CZ174498A3 - Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu - Google Patents
Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ174498A3 CZ174498A3 CZ981744A CZ174498A CZ174498A3 CZ 174498 A3 CZ174498 A3 CZ 174498A3 CZ 981744 A CZ981744 A CZ 981744A CZ 174498 A CZ174498 A CZ 174498A CZ 174498 A3 CZ174498 A3 CZ 174498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- amino
- protected
- phenylbutyronitrile
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- -1 aromatic / hydrocarbon hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- OICVFXGCUDALIO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanenitrile Chemical compound N#CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 OICVFXGCUDALIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanal Chemical compound O=C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- HZDPJHOWPIVWMR-INIZCTEOSA-N benzyl n-[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HZDPJHOWPIVWMR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CQIUZHAQYHXKRY-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropanal Chemical compound O=C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 CQIUZHAQYHXKRY-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- LDSJMFGYNFIFRK-DTWKUNHWSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Předkládaný vynález se zabývá způsobem přípravy opticky aktivního kyan^hydrinu, zvláště opticky aktivního N-chráněný-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitrilu (níže zmiňovaný v případech jako „opticky aktivní AHPBN), efektivně ve vysokém výtěžku.
Opticky aktivní AHPBN podle předkládaného vynálezu je důležitou látku jako intermediát pro bestatin (protirakovinný lék), inhibitor reninu (lék na hypotensi), antiHlV lék, atd.
teplota -20£C nebo nižší. Tedy, tento způsob
Dosavadní stav techniky
Způsob selektivní synthesy opticky aktivní AHPBN byl popsán v Tetrahedron Letters, roč. 29, stránka 3295, 1988.
Tento způsob, bohužel, je nevýhodný, protože selektivní synthesa. opticky aktivního AHPBN vyžaduje drahá činidla a reakční podmínky při nízkých teplotách, není jxůmyslově vhodný. Na druhé straně, způsob obsahující reakci N-chráněný-L-fenylalínínalu s hydrogensiřičitanem sodným a kyanidem draselným (EP-A-211580) může být prováděn při běžných teplotách. Avšak tento způsob je málo selektivní pro opticky aktivní produkt reakce a neřeší průmyslově jednoduchou separaci pouze této známé látky. Tedy, poskytuje opticky aktivní produkt reakce pouze v nízkém výtěžku a získávaní opticky aktivního produktu reakce je neodstranitelně drahé.
Podstata vynálezu
Zkoumáním této problematiky jsme objevili následující fakta. Zpracováním diastereomerů AHPBN v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla, může být změněna konfigurace uhlíkového atom/v posici 2 izomerizací, a izomerizace může pokračovat vylučováním opticky aktivní látky s nižší rozpustností, takže opticky aktivní látka s nižší rozpustností může být získána ve vysokém výtěžku. Když opticky aktivní látka.jako je (2R,3S) forma AHPBN.je precipitována z jednoho z následujících rozpouštědel (a) a (b), které obsahuje diastereomery AHPBN, žádaná (2R,3S) forma ve vysokém výtěžku: (a) etherové rozpouštědlo nebo směs etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, a (b) směs aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla. Dále, opticky aktivní AHPBN může být získán ve vyšších výtěžcích kombinací výše zmíněných metod, než jejich jednotlivým uskutečňováním. Tedy, předkládaný vynález byl proveden. Předkládaný vynález se vztahuje k následujícím způsobům.
Způsob přípravy opticky aktivního kyanbhydrinu, následujícího obecného vzorce (I):
kde Ri a R2 je vodík, nebo chránící skupina pro aminy a konfigurace uhlíkových atomů v posici *2 a posici *3 je následující: v případě kdy uhlíkový atom v posici *2 má konfiguraci R, tak uhlíkový atom v posici *3 má konfiguraci S, a v případě kdy uhlíkový atom v posici *2 má konfiguraci S, tak uhlíkový atom v posici *3 má konfiguraci R, vyznačujícím se tím,že zpracovává směsi diastereomerů N-chráněný-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla.
(2)
Způsob podle způsobu (1), vyznačující- 30 ťmzese použije amin v množství 0,1 - 10 mol.% vztaženo kmolárnímu množství N-chráněný-3- amino-2hydroxy-4-fenylbutyronitrilu a teplota zpracování je v rozmezí 0°C až teplotě refluxu.
(3) Způsob podle způsobu (1), vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je etherové rozpouštědlo, míchané rozpouštědlo je směs etherového
rozpouštědlou a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, míchané rozpouštědlo je směs aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla.
(4) Způsob podle způsobu (3) vyznačující se tím, že směšovací poměr etherového rozpouštědla ku alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu a že směšovací poměr aromatické uhlovodíkového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu je 1 : 0 - 6.
(5) Způsob podle způsobu (3) se tím, že etherové rozpouštědlo je diisopropyl ether, alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo je n-heptan a aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je toluen.
(6) Způsob podle způsobu (1) vyznačující se tím, že amin je terciální amin.
(7) Způsob podle způsobu (6) vyznačující se tím, že amin je triethylamin.
(8) Způsob podle způsobu (1) vyznačující se tím, že R1 nebo R2 v obecném vzorci (I) je substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina to druhé je vodíkový atom.
(9) Způsob přípravy opticky aktivního kyan^hydrinu vyznačující se tím, že je zpracován (2S.3S)- nebo (2R,3R)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla pro získáni odpovídající (2R, 3S) formy nebo respektive (2S, 3R) formy.
(10) Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3- amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu vyznačující se tím, že je zpracován (2RS,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2hydroxy-4-fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a míchaného rozpouštědla z alifatického uhlovodíkového rozpouštědla a aromatické uhlovodíkového rozpouštědla v směšovacím poměru: 1 : 2 - 6.
(11) Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3- amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu vyznačující se tím, že je zpracován (2RS,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2hydroxy-4-fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla pro získání (2R,3S)-N-(chráněný)-3- amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu a tato sloučenina je následně hydrolyzována.
(12) Způsob podle způsobu (11) vyznačující se tím, že je prováděna hydrolýza teplotách 50 °C až teplota refluxu použitím 3-20 objemových dílů 10-40% vodního roztoku minerální kyseliny na jeden hmotnostní díl (2R,3S) -N(chráněný)-3- amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu.
(13) Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu vyznačující se tím, že je selektivně precipitována (2R,3S) forma z rozpouštědla obsahujícího diastereomery N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitrilu, toto rozpouštědlo je: (a) etherové rozpouštědlo nebo směs etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, a (b) směs aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla.
(14) Způsob podle způsobu (1) vyznačující se tím, že selektivní precipitace (2R,3S) formy je následována odfitrováním precipitovaných krystalů a přidáním aminu k filtrátu pro další získání (2R,3S) formy z filtrátu.
Předkládaný vynález je detailněji vysvětlen níže.
Pro získání opticky aktivního kyanohydrinu obecného vzorce (l),tj. threo form^ (2R,3S)- nebo (2S,3R)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu ve vysokém výtěžku podle předkládaného vynálezu je nutné, aby směs diastereomerů
N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu (níže v některých případech míněn jako kyanihydrin).byla zpracována s aminem a organickým rozpouštědlem.
Co se týče metody pro zpracování, jak je detailněji vysvětleno níže, směs • · · · • ·
4 4 4 • 4··· ·· ·· ·· e · s výhodou v suspensi, s aminem a kyancjhydrinu takto precipitované jsou kyanóhydrinu použité v předkládaném diastereomerů je uvedena v kontakt, rozpouštědlem. Krystaly opticky aktivního získány běžnou metodou, jako je filtrace.
Co se týče směsi diastereomerů vynálezu, může být použita jak (2RS, 3R) forma, tak i (2RS, 3S)forma, ačkoli (2RS, 3S)forma je z výhodněna. (2RS, 3R) forma a (2RS, 3S) forma ve směsi diastfeómerú může být získána z D-fenylalaninalu a respektive z L- fenylalaninalu způsobem níže popsaným. Co se týče poměru diastereomerů odpovídajícím opticky aktivním látkám vstupujících do reakce, jakýkoli poměr může být použit. Co se týče směsi diastereomerů, jakákoliv směs může být použita, byla-li získána běžným způsobem pro produkci kyanóhydrinu. Ve směsi diastereomerů mCae být použity jak vlhké, tak i vysušené krystaly.
V některých případech^ míizetí být použity nejen výše zmíněné směsi, ale také čistá (2S,3S) nebo (2R,3R) forma. (2S.3S) nebo (2R,3R) forma může být připravena z L-fenylalaninalu, respektive z D-fenylalaninalu a jako důležitá látka extrahována.
Příklad způsobu přípravy směsi diastereomerů je popsán níže.
(D nebo L)-N-(chráněný)-fenylalaninal je rozpuštěn v halogenovaném rozpouštědle (např. dichlormethan, chloroform, atd.)(nebo esterovém rozpouštědle (např. ethylacetát atd.), následně je ktomuto roztoku přidán vodnj roztok hydrogensiřičitanu sodného. Výsledný roztok je ochlazen, a pak voda a kovová sůl kyanovodíku, jako je kyanid draselný, kyanid sodný, jsou přidány k reakční směsi, čímž je syntetizován odpovídající kyan^hydrin při teplotě místnosti.
x_/
Po ukončení reakce je organická vrstva oddělena, promyta vodou a zakoncetrovana. V tomto momentu syntetizovaný kyan^hydrin je vykrystalován. Jestliže krystalizace probíhá obtížně, je jí napomoženo naočkováním krystaly kyanóhydrinu. Takto vykrystalovaný kyan$hydrin je izolovaný filtrací. Krystaly kyantfihydrinu můžSubýt použity vlhké , nebo mohou být použity po vysušení běžným postupem.
Ve výše uvedeném reakčním postupu je jak hydrogensiřičitan sodný, tak i kovová sůl kyanovodíku obvykle použita v množství 1,0 - 1,2 molu na mol výchozího (D nebo L)-N-(chráněný)-fenylalaninalu.
Výchozí fenylalaninal je připraven z fenylalaninolu podle způsobu popsaného v Org. Syn. 69, 212-219 nebo Tetra. Lett., 33, 5029, 1992.
• · · · · ·
• · · · ·
omezena a mohou být použity všechny známé chránící skupiny. Výhodné příklady chránící skupiny pro aminy jsou acylové chránící
Včetně urethanových chránících skupin), např. (1) nižší alkylkarbonylové skupiny (mající 1 až 6 atomů uhlíku), které mohou být substituované jedním nebo více halogenovými atomy, jako je acetyl, trifluoracetyl, atd., (2) substituované arylkarbonylové skupiny [substituent: nitro, nižší alkyly-1 až 6 atomů uhlíku, halogen, atd.], nebo nesubstituované arylkarbonylové skupiny jako beznoyl, ftalyl, atd., a (3) acylové chránící skupiny z 1 až 12 atomy uhlíku, substituované [substituent: nitro, nižší alkyly-1 až 6 uhlíkových atomů, halogen, atd.] nebo nesubstituované benzyloxykarbonyl, alkoxykarbonyl z 1 až 6 atomy uhlíku, urethan tvořící acylové chránící skupiny [ např. cyklo(počet atomů uhlíku:5 až 6)-alkanoyloxykarbonyl, atd.], a podobně. Jako příklad dalších chránících skupin atomů uhlíku benzyl, substituovaný [substituent: nitro, nižší alkyly-1 až 6 uhlíkových atomů, halogen, atd.] nebo nesubstituované arylsulfonyl, onitrobenzensulfonyl, trityl, atd. Ještě výhodnější příklad chránící skupiny pro aminy jsou urethan tvořící chránící skupiny s jedním až osmy atomy uhlíku, jako je tbutyloxykarbonyl, atd. Částečně výhodné příklady této skupiny jsou substituované [substituent: nitro, nižší alkyly-1 až 6 uhlíkových atomů, halogen, atd.] a nesubstituované benzyloxykarbonyl skupiny.
Ačkoliv zpracování prováděné podle předloženého vynálezu může být v imerzi, suspenzi, atd.,pokud toto provedení přivede výchozí směs diastereomerů kyan^hydrinu v kontakt s organickým rozpouštědlem v přítomnosti aminu, suspense je výhodnější. Ačkoliv doba zpracování není nijak omezena, je výhodné, jeli 30 minut a více, protože při příliš krátké době zpracování není dosaženo uspokojivé čistoty opticky aktivní látky. Výhodná doba zpracování je 1 až 10 hodin.
Co se týče teploty zpracování, zpracování obvykle probíhá od 0°C k teplotě refluxu, výhodně od teploty místnosti k teplotě refluxu.
Co se týče množství použitého aminu, amin je přítomen v množství od 0,1 do 10 mol%, s výhodou od 0,5 do 8 mol% a ještě výhodněji od 1 do 5 mol% vztaženo na molární množství směsi diastereomerů kyanohydrinu.
Ačkoliv typ použitého aminu není nijak omezen, je výhodné použít mono-, dinebo tri- substituované aminy, mající 1 až 3 nižší alkylové skupiny s 1 - 6 atomy uhlíku. Specifické příklady aminu jsou primární aminy, jako methylamin, ethylamin, propylamin, butylamin, atd.; sekundární aminy, jako dimethylamin, diethylamin, • · · · · · • · · · · · · · ·· • · · · · · ··«· ···· • · · · · · · ·· · * · ·· ······· · ·· y* .............
dipropylamin, diisopropylamin, atd.; terciemi aminy,jako trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, tributylamin, atd. Terciární aminy substituované třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je triethylamin atd.;jsou obzvláště výhodné pro snadnou manipulaci s nimi.
Co se týče použitého organického rozpouštědla pro zpracování v předloženém vynálezu, etherové nebo aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo může být použito jako takové, ačkoliv směs z těchto rozpouštědel a dalšího rozpouštědla je výhodnější. Co se týče druhého rozpouštědla do směsi, je výhodné použít alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo.
Specif^y výhodné příklady etherového rozpouštědla jsou nižší alkylethery (CiC4) / takové/ jako diisopropylether, diethylether, t-butylmethylether, atd. Zvláště výhodný je diisopropylether.
Alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo zahrnuje Cs-C10 alifatická uhlovodíková rozpouštědla taková^jako n-hexan, n-heptan, n-oktan, atd., zvláště výhodný je n-heptan. Aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo zahrnuje toluen, xylen, benzenové typy rozpouštědel (nesubstituovaný benzen nebo benzen substituovaný C1-C6 nižšími alkyly nebo halogenem), atd., a zvláště výhodný je toluen.
Co se týče míchaného rozpouštědla, míchané rozpouštědlo z diisopropyletheru a n-heptanu je zvláště výhodné. Míchané rozpouštědlo z toluenu a a-heptanu je ještě výhodnější.
Směšovací poměr etherového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu je obvykle objemově 1 : 0 - 6, s výhodou objemově 1:1-2. Směšovací poměr aromatického uhlovodíkového rozpouštědla k alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu je obvykle objemově 1 : 0 - 6, s výhodou objemově 1 : 1 - 2, ještě výhodněji objemově 1 : 4. Množství použitého etherového rozpouštědla jako takového, použitého míchaného rozpouštědla z tohoto rozpouštědla, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla jako takového, použitého míchaného rozpouštědla z tohoto rozpouštědla, je s výhodou 1-10 objemových částí na jednu hmotnostní část směsi diastereomerů kyan^hydrinu.
V předkládaném vynálezu, opticky aktivní kyan^hydrin vzorce (I) může být připraven bez aminu inkorporací směsi diastereomerů kyanjjhydrinu do výše zmíněného etherového rozpouštědla, míchaného rozpouštědla z etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, nebo míchaného rozpouštědla z aromatického ·· ···· uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, precipitací opticky aktivního kyancjhydrinu, na příklad selektivně (2R,3S) formy. Takový způsob může být praktikován tím samým způsobeny jako výše zmíněný způsob používající amin a organické rozpouštědlo.
Dále, následující je také možné: po téy co je opticky aktivní kyanohydrin získán precipitací se stejnou selektivitou, jako při předchozím způsobu, je přidán k zbývajícímu filtrátu amin, po znovuzískáním krystalického opticky aktivního kyanohydrinu je praktikován výše popsaný způsob a s jeho pomocí je získán další krystalický opticky aktivní kyanohydrin ze zbývajícího filtrátu.
Zpracováním podle předloženého vynálezu^ může být opticky aktivní látka mající nižší rozpustnost v organickém rozpouštědle, takovém jako je etherové rozpouštědlo, získána ve vyšší čistotě, než v které je odpovídající diastereomer ve výchozí směsi diastereomerů kyanohydrinu. Například, jestliže je výchozí forma (2RS, 3S), (2R, 3S) forma je získána z vysokou čistotou. (2R, 3S) forma s vysokou čistotou 90% nebo více, výhodněji 97% nebo více, ještě výhodněji 99% nebo více může být získána opakováním zpracováním podle předloženého vynálezu tak jak si žádají nároky.
Opticky aktivní threo (2R, 3S)- nebo (2S, 3R)-3-(chráněná)-amino-2hydroxy-4-fenylbutanová kyselina může být syntetizována hydrolýzou opticky aktivního kyanohydrinu vzorce (I), získaného způsobem výše popsaným, tj. threo (2R, 3S) - nebo (2S, 3R), např. metodou objevenou v GB -A-1510477, tj. metoda hydrolýzy opticky aktivního kyanohydrinu při teplotě místnosti až k teplotě refluxu, s výhodou 50°C - teplota refluxu, použitím 1-30 objemových částí, s výhodou 3-20 objemových částí vodného roztoku kyseliny, s výhodou vodného roztoku minerální kyseliny (např. chlorovodíková kyselina, kyselina sírová, atd.) jako takového nebo ve směsi rozpouštědla s organickým rozpouštědlem (např. dioxan, tetrahydrofuran, atd.) na jednu hmotnostní část opticky aktivního kyanohydrinu. Obvykle koncentrace vodného roztoku kyseliny je mezi 5 až 50%, s výhodou mezi 10 až 40%.
Předložený vynález je konkrétně vyložen níže s odkazy k odkazovaným příkladům a příklady, které jej v žádném případě neomezují.
Příklady provedení vynálezů
Odkazovaný příklad 1
Ί
9999 9* 9* ·· 99 ·«* ··« «··· • ·999 Λ 9 ··· · · 99 · 9 9 9 9 9 9 9 999 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9· ♦♦ ·Α
Synthesa benzyloxykarbonyl-fenylalaninalu
V 480 ml methylenchloridu bylo rozpuštěno 45,6 g (160 mmol) Lbenzyloxykarbonyl-fenylalaninolu a 10 mg TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-1piperidinyloxy, volný radikál) a k tomuto roztoku bylo přidáno 16,5 g bromidu sodného v 80 ml vody. Do vody bylo dáno 39,2 g hydrogenuhličitanu sodného a 100,64 g 12% vodného roztoku chlornanu sodného pro úplné rozpuštění, a vzniklý roztok byl přikapán do výše zmíněného vodného roztoku při teplotě 0 - 10°C. Po jedné hodině, kdy reakce probíhala při 0 - 10°C, byla reakční směs odstavena a organická vrstva byla oddělena, promyta 208 ml roztoku 1,33 g jodidu draselného v 10% roztoku hydrogensíranu draselného, 107 ml 10% roztoku thiosíranu sodného a 100 ml vody a pak byla zakoncentrována. Koncentrát může být použit v následující reakci, a nebo z něho mohou být získány krystaly krystalizací benzyloxykarbonylfenylalaninalu přidáním 500 ml n-hexanu ke koncentrátu.
Vysušené krystaly : 44,66 g. Výtěžek: 92%.
1H NMR (CDCI3)Ó
3,15 (d, 2H), 4,52 (q, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,24(d, 1H), 7,12 - 7,35 (m, 10H), 9,65 (S, 1H).
Odkazovaný příklad 2
Synthesa směsi diasťreomerů kyan^hydrinu
V 520 ml ethylacetátu bylo rozpuštěno 41,71 g (147,2 mmol) Lbenzyloxykarbonyl-fenylalaninalu. K tomuto roztoku byl přidán roztok 19,96 g hydrogensiřičitanu sodného v 160 ml vody. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 0 - 10 °C, k tomuto roztoku byl přikapán roztok 9,08 g kyanidu sodného v 160 ml vody. Po přikapání byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a reakce probíhala 6-8 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena a promyta 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a sušena síranem sodným. Síran sodný byl odfiltrován a filtrát byl /^koncentrován. Koncetrát může být použit v následné reakci. Přidáním 300 ml diisopropyletheru a 100 ml n-heptanu ke koncentrátu^ byl vykrystalován kyanhydrin. Krystaly byly získány filtrací a sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly : 41,35 g. Výtěžek na fenylalaninal: 90,5%.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs (2R,3S) formy (threo) a (2S.3S) formy (erythro) v poměru 65: 35.
• ·
[0^0 = -69,9° (C = 1,CH3OH).
Odkazovaný příklad 3
Synthesa směsi diastreomerů kyan^hydrinu
K roztoku 28,3 g N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninal ve 100 ml ethylacetátu byl přidán roztok 11,4 g disiřičitanu sodného ve 100 ml vody při teplotě místnosti a roztok byl míchán 1 hodinu. Poté k tomuto roztoku byl přikapán roztok 4,9 g kyanidu sodného ve 40 ml vody a reakce byla prováděna 2 hodiny při teplotě místnosti. Po skončení reakce byla oddělena organická vrstva a promyta 60 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a sušena síranem sodným. Po odfiltrování síranu sodného byl filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku, a tak byla získána směs diastereomerů 3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylbutylonitrilu, jako zbytek po zakoncentrování. Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs (2R, 3S) formy (threo) a (2S, 3S) formy (erythro) v poměru 64 : 35.
Příklad 1
Synthesa (2R, 3S) -opticky aktivního kyan^hydrinu
i) K 37,2 g threo - erytro směsi (threo:erythro = 65:35), získané v odkazovaném příkladu 2rbylo přidáno 335 g diisopropyletheru a vzniklá suspenze byla zahřívána na 45 °C po dobu 5 hodin. Suspense byla ochlazena na teplotu místnosti a precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty diisopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly : 22,4 g. Výtěžek : 55,0%.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 98 : 2.
[af% = -80,5° (C = 1, CH3OH).
ii) 0,09 g triethylaminu bylo přidáno k filtrátu a vzniklá směs byla míchána při 50 °C po dobu 10 hodin, krystaly byly pomalu precipitovany. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti, krystaly byly odfiltrovány a promyty diisopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly : 7,85 g. Celkový výtěžek z i) a ii): 76,0%.
Λ4 • · ···· ·· · ··· • · · · · ·· • ···· · ····· • · ··· ·· · · · · • · · · · ·· ·· · · ♦ ·· ····
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 93:7.
[aj^o = -79,8° (C = 1, CH3OH).
Příklad 2
Synthesa (2R, 3S) -opticky aktivního kyan|)hydrinu
K 13 g threo - erythro směsi (threo :erythro = 65 : 35), získané v odkazovaném příkladu 21 bylo přidáno 39 g diisopropyletheru a 0,11g triethylaminu vzniklá suspenze byla zahřívána na 50 °C po dobu 5 hodin. Suspense byla ochlazena na teplotu místnosti a precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty diisopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly : 10,58 g. Výtěžek: 76,8%.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 98: 2.
[a]2% =-80,6° (C = 1,CH3OH).
Příklad 3
Synthesa (2R, 3S) -opticky aktivního kyandhydrinu
K 5 g threo - erythro směsi (threo zerythro = 65 :35),získané v odkazovaném příkladu 2?bylo přidáno 15 g diisopropyletheru, 15 g n-heptanu a 0,04 g triethylaminu, vzniklá suspenze byla míchána ph 50 °C po dobu 43 hodin. Suspense byla ochlazena na teplotu místnosti a precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty didiisopropyletherem. Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě místnosti.
Vysušené krystaly : 4,34 g. Výtěžek : 86,8%.
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 99 : 1.
[α]*% = -81,0° (C = 1,CH3OH).
200 Mhz 1H NMR (CDCI3) δ
3,01 (m, 2H), 4,04 (b, 1H), 4,49 (b, 1H), 4,56 (b, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,30 (d,
1H), 7,16-7,35 (m, 10H).
·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · · ···· • · ··· · · ··· · · ·· • · · · · ·· ·· ···· · ·· · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ·· ··
Příklad 4
Synthesa (2R, 3S) -opticky aktivního kyantjhydrinu
K směsi diastereomerů (threo:erythro = 64:36), získané v odkazovaném příkladu 3,bylo přidáno 40 ml toluenu a pak 160 ml n-heptanu a směs byla míchána. Ktéto směsi bylo přidáno 0,5 g triethylaminu a vzniklá směs byla za míchání zahřívána na 45 - 50 °C po dobu 2 hodin. Precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty n-heptanem a po sušení bylo získáno 27,9 g (výtěžek 90%) žádané látky (2R, 3S)-3-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylbutylonitrilu jako bílé krystaly. Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 95 : 5.
Bod tání: 109-110 °C.
[af°D = -80,2° (C = 1, CH3OH).
1H NMR (CDCI3) δ (ppm)
3,01 (m, 2H), 4,04 (b, 1H), 4,49 (b, 1H), 4,56 (b, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,30 (d,
1H), 7,16-7,35 (m, 10H).
Jak je výše ukázáno, výsledky analýzy souhlasí s daty získanými v příkladu 3.
Příklad 5
Synthesa (2R, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové kyseliny
K 10,0 g (2R, 3S)-opticky aktivního kyanohydrinu (threo : erythro = 99 :1), získané tím samým postupem,jako v příkladu 3, bylo přidáno 85 ml dioxanu a 85 ml 35% kyseliny chlorovodíkové, tato směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 7 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, k ní bylo přidáno 100 ml diisopropyletheru a zamícháno. Vodní vrstva následně byla oddělena a odpařena do sucha, k odparku bylo přidáno 55 ml vody a pH vzniklé směsi bylo upraveno 28 % amoniakem na pH 6. Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti 6 hodin, precipitované krystaly byly odfiltrovány a promyty vodou. . Krystaly byly sušeny za sníženého tlaku při teplotě 50°C.
Vysušené krystaly : 6,01 g. Výtěžek: 95,54%.
| 43 | ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · ··· • ···· · · ··· · ··· • · ··· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· ····· ·· ·· ·· ·· |
Podle HPLC analýzy, v získaných krystalech byla nalezena směs threo a erythro formy v poměru 99,7 : 0,3.
[a]20 D =-31,7° (C = 1,AcOH).
Průmyslová využitelnost
Překládaný vynález činí možnou efektivní přípravu opticky aktivního kyanihydrinu ve vysokém výtěžku. Opticky aktivní kyan<})hydrin podle předkládaného f ~~— vynálezu je důležitou látkou jako intermediat pro bestatin (protirakovinný lék), inhibitor reninu (lék na hypotensi), antiHlV lék, atd.
/4 • · ·
• ·
Způsob přípravy opticky aktivního kyan^hydrinu, následuj rcíl ισ obecného
Claims (14)
- kde Ri a R2 je vodík, nebo chránící skupina pro aminy a konfigurace uhlíkových atomů v posici *2Rosící X*3 ppstci je následující: vpřípadé(kdy uhlíkový atom v posici *2 má konfiguraci R, tak uhlíkový atom v posici *3 má konfiguraci S, a v případě,kdy uhlíkový atom v posici *2 má konfiguraci S, tak uhlíkový atom v posici *3 má konfiguraci R, vyznačující^ se tím,že ďe zpracovává směs diastfeomerů N-chráněný-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitrilu v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla.
- 2.
- 3.Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije amin v množství 0,1 -10 mol. %, vztaženo k molárnímu množství N-chráněný-3- amino-2-hydroxy4-fenylbutyronitrilU|a teplota zpracování je v rozmezí 0°C až teplotecrefluxu.Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je z, etherový* rozpouštědlo, míchané rozpouštědlo je směs etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, míchané rozpouštědlo je směs aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla.Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že směšovací poměr etherového rozpouštědla ku alifatickému uhlovodíkovému rozpouštědlu^, a ^směšovací
- 4.poměr aromatické/© uhlovodíkového uhlovodíkovému rozpouštědlu je 1 : 0 - 6.rozpouštědla ku Xalifatickému
- 5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že etherové rozpouštědlo je diisopropyl ether, alifatické uhlovodíkové rozpouštědlo je n-heptan a aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je toluen.V
- 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, ze amin je terciární amin.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že amin je triethylamin.
- 8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R1 nebo R2 v obecném vzorciI je substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylova skupina to druhé je vodíkový atom.
- 9. Způsob přípravy opticky aktivního kyan^hydrinu vyznačující se tím, že je zpracován (2S.3S) - nebo (2R,3R)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla pro získání odpovídající (2R, 3S) formy nebo respektive (2S, 3R) formy.
- 10. Způsob přípravy (2R, 3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu vyznačující se tím, že je zpracován (2RS, 3S) -N-(chráněný)-3- amino-2hydroxy-4-fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a míchaného rozpouštědla z alifatického uhlovodíkového rozpouštědla a aromatické/uhlovodíkového rozpouštědla v směšovacím poměru 1 : 2 - 6.
- 11. Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu vyznačující se tím, že je zpracován (2RS, 3S)-N-(chráněný)-3- amino-2hydroxy-4-fenylbutyronitril v přítomnosti aminu a organického rozpouštědla pro získání (2R, 3S) -N-(chráněný)-3- amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu a následně je tato sloučenina hydrolyzována.
- 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že je prováděna hydrolýza při teplotě 50 °C až teplotě refluxu použitím 3-20 objemových dílů 10-40% • · · · • · • · · · vodního roztoku minerální kyseliny na hmotnostní díl (2R, 3S) -N-(chráněný)3- amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu.
- 13. Způsob přípravy (2R,3S)-N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu vyznačující se tím, že je selektivně precipitována (2R, 3S) forma zk rozpouštědla^ obsahujícího diastereomery N-(chráněný)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyronitrilu, toto rozpouštědlo je: (a) etherové rozpouštědlo nebo směs etherového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla, a (b) směs aromatického uhlovodíkového rozpouštědla a alifatického uhlovodíkového rozpouštědla.
- 14. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že'selektivní precipitace<(2R,3S) formy iefnásledevéne odfiltrovánímiprecipitovaných krystalů a přidánýrfaminu k filtrátu pro další získání (2R,3S) formy z filtrátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4564796 | 1996-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ174498A3 true CZ174498A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ292996B6 CZ292996B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=12725173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981744A CZ292996B6 (cs) | 1996-02-08 | 1997-02-07 | Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5900503A (cs) |
| EP (1) | EP0885879B1 (cs) |
| KR (1) | KR100434915B1 (cs) |
| CN (1) | CN1073555C (cs) |
| AT (1) | ATE284863T1 (cs) |
| CA (1) | CA2236117C (cs) |
| CZ (1) | CZ292996B6 (cs) |
| DE (1) | DE69731941T2 (cs) |
| ES (1) | ES2229329T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901872A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997029082A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2312385A1 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-22 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1510477A (en) * | 1975-07-22 | 1978-05-10 | Microbial Chem Res Found | Peptides and to amino acid intermediates thereof |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| IT1217567B (it) * | 1988-05-11 | 1990-03-30 | Zambon Spa | Processo diastereoselettivo per la preparazione di intermedi utili per la sintesi di derivati peptidici |
| JPH0819072B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1996-02-28 | 財団法人相模中央化学研究所 | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 |
| EP0601237A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-15 | Duphar International Research B.V | Method of preparing optically active cyanohydrin derivatives |
-
1997
- 1997-02-07 CN CN97191386A patent/CN1073555C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 AT AT97902620T patent/ATE284863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 WO PCT/JP1997/000319 patent/WO1997029082A1/ja not_active Ceased
- 1997-02-07 EP EP97902620A patent/EP0885879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 KR KR10-1998-0704039A patent/KR100434915B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 CZ CZ19981744A patent/CZ292996B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 DE DE69731941T patent/DE69731941T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 US US09/068,605 patent/US5900503A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 CA CA002236117A patent/CA2236117C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-07 HU HU9901872A patent/HUP9901872A3/hu unknown
- 1997-02-07 ES ES97902620T patent/ES2229329T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1205003A (zh) | 1999-01-13 |
| KR19990071761A (ko) | 1999-09-27 |
| EP0885879A1 (en) | 1998-12-23 |
| ATE284863T1 (de) | 2005-01-15 |
| EP0885879B1 (en) | 2004-12-15 |
| CZ292996B6 (cs) | 2004-01-14 |
| ES2229329T3 (es) | 2005-04-16 |
| DE69731941T2 (de) | 2005-05-25 |
| CA2236117C (en) | 2004-11-16 |
| HUP9901872A3 (en) | 2001-06-28 |
| WO1997029082A1 (en) | 1997-08-14 |
| EP0885879A4 (en) | 2002-03-20 |
| KR100434915B1 (ko) | 2004-10-20 |
| DE69731941D1 (de) | 2005-01-20 |
| US5900503A (en) | 1999-05-04 |
| CA2236117A1 (en) | 1997-08-14 |
| CN1073555C (zh) | 2001-10-24 |
| HUP9901872A2 (hu) | 1999-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2190570C (en) | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives | |
| CN110691771A (zh) | 顺式-对位取代的环己基氨基腈盐及其制备方法 | |
| US5856579A (en) | Adduct salts of novel substituted benzylamines and a process for optically resolving them | |
| CZ174498A3 (cs) | Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu | |
| JP4450987B2 (ja) | アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 | |
| JP2860559B2 (ja) | ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法 | |
| JP4482783B2 (ja) | α−アミノケトン類の製造方法 | |
| US6696571B2 (en) | Process for producing α-aminoketones | |
| US6239308B1 (en) | Method for producing α-hydroxy-β-aminocarboxylic acids | |
| US6538160B2 (en) | Process for producing α-aminohalomethyl ketone derivatives | |
| JP3832919B2 (ja) | 光学活性シアンヒドリンの製造法 | |
| US7057066B2 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
| JP3220733B2 (ja) | アセトアミジン類、その製法、およびそれを用いるアセトアミド類の製造方法 | |
| JP2022072636A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| JPH08157437A (ja) | Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 | |
| JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
| JP2019131532A (ja) | 酸無水物、および該酸無水物を用いたｌ−カルノシンの製造方法 | |
| JPH09323960A (ja) | ３−アミノ−１，２−オキシランの製造方法 | |
| JPH0782229A (ja) | アセトアミジン類、その製法、およびそれを用いるアセトアミド類の製造方法 | |
| JP2002332270A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| KR100674119B1 (ko) | 발사르탄의 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한발사르탄의 제조 방법 | |
| CN113061100A (zh) | 拉科酰胺的一种新制备方法 | |
| JP2002080470A (ja) | エポキシド結晶の製造方法 | |
| JPH11512109A (ja) | α−ヒドラジノ酸誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100207 |