CZ283261B6 - Způsob přípravy derivátů taxanu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů taxanu Download PDF

Info

Publication number
CZ283261B6
CZ283261B6 CZ95841A CZ84195A CZ283261B6 CZ 283261 B6 CZ283261 B6 CZ 283261B6 CZ 95841 A CZ95841 A CZ 95841A CZ 84195 A CZ84195 A CZ 84195A CZ 283261 B6 CZ283261 B6 CZ 283261B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
acid
alkyl
Prior art date
Application number
CZ95841A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ84195A3 (en
Inventor
Jean-Manuel Mas
Viviane Massonneau
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of CZ84195A3 publication Critical patent/CZ84195A3/cs
Publication of CZ283261B6 publication Critical patent/CZ283261B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I spočívá v esterifikaci chráněného baccatinu III nebo 10-desacetylbaccatinu III kyselinou obecného vzorce VII, odstranění ochranných skupin získaného esteru a následné acylaci aminofunkce bočního řetězce. Ve vzorcích I a VII Ar znamená aryl, R znamená atom vodíku nebo acetyl, R.sub.1.n. znamená benzoyl nebo R.sub.2.n.-O-CO, kde R.sub.2.n. znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, bicykloalkyl, fenyl nebo heterocyklickou skupinu, R.sub.3.n. a R.sub.4.n., které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl, aralkyl, aryl nebo alkoxy-skupinu a R.sub.5.n. znamená alkyl substituovaný jedním nebo několika atomy chloru. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO~, ve které R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
Ar znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, mezi které patří atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxyskupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky dalších skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina aalkinylová skupina obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylovou skupinou je fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina.
Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R! znamená benzoylovou skupinu nebo terč, butoxykarbonylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená benzoylovou skupinu, odpovídají taxolu a 10-desacetyltaxolu a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, odpovídají sloučeninám, které tvoří předmět evropské patentové přihlášky EP 0 253 738.
Dosavadní stav techniky
Podle způsobu, který je popsán v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589, mohou být deriváty obecného vzorce I získány:
- 1 CZ 283261 B6
- kondenzací oxazolidinového derivátu obecného vzorce II
(Π) ve kterém Ar má výše uvedený význam, Boc znamená terč, butoxy karbonylovou skupinu a R'2 a R'3, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy C, případně substituovanou jednou nebo několika arylovými skupinami, nebo arylovou skupinu nebo také R'2 a R'3 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, s baccatinem III nebo 10—desacetylbaccatinem III v chráněné formě obecného vzorce ΠΙ
(III) ve kterém G] znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce aG2 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-fimkce, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém Ar, R’2 a R'3, Gj, G2 a Boc mají výše uvedené významy,
- vystavením sloučeniny obecného vzorce IV účinku kyselého prostředí za podmínek, které nemají vliv na G; a G2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
-2CZ 283261 B6
(V) ve kterém Ar, Gi a G2 mají výše uvedené významy,
- reakcí sloučeniny obecného vzorce V s činidlem vhodným pro zavedení benzoylové skupiny nebo skupiny R2-O-CO-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) ve kterém Ar, Rb Gj a G2 mají výše uvedené významy, a
- nahrazením ochranných skupin Gi a G2 sloučeniny obecného vzorce VI atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány tak, že se
1) esterifíkuje baccatin ΙΠ nebo 10-desacetylbaccatin III v chráněné formě obecného vzorce III
(III)
-3 CZ 283261 B6 ve kterém Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kyselinou obecného vzorce VII
(VII) ve které Ar má výše uvedený význam, R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh aRs znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy substituovanou jedním nebo několika atomy chloru, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém Ar, R3, R4, R5, Gi aG2 mají výše uvedené významy, načež se odštěpí ochranné skupiny hydroxy- a amino-funkce získané sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
(IX)
-4 CZ 283261 B6 ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy, načež se 3) uvede takto získaná sloučenina v reakci s benzylchloridem nebo reaktivním derivátem obecného vzorce Rr-O-CO-Y, ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu, a 4) získaný produkt se izoluje.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být také získány způsobem využívajícím Sharplessovu oxyaminační reakci, popsanou v J. Med. Chem., 24(3) 992(1991).
Podle vynálezu může být esterifikace baccatinu III nebo 10-desacetylbaccatinu III v chráněné formě obecného vzorce III kyselinou obecného vzorce VII, ve kterém R5 znamená výhodně
2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu, provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je diimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, nebo reaktivní karbonát, jako 2-dipyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc. butylether nebo dioxan, ketony, jako methylisobutylketon, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi -10 a 90 °C. Je obzvláště výhodné pracovat v aromatickém uhlovodíku při teplotě blízké 20 °C.
Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě anhydridů obecného vzorce X
(X) ve kterém Ar, R3, R, a R, mají výše uvedené významy, R5 výhodně znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu, v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrroli-dinopyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, jako methyl-isobutylketon, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo
1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě halogenidu nebo směsného anhydridů obecného vzorce XI
(Xi)
- 5 CZ 283261 B6 ve kterém Ar, R3, R4 aR5 mají výše uvedené významy, R5 výhodně znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu a X znamená atom halogenu nebo acyloxy-skupinu nebo aroyloxy-skupinu, případně připraveného in šitu, v přítomnosti báze, kterou je výhodně organická dusíkatá báze, jakou je terciární alifatický amin, jako triethylamin, pyridin nebo aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, jako tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether nebo dioxan, ketony, estery, jako ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jako acetonitril, alifatické uhlovodíky, jako pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jako dichlormethan nebo
1,2-dichlorethan, a aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 10 a 80 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se použije aktivovaný derivát obecného vzorce XI, ve kterém X znamená atom halogenu, nebo acyloxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, aroyloxy-skupinu, jejíž arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom chloru, atom bromu), nitro-skupinu, methylovou skupinu nebo methoxy-skupinu.
Nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce sloučeniny obecného vzorce VIII, ve které R5 znamená výhodně 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropyl)ovou skupinu, Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, výhodně 2,2,2trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, atomy vodíku se obecně provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropyl-acetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
Nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R5 výhodně znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropyl)ovou skupinu, Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, výhodně trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu nebo triarylsilylovou skupinu, atomy vodíku, se obecně provádí v kyselém prostředí, jakým je například kyselina chlorovodíková v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) nebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkové, při teplotě mezi 0 a 40 °C v případě nahrazení ochranných skupin Gi a případně G2 a působením zinku, případně v kombinaci s mědí v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí v případě nahrazení R5.
Nahrazení ochranných skupin sloučeniny obecného vzorce VIII atomy vodíku může být rovněž provedeno elektrolytickou redukcí.
Zavedení substituentu Ri na amino-funkci produktu obecného vzorce IX se provádí působením benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce XII
R:
(XII) ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R2 nebo -O-CO-OR?, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, jako methanol, alifatický ester, jako ethylacetát, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako
-6CZ 283261 B6 dichlormethan, v přítomnosti minerální báze nebo organické báze, jakou je například hydrogenuhličitan sodný. Obecně se tato reakce provádí při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě 20 °C.
Kyselina obecného vzorce VII může být získána zmýdelněním v bázickém prostředí esteru obecného vzorce XIII
(XIII) ve kterém Ar, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy a R« znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou fenylovou skupinou.
Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný), uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogenuhličitan sodný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan draselný), ve vodněalkoholickém prostředí, jakým je směs methanolu a vody, při teplotě mezi 10 a40°C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Ester obecného vzorce XIII může být získán působením sloučeniny obecného vzorce XIV
R3 \
= O (XIV) /
R4 ve kterém R3 aR; mají výše uvedené významy, případně ve formě dialkylacetalu nebo enolalkyletheru, na derivát fenylisoserinu obecného vzorce XV
r5-o-co-nh cCOOR6
X
X
X
OH (XV) ve kterém Ar, R, a R« mají výše uvedené významy, v racemické formě nebo výhodně ve formě 2R, 3S v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina p-toluensulfonová, případně ve formě pyridiniové soli, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Obzvláště vhodnými rozpouštědly pro tento účel jsou aromatické uhlovodíky.
Sloučenina obecného vzorce XV může být připravena za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589.
Anhydrid obecného vzorce X může být získán reakcí dehydratačního činidla, jakým je dicyklohexylkarbodiimid, s kyselinou obecného vzorce VII v organickém rozpouštědle zvoleném
- 7 CZ 283261 B6 z množiny zahrnující halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky při teplotě mezi 0 a 30 °C.
Aktivovaná kyselina obecného vzorce XI může být získána působením sulfurylhalogenidu, výhodně sulfurylchloridu, nebo sloučeniny obecného vzorce XVI
Rt-CO-Z (XVI) ve kterém R7 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, nitro-skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu a Z znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, na kyselinu obecného vzorce VII ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, v přítomnosti organické báze, jakou je terciární amin, jako triethylamin, při teplotě mezi 0 a 30 °C.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 11,7 g (60 mmolů) (2R,3S)-methylisoserinátu a 5,22 g pyridinu ve 180 cm3 methylenchloridu se přidá v průběhu 50 minut a při teplotě 0 °C 9,48 cm3 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchloridu. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu 3 hodin. Roztok se promyje 100 cm3 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom dvakrát 50 cm3 vody. Po vysušení a zahuštění organické fáze za sníženého tlaku se zbytek vyjme 300 cm3 cyklohexanu. Rozpouštědlo se částečně odežene za sníženého tlaku (60 kPa) až do okamžiku, kdy se objeví první krystaly. Takto vyloučené krystaly se izolují filtrací, promyjí cyklohexanem a vysuší. Takto se získá ve výtěžku 86% 19,1 g (2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylaminopropionátu, který má následující charakteristiky:
-protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum: (360 MHz, DMSO-d6, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
8,12(d, J=9, 2, 1H),
7,20 (Μ, 5H),
5,63 (Μ, 1H),
4,89 (dd, J=5, 1 a 9, 2, 1H),
4,77(syst. AB, J=-12, 3, 1H),
4,29(m, 1H),
3,46 (s, 3H).
K roztoku 11,1 g (30 mmolů) (2R,3S)-methyl-2-hydroxy-3-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylamino)propionátu a 3,24 g 2-methoxypropenu ve 100 cm3 toluenu se přidá 151 mg pyridiniumparatoluensulfonátu. Reakční směs se zahřívá až k varu. V průběhu dvou hodin se přidá 50 cm3 toluenového roztoku obsahujícího 19,5 g 2-methoxypropenu. Potom se směs destiluje až do okamžiku, kdy se získá 80 cm3 destilátu. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C, zpracuje hydrogenuhličitanem sodným a potom promyje vodou. Organický roztok se vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 14,5 g surového olejovitého produktu, který
-8CZ 283261 B6 se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Izoluje se 5,68 g čistého (výtěžek = 46 %) (4S,5R)5-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidu a 4,95 g čistého (výtěžek = 36,7 %) (4S,5R)-5-methoxykarbonyl-2-methyl-2-isobutenyl-4fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu.
Příklad 2
K roztoku 1,24 g (3 mmoly) (4S,5R)-5-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-(2,2,2trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu se přidá 6 % (hm./obj.) methanolický roztok hydroxidu draselného. Reakční směs se udržuje za míchání na teplotě blízké 20 °C po dobu 4 hodin. Po přidání 5 cm3 vody a 30 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahustí k suchu. Olejovitý zbytek se vyjme 20 cm3 vody a extrahuje dvakrát 20 cm3 diisopropyletheru. Vodná fáze se okyselí přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH = 2, načež se extrahuje 20 cm3 methylenchloridu. Organická fáze se vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá ve výtěžku 96% 1,15 g (4S,5R)-5-karboxy-2,2dimethyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu.
Za použití (4S,5R)-5-methoxykarbonyl-2-methyl-2isobutenyl-4-fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu se získají analogické výsledky.
Příklad 3
K míchanému roztoku 0,95 g (4S,5R)-5-karboxy-2,2—dimethyl—4—fenyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-l,3-oxazolidinu a 1,43 g 4-acetoxy-2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy~ lbeta,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis (2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l 1-taxenu a 0,039 g 4-dimethylaminopyridinu ve 20 cm3 bezvodého toluenu se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,495 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí filtrací a promyje toluenem. Toluenové fáze se sloučí, postupně promyjí 0,1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá ve výtěžku blízkém 78% 2,15 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l l-taxen-13alfa-yl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu.
Příklad 4
K roztoku 1,28 g sloučeniny získané v příkladu 3 v 5 cm3 ethylacetátu se přidá 0,65 g zinkového prášku a potom v průběhu 5 minut a po kapkách 1,8 cm3 ledové kyseliny octové. Lze pozorovat mírnou exotermii a uvolňování plynu. Reakční směs se udržuje po dobu 90 minut na teplotě 45 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou teplotě 20 °C. Zinek se oddělí filtrací a promyje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme toluenem. Získaný roztok se znovu zahustí k suchu za sníženého tlaku. Tato operace se opakuje nejprve s heptanem a potom s ethylacetátem. Zbytek se vyjme ethylacetátem. Tento roztok se extrahuje 10 cm3 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se neutralizuje přidáním IN roztoku hydroxidu sodného. Přidá se 10 cm3 ethylacetátu, načež se pH nastaví na hodnotu 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdělení fází se vodná fáze dvakrát extrahuje 25 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se ve výtěžku 49 %
-9CZ 283261 B6 získá 0,355 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7alfa-trihydroxy-9oxo-11-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Příklad 5
K. roztoku 0,3 g sloučeniny získané v příkladu 4 v 5 cm3 methanolu se přidá 0,108 g diterc.butyldikarbonátu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po přidání 20 cm3 vody se reakční směs třikrát extrahuje 15 cm3 methylenchloridu. Vodné fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá ve výtěžku 70% 0,395 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony lamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I (I) ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
    Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
    Ar znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, mezi které patří atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxyskupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky dalších skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina aalkinylová skupina obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylovou skupinou je fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina,
    - 10 CZ 283261 B6 vyznačený tím, že se 1) esterifikuje baccatin III nebo 10-desacetylbaccatin III v chráněné formě obecného vzorce III (III) ve kterém Gi a případně G2 znamenají ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kyselinou obecného vzorce VII (VII) ve které Ar má výše uvedený význam, R3 a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také R3 a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4— až 7-členný kruh a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy substituovanou jedním nebo několika atomy chloru, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII (Vlil)
    - 11 CZ 283261 B6 ve kterém Ar, R3, R,, R5, Gi aG2 mají výše uvedené významy, načež se odštěpí ochranné skupiny hydroxy- a amino-funkce získané sloučeniny za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX (ix) ve kterém Ar aR mají výše uvedené významy, načež se 3) uvede takto získaná sloučenina v reakci s benzylchloridem nebo reaktivním derivátem obecného vzorce Ri-O-CO-Y, ve kterém R2 má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu, a 4) získaný produkt se izoluje.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se esterifikace provádí za použití kyseliny obecného vzorce VII (VII) ve kterém Ar, R3, R4 aRs mají významy uvedené v nároku 1, v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 90 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se kondenzační činidlo zvolí z množiny zahrnující imidy a reaktivní karbonáty a aktivačním činidlem je aminopyridin.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že kondenzačním činidlem je dicyklohexylkarbodiimid nebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačním činidlem je 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
  5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že esterifikace se provádí za použití anhydridu obecného vzorce X
    - 12 CZ 283261 B6 ve kterém Ar, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený t í m , že aktivačním činidlem je aminopyridin.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že aktivačním činidlem je 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.
  10. 10. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že esterifíkace se provádí za použití aktivované kyseliny obecného vzorce XI
    O ve kterém Ar, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy aX znamená atom halogenu nebo acyloxy-skupinu nebo aroyloxy-skupinu, případně připravené in šitu, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 10 a 80 °C.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že bází je organická dusíkatá báze.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že organická dusíkatá báze se zvolí z množiny zahrnující alifatické terciární aminy, pyridin a aminopyridiny.
  14. 14. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že organické rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.
    - 13 CZ 283261 B6
  16. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce atomy vodíku se provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C.
  17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že nahrazení ochranných skupin hydroxy- a amino-funkce atomy vodíku se provádí minerální nebo organickou kyselinou v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.
  18. 18. Způsob podle některého z nároků 16 nebo 17, vyznačený tím, že se připraví deriváty taxanu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropyl)ovou skupinu a G] a případně G2 znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu.
  19. 19. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že zavedení substituentu Rt na aminofunkci se provádí působením benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce XII
    R2-O-CO-Y (XII) ve kterém Y znamená atom halogenu a R2 má význam uvedený v nároku 1, v organickém rozpouštědle v přítomnosti minerální nebo organické báze při teplotě mezi 0 a 50 °C.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující alkoholy, alifatické estery a halogenované alifatické uhlovodíky.
  21. 21. Způsob podle nároku 19, vyznačený tím, že bází je hydrogenuhličitan sodný.
  22. 22. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I podle nároku 1 mající obecný vzorec VII ve kterém Ar, R3, R» aRj mají významy uvedené v nároku 1, případně ve formě soli, esteru s lineárním alkoholem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovaném na uhlíkovém řetězci fenylovou skupinou, anhydridu, halogenidu nebo směsného anhydridu, ve kterém zbytek doprovodné kyseliny znamená acyloxy-skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů nebo aroyloxy-skupinu, ve které arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou 1 až 5 substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupinu, methylovou skupinu a methoxy-skupinu.
  23. 23. Meziprodukt pro způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I podle nároku 1 maj ící obecný vzorec VIII
    - 14 CZ 283261 B6 (VIII) ve kterém Ar, R3, R, a R5 mají významy uvedené v nároku 1, Gi znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu aG2 znamená acetylovou skupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu.
  24. 24. Meziprodukt podle nároku 23 obecného vzorce VIII, ve kterém Ar, R3 a R» mají významy uvedené v nároku 1, R5 znamená 2,2,2-trichlorethylovou skupinu nebo 2-trichlormethylisopropylovou skupinu a G] znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu a G2 znamená acetylovou skupinu nebo 2,2,2trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu.
CZ95841A 1992-10-05 1993-10-04 Způsob přípravy derivátů taxanu CZ283261B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211741A FR2696458B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ84195A3 CZ84195A3 (en) 1995-09-13
CZ283261B6 true CZ283261B6 (cs) 1998-02-18

Family

ID=9434119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95841A CZ283261B6 (cs) 1992-10-05 1993-10-04 Způsob přípravy derivátů taxanu

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5616739A (cs)
EP (1) EP0663906B1 (cs)
JP (1) JP3014760B2 (cs)
KR (1) KR100311198B1 (cs)
AT (1) ATE146174T1 (cs)
AU (1) AU689080B2 (cs)
CA (1) CA2146250C (cs)
CZ (1) CZ283261B6 (cs)
DE (1) DE69306591T2 (cs)
DK (1) DK0663906T3 (cs)
ES (1) ES2095081T3 (cs)
FI (1) FI109793B (cs)
FR (1) FR2696458B1 (cs)
GR (1) GR3021997T3 (cs)
HU (1) HU226412B1 (cs)
MX (1) MX9305766A (cs)
NO (1) NO309089B1 (cs)
NZ (1) NZ256445A (cs)
PL (1) PL182284B1 (cs)
RU (1) RU2116303C1 (cs)
SK (1) SK280627B6 (cs)
TW (1) TW419472B (cs)
WO (1) WO1994007877A1 (cs)
ZA (1) ZA937318B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
ATE249448T1 (de) * 1993-06-11 2003-09-15 Upjohn Co Delta 6,7-taxol derivate antineoplastische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5981537A (en) * 1993-11-12 1999-11-09 Pharmacia & Upjohn Company Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5679807A (en) * 1995-01-30 1997-10-21 Hauser, Inc. Preparation of taxol and docetaxel through primary amines
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
GB9512471D0 (en) * 1995-06-20 1995-08-23 Pharmacia Spa Method for the preparation of taxol and its derivatives
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
PL329637A1 (en) * 1996-05-08 1999-04-12 Upjohn Co Taxol obtained method
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
EP1019347B1 (en) 1997-08-21 2003-03-19 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
AU1712899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Bristol-Myers Squibb Company 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
HUP0302599A3 (en) 2000-09-22 2005-05-30 Bristol Myers Squibb Co Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions
US6891050B2 (en) * 2001-08-10 2005-05-10 Dabur India Limited Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
US6881852B2 (en) * 2002-02-05 2005-04-19 Dabur India Limited Process of purification of paclitaxel and docetaxel
US7247738B2 (en) * 2002-05-07 2007-07-24 Dabur India Limited Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
AU2003280505B2 (en) 2002-06-26 2009-01-15 Syncore Biotechnology Co., Ltd Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound
ATE431343T1 (de) * 2002-10-09 2009-05-15 Chatham Biotec Ltd Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
EP2390262A1 (en) 2003-05-16 2011-11-30 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US7407973B2 (en) * 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
CA2576030A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US7446126B2 (en) 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP1647552A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-19 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
US8691780B2 (en) * 2005-02-17 2014-04-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
JP2009533330A (ja) * 2006-03-21 2009-09-17 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ドセタキセルの多形体およびプロセス
CA2922029C (en) 2006-03-22 2017-11-28 Medigene Ag A combination of a cationic liposomal preparation comprising an antimitotic agent and a non-liposomal preparation comprising an antimitotic agent
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
JP4642083B2 (ja) * 2007-05-30 2011-03-02 三菱電機株式会社 電気車のブレーキ制御装置
ES2530462T3 (es) 2008-05-22 2015-03-03 Galera Therapeutics Llc Combinación terapia antitumoral
KR101003822B1 (ko) 2008-06-20 2010-12-27 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS
CN101735179B (zh) * 2008-11-19 2012-09-12 上海百灵医药科技有限公司 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法
EP2358693A4 (en) * 2008-11-20 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF DOCETAXEL
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
EP2916835A4 (en) 2012-11-12 2016-07-27 Redwood Bioscience Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE
PL2956175T3 (pl) 2013-02-15 2018-05-30 The Regents Of The University Of California Chimeryczny receptor antygenowy i sposoby jego zastosowania
EP2970124B1 (en) 2013-03-14 2019-05-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
WO2015081282A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
EP3107899B1 (en) 2014-02-19 2020-08-12 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
BR112016021717A2 (pt) 2014-03-21 2018-07-10 Abbvie Inc anticorpos anti-egfr e conjugados anticorpo-fármaco
WO2017083637A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
EP3231421A1 (en) 2016-04-11 2017-10-18 Greenaltech, S.L. Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions
CN109071634A (zh) 2016-04-26 2018-12-21 R.P.谢勒技术有限责任公司 抗体偶联物及其制备和使用方法
EP3463308B1 (en) 2016-06-01 2021-12-01 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
BR112018075644A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
EP3469000A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075630A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo
DK3458479T3 (da) 2016-06-08 2021-02-08 Abbvie Inc Anti-b7-h3-antistoffer og antistof-lægemiddelkonjugater
TW201825087A (zh) 2017-01-05 2018-07-16 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
AU2018211081A1 (en) 2017-01-18 2019-07-18 Bioatla, Inc. Chimeric antigen receptors against Axl or Ror2 and methods of use thereof
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CA3090129A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Galera Labs, Llc Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent
US11660266B2 (en) 2018-04-11 2023-05-30 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
EP3823674A4 (en) 2018-07-18 2022-12-28 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF
CN113692413A (zh) 2019-04-02 2021-11-23 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 外排泵-癌症抗原多特异性抗体以及与其相关的组合物、试剂、试剂盒和方法
JP2023512196A (ja) 2020-01-29 2023-03-24 ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． 抗ｍｄｒ１抗体およびその使用
WO2021247426A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
AU2021283080A1 (en) 2020-06-04 2022-12-15 Kenjockety Biotechnology, Inc. ABCG2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
CN116490522A (zh) 2020-09-02 2023-07-25 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗abcc1抗体及其应用
AU2021380659A1 (en) 2020-11-13 2023-06-01 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol

Also Published As

Publication number Publication date
AU5115093A (en) 1994-04-26
FR2696458B1 (fr) 1994-11-10
KR100311198B1 (ko) 2002-04-24
JPH08501788A (ja) 1996-02-27
FI951595A (fi) 1995-04-04
FI951595A0 (fi) 1995-04-04
TW419472B (en) 2001-01-21
FI109793B (fi) 2002-10-15
SK43695A3 (en) 1995-08-09
AU689080B2 (en) 1998-03-26
DE69306591T2 (de) 1997-04-17
CZ84195A3 (en) 1995-09-13
NO951201L (no) 1995-03-29
GR3021997T3 (en) 1997-03-31
HU226412B1 (en) 2008-11-28
US5616739A (en) 1997-04-01
CA2146250C (fr) 2003-03-11
ATE146174T1 (de) 1996-12-15
EP0663906B1 (fr) 1996-12-11
HU9500971D0 (en) 1995-06-28
FR2696458A1 (fr) 1994-04-08
SK280627B6 (sk) 2000-05-16
JP3014760B2 (ja) 2000-02-28
HUT72679A (en) 1996-05-28
NO951201D0 (no) 1995-03-29
WO1994007877A1 (fr) 1994-04-14
EP0663906A1 (fr) 1995-07-26
NZ256445A (en) 1997-01-29
ZA937318B (en) 1994-04-25
NO309089B1 (no) 2000-12-11
DK0663906T3 (da) 1996-12-30
CA2146250A1 (fr) 1994-04-14
PL308241A1 (en) 1995-07-24
KR950703546A (ko) 1995-09-20
ES2095081T3 (es) 1997-02-01
MX9305766A (es) 1995-01-31
US5677462A (en) 1997-10-14
RU2116303C1 (ru) 1998-07-27
US5869680A (en) 1999-02-09
PL182284B1 (pl) 2001-12-31
RU95113717A (ru) 1996-12-27
DE69306591D1 (de) 1997-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283261B6 (cs) Způsob přípravy derivátů taxanu
RU2115649C1 (ru) Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения
JP3064419B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法
CZ283362B6 (cs) Způsob přípravy derivátů taxanu
CZ287805B6 (en) Taxane derivative and process for preparing thereof
SK7322000A3 (en) Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
AU2003219094B2 (en) A semi-synthetic process for the preparation of N debenzoylpaclitaxel
SK92994A3 (en) Acids anhydrides and method of their preparation and use
SK280965B6 (sk) Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20131004