TW419472B - Process for preparing taxane derivatives - Google Patents

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TW419472B TW082108117A TW82108117A TW419472B TW 419472 B TW419472 B TW 419472B TW 082108117 A TW082108117 A TW 082108117A TW 82108117 A TW82108117 A TW 82108117A TW 419472 B TW419472 B TW 419472B
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Jean-Manuel Mas
Viviane Massonneau
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

Α7
0 OH
82103117號專利申請案
Ί L 中文說明書修正頁（89年8月）Β7 五、發明説明（） 本發明係«於下式之紫杉烷衍生物之製備： σ) 該衍生物具有顯著之抗白血病及抗腫®特性。在式（ι )中 其中： R代表氩原子，Ri代表式R2-0-C0-之基，其中代表： -含1至6倨碳原子之直鍵或支鏈烷基，
Ar代表未經取代或選自鹵素（氟，氣，漠，狭）原子及含 1至4個碳原子烷基*含1至4個碳原子烷氧基之_或多 個原子或基圑所取代之笨基。 — l--1 --^---- 裝------訂------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐> ~\分41<^第§21〇3117號専利申請案 文說明書修正頁（δ9年8月
Α7 U:：n 〇 B7 捣：-
I明説明（
特別重要者係式（I )各產物其中R代表氬原子· Ri代表 待-丁氧羰基胺基類及Ar代表苯基者。 式（I)各產物其中fU代表笨皤者相應於紫杉醇及10-脫 乙豳紫杉醇，及式（I )各產物其中h代表特-丁氧羰基類 者相應於該等形成歐洲第0, 253, 738號專利案之棟的物。 根據國際PCT W0 92/09,589專利申請案所述之方法，式 (I )各衍生物可由如下所述製得： -使下式之四g啤唑衍生物
C00H
(ID R3 ' ----—：----裝— (請先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁) 訂 M濟部中央棟準局員工消費合作社印製 其中Ar係如上文界定* Boc代表特-丁氧羰基及及 R’3可為相同或不同代表視髂要用一或多個芳基取代之含 1至4傾碳原子之烷基，或芳基*或另外之方式it’2及R、 與彼等連接之碳原子共同形成4 -至？-節環，與下列通式受 -7 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4说格< 210 >： 297公釐} ^五、發明説明（） A7 B7 保護之1 Ο -脫乙醯漿杲赤徵素I ( b a c c a U η II >或漿果赤 胬素m縮合：
HO
Ο (ΙΠ) 其中G i代表保護羥基官能之基及G 2代表乙隨類或保護羥基 官能之基，而獲得下式之產物··
At 人。
Boc-N. >〇 R，2 R’3
(IV) ----丨--r---裝------訂------；線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 本紙裱尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐} 第821J$117號専利申請系 & ^說1 ίί書修正頁（89年7月） 五、發明説明（ 其中Ar，R’2，1?’3，Gi，〇2及8〇<:係如上文界定， -將式（IV)之產物在酸媒質中於對Gil 〇2無作用之條件下 處理而得下式之產物：
Ar ο ΟΗ Η2Ν ο
(V)! 其中Ar，〇1及〇2係如上文界定· -用適當之試劑引人笨醣或R2-0-C0-基从處理式（V)之 產物，而獲得下式之產物： R Λτ ΟΗ
ococ6h5
(VD 装--------訂------線 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印裝 其中Ar，ϋ、，〇1及“係如上文界定，及 -由氫原子取代式（VI)產物中之保護基G1&G2而獲得式（ I )之產物。 現經發現，及此舉檐成本發明之標的*通式（I )各產钧 可由下述製得： a)令下式受保護之10-脫乙釀漿果赤嫌素1Γ或漿果赤徽素 II衍生物 本紙張尺度適用中國圉家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 第32103117號專利申請案 明書修正頁（3 9年7月） ΜΑ A7) 五、發明説明（） ΗΟ
(III) 其中Gi代表理基保護基*其選自2 -二氣乙氧基搂基及 (2-三氯甲基两氧基）猿基’及“代表乙睡基或如Gi所 定義之羥基保護基與，下式之酸：
OOH
(VII)I 其中Ar係如上文界定，卩3及）^，可為相同或不同，各代表 含1至4個碳原子之烷基，及R5代表經一或多個氯原子取代 之含1至4個碳原子之垸基，或此酸之鹽或醅起酿化作用而 產生下式之產物，酯化作用係在選自亞胺及活性碳酸盥之I 縮合劑及胺基吡啶作為活化劑之存在下*有機溶劑中，溫 度在10及901C間進行： — l·------^---裝------訂------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(VIII): ..000(¾¾ 其中Ar，R3, JU，Rs，（^及。係如上文界定， b)藉視葙要與铜结合之鋅，在乙酸存在下，溫度30及60 _ 10 - 一： 本紙浪又度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 82108117號專利申請案 中文說明書修正頁（89年9月 Α7 Β7 89. 9. 4 - Ί 年月 Εί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） t間，或藉溶解於含1至3個碳原子脂族醇或脂族酯中之 有機或無機酸，於視需要與銅结合之鋅存在下，令氫原子 取代所獲產物中保護羥基及胺基官能基之各基團’而產生 下式之產物：
其中Ar及R係如上文界定* c) M下式活性衍生物： R2-0-C0-Y (XII) 其中Y表鹵素原子及定義如上，在有機溶劑中，無機或 有機鹼存在下，溫度〇至501C間作用，以在胺基官基上引 入取代基I?, |及 d) 離析所得之產物。 根據本發明，式（Μ)之受保護之10-脫乙醯漿果赤徽素 I或漿果赤徽素BF與式（VJ)之酸之酷化作用，其中（ϊβ代表 2,2,2 -三氯乙基或2-(三氯甲基）異丙基，可在縮合劑例如 二亞胺諸如雙環己基碳化二亞胺或反應性碳酸鹽諸如二 -2 -吡啶基碳酸鹽*及活化劑例如胺基吡啶諸如4 -(二甲 胺基）吡啶或4-(吡咯啶基吡啶之存在中，於選自下列之有 機溶劑；醚類諸如四氫呋喃，二異丙醚，甲基特-丁基醚 或二噚烷·嗣類諸如甲基異丁嗣•酯類諸如醋酸乙酯，醋 酸異丙酯或醋酸正-丁酯*腈類諸如乙腈*脂族烴類諸如 戊烷，己烷或庚烷，鹵化脂族烴類諸如二氛甲烷或1.2-二 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0父297公釐） — -^--I ：------裝------訂------線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 第82108117號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） mV n7:: 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印裝 五'發明说明（） 氛乙烷或芳族烴類諸如苯，甲苯1二甲笨•己苯，異丙苯 或氣苯中於-10至901間之溫度搡作予以實施。於芳族煙 中以20Ό範圈之溫度中揲作从貢拖酯化係特別有利。 由氫原子取代式（Vffl)產物中保護羥基及胺基官能之基類 ，其中IU較佳者代表2,2,2-三霣乙基或2-三氛甲基-2-丙 基及Ga及視需要（32代表保護羥基官能之基•其為2,2,2-三 氛乙氧基羰基或（2,三氯甲基-2-丙基）羰基，藉視箱要與 飼结合之鋅，在乙酸存在下，於30至601C間之溫度，或藉 利用無機或有櫬睃諸如鹽酸或醋酸溶解於含1至3届碳原 子之脂族醇或脂族醅中，例如酿酸乙酯•酷酸異丙酯或醋 酸正-丁酯，於視需要與飼结合之鋅存在下。 由氫原子取代式（硼）產物中之保護基類亦可藉電解堪原 實施。 在式（IX)產物之胺基官能上引入取代基1^可藉下式反應 性衍生物 Rz-〇-C〇-Y (X E ) 其中1«2係如上文界定及Y代表鹵素（氟*氛）原子或殘基 或-0-(：0-01{2 ，於有櫬溶劑例如醇諸如甲酵，脂族 酯諸如醋酸乙酯或鹵化之脂族烴諸如二氛甲烷中，於無櫬 或有櫬鹼基諸如碳酸氫納之存在中作用而實豳。一般而言 ，該反應係在0至50t間，較佳者20t!範圍之溫度中進行 〇 式（W)之酸可藉在下式之酯在鹼基媒質中行皂化作用而 製得： -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2IOX297公煖) - — L-----^----裝------訂-------線 (請先«讀背面之注意事項真填寫本頁) $ 82108 1 17號專利申請案 文說明書修正頁（39年7月） J7 五、發明説明（）
(xm) 其中Ar* R3，R*&Re偽如上文界定及^代表視裔要由苯基 取代之含1至4涸碳原子之烷基。 一般情形，該皂化作用係利用無櫬驗基諸如鹼金屬氫氧 化物（氪氧化鋰、鉀、或納）或錶金羼碳酸鹽或碳酸氫籩 (破酸S納*碳酸鉀或碳酸S鉀）在含水-酵化媒質諸如甲 酵/水混合物中於10至40t!間*較佳者20TC範圍之溫度中 實施。 式（XI)之酯可藉下式產物：R\ =〇 (xrv)R/ 其中1?3及卩4係如上文界定•視需要圼二烷基縮醛或烯酵烷 基醚之形式在下式之笨基異絲氨酸上 I all I— n I I If . ^ 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製
Rr0-C0-NH
COOR
OH 6 其中Ar，Re及Re係如上文界定•里外消旋形式或較佳者 13 - 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS > A4規格（210X29*?公釐>
經濟部中央標準局肩X消费合作社印裝 2R，3S形式’於惰性有機溶劑中’無機強酸諸如碲酸或有 機強酸諸如對-甲苯磺酸之存在下，視需要圼吡錠鹽之形 式於0 t：與反應混合物沸點間之溫度中搡作而獲得。特別 適宜之溶劑係芳族烴類。 通式（XV)之產钧可按國際專利第PCT川92/09,589號 申請案所述條件下製備。 式（W) ’ （ VI ) g_ (IX )各化合物係新頚之中間物及因而在 本發明範圍内。 下列實例說明本發明-· 將9_48立方厘米2,2,2-三氯乙氧基羰基氯在50分鐘過程 中於0°C加至H7克（60毫莫耳）（2R, 3S)-笨基異絲氧酸 甲錯及5.22克耻唾在180立方厘衆二氯甲疾中之溶液內。 使反應混合物之溫度上升至約2 0 1〇同時搜拌該混合锪3小 時。用100立方厘米0.1H鹽酸水液清洗該溶液，然後用 50立方厘米水清洗兩次。於乾燥有機相及將其減壓下濃縮 後，將殘渣用300立方厘米環己烷吸取。然後使溶劑在減 壓下（6 0 k P a )於4 Ot局部濃縮直至顯規第一次结晶。將由 此獲得之沉澱物經過溏分離，然後用環己烷清洗及乾堞， 從而獲得19.1克（2R, 3S)-2-羥基-3-苯基2,2 -三氯 乙氧基-羰基肢基）丙酸甲酯，產率8 6 ，其特性如下： -質子核磁共振譜（360 MHz ; DMS0-d〇 ;化學位移in ppm ;偶聯常數 J in Hz): 8.12 (d, J = 9·2, 1H); 本紙張尺度適用中固國家核準（CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） I. .*~ ^ _ 裝 ,訂. .線 (讀先K讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印家 7.20 (Η, 5H) ； 5.63 (Μ, 1H) ； 4.89 (dd, J = 5.1 and 9,2， 1H) ; 4.77 及 4,67 (AB syst, J = -12.3, 1H.) ; 4.29 (iB, 1H) ; 3.46 (s, 3H)。 將151毫克對-甲笨磺酸吡錠加至11,1克（30毫莫耳） (2R, 3S)-2 -羥基-3-笨基- 3- (2,2,2 -三氯乙氧基羰基胺基 )丙酸甲酯及3.24克2 -甲氧基丙烯在100立方厘米甲苯中 之溶液内。將反應混合物加熱至沸。將含1 9 . 5克2 -甲氧基 丙烯之50立方厘釆甲笨溶液於2小時過程中加入該混合物 。進行蒸餾直至獲得80立方厘米餾出物。使反應混合物冷 卻至2 (TC範圍之溫度·用碳酸氫納處理及然後用水清洗。 使有楗溶液乾燥及然後減壓下濃縮。由此獲得1 4 . 5克油狀 祖產物1將該產物在矽膠柱上甩環己烷/黯酸乙酯混合物 ί按容量9 0 : 1 0 )洗提施以色層離析。離析得5 . 6 S克純 (4S, 5R)-5-甲氧羰基-2,2-二甲基-4 -笨基- 3- (2,2,2-三氯乙氧基羰基）-1 , 3 -四氫哼唑（產率4 6 50及4 . 9 5克純 (4S, 5ί?)-5 -甲氧羰基-2-甲基-2-異丁烯基-4-苯基 -3 - (2 , 2 , 2 -三氯乙氧基羰基）-1，3 -四氫吗唑（產率 =36,7¾)° 窖例2 將6 S；(重/容）甲醇化氫氧化鉀溶液加至1 . 2 4克（3毫莫耳 )(43,51〇-5-甲氧羰基-2,2-二甲基-4-笨基 -3-(2,2,2 -三氯乙氧基羰基）-1,3 -四氫噚唑之溶液内。使 反磨混合物在20°C範圍之溫度保持攢拌4小時。於加入5 — -11.— ^------裝-----— 訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度遥用中國國家標奪（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·*户-五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 立方厘米水及在2〇υ範圍之溫度搜拌30分鐘後，將反應混 合物濃縮至乾。將油狀殘渣用20立方厘米水吸取及用20立 方厘米二異丙謎萃取兩次。加入I H鹽酸水液使含水相酸化 至pH相當於2 >及用20立方厘米二氯甲烷萃取。使有楗相 乾燥及然後減壓下濃縮。由此獲得1 . 1 5克（4S , 5 R ) - 5 -羧 基-2, 2-二甲基-4-苯基-3-(2,2,2-三氯乙氧基羰基 :)-1,3-四氫哼唑，產率96%。 使用（4S, 5R)-5-甲氧羰基-2-甲基-2-異丁烯基-4-苯 基-3 - (_ 2 , 2，2 -三氯乙氧基羰基）-1 , 3 -四氫吗唑獲得類似之 结果。 當例.3 將0 . 49 5克雙環己基碳化二亞胺於2 (TC範圍之溫度加至 0.95 克（4S，5R )-5 -羧基-2,2~ 二甲基-4-苯基- 3- (2,2,2， 三氛乙氧基羧基）-1,3 -四氫吗唑及1.43克4 -乙篚氧基- 2cx -苯篚氧基-5Θ ,20 -環氣二羥基-9-氧基-7召， 10/3 -雙（2,2,2-三氣乙氧基碳氧基）-1卜紫杉烯及0.039克 4-(二甲胺基）吡啶在20立方厘米無水甲笨中之搜拌溶液内 。使反應混合物保持搜拌2小時。藉過濾分離雙環己基脲 *然後用甲苯清洗。將各甲苯相混合，連續用0 . 1 N鹽酸水 液及飽和之碳酸氫納水液清洗，過濾及然後減壓下濃縮至 乾。由此獲得產率在78¾範圍之2. 15克4 -乙酵氧基- 2α-苯薩氧基- 5/3,20 -環氧-卜羥基-9-氧基- 7/9 ，10/3-雙（2 ,2 , 2 -三氯乙氧基羰氧基）-11 -紫杉烯-1 3 α -基（4 S , — IH!---*---裝------訂------.線 (請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) 本紙張尺度適用中g國家橾準（CNS)A4規格（210Χ29：/公釐） λ ' Λ, _._- _Β7五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印震 5R)-3 -(2, 2,2-三氛乙氧基羰基）-2,2-二甲基-4-苯基 -5 -四氫吗唑羧酸酯。 窖例4 將0 . 6 5克鋅粉加至1 , 2 δ克實例3製得產物在5立方厘米 醋酸乙ΪΙ中之攪拌溶液内，然後在5分鐘過程中逐滴加入 1 . 8立方匣米冰黯酸。觀察到輕微之放熱反應及氣體之發 出，然後使反應混合物保持於4 5 °C達9 0分鐘及其後使冷卻 至20 °C範圍之溫度。藉過溏分離鋅，然後用醋酸乙g旨清洗 。使混合之有機相在減壓下濃縮至乾。將殘渣用甲苯吸取 。再將所得溶液在減壓下濃縮至乾。首先用庚烷及然後用 醋酸乙酯重覆此項操作。將殘渣甩鼐酸乙龍吸取。然後將 此溶液用1 0立方厘米0 . 1 N碧酸水液萃取。將含水相π加入 1 Ν氫氧化納溶液使之中和。加入1 0立方厘气醋酸乙酯| ϊΐ 加入飽和之碳酸氫鈉水液將屮調整至8 。於分離後|將含 水相用2 5立方厘米Ε酸乙諶萃取兩次。將有機相混合，在 硫酸妫上乾燥，過濾及然後在減壓下濃縮至乾。由此獲得 0.355克4 -乙睦氧基-2« ~苯韹氧基- 5/3 -20-環氧-1Θ , 7α , 10c(-三羥基-9-氧基-1卜紫杉烯-13« -基（2R， 3 S ) - 3 -胺基-2 -羥基-3 -笨基丙酸酯•產率4 9 ‘名。 窖例5 將0 . 1 0 8克二-特-丁基碳酸氫鹽加至0 . 3克實例4製得 產物在5立方厘米甲醇中之溶液内。將該反應潖合物在 I-,- — ---r---裝-----T—訂--------線 (請先閱讀背面之注意事領再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） ^ \ BZ 3. 1 年月曰 ι:: %- kl B7 經濟部中央糅隼局員工消费合作杜印東 五、發明説明（） 20 t；範圍之溫度保持攢拌1 5小時。於加入20立方厘米水後 ，將反應棍合物用15立方厘米二氯甲烷萃取三次。混合含 水相，在硫酸納上乾燥及減壓下濃縮至乾。由此獲得 0.395克4-乙_氧基- 2ct -苯_氧基-5办-20-環氧-1, 7/3 ，10Θ-三羥基-9-氧基-11-紫杉烯-13«-基（2R, 3S)-3 -持-丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基.两酸酯，產率70¾。 从相同之步驟，使用合適之原料，製得下列產物： (2 R , 3 S ) - 3 -特-丁氧羰基胺基-3 - ( 4 -甲基苯基）-2 -羥基 丙酸4 -乙酵氧基-2α -苯甲酵氧基- 5/? ,20 -環氧-1,7召， 1 0 /3 -三羥基-9 -氧基-1卜紫杉烯-1 3 α -酯（0 , 2克）Μ白色 似糖霜產物澎式獲得，其持點如下： -旋轉力：[ct ] D 2 ° = - 3 2 3 ( C = 0 · 1 ;甲醇） - N M R 光譜（2 5 0 Μ H z ; C D C 1 3 ) δ Cppm): 1.14 (s, 3H: -CH3 16 or 17)； 1.24 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.35 (s, 9H: 1.7 (s, 1H: -OH 1); 1.77 (Ξ, 3H. -CHj 19)； 1.85 (up, 1H： -(CH)—H 6); 1.87 (s, 3H： -CH3 18); 2.26 (up, 2H: -CH,- 14); 2.33 (ξ, 3H: -COCH3); 2.4 -(s, 3H: CH3~C6H4) ; 2.6 (ddd, 1H, J = 6.5f 9.5 and 15 Hz: -CCH)-H 6); 3.38 (d, 1H, J = 5.5 Hz: -OH 2')} 3.92 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3) ; 4.18 (d, 1H, J. - 8 Hz: -(CH)-H 20) ； 4.22 (up, 2H: -H 7 and -OH 10); 4.33 (d, 1H, J = 8 Hz: -(CH)-H 20); 4.6 (up, 1H: -H 2r)j 4.96 (dd, 1H, J = 1.5 and 9.5 Hz: -Hz; -H 5); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.22 (up, 1H: -H 3^); 5,4(d,lH,J=9Hz:-NiiCO-);5.68(d,lH,J;7Hz: -H 2); 6.2 (t, 1H, J = 9 Hz: -ϋ 13); 7.23 (AB, 4H, JAB = 8 H2: CHj-C^); 7.5 [t, 2H, J = 7.5 Hz: -0C0C6H5(-H 3 and -赶 5)]; 7.62 [tt, 1H, J = 1 and 7·5 H2: -OCOC6H5(—ϋ 4)]; 8.12 [d, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6H5(-H 2 and -H 6)]. t h——I.--^----裝--------訂------線 (諳先閱讀背面之注意事項再，填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印粟 i2R,3S)-3 -第三丁氧羰基胺基- 3- (3 -氟苯基）-2-羥基-丙酸4-乙藤氧基-2« -笨甲醯氧基- 5/3 ,20 -環氧-1,7召， 1 0 /3 -三羥基-9 -氧基-U -紫杉烯-1 3 - ex -酯（0 . 1 4克）Μ白 色Μ糖霜產物形式獲得*其特點如下：~ 旋轉力„ : [〇〇020 = -34。（c = 0.59;甲醇） - NMR 光譜 （30。MHz; CDC13) ί (ppm) : 1.15 (s, 3H: -CH3 16 or 17) ; 1.25 (s, 3H: -(:¾ 16 or 17); 1.36 (s, 9H: -C(CH3)3); 1.77 (s, 3H： -0¾ 19);1.87 (s and up, 4H: -CH3 13 and -(CH)-H6,respectively); 2.2 7 (d, 2H, J = 9 Hz: -Cjir 14); 2.38 (s, 3H: -COC^ij); 2,6 (up, 1H: -(CH)-H 6); 3.42 (up, 1H: -OH 2') ] 3.92 (d, 1H,J = 7 Hz: -H 3);.4.23 (dd, 1H, J = 7 and 12 Hz: -H 7); 4·26 (AB, 2H, JAS = 8 Hz: -CH2— 2 0); 4,61 (s, 1H: -H 2，）； 4.9 5 (d, 1H, J = 9 Hz: -H 5); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.26 and 5.43 (d and d, 1H each, J = 9.5 Hz: -CH-NHCO-); 5.69 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.24 (tf 1H, J = 9 Hz: -H 13); 7 to 7.4 (up, 4H: F-C^); 7.5 [t, 2Hf J = 7.5 Hz: -OCOC6H5 (-H 3 and -H 5}]; 7.62 [t, 1H, J = '8 Hz： -0C0C6H5 (-H 4)]; 8.10 [d, 2H, J = 8 Hz： -OCOC4Hs (-H 2 and -H 6)]. ----^-----^------1T------.^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙掁尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（210X29?公釐）
MW 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（） (213$)-3-第三丁氧羰基胺基-3-(2-氣苯基）-2-羥基-丙酸4 -乙醯氧基-2α -笨甲醯氧基- 5/3 ,20 -環氧-1,7^3 ,1 0 /3 -三羥基-9 -氧基--紫杉烯-1 3 - α -酯（0 · 1 7克）Μ白 色似糖霜產物形式獲得，其特點如下： - 旋轉力 ：[o：]D2。= -42。（c = 0.53;甲醇） - NMR 光譜 _ (400 MHz; CDC13) S (ppm) : 1.14 (s, 3H: -CH^ 16 or 17) ; 1.25 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.32 (ξ, 9H: -C(CH3)3) ； 1.76 (s, 3H: -CHj 19); 1.86 (up, 1H: -(CH)-H 6); 1.93 (s, 3H: -CHj 18); 2.22 (dd, 1H J = 9 and 16 Hz: -(CH)-H 14); 2.37 (dd, 1H: J = 9 and 16 HZ: - (CH) -H 14); 2.4 5 (s, 3H: -COCH3) ; 2.6 (up, 1H： -(CH)-H 6); 3.35 (s, 1H: -OH 2f); 3.94 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 4.26 (AB, 2H, JAB = 9 Hz: -CH,- 2 0) ; 4.28 (dd, 1H, J = 7 and 12 Hz: -H 7)； 4.62 (up, 1H: -H 2')) 4.98 (d, 1H, J = 9 Hz: -H 5); 5.23 1H: -H 10); 5.45 and 5.58 (d and d, 1H eactr, J = 10 Hz: -CH-NHCO-) ； 5.7 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.28 (t, 1H, J = 9 Hz: -H 13) ; 7.06 to 7.4 (up, 4H: F-C^); 7.5 [t, 2H, J = 8 Hz: -OCOC6H5 (-H 3 and -H 5) ] ； 7.61 [t, 1H, J = 8 Hz: -OCOC6H5 {-H 4)]; 8.13 [d, 2H, J = 8 Hz : -OCOCsH5 (-H 2 and -H 6)]. ---------^------1T------Φ. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（。~5)厶4規格（210>< 297公釐> Λα 9 ^ I五、發明説明（） 經濟部中央標率局員工消費合作杜印褽 (2R,3S)-3-第三丁氧羰基胺基-3-(4-氯笨基卜2_羥基-丙酸4 -乙藤氧基- 2ct-苯甲睦氧基- 5y3 ,2b-環氧-1,7/3 , 10卢-三羥基-9-氧基-1卜紫杉烯-13-α -酯（0,35克）Μ白 色似糖霜產物形式獲得，其持點如下：- 旋轉力 .：[a]D2。= -27。· (c = 0.97;甲醇 ) - NMR 光譜 (4 00 MHz; CDCl3) 5 (ppm): 1.15 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.25 (s, 3H: -CHj 16 or 17); 1.35 (s, 9H: -C(C]i3)3); 1.7 7 (s, 3H: -CHj 19); 1.9 (up, 1H: -(CH)-H 6 and s, 3H: -CH3 18)； 2.3 (d, 2H, J = 8.5 HZ: -CH2 14); 2.39 (s, 3H: -COCH3); 2.6 (up, 1H: -(CH)-H 6); 3,48 (s, 1H: -0旦 2'); 3.92 (d, 1H, J = 7 HZ: -ϋ 3); 4.24 (dd, 1H, J = 7 and 12 Hz: -H 7); 4.26 (AB, 2H, JAB =9 Hz: -CH,- 20); 4.61 (s, 1H: -H 2f ) ； 4.9 6 (d, 1H, J = 9 HZ： -H 5) ; 5.24 (s, 1H: -H 10); 5.2 6 (up, 1H: -H 3^,- 5.4 3 (d,. 1H, J = 9 Hz: -NHCO-) ; 5.68 (d, 1H, J = 7 Hz ·· —H 2); 6.2? (t, 1H, J = 8.5 Hz: -H 13); 7.35 (up, 4H: Cl-C^) ; 7.5 [t, 2H, J = 8 Hz: -OCOC^ {-Ή 3 and -H 5) ) ； Ί .62 [t, 1H, J = 8 Hz: -OCOC6Hj (-H 4) ] ; 8.10 [d, 2H, J = 8 Hz: -OCOC6H3 (-H and -H 6)]. -------Γ---參------ΪΤ-------0 (請先閲讀背面之注意事項再.填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（了 Α7 Β7 經濟部令央標準扃員工消費合作社印裂 (2R,3S) -3 -第三丁氧羰基胺基- 3- (4 -甲氧基苯基）-2 -羥 基-丙酸4-乙睦氧基-2« -苯甲藤氧基-5/3 ,20-環氧.-1,7 /3 , 10/3 -三羥基-9-氧基_1卜紫杉烯-13-ct -酯（0,15克） Μ白色似糖霜產物形式穫得|其持點如下： - 旋轉力 ：〇]D2。= -32。（C = 0.47;甲酵） - NMR 光譜 (400 MHz; CDC13) δ (ppm) : 1.15 (Ξ, 3H: -CHj 16 or 17); 1.25 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.38 (ξ, 9H: -C(CHj)3) ; 1.7 (up, 1H： -OH 1); 1.78 (s, 3H, -CH3 19) ; 1.88 (up, 1H: -(CH)-H 6 and s, 3H: -CHj 18); 2.28 (d, 2H: J = S.5 Hz: -CH2 14) ; 2.38 (s, 3H: -COCH3) ; 2.6 (up, 1H: - (CH) -H 6); 3.4 (up, 1H: -OH 2'); 3-8 (s, 3H: -C6H4-OCH3) ; 3.92 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3) ； 4.2 and 4.33 (2d, 1H each, J = 9 Hz: -(¾ 20) ; 4.25 (up, 1H: _ϋ 7); 4.1 to 4.4 (broad up, 1H, -OH 10); 4.59 (up, 1H: -H 2'); 4.95' (d, 1H, J = 9 Hz: -H 5); 5.2 and 5.37 (2 up, 1H each: -CH-NHCOO-); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.69 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.22 (t, 1H, J=8.5Hz: -H13); 6.92 [d, 2H, J=8Hz: -C6H4-OCH3 (-H 3 and -H 5) ] ; 7·31 [d, 2H, J = 8 Hz: -C6H4-OCH3 (-H 2 and -H 6) ] ; 7.4 5 [t, 2H, J = 8 Hz: -OCOC6Hs (-H 3 and -H 5) ] ; 7.62 [t, 1H, J = 8 Hz: ~OCOC6H5 (-H 4) ] ; 8.11 [d, 2H, J = 8 Hz: -OCOCeH5 (-H 2 and -H 6)]. 2 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX29?公釐} ---------^------iT------0 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（） 經濟部中央標隼局貞工消費合作杜印製 (2R,3S)-3 -第三丁氧羰基胺基- 3- U-氟苯基）-2 -羥基-丙酸4-乙醯氧基-2α -苯甲_氧基-5点，20-環氧-1,7召， 10卢-三羥基-9-氧基-11-紫杉烯-13-ct -酯（0.0S6克）Κ白 色似糖霜產物形式獲得，其特點如下： *- 旋轉力 V : 〇]D20 = -35。（C = 0-49;甲醇 ） 一 - NHR -光譜 (2 50 MH2； CDC1]) δ (ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.25 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.35 (s, 9H: -C (CH3) 3) ; 1.7 (up, 1H： -OH 1); 1.77 (Ξ, 3H: -CH3 19); 1.87 (up, 1H: -(CH)-H 6); 1.87 (s, 3H: -CHj 18); 2.3 (d, 2H: J = 9 Hz: -C-H2 14); 2.36 (s, 3H: -COCH3) ; 2.6 (up, 1H: -(CH) -H 6) ; 3.43 (up, 1H: -OH 2" }； 3.93 (d, 1H, J = '7 Hz： -H 3); 4.2 and 4.33 (AB, 2H, JAB = 8 Hz: -CH2 20); 4.23 (up, 1H: -H 7); 4.6 (up, 1H： -H 2f)； 4.96 (dd, 1H, J = 2 and 10.5 Hz: -H 5); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.25 (up, 1H: -H 3'); 5.42 (d, 1H, J = 10 Hz: -CH-NHCQ^); 5.7 (dd, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.24 (t, 1H, J = 9 Hz: -H 13); 7.09. [t； 2H, J = 8.5 Hz: F-CSH4 (-H 3 and -H 5)]; 7.38 [dd, 2H, J = 8.5 Hz: F-C6H4 (-H 2 and -H 6)]; 7.5 [t, 2H, J = 8.5 Hz: -OCOC^Hj (-H 3 and -H 5) ] ; 7.62 [t, 1H, J = 8.5 Hz: -OCOC6Hj (- H 4) ] ; 8.1 [d, 2H, J = 8.5 Hz ： -〇COC6H5 (-H 2 and -H 6)]. _23_ 本紙乐尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4規格（210x297公t ) ---------^------1T------m (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁) ' > ·. ·>. · A7 B7五、發明説明（） 經濟部中央標孪局員工消費合作社印繁 擭得白色似糖霜混合物之2oc -苯甲篚氧基-4, 10-/3 -二乙 _氧基-1,7/3 二羥基 5/3 -20 -環氧-9-氧基-11-紫杉烯 -13α-基 （2R, 3S) -3-苯甲藤胺基-3-笨基-2-羥基-丙酸 產物，其特點如下： -旋轉力：:-49,7° (c=0,36;甲醇） -U-光譜：3400，3060，3025, 3000, 2950, 2900， 1 740 , 1 720, 1 650, 1 600, 1 580, 1 520, 1 480, 1 450, 1370, 1315, 1260, 1240, 1180, 1110, 1070, 1030, 980，950，90 5, 800 和 710 cnT1。 -NHR光譜（300 MHZ’ CDC13):1，15(s, 3H); 1,24 (s, 3 Η ) ； 1 , 6 9 ( s , 3 Η ) ； 1 , δ 0 ( s , 3 Η ) ； 1 , 8 3 ( s , 3 Η )； 1,83-1,93 (m, 1H)； 2,24(s, 3H)； 2,28-2,39(m, 2H); 2 , 3 9 ( s , 3 Η ) ; 2，4 7 ( d , J = 4，1 Η ) ; 2，4 8 - 2 , 5 7 (in, 1 Η ); 3,55(d, J = 5, 1H)； 3,80(d, J = 7, 1H)； 4,25(Ab<3, Jab=8,4, 5a-5b=32, 2H)； 4,3?-4,44(ra, 1H)； 4,80(dd, J=2,5 和 5， 1H>; 4,95(d, J=7,7, 1H); 5,68(d, k?, 1H); 5,79 (dd, J=2,5 和3,3, 1H); 6,23 (s, J = 9, 1H)； 6,27(s, 1H)； 6,98 (d, J = 8,S, 1H); 7,33 -7,54U, 10H); 7,59-7,64(m, 1H); 7,72-7,75(^, 2H)； 8,12-8,15(ra, 2H)° 1 种衣 . 訂 . 線 (請先S：讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國S家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 第八二一〇八一一七號專利申請案 中文補充説明書(八十七年三月） 4-乙驢乳基-2江-苯甲酿氧基-5/? ,20-環氧-9-氧基-1冷，7 or, 10三禮 基-11-紫杉缔-13 π-基（2R, 3S)，3-胺基-2-¾基-3-苯基-丙酸酉旨 NMR-光譜(300 MNZ，CDC13) : l，ll(s，C-17H3); 1，19 (s，C-16H3); l，65(s, C-19H3); 1,71(C-18H3); 2,18(s, OCOCH3); 3,82(d, J=7, C-3H); 4,20(πι, C-7H); 4,21 及4,32(2d, J=9, C-20H2); 4,38 及4,52(2d，J=4, C-2，H 及0 3Ή); 4,96(d, J=9, C-5H); 5,19(s, C-10H); 5,64(d, J=7, C-2H); 6,09(t, J=9, C13H), 7,39(C6H5); 7,59, 7,71 及8，16(OCOC6H5). 獲得4-乙醯氧基-2心苯甲醯氧基-5々,2〇-環氧-9-氧基-1,7召，10心三羥 基-11-紫杉烯-13 α-基（2R, 3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基-丙酸酯，產率70%。 特點如下： -IR-光譜：3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, 1020, 980, 910, 730 和710cm-1。 -NMR光譜(300 MNZ，CDC13) : l，i3(s，3H); 1，24 (s，3H); I，34(s，9H); l,75(s, 3H); l,85(s, 3H); l,74-l,85(m, 1H); 2,26-2,29(m, 2H); 2,37(s, 3H); 2,54-2,66(m, 1H); 3,31(d, J=4,4, 1H); 3,92(d, J=7,1H); 4,18-4,3〇(m, 1H); 4,18(s, 1H); 4.25(Abq, ^=8,3, a~ b=35,3, 2H); 4,62(s large, 1H); U:\TYPE\EN\HNG\0304G.DOC 9 4,94(d, J=8,5, 1H); 5,20(s, 1H); 5,26(s, 1H); 5,41(d, J=9,4, 1H); 5,68(d, J=7,1H); 6,21(t, J=8,0 et 8,8, 1H); 7,31-7,40(m, 5H); 7,47-7,52(m, 2H); 7,59-7,64(m，1H); 8,09-8，12(m, 2H)。 U:\TYPE\EN\ENG\03WG.DOC S ^ &1$10δΠ7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本年9月) L 8 8 8 <BCD 六、申請專利範圍 1· 一種製備下式紫杉烷衍生物之方法：
    0 (I) 其中： R代表氫原子< Ri代表式R2-0-C0-之基，其中代表： -含1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基| Ar代表未經取代或選自鹵素（氟•氯，溴，碘）原子及 含1至4個碳原子烷基•含1至4個碳原子烷氧基之一 或多個原子或基團所取代之笨基， 該方法包括 a)令下式受保護之10-脫乙醯漿果赤徽素I或漿果赤徽 素I衍生物 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬椋準局®ί工消费合作社印製 HO
    (III) 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210 X 297公釐） π 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 其中Gi代表羥基保護基 > 其選自2,2,2 -三氯乙氧基羰基 及（2 -三氯甲基-2-丙氧基）羰基，及[12代表乙醯基或如 Ga所定義之羥基保護基與下式之酸： Ar. COOK X' r/ r4 (vii) 其中Ar係如上文界定，1?3及1?4，可為相同或不同，各代 表含1至4個碳原子之烷基，及R5代表經一或多個氯原子 取代之含1至4個碳原子之烷基，或此酸之鹽起酯化作用 而產生下式之產物，酯化作用係在選自亞胺及活性碳酸 鹽之縮合劑及胺基吡啶作為活化劑之存在下.*有機溶劑 中|溫度在10及9 0 1C間進行： ----1 L--.---裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印策 0 R^CO-N . Λ
    (VIII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐.) 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中Ar，R3，R4，R5，01及02係如上文界定· b)藉視需要與網结合之鋅，在乙酸存在下，溫度30及 60它間*或藉溶解於含1至3個碳原子脂族醇或脂族酷 中之有機或無機酸，於視需要與銅结合之鋅存在下'令 Μ原子取代所獲產物中保護羥基及胺基官能基之各基團 ，而產生下式之產物：
    經濟部中央橾率局負工消費合作社印裝 其中Ar及R係如上文界定， c) K下式活性衍生?物： R2-〇-CO-Y (XII) 其中Y表鹵素原子及1?2定義如申請專利範圍第1項，在 有機溶劑中，無櫧或有櫧鹼存在下，溫度0至50t間作 用，Μ在胺基官基上引入取代基I，及 d) 離析所得之產物。 ^ 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該縮合劑係雙環 己基碳化二亞胺或二-2-吡啶基碳酸鹽，且該活化劑係 4-(二甲胺基）吡啶或4 -吡咯啶基吡啶。 3- 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中所用之溶劑偽 -----—.---^------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中圃國家榇準（CNS ) Α4規格（2丨Οχ297公釐） ¾ ABCD 六、申請專利範圍 醚*闕，gg，腈，脂族烴，鹵化之脂族烴或芳族烴。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法*其中所用之溶劑係芳 族烴。 a 根據申請專利範圍第1項之方法，其中Rs代表2,2,2 -三 氯乙基或2-三氯甲基-2-丙基及01及，於適當之處，G2 代表2,2,2 -三氯乙氧基羰基或（2 -三氯甲基-2-丙氧基） 羰基。 e. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中c)所用之溶劑 係酵|脂族酯或鹵化之脂族烴。 7. 根據申請專利範圍第1項之方法*其中c)中所用之鹼 係碳酸氫納。 -----ί--·---I------，玎------鍊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） η 申請曰期 82.10.02. 案 號 82108117 類 別 (以上各櫊由本局填註） 中文說明書修正本（87年3月） Α4 C4 419472 經濟部t央橾準扃貝工消費合作社印裝 11 專利説明書 發明 一、U名稱 新型 中 文 製備紫杉烷衍生物之方法 英 文 "PROCESS FOR PREPARING TAXANE DERIVATIVES" 姓 名 i珍一曼妞爾馬斯 2維維安·馬索尼奥 國 籍 一發明1 創作 均法國 住、居所 i法國維里班恩市多金路1號 2法國伊古里市里迪爾路巧瑞里布蘭曲大厦 姓 名 (名稱） 法商隆耷蘭洛爾公司 國 籍 法國 三、申請人 住、居所 (事務所） 法國安東尼巿雷蒙阿諾大道20號 代表人 姓 名 賈奎斯·皮拉德 -1 - 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 裝 (由本局镇舄) 承辦人代碎： 大 類： A6 B6 P C分類： 本案已向： 法國（地區）申請專利，申請日期：1992.10.5案號：92 11741 ’□有□無主張優先權 有關微生物已寄存於： ，寄存日期： ，寄存號碼： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各櫚) 經濟部中央標準扃員31消費合作社印裝 —3 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS } A4現格（2ίΟΧ297公釐） Α7 0 OH
    82103117號專利申請案 Ί L 中文說明書修正頁（89年8月）Β7 五、發明説明（） 本發明係«於下式之紫杉烷衍生物之製備： σ) 該衍生物具有顯著之抗白血病及抗腫®特性。在式（ι )中 其中： R代表氩原子，Ri代表式R2-0-C0-之基，其中代表： -含1至6倨碳原子之直鍵或支鏈烷基， Ar代表未經取代或選自鹵素（氟，氣，漠，狭）原子及含 1至4個碳原子烷基*含1至4個碳原子烷氧基之_或多 個原子或基圑所取代之笨基。 — l--1 --^---- 裝------訂------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐> ~\分41<^第§21〇3117號専利申請案 文說明書修正頁（δ9年8月
    Α7 U:：n 〇 B7 捣：-
    I明説明（
    特別重要者係式（I )各產物其中R代表氬原子· Ri代表 待-丁氧羰基胺基類及Ar代表苯基者。 式（I)各產物其中fU代表笨皤者相應於紫杉醇及10-脫 乙豳紫杉醇，及式（I )各產物其中h代表特-丁氧羰基類 者相應於該等形成歐洲第0, 253, 738號專利案之棟的物。 根據國際PCT W0 92/09,589專利申請案所述之方法，式 (I )各衍生物可由如下所述製得： -使下式之四g啤唑衍生物 C00H (ID R3 ' ----—：----裝— (請先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁) 訂 M濟部中央棟準局員工消費合作社印製 其中Ar係如上文界定* Boc代表特-丁氧羰基及及 R’3可為相同或不同代表視髂要用一或多個芳基取代之含 1至4傾碳原子之烷基，或芳基*或另外之方式it’2及R、 與彼等連接之碳原子共同形成4 -至？-節環，與下列通式受 -7 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4说格< 210 >： 297公釐} ^五、發明説明（） A7 B7 保護之1 Ο -脫乙醯漿杲赤徵素I ( b a c c a U η II >或漿果赤 胬素m縮合： HO
    Ο (ΙΠ) 其中G i代表保護羥基官能之基及G 2代表乙隨類或保護羥基 官能之基，而獲得下式之產物·· At 人。 Boc-N. >〇 R，2 R’3
    (IV) ----丨--r---裝------訂------；線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 本紙裱尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐} 第821J$117號専利申請系 & ^說1 ίί書修正頁（89年7月） 五、發明説明（ 其中Ar，R’2，1?’3，Gi，〇2及8〇<:係如上文界定， -將式（IV)之產物在酸媒質中於對Gil 〇2無作用之條件下 處理而得下式之產物： Ar ο ΟΗ Η2Ν ο
    (V)! 其中Ar，〇1及〇2係如上文界定· -用適當之試劑引人笨醣或R2-0-C0-基从處理式（V)之 產物，而獲得下式之產物： R Λτ ΟΗ
    ococ6h5 (VD 装--------訂------線 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印裝 其中Ar，ϋ、，〇1及“係如上文界定，及 -由氫原子取代式（VI)產物中之保護基G1&G2而獲得式（ I )之產物。 現經發現，及此舉檐成本發明之標的*通式（I )各產钧 可由下述製得： a)令下式受保護之10-脫乙釀漿果赤嫌素1Γ或漿果赤徽素 II衍生物 本紙張尺度適用中國圉家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 第32103117號專利申請案 明書修正頁（3 9年7月） ΜΑ A7) 五、發明説明（） ΗΟ
    (III) 其中Gi代表理基保護基*其選自2 -二氣乙氧基搂基及 (2-三氯甲基两氧基）猿基’及“代表乙睡基或如Gi所 定義之羥基保護基與，下式之酸：
    OOH (VII)I 其中Ar係如上文界定，卩3及）^，可為相同或不同，各代表 含1至4個碳原子之烷基，及R5代表經一或多個氯原子取代 之含1至4個碳原子之垸基，或此酸之鹽或醅起酿化作用而 產生下式之產物，酯化作用係在選自亞胺及活性碳酸盥之I 縮合劑及胺基吡啶作為活化劑之存在下*有機溶劑中，溫 度在10及901C間進行： — l·------^---裝------訂------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
    (VIII): ..000(¾¾ 其中Ar，R3, JU，Rs，（^及。係如上文界定， b)藉視葙要與铜结合之鋅，在乙酸存在下，溫度30及60 _ 10 - 一： 本紙浪又度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 82108117號專利申請案 中文說明書修正頁（89年9月 Α7 Β7 89. 9. 4 - Ί 年月 Εί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） t間，或藉溶解於含1至3個碳原子脂族醇或脂族酯中之 有機或無機酸，於視需要與銅结合之鋅存在下，令氫原子 取代所獲產物中保護羥基及胺基官能基之各基團’而產生 下式之產物：
    其中Ar及R係如上文界定* c) M下式活性衍生物： R2-0-C0-Y (XII) 其中Y表鹵素原子及定義如上，在有機溶劑中，無機或 有機鹼存在下，溫度〇至501C間作用，以在胺基官基上引 入取代基I?, |及 d) 離析所得之產物。 根據本發明，式（Μ)之受保護之10-脫乙醯漿果赤徽素 I或漿果赤徽素BF與式（VJ)之酸之酷化作用，其中（ϊβ代表 2,2,2 -三氯乙基或2-(三氯甲基）異丙基，可在縮合劑例如 二亞胺諸如雙環己基碳化二亞胺或反應性碳酸鹽諸如二 -2 -吡啶基碳酸鹽*及活化劑例如胺基吡啶諸如4 -(二甲 胺基）吡啶或4-(吡咯啶基吡啶之存在中，於選自下列之有 機溶劑；醚類諸如四氫呋喃，二異丙醚，甲基特-丁基醚 或二噚烷·嗣類諸如甲基異丁嗣•酯類諸如醋酸乙酯，醋 酸異丙酯或醋酸正-丁酯*腈類諸如乙腈*脂族烴類諸如 戊烷，己烷或庚烷，鹵化脂族烴類諸如二氛甲烷或1.2-二 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0父297公釐） — -^--I ：------裝------訂------線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 第82108117號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） mV n7:: 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印裝 五'發明说明（） 氛乙烷或芳族烴類諸如苯，甲苯1二甲笨•己苯，異丙苯 或氣苯中於-10至901間之溫度搡作予以實施。於芳族煙 中以20Ό範圈之溫度中揲作从貢拖酯化係特別有利。 由氫原子取代式（Vffl)產物中保護羥基及胺基官能之基類 ，其中IU較佳者代表2,2,2-三霣乙基或2-三氛甲基-2-丙 基及Ga及視需要（32代表保護羥基官能之基•其為2,2,2-三 氛乙氧基羰基或（2,三氯甲基-2-丙基）羰基，藉視箱要與 飼结合之鋅，在乙酸存在下，於30至601C間之溫度，或藉 利用無機或有櫬睃諸如鹽酸或醋酸溶解於含1至3届碳原 子之脂族醇或脂族醅中，例如酿酸乙酯•酷酸異丙酯或醋 酸正-丁酯，於視需要與飼结合之鋅存在下。 由氫原子取代式（硼）產物中之保護基類亦可藉電解堪原 實施。 在式（IX)產物之胺基官能上引入取代基1^可藉下式反應 性衍生物 Rz-〇-C〇-Y (X E ) 其中1«2係如上文界定及Y代表鹵素（氟*氛）原子或殘基 或-0-(：0-01{2 ，於有櫬溶劑例如醇諸如甲酵，脂族 酯諸如醋酸乙酯或鹵化之脂族烴諸如二氛甲烷中，於無櫬 或有櫬鹼基諸如碳酸氫納之存在中作用而實豳。一般而言 ，該反應係在0至50t間，較佳者20t!範圍之溫度中進行 〇 式（W)之酸可藉在下式之酯在鹼基媒質中行皂化作用而 製得： -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2IOX297公煖) - — L-----^----裝------訂-------線 (請先«讀背面之注意事項真填寫本頁) $ 82108 1 17號專利申請案 文說明書修正頁（39年7月） J7 五、發明説明（）
    (xm) 其中Ar* R3，R*&Re偽如上文界定及^代表視裔要由苯基 取代之含1至4涸碳原子之烷基。 一般情形，該皂化作用係利用無櫬驗基諸如鹼金屬氫氧 化物（氪氧化鋰、鉀、或納）或錶金羼碳酸鹽或碳酸氫籩 (破酸S納*碳酸鉀或碳酸S鉀）在含水-酵化媒質諸如甲 酵/水混合物中於10至40t!間*較佳者20TC範圍之溫度中 實施。 式（XI)之酯可藉下式產物：R\ =〇 (xrv)R/ 其中1?3及卩4係如上文界定•視需要圼二烷基縮醛或烯酵烷 基醚之形式在下式之笨基異絲氨酸上 I all I— n I I If . ^ 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 Rr0-C0-NH
    COOR OH 6 其中Ar，Re及Re係如上文界定•里外消旋形式或較佳者 13 - 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS > A4規格（210X29*?公釐>
    經濟部中央標準局肩X消费合作社印裝 2R，3S形式’於惰性有機溶劑中’無機強酸諸如碲酸或有 機強酸諸如對-甲苯磺酸之存在下，視需要圼吡錠鹽之形 式於0 t：與反應混合物沸點間之溫度中搡作而獲得。特別 適宜之溶劑係芳族烴類。 通式（XV)之產钧可按國際專利第PCT川92/09,589號 申請案所述條件下製備。 式（W) ’ （ VI ) g_ (IX )各化合物係新頚之中間物及因而在 本發明範圍内。 下列實例說明本發明-· 將9_48立方厘米2,2,2-三氯乙氧基羰基氯在50分鐘過程 中於0°C加至H7克（60毫莫耳）（2R, 3S)-笨基異絲氧酸 甲錯及5.22克耻唾在180立方厘衆二氯甲疾中之溶液內。 使反應混合物之溫度上升至約2 0 1〇同時搜拌該混合锪3小 時。用100立方厘米0.1H鹽酸水液清洗該溶液，然後用 50立方厘米水清洗兩次。於乾燥有機相及將其減壓下濃縮 後，將殘渣用300立方厘米環己烷吸取。然後使溶劑在減 壓下（6 0 k P a )於4 Ot局部濃縮直至顯規第一次结晶。將由 此獲得之沉澱物經過溏分離，然後用環己烷清洗及乾堞， 從而獲得19.1克（2R, 3S)-2-羥基-3-苯基2,2 -三氯 乙氧基-羰基肢基）丙酸甲酯，產率8 6 ，其特性如下： -質子核磁共振譜（360 MHz ; DMS0-d〇 ;化學位移in ppm ;偶聯常數 J in Hz): 8.12 (d, J = 9·2, 1H); 本紙張尺度適用中固國家核準（CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） I. .*~ ^ _ 裝 ,訂. .線 (讀先K讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印家 7.20 (Η, 5H) ； 5.63 (Μ, 1H) ； 4.89 (dd, J = 5.1 and 9,2， 1H) ; 4.77 及 4,67 (AB syst, J = -12.3, 1H.) ; 4.29 (iB, 1H) ; 3.46 (s, 3H)。 將151毫克對-甲笨磺酸吡錠加至11,1克（30毫莫耳） (2R, 3S)-2 -羥基-3-笨基- 3- (2,2,2 -三氯乙氧基羰基胺基 )丙酸甲酯及3.24克2 -甲氧基丙烯在100立方厘米甲苯中 之溶液内。將反應混合物加熱至沸。將含1 9 . 5克2 -甲氧基 丙烯之50立方厘釆甲笨溶液於2小時過程中加入該混合物 。進行蒸餾直至獲得80立方厘米餾出物。使反應混合物冷 卻至2 (TC範圍之溫度·用碳酸氫納處理及然後用水清洗。 使有楗溶液乾燥及然後減壓下濃縮。由此獲得1 4 . 5克油狀 祖產物1將該產物在矽膠柱上甩環己烷/黯酸乙酯混合物 ί按容量9 0 : 1 0 )洗提施以色層離析。離析得5 . 6 S克純 (4S, 5R)-5-甲氧羰基-2,2-二甲基-4 -笨基- 3- (2,2,2-三氯乙氧基羰基）-1 , 3 -四氫哼唑（產率4 6 50及4 . 9 5克純 (4S, 5ί?)-5 -甲氧羰基-2-甲基-2-異丁烯基-4-苯基 -3 - (2 , 2 , 2 -三氯乙氧基羰基）-1，3 -四氫吗唑（產率 =36,7¾)° 窖例2 將6 S；(重/容）甲醇化氫氧化鉀溶液加至1 . 2 4克（3毫莫耳 )(43,51〇-5-甲氧羰基-2,2-二甲基-4-笨基 -3-(2,2,2 -三氯乙氧基羰基）-1,3 -四氫噚唑之溶液内。使 反磨混合物在20°C範圍之溫度保持攢拌4小時。於加入5 — -11.— ^------裝-----— 訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度遥用中國國家標奪（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·*户-五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 立方厘米水及在2〇υ範圍之溫度搜拌30分鐘後，將反應混 合物濃縮至乾。將油狀殘渣用20立方厘米水吸取及用20立 方厘米二異丙謎萃取兩次。加入I H鹽酸水液使含水相酸化 至pH相當於2 >及用20立方厘米二氯甲烷萃取。使有楗相 乾燥及然後減壓下濃縮。由此獲得1 . 1 5克（4S , 5 R ) - 5 -羧 基-2, 2-二甲基-4-苯基-3-(2,2,2-三氯乙氧基羰基 :)-1,3-四氫哼唑，產率96%。 使用（4S, 5R)-5-甲氧羰基-2-甲基-2-異丁烯基-4-苯 基-3 - (_ 2 , 2，2 -三氯乙氧基羰基）-1 , 3 -四氫吗唑獲得類似之 结果。 當例.3 將0 . 49 5克雙環己基碳化二亞胺於2 (TC範圍之溫度加至 0.95 克（4S，5R )-5 -羧基-2,2~ 二甲基-4-苯基- 3- (2,2,2， 三氛乙氧基羧基）-1,3 -四氫吗唑及1.43克4 -乙篚氧基- 2cx -苯篚氧基-5Θ ,20 -環氣二羥基-9-氧基-7召， 10/3 -雙（2,2,2-三氣乙氧基碳氧基）-1卜紫杉烯及0.039克 4-(二甲胺基）吡啶在20立方厘米無水甲笨中之搜拌溶液内 。使反應混合物保持搜拌2小時。藉過濾分離雙環己基脲 *然後用甲苯清洗。將各甲苯相混合，連續用0 . 1 N鹽酸水 液及飽和之碳酸氫納水液清洗，過濾及然後減壓下濃縮至 乾。由此獲得產率在78¾範圍之2. 15克4 -乙酵氧基- 2α-苯薩氧基- 5/3,20 -環氧-卜羥基-9-氧基- 7/9 ，10/3-雙（2 ,2 , 2 -三氯乙氧基羰氧基）-11 -紫杉烯-1 3 α -基（4 S , — IH!---*---裝------訂------.線 (請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) 本紙張尺度適用中g國家橾準（CNS)A4規格（210Χ29：/公釐） λ ' Λ, _._- _Β7五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印震 5R)-3 -(2, 2,2-三氛乙氧基羰基）-2,2-二甲基-4-苯基 -5 -四氫吗唑羧酸酯。 窖例4 將0 . 6 5克鋅粉加至1 , 2 δ克實例3製得產物在5立方厘米 醋酸乙ΪΙ中之攪拌溶液内，然後在5分鐘過程中逐滴加入 1 . 8立方匣米冰黯酸。觀察到輕微之放熱反應及氣體之發 出，然後使反應混合物保持於4 5 °C達9 0分鐘及其後使冷卻 至20 °C範圍之溫度。藉過溏分離鋅，然後用醋酸乙g旨清洗 。使混合之有機相在減壓下濃縮至乾。將殘渣用甲苯吸取 。再將所得溶液在減壓下濃縮至乾。首先用庚烷及然後用 醋酸乙酯重覆此項操作。將殘渣甩鼐酸乙龍吸取。然後將 此溶液用1 0立方厘米0 . 1 N碧酸水液萃取。將含水相π加入 1 Ν氫氧化納溶液使之中和。加入1 0立方厘气醋酸乙酯| ϊΐ 加入飽和之碳酸氫鈉水液將屮調整至8 。於分離後|將含 水相用2 5立方厘米Ε酸乙諶萃取兩次。將有機相混合，在 硫酸妫上乾燥，過濾及然後在減壓下濃縮至乾。由此獲得 0.355克4 -乙睦氧基-2« ~苯韹氧基- 5/3 -20-環氧-1Θ , 7α , 10c(-三羥基-9-氧基-1卜紫杉烯-13« -基（2R， 3 S ) - 3 -胺基-2 -羥基-3 -笨基丙酸酯•產率4 9 ‘名。 窖例5 將0 . 1 0 8克二-特-丁基碳酸氫鹽加至0 . 3克實例4製得 產物在5立方厘米甲醇中之溶液内。將該反應潖合物在 I-,- — ---r---裝-----T—訂--------線 (請先閱讀背面之注意事領再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） ^ \ BZ 3. 1 年月曰 ι:: %- kl B7 經濟部中央糅隼局員工消费合作杜印東 五、發明説明（） 20 t；範圍之溫度保持攢拌1 5小時。於加入20立方厘米水後 ，將反應棍合物用15立方厘米二氯甲烷萃取三次。混合含 水相，在硫酸納上乾燥及減壓下濃縮至乾。由此獲得 0.395克4-乙_氧基- 2ct -苯_氧基-5办-20-環氧-1, 7/3 ，10Θ-三羥基-9-氧基-11-紫杉烯-13«-基（2R, 3S)-3 -持-丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基.两酸酯，產率70¾。 从相同之步驟，使用合適之原料，製得下列產物： (2 R , 3 S ) - 3 -特-丁氧羰基胺基-3 - ( 4 -甲基苯基）-2 -羥基 丙酸4 -乙酵氧基-2α -苯甲酵氧基- 5/? ,20 -環氧-1,7召， 1 0 /3 -三羥基-9 -氧基-1卜紫杉烯-1 3 α -酯（0 , 2克）Μ白色 似糖霜產物澎式獲得，其持點如下： -旋轉力：[ct ] D 2 ° = - 3 2 3 ( C = 0 · 1 ;甲醇） - N M R 光譜（2 5 0 Μ H z ; C D C 1 3 ) δ Cppm): 1.14 (s, 3H: -CH3 16 or 17)； 1.24 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.35 (s, 9H: 1.7 (s, 1H: -OH 1); 1.77 (Ξ, 3H. -CHj 19)； 1.85 (up, 1H： -(CH)—H 6); 1.87 (s, 3H： -CH3 18); 2.26 (up, 2H: -CH,- 14); 2.33 (ξ, 3H: -COCH3); 2.4 -(s, 3H: CH3~C6H4) ; 2.6 (ddd, 1H, J = 6.5f 9.5 and 15 Hz: -CCH)-H 6); 3.38 (d, 1H, J = 5.5 Hz: -OH 2')} 3.92 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3) ; 4.18 (d, 1H, J. - 8 Hz: -(CH)-H 20) ； 4.22 (up, 2H: -H 7 and -OH 10); 4.33 (d, 1H, J = 8 Hz: -(CH)-H 20); 4.6 (up, 1H: -H 2r)j 4.96 (dd, 1H, J = 1.5 and 9.5 Hz: -Hz; -H 5); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.22 (up, 1H: -H 3^); 5,4(d,lH,J=9Hz:-NiiCO-);5.68(d,lH,J;7Hz: -H 2); 6.2 (t, 1H, J = 9 Hz: -ϋ 13); 7.23 (AB, 4H, JAB = 8 H2: CHj-C^); 7.5 [t, 2H, J = 7.5 Hz: -0C0C6H5(-H 3 and -赶 5)]; 7.62 [tt, 1H, J = 1 and 7·5 H2: -OCOC6H5(—ϋ 4)]; 8.12 [d, 2H, J = 7.5 Hz: -OCOC6H5(-H 2 and -H 6)]. t h——I.--^----裝--------訂------線 (諳先閱讀背面之注意事項再，填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印粟 i2R,3S)-3 -第三丁氧羰基胺基- 3- (3 -氟苯基）-2-羥基-丙酸4-乙藤氧基-2« -笨甲醯氧基- 5/3 ,20 -環氧-1,7召， 1 0 /3 -三羥基-9 -氧基-U -紫杉烯-1 3 - ex -酯（0 . 1 4克）Μ白 色Μ糖霜產物形式獲得*其特點如下：~ 旋轉力„ : [〇〇020 = -34。（c = 0.59;甲醇） - NMR 光譜 （30。MHz; CDC13) ί (ppm) : 1.15 (s, 3H: -CH3 16 or 17) ; 1.25 (s, 3H: -(:¾ 16 or 17); 1.36 (s, 9H: -C(CH3)3); 1.77 (s, 3H： -0¾ 19);1.87 (s and up, 4H: -CH3 13 and -(CH)-H6,respectively); 2.2 7 (d, 2H, J = 9 Hz: -Cjir 14); 2.38 (s, 3H: -COC^ij); 2,6 (up, 1H: -(CH)-H 6); 3.42 (up, 1H: -OH 2') ] 3.92 (d, 1H,J = 7 Hz: -H 3);.4.23 (dd, 1H, J = 7 and 12 Hz: -H 7); 4·26 (AB, 2H, JAS = 8 Hz: -CH2— 2 0); 4,61 (s, 1H: -H 2，）； 4.9 5 (d, 1H, J = 9 Hz: -H 5); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.26 and 5.43 (d and d, 1H each, J = 9.5 Hz: -CH-NHCO-); 5.69 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.24 (tf 1H, J = 9 Hz: -H 13); 7 to 7.4 (up, 4H: F-C^); 7.5 [t, 2Hf J = 7.5 Hz: -OCOC6H5 (-H 3 and -H 5}]; 7.62 [t, 1H, J = '8 Hz： -0C0C6H5 (-H 4)]; 8.10 [d, 2H, J = 8 Hz： -OCOC4Hs (-H 2 and -H 6)]. ----^-----^------1T------.^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙掁尺度適用中國國家標隼（CNS ) M規格（210X29?公釐） MW 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（） (213$)-3-第三丁氧羰基胺基-3-(2-氣苯基）-2-羥基-丙酸4 -乙醯氧基-2α -笨甲醯氧基- 5/3 ,20 -環氧-1,7^3 ,1 0 /3 -三羥基-9 -氧基--紫杉烯-1 3 - α -酯（0 · 1 7克）Μ白 色似糖霜產物形式獲得，其特點如下： - 旋轉力 ：[o：]D2。= -42。（c = 0.53;甲醇） - NMR 光譜 _ (400 MHz; CDC13) S (ppm) : 1.14 (s, 3H: -CH^ 16 or 17) ; 1.25 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.32 (ξ, 9H: -C(CH3)3) ； 1.76 (s, 3H: -CHj 19); 1.86 (up, 1H: -(CH)-H 6); 1.93 (s, 3H: -CHj 18); 2.22 (dd, 1H J = 9 and 16 Hz: -(CH)-H 14); 2.37 (dd, 1H: J = 9 and 16 HZ: - (CH) -H 14); 2.4 5 (s, 3H: -COCH3) ; 2.6 (up, 1H： -(CH)-H 6); 3.35 (s, 1H: -OH 2f); 3.94 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3); 4.26 (AB, 2H, JAB = 9 Hz: -CH,- 2 0) ; 4.28 (dd, 1H, J = 7 and 12 Hz: -H 7)； 4.62 (up, 1H: -H 2')) 4.98 (d, 1H, J = 9 Hz: -H 5); 5.23 1H: -H 10); 5.45 and 5.58 (d and d, 1H eactr, J = 10 Hz: -CH-NHCO-) ； 5.7 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.28 (t, 1H, J = 9 Hz: -H 13) ; 7.06 to 7.4 (up, 4H: F-C^); 7.5 [t, 2H, J = 8 Hz: -OCOC6H5 (-H 3 and -H 5) ] ； 7.61 [t, 1H, J = 8 Hz: -OCOC6H5 {-H 4)]; 8.13 [d, 2H, J = 8 Hz : -OCOCsH5 (-H 2 and -H 6)]. ---------^------1T------Φ. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（。~5)厶4規格（210>< 297公釐> Λα 9 ^ I五、發明説明（） 經濟部中央標率局員工消費合作杜印褽 (2R,3S)-3-第三丁氧羰基胺基-3-(4-氯笨基卜2_羥基-丙酸4 -乙藤氧基- 2ct-苯甲睦氧基- 5y3 ,2b-環氧-1,7/3 , 10卢-三羥基-9-氧基-1卜紫杉烯-13-α -酯（0,35克）Μ白 色似糖霜產物形式獲得，其持點如下：- 旋轉力 .：[a]D2。= -27。· (c = 0.97;甲醇 ) - NMR 光譜 (4 00 MHz; CDCl3) 5 (ppm): 1.15 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.25 (s, 3H: -CHj 16 or 17); 1.35 (s, 9H: -C(C]i3)3); 1.7 7 (s, 3H: -CHj 19); 1.9 (up, 1H: -(CH)-H 6 and s, 3H: -CH3 18)； 2.3 (d, 2H, J = 8.5 HZ: -CH2 14); 2.39 (s, 3H: -COCH3); 2.6 (up, 1H: -(CH)-H 6); 3,48 (s, 1H: -0旦 2'); 3.92 (d, 1H, J = 7 HZ: -ϋ 3); 4.24 (dd, 1H, J = 7 and 12 Hz: -H 7); 4.26 (AB, 2H, JAB =9 Hz: -CH,- 20); 4.61 (s, 1H: -H 2f ) ； 4.9 6 (d, 1H, J = 9 HZ： -H 5) ; 5.24 (s, 1H: -H 10); 5.2 6 (up, 1H: -H 3^,- 5.4 3 (d,. 1H, J = 9 Hz: -NHCO-) ; 5.68 (d, 1H, J = 7 Hz ·· —H 2); 6.2? (t, 1H, J = 8.5 Hz: -H 13); 7.35 (up, 4H: Cl-C^) ; 7.5 [t, 2H, J = 8 Hz: -OCOC^ {-Ή 3 and -H 5) ) ； Ί .62 [t, 1H, J = 8 Hz: -OCOC6Hj (-H 4) ] ; 8.10 [d, 2H, J = 8 Hz: -OCOC6H3 (-H and -H 6)]. -------Γ---參------ΪΤ-------0 (請先閲讀背面之注意事項再.填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（了 Α7 Β7 經濟部令央標準扃員工消費合作社印裂 (2R,3S) -3 -第三丁氧羰基胺基- 3- (4 -甲氧基苯基）-2 -羥 基-丙酸4-乙睦氧基-2« -苯甲藤氧基-5/3 ,20-環氧.-1,7 /3 , 10/3 -三羥基-9-氧基_1卜紫杉烯-13-ct -酯（0,15克） Μ白色似糖霜產物形式穫得|其持點如下： - 旋轉力 ：〇]D2。= -32。（C = 0.47;甲酵） - NMR 光譜 (400 MHz; CDC13) δ (ppm) : 1.15 (Ξ, 3H: -CHj 16 or 17); 1.25 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.38 (ξ, 9H: -C(CHj)3) ; 1.7 (up, 1H： -OH 1); 1.78 (s, 3H, -CH3 19) ; 1.88 (up, 1H: -(CH)-H 6 and s, 3H: -CHj 18); 2.28 (d, 2H: J = S.5 Hz: -CH2 14) ; 2.38 (s, 3H: -COCH3) ; 2.6 (up, 1H: - (CH) -H 6); 3.4 (up, 1H: -OH 2'); 3-8 (s, 3H: -C6H4-OCH3) ; 3.92 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 3) ； 4.2 and 4.33 (2d, 1H each, J = 9 Hz: -(¾ 20) ; 4.25 (up, 1H: _ϋ 7); 4.1 to 4.4 (broad up, 1H, -OH 10); 4.59 (up, 1H: -H 2'); 4.95' (d, 1H, J = 9 Hz: -H 5); 5.2 and 5.37 (2 up, 1H each: -CH-NHCOO-); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.69 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.22 (t, 1H, J=8.5Hz: -H13); 6.92 [d, 2H, J=8Hz: -C6H4-OCH3 (-H 3 and -H 5) ] ; 7·31 [d, 2H, J = 8 Hz: -C6H4-OCH3 (-H 2 and -H 6) ] ; 7.4 5 [t, 2H, J = 8 Hz: -OCOC6Hs (-H 3 and -H 5) ] ; 7.62 [t, 1H, J = 8 Hz: ~OCOC6H5 (-H 4) ] ; 8.11 [d, 2H, J = 8 Hz: -OCOCeH5 (-H 2 and -H 6)]. 2 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX29?公釐} ---------^------iT------0 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
    五、發明説明（） 經濟部中央標隼局貞工消費合作杜印製 (2R,3S)-3 -第三丁氧羰基胺基- 3- U-氟苯基）-2 -羥基-丙酸4-乙醯氧基-2α -苯甲_氧基-5点，20-環氧-1,7召， 10卢-三羥基-9-氧基-11-紫杉烯-13-ct -酯（0.0S6克）Κ白 色似糖霜產物形式獲得，其特點如下： *- 旋轉力 V : 〇]D20 = -35。（C = 0-49;甲醇 ） 一 - NHR -光譜 (2 50 MH2； CDC1]) δ (ppm) : 1,14 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.25 (s, 3H: -CH3 16 or 17); 1.35 (s, 9H: -C (CH3) 3) ; 1.7 (up, 1H： -OH 1); 1.77 (Ξ, 3H: -CH3 19); 1.87 (up, 1H: -(CH)-H 6); 1.87 (s, 3H: -CHj 18); 2.3 (d, 2H: J = 9 Hz: -C-H2 14); 2.36 (s, 3H: -COCH3) ; 2.6 (up, 1H: -(CH) -H 6) ; 3.43 (up, 1H: -OH 2" }； 3.93 (d, 1H, J = '7 Hz： -H 3); 4.2 and 4.33 (AB, 2H, JAB = 8 Hz: -CH2 20); 4.23 (up, 1H: -H 7); 4.6 (up, 1H： -H 2f)； 4.96 (dd, 1H, J = 2 and 10.5 Hz: -H 5); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5.25 (up, 1H: -H 3'); 5.42 (d, 1H, J = 10 Hz: -CH-NHCQ^); 5.7 (dd, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6.24 (t, 1H, J = 9 Hz: -H 13); 7.09. [t； 2H, J = 8.5 Hz: F-CSH4 (-H 3 and -H 5)]; 7.38 [dd, 2H, J = 8.5 Hz: F-C6H4 (-H 2 and -H 6)]; 7.5 [t, 2H, J = 8.5 Hz: -OCOC^Hj (-H 3 and -H 5) ] ; 7.62 [t, 1H, J = 8.5 Hz: -OCOC6Hj (- H 4) ] ; 8.1 [d, 2H, J = 8.5 Hz ： -〇COC6H5 (-H 2 and -H 6)]. _23_ 本紙乐尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4規格（210x297公t ) ---------^------1T------m (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁) A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱： 製溝紫杉烷衍生物之方法 可做為白血病及抗腫瘤劑之下式紫杉烷衍生物 % 〇έκ α)
    ί糸由使受保護之1 Ο -脫乙韹漿果赤餺素瓜（b a c c a U n H )或 漿果赤黴素]H與下式之酸 英文發明摘要（發明之名稱： 7ROCESS FOR PREPARIiNG TAXANE DERIVATIVES^ Taxane derivatives, useful as antileukemic and antitumour agentsΛ of formula: Ri- NH 〇
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ar ^ 、〇 I OH (I)
    are made by esterification of protected 10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨0X29?公釐） ------— ^-----裝------L、1T------1^ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本X各榈) 四、中文發明摘要（發明之名稱：
    A5 B5 或其反應性衍生物酷化*自所獲之酯移除保護基反然後使 側鏈之胺官能基醯化而製成。在式（I )及f W )中，A r代表 芳基；R代表氫或乙醯基；i? α代表苯_基或R 2 - 0 - C 0 -基， 其中R 2代表烷基，烯基，炔基•環烷基，環烯基，雙環垸 基·笼基或雜環；R 3及R 4，可為相同或不同，代表氫，垸 基，娣基，芳垸基1芳基或垸氧基；及1?5代表經一或多個 氯原子取代之烷基（2，2 , 2 -三氯乙基，2 -三氛甲基異丙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 英文發明摘要（發明之名稱： deacetylbaccatin 工1工 or baccatin III with an acid of formula: Ai： COOK 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ry〇-CO-N、/〇 '^4 (VTI) 私紙張尺度適用十國國家標準（CNS) A4規格（2丨OX 297公釐） 第八二一〇八一一七號專利申請案 中文補充説明書(八十七年三月） 4-乙驢乳基-2江-苯甲酿氧基-5/? ,20-環氧-9-氧基-1冷，7 or, 10三禮 基-11-紫杉缔-13 π-基（2R, 3S)，3-胺基-2-¾基-3-苯基-丙酸酉旨 NMR-光譜(300 MNZ，CDC13) : l，ll(s，C-17H3); 1，19 (s，C-16H3); l，65(s, C-19H3); 1,71(C-18H3); 2,18(s, OCOCH3); 3,82(d, J=7, C-3H); 4,20(πι, C-7H); 4,21 及4,32(2d, J=9, C-20H2); 4,38 及4,52(2d，J=4, C-2，H 及0 3Ή); 4,96(d, J=9, C-5H); 5,19(s, C-10H); 5,64(d, J=7, C-2H); 6,09(t, J=9, C13H), 7,39(C6H5); 7,59, 7,71 及8，16(OCOC6H5). 獲得4-乙醯氧基-2心苯甲醯氧基-5々,2〇-環氧-9-氧基-1,7召，10心三羥 基-11-紫杉烯-13 α-基（2R, 3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基-丙酸酯，產率70%。 特點如下： -IR-光譜：3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, 1020, 980, 910, 730 和710cm-1。 -NMR光譜(300 MNZ，CDC13) : l，i3(s，3H); 1，24 (s，3H); I，34(s，9H); l,75(s, 3H); l,85(s, 3H); l,74-l,85(m, 1H); 2,26-2,29(m, 2H); 2,37(s, 3H); 2,54-2,66(m, 1H); 3,31(d, J=4,4, 1H); 3,92(d, J=7,1H); 4,18-4,3〇(m, 1H); 4,18(s, 1H); 4.25(Abq, ^=8,3, a~ b=35,3, 2H); 4,62(s large, 1H); U:\TYPE\EN\HNG\0304G.DOC 9 ^ &1$10δΠ7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本年9月) L 8 8 8 <BCD 六、申請專利範圍 1· 一種製備下式紫杉烷衍生物之方法：
    0 (I) 其中： R代表氫原子< Ri代表式R2-0-C0-之基，其中代表： -含1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基| Ar代表未經取代或選自鹵素（氟•氯，溴，碘）原子及 含1至4個碳原子烷基•含1至4個碳原子烷氧基之一 或多個原子或基團所取代之笨基， 該方法包括 a)令下式受保護之10-脫乙醯漿果赤徽素I或漿果赤徽 素I衍生物 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬椋準局®ί工消费合作社印製 HO
    (III) 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210 X 297公釐）
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