JPH08501788A

JPH08501788A - タキサン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH08501788A
Application number: JP6508787A
Authority: JP
Inventors: マ，ジヤン−マニユエル; マソノ，ビビアヌ
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 1996-02-27
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: PL308241A1; KR100311198B1; NZ256445A; ZA937318B; DE69306591T2; GR3021997T3; HUT72679A; DK0663906T3; NO309089B1; CZ283261B6; KR950703546A; SK280627B6; SK43695A3; RU2116303C1; FR2696458A1; CA2146250A1; PL182284B1; AU5115093A; US5616739A; MX9305766A

Abstract

(57)【要約】保護されたバッカチンIIIまたは１０−デアセチルバッカチンIIIの一般式（VII）の酸によるエステル化、得られるエステルの保護基の除去、および側鎖のアミン官能基のアシル化による、一般式（Ｉ）のタキサン誘導体の製造方法。式（Ｉ）および（VII）において、Ａｒはアリールを示し、Ｒは水素またはアセチルであり、Ｒ₁はベンゾイルまたはＲ₂−Ｏ−ＣＯ−であり、ここでＲ₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは相異なりそして水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリールまたはアルコキシを表し、そしてＲ₅は１個もしくはそれ以上の塩素原子、（２，２，２−トリクロロエチル、（２−トリクロロメチルイソプロピル）により置換されたアルキル基である。

Description

【発明の詳細な説明】タキサン誘導体の製造方法本発明は、顕著な抗白血病性および抗癌性を有する一般式：のタキサン誘導体（taxane derivatives）の新規な製造方法に関する。一般式（Ｉ）において、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、Ｒ₁はベンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を表し、ここでＲ₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニルまたは窒素系複素環基を表し、そしてＡｒはアリール基を表す。特に、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、そしてＲ₁はベンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を表し、ここでＲ₂は −場合によりハロゲン原子並びにヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位置で炭素数１〜４のアルキル基またはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基、フェニル、シアノもしくはカルボキシル基またはアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜１０のビシクロアルキル基、 −或いは、場合により炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される１個もしくはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基、 −或いは、場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５−または６−員の窒素系複素環式基を表し、ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいと理解され、そしてＡｒは場合によりハロゲン（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１個もしくはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であること並びにアルケニルおよびアルキニル基の炭素数は３〜８でありそしてアリール基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であることと理解される。特に非常に重要なものは、Ｒが水素原子またはアセチル基を表し、Ｒ₁がベンゾイルまたはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表し、そしてＡｒがフェニル基を表すものである。Ｒ₁がベンゾイル基を表す一般式（Ｉ）の生成物はタキソール（taxol）および１０−デアセチルタキソールに相当し、そしてＲ₁がｔ−ブトキシカルボニル基を表す一般式（Ｉ）の生成物はヨーロッパ特許第０，２５３，７３８号の主題を形成するもに相当する。国際出願ＰＣＴＷＯ９２／０９，５８９号に記載されている方法によると、一般式（Ｉ）の誘導体は下記の方法により得られる： −一般式：［式中、Ａｒは上記で定義したとおりであり、Ｒ′₂およびＲ′₃は同一もしくは相異なり場合により１個もしくはそれ以上のアリール基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、またはアリール基を表すか、或いはＲ′₂およびＲ ′₃がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成し、Ｇ₁はヒドロキシル官能基を保護する基を表しそしてＧ₂はアセチル基またはヒドロキシル官能基を保護する基を表し、そしてＢｏｃはＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す］の生成物を得るための、一般式：［式中、Ａｒ、Ｂｏｃ、Ｒ′₂およびＲ′₃は上記で定義したとおりである］のオキサゾリジン誘導体と一般式：［式中、Ｇ₁およびＧ₂は上記で定義したとおりである］の保護された１０−デアセチルバッカチンIIIまたはバッカチンIIIとの縮合、 −一般式：［式中、Ａｒ、Ｇ₁およびＧ₂は上記で定義したとおりである］の生成物を得るための、Ｇ₁およびＧ₂に影響を与えない条件下における酸媒体中での一般式（IV）の生成物の処理、 −一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁およびＧ₂は上記で定義したとおりである］の生成物を得るための、ベンゾイル基または基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を加えるための適当な試薬を用いる一般式（Ｖ）の生成物の処理、並びに −一般式（Ｉ）の生成物を得るための、一般式（VI）の生成物の保護基Ｇ₁およびＧ₂の水素原子による置換。１）Ｇ₁および適宜Ｇ₂がヒドロキシル官能基を保護する基、好ましくはトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリルまたはトリアリールシリル基、そして特に基Ｒ₅−Ｏ−ＣＯ− を表し、ここでＲ₅は以下で定義したとおりである、一般式（III）のバッカチン IIIまたは１０−デアセチルバッカチンIIIを一般式：［式中、Ａｒは上記で定義したとおりであり、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは相異なり、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数２〜４のアルケニル基、またはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分が場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すアラルキル基、または場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で代表されるアリール基を表すか、或いはＲ₃およびＲ₄がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成し、そしてＲ₅は１個もしくはそれ以上の塩素原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基を表す］の酸によりエステル化して、一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｇ₁およびＧ₂は上記で定義したとおりである］の生成物を得、２）得られる一般式（VIII）の生成物のヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護する基を水素原子により置換して一般式：［式中、ＡｒおよびＲは上記で定義したとおりである］の生成物を得、３）得られる一般式（IX）の生成物を置換基Ｒ₁をアミノ官能基上に導入し得る試薬で処理して一般式（Ｉ）の生成物を得ることにより一般式（Ｉ）の生成物が得られることを今回見いだし、そしてこれが本発明の主題を形成する。本発明によると、Ｒ₅が２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表す一般式（VII）の酸による一般式（III）の保護された１０−デアセチルバッカチンIIIまたはバッカチンIIIのエステル化は、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの如きジイミドまたは炭酸ジ−２ −ピリジルの如き反応性カーボネート、および活性化剤、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの如きアミノピリジンの存在下で、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは１，２ −ジクロロエタンまたは芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒中で、−１０〜９０℃の間の温度において行われる。エステル化を芳香族炭化水素中で２０℃付近の温度において行うことが特に有利である。エステル化は無水物形の一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義したとおりであり、Ｒ₅は好適には２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表す］の酸を用いて、活性化剤、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの如きアミノピリジンの存在下で、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、例えばメチルイソブチルケトン、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンまたは芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒中で０℃〜９０℃の間の温度において行うこともできる。エステル化を、場合によりその場で製造されるハライド形のまたは混合無水物形の一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義したとおりであり、Ｒ₅は好適には２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表し、そしてＸはハロゲン原子またはアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を表す］の酸を用いて、好適には窒素系有機塩基である塩基、例えばトリエチルアミンの如き３級脂肪族アミン、ピリジンおよび例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンの如きアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジン存在下で、エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルもしくはジオキサン、ケトン類、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチル、ニトリル類、例えばアセトニトリル、脂肪族炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサンもしくはヘプタン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類、例えばジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン、および芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンもしくはクロロベンゼンから選択される有機溶媒中で、１０℃〜８０℃の間の、そして好適には２０℃付近の温度において行うこともできる。Ｘがハロゲン原子または炭素数１〜５のアシルオキシ基もしくはアリール部分が場合によりハロゲン（塩素、臭素）原子およびニトロ、メチルまたはメトキシ基から選択される１〜５個の同一もしくは相異なる原子または基で置換されていてもよいフェニル基であるアリールオキシ基を表す一般式（XI）の活性化された誘導体を使用することが好ましい。Ｒ₅が好適には２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表しそしてＧ₁および適宜Ｇ₂が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を表す一般式（XIII）の生成物のヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護する基の水素原子による置換は一般的には、場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛を用いる処理により酢酸の存在下で３０〜６０℃の間の温度において、または炭素数１〜３の脂肪族アルコール中または例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルの如き脂肪族エステル中に溶解された例えば塩酸もしくは酢酸の如き無機もしくは有機酸により場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛の存在下で行われる。Ｒ₅が好適には２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（２−トリクロロメチルプロピル）基を表しそしてＧ₁および適宜Ｇ₂がヒドロキシル官能基を保護する基、好適にはトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリルまたはトリアリールシリル基を表す一般式（VIII）の生成物のヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護する基の水素原子による置換は一般的には、保護基Ｇ₁および適宜Ｇ₂を置換するための例えば炭素数１〜３の脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）中に溶解された塩酸または水性弗化水素酸の如き酸媒体中での０〜４０℃の間の温度における処理により、或いはＲ₅を置換するための例えば炭素数１〜３の脂肪族アルコールまたは例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ｎ−ブチルの如き脂肪族エステル中に溶解された塩酸もしくは酢酸の如き無機もしくは有機酸により場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛の存在下で行われる。一般式（XIII）の生成物の保護基の水素原子による置換は電解還元により行うこともできる。一般式（IX）の生成物のアミノ官能基への置換基Ｒ₁の加入は塩化ベンゾイルまたは一般式：Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｙ（XII）［式中、Ｒ₂は上記で定義したとおりであり、そしてＹはハロゲン（弗素、塩素）原子または残基−Ｏ−Ｒ₂もしくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ₂を表す］の反応性誘導体の作用により、有機溶媒、例えばメタノールの如きアルコール、例えば酢酸エチルの如き脂肪族エステル、または例えばジクロロメタンの如きハロゲン化された脂肪族炭化水素の中で、例えば炭酸水素ナトリウムの如き無機もしくは有機塩基の存在下で行われる。一般的に、反応は０〜５０℃の間の、そして好適には２０℃付近の温度において行われる。一般式（VII）の酸は、一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義したとおりであり、そしてＲ₆は場合によりフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す］のエステルの塩基性媒体中での鹸化により得られる。一般的には、鹸化は無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、カリウム、ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸もしくは炭酸水素カリウム）により、水−アルコール媒体、例えばメタノール／水混合物の中で、１０〜４０℃の間の、そして好適には２０℃付近の温度において行われる。一般式（XIII）のエステルは、不活性有機溶媒中で、強無機酸、例えば硫酸または強有機酸、例えば場合によりピリジニウム塩の形状であってもよいｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、０℃ないし反応混合物の沸点の間の温度において、ラセミ形または好ましくは２Ｒ，３Ｓ形の一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₅およびＲ₆は上記で定義したとおりである］のフェニルイソセリン誘導体に対する、場合によりジアルキルアセタールまたはエノールアルキルエーテルの形状であってもよい一般式：［式中、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義したとおりである］の生成物の作用により得られる。特に適する溶媒は芳香族炭化水素類である。一般式（XV）の生成物は国際出願ＰＣＴＷＯ９２／０９，５８９に記載されている条件下で製造できる。一般式（Ｘ）の無水物は、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒の中で０〜３０℃の間の温度において例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの如き脱水剤を一般式（VII）の酸と反応させることにより得られる。一般式（XI）の活性化された酸は、例えばテトラヒドロフランの如き適当な有機溶媒中での、有機塩基、例えばトリエチルアミンの如きターシャリーアミンの存在下における、０〜３０℃の間の温度での、一般式（VII）の酸に対するスルフリルハライド、好適にはクロライド、または一般式：Ｒ₇−ＣＯ−Ｚ（XVI）［式中、Ｒ₇は炭素数１〜４のアルキル基または場合によりハロゲン原子およびニトロメチルまたはメトキシ基から選択される１〜５個の同一もしくは相異なる原子または基で置換されていてもよいフェニル基を表し、そしてＺはハロゲン原子、好適には塩素原子を表す］の生成物の作用により得られる。下記の実施例で本発明を説明する。実施例１９．４８ｃｍ^３の塩化２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルを５０分間にわたり０℃において１１．７ｇ（６０ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリン酸メチルおよび５．２２ｇのピリジンの１８０ｃｍ³の塩化メチレン中溶液に加えた。混合物を３時間にわたり撹拌しながら、反応混合物の温度を自然に戻して２０℃付近の値に上昇させた。溶液を１００ｃｍ³の０．１Ｎ塩酸水溶液でそして次に５０ｃｍ³の水で２回洗浄した。有機相の乾燥および減圧下におけるその濃縮後に、残渣を３００ｃｍ³のシクロヘキサンで抽出した。溶媒を次に減圧（６０ｋＰａ）下で４０℃において最初の結晶が現れるまで部分濃縮した。それにより得られた沈澱を濾過により単離し、次にシクロヘキサンで洗浄しそして乾燥した。１９．１ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル −３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルがそれにより８６％の収率で得られ、その特徴は下記の如くであった： −プロトンＮＭＲスペクトル（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；化学シフト、ｐｐｍ；結合定数Ｊ、Ｈｚ）：８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；７．２０（Ｍ，５Ｈ）；５．６３（Ｍ，１Ｈ）；４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１および９．２，１Ｈ）；４．７７および４．６７（ＡＢｓｙｓｔ，Ｊ＝−１２．３，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）。１５１ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを１１．１ｇ（３０ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（２，２，２− トリクロロエトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルおよび３．２４ｇの２−メトキシプロペンの１００ｃｍ³のトルエン中溶液に加えた。反応混合物を加熱沸騰させた。１９．５ｇの２−メトキシプロペンを含有する５０ｃｍ³のトルエン溶液を２時間にわたり加えた。８０ｃｍ³の蒸留物が得られるまで蒸留を行った。反応混合物を２０℃付近の温度に冷却し、炭酸水素ナトリウムで処理し、そして次に水で洗浄した。有機溶液を乾燥し、そして次に減圧下で濃縮した。１４．５ｇの油状粗製生成物がそれにより得られ、その生成物をシリカカラム上で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量により、９０：１０）で溶離するクロマトグラフィーにかけた。５．６８ｇの純粋な（４Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジン（収率＝４６％）および４．９５ｇの純粋な（４Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２−メチル−２−イソブテニル−４−フェニル−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１１，３−オキサゾリジン（収率＝３６．７％）が単離された。実施例２水酸化カリウムの６％（重量／容量）メタノール溶液を１．２４ｇ（３ミリモル）の（４Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジンの溶液に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度において４時間にわたり撹拌を続けた。５ｃｍ³の水の添加および２０℃付近の温度における３０分間の撹拌後に、反応混合物を濃縮乾固した。油状残渣を２０ｃｍ³の水で吸収し、そして２０ｃｍ³のジイソプロピルエーテルで２回抽出した。ｐＨが２となるまで１Ｎ塩酸溶液を加えることにより水相を酸性化し、そして次に２０ｃｍ³の塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥しそして次に減圧下で濃縮した。１．１５ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジンがそれにより９６％の収率で得られた。（４Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシカルボニル−２−メチル−２−イソブテニル− ４−フェニル−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１１，３ −オキサゾリジンを使用しても同様な結果が得られた。実施例３０．４９５ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを２０℃付近の温度において０．９５ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−５−カルボニル−２，２−ジメチル−４−フェニル−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，３−オキサゾリジンおよび１．４３ｇの４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０ −エポキシ−１β−１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１−タキサンおよび０．０３９ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンの２０ｃｍ³の無水トルエン中撹拌溶液に加えた。反応混合物を２時間にわたり撹拌し続けた。ジシクロヘキシルウレアを濾過により分離しそしてトルエンで洗浄した。トルエン相を一緒にし、連続的に０．１Ｎ塩酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下で濃縮乾固した。２．１５ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−２，２−ジメチル −４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０ β−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−１１−タキサン−１３α−イルがそれにより７８％付近の収率で得られた。実施例４０．６５ｇの亜鉛粉末を１．２８ｇの実施例３で得られた生成物の５ｃｍ³の酢酸エチル中撹拌溶液に加え、そして次に１．８ｃｍ³の氷酢酸を５分間にわたり滴々添加した。わずかな発熱反応および気体発生が見られた。反応混合物を次に４５℃に９０分間保ちそしてその後に２０℃付近の温度に冷却した。亜鉛を濾過により分離しそして次に酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮乾固した。残渣をトルエンで吸収した。得られた溶液を減圧下で再び濃縮乾固した。この操作を最初はヘプタンを用いてそして次に酢酸エチルを用いて繰り返した。この溶液を次に１０ｃｍ³の０．１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることにより水相を中和した。１０ｃｍ³の酢酸エチルを加え、そして次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを８に調節した。分離後に、水相を２５ｃｍ³の酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして次に減圧下で濃縮乾固した。０．３５５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２ α−ベンゾイルオキシ−５β−２０−エポキシ−１β，７α，１０α−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキサン−１３α−イルがそれにより４９％の収率で得られた。実施例５０．１０８ｇの二炭酸ジ−ターシャリー−ブチルを０．３ｇの実施例４で得られた生成物の５ｃｍ³のメタノール中溶液に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度において１５時間にわたり撹拌し続けた。２０ｃｍ³の水の添加後に、反応混合物を１５ｃｍ³の塩化メチレンで３回抽出した。水相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に減圧下で濃縮乾固した。０．３９５ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ターシャリー −ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３ −フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β−２０ −エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキサン −１３α−イルがそれにより７０％の収率で得られた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年４月２７日【補正内容】または場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で代表されるアリール基を表すか、或いはＲ₃およびＲ₄がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成し、そしてＲ₅は１個もしくはそれ以上の塩素原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基を表す］の酸によりエステル化して、一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｇ₁およびＧ₂は上記で定義したとおりである］の生成物を得、２）得られる一般式（VIII）の生成物のヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護する基を水素原子により置換して一般式：［式中、ＡｒおよびＲは上記で定義したとおりである］の生成物を得、３）得られる一般式（IX）の生成物を置換基Ｒ₁をアミノ官能基上に導入し得る試薬で処理して一般式（Ｉ）の生成物を得ることにより一般式（Ｉ）の生成物が得られることを今回見いだし、そしてこれが本発明の主題を形成する。一般式（IX）の生成物は、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリィ（J. Med. Chem.），２４（３）９９２（１９９１）に記載されている如くシャープレス・ビシナル・オキシアミノ化を用いる方法によっても得られる。本発明によると、Ｒ₅が２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（トリクロロメチル）イソプロピル基を表す一般式（VII）の酸による一般式（III）の保護された１０−デアセチルバッカチンIIIまたはバッカチンIIIのエステル化は、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの如きジイミドまたは炭酸ジ−２ −ピリジルの如き反応性カーボネート、および活性化剤、例えば２２．場合により塩もしくはエステル、無水物、混合無水物またはハライドの形態であってもよい、一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求の範囲第１項で定義したとおりである］の酸類。２３．一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｇ₁およびＧ₂は請求の範囲第１項で定義したとおりである］の生成物。２４．Ａｒ、Ｒ₃およびＲ₄が請求の範囲第１項で定義されている如くであり、Ｒ₅ が２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（２−トリクロロメチルプロピル）基を表し、そしてＧ₁が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２ −（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を表し、そしてＧ₂がアセチル基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルもしくは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を表す、請求の範囲第２３項に記載の方法。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：［式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、そしてＲ₁はベンゾイル基または基Ｒ₂− Ｏ−ＣＯ−を表し、ここでＲ₂は −場合によりハロゲン原子並びにヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位置が炭素数１〜４のアルキル基またはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていてもよい）、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基、フェニル、シアノもしくはカルボキシル基またはアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数３〜８のアルキニル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数４〜６のシクロアルケニル基または炭素数７〜１０のビシクロアルキル基、 −或いは、場合により炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルキルオキシ基から選択される１個もしくはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基、 −或いは、場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５−または６−員の窒素系複素環式基を表し、ここでシクロアルキル、シクロアルケニルまたはビシクロアルキル基は場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいと理解され、そしてＡｒは場合によりハロゲン（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）原子並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１個もしくはそれ以上の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基を表し、ここでアルキル基および他の基のアルキル部分の炭素数は１〜４であること並びにアルケニルおよびアルキニル基の炭素数は３〜８でありそしてアリール基がフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であることが理解される］のタキサン誘導体の製造方法において、１）一般式：［式中、Ｇ₁および適宜Ｇ₂はヒドロキシル官能基を保護する基を表す］の保護された１０−デアセチルバッカチンIIIまたはバッカチンIII誘導体を一般式：［式中、Ａｒは上記で定義したとおりであり、Ｒ₃およびＲ₄は同一もしくは相異なり、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数２〜４のアルケニル基、またはアルキル部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分が場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すアラルキル基、または場合により１個もしくはそれ以上の炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で代表されるアリール基を表すか、或いはＲ₃およびＲ₄がそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成し、そしてＲ₅は１個もしくはそれ以上の塩素原子で置換された炭素数１〜４のアルキル基を表す］の酸またはこの酸の活性化された誘導体によりエステル化して、一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｇ₁およびＧ₂は上記で定義したとおりである］の生成物を得、ｂ）得られる生成物のヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護する基を水素原子により置換して一般式：［式中、ＡｒおよびＲは上記で定義したとおりである］の生成物を得、次にｃ）これにより得られる生成物を置換基Ｒ¹をアミノ官能基上に導入し得る試薬で処理し、そしてｄ）得られる生成物を単離することを特徴とする、前記一般式のタキサン誘導体の製造方法。２．エステル化を一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求の範囲第１項に定義したとおりである］の酸により、縮合剤および活性化剤の存在下で有機溶媒中で−１０℃〜９０℃の間の温度において行うことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。３．縮合剤がイミド類および反応性カーボネートから選択されそして活性化剤がアミノピリジン類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の方法。４．縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドおよび炭酸ジ−２−ピリジルから選択されそして活性化剤が４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび４−ピロリジノピリジンから選択されることを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の方法。５．溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の方法。６．溶媒が芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第５項に記載の方法。７．エステル化を一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求の範囲第１項で定義したとおりである］の無水物により、活性化剤の存在下で有機溶媒中で０〜９０℃の間の温度において行うことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。８．活性化剤がアミノピリジン類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の方法。９．活性化剤が４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび４−ピロリジノピリジンから選択されることを特徴とする、請求の範囲第８項に記載の方法。１０．溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第７項に記載の方法。１１．エステル化を場合によりその場で製造されてもよい一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲン原子またはアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を表す］の活性化された酸により、塩基の存在下で有機溶媒中で１０〜８０℃の間の温度において行うことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。１２．塩基が窒素系有機塩基から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１１項に記載の方法。１３．窒素系有機塩基が脂肪族３級アミン類、ピリジンおよびアミノピリジン類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１２項に記載の方法。１４．有機溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化された脂肪族炭化水素類および芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１１項に記載の方法。１５．溶媒が芳香族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１４項に記載の方法。１６．ヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護する基の水素原子による置換を場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛を用いる処理により、酢酸の存在下で３０〜６０℃の間の温度において行うことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。１７．ヒドロキシルおよびアミノ官能基を保護する基の水素原子による置換を炭素数１〜３の脂肪族アルコール中または脂肪族エステル中に溶解された無機または有機酸により、場合により銅と組み合わされていてもよい亜鉛の存在下で行うことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。１８．Ｒ₅が２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（２−トリクロロメチルプロピル）基を表し、そしてＧ₁および適宜Ｇ₂が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を表す、請求の範囲第１６項および第１７項の１つに記載の方法。１９．アミノ官能基上の置換基Ｒ₁の加入を塩化ベンゾイルまたは一般式：Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｙ［式中、Ｙはハロゲン原子を表し、そしてＲ₂は請求の範囲第１項で定義したとおりである］の反応性誘導体の作用により、有機溶媒中で無機または有機塩基の存在下で０〜５０℃の温度において行うことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。２０．溶媒がアルコール類、脂肪族エステル類およびハロゲン化された脂肪族炭化水素類から選択されることを特徴とする、請求の範囲第１９項に記載の方法。２１．塩基が炭酸水素ナトリウムであることを特徴とする、請求の範囲第１９項に記載の方法。２２．場合により塩もしくはエステル、無水物、混合無水物またはハライドの形態であってもよい、一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は請求の範囲第１項で定義したとおりである］の酸類。２３．一般式：［式中、Ａｒ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｇ₁およびＧ₂は請求の範囲第１項で定義したとおりである］の生成物。２４．Ａｒ、Ｒ₃およびＲ₄が請求の範囲第１項で定義されている如くであり、Ｒ₅ が２，２，２−トリクロロエチルまたは２−（２−トリクロロメチルプロピル）基を表し、そしてＧ₁が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは２ −（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を表し、そしてＧ₂がアセチル基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルもしくは２−（２−トリクロロメチルプロポキシ）カルボニル基を表す、請求の範囲第２３項に記載の方法。２５．一般式：［式中、Ａｒは請求の範囲第１項で定義したとおりである］の生成物。