JPS6330479A - タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物

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JPS6330479A
JPS6330479A JP62176071A JP17607187A JPS6330479A JP S6330479 A JPS6330479 A JP S6330479A JP 62176071 A JP62176071 A JP 62176071A JP 17607187 A JP17607187 A JP 17607187A JP S6330479 A JPS6330479 A JP S6330479A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 式中、 Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ３およびＲ
７の一方はヒ゛ドロキシを表わし、そして他方はｔ、ｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす、 の新規なタキソール誘導体類、およびそれらの立体異性
体類およびそれらの混合物を提供する。
タキソールは、式： を有し、生体外で、ツブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）の重合
を促進しかつ微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ）類の解重
合を阻害するという原著な性質を示す８この理由のため
、それはとくに価値ある抗白血病および抗腫瘍剤である
。
タキソールをイチビ（Ｔａｘｕｓ）の種々の種の幹の樹
皮から抽出することは困難であるために、イチビの葉か
ら比較的に容易に抽出できる１０−デアセチルバラ力チ
ン（ｄｅａｃｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ）　Ｉ　Ｉ　Ｉ
からタキソールに類似する誘導体類を製造することが提
案された。しかしながら、現在までに合成された誘導体
類はタキソールのそれより低い活性を示した［Ｖ、セニ
ルヒ（Ｓｅｎｉｌｈ）ら、Ｃ，Ｒ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　、　２９９、シリーズＩＩ、Ｎ
ｏ、１５、ｐ、１０３９−１０４３　（１９８４）］。
今回、式（Ｉ）の生成物は、タキソールのそれよりも、
さらに−層、Ｒが水素を表わし、Ｒ１またはＲ２の一方
がヒドロキシを表わし、そして他方がエトキシカルボニ
ルアミノを表わす式（Ｉ）の化合物のそれよりも、有意
に大きい活性を有することが発見され、これは本発明の
首題を形成する。
本発明の１つの面によれば、式（ｒ）の生成物は、ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を
、式： 式中、 Ｒｏはアセチルまたは２，２．２−）リククロエトキシ
力ルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で硝
酸銀および四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール溶
液の存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そし
て式： 式中、 Ｒ’　、Ｒ，およびＲ２は上に定義した通りである、 の生成物中の１またはそれより多い２，２．２−トリク
ロロエトキシカルボニル基を、酢酸の存在下に３０〜６
０℃の温度において亜鉛を使用して、水素で置換するこ
とによって得ることができる。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム
塩と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は式（工Ｖ）の生成
物の異性体の混合物に導き、その構成成分は物理化学的
方法、例えば、クロマトグラフィーによって分離できる
。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム
塩は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアテイ（Ｊ　、　Ａｍｅｒ、ＣｈｅＬＳｏｃ、）、１
００．３５９６　（１９７８）に記載される方法によっ
て、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから調製できる。
式（ＩＩＩ）の出発物質は、必要に応じて現場で調製し
た、塩化シンナモイルを、式：式中、Ｒｏは上に定義し
た通りである、の化合物と反応させ、無水有機試料、例
えば、トルエンの存在下に８０〜１２０℃の温度におい
て操作することによって得ることができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、また、桂皮酸を、Ｒｏが上に
定義した通りである式（Ｖ）の化合物と、芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、
縮合剤、例えば、カーボジイミド、例えば、ジシクロへ
キシルカーボジイミド、または反応性カーボネート、例
えば、ジ（２−ピリジル）カーボネート、および活性化
剤、例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下に６０〜
９０℃の温度において反応させることによって得ること
ができる。
例えば、ジシクロへキシルカーボジイミドおよびジメチ
ルアミノピリジンの存在下に操作する間、式（Ｖ）の生
成物に関してモル過剰量の桂皮酸誘導体を使用すること
はとくに有利であり、桂皮酸に関して化学量論的量でジ
シクロへキシルカーボジイミドを使用し、そして式（Ｖ
）の出発物質に関して化学量論的量でジメチルアミノピ
リジンを使用する。一般に、式（Ｖ）の化合物の１モル
につき少なくとも４モルの桂皮酸を使用する。
Ｒｏが上に定義した通りである式（Ｖ）の化合物は、２
，２．２−トリクロロエチルクロロホルメートをバッカ
チン（ｂａｃｃａｔｉｎ）　Ｉ　Ｉ　Ｉまたは１０−デ
アセチルバラ力チンＩ工■と、塩基性有機溶媒１例えば
、ピリジン中で０〜５０’Ｃの温度において反応させる
ことによって得ることができる。
バッカチンＩＩＩおよび１ｏ−デアセチルバラ力チンＩ
ＩＩは天然の生成物であり、イチビ（’ｒａｘｕｓ　　
ｂａｃｃａ　　Ｌ）の葉または樹皮がち抽出できる。
一般式（Ｉ）の生成物、ことにＲが水素を表わし、Ｒ，
がヒドロキシを表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノを表わすものは、価値ある生物学的
活性を有する。
それらの生物学的活性は、Ｍ、Ｌ、シェランスキー（５
ｈｅｌａｎｓｋｉ）ら、プロシーデインダス・オブ・ナ
ショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ（Ｐ　ｒｏ
ｃ、Ｎ　ａｔｌ、Ａｃａｄ、ｓ　ｃｉ、　）　Ｕ　Ｓ　
Ａ、ヱ」−１７６５−７６８（１９７３）の方法により
、ブタの脳から抽出したツブリンを使用して生体外で決
定した。ツブリン中の微小管の解重合は、Ｇ、チャプビ
エレ（Ｃｈａｕｖｉ６ｒｅ）ら、Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、Ｓ
ｃｉ、、２９３、シリーズＩＩ、５０１−５０３　（１
９８１）の方法によって研究した。この研究において、
式（Ｉ）の生成物はタキソールのほぼ２倍の活性を有す
ることがわかった。
生体内において、式（Ｉ）の生成物は、白血病Ｌ１２１
０または白血病２３８８を接種したマウスにおいて、腹
腔内に投与したとき、１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量にお
いて活性であることがわかった。
エフイトキシツク（ｅｑｕｉｔｏｘｉｃ）投与量におい
て、式（Ｉ）の生成物はタキソールより大きい抗ｍ瘍効
力を示した（すなわち、生存時間の増大、動物は長期間
生存する）。
次の実施例により、本発明を説明する。
実施例１ アセトニトリル（２０ｃｃ）中のｊｅｒｔ−ブチルＮ−
クロロカルバメートのナトリウム塩＜０．５ｇ）および
硝酸銀（１ｇ）の溶液を、５分間激しく撹拌する１次い
で、ｔｅｒｔ−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶液
（０，１モル／１の溶液）（０，２ｃｃ）、Ｒｏが２．
２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表わす式（
ＴＩＩ）の生成物（２ｇ）および水（０，１６ｃｃ）を
添加する。２０℃付近の温度において光の不存在下に２
０時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカルバ
メートのナトリウム塩（０，５ｇ）、四酸化オスミウム
溶液（０，１ｃｃ）および水（０，０６ｃｃ）を添加す
る。４８時間激しく撹拌した後、この反応混合物をセラ
イト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通してｒ遇する。ｔＰ液をアセ
トニトリルで洗浄し、そしてｒ液を濃縮乾固する。得ら
れる生成物をシリカ［メルク（Ｍｅｒｃｋ）　７７３６
シリカ］のクロマトグラフィーによって精製し、エタン
：ヘキサン（５０：　５０容量）混合物で溶離し、そし
てわずかの加圧下に操作する０式（ＩＩＩ）の未反応生
成物（９００ｍｇ）およびオキシアミン化生成物がこの
ようにして単離され、そして後者を厚い層のクロマトグ
ラフィーにより精製および分離し、塩化メチレン：メタ
ノール（９８：２容量）混合物で溶離する。
これにより次のものが得られる： Ｒｏが２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ６がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（ＩＶ
）の生成物（２’Ｒ，３°Ｓ）（２９５ｍｇ）、その特
性は次の通りである：比旋光度： ［α］ｆｆ＝−３８，４゜ （Ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝２３１ｎｍ（１５１５０） λａ＋ａｘ＝２７５ｎｍ（ｉ２０００）λｍａｘ＝２８
３ｎｍ（１０３５） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５８０．３４４０．２９６０および１７
３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐ＋＊）　：　１．２１　（ｓ、３Ｈ
）；１．２７（ｓ、３Ｈ）；　１．３６　（ｓ、９Ｈ）
；１゜８６（ｓ、３Ｈ）；　１．９６　（ｓ、３Ｈ）；
２．３９（Ｓ、　３Ｈ）　　；　　２．６２　　（ｍ、
　ＬＨ）　　；　　３．９０　　（ｄ、Ｊ＝７、ＬＨ）
；４．１７および４．３２（２ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈ）：
４．７７　（ｓ、２Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）；　５．２７　（ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝３、ＬＨ）
；５．４２　（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；５．５５（ｍ、Ｉ
Ｈ）；５．６９　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）：６．２１（ｔ
、Ｊ＝９、ＩＨ）；６．２３　（ｓ、ＩＨ）；７．３９
　（５Ｈ）；７．５１．７．６２および８．０９　（５
Ｈ）。
Ｒｏが２．２．２−）−リククロエトキシ力ルボニル基
を表わし、Ｒ１がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２が
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす式（Ｉ
Ｖ）の生成物（２°Ｓ、３’　Ｒ）（２５０＋＋＋ｇ）
、その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］冒＝−４３，５゜ （ｃ＝１、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝　２３１　ｎｍ　（１５３００）λｍａｘ＝
２７５ｎｍ（１０３５） λｍａｘ＝　２８３　ｎｍ　（９０５）赤外スペクトル
： 特性吸収帯、３４００．３０００．１７７０および１７
３０ｃ論−１ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｌ、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）　：１．１８（ｓ、３Ｈ）：１
．２３（ｓ、３Ｈ）；　１．４０　（Ｓ、９Ｈ）；１゜
８６（ｓ、３Ｈ）；　２．０８　（ｓ、３Ｈ）；２．２
４（Ｓ、３Ｈ）：　２．６４　（＠、ＩＨ）；　３．９
８　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１７および４．３２　
（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈ）；４．４８　（ｄ、Ｊ＝３、Ｌ
Ｈ）；４゜６０および４．９０　（２ｄ、Ｊ＝１２．２
Ｈ）；４゜７８（ｓ、２Ｈ）：４．９７　（ｄ、Ｊ＝９
、ＩＨ）；５．２２　（ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝３、Ｉ
Ｈ）；５．３２　（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）：５．５８（ｍ
、ＩＨ）；５．７０　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；　６．０
７　（ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）；　６．２７　（ｓ、ＬＨ）
；７．３３−７゜４５　（５Ｈ）；　７．４８．７．６
１および８．０４（５Ｈ）。
Ｒｏが２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす式（Ｉｖ
）の生成物（２’　Ｒ，３°Ｓ）（２５０ｍｇ）、その
特性は次の通りである：比旋光度： ［α　コ　Ｂ＝−３７，８。
（ｅ＝　１　、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝　２３１　ｎｍ　（１４５００）λｍａｘ＝
２７４ｎｍ（１７３０） λｍａｘ＝２８２ｎｍ（１５２０） 赤外スペクトル： 特殊吸収帯、３５９０．３４４０．３０００．１７７０
および１７３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．２０　（ｓ、３Ｈ）；１
．３７（ｓ、９Ｈ）；　１．８７　（ｓ、３Ｈ）；２゜
０２（ｓ、３Ｈ）；　２．４２　（ｓ、３Ｈ）；２．６
４（鋤、　ＩＨ）　　；　　３．９６　　（ｄ、　　Ｊ
＝７、　ＩＨ）　　：４゜１９および４．３２　（２ｄ
、Ｊ＝９．２Ｈ）；４゜５９（広いｄ、Ｊ＝１２．２Ｈ
）；４．７８　（ｓ、２Ｈ）；４．９１　（ｄ、Ｊ＝１
２、ＬＨ）；５．００　（ｄ、　Ｊ＝９、ＬＨ）；　５
．４０　（ｓ、ＩＨ）；５．５１　（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）；５．５８（転ＩＨ）；５．６９　（ｄ、Ｊ＝７、Ｉ
Ｈ）；６．２５　（ｓ、ＩＨ）；６．３１　（ｔ、Ｊ＝
９、ＩＨ）；７．３６．７．４０および７．４６　（５
Ｈ）ニア、４８．７．６８および８．０６　（５Ｈ）、
および Ｒｏが２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を
表わし、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす式（ＩＶ
）の生成物（２’　Ｓ、３°Ｒ）（１８０ＩＩ１ｇ）、
その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］習＝−３２゜ （ｃ＝　１　、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λｖａｘ＝　２３１　ｎｍ　（１４９００）λｍａｘ＝
　２　７　５　ｎｍ　　（１１８０）λｍａｘ＝２８２
ｎｍ（１０５０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３６００．３４４０．３０００．１７７０
および１７３０ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）　：１．１８（ｓ、３Ｈ）；１
．２７（ｓ、３Ｈ）；　１．３８　（ｓ、９Ｈ）：１゜
８９（３，３Ｈ）：　２．０２　（ｓ、３Ｈ）；２．３
２（Ｓ、３Ｈ）；　２．６２　（ｓｅ、ＩＨ）：　３．
８７　（ｄ、Ｊ±７、ＩＨ）；４．１５および４．３２
　（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．６０　（広いｄ、Ｊ＝
１２．２Ｈ）；４．７７　（ｓ、２Ｈ）；４．９１　（
ｄ、Ｊ＝１２、ＩＨ）；４．９６　（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ
）；５゜１６（ｄ、Ｊ＝３、ＬＨ）；　５．３４　（ｄ
、Ｊ＝９、ＩＨ）；　　５．５７　　（論、ＩＨ）；　
　５．６７　　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；　６．１６　　
（ｔ、：Ｊ＝９、ＩＨ）：６゜２３　（ｓ、ＩＨ）；　
７．３９　　（５Ｈ）；　７．５３．７．６６および８
．０７　（５Ｈ）。
亜鉛粉末（１５０ｍｇ）を、酢酸（５ｃｃ）中のＲ。
が２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基を表わ
し、Ｒ２がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ１がｊｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式（ＩＶ
）＋７１生成物（２’　Ｒ，３’　Ｓ）（１５０ｍｇ＞
の溶液に添加する。この反応混合物を５０℃において２
時間撹拌し、次いで濾過し、そして濃縮乾固する。残留
物を水中に取り、そして酢酸エチルで抽出する。−緒に
した有機相を濃縮乾固し、そして残留物を厚い層のクロ
マトグラフィーにより精製し、塩化メチレン：メタノー
ル（９７：３容量）混合物で溶離する。
これにより、Ｒが水素を表わし、Ｒ２がヒドロキシ基を
表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基を表わす一般式（１）の生成物（２’Ｒ，３’　
Ｓ）が得られ、その特性は次つ通りである： 比旋光度： ［α］！＝−３６゜ （ａ＝　０　、７４、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λ−ａｘ＝２３０ｎａｅ（１４８００）λａ＋ａｘ＝２
７５ｎ＋５（１７３０）λｓ＋ａｘ＝２８３ｎａ（１６
７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．１７４０−１７３０
ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２゜４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１２（ｓ、３Ｈ）；１．
２４（ｓ、３Ｈ）；　１３５　（ｓ、９Ｈ）；１．７７
（ｓ、　　３Ｈ）　　　：１．８７　　　（ｓ、　　３
Ｈ）；２．２８（−１２Ｈ）；　２．３７　（ｓ、３Ｈ
）：　２．５８　（＋ｅ、ＩＨ）；　３．９１　（ｄ、
Ｊ＝７、ＬＨ）；４．１９および４．３２　（２ｄ、Ｊ
＝９．２Ｈ）；４．２６（ｍ、ｔＨ）；４．６２　（ｄ
、Ｊ＝２、ＩＨ）；４゜９４　（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；
、５．２２　＜Ｓ、ＩＨ）；５．２６　（ｄｄ、Ｊ＝９
およびＪ＝２、ＩＨ）；５．４６　　（ｄ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）；　　５．６８　　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）：６．２
２　（ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）ニア。
３８（うＨ）；７．５０．７．６０および８．１２（５
Ｈ）。
質量スペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　ｍ　／　Ｚ　：８０
８　（ＭＨ”）、７９０．７５２．７３４．７０８．６
９０．５２７．５０９．４４９．４０５．３．８７，３
４５．３２７．２８２．２２６および１８５゜ Ｒｏが２．．２．２−トリクロロエトキシカルボニルを
表わす一般式（ＩＩＩ）の生成物は、次の方法の１つよ
って製造できる： １）塩化オキサリル（１１，９２，ｃｃ）を、無水トル
エン中の桂皮酸（９，８４ｇ；　６６．５ミリモル）の
溶液に添加する。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌
し、次いで過剰の塩化オキサリルを蒸留により除去する
。得られる塩化シンナモイルを無水トルエン（３００ｃ
ｃ）中に取り、そしてＲｏが２，２．２−トリクロロエ
トキシカルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（１２
ｇ＞およびシアン化銀（７，９ｇ）を添加する。この反
応混合物を激しく撹拌しながら１１０℃に１０時間加熱
する。冷却後、反応混合物を濾過し、そして沈殿物を酢
酸エチルで洗浄する。−緒にしたｒ液を氷冷水中に注ぐ
。抽出を酢酸エチルで実施する。−緒にした有機相を濃
縮乾固し、次いでエーテル（２００ｃｃ＞で取る。アン
モニアの水蒸気をこの溶液中に、生成した桂皮酸アンモ
ニウムが沈殿するまで、通過させる。濾過後、エーテル
溶液を濃縮し、そして残留物をシリカ［メルク（Ｍｅｒ
ｃｋ）　７７３６シリカ］のクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレンで加圧下に溶離する。これにより、Ｒ′
が２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基わす一
般式（ＩＩＩ）の生成物（７，６ｇ）が得られ（収率＝
５５％）、その特性は次の通りである：比旋光度： ［α］冒−−５６゜ （ｃ＝０．５６７、クロロホルム〉 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝２１７ｒ＋ｍ（２６８００）λｍａｘ＝　　
２　２　２　ｎｍ　　（２６９００）λｍａｘ＝２３２
ｎｍ（１６１００） λ蹟ａｘ＝　２７６　ｎｍ　（２３６００）赤外スペク
トル： 特性吸収帯、３４２０．１７６０．１７２５．１７１０
および１６３５ｃｍ−’。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐ＋＊）　　：　５．７３　（ｄ、　
Ｊ　＝７、Ｃ２Ｈ）；　３．９９　（ｄ、Ｊ＝７、Ｃ，
Ｈ）；５．０２　（ｄ、Ｊ＝９、Ｃ５Ｈ）；　１．８８
および２゜６８（ｍ、２ｘＣｉＨ）；　５．６２　（ｍ
、Ｃ７Ｈ）；６．３０　（Ｓ、Ｃ，、Ｈ）：６．２１　
（ｔ、Ｊ＝８、ＣＩ）Ｈ）　；　２．４８　（ｍ、　Ｃ
１４Ｈ２）　；１．２９　（Ｓ、Ｃｌ５Ｈ３）　；１−
２３　（Ｓ、ＣＩ？Ｈ３）　：２．１６　（ｓ−ＣＩａ
Ｈ：ｌ）：　１．８８　（ｓ、Ｃ＋５Ｈｚ）：　４．２
０および４．３４　（ｄ、Ｊ＝９．２×Ｃ２゜Ｈ）；７
．４５．７．６０および８．０７（ベンゾエート）；６
．５３（ｃｌ、Ｊ＝１６、Ｃ２、Ｈ）、７．８９　（ｄ
、Ｊ＝１６、Ｃ７、Ｈ）；７．４５　（４Ｈ）；４．６
２〜４．９３　（ｄ、Ｊ−１２）；４．７９　（ｓ、２
Ｈ）。
質量スペクトル（化学的イオン化）　、／Ｚ　：１０２
３　（ＭＨ”）　、１００５．８３１．８１３．６８３
．６６５．４９１．４３１．３６９．．３０９．２９１
．１４９．１３１および１２３゜２〉桂皮酸（３５，５
２ｇ、２４０ミリモル）、無水トルエン（１リツトル）
、ジシクロへキシルカーボジイミド（４９，４ｇ；　２
４０ミリモル）、Ｒ″が２．２．２−トリクロロエトキ
シカルボニル基を表わす一般式（Ｖ）の生成物（５３，
５ｇ；６０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（
７，３２ｇ：６０ミリモル）を、撹拌機および温度計を
装備する２リツトルの３首丸底フラスコに、アルゴン雰
囲気中で導入する。この混合物をアルゴン雰囲気中で７
０℃に加熱する。０℃に４時間冷却した後、形成した沈
殿物を濾過により分離し、次いで冷トルエン（１００ｃ
ｃ）で洗浄する。
ヂ液を濃縮乾固し、次いでそれを塩化メチレン（１リツ
トル）で取る。この塩化メチレン溶液を水性３％（＝ｌ
／Ｖ）塩酸溶液（３Ｘ１５０ｃｃ）で洗浄する。有機相
を濃縮後、残留物（９２ｇ）をエチルエーテル（５００
ｃｃ）で取る。この溶液を０℃付近の温度に４８時間放
置する。形成した沈殿物を濾過により分離し、そして０
℃においてエチルエーテルで洗浄する。Ｆ液を濃縮乾固
する。生成物（８９ｇ）がこれにより得られ、これをシ
リカ［メルク（Ｍｅｒｃｋ）　７７３４シリカ］＜２．
７ｋｇ）のクロマトグラフィーにかけ、トルエン；メタ
ノール（９５：５容量）混合物で溶離する。これにより
、Ｒ゛が２，２．２−）リククロエトキシ力ルボニルを
表わす一般式（ＩＩＩ）の生成物（５８ｇ）が得られる
（収率９４．６％）。
Ｒ゛が２．２．２−）リククロエトキシ力ルボニルを表
わす一般式（Ｖ）の生成物は、次のようにして製造でき
る： 無水ピリジン（４８０ｃｃ）中の１０−デアセチルバラ
力チンＩ　Ｉ　Ｉ　（３０ｇ；　５５ミリモル）の溶液
を、アルゴン雰囲気中で３℃に冷却する。２゜２．２−
）・ジシクロエチルクロロホルメート（２５，５ｃｃ’
；１８４ミリモル）を３分かけて添加する、この反応混
合物を２０”Ｃで３分間撹拌し、次いで２８℃で６分間
撹拌する。次いでこの溶液を水浴で冷却し、次いで氷冷
水（１リツトル）中に急速に注ぐ。水相を塩化メチレン
（合計１リツトル）で３回抽出する。濃縮後、ピリジン
を１．２−ジクロロメタンで抽出しりくずことにより除
去する。得られた粗生成物（６１，９ｇ）をシリカ［メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ）　７７３６シリカ；１／２ｋｇコの
クロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン：メタ
ノール（９９：１容量）混合物で溶離する。
これにより、Ｒｏが２，２．２−）−リククロエトキシ
力ルボニルを表わす一般式（Ｖ）の生成物（４５，６ｇ
）が得られ（収率＝９３％）、その特性は次の通りであ
る： 融点：　２３３−２３４℃。
比旋光度： ［α］ｆｆ＝−５８゜ （ｃ＝０．４６５、クロロホルム） 紫外線スペクトル： λａ＋ａｘ＝２３２ｎｍ（１９０００）λｍａｘ＝２７
６ｎｍ（９９０） λＩｌｌａｘ−２８３ｎｍ（８１０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３４２０．１７６５．１７３０および１７
２０ｃｃ’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ　Ｃｌ　）、４０
０ＭＨｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１２（ｓ、３Ｈ）：
１．１６（ｓ、３Ｈ）；　１．８５　（ｓ、３Ｈ）；２
゜１６　（ｓ、　３Ｈ）　　；２．３９（＋、　２Ｈ）
；２．０５および２．６５（２ｍ、２Ｈ）；４．００　
（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１８および４．３５　（２
ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．６３および４．９２　（２ｄ
、Ｊ＝１２．２Ｈ）；４．７６および４．８０　（２ｄ
、　Ｊ＝１２．２Ｈ）：２４．９２　（ｔ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）；５．００　（ｃｌ、Ｊ＝９、Ｌ　Ｈ）：５．６１
　（１１＋、ＩＨ）；５．６６　（ｄ、Ｊ＝７、Ｉ　Ｈ
）；６．３０　（ｓ、ＩＨ）；７．５０．７．６４およ
び８．１３（２ｔおよび１ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）艶／ｚ： ８９３　（ＭＨ”）、８７５．７０１．６８３．５７９
．３８７．３２７．３０９および１２３゜１０−デアセ
チルバラ力チンＩＩＩは次のようにして得ることができ
る： 乾燥しないイチイ（Ｔａｘｕｓ　　ｂａｃｃａｔａ）　
Ｌの葉の粉砕物（１００ｋｇ）を、回転装置内で９５°
のアルコール（その真のアルコール分は、葉の中に水が
含有されているため、８０〜８５°に変化する）を加速
したパーコレーションに付す、最初の冷浸をアルコール
（３００リツトル）で実施し、引続く冷浸（４Ｘ２００
リツトル）を蒸留により回収したアルコールで実施し、
そのアルコールのレベルは８５°に維持する。各パーコ
レーションは１０時間続け、そして２０℃付近の温度に
おいて実施する。ポンプで溶剤を循環させることによっ
て、混合を確実にする。
各エタノール相を減圧（５０６０ｍｍＨｇ；５．４ｋＰ
ａ）濃縮する。水分が高し各操作がらの濃縮物（はぼ７
０リツトル）を−緒に、そして再び濃縮して２０リツト
ルにして残留アルコールを除去する。
抽出物は、蒸発乾固せず、水性媒質（２０リツトル）中
に固体の懸濁物の形態で残る。それを塩化メチレンで取
るく合計１００リツトルの塩化メチレンで９回抽出）。
このようにして得られた塩化メチレン中の溶液（８７リ
ツトル）は、乾燥抽出物（２ｋｇ）を含有し、５リツト
ルの体積に濃縮する。
シリカ（１０，３ｋｇ）［ゼオシル（Ｚｅｏｓｉｌ）　
：８ｋｇ、セライト：２．３ｋｇコを含有する直径２４
ｃＩ１１のカラム中で、クロマトグラフィーを実施する
。
順次の溶離は、８〜９リットル／時間の流速で、次の溶
離剤を使用して実施する： 塩化メチレン（１５０リツトル）（分画１）；塩化メチ
レン：メタノール（９９，５：　０．５容量）、混合物
（１５０リツトル）　（分画２）；塩化メチレン：メタ
ノール（９９：１容量）混合物（１７０リツトル）（分
画３）および塩化メチレン：メタノール（９８：２容量
）混合物（１３０リツトル）　（分画４）。
最初の２つの分画を一緒にして、１．７４ｋｇの乾燥抽
出物を得る。第３の分画は３９０ｇの乾燥抽出物を与え
る。第４の分画は２０ｇの乾燥抽出物を与える。
第３分画（３９０ｇ）は、本質的に１０−デアセチルバ
ラ力チンＩＩＩを含有し、シリカのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレン：メタノール（９９：１容量）混
合物で４リットル／時間の流速において溶離する。これ
により４つの分画が得られ、それらのうちで最も有用な
もの（１５４ｇ）は、濃縮および塩化メチレン中の消化
後に、純粋な１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ（２２
ｇ）を与える。
母液（１３２ｇ＞は、シリカのクロマトグラフィーによ
り精製すると、１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ（８
ｇ）を与える。
１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩの合計の収量は、葉
の１ｋｇにつき３００ｍｇである。
実施例２ 実施例１におけるように操作するが、Ｒｏが２．２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ１がヒ
ドロキシ基を表わし、そしてＲ２がｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２°Ｓ、３°Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原子
を表わし、Ｒ３がヒドロキシ基を表わし、そしてＲ２が
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わす一般式
（Ｉ）の生成物（２″Ｓ、３’　Ｒ）が得られ、その特
性は次の通りである： 比旋光度： ［α　コ　！’＝−２９。
（ｃ＝０．６９、エタノール） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝　２２９　ｎｒａ　（１４７００）λｍａｘ
＝２７５ｎａ＋（２３５０） λ＋５ａｘ＝　２８２　ｒｖ　（２２８０＞赤外スペク
トルニ 特性吸収帯、３５８０．３４４０．１７４０および１７
００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ　ＣＩ　３．４０
０ＭＨｚ、シフト、ｐｐｍ）：１．１４（ｓ、３Ｈ）；
１．２０（ｓ、３Ｈ）；　　１．４０　　（ｓ、９Ｈ）
；１゜７５　（Ｓ、３Ｈ）；　　１．９７　　（ｓ、３
Ｈ）；２．２７（Ｓ、３Ｈ）；　２．５３　　（＋ａ、
ＩＨ）；　３．９０　　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．２
２および４．３１　（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．２４
　　＜ｔａ、ＩＨ）；４．５０（ｄ、Ｊ＝２、ＬＨ）；
　５．０１　　（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；　５．１９　　
（ｄ、Ｊ＝２、ＩＨ）；　５．３２　　（！３、ＬＨ）
；　　５．６７　　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；６．１７（
ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７．２６−７．４５（５Ｈ）；７
．４８．７．６２および８．０７　（５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）情／ｚ： ８０８　（ＭＨ”）＋　７５２．７３４．６９０．５２
７．５０９．４４９．４０５．３８７．３４５、３２７
．２９９および１８５゜ 実施例３ 実施例１におけるように操作するが、Ｒｏが２゜２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ８がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そして
Ｒ２がヒドロキシ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２’Ｒ，３’　Ｓ）を使用して出発すると、Ｒが水素原
子を表わし、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ基を表わし、そしてＲ２がヒドロキシ基を表わす一般
式（１）の生成物（２’Ｒ，３°Ｓ）が得られ、その特
性は次の通りである： 比旋光度： ［α］冒＝−２９゜ （ｅ＝０．４７、エタノール） 紫外線スペクトル： ＾曽ａｘ＝２２９ｎ優（１６３００） λ慣ａｘ＝　’：！、　７４　ｎｍ　（２５７０＞λｍ
ａｘ＝　２８２　ｒｖ＋　（２３８０）赤外スペクトル
： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．２９９０．１７４０
　１７００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，，４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、ｐｐｍ）：　１　、１２　（ｓ、３Ｈ）
；１．２２（ｓ、３Ｈ）；　１．３５　（ｓ、９Ｈ）；
１゜７７（ｓ、３Ｈ）：１．９１　（ｓ、３Ｈ）；　２
．２７（＋＊、２’Ｈ）　；　２．３８　（ｓ、３Ｈ）
；　２．５９　（＋＋＋、ＩＨ）７３．９６　　（ｄ、
Ｊ＝７、ＩＨ）；４．１９および４．３１　（２ｄ、Ｊ
＝９．２Ｈ）；４．２５（＋＊、ＩＨ）；４．５８　（
ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝２、ＩＨ）；４．９７　（ｄ、
Ｊ＝９、ＩＨ）；５．２２（Ｓ、ＬＨ）：　５．３５　
（ｄ、Ｊ＝２、ＩＨ）；５．４８　　（ｄ、Ｊ＝９、Ｉ
Ｈ）：　５．６７　　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；　６．２
６　　（Ｌ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７゜３５．７．４０およ
び７．４６　（５Ｈ）；　７．４９．７．６２および８
．０７　（５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）＋ａ／ｚ： ８０８　（ＭＨ”″）、７９０．７５２．７３４．７０
８．５２７．５０９．４４９．４０５．３８７．３４５
．３２７．２８２．２２６および１８５゜実施例４ 実施例１におけるように操作するが、Ｒ′が２．２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基を表わし、Ｒ＋がｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そして
Ｒ２がヒドロキシ基を表わす一般式（ＩＶ）の生成物（
２°５．３’　Ｒ）を使用して出発すると、Ｒが水素原
子を表わし、Ｒ。
がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を表わし、そ
してＲ２がヒドロキシ基を表わす一般式（１）の生成物
（２°Ｓ、３’　Ｒ）が得られ、その特性は次の通りで
ある： 比旋光度： ［α　コ　９＝−３３。
（ｃ＝０．８１．エタノール） 紫外線スペクトル： λｍａｘ＝　２３０　ｎｔｍ　（１４２５０）λｍａｘ
＝　２７５　ｎ＋＊　（１３８０）λ＊ａｘ＝２８２ｎ
ｍ（１２７０） 赤外スペクトル： 特性吸収帯、３５９０．３４４０．２９００．１７４０
−１７００ｃｍ−’ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、４００Ｍ
Ｈｚ、シフト、Ｉ）ｐ＋１）：１．１２　（ｓ、３Ｈ）
；１．２２（ｓ、３Ｈ）；　１．３６　（ｓ、９Ｈ）；
１゜７２（ｓ、３Ｈ）；　１．９４　（ｓ、３Ｈ）；２
．３２（３，３Ｈ）；２．５１　（ｍ、ＬＨ）；　３．
８５　（ｄ、Ｊ＝７、ＩＨ）；４．２０および４．２９
　（２ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ）；４．２２　（ｍ、ＩＨ）：
４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９およびＪ＝２、ＩＨ）：４．９
７　（ｄ、Ｊ＝９、ＬＨ）；　５．１４　（ｄ、Ｊ＝２
、ＩＨ）；５．２２（ｓ、ＩＨ）；５．６５　（ｄ、Ｊ
＝７、ＩＨ）；５．８１　　（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）；６
．１７　（ｔ、Ｊ＝９、ＩＨ）；７．３７　（５Ｈ）ニ
ア、５０．７．６３および８．０７　（５Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）論／ｚ： ８０８　（ＭＨゝ＞、７５２．７４０．７０８．６９０
．５４９．５２７．５０９．４４９．４０５．３８７．
３４５．３２７．２９９．２２６および１８５゜ 本発明は、また、式＜Ｉ）の生成物と１種または２種以
上の製薬学的に許容されうる不活性のまたは薬理学的に
活性な希釈剤またはアジュバントとを含んでなる製薬学
的組成物を提供する。
これらの組成物は、考える投与の経路のために適当な任
意の形態で提供することができる。非経口的経路、およ
びことに静脈内の経路は投与のために好ましい経路であ
る。
本発明による非経口的投与のための組成物は、水性また
は非水性の無菌の溶液、懸濁液または乳濁液であること
ができる。プロピレングリコール、植物性油、ことのオ
リーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、オ
レイン酸エチルを溶媒またはアジュバントとして使用で
きる。これらの組成物は、また、アジュバント、ことの
湿潤剤、乳化剤または分散剤を含有できる。滅菌はいく
つかの方法で、例えば、細菌学的フィルターを使用して
、滅菌剤を組成物中に混入することにより、照射により
、あるいは加熱によって実施することができる。それら
は、また、無菌のウェルまたは他の注射可能な無菌の媒
質中に溶解または分散させることのできる、無菌の固体
組成物の形態であることができる。
一般式（Ｉ）の生成物は、急性白血病および充実性腫瘍
の処置において、大人に対して静脈内（還流）の経路に
よって一般に１〜２＋ｎｇ／ｋＨの毎日の投与量で、と
くに使用される。
次の実施例は、本発明による組成物を例示する。
組成物の実施例 実施例１において得られた式（Ｉ）の生成物（４０＋Ｉ
Ｉｇ）をエマルフォー　（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ）　Ｅ　Ｌ
　６２０（Ｉｃｃ＞およびエタノール（ｌｅｅ）中に溶
解し、次いでこの溶液を生理的食塩水＜１８ｃｃ）の添
加により希釈する。
この組成物は、１時間の期間にわたって与えられる生理
的食塩水の静脈内還流中の導入によって投与できる。
式（Ｉ）の生成物の活性は、次の試験において立証され
た。
Ｐ３３８白血病細胞に対する生体内活性雄８６０２Ｆ１
マウスに、１０６のＰ３３８白血病の細胞を第０日に、
各投与レベルにおいて７匹のマウスを使用して腹腔的注
射によて接種した。
動物は、実施例１に記載する式（Ｉ）の生成物で、接種
後第１．２．３および４日に異なる投与量において腹腔
的処置した６生成物はエタノール（１部）およびエマル
フｔ　−（Ｅ＠ｕｌｐｈｏｒ）　　（１部）中に溶解し
、生理的食塩水（１８部）で希釈し、そして２５ｃｃ／
ｋｇの最終本積で投与した。マウスの死亡率を毎日記録
した。所定の投与量の活性を表現Ｔ／ＣＸ１００で記載
し、ここでＴは処置したマウスの平均の生存時間であり
、そしてＣは対照マウスについての平均の生存時間であ
る。
次の結果が得られた。
Ｐ１２１０白血病細胞に対する生体内活性この試験はち
ょうど上に記載した試験と同一の方法で実施したが、た
だしマウスに１０５のし１２１０白血病細胞を接種した
。
次の結果が得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒは水素またはアセチルを表わし、そしてＲ＿１および
    Ｒ＿２の一方はヒドロキシを表わし、そして他方はｔｅ
    ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす、 のタキソール誘導体、その立体異性体類およびそれらの
    混合物。 ２、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はヒドロキシを表わし、そ
    してＲ＿２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表
    わし、そして２’Ｒ，３’Ｓの立体配置を有する特許請
    求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ３、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はヒドロキシを表わし、そ
    してＲ＿２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表
    わし、そして２’Ｓ，３’Ｒの立体配置を有する特許請
    求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ４、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はｔｅｒｔ−ブトキシカル
    ボニルアミノを表わし、そしてＲ＿２はヒドロキシを表
    わし、そして２’Ｒ，３’Ｓの立体配置を有する特許請
    求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ５、Ｒは水素であり、Ｒ＿１はｔｅｒｔ−ブトキシカル
    ボニルアミノを表わし、そしてＲ＿２はヒドロキシを表
    わし、そして２’Ｓ，３’Ｒの立体配置を有する特許請
    求の範囲第１項記載のタキソール誘導体。 ６、特許請求の範囲第１項記載のタキソール誘導体を製
    造する方法であつて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−クロロカル
    バメートのナトリウム塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、 Ｒ’はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
    カルボニルを表わす、 の化合物と、有機溶媒中で硝酸銀および四酸化オスミウ
    ムの存在下に０〜４０℃の温度において反応させ、そし
    て式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、 Ｒ’は上に定義した通りであり、そしてＲ＿１およびＲ
    ＿２は特許請求の範囲第１項において定義した通りであ
    る、 の生成物中の２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
    ル基の少なくとも１つを、酢酸の存在下に３０〜６０℃
    の温度において亜鉛を使用して、水素で置換し、そして
    得られたタキソール誘導体を単離することを特徴とする
    方法。 ７、前記有機溶媒はアセトニトリルであり、そして四酸
    化オスミウムをｔｅｒｔ−ブタノール中の溶液の形態で
    使用する特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、 Ｒ’はアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシ
    カルボニルを表わす、 の化合物を製造する方法であって、桂皮酸を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ’は上に定義した通りである、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ９、反応を縮合剤、例えば、カーボジイミド、または反
    応性カーボネートと活性化剤の存在下に、芳香族炭化水
    素中で６０〜９０℃において操作して実施する特許請求
    の範囲第８項記載の方法。 １０、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のタ
    キソール誘導体を１種または２種以上の製薬学的に許容
    されうる不活性のあるいは薬理学的に活性な希釈剤また
    はアジュバントと一緒に含んでなることを特徴とする製
    薬学的組成物。
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