CZ283613B6 - Způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů - Google Patents
Způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283613B6 CZ283613B6 CZ942185A CZ218594A CZ283613B6 CZ 283613 B6 CZ283613 B6 CZ 283613B6 CZ 942185 A CZ942185 A CZ 942185A CZ 218594 A CZ218594 A CZ 218594A CZ 283613 B6 CZ283613 B6 CZ 283613B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- carbon atoms
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- -1 beta-naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- RXOFVNAZPJFNTN-ZDUSSCGKSA-N 1-phenyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]methanimine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)=CC1=CC=CC=C1 RXOFVNAZPJFNTN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DOSQRLQTLYGOSH-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(Cl)=O DOSQRLQTLYGOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- ROBXZHNBBCHEIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)N ROBXZHNBBCHEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ZHLKFJCNKZEBNG-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZHLKFJCNKZEBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- ULMURWFSXNXOQT-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-3-(4-carbamoylphenyl)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 ULMURWFSXNXOQT-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- TXAFCBDEIVBKOP-ZWKOTPCHSA-N methyl (2r,3s)-3-(4-carbamoylphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-triethylsilyloxypropanoate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[C@@H](C(=O)OC)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 TXAFCBDEIVBKOP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H]([NH3+])C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IDKGOWNLIAJLAU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 IDKGOWNLIAJLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYFWHICDUUISF-OULXEKPRSA-N C(C)(=O)O.COC([C@@H]([C@H](C1=CC=C(C=C1)C(N)=O)N)O)=O Chemical compound C(C)(=O)O.COC([C@@H]([C@H](C1=CC=C(C=C1)C(N)=O)N)O)=O MCYFWHICDUUISF-OULXEKPRSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- PPBOXJDPBMEFDB-QWHCGFSZSA-N methyl (2r,3s)-3-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=C(C#N)C=C1 PPBOXJDPBMEFDB-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- MCLNPAVULJJTBO-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MCLNPAVULJJTBO-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- WZPZWAQKLOPJEL-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 WZPZWAQKLOPJEL-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- SHXQOJLNRGBEEF-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-amino-3-(4-carbamoylphenyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 SHXQOJLNRGBEEF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000075 oxide glass Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UFGTXPLSPACVGS-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=N1 UFGTXPLSPACVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů obecného vzorce I z aromatického aldehydu a (S)-alfa-methylaryminu přes meziprodukt tvořený laktanem obecného vzorce II. V obecných vzorcích I a II Ar znamená arylovou skupinu, Ph znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, R.sub.1.n. znamená skupinu chránící alkoholovou funkci ve formě esteru nebo etheru, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu popřípadě substituovanou fenylovou skupinou. Kyseliny obecného vzorce I (R = H) jsou užitečné pro přípravu derivátů taxanu, které mají pozoruhodné protinádorové a protileukémické účinky.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů obecného vzorce I
(I), ve kterém Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, případně substituovanou substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou zejména užitečné pro přípravu derivátů taxanu, které mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické účinky.
Dosavadní stav techniky
Je známa příprava beta-fenylisoserinu hydrolýzou laktamu za podmínek, popsaných C. Palomo a kol. v Tetrahedron Letters, 31, 6429-6439 (1990).
Threo-beta-fenylisoserin může být získán reakcí amoniaku s esterem kyseliny cis-betafenylglycidové a následnou reakcí s oxidem bamatým za účelem zabránění racemizace na betafenylisoserin-amidu, který· byl jako meziprodukt získán za podmínek, popsaných E. Kamandi-m a kol. v Arch. Pharmaj., 307 871-878 (1974).
Beta-fenylisoserin může být rovněž získán za podmínek, popsaným v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO-A-91/13053, přes meziprodukt, tvořený N-benzyl-beta-fenylisoserinem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů obecného vzorce I
COOR
Zš r\
Ar OH (I), ve kterém Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, případně substituovanou substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
- 1 CZ 283613 B6 hydroxy-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, vyznačený tím, že se v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, při teplotě 20 až 80 °C a v organickém rozpouštědle provede hydrogenolýza sloučeniny obecného vzorce II ch3
Ph S NH /Ž
Ar
COOR
-Z R \
OH (Π), ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy a Ph znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo nitro-skupinu.
Při způsobu podle vynálezu se výhodně jako katalyzátor použije palladium na uhlí nebo hydroxid palladnatý na uhlí. Hydrogenolýza podle vynálezu se výhodně provádí za tlaku vodíku mezi 0,1 a 5 MPa. Při způsobu podle vynálezu se jako organické rozpouštědlo výhodně použije kyselina octová, případně v kombinaci s alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy.
Jako uvedený katalyzátor se zejména použije palladium na uhlí, obsahující 1 až 10 % hmotnosti palladia, nebo hydroxid palladnatý na uhlí, obsahující nejvýše 10 % hmotnosti palladia.
Vodík, nezbytný pro hydrogenolýzu, může být také poskytnut sloučeninou, jakou je mravenčan amonný, která chemickou reakcí nebo tepelným rozkladem uvolňuje vodík.
Sloučenina obecného vzorce II může být získána hydrolýzou nebo alkoholýzou sloučeniny obecného vzorce III
O=«---N Ph \/ ch3 (III), ve kterém Ar a Ph mají výše uvedené významy.
Obzvláště výhodné je provádět uvedenou alkoholýzu za použití alkoholu obecného vzorce ROH, ve kterém R má výše uvedený význam, přičemž se pracuje v kyselém prostředí.
-2 CZ 283613 B6
Výhodně se tato alkoholýza provádí za použití methanolu v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková.
Uvedená alkoholýza se výhodně provádí při teplotě, která je blízká teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučenina obecného vzorce III může být získána zmýdelněním nebo hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce IV
ch3 (IV), ve kterém Ar a Ph mají výše uvedené významy a Ri znamená skupinu, chránící alkoholovou funkci ve formě esteru nebo etheru, a následnou separací 3R,4S-diastereoisomerů obecného vzorce III a ostatních diastereoisomerů.
Obecný symbol Rt zejména znamená alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo skupinu R’t-CO, ve které R’i znamená alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
Obecně platí, že když je alkoholová funkce chráněna ve formě esteru, potom se zmýdelnění provádí za použití minerální nebo organické báze, jakou je amoniak, hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle.
Jako rozpouštědlo se výhodně použije vodně-organické prostředí, jakým je směs methanolu s vodou nebo směs tetrahydrofuranu s vodou. Reakce se provádí při teplotě mezi -10 a 20 °C.
Obecně platí, že když je alkoholová funkce chráněna ve formě etheru, potom se hydrogenolýza provádí za použití vodíku, případně vytvořeného in šitu, například rozkladem mravenčanu amonného, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, obsahující 1 až 10 % hmotnosti palladia.
Separace (3R,4S)-diastereoisomerů může být provedena selektivní krystalizací ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je ethylacetát, případně v přítomnosti alifatického uhlovodíku, jakým je hexan, nebo chromatografíí na silikagelu.
Sloučenina obecného vzorce IV může být získána cykloadicí iminu obecného vzorce V
-3 CZ 283613 B6
N\S/Ph ch3 (V), ve kterém Ar a Ph mají výše uvedené významy, na halogenid kyseliny obecného vzorce VI (VI), ve kterém R| má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jakým je atom bromu nebo atom chloru.
Obecně se uvedená reakce provádí při teplotě mezi -20 a 50 °C, výhodné při teplotě blízké 0 °C, v přítomnosti báze, zvolené z množiny, zahrnující terciární aminy (triethylamin, N-methylmorfolin) a pyridin, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny, zahrnující alifatické uhlovodíky, případně halogenované, jako methylenchlorid nebo chloroform, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny.
Sloučenina obecného vzorce V může být získána za podmínek, popsaných M. Furukawa a kol. v Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, může být také získána zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu.
Obecně se uvedené zmýdelnění provádí za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, hydroxid sodný), uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný), ve vodněalkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, přičemž se pracuje při teplotě 10 až 40 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě 25 °C.
Kyseliny obecného vzorce I jsou zejména užitečné pro přípravu derivátů taxanu obecného vzorce VII
-4CZ 283613 B6
(VII), ve kterém
Ar má výše uvedený význam,
R? znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, a
R3 znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty, které jsou stejné nebo odlišné, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu, alkanoylovou skupinu, alkanoyloxy-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních 15 skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo R3 znamená skupinu R4-O-, ve které
R, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů cykloalkenylovou skupinu, obsahující 4 až 6 uhlíkových 20 atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxyskupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou, obsahující 1 až 25 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu, obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu, obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou 30 jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou 5- nebo 6-člennou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, obsahujícími po 1 až 35 4 uhlíkových atomech, které mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, R3 znamená 40 acetylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu, je známa pod označením taxol, a sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, R? znamená atom vodíku a R3 znamená terc.butoxy-skupinu, je známa pod označením taxoter.
- 5 CZ 283613 B6
Deriváty taxanu obecného vzorce VII mohou být získány reakcí kyseliny obecného vzorce VIII r3-conh^ /s Ar
COOH
R''t o-g3 (VIII), ve kterém Ar a R3 mají výše uvedené významy a G3 znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, jakou je methoxymethylová skupina, 1-ethoxyethylová skupina, benzyloxymethylová skupina, (beta-trimethylsilylethoxy)methylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, 2,2,2trichlorethoxymethylová skupina nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, případně ve formě halogen idu, anhydridu nebo smíšeného anhydridu, s derivátem taxanu obecného vzorce IX
(IX), ve kterém Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-triichlorethoxykarbonylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triarylsilylová skupina, ve kterých každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4C a každý aiylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, a G2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X
(X), ve kterém Ar, R3, Gb G2 a G3 mají výše uvedené významy, a následným nahrazením skupin Gb G2 a G3 atomy vodíku.
- 6 CZ 283613 B6
Obecně se uvedená esterifikace provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, zejména dicyklohexylkarbodiimid, nebo reaktivní karbonát, zejména 2-pyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, zejména 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (benzen, toluen, xylen, ethylebenzen, isopropylbenzen, chlorbenzen), ether (tetrahydrofuran), nitril (acetonitril) nebo ester (ethylacetát), při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Nahrazení ochranných skupin Gls G2 a G3 atomy vodíku se obecně provádí působením zinku v přítomnosti kyseliny octové při teplotě 30 až 60 °C, nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu, obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy, v přítomnosti zinku v případě, že alespoň jednou z ochranných skupin je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, nebo zpracováním v kyselém prostředí v případě, kdy jednou z ochranných skupin je silylová skupina.
Kyselina obecného vzorce VIII může být získána zmýdelněním esteru obecného vzorce XI
COOR'
Ar
(XI).
ve kterém Ar, R3 a G3 mají výše uvedené významy a R’ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, hydroxid sodný), uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný), ve vodně-alkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, přičemž se pracuje při teplotě 10 až 40 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce XI může být získána za podmínek, obvyklých pro přípravu etherů, a zejména za podmínek způsobů, popsaným J-N. Denis-em a kol. v J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986), přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XII
Ro-CONH
COOR’
OH (XII), ve kterém Ar, R3 a R’ maj í výše definované významy.
Sloučenina obecného vzorce XII může být získána reakcí benzoylhalogenidu, jehož fenylové jádro může být případně substituováno, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII).
ve kterém R4 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R4 nebo -O-CO-OR», se sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R znamená
- 7 CZ 283613 B6 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu.
Obecně se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný.
Sloučenina obecného vzorce XII, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, substituovanou kyano-skupinou, může byt získána dehydratací sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou karbamoylovou skupinou, a alkoholová funkce je chráněna výhodně silylovou skupinou, a následným nahrazením ochranné skupiny atomem vodíku.
Uvedená dehydratace může být obecně provedena metodami, obvyklými pro přípravu nitrilů z amidů. Použije se například oxychlorid fosforečný v pyridinu.
Deriváty taxanu obecného vzorce VII mohou být také získány tak, že se nejdříve převede sloučenina obecného vzorce XII na oxazolidinový derivát obecného vzorce XIV
Ar
R3-CO-N.0 R/\ R5 (XIV), ve kterém Ar a R3 mají výše uvedené významy a R5 a R$, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami, obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo také R5 znamená alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, a FU znamená atom vodíku, nebo také R5 a R$ tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, načež se derivát taxanu obecného vzorce IX esterifikuje kyselinou obecného vzorce XIV za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
(XV), ve kterém Ar, G], G3, R3, R5 a Ró mají výše uvedené významy, která se potom převede na derivát taxanu obecného vzorce VIII, přičemž se v případě, že R3 a R^, které jsou stejné nebo odlišné,
- 8 CZ 283613 B6 znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu, výhodně případně substituovanou fenylovou skupinu, nebo R5 znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, a R^ znamená atom vodíku, nebo R5 a Rý tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7členný kruh, postupuje přes meziprodukt, tvořený derivátem taxanu obecného vzorce XV
(XV), který se acyluje za použití benzoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce XIII, přičemž se například pracuje za podmínek, popsaných v patentové přihlášce PCT WO 9209589, dříve než se získá sloučenina obecného vzorce XVI
(XVI), jejíž ochranné skupiny G] a G2 se nahradí atomy vodíku za podmínek, které již byly popsány výše.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklad 1
K. 0,91 g 3% disperze palladia v práškovém aktivním uhlí se přidá roztok 1.6 g (2R,3S)-methyl2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/-ethylamino-3-fenylpropionátu ve směsi 30 cm? methanolu a 10 cm3 kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 4 hodin za míchání a při tlaku vodíku 2600 kPa v autoklávu z nerezavějící oceli o obsahu 250 cm’’. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu, vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 10 cm3 methanolu a filtráty se sloučí a potom zahustí k suchu za
-9CZ 283613 B6 sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 40 cm3 destilované vody, načež se získaný roztok zalkalizuje na pH blízké 7 přidáním 8 cm3 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se čtyřikrát extrahuje 60 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,74 g bílých krystalů, které se rekrystalizují z 10 cm3 směsi diisopropyloxidu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se získá 0,54 g (2R,3S)methyl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílých krystalů, majících následující charakteristiky:
teplota tání: 101 °C, /alfa/D 20 = -19° (c=0,51, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClj) delta(ppm) 2,22 (m, 3H: -NHj a OH),
3,81 (s, 3H:-COOCH3),
4,32 (s, 2H: -CHOH a -CHNH2),
7,20 až 7,5 (m, 5H: -CftHs).
(2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-/I-(S)-fenyl/ethylamino-3-fenylpropionát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 0,8 g (3R,4S)-3-hydroxy-4—fenyl-l-/l-(S)-fenyl/-l-ethyl-2-azetidinonu ve směsi 30 cm3 methanolu a 6 cmJ 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu (65 °C) pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 20 cm3 destilované vody a směs se zalkalizuje až na hodnotu pH blízkou 7 přidáním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se třikrát extrahuje 25 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,74 g (2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-/l-(S)fenyl/ethylamino-3-fenylpropionátu ve formě světležlutého oleje, majícího následující charakteristiky:
/alfa/20 D = -22,7° (c=l,00. methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDCI3) deka (ppm) 1,34 (d, 3H, J=7 Hz: -CCH3),
2,7 (m, 2H: -CNHC- a -OH),
3,71 (q, 1H, J=7 Hz: -CHNH-),
3,84 (s, 3H: -COOCH3),
4,2 (d, 1H, J=4 Hz: -CHOH-),
4,35 (d, 1H, J=Hz: -CHNH-),
7,20 až 7,45 (m, 5H: -C6Hs).
(3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinon může být připraven následujícími způsoby.
1) Ke směsi 120 cm’ IN vodného roztoku hydroxidu draselného a 90 cm3 tetrahydrofuranu se v průběhu 35 minut za míchání a při teplotě blízké 0 °C přidá 3,3 g směsi (v molámím poměru 75:25) obou diastereoisomerů 3-acetoxy—4—fenyl-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu, forma A a forma B, ve 120 cnť tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě blízké 0 °C po dobu jedné hodiny, načež se přidá 120 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 cm3 destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a třikrát reextrahuje 100 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
-10CZ 283613 B6
Takto se získá 2,8 g bílých krystalů, které se rekrystalizují z 35 cm3 směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 80:20 za vzniku 1,92 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-/l-(S)fenyl/ethyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů, majících následující charakteristiky:
teplota tání: 162 °C, /alfa/20 D = +132° (c=l,08, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDC13) delta (ppm): 1,41 (d, 3H, J=7 Hz: -CHCH3),
2,36 (d, 1H, J=8,5 Hz: -OH),
4,58 (d, 1H, J=4,5 Hz: -CHC6H5),
4,90 (dd, 1H, J=8,5 Hz a 4,5 Hz: -CHOH-),
5,06 (q, 1H, J=7 Hz: -CHCH3),
7,20 až 7,50 (m, 5H: -CéHj).
Směs formy A a formy B 3-acetoxy-4-fenyl-l-/2-()-fenyl/-ethyl-2-azetidinonu může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 14,63 g N-benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin)u ve 180 cm3 chloroformu se za míchání a při teplotě blízké 20 °C přidá 19,6 cm3 triethylaminu, načež se reakční směs ochladí až na teplotu blízkou -20 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách a za udržování uvedené teploty v průběhu 75 minut přidá 5,17 cm3 2-acetoxyacetylchloridu v 90 cm3 chloroformu. Získaný roztok se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 300 cm3 2,7N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje destilovanou vodou a potom 300 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zfíltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 16,5 g hnědého oleje, který se chromatograficky přečistí na 800 g silikagelu (0,04-0,063 mm), obsaženého v koloně o průměru 6,8 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, a jímají se frakce o objemu 22 cm3. Frakce 100 až 153 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 10,65 g směsi dvou diastereoisomerů 3-acetoxy—4-fenyl-l-/l-(S}fenyl/ethyl-2-azetidinonu v molámím poměru 75:25 ve formě žlutého oleje.
N-Benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin) může být připraven způsobem, popsaným M. Furukawa a kol. v Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(1), 181-184.
2) Postupuje se stejně jako v předcházejícím případě s výjimkou, spočívající v tom, že se vychází ze 100 mg směsi obou diastereoisomerů 3-isobutyryloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/-ethyl-2azetidinonu, forma A a forma B, v molámím poměru 70:30, přičemž se získá 82 mg (3R,4S)-3hydroxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů, jejichž fyzikální charakteristiky jsou stejné jako fyzikální charakteristiky produktu, získaného v předcházejícím případě.
Směs forem A a B 3-isobutyryloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/-ethyl-2-azetidinonu může být připravena předcházejícím způsobem s výjimkou, spočívající vtom, že se vychází z 1,91 g Nbenzyliden-(S)-(l-fenylethyIamin)u a 1 g 2-isobutyryloxyacetylchloridu. Takto se získá 1,27 g směsi dvou diastereoisomerů 3-isobutyryloxy-4-fenyl-l-/l-fenyl-(S)/ethyl-2-azetidinonu ve formě žlutého oleje.
2-Isobutyryloxyacetylchlorid může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 5 g kyseliny glykolové ve 100 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se za míchání a při teplotě blízké 20 °C přidá 18,3 cm3 triethylaminu, načež se reakční směs ochladí na teplotu blízkou 5 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách v průběhu
-11CZ 283613 B6 minut a za udržování uvedené teploty přidá 13,8 cm3 isobutyrylchloridu. Získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a dvakrát promyje 10 cm3 dichlormethanu. Sloučené filtráty se promyjí 60 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom 30 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 13 g žlutého oleje, ke kterému se přidá 24 cm3 sulfinylchloridu. Získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, načež se destiluje za sníženého tlaku (0,07 kPa). Takto se získá 3,4 g 2-isobutyryloxyacetylchloridu ve formě bezbarvé kapaliny, destilující při teplotě 45 až 50 °C za tlaku 0,07 kPa.
3) K 43 mg 10% disperze palladia v práškovém uhlí se přidá roztok 91 mg směsi obou diastereoisomerů 3-benzyloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu, forma A a forma B, v molámím poměru 60:40 v 6 cm3 methanolu, a potom 32 g mravenčanu amonného. Reakční směs se udržuje za míchání pod atmosférou argonu po dobu 72 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 56 mg 10% disperze palladia a 128 mg mravenčanu amonného. Reakční směs se udržuje za míchání při stejné teplotě po dobu 26 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje na skleněné fritě, vyložené celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 5 cm3 dichlormethanu, načež se sloučené filtráty zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 70 mg bílých krystalů, které se chromatograficky přečistí na silikagelu, naneseném na desce (gel tloušťky 1 mm a deska o rozměrech 20 x 20 cm) po 10 mg frakcích. Po lokalizaci skvrny, odpovídající požadovanému produktu, v ultrafialovém světle se tato skvrna z podložky vyškrábe a získaný silikagel se desetkrát promyje 5 cm3 dichlormethanu a pětkrát 2 cm3 methanolu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 28 mg (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů, jejichž charakteristiky jsou totožné s charakteristikami produktu, získaného předcházejícím způsobem.
Směs forem A a B 3-benzyloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/-ethyl-2-azetidinonu může být připravena výše uvedeným způsobem, přičemž se však vychází ze 2,0 g N-benzyliden-(S)-(lfenylethyiamin)u a 1,38 g 2-benzyloxyacetylchloridu. Takto se získá 1,25 g směsi dvou diastereoisomerů 3-benzyloxy-4-fenyl-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu v molámím poměru 60:40 ve formě žlutého oleje.
Příklad 2
K roztoku 0,53 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 8 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 0,25 g hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách a při teplotě blízké 20 °C roztok 0,73 g di-terc.butyldikarbonátu ve 2 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 72 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 20 cm3 destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom dvakrát reextrahuje 10 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se po krystalizaci z diisopropyloxidu získá 0,45 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 135 °C a majících následující fyzikální charakteristiky, které jsou identické s fyzikálními charakteristikami, popsaným v evropském patentu EP 0 414 610:
/alfa/20o = -2,6° (c=l, methanol), /alfa/20 D = -7,4° (c=l,03, chloroform),
-12CZ 283613 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, CDCl3)delta (ppm) 1,42 (s, 9H: -NHCOOÍCHjK
3,16 (d, 1H,J=5 Hz:-OH),
3,87 (s, 3H: -COOCfL),
4,48 (m, 1H: -CHOH),
5,22 (d, šir., 1H, J=10,5 Hz: -CHNHCOOC(CH3)3),
5,39 (d, 1H, J=10, 5 Hz: -NHCOOC(CH3)3), 7,20-7,45 (m, 5H: -C6H5).
Takto získaný produkt může být převeden na taxomer za podmínek, popsaných v evropském patentu EP 0 336 841.
Příklad 3
K 1 g 10% disperze palladia v práškovém aktivním uhlí se přidá roztok 5,05 g (2R,3S)-methyl2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyi/-ethylamino-3-(4-fluorfenyl)propionátu ve směsi 95 cm3 methanolu a 32 cm3 kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 5 hodin za míchání a při tlaku vodíku 2300 kPa v autoklávu z nerezavějící ocele o obsahu 1000 cm3. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu, vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 30 cm3 methanolu, filtráty se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Ke zbytku se přidá 50 cm3 destilované vody a získaný roztok se zalkalizuje na hodnotu pH blízkou 7 přidáním 7.5N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se třikrát extrahuje 80 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,45 g (2R,3S)-methyl-3amino-2-hydroxy-3-(4-fluorfenyl)propionátu ve formě krémových krystalů, tajících při teplotě 105 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13 + CD3COOD, delta v ppm)
3,56 (s, 3H: -COOCHj),
4,61 a 4,69 (2mt, 1H každý: -CHOH a -CHNH2), 7,06 /t, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4F(-H 3 a -H 5)/, 7,46 /dd, J=8,5 a 6,5 Hz, 2H: -C6H4F(-H 2 a -H 6)/.
(2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/ethylamino-3-(4-fluorfenyl)propionát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 5,45 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-l-/l-(S)-ethyl-2-azetidinonu ve směsi 175 cm3 methanolu a 35 cm3 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem (65 °C) po dobu 18 hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 150 cm3 destilované vody a směs se zalkalizuje na hodnotu pH blízkou 7 přidáním 7,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se extrahuje 3 krát 150 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 5,08 g (2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/ethylamino-3-(4-fluorfenyl)propionátu ve formě světležlutého oleje, který má následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClj, delta v ppm) 1,26 (d, J=7 Hz, 3H: -CHCHj),
3,60 (q, J=7 Hz, 1H: -CHCH3),
-13CZ 283613 B6
3,79 (s, 3H: -COOCHj),
4,12 a 4,19 (2d, J=3 Hz, 1H každý: -CHOH a -CHNH-), 7,00 /t, 1=8,5 Hz, 2H: -C6H4F(-H3 a-H5)/, 7,10 až 7,40 /mt, 7H: -C6H4F(-H2 a -H6)/.
(3R,4S)-3-Hydroxy—4—(4-fluorfenyl)-l-/l-(S)-fenyl)ethyl-2-azetidinon může být připraven následujícím způsobem.
Ke směsi 470 cm3 1N vodného roztoku hydroxidu draselného a 250 cm3 tetrahydrofuranu se v průběhu 75 minut přidá za míchání při teplotě blízké 0 °C roztok 12,4 g směsi obou diastereoisomerů 3-acetoxy-4—(4—fluorfenyl)-l-/l-(S)-fenyl/-ethyl-2-azetidinonu, forma A a forma B, v molámím poměru 75:25 v 300 cm3 tetrahydrofuranu. Když je přídavek ukončen, reakční směs se míchá při teplotě blízké 0 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se k ní přidá 250 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje třikrát 250 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 10,1 g bílých krystalů, které se rekrystalizují z 55 cm3 směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 80:20, přičemž se získá 5,45 g (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-l/l-(S)-fenyI/ethyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů, tajících pri teplotě 155 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClj, delta v ppm) 1,29 (d, J=7,5 Hz, 3H: -CHCH3),
3,59 (s, šir., 1H:-OH),
4,40 (d, J=3,5 Hz, 1H: -CHC6H4F),
4,52 (d šir., J=3,5 Hz, 1H: -CHOH),
4,90 (q, J=7,5 Hz, 1H: -CHCH3),
6,96 /t, >8,5 Hz, 2H: -C6H4F(-H3 a -H5)/, 7,00 až 7,30 /mt, 7H: -C6H5 -C6H4F( -H2 a -H6)/.
Směs forem A a B 3-acetoxy-4-(4-fluorfenyl)-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinon může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 16,8 g N-(4-fIuor)benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin)u ve 220 cm3 chloroformu se za míchání pri teplotě blízké 20 °C přidá 20,8 cm3 triethylaminu, načež se reakční směs ochladí až na teplotu blízkou -20 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá v průběhu jedné hodiny a při udržování uvedené teploty roztok 8,2 cm3 2-acetoxyacetylchloridu v 80 cm3 chloroformu. Získaný roztok se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se kněmu přidá 200 cm3 2,7N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí dekantací, dvakrát promyje 200 cmJ destilované vody a potom 200 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 19,7 g hnědého oleje, který se chromatograficky přečistí na 1100 g silikagelu (0,04-0,063 mm), naplněného do kolony o průměru 8,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 60 cm3. Frakce, obsahující pouze požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 13,7 g směsi dvou diastereoisomerů 3-acetoxy-4~(4-fluorfenyl)-l-(l-(S)fenyl/ethyl-2-azetidinonu v molámím poměru 75:25 ve formě žlutého oleje.
N-(4-fluor)benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin) může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 12,4 g 4—fluorbentaldehydu v 80 cm3 dichlormethanu se za míchání při teplotě blízké 20 °C přidá 13 cm3 (S)-l-fenylethylaminu a 6 g molekulárního síta 4 Á. Reakční směs se míchá
-14CZ 283613 B6 po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu, vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 20 cm3 dichlormethanu a filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 18,3 g N-(4fluor)benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin)u ve formě opalizujícího oleje.
Příklad 4
K. roztoku 2,4 g (2R,3S)-methyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4—fluorfenyl)propionátu v 60 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 0,95 g uhličitanu sodného a potom ještě po kapkách při teplotě blízké 20 °C roztok 2,46 g diterc.butyldikarbonátu ve 20 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se kněmu přidá 100 cm3 destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom reextrahuje dvakrát 50 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Po rekrystalizaci z diisopropyloxidu se takto získá 2,35 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-fluorfenyl)propionátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 125 °C, a tato sloučenina se převede na (2R,3S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-(4—fluorfenyl)propionát za podmínek, popsaným v evropském patentu 0 336 841.
Příklad 5
Za podmínek, popsaných v příkladu 1, se připraví (2R,3S)-methyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4trifluormethylfenyl)propionát ve formě krémových krystalů, tajících při teplotě 134 °C, přičemž příprava uvedené sloučeniny probíhá přes následující meziprodukty:
(2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/ethylamino-3-(4-trifluormethylfenyl)propionát ve formě žlutého oleje, (3R,4S)-3-hydroxy-4-4-trifluormethylfenyl)-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinon ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 165 °C, směs forem A a B 3-acetoxy-4-(4-trifluormethylfenyl)-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu ve formě bílé pasty,
N-(4-trifluormethyl)benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin) ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě nižší než 50 °C.
Příklad 6
Za podmínek, popsaných v příkladu 2, avšak za použití 2,73 g výchozího (2R,3S)-methyl-3amino-2-hydroxy-3(4-trifluormethylfenyl)propionátu se získá 2,43 g (2R,3S)-methyl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-trifluormethylfenyl)propionátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 120 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-d6, delta v ppm) 1,40 /s, 9H: -NHCOCKCÍW,
3,62 (s, 3H: -COOCHj),
4,40 (mt, 1H: -CHOH), 5,08 /(dd, J=11 a 4,5 Hz, 1H: -CHNHCOOC(CH3)3)/,
-15CZ 283613 B6
5,65 (d, J=6,5 Hz, 1H: -OH),
7,40 /d, J=11 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3/,
7,59 a 7,72 /2d, J=8,5 Hz, 2H každý: -C6H4CF3 (-H 3, -H a-H_2,-H6)/.
Takto získaný produkt se převede na (2R,3S)—4-acetoxy-2alfa—benzoyloxy-5beta,20-epoxy— 1 beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxe-l 3alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3—4-trifluormethylfenyl)propionát za podmínek, popsaných v evropském patentu EP 0 336 841.
Příklad 7
Za použití postupu, popsaného v příkladu 1, se připraví (2R,3S)-methyl-3-amino-2-hydroxy— 3-(4-dimethylaminofenyl)propionát ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 119 °C, přičemž příprava uvedené sloučeniny probíhá přes následující meziprodukty:
(2R,3 S)-methyl-2-hydroxy-3-/ l-(S)-fenyl/ethylamino-3-4-dimethylaminofenyl)propionát ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 122 °C, (3R,4S)-3-hydroxy-4-(4-dimethylaminofenyl)-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinon ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 220 °C, směs forem A a B 3-acetoxy—4(4-dimethylaminofenyl)-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 136 °C,
N-(4-dimethylamino)benzyliden-(S}-(l-fenyleethylamin) ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě nižší než 50 °C.
Příklad 8
Postupuje se jako v příkladu 2. avšak s výjimkou, spočívající vtom, že se vychází z 0,8 g (2R3S)-methyl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-dimethylaminofenyl)propionátu, přičemž se získá 0,82 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4-dimethylaminofenyl)propionátu ve formě bílých krystalů, tajících pri teplotě 120 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO-d6 delta v ppm) 1,39 /s, 9H: -NHCOOC(CH3)3/,
2,90 /s, 6H: -N(CH3)2/,
3,59 (s, 3H: -COOCH3),
4,21 (dd, J=7,5 a 4,5 Hz, 1H: -CHOH),
4,81 /dd, J=9,5 a 4,5 Hz, 1H: -CHNHCOOC(CH3)3/,
5,47 (d, J=7,5 Hz, 1H: -OH),
7,02 /d, J=9,5 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3/,
6,66 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4N(CH3)2(-H 3 a -H 5)/,
7,12 /2d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4N(CH3)2(-H 2 a -H 6)/.
Takto získaný produkt se převede na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9—oxo-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-(4-dimethylammofenyi)propionát za podmínek, popsaných v evropském patentu EP 0 336 841.
-16CZ 283613 B6
Příklad 9
K 2,1 g 20% disperze hydroxidu palladnatého v práškovém aktivním uhlí se přidá roztok 5,5 g (2R,3 S)-methyl-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxy-3-/ l-(S)-feny 1/ethylaminopropionátu ve směsi 100 cm3 methanolu a 3 cm3 kyseliny octové. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 60 hodin při teplotě blízké 20 °C a za tlaku 120 kPa vodíku. Reakční směs se potom zfiltruje přes skleněnou fritu, vyloženou celitem. Skleněná fríta se třikrát promyje 15 cm3 methanolu a filtráty se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Izolované krystaly se promyjí na skleněné fritě 20 cm3 diethyloxidu.
Takto se získá 4,6 g (2R,3S)-methyl-3-amino-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxypropionátacetátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 206 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-dé, delta v ppm) 1,90 (s, 3H: -CHjCOO-),
3,60 (s, 3H: -COOCH3),
4,13 (ab-limit., 2H: -CHOH a -CHNTTj),
7,30 a 7,95 (2s, 1H každý: -CONHj),
7.40 /(d, J=8 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 2 a -H 6)/,
7.80 (d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 3 a-H 5)/.
(2R,3S)-methyl-3-(4—karbamoylfenyl)-2-hydroxy-3-/l-(S)-fenyl/ethylaminopropionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 10 g (3R,4S)-4-(4-kyanofenyl)-3-hydroxy-l-/l-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu ve 100 cm3 kyseliny octové se přidá 10,9 g octanu rtuťnatého. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 150 cm3 methanolu a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C, načež se nalije do směsi 300 cm3 ethylacetátu, 300 cm3 destilované vody a 100 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a reextrahuje dvakrát 250 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se sloučí, promyjí dvakrát 150 cm3 3% vodného roztoku sulfidu sodného a potom dvakrát 100 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Izolované krystaly se promyjí na skleněné fřitě 20 cm3 diethyloxidu. Takto se získá 5,5 g (2R,3S)-methyl3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxy-3-/l-(S)-feny 1/ethylaminopropionátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 130 °C a majících následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3 delta v ppm) 1,30 (d, J=7 Hz, 3H: -CHCH3),
3,65 (q, J=7 Hz, 1H: -CHCH3),
3,85 (s, 3H: -COOCH3),
4,25 a 4,35 (2d, J=3,5 Hz, 1H každý: -HOH- a -CHNH-), 5,97 a 6,17 (2mf, 1H každý: -CONfL),
7,20 až 7,40 (mt, 5H: -C6H5),
7.41 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2 (H 2 a H 6)/,
7.81 /d, >8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2 (H 3 a H 5)/.
(3R,4S-4-(4-kyanofenyl)-3-hydroxy-l-71-(S)-fenyl/-ethyl-2-azetidinon může být připraven následujícím způsobem.
-17CZ 283613 B6
Do roztoku 55,3 g směsi obou diastereoisomerů 3-acetoxy-4-(4-kyanofenyl)-l-/l-(S)fenyl/ethyl-2-azetidinonu, forma A a forma B, v molámím poměru 65:35, v 550 cm3 methanolu se za míchání a při teplotě blízké 0 °C zavádí po dobu 3 hodin proud plynného amoniaku. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 41 g bílých krystalů, které se rekrystalizuj í ze směsi 280 cm3 ethylacetátu a 70 cm3 diethyloxidu. Získané krystaly se podruhé rekrystalizují ze 160 cmJ ethylacetátu a potom ještě potřetí ze 100 cm3 acetonitrilu. Takto se získá 10 g (3R,4S)—4-(4-kyanofenyl)-3-hydroxy-l-/l(S)-fenyl/ethylazetidinonu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 139 °C a majících následující charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13, delta v ppm) 1,39 (d, J=7,5 Hz, 3H: -CHCHj),
3,89 (d, J=6,5 Hz, 1H: -OH),
4,54 (d, J=4 Hz, 1H: -CHC6H5),
4,96 (dd, J=6,5 a 4 Hz, 1H: -CHOH),
4,96 (q, J=7,5 Hz, 1H: -CHCH3), 7,10 až 7,40 (mt, 5H: -C6Hj), 7,43 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CH(-H 2 a -H 6)/, 7,66 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CN(-H 3 a -H 5)/.
Směs forem A a B 3-acetoxy-4-(4-kyanofenyl)-l-/2-(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 56,1 gN-(4-kyano)benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin)u v 600 cnť chloroformu se za míchání a při teplotě blízké 0 °C přidá 47,6 cm3 triethylaminu a potom ještě po kapkách a v průběhu 3 hodin při udržování uvedené teploty roztok 18,6 g 2-acetoxyacetylchloridu v 500 cm3 chloroformu. Získaný roztok se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 250 cm3 destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, promyje 250 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplotě 40 °C. Takto se získá 76 g hnědého oleje, který se chromatografícky přečistí na 3500 g silikagelu (0,04-0,063 mm), naplněného do kolony o průměru 15 cm, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan. Frakce, obsahující pouze požadovaný produkt, se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 55,3 g směsi dvou diastereoisomerů 3-acetoxy-4-(4-kyanofenyl)-l-/l(S)-fenyl/ethyl-2-azetidinonu ve formě opalizujícího oleje.
N-(4-kyano)benzyliden-(S)-( 1 -fenylethylamin) může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 25 g 4-kyanobenzaldehydu ve 200 cm3 dichlormethanu se za míchání a při teplotě blízké 20 °C přidá 24,3 cm3 (S)-l-fenylethylaminu a 12 g molekulárního síta 4 Á. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu, vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 50 cm3 dichlormethanu a filtráty se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 41,4 gN-(4-kyano)-benzyliden-(S)-(l-fenylethylamin)u ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 10
K. roztoku 2,2 g (2R,3S)-methyl-3-mino-3-(4—karbamoylfenyl)-2-hydroxypropionátu v 50 cm3 tetrahydrofuranu, udržovanému pod atmosférou argonu, se při teplotě 20 °C přidá 1,24 g hydrogenuhličitanu sodného a potom 1,62 g di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a ke zbytku se přidá 20 cm3 destilované vody. Vytvořený pevný podíl se oddělí
-18CZ 283613 B6 filtrací, promyje 10 cm3 destilované vody a potom ještě 10 cm3 diisopropyloxidu, načež se vysuší na vzduchu.
Takto se získá 2,1 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-(3-(4-karbamoylfenyl)-2hydroxypropionátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 232 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-d6, delta v ppm) 1,41 /s, 9H: -NHCOOQCHjh/,
3,62 (s, 3H: -COOCH3),
4.38 (d, J=4,5 Hz, 1H: -CHOH),
5,02 /dd, J=10 a 4,5 Hz, 1H: -CHNHCOOC(CH3)3/,
5,65 (mf roztaž., 1H: -OH),
7,32 /d, J=10 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3/,
7.39 a 8,00 (2s, 1H každý^ONH,),
7,41 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 2 a-H 6)/,
7,84 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H,CONH2(-H 3 a -H 5)/.
Takto získaný produkt se převede na (2R,3S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxylbeta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-(4—karbamoylfenyl)propionát za podmínek, popsaných v evropském patentu EP 0 336 841.
Příklad 11
Ke směsi 1,8 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxypropionátu a 15 cm3 bezvodého pyridinu, udržované pod atmosférou argonu, se při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá 1,97 cm3 triethylchlorsilanu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do směsi 200 cm3 destilované vody a 50 cm3 dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom reextrahuje třikrát 50 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a izolované krystaly se promyjí na skleněné fritě 20 cm3 diisopropyloxidu.
Takto se získá 1,92 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-(3-(4-karbamoylfenyl)-2triethylsilyloxypropionátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 165 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-d6, delta v ppm) 0,43 (mt, 6H: -OsKCILCHjK
0,80 (t, J=7,5 Hz, 9Η: -Osi(CH2CH3)3),
1,40 /s, 9H: -NHCOOQCHjV,
3,56 (s, 3H: -COOCH,),
4,42 (d, J=4,5 Hz, 1H: -CHOH),
5,04 /dd, J=9,5 a 4,5 Hz, 1H: -CHNHCOOC(CH3)3/,
7,33 /d, J=9,5 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3/,
7,37 a 7,98 (2s, 1H každý: -CONH2),
7,46 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4NH2(-H 2 a-H 6)/,
7,84 (d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 3 a -H 5)/.
K roztoku 1,18 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karbamoylfenyl)-2-triethylsilyloxypropionátu ve 20 cm3 bezvodého pyridinu, udržovanému pod atmosférou argonu, se po kapkách přidá při teplotě blízké 0 °C 0,24 cm3 oxychloridu fosforečného. Po ukončení tohoto
-19CZ 283613 B6 přídavku se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 0 °C, načež se nalije do směsi 100 cm3 destilované vody a 100 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po 5 minutách míchání při teplotě blízké 20 °C se přidá 100 cm3 dichlormethanu, načež se oddělí vodná fáze a tato fáze se reextrahuje dvakrát 80 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Zbylý pevný podíl se rozpustí ve 30 cm3 methanolu a k získanému roztoku se přidají 3 cm3 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se míchá po dobu 45 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Ke zbylému pevnému podílu se přidá 50 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát 30 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší na síranu hořečnatém, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Izolované krystaly se promyjí na skleněné fritě 20 cm3 diisopropyloxidu.
Takto se získá 0,75 g (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-kyanofenyl)-2hydroxypropionátu ve formě bílých krystalů, tajících při teplotě 250 °C a majících následující fyzikální charakteristiky:
nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO-d6, delta v ppm) 1,39 /s, 9H: -NHCOOQCHah/,
3,62 (s, 3H: -COOCIL),
4.39 (dd, J=8 a 4,5 Hz, 1H: -CHOH),
5,05 /dd, J=9,5 a 4,5 Hz, 1H: -CHCOOC(CH3)3/,
5,65 (d, J=8 Hz, 1H: -OH),
7.40 /d, J=9,5 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3/,
7,53 /d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CH(-H 2 a -H 6)/,
7,82 (d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CN(-H 3 a -H 5)/.
Takto získaný produkt se převede na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxylbeta,7beta,10beta-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-(4kyanofenyl)propionát za podmínek, popsaných v evropském patentu EP 0 336 841.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy beta-fenylisoserinu ajeho analogů obecného vzorce I H2\ΛArCOOROH (i), ve kterém Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-nafiylovou skupinu, případně substituovanou substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou-20CZ 283613 B6 skupinou, nebo fenylovou skupinu, vyznačený tím, že se v přítomnosti vodíku a katalyzátoru při teplotě 20 až 80 °C a v organickém rozpouštědle provede hydrogenolýza sloučeniny obecného vzorce IICOORZ z(Π), ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy a Ph znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo nitro-skupinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako katalyzátor použije palladium na uhlí nebo hydroxid palladnatý na uhlí.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že hydrogenolýza se provádí za tlaku vodíku mezi 0,1 a 5 MPa.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije kyselina octová, případně v kombinaci s alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202821A FR2688499B1 (fr) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ218594A3 CZ218594A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ283613B6 true CZ283613B6 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=9427518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942185A CZ283613B6 (cs) | 1992-03-10 | 1993-03-08 | Způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5608102A (cs) |
| EP (1) | EP0630365B1 (cs) |
| JP (1) | JP3278768B2 (cs) |
| KR (1) | KR100272650B1 (cs) |
| AT (1) | ATE159512T1 (cs) |
| AU (1) | AU667886B2 (cs) |
| CA (1) | CA2130333C (cs) |
| CZ (1) | CZ283613B6 (cs) |
| DE (1) | DE69314779T2 (cs) |
| DK (1) | DK0630365T3 (cs) |
| ES (1) | ES2109509T3 (cs) |
| FI (1) | FI113640B (cs) |
| FR (1) | FR2688499B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19981430B (cs) |
| GR (1) | GR3025117T3 (cs) |
| HU (1) | HU213621B (cs) |
| MX (1) | MX9301268A (cs) |
| NO (1) | NO304515B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ249899A (cs) |
| PL (1) | PL171551B1 (cs) |
| RU (1) | RU2103258C1 (cs) |
| SK (1) | SK281297B6 (cs) |
| TW (1) | TW252971B (cs) |
| WO (1) | WO1993017997A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA931677B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996003394A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-02-08 | Indena S.P.A. | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
| US6765015B2 (en) * | 1995-12-13 | 2004-07-20 | Xechem International, Inc. | Halogenated paclitaxel derivatives |
| KR100225535B1 (ko) | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| PT1019347E (pt) | 1997-08-21 | 2003-08-29 | Univ Florida State | Metodo para a sintese de taxanos |
| WO1999025334A1 (en) * | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Xechem International, Inc. | Halogenated paclitaxel derivatives |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
| US7126003B2 (en) | 2001-03-07 | 2006-10-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing 2-azetidinone derivative |
| DE602007003312D1 (de) * | 2007-02-22 | 2009-12-31 | Indena Spa | Verfahren zur Herstellung von (2r,3s)-3-Phenylisoserin-Methylester-Acetatsalz |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN102408356A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-04-11 | 北京东方协和医药生物技术有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
| US9394237B2 (en) * | 2014-02-03 | 2016-07-19 | Quadriga Biosciences, Inc. | β-substituted β-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
| CN111100026A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法 |
| CN112574134A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种多西紫杉醇侧链的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5304670A (en) * | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| US5294737A (en) * | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
-
1992
- 1992-03-10 FR FR9202821A patent/FR2688499B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-08 PL PL93305059A patent/PL171551B1/pl unknown
- 1993-03-08 NZ NZ249899A patent/NZ249899A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 SK SK1085-94A patent/SK281297B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 DK DK93918746.4T patent/DK0630365T3/da active
- 1993-03-08 CA CA002130333A patent/CA2130333C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 CZ CZ942185A patent/CZ283613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 KR KR1019940703156A patent/KR100272650B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 JP JP51539493A patent/JP3278768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 DE DE69314779T patent/DE69314779T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 ES ES93918746T patent/ES2109509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 AU AU37557/93A patent/AU667886B2/en not_active Expired
- 1993-03-08 AT AT93918746T patent/ATE159512T1/de active
- 1993-03-08 HU HU9402590A patent/HU213621B/hu unknown
- 1993-03-08 GE GEAP19932472A patent/GEP19981430B/en unknown
- 1993-03-08 RU RU94045799A patent/RU2103258C1/ru active
- 1993-03-08 WO PCT/FR1993/000224 patent/WO1993017997A1/fr active IP Right Grant
- 1993-03-08 EP EP93918746A patent/EP0630365B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 MX MX9301268A patent/MX9301268A/es unknown
- 1993-03-08 US US08/295,677 patent/US5608102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 ZA ZA931677A patent/ZA931677B/xx unknown
- 1993-03-10 TW TW082101775A patent/TW252971B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-05 NO NO943280A patent/NO304515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 FI FI944169A patent/FI113640B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-23 US US08/697,420 patent/US5763628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970401615T patent/GR3025117T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5677462A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| DE69308154T2 (de) | Verfahren zur herstellung von taxan-derivaten | |
| CZ283613B6 (cs) | Způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů | |
| IE65642B1 (en) | Process for preparing taxane derivatives new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ563490A3 (cs) | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu | |
| US5681970A (en) | Method for the preparation of β-phenylisoserine derivatives | |
| HUT74069A (en) | Novel method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thus obtained and compositions containing them | |
| US5939561A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues | |
| JP2002512603A (ja) | 医薬化合物の製造方法 | |
| KR100225535B1 (ko) | 파클리탁셀의 제조방법 | |
| DE69309086T2 (de) | Stereoselektives verfahren zur herstellung eines beta-phenylisoserin-derivates sowie seine verwendung zur herstellung von taxan-derivaten | |
| NO314145B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 7-hydroksy-taxaner | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2007126358A (ja) | フェニルアラニン誘導体 | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| IL120964A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYL 4, 5-DIHYDRO -gamma, 5-DIOXO-2-ARYL -4- OXAZOLEBUTANOATES AND THEIR USE AS PRECURSORS FOR delta-AMINOLEVULINIC ACID HYDROCHLORIDE (ALA) PRODUCTION | |
| KR20100018294A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| HU198464B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-5/r/-hydroxy-6-/n-benzyloxy-amino-carbonyl/-alkanoic acid derivatives | |
| SK127395A3 (en) | Method for preparing beta-lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130308 |