PL171551B1 - Sposób wytwarzania ß -fenyloizoseryny i jej analogów PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania ß -fenyloizoseryny i jej analogów PL PL

Info

Publication number
PL171551B1
PL171551B1 PL93305059A PL30505993A PL171551B1 PL 171551 B1 PL171551 B1 PL 171551B1 PL 93305059 A PL93305059 A PL 93305059A PL 30505993 A PL30505993 A PL 30505993A PL 171551 B1 PL171551 B1 PL 171551B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
product
carbon atoms
phenyl
groups
Prior art date
Application number
PL93305059A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of PL171551B1 publication Critical patent/PL171551B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania ß -fenyloizoseryny i jej analogów o ogólnym wzorze 1 , w którym Ar oznacza rodnik arylowy, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atom ach wegla, podstawiony grupa fenylowa, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, znamienny tym, ze a) imine o ogólnym wzorze V, w którym Ar m a wyzej podane znaczenie, a Ph oznacza rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami, wybranymi sposród atomów chlorowca i grup alkoksylowych o 1-4 atom ach wegla, grup alkilotio o 1-4 atom ach wegla, grup aminowych, grup alkiloaminowych o 1-4 atom ach wegla, grup dwualkiloaminowych o 1-4 atom ach wegla w kazdej czesci alkilowej, lub grup nitrowych, poddaje sie reakcji w obecnosci zasady organicznej, wybranej sposród trzeciorzedowych am in alifatycznych i pirydyny, z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze VI, w którym R1 oznacza grupe, która w postaci estru lub eteru zabezpiecza funkcyjna grupe alkoholowa, a X oznacza atom chlorowca, wybrany sposród bromu i chloru, otrzymujac produkt o ogólnym wzorze IV, w którym Ar, Ph i R 1 maja wyzej podane znaczenia, b) otrzymany produkt hydrolizuje lub zmydla sie z zastosowaniem zasady nieorganicznej lub wodoru, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecnosci katalizatora, wybranego sposród palladu osadzonego na weglu, zawierajacego 1-10% wagowych palladu, otrzymujac po rozdzieleniu uzyskanych diastereoizomerów produkt o ogólnym wzorze III, w którym Ar i Ph m aja wyzej podane znaczenia, c) tak otrzymany produkt poddaje sie hydrolizie lub alkoholizie z zastosowaniem alkoholu w srodowisku kwasu, otrzymujac produkt o ogólnym wzorze II, w którym Ar, R i Ph m aja wyzej podane znaczenia, d) po czym tak otrzymany produkt przeprowadza sie droga hydrogenolizy w produkt o ogólnym wzorze I. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania β-fenyloizoseryny i jej analogów, które są szczególnie przydatne przy wytwarzaniu pochodnych taksanu wykazujących znakomite działanie przeciwnowotworowe i przeciwbiałaczkowe.
Znany sposób wytwarzania pochodnych fenyloizoseryny (Jean-Noel Denis i wsp., J. Org. Chem., 1986, 51, 46-50) otrzymywanej do syntezy taksolu z fenyloizoserynowym łańcuchem bocznym polega na wieloetapowej reakcji prowadzącej od fenyloacetylenu, z którego przez hydroksymetylowanie otrzymuje się alkohol cis-cynamylowy, poddawany następnie asymetrycznemu epoksydowaniu katalizowanemu tytanem, po czym otrzymany fenylooksiranometanol utlenia się i estryfikuje.
W tym wieloetapowym procesie otrzymuje się jednak niezadawalającą wydajność.
Z europejskiego opisu patentowego nrEP 0414 610B1 znany jest selektywny wobec enancjomeru sposób wytwarzania pochodnych fenyloizoseryny polegający na poddaniu oksiranu działaniu azydku alkilometalu lub trimetylosililu, przy czym otrzymuje się hydroksyazdek z chronioną grupą hydroksylową, który redukuje się w celu przekształcenia grupy azydowej w aminową i w zależności od potrzeby usuwa się grupę estrową i/lub grupę ochronną grupy hydroksylowej otrzymanej pochodnej fenyloizoseryny.
171 551
Znane sposoby wytwarzania pochodnych fenyloizoseryny są jednak obarczone istotnymi wadami, w tym głównie uciążliwością wieloetapowej syntezy, trudną do zaakceptowania niską wydajność produktu, jak lównicż brakiem pewności co do zamierzonej selektywności enancjomerów.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania β-fenyloizoseryny i jej analogów o wzorze ogólnym I:
H ,N . .COOR 2 ''' / /S R
Ar OH w którym Ar oznacza rodnik arylowy, a R atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 -4 atomach węgla, podstawiony grupą fenylową rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik fenylowy.
Korzystnie, Ar oznacza rodnik fenylowy lub α- bądź β-naftylowy, rodnik fenylowy lub α bądź β-naftylowy podstawiony jednym lub kilkoma atomami bądź rodnikami wybranymi spośród atomów chlorowca (fluor, chlor, brom, jod) i rodników alkilowych, arylowych, aralkilowych, alkoksylowych, alkilotio, aryloksylowych, arylotio, hydroksylowych, hydroksyalkilowych, merkapto, formylo, acyloaminowych, aroilo-aminowych, alkoksykarbonyloaminowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, karboksylowych, alkoksykarbonylowych, karbamylowych, dialkilokarbamylowych, cyjanowych, nitrowych i trifluorometylowych, przy czym jest zrozumiałe, że rodniki alkilowe i części alkilowe innych rodników zawierają 1-4 atomów węgla a rodniki arylowe są rodnikami fenylowymi lub α- bądź β-naftylowymi.
W szczególności, Ar oznacza rodnik fenylowy, rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma atomami bądź rodnikami, jednakowymi lub różnymi, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, alkoksylowych, aminowych, alkiloaminowych, dialkiloaminowych, acyloaminowych, alkoksykarbonyloaminowych i trifluorometylowych.
Jeszcze ściślej, Ar oznacza rodnik fenylowy, rodnik fenylowy podstawiony atomem chloru lub fluoru lub rodnikiem alkilowym (metyl), alkoksylowym (metoksy), dialkiloaminowym (dimetyloamino), lub acyloaminowym (acetyloamino).
Według wynalazku sposób wytwarzania β-fenyloizoseryny i jej analogów o ogólnym wzorze I:
H «Ν. .COOR 2 _/ /s O
Ar OH w którym Ar oznacza rodnik arylowy, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, podstawiony grupą fenylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik fenylowy, polega na tym, że a) iminę o ogólnym wzorze V,
N^S/Ph | (V) ch3 w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, a Ph oznacza rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkoksylowych o 1-4 atomach węgla, grup alkilotio o 1-4 atomach węgła, grup aminowych, grup alkiloaminowych o 1-4 atomach węgla, grup dwualkiloaminowych o 1-4 atomach węgla w każdej części alkilowej, lub grup nitrowych,
171 551 poddaje się reakcji w obecności zasady organicznej, wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych i pirydyny, z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze VI,
R rO (VI) w którym R1 oznacza grupę, która w postaci estru lub eteru zabezpiecza funkcyjną grupę alkoholową, a X oznacza atom chlorowca, wybrany spośród bromu i chloru, otrzymując produkt o ogólnym wzorze IV,
(IV) w którym Ar, Ph i R1 mają wyżej podane znaczenia; b) otrzymany produkt hydrolizuje lub zmydla się z zastosowaniem zasady nieorganicznej lub wodoru, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności katalizatora, wybranego spośród palladu osadzonego na węglu, zawierającego 1-10% wagowych palladu, otrzymując po rozdzieleniu uzyskanych diastereoizomerów produkt o ogólnym wzorze III,
H-O.
Ar
-N Ph \/
CH(Hi) w którym Ar i Ph mają wyżej podane znaczenia, c) tak otrzymany produkt poddaje się hydrolizie lub alkoholizie z zastosowaniem alkoholu w środowisku kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze II, ch3
Ph S NH^ .COOR /TrC OO
Ar OH w którym Ar, R i Ph mają wyżej podane znaczenia, d) po czym tak otrzymany produkt przeprowadza się drogą hydrogenolizy w produkt o ogólnym wzorze I.
Proces prowadzony sposobem według wynalazku zapewnia dużo wyższą wydajność niż uzyskiwana w znanych sposobach.
Korzystnie hydrogenolizę produktu o ogólnym wzorze II prowadzi się z zastosowaniem wodoru w obecności katalizatora. W rozwiązaniu korzystnym jako katalizator stosuje się pallad osadzony na węglu lub dwuwodorotlenek palladu osadzony na węglu, a reakcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru równym 1 -50 hPa.
171 551
Korzystnie reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego. Jako rozpuszczalnik organiczny szczególnie korzystnie stosuje się wówczas kwas octowy, ewentualnie zmieszany z alkoholem alifatycznym o 1 -4 atomach węgla.
Temperatura procesu mieści się zazwyczaj między 20 i 80°C, a korzystnie między 50 i
70°C.
Wodór potrzebny do przeprowadzenia hydrogenolizy może być również dostarczany przez związek uwalniający wodór w wyniku reakcji chemicznej lub wskutek rozkładu termicznego, taki jak mrówczan amonu.
Produkt o wzorze II otrzymuje się przez hydrolizę lub alkoholizę produktu o wzorze ogólnym III:
H-0
Ar
-\/ph
CH.
(HI) w którym Ar i Ph są określone jak poprzednio.
Szczególnie korzystne jest prowadzenie alkoholizy w środowisku kwaśnym za pomocą alkoholu o wzorze ogólnym R-OH, w którym R jest określony jak poprzednio.
Alkoholizę prowadzi się korzystnie za pomocą metanolu w obecności silnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny.
Alkoholizę prowadzi się korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej.
Produkt o wzorze ogólnym III otrzymuje się przez zmydlenie lub hydrogenolizę produktu o wzorze ogólnym IV:
R
(IV) ch3 w którym Ar i Ph są określone jak poprzednio a R1 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję alkoholową w postaci estru lub eteru, a następnie oddzielnie diastereoizomeru 3R,4s o wzorze ogólnym III od innych diastereoizomerów.
Ściślej, R1 oznacza rodnik alkilowy, fenyloalkilowy lub fenylowy bądź rodnik R/-CO w którym Ri' oznacza rodnik alkilowy, fenyloalkilowy lub fenylowy.
Zazwyczaj, gdy funkcja alkoholowa jest zabezpieczona pod postacią estru, zmydlanie prowadzi się za pomocą zasady mineralnej lub organicznej takiej jak amoniak, wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub potasu w odpowiednim rozpuszczalniku.
Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się środowisko wodnoorganiczne takie jak mieszanina metanol - woda lub tetrahydrofuran - woda. Reakcję prowadzi się w temperaturze 10-20°C.
Zazwyczaj, jeśli funkcja alkoholowa jest zabezpieczona pod postacią eteru, hydrogenolizę prowadzi się za pomocą wodoru, ewentualnie generowanego in situ, na przykład przez rozkład mrówczanu amonu, w obecności katalizatora takiego jak pallad na węglu zawierającym od 1 do 10% palladu (wag./wag.).
Oddzielanie diastereoizomeru (3R,4S) prowadzi się przez selektywną krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego takiego jak octan etylu, ewentualnie w obecności węglowodoru alifatycznego takiego jak heksan, lub przez chromatografię na krzemionce.
Produkt o wzorze ogólnym IV otrzymuje się przez cykloaddycję iminy o wzorze ogólnym V: .
N^S/Ph I (V) ch3 w którym Ar i Ph są określone jak poprzednio, do halogenku kwasowego o wzorze ogólnym VI:
R1-O\
Λ o X w którym R1 jest określony jak poprzednio a X oznacza atom chlorowca, taki jak atom bromu lub chloru.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze -20 - 50°C , korzystnie przy około 0°C , w obecności zasady wybranej spośród amin trzeciorzędowych (trietyloamina, N-metylomorfolina) lub pirydyny,, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych chlorowcowanych takich jak chlorek metylenu lub chloroform oraz węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen lub ksyleny.
Produkt o wzorze ogólnym V można otrzymać w warunkach opisanych przez M. Furukawę i współprac., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).
Produkt o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza atom wodoru, można także otrzymać przez zmydlanie produktu o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik alkilowy o 14 atomach węgla podstawiony rodnikiem fenylowym, lub rodnik fenylowy.
Zmydlanie prowadzi się zazwyczaj za pomocą zasady mineralnej takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu), węglan lub kwaśny węglan alkaliczny (kwaśny węglan sodu, węglan potasu) w środowisku wodnoalkoholowym takim jak mieszanina metanol - woda, w temperaturze 10-40°C, korzystnie około 25°C.
Przykład I.
Do 0,91 g dyspersji palladu o stężeniu 3% w sproszkowanym węglu aktywnym dodaje się roztwór 1,6 g (2R,3S)-2-hydroksy-3-[(S)-1-fenylo]etyloamino-3-fenylopropionianu metylu w mieszaninie 30 cm3 metanolu i 10 cm3 kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 65°C w ciągu 4 godzin, przy mieszaniu i pod ciśnieniem 2600 kPa (26 barów), wodoru, w autoklawie ze stali nierdzewnej o pojemności 250 cm3. Mieszaninę reakcyjną oziębia się następnie do temperatury około 20°C i sączy przez spiek szklany wyłożony celitem. Spiek szklany przemywa się 3 razy 10 cm3 metanolu, przesącze łączy się a następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Do pozostałości dodaje się 40 cm3 wody destylowanej i otrzymany roztwór alkalizuje się do pH około 7 przez dodanie 8 cm3 wodnego 7,5 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje 4 razy 60 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 0,74 g białych kryształów, które przekrystalizowuje się z 10 cm3 mieszaniny eteru diizopropylowego i octanu etylu (70-30 objętościowo), uzyskując 0,54 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 101°C i następujących własnościach:
- zdolność skręcania: [α ]2% = -19° (c=0,51; metanol)
- widmo NMR (300 MHz; CDCb) δ (ppm): 2,22 (m, 3H: -NH2 i OH); 3,81 (s, 3H: -COOCH3); 4,32 (s, 2H: -CHOH i CHNH2); 7,20 do 7,5 (m, 5H: -CfcHs).
171 551 (2R,3S)-2-hydroksy-3-[(2)-1 -fenylo]etyloamino-3-fenylopropionian metylu można otrzymać w sposób następujący:
R λ-γΗ» (A»· Π Q σ _-f*aóAr1^_ 1 _fA0v1 izl no //4^ r r» O ’ rr-U λ ^^Vr<l3S w,U Ł ^y* jbr-o b -y iouj ib i L\)*/ A lynoiaj vij rvuyvrjujion_Uiiu w iiuv szaninie 30 cm metanolu i 6 cm wodnego 6 N roztworu solnego ogrzewa się pod refluksem (65°C) w ciągu 20 godzin, po czym oziębia do temperatury około 20°C i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Do pozostałości dodaje się 20 cm wody destylowanej i alkalizuje do pH 7 przez dodanie wodnego 7,5 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje 3 razy 25 cm dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy a następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 0,74 g (2R,3S)-2-hydroksy-3-[(S)-1fenylo]etyloamino-3-fenylopropionianu metylu w postaci jasnożółtego oleju, którego własności są następujące:
- zdolność skręcania: [α ]20d = -22,7° (c=1,00; metanol)
- widmo NMR (200 MHz; CDCl) δ (ppm): 1,34 (d, 3H, J=7 Hz: -CCH3); 2,7 (m, 2H: -CNHC- i -OH); 3,71 (q, 1H, J=7 Hz: -CHNH-); 3,81 (s,3H:-COOCH);4,2(d, 1H,J=4Hz: -CHOH-);4,35 (d, 1H, J=4Hz: -CHNH-):
7.2 do 7,45 (m, 5H: -C6Hs).
(2R,4S)-3-hydroksy-4-fenylo- 1-[(S)-1 -fenylo]etyloazetydyn-2-on można otrzymać jedną z następujących metod:
1) Do mieszaniey 120 c m3 wodnewo 1 N roztwoni t^co^rormk^idro potasu i 90 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 35 minut, przy mieszaniu i w temperaturze około 0°C, roztwór
3.3 g mieszaniny w stosunku molowym 75/25 dwóch diastereoizomerów -acetoksy^-fenylo1-[(S)-1-fe2clo]etyloazetydcn-2-o2u, forma A i forma B, w 120 cm tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 0°C w ciągu 1 godzmy, po ccym dodaae się: U10 cm3 wodnngo nnayconego Kotwom Uwuanngo węglanu sodu i 100 om3wody destylowanej. Fazę wodną oddziela się przez dekantacje i ekstrahuje 3 razy 100 cm octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 2,8 g białych kryształów, które przekryytalizowoje się z 35 cm mieszaniny octanu etylu i heksanu (80-20 objętościowo), uzyskując 1,92 g (3R,4S)-3-hydroksy-4-fenylo-1-[(S)-1 -fe2ylo]etylo;y.etcdcn-0-o2U w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 162°C i następujących własnościach:
- zdolność skręcania: [a]20D = +132° (c=1,08; metanol)
- widmo NMR (200 MHz; CDCl) δ (ppm): 1,41 (d, 3H, J=7 Hz: -CHCH3); 2,36 (d, 1H, J=8,5 Hz: -OH); 4,58 (d, 1H, J= 4,5 Hz: -); 4,9 (dd, 1H, J= 8,5 Hz i 4,5 Hz: -CHOH-); 5,06 (q, 1H, J= 7 Hz: -CHCH3-); 7,2 do 7,50 (m, 5H: -C6H5).
Mieszaninę formy A i formy B 3-aoetoasy-4-feny]o-1-[(S)- 1-fe2clz]etckrazetcdy2-2-o2o można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 14,63 g (S)-W-be2zclideno-1-fenyloetcloaminy w 180 cm chloroformu dodaje się przy mieszaniu i w temperaturze około 20°C 19,6 cm trietyloaminy, po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury około -20°C i wkrapla w ciągu 75 minut, utrzymując tę temperaturę, 5,17 cm chlorku 2-aoetoksyaoetylo w 90 cm chloroformu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodaje się 300 cm wodnego 2,7 N roztworu kwasu solnego. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, przemywa 2 razy 300 cm wody destylowanej, następnie 300 cm nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 16,5 g brązowego oleju, który oczyszcza się przez chromatografię na 800 g krzemionki (0,04-0,63 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 6,8 cm [eluent: cykloheksan - octan etylu (70-30 objętościowo)], zbierając frakcje po 22 cm. Frakcje 100 do 153 łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 10,65 g mieszaniny w stosunku molowym 75/25 dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-4-fe2ylo-1-[(S)-1-fe2ylo]etcloazetydc2-2-o2o w postaci żółtego oleju.
171 551 (S)-N-benzylideno-1-fenyloetyloaminę można otrzymać metodą opisaną przez M. Furukawę i współprac., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(1), 181-184.
2) Postępując jak poprzednio, lecz stosując 100 mg mieszaniny w stosunku molowym 70/30 dwóch diastereoizomerów 3-izobutyryloksy-4-fenylo-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2onu, forma A i forma B, otrzymuje się 82 mg (3R,4S)-3-hydroksy-4-fenylo-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 162°C, których własności fizyczne są takie same jak produktu otrzymanego poprzednio.
Mieszaninę form A i B 3-izobutyryloksy-4-fenylo-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2-onu można otrzymać postępującjak poprzednio, lecz stosując 1,91 g (S)-N-benzylideno-1 -fenyloetyloaminy i 1 g chlorku 2-izobutyrylooksyacetylu. W ten sposób otrzymuje się 1,27 g mieszaniny w stosunku molowym 70/30 dwóch diastereoizomerów 3-izobutyryloksy-4-fenyło-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyno-2-onu w postaci żółtego oleju.
Chlorek 2-izobutyryloksyacetylu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 5 g kwasu glikolowego w 100 cm3 dichlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu, dodaje się przy mieszaniu i w temperaturze około 20°C 18,3 cm3 trietyloaminy, po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury około 5°C i wkrapla w ciągu 30 minut, utrzymując tę temperaturę, 13,8 cm' chlorku izobutyrylu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około 20°C. Wytrącony osad oddziela się przez odsączenie i przemycie 2 razy 10 cm3 dichlorometanu. Połączone [przesącze prz.emy wa się 60 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu, następnie 30 cm3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, sączy nad siarczanem magnezu, sączy, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 13 g żółtego oleju, do którego dodaje się 24 cm3 chlorku sulfinylu. Uzyskany roztwór ogrzewa się pod refluksem w ciągu 2,5 godzin, po czym destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem (0,07 kPa; 0,5 mm Hg). W ten sposób otrzymuje się 3,4 g chlorku 2-izobutyryloksyacetylu w postaci bezbarwnej cieczy destylującej w 45-50°C pod ciśnieniem 0,07 kPa.
3) Do 43 mg dyspersji palladu o stężeniu 10% w sproszkowanym węglu dodaje się roztwór 91 mg mieszaniny w stosunku molowym 60/40 dwóch diastereoizomerów 3-benzyloksy-4-fenylo-1-[(S)-1-fenyło]etyloazetydyn-2-onu, forma A i forma B, w 6 cm3 metanolu, następnie 32 mg mrówczanu amonu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu i w atmosferze argonu w ciągu 72 godzin w temperaturze około 20°, po czym dodaje się 56 mg zawiesiny palladu o stężeniu 10% i 128 mg mrówczanu amonu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu w tej temperaturze w ciągu, 26 godzin. Następnie mieszaninę sączy się przez spiek szklany wyłożony celitem. Spiek szklany przemywa się 3 razy 5 cm3 dichlorometanu, po czym połączone przesącze zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 70 mg białych kryształów, które oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym naniesionym na płytkę (żel o grubości 1 mm; płytka 20 x 20 cm), porcjami po 10 mg. Po zlokalizowaniu 'za pomocą promieni UV strefy odpowiadającej poszukiwanemu produktowi zdrapuje się ją i zbiera krzemionkę, którą przemywa się następnie na spieku szklanym 10 razy 5 cm3 dichlorometanu i 5 razy 2 cm3 metanolu. Przesącze łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 28 mg (3R,4S)-3-hydroksy-4'-fenylo-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 162°C, których własności fizyczne są takie same jak produktu otrzymanego poprzednio.
Mieszaninę form A i B 3-benzyloksy-4-fenylo-1-[(S)-1 -fenylo]etyloazetydyn-2-onu można otrzymać postępując jak poprzednio, lecz stosując 2,0 g (S)-N-benzylideno-ł-fenyloetyloaminy i 1,38 g chlorku 2-benzyloksyacetylu. W ten sposób otrzymuje się 1,25 g mieszaniny w stosunku molowym 60/40 dwóch diastereoizomerów 3-benzyloksy-4-fenyło-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2-onu w postaci żółtego oleju.
Przykład II.
Do 1 g dyspersji palladu o stężeniu 10% w sproszkowanym węglu aktywnym dodaje się roztwór 5,05 g (2R,3S)-2-hydroksy-3-[(S)-1-fenyloletyloamino-3-(4-fluorofenylo)propionianu metylu w mieszaninie 95 cm3 metanolu o 32 cm3 kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 65°C w ciągu 5 godzin, przy mieszaniu i pod ciśnieniem 2300 kPa
171 551 (23 bary) wodoru, w autoklawie o pojemności 1000 cmJ ze stali nierdzewnej. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury około 20°C i sączy przez spiek szklany wyłożony celitem. Spiek szklany przemywa się 3 razy 30 cm3 metanolu, łączy przesącze i zatęża je do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C.
Do pozostałości dodaje się 50 cm3 wody destylowanej. Otrzymany roztwór alkalizuje się do pH około 7 przez dodanie wodnego 7,5 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje 3 razy 80 cm? dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 2,45 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylo)propionianu metylu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 105°C, o następujących własnościach fizycznych:
- widmo NMR (300 MHz; cDc13 + ε CD3 COOD; δ w ppm):
3,56 (s,3H: -COOCH3); 4,61 i 4,69 (2 mt, 1H każdy: -CHOH i -CHNH2); 7,06 [t, J=
8.5 Hz, 2H: -CeHąF (-H3 i -H5)]; 7,46 [dd, J=8,5 i 6,5 Hz, 2H: -C6H4F (-H2 i H6)].
(2R,3S)-2-hydroksy-3-[(S)-1 -fenylo]etyloamino-3-(4-nLKUT)fenyk))propionian metylu można otrzymać w sposób następujący:
Roztwór 5,45 g (3R,4S)-3-hydroksy-4-(4-ffuorofenylo)-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2onu w mieszaninie 175 cm3 metanolu i 35 cm) wodnego 6 N roztworu kwasu solnego ogrzewa się pod refluksem (65°C) w ciągu 18 godzin, po czym oziębia do temperatury około 20°C i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Do pozostałości dodaje się 150 cm3 wody destylowanej i alkalizuje do pH około 7 przez dodanie wodnego
7.5 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje 3 razy 150 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 5,08 g (2R,3S)-2-hydroksy-3-[(S)-1fenylo]etyloamino-3-(4-fluorofenylo)propionianu metylu w postaci jasnożółtego oleju, którego własności fizyczne są następujące:
- widmo NMR (300 MHz; CDCb; δ w ppm):
1,26 (d, J=7 Hz, 3H: -CHCH3); 3,60 (q, J=7 Hz, 1H: -CHCH3); 3,79 (s, 3H: -COOCH3); 4,12 i 4,19 (2d, J=3 Hz, 1H każdy: -CHOH i -CHNH-); 7,00 [t, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4F (-H3 i -H5); 7,10 do 7,40 [mt, 7H: -C6H5 i -C6H4F (-H2 i -H6)].
(3R,4S)-3-hydroksy-4-(4-fluorofenylo)-1-[(S)-1 -fenylojetyloazetydyη-2-οη można otrzymać w sposób następujący:
Do mieszaniny 470 im wodnego 1 N roztworu wodorotlenku potasu i 250 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 75 minut, przy mieszaniu i w temperaturze około 0°C, roztwór 12,4 g mieszaniny w stosunku molowym 75/25 dwóch diastereoizomerów 3-acetoksy-4-(4-fluorofenylo)-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2-onu, forma A i forma B, w 300 cm3 tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 0°C w ciągu 25 godzin, po czym dodaje 250 cm3 wodnego nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ekstrahuje 3 razy 250 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C.
W ten sposób otrzymuje się 10,1 g białych kryształów, które przekrystalizowuje się z 55 cm3 mieszaniny octanu etylu i heksanu (80-20 objętościowo), uzyskując 5,45 g (3R,4S)-3hydroksy-4-(4-fluorofeny lo)-1 -[(S)-1 ^te^nęlkT etyO^iz^etyahm-Ż-miu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 155°C i o następujących własnościach fizycznych:
- widmo NMR (300 MHz; CDCI3; δ w ppm):
1,29 (d, J=7,5 Hz, 3H: -CHCH.3); 3,59 (szeroki s, 1H: -OH); 4,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H. -CHC6H4F); 4,52 (szeroki d, J=3,5 Hz, 1H: -CHOH); 4,90 (q, J=7,5 Hz, 1H: -CHCH3); 6,96 [t, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4F (-H3 i -H5); 7,00 do 7,30 [mt, 7H: -C6H5 i -C6H4F (-H2 i -H6)].
Mieszaninę form A i B 3-acetoksy-4-(4-fluorofenylo)-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2onu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 16,8 g (S)-N-(4-fluoro)benzyhdeno-1-fenyloetyloaminy w 220 cm3 chloroformu dodaje się przy mieszaniu, w temperaturze około 20°C, 20,8 cm3 trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną oziębia się następnie do temperatury około -20°C i wkrapla w ciągu 1 godziny, utrzymując tę temperaturę, roztwór 8,2 cm3 chlorku 2-acetoksyacetylu w 80 cm 3 chloro171 551 formu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodaje się 200 cm3 wodnego 2,7 N roztworu kwasu solnego. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, przemywa ją 2 razy 200 cm wody destylowanej a następnie 200 cm wodnego nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 19,7 g brązowego oleju, który oczyszcza się przez chromatografię na 1100 g krzemionki (0,04 - 0,063 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 8,5 cm [eluent: cykloheksan - octan etylu (70-30 objętościowo)], zbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje zawierające tylko oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 13,7 g mieszaniny w stosunku molowym 75/25 dwóch diastereoizomerów 3-acctoksy-^4-^((^-^fliuurocruy(j')-1-[(Si-1-fcnylo|etyloazetYdyn-2-onu w postaci żółtego oleju.
(S)-N-(4-fluorobenzylideno)-1-fenyloetyloaminę można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 12,4 g 4-fluorobenzaldehydu w 80 cm3 dichlorometanu dodaje się przy mieszaniu, w temperaturze około 20°C, 13 cmJ(S)-1-fenyloetyloaminy i 6 g sita molekularnego 4 A. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze około 20°C, po czym sączy przez spiek szklany wyłożony celitem. Spiek szklany przemywa się 3 razy 20 cm3 dichlorometanu, po czym przesącze łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 18,3 g (S)-N-(4-fluorobenzylideno)-1-fenyloetyloaminy w postaci opalizującego oleju.
Przykład III.
Stosując warunki opisane w przykładzie I sporządza się (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3(4-trifluorometylofenylo)propionian metylu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 134°C, przechodząc przez następujące produkty pośrednie:
-(2R,3S)-2-hydroksy-3-[(S)-1-fenylo]etyloamino-3-(4-trifluorometylofenylo)propionian metylu w postaci żółtego oleju,
- (3R,4S)-3-hydroksy-4-(4-trifluorometylo-^^i^;^lo)-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2-on w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 165°C,
- mieszaninę form A i B 3-acetoksy-4-(4-trifluorometylofenylo)-1 -[(S)-1 -fenylojetyloazetydyn-2-onu w postaci białej pasty,
- (S)-N-(4-trifluorometylo)benayl1deno-1-fenyloftyloaminę w postaci białych kryształów topiących się poniżej 50°C.
Przykład IV.
Stosując warunki opisane w przykładzie I sporządza się (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3U-dimetyloaminofenylojpropionian metylu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 119°C, przechodząc przez następujące produkty pośrednie:
- (2R,3S)-2-hydroksy-3-[(S)-1-ffnylo]ftyloamino-3-(4-dimetyloaminofenylo)propionian metylu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 122°C,
- (3R,4S)-3-hydroksy-4-(4-dimetyloaminofenylo)-1 - [(S)-1 -fenylo]etyłoazetydyn-2-on w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 220°C,
- mieszaninę form A i B 3-acftoksy-4-(4-d1metyloaminofenylo)-1-[(S)-1-fenylo]etyloazftydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 136°C,
- (S)-N-(4-dimetyloamino)benzylideno-1-fenyloetyloaminę w postaci białych kryształów topiących się poniżej 50°C.
Przykład V.
Do 2,1 g dyspersji dwuwodorotlenku palladu o stężeniu 20% w sproszkowanym węglu aktywnym dodaje się roztwór 5,5 g (2R,3S)-3-(4-karbamylofenyło)-2-hydroksy-3-[(S)-1-fenylo]etyloaminopropionianu metylu w mieszaninie 100 cm'3 metanolu i 3 cm3 kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu w ciągu 60 godzin w temperaturze około 20°C i pod ciśnieniem 120 kPa (1,2 barów) wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez spiek szklany wyłożony celitem. Spiek szklany przemywa się 3 razy 15 cm3 metanolu, przesącze łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymane kryształy przemywa się na spieku szklanym 20 cm3 eteru dietylowego.
171 551
W ten sposób otrzymuje się 4,6 g octanu (2R,3S)-3-amino-3-(4-karbamylofenylo)-2hydroksypropionianu metylu w postaci białych kryształów o temperaturze 206°C i o następujących własnościach:
- widmo NMR (300 MHz; DMSO d6; δ w ppm):
1,90 (s, 3H: -CH3COO-); 3,60 (s, 3H: -COOCH3); 4,13 (ab limit, 2H: -CHOH i -CHNH+3);
7,30 i 7,95 (2s, 1H każdy: -CONH2); 7,40 [(d, J=8,5Hz, 2H: -C6H4CONH2 (-H2 i -H6)]; 7,80 [(d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2 (-H3 i H5)].
(2R,3S)-3-(4-karbamylofenylo)-2-hydroksy-3-[_(S)-1-fenylo]etyloaminopropioman metylu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 10 g (2R,4S)-4-(4-cyjanofenylo)-3-hydroksy- 1-[(S)-1 -fenylo]etyloazetydyn2-onu w 100 cm3 kwasu octowego dodaje się 10,9 g octanu rtęci. Mieszaninę reakcyjna ogrzewa się pod refluksem w ciągu 5 godzin, po czym oziębia się do temperatury około 20°C i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Do pozostałości dodaje się 150 cm3 metanolu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Do stałej pozostałości dodaje się 300 cm3 metanolu i wtryskuje do środowiska reakcji, przy mieszaniu, strumień gazowego bezwodnego chlorowodoru w temperaturze około 40°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C, po czym wylewa się do mieszaniny 300 cm3 octanu etylu, 300 cm3 wody destylowanej i 100 cm3 wodnego nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ekstrahuje 2 razy 250 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 2 razy 150 cm3 wodnego 3% roztworu siarczku sodu, następnie 2 ra/.y 100 cm3 wody destykowanej suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. Uzyskane kryształy przemywa się na spieku szklanym 20 cm3 eteru dietylowego. W ten sposób otrzymuje się 5,5 g (2R,3S)-3-(4karbamylofenylo)-2-hydroksy-3-[(S)-1-fenyloJetylorminopropionianu metylu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 130°C i o następujących własnościach:
- widmo NMR (300 MHz; CDCh; δ w ppm):
1,30 (d, J=7Hz, 3H: - CHCIC); 3,65 Sq, 6=7Hz, IH; - CHCH3); 3,83 (s, 3H: -COOCIj); 7,25 i 4,35 (2d, J=3,5Hz, 1H każdy: -CHOH- i CHNH-); 5,97 i 6,17 (2mf, 1H każdy: -CONH2); 7,20 do 7,40 (mt, 5H: -C6H5); 7,41 [d, J=8,5Hz, 2H: -C6H4CONH2 (H2 s H6); 7,81 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2 (H3 i H5)].
(2R,4S)-4-(4-cyjanofenylo)-3-hydroksy-1-[(S)-1-fenylo]etyloazetydyn-2-on można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 55,3 g mieszaniny w stosunku molowym 65/35 dwóch diastereoizomerów 5-acetoksy-4-(4-cyjanofenylo)-1-[7S)-1-fenylo]etylorzetydyn-2-onu, forma A1 forma B, w 550 cm3 metanolu wstrzykuje się przy mieszaniu strumień gazowego bezwodnego amoniaku w temperaturze około 0°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C.
Otrzymuje się 41 g białych kryształów, które przekrystalizowuje się z 280 cm3 octanu etylu i 70 cm3 eteru dietylowego. Uzyskane kryształy przekrystalizowuje się powtórnie z 160 cm3 octanu etylu, a następnie po raz trzeci z 100 cm acetonitrylu. W ten sposób otrzymuje się 10 g ^RAS^-^-cyjanofenylo^-hydroksy- 1-[(S)-1 -feny© jty ioazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 139°C i o następujących własnościach:
- widmo nMr (300 MHz; CDCh; δ w ppm):
1,39 (d, J=7,5Hz, 3H: -CHCfih); 3,89 (d, J=6,5Hz, IH: -OH); 4,54 (d, J=4Hz, 1H: -CHC6H5); 4,96 (dd, J=6,5 i 4Hz, 1H: -CHOH); 4,96 (q, J=7,5Hz, 1H: -CHCH3); 7,10 do 7,40 (mt, 5H: -CdHj); 7,43 [d, J=8,5Hz, 2H: -C6H4CN (-H2 i -H6); 7,66 [d, J=8,5 Hz, 2H: -C6H4CN (-H3 i -H5)].
Mieszaninę form A i B 5-acetoksy-4-(4-cyjanofenylo)-1-[(S)-1-fenyloJetyloazetydyn-2onu można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 56,1 g (S)-N-(4-cyjano)benzyhdeno-1-fenyloetyloaminy w 600 cm3 chloroformu dodaje się przy mieszaniu i w temperaturze około 0°C 47,6 cm3 trietyloaminy, po czym wkrapla się w ciągu 3 godzin, utrzymując tę temperaturę, roztwór 18,6 cm3 chlorku 2-acetoksyacetylu w 500 cm'' chloroformu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 16 godzin w temperatu171551 rze około 20°C, po czym dodaje do niego 250 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, przemywa 250 ot wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu, )a duwia c^u za ntwjMUuj m uimuuuuju o>z M d? b 4v tv 1011 UllZy mejC się 76 g brązowego oleju, który oczyszcza się przez chromatografię na 3500 g krzemionki (0,04-0,63 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 15 cm (eluent: dichlorometan). Frakcje zawierające tylko żądany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w 40°C. W ten sposób otrzymuje się 55,3 g mieszaniny w stosunku molowym 65/35 dwóch diastereoizomerów3-acetoksy-4-(4-cyjanofenylo)-1-[(S)-1-fenylo)etyloazetydyn-2-onu w postaci opalizującego oleju.
(S)-N-(4-cyjano)benzylideno-1-fenyloetyloaminę można otrzymać w sposób następujący:
Do roztworu 25 g 4-cyjanobenzaldehydu w 200 cm3 dichloroformu dodaje się przy mieszaniu i w temperaturze około 20°C 24,3 cm3 (S)-t-fenyloetyloaminy i 12 g sita molekularnego 4 A. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze około 20°C, po czym sączy się przez spiek szklany wyłożony celitem. Spiek szklany przemywa się 3 razy 50 cm3 dichlorometanu, przesącze łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. W ten sposób otrzymuje się 41,4 g (S)-N-3-(4-cyjano)benzylideno-1-fenyloetyloaminy w postaci bezbarwnego oleju.
171 551
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania β-fenyloizoseryny i jej analogów o ogólnym wzorze I, Η2Να
    COOR /s (0
    Ar
    OH w którym Ar oznacza rodnik arylowy, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, podstawiony grupą fenylową, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik fenylowy, znamienny tym, że a) iminę o ogólnym wzorze V,
    Z
    N^S/Ph
    Ξ (V) ch3 w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, a Ph oznacza rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy albo rodnik fenylowy podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami, wybranymi spośród atomów chlorowca i grup alkoksylowych o 1-4 atomach węgla, grup alkilotio o 1-4 atomach węgla, grup aminowych, grup alkiloaminowych o 1-4 atomach węgla, grup dwualkiloaminowych o 1-4 atomach węgla w każdej części alkilowej, lub grup nitrowych, poddaje się reakcji w obecności zasady organicznej, wybranej spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych i pirydyny, z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze VI,
    RrO (VI)
    O X w którym Rt oznacza grupę, która w postaci estru lub eteru zabezpiecza funkcyjną grupę alkoholową, a X oznacza atom chlorowca, wybrany spośród bromu i chloru, otrzymując produkt o ogólnym wzorze IV, θ v Ar
    A—
    O =3—N S .Ph (IV) ch3 w którym Ar, Ph i R1 mają wyżej podane znaczenia; b) otrzymany produkt hydrolizuje lub zmydla się z zastosowaniem zasady nieorganicznej lub wodoru, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności katalizatora, wybranego spośród palladu osadzonego na węglu, zawierającego
    171 551
    1-10% wagowych palladu, otrzymując po rozdzieleniu uzyskanych diastereoizomerów produkt o ogólnym wzorze HI,
    H-O<
    Λ .Ar
    -N \Z
    Ph ch3 (III) w którym Ar i Ph mają wyżej podane znaczenia, c) tak otrzymany produkt poddaje się hydrolizie lub alkoholizie z zastosowaniem alkoholu w środowisku kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze II,
    O I I wn3 w którym Ar, R i Ph mają wyżej podane znaczenia, d) po czym tak otrzymany produkt przeprowadza się drogą hydrogenolizy w produkt o ogólnym wzorze I.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrogenolizę produktu o ogólnym wzorze II prowadzi się z zastosowaniem wodoru w obecności katalizatora.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się pallad osadzony na węglu lub dwuwodorotlenek palladu osadzony na węglu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ż,c reakcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru równym 1-50 hPa.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się kwas octowy, ewentualnie zmieszany z alkoholem alifatycznym o 1-4 atomach węgla.
PL93305059A 1992-03-10 1993-03-08 Sposób wytwarzania ß -fenyloizoseryny i jej analogów PL PL PL171551B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9202821A FR2688499B1 (fr) 1992-03-10 1992-03-10 Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
PCT/FR1993/000224 WO1993017997A1 (fr) 1992-03-10 1993-03-08 PROCEDE DE PREPARATION DE LA β-PHENYLISOSERINE ET DE SES ANALOGUES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171551B1 true PL171551B1 (pl) 1997-05-30

Family

ID=9427518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93305059A PL171551B1 (pl) 1992-03-10 1993-03-08 Sposób wytwarzania ß -fenyloizoseryny i jej analogów PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5608102A (pl)
EP (1) EP0630365B1 (pl)
JP (1) JP3278768B2 (pl)
KR (1) KR100272650B1 (pl)
AT (1) ATE159512T1 (pl)
AU (1) AU667886B2 (pl)
CA (1) CA2130333C (pl)
CZ (1) CZ283613B6 (pl)
DE (1) DE69314779T2 (pl)
DK (1) DK0630365T3 (pl)
ES (1) ES2109509T3 (pl)
FI (1) FI113640B (pl)
FR (1) FR2688499B1 (pl)
GE (1) GEP19981430B (pl)
GR (1) GR3025117T3 (pl)
HU (1) HU213621B (pl)
MX (1) MX9301268A (pl)
NO (1) NO304515B1 (pl)
NZ (1) NZ249899A (pl)
PL (1) PL171551B1 (pl)
RU (1) RU2103258C1 (pl)
SK (1) SK281297B6 (pl)
TW (1) TW252971B (pl)
WO (1) WO1993017997A1 (pl)
ZA (1) ZA931677B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0773938B1 (en) * 1994-07-26 1999-02-03 INDENA S.p.A. Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity
US6765015B2 (en) * 1995-12-13 2004-07-20 Xechem International, Inc. Halogenated paclitaxel derivatives
KR100225535B1 (ko) 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
ATE234800T1 (de) 1997-08-21 2003-04-15 Univ Florida State Verfahren zur synthese von taxanen
WO1999025334A1 (en) * 1997-11-19 1999-05-27 Xechem International, Inc. Halogenated paclitaxel derivatives
ITMI991483A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JP2002080435A (ja) * 2000-06-26 2002-03-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法
EP1375495B1 (en) 2001-03-07 2008-09-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing a 2-azetidinone derivative
PT1961735E (pt) * 2007-02-22 2009-12-21 Indena Spa Processo para a preparação de sal de acetato de éster metílico de (2r,3s)-3-fenilisoserina
DK2080764T3 (da) 2008-01-18 2012-09-24 Indena Spa Faste former af ortataxel
CN102408356A (zh) * 2011-09-28 2012-04-11 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
NZ723940A (en) * 2014-02-03 2017-12-22 Quadriga Biosciences Inc Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
CN111100026A (zh) * 2019-12-30 2020-05-05 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法
CN112574134A (zh) * 2020-12-30 2021-03-30 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种多西紫杉醇侧链的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
IT1231751B (it) * 1989-04-12 1991-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5304670A (en) * 1989-08-23 1994-04-19 Centre National De La Recherche Scientifique Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5294737A (en) * 1992-02-27 1994-03-15 The Research Foundation State University Of New York Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07504425A (ja) 1995-05-18
HU213621B (en) 1997-08-28
CZ283613B6 (cs) 1998-05-13
KR950700234A (ko) 1995-01-16
CZ218594A3 (en) 1995-11-15
AU3755793A (en) 1993-10-05
NZ249899A (en) 1996-01-26
JP3278768B2 (ja) 2002-04-30
RU94045799A (ru) 1996-07-20
CA2130333A1 (fr) 1993-09-16
FR2688499A1 (fr) 1993-09-17
KR100272650B1 (ko) 2000-11-15
US5608102A (en) 1997-03-04
HUT68540A (en) 1995-06-28
GR3025117T3 (en) 1998-01-30
DE69314779T2 (de) 1998-02-26
MX9301268A (es) 1993-09-01
ZA931677B (en) 1993-10-06
HU9402590D0 (en) 1994-11-28
WO1993017997A1 (fr) 1993-09-16
SK281297B6 (sk) 2001-02-12
GEP19981430B (en) 1998-10-30
ES2109509T3 (es) 1998-01-16
RU2103258C1 (ru) 1998-01-27
DK0630365T3 (da) 1998-03-02
NO304515B1 (no) 1999-01-04
NO943280L (no) 1994-09-05
CA2130333C (fr) 2002-11-26
AU667886B2 (en) 1996-04-18
ATE159512T1 (de) 1997-11-15
TW252971B (pl) 1995-08-01
US5763628A (en) 1998-06-09
FI944169L (fi) 1994-09-09
NO943280D0 (no) 1994-09-05
FI944169A0 (fi) 1994-09-09
FR2688499B1 (fr) 1994-05-06
EP0630365A1 (fr) 1994-12-28
FI113640B (fi) 2004-05-31
SK108594A3 (en) 1995-02-08
DE69314779D1 (de) 1997-11-27
EP0630365B1 (fr) 1997-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171551B1 (pl) Sposób wytwarzania ß -fenyloizoseryny i jej analogów PL PL
JP3025532B2 (ja) 新規中間体、その製造および用途
US5902887A (en) Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
EP2630118B1 (en) Synthesis of aliskiren
JPH08508281A (ja) β−フェニルイソセリン誘導体の製造法
KR100205767B1 (ko) 아제티디논의 입체 선택적인 제조방법
DE69309086T2 (de) Stereoselektives verfahren zur herstellung eines beta-phenylisoserin-derivates sowie seine verwendung zur herstellung von taxan-derivaten
HUP0104259A2 (en) A process for the synthesis of ritonavir
US5631385A (en) Method for the preparation of N-substituted 4-ketoproline derivatives
JP3855323B2 (ja) ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法
JP2001039940A (ja) α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法
CA2236117C (en) Process for producing optically active cyanohydrins
JP3740783B2 (ja) ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法
JP3185946B2 (ja) γ，δ−不飽和−β−アミノ酸誘導体及びその製造方法
JP4614026B2 (ja) Ｎ−置換−５−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２−ピリミジノンの製造方法
JPH10231280A (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法
JPS6259295A (ja) ペプチドの新規製造法
KR0182192B1 (ko) 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법
JP3418725B2 (ja) １，１−ビス（４−アミノフェニル）エタンの簡易製造方法
WO2005028449A1 (en) Improved process for the manufacture of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acids and esters thereof
JPS6284099A (ja) ペプチドの新規製造法
JPS6270344A (ja) ニトロフエノキシアミン類の製造方法
JPH08231477A (ja) 光学活性β−アミノエステル類の製造方法
JPH04360861A (ja) Ｎ−ビスアリールメチル−ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）−カルバメート誘導体及びその製法
JPH06234676A (ja) シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法