JPH07504425A

JPH07504425A - β−フェニルイソセリン及びその類似体の製造法

Info

Publication number: JPH07504425A
Application number: JP5515394A
Authority: JP
Inventors: ブルザ，ジヤン−ドミニク; コメルソン，アラン
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1992-03-10
Filing date: 1993-03-08
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2017-04-30
Also published as: NO943280D0; DE69314779D1; WO1993017997A1; ATE159512T1; CZ283613B6; GEP19981430B; KR950700234A; RU2103258C1; DK0630365T3; GR3025117T3; HU213621B; FI113640B; EP0630365A1; SK281297B6; FR2688499A1; CA2130333A1; EP0630365B1; NO943280L; FI944169A0; RU94045799A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 β−フェニルイソセリン及びその類似体の製造法本発明は顕著な抗腫瘍及び抗白血病活性を有するタキサン誘導体の製造に特に有用な一般式；のβ−フェニルイソセリン及びその類似体の製造のための新規な方法に関する。

一般式（１）においてＡｒはアリール基を示し、Ｒは水素原子又は場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示す。

Ａｒは場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及びアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシルアミ八アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミへアルキルアミへジアルキルアミバカルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニルあるいはα−又はβ −ナフチル基を示すのが好ましく、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アリール基はフェニルあるいはα−又はβ−ナフチル基であると理解する。

さらに特定するとＡｒは場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びトリフルオロメチル基がら選ばれる同−又は異なる１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニル基を示す。

さらに特定するとＡｒは場合により塩素又はフッ素原子、あるいはアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）又はアシルアミノ（アセチルアミノ）基により置換されていることができるフェニル基を示す。

本発明に従い一般式（１）の生成物は一般式：［式中Ａｒ及びＲは上記と同義であり、ｐｈは場合によりハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及び炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、又はニトロ基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子あるいは基により置換されたフェニル基を示す］の生成物の水添分解により得られる。さらに特定するとｐｈは場合によりメトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はニトロ基から選ばれる同− 又は異なる１つ又はそれ以上の基により置換されていることができるフェニル基を示す。

一般に水添分解は触媒の存在下で水素を用いて行う。

さらに特定すると１〜１０重量％のパラジウムを含むパラジウムカーボン、又は最高１０重量％のパラジウムを含むカーボン担持パラジウムジヒドロキシドを触媒として用いる。

水添分解は有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で行う。

場合により炭素数が１〜４の脂肪族アルコールと合わせた酢酸中で方法を行うのが特に有利である。酢酸とメタノールの混合物が特別に興味深い。

本方法の好ましい実施態様に従い、本方法は水素圧下で行い、それは１〜５０パールであることができる。

本方法を行う温度は一般に２０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃である。

水添分解に必要な水素は化学反応により、又は熱分解により水素を放出する化合物、例えば蟻酸アンモニウムにより与えることもできる。

一般式（Ｉ　Ｉ）の生成物は一般式：［式中Ａｒ及びｐｈは上記と同義である］の生成物の加水分解又はアルコーリシスにより得ることができる。

Ｒが上記と同義である一般式Ｒ−ＯＨのアルコールを用いてアルコーリシスを行うのが特に有利であり、方法は酸性媒体中で行う。

アルコーリシスは塩酸などの無機強酸の存在下でメタノールを用いて行うのが好ましい。

アルコーリシスは反応媒体の還流温度近辺の温度で行うのが有利である。

一般式（ＩＩＩ）の生成物は一般式：［式中Ａｒ及びｐｈは上記と同義であり、Ｒ，はエステル又はエーテルの形態でアルコール官能基を保護する基を示す］のけん化又は水添分解、及びそれに続（一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の（３Ｒ，４Ｓ）ジアステレオマーの他のジアステレオマーからの分離により得ることができる。

さらに特定するとＲ１はアルキル、フェニルアルキル又はフェニル基、あるいはＲ’＋ＣＯ基を示し、ここでＲｏ、はアルキル、フェニルアルキル又はフェニル基を示す。

一般にアルコール官能基がエステルの形態で保護されている場合、適した溶媒中で無機又は有機塩基、例えば水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いてけん化を行う。

メタノール−水又はテトラヒドロフラン−水混合物などの水性−有機媒体を溶媒として用いるのが好ましい。反応は一１０〜＋２０℃の温度で行う。

一般にアルコール官能基がエーテルの形態で保護されている場合、場合により例えば蟻酸アンモニウムの分解によりその場生成される水素を用い、１〜１０％（Ｗ／Ｗ）のパラジウムを含むパラジウムブラックなどの触媒の存在下で水添分解を行う。

（３Ｒ，４Ｓ）ジアステレオマーの分離は、場合によりヘキサンなどの脂肪族炭化水素の存在下における酢酸エチルなどの適した有機溶媒からの選択的結晶化により、又はシリカ上のクロマトグラフィーにより行うことができる。

一般式（Ｉ　Ｖ）の生成物は一般式：［式中、Ａ「及びｐｈは上記と同義である］のイミンを一般式：原子を示す］の酸ハライド上に環状付加することにより得ることができる。

一般に反応は一２０〜５０℃、好ましくは０℃近辺の温度で、第３アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）又はピリジンから選ばれる塩基の存在下、メチレンクロリド又はクロロホルムなどの場合によりハロゲン化された脂肪族炭化水素及びベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳香族炭化水素から選ばれる有機溶媒中で行う。

一般式（Ｖ）の生成物はＭ、Ｆｕｒｕｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　１．．２５　（１）、１８１−１８４　（１９７７）に記載の条件下で得ることができる。

Ｒが水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物は、Ｒが場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示す一般式（１）の生成物のけん化によっても得ることができる。

一般にけん化は、メタノール−水混合物などの水性−アルコール性媒体中でアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）などの無機塩基を用いて行い、方法は１０〜４０’Ｃ１好ましくは２５℃近辺の温度で行う。

一般式（１）の酸は顕著な抗腫瘍及び抗白血病性を有する一般式：［式中Ａｒは上記と同義であり、Ｒ２は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ３は場合により水素原子及びアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ニド咀アミノ、アルキルアミ八ジアルキルアミノ、カルバモイル又はトリフルオロメチル基から選ばれる同−又は異なる１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニル基を示し、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であるが、あるいは別の場合Ｒ３は基Ｒ４−０− を示し、ここでＲ１はニー炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が３〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１・−４のジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により４位が置換されていることができる）、炭素数が４〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるか、−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、又は炭素数が１〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上原子又は基により置換されていることができるフェニル基を示すか、−あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる５又は６員の飽和又は不飽和窒素−含有複素環状基を示す］のタキサン誘導体の製造に特に有用である。

Ａｒがフェニル基を示し、Ｒ３がアセチル基を示し、Ｒ３がフェニル基を示す一般式（Ｖｌｌ）の生成物はタキソールの名称で既知であり、Ａｒがフェニル基を示し、Ｒ２が水素原子を示し、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブトキシ基を示す場合はタキソテレ（Ｔａｘｏ　ｔ　ｅ　ｒ　ｅ）の名称で既知である。

一般式（ＶＩＩ）のタキサン誘導体は一般式：［式中、Ａｒ及びＲ３は上記と同義であり、Ｇ３はヒドロキシド官能基を保護する基、例えばメトキシメチル、（１−エトキシ）エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、２．　２．　２−１リクロロエトキシメチル又は２．　２．　２−トリクロロエトキシカルボニル基を示す］の酸を場合によりハライド、無水物又は混合無水物の形態で一般式：［式中、Ｇ、はヒドロキシル官能基を保護する基、例えば２．　２．　２−トリクロロエトキシカルボニル又は、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル又はトリアリールシリル基を示し、ここで各アルキル部分の炭素数は１〜４であり、各アリール部分は好ましくはフェニル基を示し、Ｇ２はアセチル基又はヒドロキシル官能基を保護する基、例えば２．　２．　２−トリクロロエトキシルボニル基を示す］のタキサン誘導体に反応させ、一般式：［式中Ａｒ、Ｒ３、Ｇ３、Ｇ２及びＧ、は上記と同義である］の生成物を得、その後幕Ｇ５、Ｇ２及びＧ３を水素原子で置換することにより得ることができる。

一般にエステル化は縮合剤、例えばジシクロヘキシルカーポジイミドなどのカーポジイミド、又は２−ピリジルカーボネートなどの活性炭酸塩、及び活性化剤、例えば４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンなどのアミノピリジンの存在下で行い、方法は芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、クロロベンゼン）、エーテル（テトラヒドロフラン）、ニトリル（アセトニトリル）又はエステル（酢酸エチル）などの有機溶媒中の０〜９０℃の温度で行う。

保護基Ｇ３、Ｇ２及びＧ３の水素原子による置換は一般に３０〜６０℃の温度の酢酸の存在下で亜鉛で処理することにより、あるいは保護基の１つが２．　２．　２−１−リククロエトキシカルポニル基を示す場合、炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中の溶液において亜鉛の存在下で塩酸又は酢酸などの無機又は有機酸を用いて、あるいは保護基の１つがシリル化基を示す場合、酸性媒体中で処理することにより行う。

一般式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）の酸は一般式［式中、Ａｒ、Ｒ３及びＧ３は上記と同義であり、Ｒｏは場合によりフェニル基により置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す］のエステルを、メタノール−水混合物などの水性−アルコール性媒体中でアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）などの無機塩基を用いてけん化することにより得ることができ、方法は１０〜４０℃、好ましくは２５℃近辺の温度で行う。

一般式（ＸＩ）の生成物はエーテルの製造のための通常の条件下で、さらに特定するとＪ　−Ｎ、Ｄｅｎｉｓ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、旦１．４６−５０（１９８６）に記載の方法に従い、一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ３及びＲｏは上記と同義である］の生成物から得ることができる。

一般式（ＸＩＩ）の生成物はフェニル核が場合により置換されていることができるベンゾイルハライド、あるいは一般式：％式％）［式中、Ｒ４は上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子（フッ素、塩素）又は残基 −０−Ｒ４又は−ＯＣｏ　ＯＲ４を示す］の生成物を、Ｒが場合によりフェニル基により置換されていることができる炭素数が１〜４アルキル基又はフェニル基を示す一般式（１）の生成物と反応させることにより得ることができる。

一般に方法は重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下のメチレンクロリドなどの有機溶媒中で行う。

Ａｒがシアノ基により置換されたフェニル基を示す一般式（ＸＩＩ）の生成物は、Ａｒがカルバモイル基により置換されたフェニル基を示し、アルコール官能基が好ましくはシリル化基により保護された一般式（ＸＴＩ）の生成物を脱水し、その後保護基を水素原子で置換することにより得ることができる。

脱水は一般にアミドからのニトリルの製造のための通常の方法に従って行うことができる。例えばピリジン中のオキシ塩化リンを用いる。

一般式（Ｖｌｌ）のタキサン誘導体は、最初に一般式（Ｘｌｌ）の生成物を一般式［式中、Ａｒ及びＲ８は上記と同義であり、Ｒ３及びＲ６は同−又は異なり水素原子又は炭素数が１〜４のアルキル基、場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコキシ基により置換されていることができるアリール基、好ましくはフェニル基を示すか、あるいは別の場合Ｒ５は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリハロメチル基、例えばトリクロロメチル基を示し、Ｒ６は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒｓ及びＲ６は一緒になってそれらが結合している炭素原子と共に４〜７員の環を形成する］のオキサゾリジン誘導体に変換し、続いて一般式（ＩＸ）のタキサン誘導体を一般式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の酸を用いてエステル化し、一般式：［式中、Ａｒ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ８、ＲＳ及びＲ６は上記と同義である］の生成物を得、Ｒ５及びＲ６が同−又は異なり炭素数が１〜４のアルキル基、又はアリール基、好ましくは場合により置換されていることができるフェニル基を示すか、あるいは別の場合Ｒ５がトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されたフェニル基を示し、Ｒ６が水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ５及びＲ６は一緒になってそれらが結合している炭素原子と共に４〜７員の環を形成する場合、それを一般式のタキサン誘導体を介して一般式（ＶＩＩ）のタキサン誘導体に変換し、それをベンゾイルクロリド又は一般式（ＸＩＩＩ）の生成物を用い、例えばＰＣＴ出願ＷＯ９２０９５８９に記載の条件下でアシル化してから一般式：の生成物を得、その保護基Ｇ１及びＧ２を上記の条件下で水素原子により置換することによっても得ることができる。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

実施例１活性炭粉末担持パラジウムの３％懸濁液０．９１ｇに３０ｃｍ３のメタノール及びｌＱｃｍ”の酢酸の混合物中の１．６ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ− ３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノー３−フェニルプロピオン酸メチルの溶液を加える。反応混合物を２５０ｃｍ３のステンレススチールのオートクレーブ中で撹拌しながら２６００ｋＰａ（２６バール）の水素圧において６５℃の温度に４時間加熱する。続いて反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、セライトを含む焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを１０ｃｍ３のメタノールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて４０℃近辺の温度の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。残留物に４Ｏｃｍ’の蒸留水を補足し、得られた溶液を水酸化ナトリウムの７．５Ｎ水溶液８ｃｍ’を加えることによりｐＨ７近辺のアルカリ性とし、続いて６０ｃｍ”のジクロロメタンで４回抽出する。

有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。かくして０．７４ｇの白色結晶が得られ、それをジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル（体積により７Ｏ−３０）の混合物１０ｃｍ３から再結晶し、０．５４ｇの（２Ｒ１３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルが１０１℃の融点の白色結晶の形態で得られ、その特性は以下の通りであるニー比旋光度＝　［α］２°、＝−１９°（ｃ＝０．５１；メタノール）−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　；　ＣＤＣ１３）δ（ｐＩ）ｍ）：　２．２２　（ｍ、３Ｈ：　−ＮＨ２及びＯ旦’）　；３．８１　（Ｓ。

３ＨニーＣ００Ｃ旦３）　；４．３２　（ｓ、２Ｈ；　、Ｃ旦ＯＨ及び−Ｃ旦ＮＨ，）ニア、２０〜７．５　（ｍ、５ＨニーＣ５Ｈｓ）。

（２Ｒ，３Ｓ）　−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノー３−フェニルプロピオン酸メチルは以下の方法で製造することができる：３０ｃｍ”のメタノール及び６ｃｍ”の６Ｎ塩酸水溶液の混合物中の０゜８ｇの（３Ｒ，４Ｓ）　−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの溶液を２０時間還流しく６５℃）、続いて２０ ℃近辺の温度に冷却し、４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

残留物に２０ｃｍ”の蒸留水を補足し、水酸化ナトリウムの７．５Ｎ水溶液を加えることによりｐＨ７近辺までアルカリ性とし、続いて２．５ｃｍ”のジクロロメタンを用いて３回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。かくして０．７４ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）　−１−フェニル］エチルアミノー３−フェニルプロピオン酸メチルが淡黄色の油の形態で得られ、その特性は以下の通りであるニー比旋光度：　［（！］　”Ｄ＝　２２．７”　（ｃ＝１．００　：メタノール）−ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ　：　ＣＤＣ１ｇ）δ　（ｐｐｍ）　二　１．　３４　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　：　−ＣＣ旦ｓ）；２．７（ｍ、２ＨニーＣＮＨＣ−及び−Ｏ旦）　；３．７１　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７ＨｚニーＣ旦ＮＨ）　；３．８４　（ｓ、　３Ｈ：　−ＣＯＯＣＨｓ）　；４．２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４ＨｚニーＣ旦０Ｈ−）　；４．３５　（ｄ、　１１−Ｉ、　Ｊ＝４ＨｚニーＣ旦ＮＨ）；　７．２０〜７．４５　（ｍ、５ＨニーＣｏ旦Ｓ）。

（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンは以下の方法の１つに従って製造することができる：１）水酸化カリウムのＩＮＮ水溶液１２０ｃｍ反び９０ｃｍ”のテトラヒドロフランの混合物に、１２０ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の３−アセトキシ−４− フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の７５／２５モル比の混合物３．３ｇの溶液を、０℃近辺の温度で撹拌しながら３５分かけて加える。添加の完了後、反応媒体をＯ℃近辺の温度で１時間撹拌し、続いて１２０ｃｍ３の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び１００ｃｍ”の蒸留水を補足する。水相をデカンテーションにより分離し、１００ｃｍ５の酢酸エチルで３回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。かくして２．８ｇの白色結晶が得られ、それを酢酸エチルとヘキサンの混合物（体積により８０８０−２０）３５’から再結晶し、１．９２ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンを融点が１６２℃の白色結晶の形態で得、その特性は以下の通りであるニー比旋光度＝　［α］　”ｏ＝　＋　１３２°（ｃｍ１．０８；メタノール）−ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ　；　ＣＤＣＩ　３）３−アセトキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチドンのＡ形態及びＢ形態の混合物は以下の方法で製造することができる：１８０ｃｍ’のクロロホルム中の１４．６３ｇの（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン（１ −フェニルエチルアミン）の溶液に、２０℃近辺の温度で撹拌しながら１９．６ｃｍ”のトリエチルアミンを加え、続いて反応混合物を一２０℃近辺の温度に冷却し、この温度を保って９０ｃｍ”のクロロホルム中の５．　１７　ｃｍ３の２ −アセトキシアセチルクロリドを７５分かけて滴下する。２０℃近辺の温度に保った溶液を１６時間撹拌し、続いて塩酸の２．７Ｎ水溶液３００ｃｍ５を補足する。デカンテーションにより有機相を分離し、３００ｃｍ３の蒸留水で２回、その後３００ｃｍ”の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。かくして１６．５　ｇの茶色の油が得られ、それを直径が６．８　ｃｍのカラムに含まれる８００ｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル（体積により７Ｏ−３０）］により精製し、２２ｃｍ”の両分を回収する。両分１００〜１５３を集め、４０℃ の減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。かくして３−アセトキシ−４− フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマーの７５／２５のモル比の混合物１０．６５ｇが黄色油の形態で得られる。

（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）はＭ、Ｆｕｒｕｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、１９７７．２５　（１）、１８１−１８４に記載の方法に従って製造することができる。

２）３−イソブチリルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の７０／３０モル比の混合物１００ｍｇから出発する以外は上記の方法を行うことにより、８２ｍｇの（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）− １−フェニル］エチルー２−アゼチジノンが融点１６２℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は上記で得た生成物と同一である。

３−イソブチリルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物は、１．　９１ｇの（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）及び１ｇの２−イソブチリルオキシアセチルクロリドから出発する以外は上記の方法を行うことにより製造することができる。３−イソブチリルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマーの７０／３０モル比の混合物１．２７ｇが黄色油の形態で得られる。

２−イソブチリルオキシアセチルクロリドは以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保った１００ｃｍ３のジクロロメタン中の５ｇのグリコール酸の溶液に、２０℃近辺の温度で撹拌しながら１８．３Ｏｍ”のトリエチルアミンを加え、続いて反応混合物を５℃近辺の温度に冷却し、この温度を保ちながら１３．　８ｃｍ３のイソブチリルクロリドを３０分かけて滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌する。現れた沈澱を濾過により分離し、１００ｍ３のジクロロメタンで２回洗浄する。集めた濾液を６０ｃｍ’の塩化アンモニウムの飽和水溶液、続いて３Ｏｃｍ’の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。か（して１３ｇの黄色油が得られ、それに２４ｃｍ”のスルフィニルクロリドを加える。得られた溶液を２．５時間還流し、続いて減圧下（０，０７ｋＰａ　：０．５ｍｍＨｇ）で蒸留する。か（して３．４ｇの２−イソブチリルオキシアセチルクロリドが無色の液体の形態で得られ、それを０．０７ｋＰａの圧力において４５〜５０℃で蒸留する。

３）パラジウムカーボン粉末の１０％の分散液４３ｍｇに６ｃｍ”のメタノール中の３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマー、Ａ形態及びＢ形態の６０／４０モル比の混合物９１ｍｇの溶液、続いて３２ｍｇの蟻酸アンモニウムを加える。

反応混合物を２０℃近辺の温度のアルゴン雰囲気下で撹拌しながら７２時間保ち、続いてパラジウムの１０５分散液５６ｍｇ及び１２８ｍｇの蟻酸アンモニウムを加える。反応混合物を撹拌しながらこの温度に２６時間保つ。続いてセライトを含む焼結ガラス上で反応混合物を濾過する。焼結ガラスを５ｃｍ”のジクロロメタンで３回洗浄し、続いて集めた濾液を４０℃近辺の温度の減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮する。かくして７０ｍｇの白色結晶が得られ、それをプレート（厚さが１ｍｍのゲル；２０ｃｍプレートで２０回）上に沈着させたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより１０ｍｇづつ精製する。紫外線下で所望の生成物に対応する領域の位置を決定した後、この領域をこすり取り、シリカを回収し、続いて焼結ガラス上で５ｃｍ３のジクロロメタンで１０回及び２ｃｍ”のメタノールで５回洗浄する。

濾液を集め、４０℃の減圧下（０，２７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。かくして２８ｍｇの（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１ −フェニル］エチルー２−アゼチジノンが融点１６２℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は上記で得た生成物と同一である。

３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２ −アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物は、２．０ｇの（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）及び１．３８ｇの２−ベンジルオキシアセチルクロリドを用いて出発する以外は上記の方法を行うことにより製造することができる。かくして３−ベンジリレオキシ−４−フェニル−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマーの６０／４０モル比の混合物１．　２５ｇが黄色油の形態で得られる。

実施例２アルゴン雰囲気下に保った８ｃｍ”のジクロロメタン中の０．５３ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルの溶液に０．２５ｇの炭酸水素ナトリウムを加え、続いて２０℃近辺の温度で２ｃｍ’ のジクロロメタン中の０．７３ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で７２時間撹拌し、続いて２０ｃｍ”の蒸留水を補足する。

水相をデカンテーションにより分離し、１０ｃｍ３のジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

かくしてジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に０１４５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルが融点１３５℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は欧州特許ＥＰ　０，４１４．６１０に記載のものと同一であるニー比旋光度：　［α］１・。＝−２，６’　（ｃｍ１　；メタノール）［ａ］　 ”ｏ＝　７．４”　（ｃｍ１．０３　；クロロホルム）−ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ　；　ＣＤＣ１ｓ）δ（ｐＩ）ｍ）：　１．４２　（Ｓ、９Ｈ：　ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓ）；　３゜１６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ　ニーＯＨ）；　３．８７　（ｓ、３ＨニーＣ００ＣＨｓ）：　４．４８　（ｍ、ＩＨ：　ＣＨＯＨ）；　５．２２　（ブロードｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．５ＨｚニーＣ旦ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓ）；５゜３９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ　；−Ｎ旦Ｃ００Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）；　７゜２０〜７．４５　（ｍ、５Ｈ：　ＣａＨｓ）。

かくして得られた生成物は欧州特許ＥＰ　Ｏ，３３６，８４１に記載の条件下でタキソテレに変換することができる。

実施例３活性炭粉末担持パラジウムの１０％分散液１ｇに９５ｃｍ”のメタノール及び３２ｃｍ”の酢酸の混合物中の５．０５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３ −［（Ｓ）　−１−フェニル］エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルの溶液を加える。反応混合物を１０００−ｃｍ”のステンレススチールのオートクレーブ中の２３００ｋＰａ　（２３バール）の水素圧において撹拌しながら６５℃に５時間加熱する。続いて反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、セライトを含む焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを３Ｑｃｍ”のメタノールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて４０℃近辺の温度の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

残留物に５Ｑｃｍ３の蒸留水を補足し、得られた溶液を水酸化ナトリウムの７．５Ｎ水溶液を加えたｐＨ７近辺のアルカリ性とし、続いて８９ｃｍ”のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃近辺の減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。かくして２．４５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルが融点１０５℃のクリーム色の結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　；ＣＤＣｌ３＋εＣＤＩＣ０ＯＤ；ｐｐｍにおけるδ）３．５６　（ｓ、３ＨニーＣ００Ｃ旦ｓ）：４．６１及び４．６９　（２ｍｔ。

それぞれＩＨニーＣＨＯＨ及び−ＣＨＮＨり；　７．０６　［ｔ、Ｊ＝８゜５Ｈｚ、２ＨニーＣ，Ｈ，Ｆ　Ｃ一旦３及び−８５）］　；　７．４６　［ｄｄ。

Ｊ＝８．５及び６．５Ｈｚ、２Ｈ：　Ｃ１１Ｈ４Ｆ　（−Ｈ２及び−Ｈ６）］。

（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ −３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルは以下の方法で製造することができる：１７５ｃｍ”のメタノール及び塩酸の６Ｎ水溶液３５ｃｍ３の混合物中の５．４５ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１− ［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの溶液を１８時間還流しく６５℃）、続いて２０℃近辺の温度に冷却し４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。残留物に１５０ｃｍ”の蒸留水を補足し、水酸化ナトリウムの７．５Ｎ水溶液を加えることによりｐＨ７近辺のアルカリ性とし、続いて１５０ｃｍ’のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

かくして５．０８ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルが淡黄色部の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲｘベクトル（３００ＭＨｚ　；ＣＤＣｌ５；　Ｄｐｍにおけるδ）１．２６　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３ＨニーＣＨＣ旦３）　；　３．６０　（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨニーＣ旦ＣＨｓ）：３．７９　（ｓ、３ＨニーＣ００Ｃ旦３）；４．１２及び４．１９　（２ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、それぞれＩＨニーＣ旦ＯＨ旦、及び −〇、Ｈ，Ｆ　（−且２及び一旦６）］。

（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンは以下の方法で製造することができる：水酸化カリウムのＩＮ水溶液４７０ｃｍ”及び２５０ｃｍ３のテトラヒドロフランの混合物に、０℃近辺の温度で撹拌しながら３００ｃｍ”のテトラヒドロフラン中の３−アセトキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマー、Ａ及びＢ形態の７５／２５モル比の混合物１２．４ｇの溶液を７５分かけて加える。添加の完了後、反応媒体を０β近辺の温度で２．５時間撹拌し、続いて２５０ｃｍ”の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を補足する。水相をデカンテーションにより分離し、２５０ｃｍ３の酢酸エチルで３回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

かくして１０．１ｇの白色結晶が得られ、それを酢酸エチル及びヘキサン（体積により８Ｏ−２０）の混合物５５ｃｍ”から再結晶し、５゜４５ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンを融点１５５℃の白色結晶の形態で得、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　；　ＣＤＣＩ　ｓ　；　ｐｐｍにおけるδ）７．３０［ｍｔ、７ＨニーＣ，Ｈ，及び−Ｃ，８４Ｆ（一旦２及び一旦６）］。

］３−アセトキシー４−４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物は以下の方法で製造することができる：２２０ｃｍ３のクロロホルム中の１６．８ｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ）− ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）の溶液に、２０℃近辺の温度で撹拌しながら２０．８ｇのトリエチルアミンを加え、続いて反応混合物を一２０℃の温度に冷却し、この温度を保ちながら８０ｃｍ”のクロロホルム中の８．２ｇの２−アセトキシアセチルクロリドの溶液を１時間かけて滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、続いて塩酸の２．７Ｎ水溶液２００ｃｍ ’を補足する。

デカンテーションにより有機相を分離し、２００ｃｍ”の蒸留水で２回、続いて２００ｃｍ３の炭酸水素すトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。かくして１９．７ｇの茶色の油が得られ、それを直径が８．５ｃｍのカラムに含まれる１１００ｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し［溶離剤ニジクロヘキサン−酢酸エチル（体積により７Ｏ−３０）］　、６６０ｃｍの両分を集める。所望の生成物のみを含む両分を集め、４０℃の減圧下（０，２７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。かくして３−アセトキシ −４−（４−フルオロフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２− アゼチジノンの２つのジアステレオマーの７５／２５モル比の混合物１３゜７ｇが黄色部の形態で得られる。

（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ）ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）は以下の方法で製造することができる：８０ｃｍ’のジクロロメタン中の１２．４ｇの４−フルオロベンズアルデヒドの溶液に、２０℃近辺の温度で撹拌しながら１３ｃｍ３の（Ｓ）＝１−フェニルエチルアミン及び６ｇの４人モレキュラーシーブを加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、続いてセライトを含む焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを２０ｃｍ３のジクロロメタンで３回洗浄し、濾液を集め、続いて４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。かくして１８．３ｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ）ベンジリデン（１− フェニルエチルアミン）が乳白色部の形態で得られる。

実施例４アルゴン雰囲気下に保った６０ｃｍ”のジクロロメタン中の２．４ｇの（２Ｒ，３Ｓ）　−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルの溶液に０．９５ｇの炭酸ナトリウムを加え、続いて２０℃近辺の温度で２０ｃｍ３のジクロロメタン中の２゜４６ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、続いて１００ｃｍ３の蒸留水を補足する。水相をデカンテーションにより分離し、５０ｃｍ”のジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃近辺の減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。

かくしてジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に２．３５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３− （４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルが融点１２５℃の白色結晶の形態で得られ、それを欧州特許ＥＰ　Ｏ，３３６，８４１に記載の条件下で（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ− ３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β９７β、１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに変換する。

実施例１に記載の条件下で方法を行い、以下の中間体を介して（２Ｒ１３Ｓ）− ３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルを融点が１３４℃のクリーム色の結晶の形態で製造するニー黄色部の形態（７）（２Ｒ，３Ｓ）−２−ｔニトロキシ−３−［（Ｓ）　−１ −フェニルエチルアミン−３−（４−１リフルオロメチルフエニル）プロピオン酸メチル、一融点が１６５℃の白色結晶の形態の（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２ −アゼチジノン、 −白色ペーストの形態の３−アセトキシ−４−（４−１−リフルオロメチル）− １−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物、一融点が５０℃より低い白色結晶の形態の（Ｓ）−Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェニル）ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）。

実施例６２．７３ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルを用いて出発する以外は実施例２に記載の方法を行うことにより、２．４３ｇの（２Ｒ２３Ｓ）　３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸メチルを融点が１２０℃の白色結晶の形態で得、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　；ＤＭＳＯ−ｄｓ；　ｐｐｍにおけるδ）１．４０　［ｓ、９ＨニーＮＨＣＯＯ（Ｃ旦ｓ）　ｓｌ　；　３．６２　（Ｓ、　３Ｈニーｃｏｏｃ旦ｓ）：４．４０　（ｍｌ、ＩＨニーＣ旦ＯＨ）　；　５．０８　［（ｄｄ、Ｊ＝１１及び４．５Ｈｚ、ＩＨニーＣ旦ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓｌ；５．６５　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＩＨニー０旦）　；７．４０　［ｄ、Ｊ＝かくして得た生成物を欧州特許ＥＰ０，３３６，８４１に記載の条件下で（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ −３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α −ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β。

７β、１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに変換する。

実施例７実施例１に記載の条件下で方法を行い、以下の中間体を介して（２Ｒ９３Ｓ）− ３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチルを融点が１１９℃のクリーム色の結晶の形態で製造するニー融点が１２２℃の白色結晶の形態の（２Ｒ，３Ｓ）　−２−ヒドロキシ−３− ［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチル、 −融点が２２０℃の白色結晶の形態の（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノン、 −融点が１３６℃の白色結晶の形態の３−アセトキシ−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物、 −融点が５０℃より低い白色結晶の形態の（Ｓ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ）ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）。

実施例８０．８ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチルを用いて出発する以外は実施例２に記載の方法を行うことにより、０．８２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチルを融点が１２０℃の白色結晶の形態で得、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ　：ＤＭＳＯ−ｄｓ；　ｐｐｍにおけるδ）１．３９　［ｓ、９Ｈ：　ＮＨＣＯＯＣ（Ｃ）（ｓ）　ｍｌ　；　２．９０　［ｓ、６ＨニーＮ　（ＣＨｓ）！］　；　３．５９　（Ｓ、３ＨニーＣ００ＣＨｓ）：　４．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．５及び４．５Ｈｚ、ＩＨニーＣＨＯＨ）；４．８１　［（ｄｄ、Ｊ＝９．５及び４．５Ｈｚ、ＩＨニーＣ１（ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓｌ；５．４７　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨニーＯＨ）；７．０２　［ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、ＩＨニーＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓｌ　；　６．６６　［ｄ、Ｊ＝８゜５Ｈｚ、２ＨニーＣ５Ｈ４Ｎ　（ＣＨｓ）＊（−Ｈ３及び−Ｈ５）］；７．１かくして得た生成物を欧州特許ＥＰ０，３３６．８４１に記載の条件下で（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β、７β、１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに変換する。

実施例９活性炭粉末担持パラジウムジヒドロキシドの２０％分散液２．１ｇに１００ｃｍ ”のメタノール及び３ｃｍ”の酢酸の混合物中の５．５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）　− ３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノプロピオン酸メチルの溶液を加える。反応混合物を２０℃近辺の温度及び１２０ｋＰａ　（１，２バール）の水素圧において６０時間撹拌する。続いて反応混合物をセライトを含む焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを１５０ｍ３のメタノールで３回洗浄し、濾液を集め、続いて４０℃近辺の温度の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。回収された結晶を焼結ガラス上で２０ｃｍ”のジエチルエーテルを用いて洗浄する。

かくして４．６ｇの（２Ｒ，３３）−３−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルが融点２０６℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；ｐｐｍにおけるδ）１．９０　（ｓ、３Ｈ：　ＣＨｓＣ○Ｏ）　；３．　６０　（ｓ、３Ｈ：　−Ｃ０ＯＣ旦ｓ）；４．１３（リミットａｂ、　２ＨニーＣ旦ＯＨ及び−Ｃ旦ＮＨ’３）：　７．３０及び７．　９５　（２ｓ、それぞれＩＨニーＣＯＮ旦２）ニア、　４０　［（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２ＨニーＣ，、Ｈ４Ｃ０ＮＨ，（一旦２及び一旦６）］　；　７．８０　［ｄ、Ｊ＝８．５，２ＨニーＣ６Ｈ４ＣＯＮＨ２（一旦３及び一旦５）］。

（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノプロピオン酸メチルは以下の方法で製造することができる２１００ｃｍ”の酢酸中の１０ｇの（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル） −３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの溶液に、１０．９ｇの酢酸水銀を加える。反応媒体を５時間還流し、続いて２０ ℃近辺の温度に冷却し、４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

残留物に１５０ｃｍ’のメタノールを補足し、４０℃近辺の温度における減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。残留固体に３００ｃｍ３のメタノールを加え、４０℃近辺の温度で撹拌しながら反応媒体に無水塩酸のガス流を１．５時間注入する。

反応媒体を４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥し、続いて３００ｃｍ３の酢酸エチル、３００ｃｍ”の蒸留水及び１００ｃｍ”の炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の混合物中に注ぐ。水相をデカンテーションにより分離し、２５０ｃｍ ”の酢酸エチルで２回再抽出する。有機相を集め、１５０ｃｍ”のナトリウムスルフィドの３％水溶液で２回、続いて１００ｃｍ３の蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、その後４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。回収した結晶を焼結ガラス上で２０ｃｍ”のジエチルエーテルを用いて洗浄する。かくして５．５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルアミノプロピオン酸メチルが融点１３０℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　；ＣＤＣｌ５；ｐｐｍにおける６５１．３０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３ＨニーＣＨＣ旦ｓ）　；　３．６５　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨニーＣＨＣＨｓ）；３．８５　（Ｓ、３Ｈ：　Ｃ００Ｃ旦Ｓ）；４．２５及び４．　３５　（２ｄ、Ｊ＝３．　５Ｈｚ、それぞれｌＨニーＣＨＯＨ及び −ＣＨＮＨ−）；　５．９７及び６．１７（２つの非分離複合体、　それぞれｌＨ：　Ｃ０ＮＨｚ）；　７．２０〜７．４０　（ｍｔ、５ＨニーＣ５Ｈｓ）；７．４１　［ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２ＨニーＣ，Ｈ４Ｃ０Ｎ１１！（）（２及びＨ６）］　ニア、８１．［ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ：　ＣｓＨ，ＣＯＮＨ２（Ｈ３及びＨ５）］。

（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ） −１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンは以下の方法で製造することができる：５５０ｃｍ’のメタノール中の３−アセトキシ−４−（４−シアノフェニル）− １−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマー、Ａ及びＢ形態の６５／３５モル比の混合物５５゜３ｇの溶液に、０℃近辺の温度で撹拌しながら無水アンモニアのガス流を３時間注入する。反応媒体を４０℃近辺の減圧下（２，７ｋ　Ｐ　ａ）で濃縮乾燥する。

４１ｇの白色結晶が得られ、それを２８０ｃｍ３の酢酸エチル及び７０ｃｍ’のジエチルエーテルの混合物から再結晶する。得られた結晶を２度目に１６０ｃｍ３の酢酸エチルから再結晶し、続いて３度目に１００ｃｍ３のアセトニトリルから再結晶する。か（して１０ｇの（３Ｒ３４Ｓ）−４−（４−シアノフェニル） −３−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンを融点１３９℃の白色結晶の形態で得、その性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　；ＣＤＣｌ５；ｐｐｍ１：おけるδ）１．３９　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３ＨニーＣＨＣ旦ｓ）　：　３．８９　（ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＩＨニー０旦）；４．５４　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨニーＣ旦Ｃ５Ｈｓ）　：　４．９６　（ｄｄ、　Ｊ＝６．５及び４Ｈｚ、ＩＨニーＣＨＯＨ）；　４．９６　（Ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ：　ＣＨＣＨｓ）；７゜１０〜７．４０　（ｍ　ｔ、　５Ｈ：　Ｃ，＋旦ｓ）　；７．４３　［ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２Ｈ：　−Ｃ６Ｈ４ＣＮ　（一旦２及び一旦６）］　；７．６６　［ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ：　Ｃｓ旦４ＣＮ（一旦３及び一旦５）］。

］３−アセトキシー４−４−シアノフェニル）　−１−［（Ｓ）−１，−フェニル］エチルー２−アゼチジノンのＡ及びＢ形態の混合物は以下の方法で製造することができる：６００ｃｍ３のクロロホルム中の５６．１ｇの（Ｓ）　−Ｎ　−（４−シアノ） −ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）の溶液に、０℃近辺の温度で撹拌しながら４７．６ｇのトリエチルアミンを加え、続いてこの温度を保ちながら５００ｃｍ’のクロロホルム中の１８．６ｇの２−アセトキシアセチルクロリドの溶液を３時間かけて滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、続いて２５０ｃｍ’の蒸留水を補足する。デカンテーションにより有機相を分離し、２５０ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。かくして７６ｇの茶色の油が得られ、それを直径が１５ｃｍのカラムに含まれる３５００ｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤ニジクロロメタン）。所望の生成物のみを含む両分を集め、４０℃の減圧下（０，２７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。か（して３−アセトキシ−４−（４−シアノフェニル）−１［（Ｓ）−１−フェニル］エチルー２−アゼチジノンの２つのジアステレオマーの６５／３５モル比の混合物５５．３ｇが乳白色の油の形態で得られる。

（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ）ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）は以下の方法で製造することができる：２００ｃｍ”のジクロロメタン中の２５ｇの４ −シアノベンズアルデヒドの溶液に、２０℃近辺の温度で撹拌しながら２４．３ｃｍ’の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン及び１２ｇの４人モレキュラーシーブを加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、続いてセライトを含む焼結ガラス上で濾過する。焼結ガラスを５Ｑｃｍ”のジクロロメタンで３回洗浄し、濾液を集め、続いて４０℃近辺の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。かくして４１．４ｇの（Ｓ）−Ｎ−（４−シアン）ベンジリデン（１−フェニルエチルアミン）が無色の油の形態で得られる。

実施例１０アルゴン雰囲気下に保った５０ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の２゜２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）　−３−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルの溶液に、２０℃近辺の温度で１゜２４ｇの炭酸水素ナトリウムを加え、続いて１．６２ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で４８時間撹拌し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥し、２０ｃｍ”の蒸留水を補足する。形成された固体を濾過により分離し、１０ｃｍ”の蒸留水、続いて１０ｃｍ”のジイソプロピルエーテルで洗浄し、空気乾燥する。

か（して２．１ｇの（２Ｒ，３８）　−３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルが融点２３２℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　；ＤＭＳＯｄｓ；りＩ）ｍにおけるδ）１．４１　［ｓ、９ＨニーＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）　ｓ］　：　３．６２　（Ｓ、　３ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）　ｓ］；　５．　６５　（ブロードな非分解複合体、ＩＨ，−０Ｈ）；７．３９及び８．００　（２ｓ、それぞれＩＨ：　Ｃ０ＮＨり；７．４１　［ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２ＨニーＣ５Ｈ４ＣＯＮＨｚ（−Ｈ２及び −Ｈ６）］　；　７．８４　（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２ＨニーＣａＨ４Ｃ０ＮＨｚ（一旦３．一旦５）］。

かくして得た生成物を欧州特許ＥＰ０，３３６．８４１に記載の条件下で（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ −３−（４−カルバモイルフェニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１β、７β。

１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに変換する。

実施例１１アルゴン雰囲気下に保った１、８ｇの（２Ｒ，３３）　−３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル及び１５ｃｍ”の無水ピリジンの混合物に、２０℃近辺の温度で１．９７ｃｍ”のトリエチルクロロシランを滴下する。添加が完了したら反応媒体を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、続いて２００ｃｍ”の蒸留水及び５０ｃｍ’のジクロロメタンの混合物に注ぐ。水相をデカンテーションにより分離し、続いて５９ｃｍ”のジクロロメタンで３回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥し、回収した結晶を焼結ガラス上で２０ｃｍ”のジイソプロピルエーテルを用いて洗浄する。

かくして１．９２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−）リエチルシリルオキシブロピオン酸メチルが融点１６５℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　ＨＤＭＳＯ−ｄ、；　ｐｐｍにおけるδ）０．４３　（ｍｔ、６ＨニーＯ３ｉ　（Ｃ旦ｚｃＨｓ）　ｓ；　ｏ、ｇｏ　（ｔ、　Ｊ＝７、５Ｈｚ、　９Ｈ：　Ｏ３ｉ　（ＣＨｚＣ旦ｓ）　ｓ；　１．４０　［８，９Ｈ：　−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓｌ　；３．５６　（ｓ、３Ｈ：　Ｃ００Ｃ旦ｓ）；４゜４２　（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨニーＣ旦ＯＨ）　；５．０４　［ｄｄ、　Ｊ＝９．５及び４．５Ｈｚ、ＩＨニーＣ旦ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓｌ　：　７．３３　［ｄ、Ｊ＝９．５　夏−１ｚ、ＩＨ：　−Ｎ　旦Ｃ００Ｃ（ＣＨｓ）　ｓｌ　；　７．３７及び７．９８　（２ｓ、それぞれＩＨニーＣ０ＮＨｚ）；、７．４６　［ｄ、Ｊ”８．５Ｈｚ、２Ｈ：　Ｃ６Ｈ４ＣＯＮＨ２（一旦２及び一旦６）］；７．８４　（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２ＨニーＣ３Ｈ４ＣＯＮＨ１（一旦３．一旦５）］。

アルゴン雰囲気下に保った２００ｍ３の無水ピリジン中の１．　１８ｇの（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）−２−）リエチルシリルオキシプロビオン酸メチルの溶液に、０℃ 近辺の温度で０．２４ｃｍ’のオキシ塩化リンを滴下する。添加が完了したら、反応媒体を０℃近辺の温度で３時間撹拌し、続いて１００ｃｍ３の蒸留水及び１００ｃｍ”の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の混合物に注ぐ。２０℃近辺の温度で５分間撹拌した後、１００ｃｍ”のジクロロメタンを加え、続いて水相を分離し、８０ｃｍ”のジクロロメタンでそれを２回再抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

残留固体を３０ｃｍ”のメタノールに溶解し、塩酸のＩＮ水溶液３０ｍ３を補足する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で４５分間撹拌し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。残留固体に５Ｑｃｍ”の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を補足し、続いて３０ｃｍ”の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、続いて４０℃の減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾燥する。

回収した結晶を焼結ガラス上で２０ｃｍ”のジイソプロピルエーテルを用いて洗浄する。

かくして０．７５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルが融点２５０℃の白色結晶の形態で得られ、その物理的性質は以下の通りであるニーＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ　；ＤＭＳＯｄａ；　ｐｐｍにおけるδ）かくして得た生成物を欧州特許ＥＰ０．３３６．８４１に記載の条件下で（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ− ５β、２０−エポキシ−１β、７β、１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルに変換する。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年９月１２−

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ａｒはアリール基を示し、Ｒは水素原子又は場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示し、Ｐｈは場合によりハロゲン及び炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、又はニトロ基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子あるいは基により置換されたフェニル基を示す］の生成物を水添分解することを特徴とする一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ａｒ及びＲは上記と同義である］のβ−フェニルイソセリン及びその類似体の製造法。
２．水添分解を触媒の存在下で水素を用いて行うことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
３．触媒がパラジウムカーボン又はカーボン担持パラジウムジヒドロキシドを含むことを特徴とする請求の範囲２に記載の方法。
４．１〜５０バールの水素圧において方法を行うことを特徴とする請求の範囲２又は３に記載の方法。
５．有機溶媒中で方法を行うことを特徴とする請求の範囲２、３又は４のいずれか１つに記載の方法。
６．有機溶媒が場合により炭素数が１〜４の脂肪族アルコールと合わされた酢酸であることを特徴とする請求の範囲５に記載の方法。
７．用いられる一般式（ＩＩ）の生成物を一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中Ａｒ及びＰｈは請求の範囲１と同義である］の生成物の、酸性媒体中のアルコールを用いた加水分解又はアルコーリシスにより得、一般式（ＩＩＩ）の生成物を一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中Ａｒ及びＰｈは請求の範囲１と同義であり、Ｒ１はエステル又はエーテルの形態でアルコール官能基を保護する基を示す］の生成物の、無機塩基による、又は１〜１０重量％のパラジウムを含むパラジウムブラックから選ばれる触媒の存在下における、場合によりその場生成される水素によるけん化又は水添分解、及びそれに続く、得られたジアステレオマーの分離により得、一般式（ＩＶ）の生成物を一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ａｒ及びＰｈは上記と同義である］のイミンの一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中Ｒ１は上記と同義であり、Ｘは臭素又は塩素から選ばれるハロゲン原子を示す］の酸ハライド上への、脂肪族第３アミン及びピリジンから選ばれる有機塩基の存在下における環状付加により得ることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
８．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒはアリール基を示し、Ｐｈは場合により置換されたフェニル基を示し、Ｒ１はエステル又はエーテルの形態でアルコール官能基を保護する基を示す］の生成物。
９．Ａｒが場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及びアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シァノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニルあるいはα−又はβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アリール基はフェニルあるいはα−又はβ−ナフチル基であると理解され、Ｐｈが場合によりハロゲン及び炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、又はニトロ基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニル基を示し、Ｒ１がアルキル、フェニルアルキル又はフェニル基、あるいはＲ ′１−Ｏ基を示し、ここでＲ′１がアルキル、フェニルアルキル又はフェニル基を示す請求の範囲８に記載の生成物。
１０．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａｒは場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及びアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニルあるいはα−又はβ−ナフチル基を永し、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アリール基はフェニルあるいはα−又はβ−ナフチル基であると理解され、Ｒ２は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ３は場合により水素原子及びアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル又はトリフルオロメチル基から選ばれる同一又は異なる１つ又はそれ以上の原子又は基により置換されていることができるフェニル基を示し、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であるか、あるいは別の場合Ｒ３は基Ｒ４−Ｏ −を示し、ここでＲ４は： −炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が３〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基により４位が置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるか、−あるいは場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、又は炭素数が１〜４のアルキルオキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上原子又は基により置換されていることができるフェニル基を示すか、−あるいは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる４〜６員の飽和又は不飽和窒素−含有複素環状基を示す］のタキサン誘導体の製造のための、請求の範囲１に従って得られる生成物の利用。