteri) - 72%:n saanto /6?7^°=-20,8° (c=l% , metanoli) 25 ^-HMR (200 MHz, CDCl -TMS): delra (ppm): 0,82 (r, 6H), 0,96 (d,

O

6H), 1,05-1,29 (m, 2H), 1,33-1,53 (m, 2H), 1,76-2,10 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 2H), 2,46-2,66 (m, 4H), 3,44 (ddd, IH), 3,51 (bs, IH), 3,78 (ddd. IH), 4,6l (AMq, 2H, deltag,92, deltag,31, 30 j =i5 i Hz), 6,95-7,35 (®, 4H).

(1S)-1-/(5S)-1-/72-fluorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 16)_______ sp.=50-52°C (n.heksaani) - 40%:n saanto 35 Λ^7ρ°=-53,9° (c=2%, etanoli) 27 90662 1H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H), 0,88 (d, 6H), 1,12-1,46 (m, 4H)j 1,74-2,57 (m, 8H), 3,53-3,66 (m, 2H), 3,98 (bs, IH), 4,71 (ABq, 2H, delta «4,87, delta =4,55, J =15,2 Hz), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,15-7,33 (m, 2H).

5 (IR)—1—/T 5S)-l-/73-metoksifenyyli)metyyli7-2-okso- 5-pyrrolidinyyli7-2-/T2R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 17)__ sp.=74-76°C (n.heksaani) - 60%:n saanto 427q0=-9,3o (c=1%, metanoli) 10 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,79 (t, 6H), 0,93 (d, 6H), 1,03-1,24 (m, 2H), 1,29-1,49 (·, 2H), 1,75-2,06 (m, 2H), 2,19-2,41 (m, 2H), 2,45-2,62 (m, 4H), 3,47-3,55 (m, IH), 3,6o (bs, IH), 3,74 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, IH), 4,52 (AMq, 2H, deltag,9o, 15 deltaM=4,09, J^-15,2 Hz), 6,73-6,82 (m, 3«), 7,15-7,24 (m, IH).

(IS)-1-^75S)-l-^73-metoksifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliaming7etanoli (Yhdiste 18)_

Oljy, 70%:n saanto 20 51,1° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,83 (t, 6H), 0,86 (d, 6H), 1,11-1,44 (m, 4H), 1,67-2,15 (m, 3H), 2,23-2,53 (m, 5H), .:] 3/48-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (bs, IH), 4,62 (ABq, 2H, 25 deltaA=4,78, deltaB=4,40, JAB=H,6 Hz), 6,71-6,77 (m, IH), 6,85-6,90 (m, IH), 7,13-7,24 (m, IH).

(IR)-1-/75S)-1-/73,4-dikloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7eta- noli (Yhdiste 19)_ 30 sp.=116-117°C (isopropyylieetteri) - 69%:n saanto i^7£°=-10,0° (c=2%, metanoli) 28 9 rr 62 ‘h-NHK (200 MHz, C1)C13-TMS): delta (ppm). 0/84 (t, ill), 0,97 (d, 6H)| 1,06-1,30 (m, 2H)5 1,34-1,54 (m,’ 211), 1,82-2,05 U, 2H), 2.19- 2,65 (m, 2H)i 3,51-3,59 (m, IH), 3,61-3,70 (m, IH), 3,30-3,80 (bs, IH), 4,54 (AMq, 2H, delta =4,87, delta =4,20, J, =15,2 Hz), 5 7,13 (dd, IH), 7,36 (d, IH, J=2,2 Hz), 7,38 (d, 111, J=8,4 Hz).

(IS) -1-/T5S) -l-/"{3,4-dikloorifenyyli) metyyli7~2- okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7- ebanoll (Yhdisbe 20)__

Oljy; 59%:n saanto 10 /£?7p° = - 48,9° (c = 2% , etanoli)

Sl-NMR (200 MHz, CDCl -TMS): delta (ppm): 0,82 (t, (>11), 0,8? (d, 011), 1,10-1,44 (m, 4»), 1,56-1,73 (m, IH), 1,85-2,11 (in, 211), 2.20- 2,55 (, 5H), 3,33-3,49 (», 2H), 4,23 (bs, IH), 4,03 (ABq, 15 2H, delta^=4,71, deltag,55, JAB=U/6 Hz)> 7fl8 (dd’ 1H,> 7>3° (d, IH, J=8,2 Hz), 7,43 (d, IH, J=2 Hz).

(IR) -1-/75S)-1-(3-bromi-5-isoksatsolyylimetyyli)- 2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-^"( 2R, 2 ' R) -disek . butyyliamino7~ etanoli (Yhdiste 21)_ 20 sp.=111-112,5°C (isopropyylieetteri) - 55%:n saanto /0(7^=-42,2° (c=l%, metanoli) ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,85 (t, 6)1), 0,98 (d, 6H), 1,08-1,30 («, 2H), 1,39-1,60 (m, 2H), 1,91-2,03 (m, 2H), 25 2,20-2,71 (m, 6H), 3,63-3,77 (m, 3H), 4,66 (ABq, 2H, delta^^O, deltaB=4;43, JAB=l6,l Hz)« 6/33 (s’ 1H)* (IS) -1-/"(5S)-1-(3-bromi-5-isoksatsolyylimetyyli)- 2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7~ etanoli (Yhdiste 22)________ 58%:n saanto ^7^=-46,1° (c=l%, metanoli) ^H-NMR (200 MHz, CDCl -TMS): delta (ppm): 0,86 (t, 3H), 0,94 (d, 6H)j 1,16-1,45 (m, 4H)i 1,95-2,65 (ra, 8H), 3,41-3,54 (m, 2H), 4,«9 35 (ABq, 2H, delta =4,95, delta =4,84, J =16 Hz)j 6.27 (s, IH).

A o Au ' 29 90662 (IR) -1-/TSS) -2-okso-l-/"(3-trif luorimetyylifenyy-li)metyyli7-5-pyrrolidinyy117-2-/72R,2'R)-disek.butyyli- amino/etanoli (Yhdiste 23)_ sp.=86,5-87,5°C (isopropyylieetteri) - 77%:n saanto 5 A7p°=-26,4° (c=l%, metanoli) H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,754 (t, 6H)j 0,91 (d, 6H, J=6;5 Hz)j 1,00-1,46 (m, 4H), 1,78-2,07 (m, 2H), 2,20-2,63 (ra, tH), 3,47-3,55 (m, IH)} 3,64-3,75 (bs, 2H), 4,61 (AXq, 2H, del-10 taA=4f98, deltax=4,24, ^=15,7 Hz), 7,35-7,50 (m, 4H).

(IS) —1—/T5S)-2-okso-l-/T3-trifluorimetyylifenyy-li)metyyli7-5-pyrrolidinyyli7-2-/T2R/2'R)-disek.butyyli- amino7etanoli (Yhdiste 24)_

Oljy; 54%:n saanto 15 /07ρ°=-50,6Ο (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta ipPm): 0,80-0,90 (m, 12H), 1,13-1,46 (m, 4H)5 1,60-1,72 (m, IH)j 1,87-2,11 (m, 2H), 2,27-2,57 (m, 5H), 3,35-3,53 (m, 2H), 4,27 (s, IH), 4,76 (ABq, 2H, del-20 taA=4,88, deltaB=4,64, JAB=U,5 Hz), 7,34-7,61 (m, 4H).

(IR) -1-/(5S)-l-/74-bromifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyy1x7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 25)______

Oljy; 81%:n saanto ^ /^°=-10,2° (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,83 (t, 6H), 0,88 (d, . : 6η, j=5,7 Hz), 1,14-1,41 (m, 4»), 1,63-1,80 (m, IH), 1,85-2,13 (m, 2H)j 2,22-2,50 (m, 5«), 3,42-3,53 (m, 2H), 4,06-4,21 (bs. IH), 30 4,62 (ABq, 2H, deltaA=4,72. deltaQ=4,53, JAB=>4,5 Hz)> 7,18-7,40 (m, 4H).

(IS) -1-/T-5S) - l-/74-bromifenyyli)metyyli7“2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-/72R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdiste 26) sp.=132-133°C (isopropyylieetteri) - 55%:n saanto /3/^=-53,6° (c=l%, metanoli) 30 90662 ^-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, 6H), 0,94 (d, όΗ, J=6,5 Hz), 1,04-1,49 (m, 4H), 1,77-2,04 (m, 2H), 2,18-2,01 (m, 6H), 3,46-3,53 Uf IH), 3,55-3,73 (bs, 1H); 4,50 (ABq, 2rt, del ta =4,88, delta =4,12, JA =15 Hz), 7,09-7,42 (m, 4H).

A d Ad (IR)-1-/T5S)-1-(difenyylimetyyli)-2-okso-5-pyrro-Iidinyyli7~2-/T2R,2'R)-disek.butyyliamino/etanoli (Yhdis- te 27)_ 10 amorfinen kiinteS aine - 71%:n saanto /^°=-75,4° (c=l%, metanoli)

VnMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,77 (t, 6h), 0,85 (d, 6H), 0,92-1,42 (m, 4H), 1,83-2,51 (a, 7H), 2,70-2,90 (m, IH), 15 3,21-3,31 (a, 2H), 6,50 (s, IH), 7,12-7,38 (m, 10H).

flS)-1-/T5S)-1-(difenyylimetyyli)-2-okso-5-pyrro-lidinyyli7-2-/72R,2’R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis- te 28)_ sp.=84-85°C (isopropyylieetteri) - 39,4%:n saanto 20 VtMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,76 (t, 6H), 0,80 (d, όΗ, J=6,5 Hz), 1,07-1,32 (m, 4H), 2,02-2,31 (m, 6H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, IH), 3,65 (bs, 1Η), 4,05-4,12 (m, IH), 6,40 (s, IH), 7,20-7,34 (m, 10H).

25 (IR)-1-/75S)-2-okso-l-(2-tienyylimetyyli)-5-pyr- rolidinyyli7-2-/T2R,2'R)-disek.butyyliamino7etanoli (Yhdis- te 29)_________ sp.=78-79°C (n. heksaani) - 74,3%:n saanto O f) /*§7d = -19,2° (c=l%, metanoli)

30 I

H-NMR (300 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,88 (c, 6H), 1,00 (d, 6H, J=6,7 Hz), 1,15-1,30 (m, 2H), 1,43-1,5(5 (m, 211), 1,85-2,03 (m, 2H), 2,24-2,38 (η, 2H), 2,46-2;67 (m, 4H), 3,64 (m, IH), 3,79 (m, IH), 4,75 (ABq, 2H, delta =5,14, delta =4,37, J =15»3S Hz), 35 6,92-7,22 (2a, 3H).

3i 9 Π 662 (IS)-1-[(5S)-2-okso-l-(2-tienyylimetyyli)-5-pyrro-lidlnyyli]-2-[(2R,2'R)-dl-s-butyyliamino]etanoli (Yhdlste 30)

Sp. 65,5 -67 eC (isopropyylieetteri); 73,5 %:n saanto; 5 [a]? = -48,6* (c = 1 %, metanoli) 1H-NMR (300 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,90 (t, 6H); 0,94 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 1,23-1,48 (m, 4H); 1,72 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,26-2,61 (m, 5H); 3,60 (m, 2H); 4,89 (ABq, 2H, delta* = 5,03, delta* = 4,76, JAB = 15,0 10 Hz); 6,91-7,20 (3m, 3H).

Esimerkkl 8 (lR)-l-[(5S)-l-[ (2-kloorifenyyli )metyyli) -2-okso-5-pyrrolidinyyli]-2-piperidinoetanolin (Yhdlste 31) valmistus 15 Liuosta, jossa oli (5S,2'S)-1-[(2-kloorifenyyli)me- tyyli]-5-oksiranyyli-2-pyrrolidinonia (4 g; 0,016 moolia), valmistettuna kuten esimerkissa 4 on kuvattu, ja piperi-diinia (2,72 g; 0,032 moolia) etanolissa (8,3 ml), kuumen-nettiin palautusjaahdyttaen 20 tuntia. Liuottimen haihdut-20 tamisen jaikeen jaanntts liuotettiin 5-%:iseen HCl:iin ja uutettiin etyylieetterilia. Vesipitoinen faasi tehtiin emaksiseksi K2C03:lla ja uutettiin etyylieetterilia, pes-tiin sitten vedelia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin paksu iiljy (4,84 g) ja kiteytettiin 25 n-heksaanista (75 ml) antamaan yhdlste 31 (3,45 g; 64 %:n saanto) valkoisena kiteisena kiinteana aineena; sp. 65 -67 °C; [a]J° * +43,7° (c = 1 %, metanoli) *H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,31-1,57 (m, 6H); 1,76-2,64 (m, 10H); 3,27 (ddd, 1H); 3,62 (bs, 1H); 30 3,96 (ddd, 1H); 4,66 (AMq, 2H, delta* = 4,97, deltaM - 4,35, = 15,8 Hz); 7,11-7,34 (m, 4H).

Toimimalla samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdis-teet.

32 9 Γ) C 6 2 (1S)-1-/"(5S) -l-/T2-kloorifenyyli) metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-piperidinoetanoli (Yhdiste 32)

Oljy; 88%:n saanto ^7^ = -7,3° (c=l%, metanoli) 5 i H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 1/31-1/57 (m, 6H), 1,71-2/31 (m, 6H), 2,36-2,55 (η, 4H), 3,47-3,57 (m, IH), 3,66-3^76 («, IH), 3,88 (bs, IH), 4,77 (ABq, 2H, delta =4,94, delta =4 6θ,

A B

JAB=15,8 HZ)’ 7'10“7/35 (m> 4H)· 10 - (IR) -1-/(5S)-1-/(2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-di-isopropyyliaminoetanoli (Yhdiste 33) sp.=113,5-114,5°C (isopropyylieetteri)- 72%:n saanto /(57^ = + 29,2° (c=.L%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm): 0,918 (d, OH, J=6,6 Hz), 15 3 0,931 (d, 6H. J=6;6 Hz) j 1,80-2,06 (m, 6H)3 2,Uo (m, 2H)j 3,34- 3,41 (m, IH), 3,73-3,81 (m, 2H), 4,67 (ABq, 2H, delta =4,97,

A

deltaB=4,38, jab=15,4 Hz), 7,11-7,33 (η, 4H).

(IS) -1-/15S) -l-/j2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso- 20 5-pyrrolidinyyli7-2-di-isopropyyliaminoetanoli (Yhdiste 34) sp.=73-75°C (isopropyylieetteri) - 54,6%:n saanto /<37^° = -21,1° (c=l% , metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,91 (d, 6H, J=6,5 Hz), 0,96 (d, 6η, j=6,5 Hz), 1,73-1,89 (n, IH), 1,94-2,17 (m} 2H), 25 2,29-2,57 in, 3H); 2,91 in. 2H), 3,46-3,6l in, 2H), 4,78 (ABq, 2H, deltaA=4,96, deltag,6l, JAB=15,6 Hz), 7,10-7,33 (m, 4H).

(1R-1-/T5S)-1-/72-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-disyklopentyyliaminoetanoli (Yhdis- 30 te 35)_ sp.=79-80°C (isopropyylieetteri) - 60%:n saanto /§7p0=+29,7O (c=l%, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC1„-TMS): delta (ppm): 1,14-1,77 in, 10H), j ' ' 1,83-2,13 in, 2H), 2,25-2,41 (η. 3H) > 2,49-2,66 (m, IH), 3,03-3,20 35 (m, 211), 3,32-3,40 (m, IH), 3/71-3,90 U, 2H), 4,68 (AMq. 2H, delta =4,96, delta =4,39. J = l6 Hz), 7,12-7,34 (m, 4H).

... * A M AM * 33 9 0 6 62 (1S)-1-/"(5S) - l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-disyklopentyyliaminoetanoli (Yhdiste 36)_

Oljy; 68%:n saanto 5 /^7^=-29,4° (c=l%, metanoli) *H-NMR (200 MHz, CDCly-TMS): delta (ppm): 1,13-1,88 (m, 17H), 1,93-2,24 (m, 2H), 2,29-2,50 (m, 3H), 3,02-3,18 (m, 2H), 3,39-3,01 (m, 2H), 3,63-4,54 (bs, IH), 4,78 (AMq, 2H, deltaA=4,97, del- 10 taH=4,60, JAM= 15,5 Hz), 7,10-7,35 (ra, 4H).

(IR) -1-/75S)-l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli/-2-/77R-sek-butyyli7isopropyy1i- amino7etanoli (Yhdiste 37)_ sp.=116-117°C - 74,5%:n saanto 15 ^7^=+3,5° (c=5%' metanoli) lH-NMR (200 MHz, CDCl^-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, 3H), 0,92 (d, 3H, J=6,o Hz), 0,96 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J=6,6 Hz), 1,02-1,53 (m, 2H), 1,80-2,12 (m, 2H), 2,17-2,67 (m, 5H), 2,94 (m, 20 IH), 3,44-3,66 (m, IH), 3,67 (bs, IH), 3,72-3,80 (m, IH), 4,68 (ABq, 2H. deltaA=4,97, deltag,40, JAB=16 Hz), 7,13-7,34 (m, 411).

(IS) -1-/T5S)-l-/T2-kloorifenyyli)metyyli7-2-okso-5-pyrrolidinyyli7-2-//7R)-sek/butyyli7isopropyyliamino7- etanoli (Yhdiste 38)___ 25 sp.=44-46°C - 58,4%:n saanto /£>(7^0 = -47,7° (c=l% , metanoli) : ^-NMR (200 MHz, CDC1 -TMS): delta (ppm>: 0,83 (t, 3H), 0,89 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,91 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,974 (d, 3H, J=6f6 Hzl, 30 1,11-1,44 («, 2H), 1,76-1,95 (», IH), 1,96-2,19 (», 2H), 2,30-2,02 (m, 4H), 2,89 (m, IH), 3,50-3,65 (m, 2H), 4,77 (ABq, 2H, del ta -4,94, deltaB=4,6l, JAB=15,5 hz), 7,11-7,34 («, 4H).

34 9 “ -562 (lS)-l-[ (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-5-pyrrolidinyyli]-2-(disyklobutyyliamino)etanoli (Yhdiste 39)

Oljy; 82 %:n saanto; [a]B° = -17,68° (c = 1 %, metanoli) 5 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,44-1,66 (m, 4H); 1,65-2,07 (m, 10H); 2,16-2,21 (m, 2H); 2,38-2,47 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,46-3,63 (m, 2H); 4,75 (ABq, 2H, deltaA = 4,97, deltaB = 4,57, JM = 15,2 Hz); 7,13-7,35 (m, 4H).

(lS)-l-t (5S)-l-[ (2-kloorifenyyli)metyyli] -2-okso-10 5-pyrrolidinyyli] -2- (bis (1-etyylipropyyli)amino] - etanoli (Yhdiste 40)

Sp. 73 - 75 °C (n-heksaani); 25 %:n saanto; [α]Β° = -37,2° (c = 1 %, metanoli) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H); 15 0,88 (t, 6H); 1,00-1,62 (m, 8H); 1,77-2,23 (m, 5H); 2,30- 2,61 (m, 3H); 3,50-3,66 (m, 2H); 4,75 (ABq, 2H, deltaA = 4,96, deltaB = 4,54, JAB = 15,5 Hz); 7,12-7,36 (m, 4H). Eslmerkki 9 1- [ (2-kloorifenyyli )metyyli] -6-etenyyli-2-piperidi-20 nonin raseemisen seoksen valmistus

Toimimalla samalla tavalla kuin esimerkissa 1 ja lahtien 6-etenyyli-2-piperidinonista (sp. 53 - 56,5 °C n-heksaanista), joka oli valmistettu menetelman mukaisesti, joka on kuvattu EP-hakemuksessa nro 144 664, saatiin 1-25 [(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-etenyyli-2-piperidinoni 73 %:n saantona.

1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,67-1,93 (m, 4H); 2,34-2,56 (m, 2H); 3,85 (m, IH); 4,07 (d, IH, J = 16 Hz); 5,27 (d, IH, J = 16 Hz); 5,06-5,24 (m, 2H); 5,71 (m, 30 2H); 7,01-7,32 (m, 4H).

Eslmerkki 10 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-oksiranyyli-2-pipe-ridinonin kahden raseemisen seoksen valmistus

Toimimalla samalla tavalla kuin esimerkissa 4 ja 35 lahtien l-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-etenyyli-2-piperi- dinonin raseemisesta seoksesta, joka oli valmistettu kuten esimerkissa 9 on kuvattu, saatiin 1-[(2-kloorifenyyli)me- 35 9 O 662 tyyli]-6-oksiranyyli-2-piperidinoni kahden raseemisen seoksen seoksena suhteessa 2,5:1, jotka erotettlln kromatografisesti silikageelilia (eluentti etyyliasetaatti:n-heksaani, 7:3).

5 Raseeminen seos A (korkeampi Rf); Oljy; 45,2 %:n saanto 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,76-2,10 (m, 4H); 2,50-2,59 (m, 2H); 2,72-2,76 (m, IH); 2,85-2,92 (m, IH); 2,98-3,06 (m, 2H); 4,81 (ABq, 2H, deltaA = 5,11, del-taB - 4,51, JAB = 16,2 Hz); 7,11-7,35 (m, 4H).

10 Raseeminen seos B (alempi Rf): sp. 96 - 98 “C (etyyli ase-taatti ); 17,8 %:n saanto 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 1,78-2,05 (m, 4H); 2,38-2,41 (m, IH); 2,50-2,57 (m, 2H); 2,68-2,73 (m, IH); 2,97-3,02 (m, 2H); 4,90 (ABq, 2H, deltaA = 5,22, del-15 taB - 4,58, JAB = 16,6 Hz); 7,10-7,35 (m, 4H).

Eslmerkkl 11 1-[1-C(2-kloorifenyyli)metyyli]-2-okso-6-piperidi-nyyli]-2-[(2R,2'R)-di-s-butyyliamino]etanolin (Y-hdiste 41, 42 ja 43) valmistus 20 Toimien samalla tavalla kuin esimerkissé 7 on ku- vattu ja lShtien 1-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-6-oksiranyy-li-2-piperidinonin raseemisista seoksista A ja B, jotka oli valmistettu kuten esimerkissa 10 on kuvattu, saatiin vastaavasti 1-[-[(2-kloorifenyyli)metyyli]-2-okso-6-pipe-25 ridinyyli]-2-[(2R,2'R)-di-s-butyyliamino]etanolin kaksi diastereoisomeerista paria C ja D.

Kumpikin parin C diastereoisomeeri (RSRR) ja (SRRR) erotettiin kromatografisesti silikageelilia (eluentti to-lueeni:dietyyliamiini, 98:2), jolloin saatiin puhtaat dia-30 stereoisomeerit, yhdiste 41 ja yhdiste 42.

vahemman polaarinen diastereoisomeeri (yhdiste 41): Oljy; [a]B° = -24,7* (c = 1%, metanoli) ^-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,84 (t, 6H); 0,94 (d, 6H, J = 6,6 Hz); 1,20-1,43 (m, 4H); 1,63-1,80 (m, 35 2H); 1,95-2,13 (m, 2H); 2,25-2,65 (m, 6H); 3,16-3,24 (m, IH); 3,71-3,81 (m, IH); 4,42 (d, IH, J = 15,8 Hz); 5,25 (d, IH, J = 15,8 Hz); 7,11-7,34 (m, 4H).

36 9 Γ r 6 2

Polaarisempi diastereoisomeeri (yhdiste 42): sp. 113-114 eC (n-heksaanl); [a]p° = -41,5° (c = 1 %, metanol!) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,80 (t, 6H); 0,95 (d, 6H, J = 6,7 Hz); 1,02-1,24 (m, 2H); 1,32-1,53 (m, 5 2H); 1,62-1,79 (m, 2H); 1,90-2,12 (m, 2H); 2,23-2,35 (m, 1H); 2,45-2,70 (m, 5H); 3,21-3,28 (m, 1H); 3,64-3,73 (m, 1H); 4,46 (d, IH, J = 16 Hz); 5,18 (d, IH, J = 16 Hz); 7,10-7,33 (m, 4H).

Dlastereoisomeerlnen pari D (yhdiste 43), RRRR:SSRR-suhde 10 1:1; sp. 100 - 103 °C (n-heksaani); 60,5 %:n saanto; [a]*0 = -34,3 (c = 1 %, metanol!) 1H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS): delta (ppm): 0,848 (t, 6H); 0,858 (t, 6H); 0,92 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 0,98 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 1,06-1,57 (m, 8H); 1,74-1,83 (m, 8H); 2,04-2,18 15 (m, 2H); 2,46-2,65 (m, 9H); 2,71-2,80 (m, 1H); 3,17-3,31 (m, 2H); 3,61-3,80 (m, 2H); 4,58-4,68 (m, 2H); 5,33-5,46 (m, 2H) 7,10-7,34 (m, 8H).

Eslmerkkl 12 TMmSn keksinnOn mukaisesti valmistetut yhdisteet 20 kavivat lapi seuraavat farmakologiset in vitro kokeet.

1) Måaritys kyvystå sitoutua (¾]-dihydromorfiini (DHM) opioidireseptoreihin rotan aivon homogenaatissa

Kokeet toteutettiin Simon et al.'in [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 70, sivut 1947 - 1949, (1973)] kuvaaman 25 menetelman mukaisesti.

Kaytettiin Sprague-Dawley-rottia, jotka painoivat noin 150 g. Eiaimilta katkaistiin kaula ja pikkuaivojen poistamisen jaikeen aivot homogenoitiin 50 nM Tris-HCl-puskuriin (pH 7,4), joka sisaisi 0,32 M sakkaroosia. Homo-30 genaattia sentrifugoitiin 1 000 kierrosta per minuutti 10 minuuttia, ja ylinta kerrosta sentrifugoitiin uudelleen 2 000 kierrosta minuutissa 20 minuuttia. Saadut pelletit suspendoitiin homogenisointipuskuriin ilman sakkaroosia, 2 mg/ml:n proteiinivSkevyyteen.

35 Inkubointisysteemi koostui 500 pg:sta homogenaat- tia (1 mg proteiinia), 390 pg:sta 50 mol Tris-HCl-puskuria (pH 7,4), 100 pg:sta kaavan I mukaisten yhdisteiden eri- 37 9 Π 6 6 2 våkevyistå liuosta tai 10 pM:sta naloksonia epåspesifisen sitoutumisen måårittåmiseksi ja 10 pl:sta 3H-DHM (spesifi-nen aktiivisuus 87,7 Ci/moolia, 1 nM:n lopullinen våke-vyys). Seosta inkuboitiin 25 °C:ssa 30 minuuttia radioak-5 tiivisen sideainelisåyksen jålkeen.

Sitten nåytteet suodatettiin Whatman GF/B -suodat-timien låpi, pestiin kahdesti 3 ml:n tilavuudella pusku-ria ja kuivattiin uunissa 70 °C:ssa. Suodattimet pantiin nestetuikeampulleihin 15 ml:n kanssa Filter Count 10 (Packard) -tuikeseosta, ja radioaktiivisuus mååritettiin Packard Tricarb 4530 -nestetuikelaskimella 60 %:n tehok-kuudella.

Aktiivisuus ilmoitettiin 3H-DHM-sitoutumisen 50 %:n estovåkevyytenå (IC50). Taulukossa 1 on esitetty saadut 15 IC50-arvot joillekin kaavan I mukaisille yhdisteille.

Taulukko 1

Yhdisteen 1, 14, 16, 22 ja 26 kyky (IC50) kyky 3H-DHM:n spesifisen sitoutumisen suhteen rotan aivon homoge-20 naattissa verrattuna morfiiniin.

Yhdiste IC50 (nM) 1 0,9 14 3,3 25 16 2,5 22 9,4 36 10,0 morfiini 1,5 30 2) Morfiinintapaisen aktiivisuuden måårittåminen marsun eristetystå sykkyråsuolesta

Kokeet suoritettiin Goldsteinin ja Schultzin [Br.

J. Pharmacol. 48 (1975) 655] kuvaaman menetelmån mukaises-ti, joka perustuu agonistiaktiivisuutta opioidiresepto-35 reiden suhteen omaavien molekyylien kapasiteettiin eståå marsun sykkyråsuolen sileiden lihasten supistukset, jotka aiheutettiin såhkttisesti stimuloimalla (0,1 Hz - 0,5 ms).

38 - - 6 2

Farmakologinen aktiivisuus ilmoitettiin tarvittavana vSke-vyytenS (mM), Joka estaa 50 % supistuksesta (IC50).

Taulukossa 2 on esitetty IC50-arvot joillekin kaavan I mukaisille yhdisteille.

5

Taulukko 2

Morfiinintapainen aktiivisuus marsun eristetyissa sykkyrdsuolissa Joillekin kaavan 1 mukaisille yhdisteille ilmoitettuna IC50-arvoina (nM) verrattuna morfiiniin.

10

Yhdiste IC50 (nM) 1 0,03 3 4,6 4 8,7 15 5 50,0 7 70,0 8 44,0 12 83,0 14 0,43 20 15 40,0 16 0,29 18 0,28 19 0,77 20 0,23 25 22 4,96 24 2,9 26 0,04 34 44,71 36 4,06 30 38 21,54 40 60,0 43 0,5 morfiini 111,0 35 39 9 Γ 6 6 2

Eslmerkki 13 Tåmån keksinnOn mukaisesti valmistettu yhdiste tes-tattiin in vivo, jotta saataisiin selville yleinen kivun-lievitysaktiivisuus.

5 Kuumalevykoe suoritettiin hiirelle Eddy et al.’in [J. Pharmacol. 98 (1950) 121] kuvaamalla menetelmålIS.

Yhdisteet annettiin sisSisesti (suun kautta ja ihonalai-sesti). Kipua lievittSvå aktiivisuus ilmoitettiin 50-%:isesti tehokkaana annoksena (ED50).

10 Taulukossa 3 on esitetty saadut tulokset joillekin kaavan I mukaisille yhdisteille.

Taulukko 3

Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden kipua lie-15 vitt&vå aktiivisuus (ED50) verrattuna morfiiniin.

Yhdiste ED50 (C.L. 95 %) mg/ks/s.c. mg/kg/os 1 0,011 2,6 20 4 3,8 8 1,4 14 0,04 6,5 16 0,03 5,8 18 0,07 25 20 0,28 22 1,00 24 0,5 26 0,03 36 4,7 30 38 1,1 43 0,1 morfiini 3,5 18,0 35 40 5 Γ -r 6 2

Esimerkkl 14

Taman keksinnOn mukaisesti valmistetut yhdisteet testattiin in vivo, jotta saataisiin selville niiden tai-pumus aiheuttaa fyysista riippuvuutta. Kaytettiin hyppyko-5 etta, jota ovat kuvanneet Sealens et al. [Committee on Problems of Drug Dependence, vol. 2, (1971), sivu 1310].

Kahden p&iv&n aikana annettiin 7 vatsaontelonsi-sdista annosta geometrisesti nousevina annoksina kaavan I mukaisia yhdisteita ja morfiinia lahtien annoksesta, joka 10 vastaa ED50-arvoa, joka oli saatu hiirelia ihonalaisesti annettaessa.

Neljan tunnin kuluttua viimeisesta antamisesta eiaimia kasiteltiin naloksonilla (10 mg/kg i.p.) ja hyppy-jen lukumaara, joita eiaimet tekivat 15 minuutin jakson 15 aikana naloksonin antamisen jaikeen, laskettiin.

Niilia yhdisteilia, jotka eivat aiheuttaneet vie-rotusoireita, kokeet toistettiin kayttaen kaksinkertaista lukumaaraa hoitokertoja (kokonaismaara 14).

Taulukossa 4 on esitetty selventavasti kaavan I 20 mukaisella yhdisteelia saatu prosenttiosuus hyppivista eiaimista.

Taulukko 4

Hyppytesti hiirilia: vertailu yhdiSteen 1 ja mor-25 fiinin vaiilia

Yhdiste Kokonaisannos Hyppivien elSinten prosentti 30 1 3,8 5 % morfiini 156,0 80 %

Kaavan I mukainen yhdiste osoitti hyppytestissa huomattavaa laskua hyppivien hiirien prosenttiosuudessa 35 verrattuna morfiiniin. Vastaavia tuloksia saatiin muilla kaavan I mukaisilla yhdisteilia.

4i 9'662 TSten tamSn keksinnOn mukaisesti valmistetut, kaa-van I mukaiset yhdisteet morfiinista poiketen eivat aiheu-ta fyysista riippuvuutta.

Esimerkkl 15 5 Esimerkinomaisesti esitetaan seuraavat farmaseut- tiset valmisteet, jotka sisaitavat kaavan I mukaista yh-distetta aktiivisena aineosana.

Kapselit oraalista kayttoa vårten: yhdiste 1 200 g 10 talkki 30 g magnesiumstearaatti 20 g laktoosi 750 g

Aineosat pantiin sekoittimeen ja sekoitettiin 15 15 minuuttia. Nain saatu seos granuloitiin ja jaettiin noin 4 000 kovaksi liivatekapseliksi, joista jokainen sisalsi 50 mg aktiivista aineosaa.

Ampullit injektointikayttda vårten:

Yhdiste 1 hydrokloridisuolana 10 g 20 fysiologinen liuos 20 1

Aktiivisen aineosan liuos fysiologisessa liuoksessa suodatettiin 0,22 pm:n membraanisuodattimen lapi ja jaettiin ampulleihin annostamalla 1 ml jokaiseen ampulliin. 25 Ampullit suljettiin ja steriloitiin autoklaavissa 121 eC:ssa 25 minuuttia.

Saatiin noin 20 000 ampullia, joista jokainen sisalsi 0,5 mg aktiivista aineosaa.

Samalla tavalla valmistettiin farmaseuttisia koos-30 tumuksia, jotka sisaisivat muita kaavan I mukaisia yhdis-teita ja niiden farmaseuttisesti hyddyllisia suoloja.

35

Claims

42 9 -C 6 2 Patenttivaatimus Menetelma terapeuttisesti kayttOkelpoisten 2-amino-etanolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 /-<CH,> °-C% /«, I CH-CH -N ( I ) 1 1 \ a CH-R X«2 10 i 3 jossa R on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joka on C^_^-alkoksi, halogeeni tai 15 trifluorimetyyli, tai 5-jéseninen heteroaryyli, joka si- saitaa 1 tai 2 heteroatomia, joka on typpi, happi tai rik-ki, ja joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; Ri ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat lineaarisia tai haarautuneita g-alkyyliryhmia tai ovat
20 C^g-sykloalkyyliryhmict; tai R1 ja R2 yhdessa typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidino-renkaan; Rg on vetyatomi tai fenyyli; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, 25 ja niiden farmaseuttisesti hyvSksyttSvien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siité, etta yh-diste, jolla on kaava / (CH) I 2 CH-R. I 3 R 35 43 9 "-62 Jossa R, Rg ja n ovat edelia maariteltyja, saatetaan rea-goimaan orgaanisessa liuottimessa amiinin kanssa, Jolla on kaava 5 ^R1 H-N (V) Jossa R^ Ja R2 ovat edelia maariteltyja, ja haluttaessa 10 muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi happoadditiosuolaksi.
44. C 6 2 FOrfarande fdr framstailning av terapeutiskt an-vdndbara 2-aminoetanolderivat med formeln 5 Τ~(\ϊΚ 1 2 CH-K 10 l 3 i vilken R 3r fenyl, som eventuellt ar substituerad med 1-3 substituenter, som ar C^_^-alkoxi, halogen eller 15 trifluormetyl, eller en heteroaryl med fem medlemmar som innehåller 1 eller 2 heteroatomer, vilka ar kvave, syre eller svavel, och som eventuellt ar substituerad med halogen; R^ och R£, som ar lika eller olika, ar linjara 20 eller grenade C^_g-alkylgrupper eller ar C^g-cykloalkyl-grupper; eller R^ och tillsammans med den kvaveatom som de ar bunden vid biIdar en piperidinoring; Rg ar en vatyatom eller fenyl; och n ar heltalet 1 eller 2, och fOr framstailning av 25 farmaceutiskt godtagbara syraadditionsalt darav, k a n -netecknat darav, att en forening med formeln CH-R- I 3 R 35 45 v 16 2 i vilken R, och n &r ovan definierade, bringas att reagera i ett organiskt lttsningsmedel med en amin med formeln /Ri
5 H-N (V) XR R2 i vilken R^ och R2 år ovan definierade, och om så Onskas, den erhållna fdreningen fOrvandlas till ett farmaceutiskt 10 godtagbart syraadditionsalt.