KR100206457B1

KR100206457B1 - 탁산 유도체의 제조 방법, 이로써 얻어진 신규한 유도체 및 이를 함유하는 제약학적 조성물

Info

Publication number: KR100206457B1
Application number: KR1019930701547A
Authority: KR
Inventors: 부르자 장-도미니끄; 꼬메르송 알랭; 빠리 장-마아끄
Original assignee: 쟈끄 삘라드; 로오느 푸우랜크 로레르 소시에테 아노님
Priority date: 1990-11-23
Filing date: 1991-11-22
Publication date: 1999-07-01
Also published as: GR3026238T3; EP0558623A1; YU182691A; JPH06504771A; DE69128971D1; EP0595370A3; DE69104223T2; US5476954A; FI105184B; DK0595370T3; NO931805D0; DE69128971T2; PT99580B; DK0558623T3; NO302699B1; PT102283A; CZ96593A3; FI106261B; IE914073A1; HU9301500D0

Abstract

하기 일반식(I)를 갖는 탁산 유도체 제조 방법, 이로써 얻어진 신규한 유도체 및 상기를 함유한 조성물. 일반식(I)에서, R은 t- 부톡시 또는 페닐이고, R₁은 수소 또는 아세틸이며, Ar은 치환 페닐 또는 임의 치환 α또는, β-나프틸이다. 상기 신규한 탁산 유도체는 항백혈병 및 항종양 약제로서 유용하다.

Description

탁산 유도체의 제조 방법. 이로써 얻어진 신규한 유도체, 및 이를 함유하는제약학적 조성물

본 발명은 하기 일반식의 탁산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다 :

상기 식에서 R은 t-부톡시 또는 페닐 라디칼을 나타내고, R₁은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내며 Ar은 아릴 라디칼을 나타낸다.

바람직하게, Ar은 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요도드)원자 및 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 메르캅토, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 디알킬카르바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 α-또는 β-나프릴 라디칼 또는 임의 치환 페닐 라디칼을 나타내며, 단, 알킬 라디칼 및 그 밖의 라디칼의 알킬 부분은 C₁-C₄를 함유하고, 아릴라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이다.

본 발명은 또한 R₁은 수소 원자를 나타내고, R이 t-부톡시 또는 페닐 라디칼을 나타내며, Ar 이 상술한 바와 같이 치환 페닐 라디칼 또는 임의 치환 α- 또는 β-나프틸 라디칼을 나타내는 일반식 (I)의 신규한 탁산 유도체, 즉 하기 일반식의 탁산 유도체에 관한 것이다 :

더욱 특별히, 본 발명은 Ar이 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 원자 또는 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 일반식(Ia)의 신규한 탁산 유도체에 관한 것이다.

더욱 특별히, 본 발명은 Ar이 염소 또는 불소 원자로, 또는 알킬(메틸), 알콕시(메톡시), 다알킬아미노(디메틸아미노), 아실아미노(아세틸아미노) 또는 알콕시카르보닐아미노(t-부톡시카르보닐아미노) 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 하기 일반식(II[sic])의 생성물에 관한 것이다.

EP-A-0,253,739 에는 탁소테르(4-아세톡시-2-벤조일옥시-5β,20-에폭시-7β,10β-디히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트로부터 탁솔의 제조 방법이 기재되어 있으며, 그 탁소테르 자체는 EP-A-0,326,841에 기재된 방법에 따라 3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-(보호된 히드록시)[sic] 산을, 적절히 보호된 10-데아세틸박카틴 III과 축합시켜 얻을 수 있다. 탁솔 및 탁소테르는 항 종양성 및 항 백혈병성을 갖는다. 화학 초록 14,94569 9(1991)에 따르면, 3'-위치에서 페닐 고리 상에서 히드록실화되거나 2-위치에서 벤조일의 페닐 고리상에서 히드록실화된 유도체인 탁솔 변형체는 탁솔 보다 훨씬 덜 활성적이다.

본 발명에 따라서, 일반식 (I)의 탁산 유도체는 하기 단계들에 의해 얻어질 수 있다:

1)하기 일반식 :

{상기 식에서 Ar은 상기와 같이 정의되고, Boc는 t-부톡시카르보닐라디칼을나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R₆및 R₇은 하나 이상의 아릴(페닐) 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은, C₁-C₄를 함유한 알킬 라디칼 또는 아릴(페닐)을 나타내고, 또는 대안적으로 R₆및 R₇은 그들이 연결되어 있는 탄소와 함께, 4-내지 7-원 고리를 형성함}의 옥사졸리딘 유도체를 하기 일반식 :

{식에서 R'₁은 아세틸 라디칼 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼과 같은 히드록실 관능기를 보호하는 기를 나타내고, R₂는 트리알킬실릴 라디칼(이때 각각의 알킬 부분은 C₁-C₄를 함유함) 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼과 같은 히드록실 관능기를 보호하는 기를 나타냄}의 탁산 유도체와 축합시켜 하기 일반식 :

(식에서, Ar, R'₁, R₂, R₆및 R₇은 상기와 같이 정의됨)의 생성물을 생성한다.

일반적으로, 에스테르화는 카르보디이미드, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 또는 디-2-피리딜 탄산염과 같은 반응성 탄산염과 같은 축합제, 및 디알킬아미노피리딘, 예를 들면 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 활성화제의 존재 하에 실행되며, 60 및 90℃ 사이의 온도에서 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸-벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠과 같은 유기 용매 내에서 작업한다.

일반식(III)의 탁산 유도체에 관한 일반식(II)의 산의 물 초과량을 사용하는 것이 유리하며, 축합제는 일반식 (II)의 산에 관한 이론량으로 사용되고 활성화제는 일반식(III)의 탁산 유도체에 관한 이론량으로 사용된다.

R'₁이 상기와 같이 정의되고 R₂가 2,2,2-트리클로로에톡시 카르보닐라디칼을 나타내는일반식(IV)의 생성물은, R'₁은 상기와 같이 정의되고 R₂는 트리알킬실릴 라디칼을 나타내는 일반식(III)의 탁산 유도체를 에스테르화하고, 그 후 트리알킬실릴 라디칼을 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼로 치환하므로써 얻을 수 있고, 하기 일반식 :

(식에서 Ar, R'₁, R₆및 R₇은 상기와 같이 정의된다)의 중간 생성물을 경유하여 생성된다.

에스테르화는 상기 기술된 조건하에서 수행될 수 있다.

일반식 (IVa)의 생성물은 R₂가 트리알킬실릴 라디칼(이때 각각의 알킬 부분은 C₁-C₄를 함유함)을 나타내는 일반식(IV)의 에스테르를 에탄올과 같은 알콜 내 기체 염산으로 처리하므로써 얻을 수 있다.

R₂가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼을 나타내는 일반식(IV)의 생성물은, 일반식(IVa)의 생성물을 2,2,2-트리클로로 에틸 클로로포르메이트로 처리하므로써 얻을 수 있으며, 피리딘과 같은 염기성 유기 용매 내에서 작업한다.

2) 하기 일반식의 생성물 :

(상기 식에서 Ar 및 R'₁은 상기와 같이 정의되고 R₂는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐라디칼을 나타냄)을 얻기 위해, R₂가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼을 나타내는 일반식(IV)의 생성물은 보호기 R'₁및 R₂에 영향을 미치지 않는 조건 하에서, 적절하다면 알콜 내에서 무기 또는 유기산으로 처리된다.

일반적으로, 포름산이, 적절하다면 에탄올과 같은 알콜 내에서 사용되거나, 또는 기체 염산이 에탄올과 같은 알콜 내에서 사용되며,

3) 일반식(V)의 생성물은 t-부톡시카르보닐 또는 벤조일 라디칼을 아미노 관능기 상에 도입할 수 있는 화합물로 처리되어 하기 일반식 :

(식에서, Ar, R 및 R'₁은 상기와 같이 정의되고 R₂는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼을 나타냄)의 생성물을 얻는다.

일반적으로, 디-삼차-부틸 중탄산염 또는 염화 벤조일은 일반식(VI)의 생성물과 반응되며, 중탄산나트륨과 같은 무기 염기 또는 삼차 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 염화메틸렌과 같은 유기 용매내에서 작업되고, 4) 일반식 (VI)의 생성물은 R'₁, 및 R₂로 나타내어진 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기를 분자의 나머지에 영향을 미치지 않으면서 수소 원자로 치환하므로써 일반식(I)의 생성물로 전환된다.

일반적으로, 일반식(VI)의 생성물은 30 내지 60℃ 사이의 온도에서 아세트산의 존재 하에 아연, 또는 아연의 존재 하에 C₁-C₃를 함유하는 지방족알콜 용액 내에서 염산 또는 아세트산과 같은 무기 또는 유기 산으로 처리된다.

일반식(III)의 생성물은 유럽 특허 EP 0,336,841호에 기술된 조건 하에서 제조될 수 있다.

일반식 (II)의 산은 하기 일반식의 에스테르의 염기성 매질 내의 비누화에 의해 얻어질 수 있다 :

(식에서 Ar, R₆및 R₇은 상기와 같이 정의되고, R₃는 패닐 라디칼로 임의로 치환된 C₁-C₄를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다).

일반적으로, 비누화 반응은 10 내지 40℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 약 20℃에서, 메탄올/물 혼합물과 같은 수성-알콜성 매질 내에서 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨) 수산화물, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염(중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 탄산칼륨)과 같은 무기 염기에 의해 수행된다.

일반식 (VII)의 에스테르는, 하나 이상의 아릴 라디칼(2-메톡시프로펜)로 임의 치환된 메톡시알켄, 하나 이상의 아릴 라디칼(2,2,-디메톡시프로판)로 임의 치환된 gem-디메톡시알칸 또는 C₄-C₇을 함유한 gem-디메톡시시클로알칸의 라세미 형태 또는 바람직하게 2R, 3S형태인, 하기 일반식 :

(상기 식에서 Ar 및 R₃는 상기와 같이 정의됨)의 페닐이소세린 유도체에 대한 작용에 의해 얻어질 수 있다.

일반적으로, 메톡시알켄 또는 gem-디메톡시알칸 또는 gem-디메톡시-시클로알칸과 일반식(VIII)의 생성물의 반응은, 0℃ 및 반응 혼합물의 비점사이의 온도에서 p-톨루엔설폰산과 같은 강산의 존재 하에 비활유 유기 용매내에서 작업하여 수행된다. 특히 적당한 용매는 방향족 탄화수소(벤젠, 톨루엔, 크실렌)로 부터 선택된다.

일반식 (VIII)의 생성물은 하기 일반식 :

(상기 식에서 Ar 및 R₃는 상기와 같이 정의된다)의 페닐이소세린 유도체의 아실화에 의해 얻어질 수 있다.

반응은 일반적으로 디-삼차-부틸 중탄산염을 반응시키므로써 수행되며, 0 내지 40℃사이의 온도, 바람직하게는 약 20℃에서 에스테르, 예를 들면 메틸 또는 에틸 아세테이트와 같은 비활성 유기 용매 내에서 이루어진다.

일반식(IX)의 β-페닐이소세린 유도체는 하기 일반식 :

(식에서 Ar 및 R₃는 상기와 같이 정의된다.)의 히드록시아지드의 환원에 의해 얻어질 수 있다.

일반적으로, 환원은 목탄상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소에 의해 수행되며, 에탈 아세테이트와 같은 비활성 유기 용매 내에서 작업한다. 0 내지 50 ℃ 사이의 온도에서 작업하는 것이 바람직하다. 1 및 5 바아의 압력하에서 수소화를 실행하는 것이 유리하다.

일반식(X)의 생성물은 아지드나트륨과 같은 일칼리 금속 아지드의, 하기 일반식의 β-페닐글리시드산 에스테르에 대한 작용에 의해 얻을 수 있다 :

상기 식에서 Ar 및 R₃는 상기와 같이 정의된다.

일반적으로, 반응은 반응 매질의 환류 온도에서 물/테트라히드로푸란 혼합물과 같은 수성-유기 혼합물 내에서 수행된다.

일반식 (XI)의 에스테르는 하기 일반식의 생성물의 탄할로겐화 수소에 의해 얻어질 수 있다 :

상기 식에서 Ar은 상기와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게 브롬 원자를 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R₄및 R₅는 C₁-C₄를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.

일반적으로, 반응은 -80℃ 및 +25℃ 사이의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 비활성 유기 용매 내에서, 적절하다면 현장에서 제조된 초과량의 알칼리 금속 알콜레이트의 존재 하에 수행된다.

일반식 (XII)의 생성물은, 하기 일반식의 알데히드 :

(상기 식에서 Ar은 상기와 같이 정의됨)을 예비 음이온화된 하기 일반식 :

(상기 식에서 Hal, R₄및 R₅는 상기와 같이 정의됨)의 할로겐화물에 대해 작용시키므로써 얻어질 수 있다.

일반적으로, 삼차아민(트리에틸아민) 및 엔올화제(디-n-부틸 보론 트리플레이트)의 존재 하에, -80℃ 내지 25℃사이의 온도에서, 에테르(에틸 에테르) 및 할로겐화 지방족 탄화수소(염화 메틸렌)로부터 선택된 비활성 유기 용매 내에서 실행된다.

일반식(XIV)의 생성물은 할로아세트산 할로겐화물, 바람직하게 브로모아세틸 브롬화물의 상응하는 옥사졸리디논에 대한 작용에 의해 얻어질 수 있다.

양성자 핵 자기 공명 스펙트럼은 중수소화 클로로포름 내에서 실행된다. 측쇄의 본질에 따라, 원자들의 번호를 다음과 붙인다 :

사용된 약어는 하기 의미를 갖는다 :

s= 단선

d=이중선

dd=이중선의 이중선

t=삼중선

q=사중선

up=미결정 피크

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

아세트산 10㎤ 및 메탄올 10㎤의 혼합물 내 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2,-트리클로로 에톡시(카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일-(2R, 3S)-3-삼차 부톡시카르보닐아미노-3-(4-메틸페닐)-2-히드록시프로피오네이트 0.5g 의 용액을, 교반하면서, 또한 아르곤 분위기 하에서 약 60℃의 온도로 가열한 다음, 분말 아연 1g으로 처리하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 후, 약 20℃ 의 온도로 냉각시키며 셀라이트로 안을 댄 규화 유리를 통해 여과시킨다. 규화 유리를 디클로로메탄 10㎤로 3번 세척하고, 여액을 합한 다음 약 40℃온도의 감압 (2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다.

잔류물을 증류수 20㎤로 처리하여 결정 고체를 여과에 의해 분리하고, 증류수 5㎤로 4번 세척하며 20℃의 감압(0.27kPa)하에서 16시간동안 건조시킨다. 백색 머랭그형 생성물 0.25g을 얻고, 상기 생성물을 직경 2cm 칼럼 내에 함유된 실리카 (0.063-0.2mm)40g상 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(97 : 3 부피 기준)]에 의해 정제하여, 20-㎤ 분획물을 수집한다. 분획물 5 내지 12번째 것을 합하고, 16시간 동안 40℃의 감압(0.27 kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β, 10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-메톡시카르보닐아미노-3-(4-메틸페닐)-2-히드록시프로피오네이트 0.2g을 백색 머랭그형 생성물의 형태를 얻으며, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 := -32 (c = 0.1 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼(250 MHz ; CDCl₃)

δ(ppm) : 1.14 (s, 3H : -CH₃16 또는 17); 1.24 (s, 3H : -CH₃16 또는 17); 1.35(s, 9H : -C(CH₃); 1.7(s, 1H : -OH 1); 1.77(s, 3H : -CH₃19); 1.85(up, 1H : -(CH)-H 6); 1.87(s, 3H : -CH₃18); 2.26(up, 2H : -CH₂-14); 2.33(s,3H : -COCH₃); 2.4(s, 3H : CH₃-C₆H₄); 2.6 (ddd, 1H, J=6.5, 9.5 및 15Hz : -(CH)-H 6); 3.38 (d, 1H, J=5.5 Hz : -OH 2'); 3.92(d, 1H, J=7 Hz : -H 3); 4.18(d, 1H, J=8 Hz : -(CH)-H 20); 4.22(up, 2H : -H 7 및 -OH 10); 4.33(d,1H, J=8 Hz : -(CH)-H 20); 4.6(up, 1H : -H 2'); 4.96 (dd, 1H, J=1.5 및 9.5 Hz : -Hz; -H 5); 5.22(s, 1H : -H 10); 5.22(up, 1H : -H 3'); 5.4(d, 1H, J=9Hz : -NHCO-); 5.68(d, 1H, J=7Hz : -H 2); 6.2(t, 1H, J=9 Hz : -H 13); 7.23 (AB, 4H, J_AB=8 Hz : CH₃-C₅H₄); 7.5[t, 2H, J=7.5 Hz : -OCOC₆H₅(-H 3 및 -H 5]; 7.62[tt, 1H, J=1 및 7.5 Hz : -OCOC₆H₅(-H 4)]; 8.12[d, 2H, J=7.5 Hz : -OCOC₆H₅(-H 2 및 -H 6)].

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시-카르보닐아미노-3-(4-메틸페닐)-2-히드록시프로피오네이트를, 하기 방식으로 제조할 수 있다.

아르곤 분위기 하에서 유지된, 디클로로메탄 5㎤내 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트 0.45g 용액에 탄산수소나트륨 0.037g을 첨가한 다음, 디클로로메탄 5㎤내 디-삼차-부틸 중탄산염 0.108g의 용액을 약 20℃의 온도에서 적가한다. 얻은 용액을 약 20℃의 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 증류수 15㎤ 및 디클로로메탄 20㎤의 혼합물로 처리한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음 디클로로메탄 20㎤로 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며 40℃의 감압(2.7 kPa) 하에서 건조도를 능축시킨다. 이로써 4-아세톡시-2β-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)-카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차부톡시-카르보닐아미노-3-(4-메틸페닐)-2-히드록시프로피오네이트 0.5g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻는다.

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

포름산 6㎤내 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘카르복실레이트 0.6g의 용액을 약 20℃의 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 40℃의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔 40㎤로 처리한 후 얻어진 용액을 40℃의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 동일한 작업을 톨루엔 40㎤로 반복한다. 얻어진 머랭그형 생성물을 디클로로메탄 50㎤내에 용해시키고, 얻어지는 용액을 포화 탄화 수소나트륨 수용액 25㎤로 처리한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리하고 디클로로메탄 25㎤로 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 40℃의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 백색 머랭그형 생성물 0.65g을 얻고, 상기 생성물을 직경 2cm 칼럼 내에 함유된 실리카(0.063-0.2mm)40g상 크로마토그래피[용리제 : 디클로메탄/메탄올 (98 : 2 부피 기준)]에 의해 정제하여, 20-㎤ 분획물을 수집한다. 분획물 5 내지 9번째 것을 합하고, 약 40℃ 온도의 감압 (2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트 0.45g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻는다.

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘-카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.

0.247g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센 및 0.046g의 4-(디메틸아미노)피리딘을, 톨루엔 10㎤내 (4S,5R)-3-삼차부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산 0.4g의 용액에 첨가한다. 그후 반응 매질을 3시간 동안 교반하면서 약 80℃의 온도로 가열한 후, 약 20℃의 온도로 냉각시키며 디클로로메탄 20㎤ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 25㎤의 혼합물로 처리한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 15㎤로 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 50℃의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 황색 머랭그형 생성물 1.1g을 얻고, 상기 생성물을 직경 2cm컬럼 내 함유된 실리카(0.063-0.2mm) 40g상 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(98 : 2 부피 기준)]에 의해 정제하여, 15-㎤분획물을 수집한다. 분획물 3 내지 6번째 것을 합하고 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)-카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘-카르복실레이트를 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻는다.

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13-디히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센을 유럽 특허 EP 0,336,841에 기술된 방법에 제조할 수 있다.

(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산을 하기 방식으로 제조할 수 있다.

증류수 3㎤ 내 수산화리튬 수화물 0.19g의 용액을 약 25℃의 온도에서 에탄올 10㎤ 내 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘카르복실레이트 0.54g의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 약 25℃의 온도에서 20분동안 교반한다음, 약 40℃온도의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 증류수 3.5㎤ 내에 용해시킨 다음 디이소프로필 에테르 1㎤로 2번 추출한다. 그후 수성 상을 1N 수성 염산 용액 5㎤ 로 약 pH 1로 산성화한 후, 디클로메탄 4㎤로 3번 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 약 40℃ 온도의 감압(2.7 kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산 0.43g을 오렌지색 오일의 형태로 얻는다.

에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘카르복실레이트하기 방식으로 제조할 수 있다 :

톨루엔 18㎤ 내 내 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)-프로피오네이트 0.63g, 2-메톡시프로펜 0.2㎤ 및 피리듐 p-톨루엔설포네이트 3.4mg의 용액을 약 20℃의 온도에서 2 시간 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 비점까지 가열하고, 상기 매질의 부피를 일정하게 유지시키기 위해 톨루엔 15㎤ 내 2-메톡시프로펜 1.25㎤의 용액을 반응 매질에 적가하는 한편, 증류물을 개량 용기 내에 수집한다. 15분의 증류 후, 피리듐 p-톨루엔설포네이트 3.4mg을 첨가한 다음 15분 동안 증류를 계속한다. 그러면 수집된 증류물의 부피는 20㎤이다. 반응 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액 2㎤를 첨가한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 5㎤로 2번 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며 약 40℃온도의 감압 (2.3kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 내 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(4-메틸페닐)-5-옥사졸리딘카르복실레이트 0.54g을 황색 오일의 형태로 얻는다.

내 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시 -3-(4-메틸페닐)프로피오네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

탄화수소나트륨 0.33g을, 디클로로메탄 12㎤ 내 에틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트 0.8g의 아르곤 분위기 하에서 유지된 용액에 첨가한 다음, 디클로로메탄 4㎤ 내 디-삼차-부틱 중탄산염 0.94g의 용액을 약 20℃의 온도에서 적가한다. 얻어진 용액을 약 20℃의 온도에서 2시간 반 동안 교반한 다음 증류수 20㎤로 처리한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 20㎤로 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 40℃의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 시클로헥산 내에서 결정화 후, 이로써 융점 130℃인, 에틸(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트 0.65g을 얻는다.

내 에틸(4S,5R)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

팔라듐 10%를 지닌 탄소 분말 0.115g을 에틸 아세테이트 35㎤내 에틸(2R,3S)-3-아지도-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트 1.15g의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 22℃의 온도 및 120kPa의 수소 압력 하에서 8시간 동안 교반한 다음 셀라이트로 안을 댄 규화 유리를 통해 여과시킨다. 규화 유리를 에틸 아세테이트 5㎤로 세척하고 여액을 합한 다음, 약 40℃ 온도의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 내 에틸(4S,5R)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트0.83g을 담황색 페이스트의 형태로 얻는다.

에틸(4S,5R)-3-아지도-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.

아지드나트륨 1.04g 및 염화암모늄 0.86g을 에탄올 60㎤내 에틸(2R,3S)-3-(4-메틸페닐)-2-옥시란카르복실레이트 2.2g 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 반 동안 환류 하에 교반시킨 다음 약 20℃의 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50㎤ 및 증류수 50㎤의 혼합물로 처리한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 50㎤로 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 오렌지색 오일 2.4g을 얻고, 상기 생성물을 직경 2cm컬럼 내에 함유된 실리카(0.063-0.2mm) 80g상 크로마토그래피[용리제 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(90 : 10 부피 기준)]에 의해 정제하여, 50㎤ 분획물을 수집한다. 분획물 8 내지 16 번째 것을 합하고, 약 40℃ 온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 에틸(2R,3S)-3-아지도-2-히드록시-3-(4-메틸페닐)프로피오네이트 1.55g을 오렌지색 오일의 형태로 얻는다.

에틸(2R,3S)-3-(4-메틸페닐)-2-옥시란카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.

온도를 -75℃로 유지시키는 동안, 헥산 내 n-부틸리튬 1.6M 용액 25㎤를, 테트라히드로푸란 40㎤내 에탄올 2.3㎤ 의, 약 -75℃를 냉각된 용액에 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 120㎤내 에틸(4S,5R)-3-[(2S,3R)-2-브로모-3-히드록시-3-(4-메틸페닐)-1-옥소프로필]-4-메틸-5-페닐-5-옥사졸리디논 8.36g의 용액을 적가한다. 반응 매질을 약 0℃의 온도로 가온한 다음, 0℃에서 1시간 동안 유지시키며 약 -75℃의 온도로 다시 냉각시킨다. 그후 온도를 -75℃로 유지시키는 동안, 테트라히드로푸란 28㎤내 구연산 5.04g의 용액을 첨가한다. 반응 매질을 약 15℃의 온도로 가온한 다음, 15℃에서 1시간 동안 유지시키며 증류수 40㎤ 및 디에틸에테르 200㎤의 혼합물로 처리한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리하고, 디에틸 에테르 50㎤로 2번 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 오렌지색 오일 5.3g을 얻고, 상기 생성물을 직경 2cm 칼럼 내에 함유된 실리카(0.063-0.2mm)200g상 크로마토그래피[용리제 : 시클로헥산/에틸아세테이트(90 : 10 부피 기준)]에 의해 정제하여 50cm³분획물을 수집한다. 분획물 10 내지 20번째 것을 합하고, 약 40℃온도의 감압 (2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 디이소프로필 에테르 내에서의 결정화 후, 이로써 융점 66℃인, 에틸(2R,3R)-3-(4-메틸페닐)-2-옥시란카르복실레이트 2.2g을 얻는다.

(4S,5R)-3-[(2S,3R)-2-브로모-3-히드록시-3-(4-메틸페닐)-1옥소프로필]-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

트리에틸아민 23.4㎤를 약 20℃의 온도에서 무수 디에틸 에테르 300㎤내 (4S,5R)-3-(2-브로모-1-옥소에틸)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 35.8g의 용액에 첨가한 다음, 디클로로메탄 내 디-n-부틸보론 트리플레이트의 1M 용액 135㎤을 적가한다. 반응 매질을 약 -75℃의 온도로 냉각시킨 다음, 온도를 -75℃로 유지시키는 동안 4-메틸벤즈알데히드 10.64㎤를 첨가하며 반응 매질을 약 20℃의 온도로 가온하고, 20℃에서 18 시간동안 유지시킨다. 그 후 포화 황산수소나트륨 용액 100㎤를 첨가하고, 침강이 일어난 후 수성 상을 분리하고, 디에틸 에테르 100㎤로 2번 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 갈색 오일 69g을 얻고, 상기 생성물을 직경 5cm 칼럼 내에 함유된 실리카(0.063-0.2mm)2,000g상 크로마토그래피[용리제 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(70 : 30 부피 기준)]에 의해 정제하여, 200-㎤ 분획물을 수집한다. 분획물 16 내지 24번째 것을 합하고, 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 디이소프로필 에테르 내에서의 재결정화 후, 이로써 융점 139℃인, (4S,5R)-3-[(2S,3R)-2-브로모-3-히드록시-3-(4-메틸-페닐)-1-옥소프로필]-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 17g을 얻는다.

(4S,5R)-3-(2-브로모-1-옥소에틸)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논을 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

온도를 -75℃로 유지시키는 동안, 헥산 내 n-부틸리튬이 1.6M 용액 375㎤를, 무수 테트라히드로푸란 1080㎤내(4S, 5R)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 106.2g의, 약 -75℃의 온도로 냉각된 용액에 첨가한 다음, 브롬화브로모아세틸 62.6㎤를 적가한다. 반응 매질을 약 -70℃의 온도에서 1시간 반 동안 교반한 다음, 약 -10℃의 온도로 가온하며 포화 염화암모늄 수용액 600㎤로 처리한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리하고, 디에틸 에테르 500㎤로 재추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 황색 오일 201g을 얻고, 상기 생성물을 직경 10cm 칼럼 내에 함유된 실리카(0.063-0.2mm) 4,000g상 크로마토그래피[용리제 : 시클로헥산/에틸아세테이트(66 : 33 부피 기준)]에 의해 정제하여 500-㎤ 분획물을 수집한다.

분획물 4 내지 13번째 것을 합하고, 약 40℃온도의 감압(2.7 kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 (4S,5R)-3-(2-브로모-1-옥소에틸)-4-메틸-5-패닐-2-옥사졸리디논 139.5g을 담황색 오일의 형태로 얻는다.

[실시예 2]

실시예 1에 기술된 절차를 사용하지만, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시-카르보닐아미노-3-(2-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오네이트로부터 출발하여, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-프로피오네이트 0.14g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 := -42℃ (c= 0.59 ; 메탄올)

-스펙트럼(400 MHz; CDCl₃)

δ(ppm) : 1.14(s,3H : -CH₃16 또는 17); 1.25 (s,3H : -CH₃16 또는 17); 1.32(s,9H : -C(CH₃)₃; 1.76(s,3H : -CH₃19); 1.86(up,1H : -(CH)-H 6); 0.93 (s,3H, -CH₃18); 2.22(dd,1H,J=9 및 16Hz : -(CH)-H 14); 2.37 (dd,1H,J=9 및 16Hz; -(CH)-H 14); 2.45 (s,3H : -COCH₃); 2.6 (up,1H : -(CH)-H 6); 3.35(s,1H : -OH 2'); 3.94(d,1H,J=7Hz : -H 3); 4.26 (AB,2H,J_AB=9Hz : -CH₂-20); 4.28(dd,1H,J=7 및 12Hz : -H 7); 4.62 (up, 1H : -H 2'); 4.98*d,1H,J=9Hz : -H 5); 5.23 (s,1H : -H 10); 5.45 및 5.58 (d 및 d,1H 각각,J=10Hz : -CH-NHCO-); 5.7(d,1H,J=7Hz : -H 2); 6.28 (t,1H,J=9Hz : -H 13); 7.06 내지 7.4 (up 4H : F-C₆H₄) ; 7.5 [t,2H,J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 3 및 -H 5)]; 7.61 [t,1H,J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 4)]; 8.13[d,2H,J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 2 및 -H 6)]

실시예 1에 기술된 절차를 사용하나, 적당한 출발 원료를 사용하여 하기 중간물을 제조한다 :

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오네이트

-흰색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트

-흰색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(3-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보네이트.

-융점 164℃인 흰색 결정의 형태로, (4S, 5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산.

-황색 오일의 형태로, 에틸(2R, 3S)-3-삼차-브톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복레이트.

-육점 99℃인 백색 결정의 형태로, 에틸(2R, 3S)-3-삼차-브톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트.

-융점 73℃인 백색 결정의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트.

-황색 오일 형태로, 에틸(2R,3S)-3-아지도-2-히드록시-3-(2-플루오로페닐)프로피오네이트.

-황색 머랭그형 생성물의 형태로, (4S, 5R)-3-[(2R,3S)-2-브로모-3-히드록시-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로필]-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논.

[실시예 3]

실시예 1에 기술된 절차를 사용하지만, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시-카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로피오네이트로부터 출발하여, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-프로피오네이트 0.35g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 :=-27°(c=0.97 ; 메탄올)

-스펙트럼(400MHz ; CDCl₃)

δ(ppm) : 1.15 (s, 3H : -CH₃16 또는 17); 1.25 (s, 3H : -CH₃16 또는 17); 1.35(s, 9H : -C(CH₃); 1.77(s, 3H : -CH₃19); 1.89(up, 1H : -(CH)-H 6 및 s, 3H, -CH₃18); 1.9(up, 1H : -(CH)-H 6 및 s, 3H, -CH₃18) ; 2.3 (d, 2H ; J=8.5Hz : -CH₂-14); 2.39 (s, 3H : -COCH₃); 2.6(up, 1H : -(CH)-H 6); 3.48 (s, 1H : -OH 2'); 3.92(d,1H, J=7Hz : -H 3); 4.24 (dd, 1H : J=7 및 12Hz : -H 7); 4.26(AB, 2H, J_AB=9Hz : -CH₂-20); 4.61(s, 1H : -H 2'); 4.96(d, 1H, J=9Hz : -H 5); 5.24(s, 1H : -H 10); 5.26(up, 1H : -H 3'); 5.43 (d, 1H, J=9Hz : -NHCO-); 5.68(d, 1H : J=7Hz : -H 2); 6.25(t, 1H, J=8.5Hz : -H 13); 7.35(up, 4H : Cl-C₆H₄); 7.5 [t, 2H, J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 3 및 -H 5)]; 7.62[t, 1H, J=8Hz : -OCO₆H₅(-H 4 및 -H 5)]; 8.10[d, 2H, J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 2 및 -H 6)].

실시예 1에 기술된 절차를 사용하지만, 적절한 출발 원료를 이용하여 중간물을 제조한다 :

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로피오네이트.

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-클로로페닐)프로피오네이트.

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(4-클로로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실레이트.

-무색 오일의 형태로 (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4(4-클로로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산.

-황색 오일의 형태로, 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-클로로페닐)-5-옥사딘카르복실레이트.

-융점 117℃인 크림색 결정의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-히드록시-3-(4-클루오로페닐)프로피오네이트.

-갈색 오일의 형태로 에틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-클로로페닐)프로피오네이트.

-황색 오일의 형태로 에틸(2R,3S)-3-아지도-2-히드록시-3-(4-클로로페닐)프로피오네이트.

-황색 오일의 형태로 에틸(2R,3R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥시란카르복실레이트.

-융점 140℃인 흰색 결정의 형태로, (4S,5R)-3-[(2S,3R)-2-브로모-3-히드록시-3-(4-클로로페닐-1-옥소프로필]-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논.

[실시예 4]

실시예 1에 기술된 절차를 사용하지만, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로피오네이트부터 출발하여, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-메톡시페닐)-2-히드록시프로피오네이트 0.15g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

- 회전력 := -32°(C=0.47 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼(400MHz ; CDCl₃)

δ(ppm) : 1.15(s,3H : -CH₃16 또는 17); 1.25(s, 3H : -CH₃16 또는 17); 1.38(s, 9H : -C(CH₃)₃); 1.7(up, 1H : -OH 1); 1.78(s, 3H : -CH₃19); 1.88(up, 1H : -(CH)-H 6 및 s, 3H : -CH₃18); 2.28 (d, 2H, J=8.5Hz : -CH₂- 14); 2.28(s, 3H : -COCH₃); 2.6(up, 1H : -(CH)-H 6); 3.4 (up, 1H : -OH 2'); 3.8 (s, 3H : -C₆H₄-OCH₃); 3.92(d, 1H, J=7Hz : -H 3); 4.2 및 4.33(2d, 1H 각각, J=9Hz : -CH₂-20); 4.25(up, 1H : -H 7); 4.1 내지 4.4(폭넓은 up, 1H : -OH 10); 4.59(up, 1H : -H 2'); 4.95(d, 1H, J=9Hz : -H 5); 5.2 및 5.37(2 up, 1H 각각 -CH-NHCOO-); 5.22(s,1H : -H 10); 5.69(d, 1H, J=7Hz : -H 2); 6.22(t, 1H, J=8.5Hz : -H 13); 6.92 [d, 2H, J=8Hz : -C₆H₄-OCH₃(-H 3 및 -H 5)]; 7.31 [d, 2H, J=8Hz : -C₆H₄oCH₃(-H 2 및 -H 6)]; 7.45 [t, 2H, J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 3 및 -H 5)]; 7.62[t, 1H, J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 4)]; 8.11[d, 2H, J=8Hz : -OCOC₆H₅(-H 2 및 -H6)].

실시예 1에 기술된 절차를 사용하지만, 적절한 충발 원료를 사용하여 하기 중간물을 제조한다 :

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐-3(4-클로로페닐)-2-히드록시프로피오네이트.

-백색 머래이크형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-히드록시프로피오네이트.

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실레이트.

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산.

-황색 오일의 형태로, 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-클로로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실레이트.

-융점 135℃인 백색 결정의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-(4-클로로페닐)프로피오네이트.

-황색 오일의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트.

-황색 오일의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-아지도-2-히드록시-3-(4-클로로페닐)프로피오네이트.

-황색 오일의 형태로, 에틸(2R,3R)-3-(4-클로로페닐)-2-옥시란카르복실레이트.

-융점 130℃ 인 백색 결정의 형태로, (4S,5R)-3[(2R,3R)-2-브로모-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로필]-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논.

[실시예 5]

실시예 1에 기술된 절차를 사용하지만, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로피오네이트로부터 출발하여, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐-3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로피오네이트.0.086g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 := -35°(C=0.49; 메탄올)

-NMR 스펙트럼 (250 MHz ; CDCl₃)

δ(ppm) : 1.14 (s, 3H : -CH₃16 또는 17); 1.25 (s, 3H : -CH₃16 또는 17); 1.35(s, 9H : -C(CH₃)₃); 1.7(up, 1H : -OH 1); 1.77(s, 3H : -CH₃19); 1.87(up, 1H : -(CH)-H 6); 1.87(s, 3H : -CH₃18); 2.3(d, 2H, J=9Hz : -CH₂14); 2.36(s,3H : -COCH₃); 2.6(up, 1H : -(CH)-H 6); 3.43(up, 1H : -OH 2'); 3.93(d, 1H, J=7 Hz : -H 3); 4.2 및 4.33(AB, 2H, J_A-B=8Hz : -CH₂20); 4.23(up, 1H : -H 7); 4.6(up, 1H : -H 2'); 4.96(dd, 1H, J=2 및 10.5Hz : -H 5); 5.22(s,1H : H 10); 5.25(up, 1H : -H 3'); 5.42(d,1H,J=10Hz : -CH-NHCO-); 5.7(dd 1H, J=7Hz : -H 2); 6.24 (t, 1H, J=9Hz : -H 13); 7.09 [t, 2H, J=8.5Hz : F-C₆H₄(-H 3 및 -H 5)]; 7.38 [dd, 2H, J=8.5Hz : F-C₆H₄(-H 2 및 -H 6)]; 7.5[t, 2H, J=8.5Hz : -OCOC₆H₅(-H 3 및 -H 5]; 7.62 [t, 1H J=8.5Hz : -OCOC₆H₅(-H 4); 8.1[d, 2H, J=8.5Hz : -OCOC₆H₅(-H 2 및 -H 6)].

실시예 1에 기술된 절차를 사용하지만, 적절한 출발 원료를 사용하여 하기 중간물을 제조한다 :

-백색 머랭그형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로피오네이트

-백색 머래이크형 생성물의 형태로, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트.

-황색 오일의 형태로, (4S,5R)-3-삼차-부록시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산.

-황색 오일의 형태로, 에틸(4S, 5R)-3-삼차-부록시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산.

-융점 116℃인 백색 결정의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-(4-메톡시)프로피오네이트.

-백색 결정의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-(4-플루오로페닐)프로피오네이트.

-황색 오일의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-아지도-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트.

-융점 40℃인 담황색 결정의 형태로, 에틸(2R,3S)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥시란카르복실레이트.

-황색 머랭그형 생성물의 형태로, (4S,5R)-3-[2S,3R)-2-브로모-3-히드록시-3-(4-플루오포페닐)-1-옥소프로필]-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논.

[실시예 6]

N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.55g을 톨루엔 350㎤ 내(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 5.52g의 용액에 첨가한다. 용액을 약 20℃의 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 4,10β-디아세록시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β-트리에틸실릴옥시-11-탁센[제이-엔. 데니스(J-N. Denis) 일행의 J. Am. Chem. Soc., 110, 5917(1988)에 기술된 방법에 따라 제조됨] 3g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.52g을 첨가한다. 그런 다음 반응 매질을 약 80℃의 온도로 2시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 약 20℃의 온도로 냉각시킨후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 250㎤를 첨가한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 200㎤로 2번 추출한다. 합한 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 약 30℃온도의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 오렌지색 오일 10.8g을 얻고, 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올 (99.5 : 0.5 부피 기준)]에 의해 정제한다. 분획물 60 내지 73 번째 것을 약 40℃온도의 감압 (2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨 후, 4,10β-디아세록시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-트리에틸실릴옥시-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부록시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실 레이트 3.7g을 황색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 :=-45.3° (C= 0.5 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼(400MHz ; ppm내 이동)

7.35 ppm up, 5H, C₆H₅(사슬)

6.5ppm s, 1H, H-10

6.25 ppm t, 1H, H-13

5.15 ppm up, 1H, CHN (H-4')

4.5 ppm up, 2H, CHO (H-5') + H-7

4.5 및 4.25 ppm 2d, 2H, H-20

1.25 ppm s, 15H, C(CH₃)₃+ 탁센 고리의 2 CH₃

0.98 ppm t, 9H, CH₃CSi

0.6 ppm q, 6H, CH₂Si

4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소- 7β-트리에틸실릴옥시-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2, 2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 3g을, 0℃에서 유지된 기체 염산의 0.1N 에탄올성 용액 60㎤에 첨가한다. 반을 매질을 0℃에서 48 시간 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 250㎤ 및 그 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎤ 및 물 30㎤의 혼합을 첨가한다. 침강이 일어난 후 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 약 30℃온도의 감압(2.7 kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 백색 머랭그형 생성물 2.8g을 얻고, 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(99 : 1 부피 기준)]에 의해 정제한다. 분획물 15 내지 30 번째 것을 약 40℃ 온도의 가압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β-디히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 2.33g을 황색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 :=-65.1° (c=1 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼(250 MHz ; ppm 내 이동)

7.35 ppm up, 5H, C₆H₅(사슬)

6.3 ppm up, 2H, H-10 및 H-13

5.1 ppm up, 1H, CHN (H-4')

4.5 ppm d, 1H, CHO(H-5')

4.45 ppm up, 1H, H-7

4.1 및 4.3 ppm 2d, 2H, H-20

1.05 내지 1.15 ppm up, 9H, C₉(CH₃)₃

2,2,2-트리클로로에틸 클로로포름에이트 0.4㎤를 피리딘 35㎤ 내 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β-디히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 2.3g으 용액에 10분 동안 적가한다. 반응 매질을 1 시간 동안 80℃로 가열한 다음 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포름에이트 0.36㎤를 첨가하고 온도를 80℃에서 30분 동안 유지시킨다. 반응 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨 후, 물 175㎤ 포화 탄산수소나트륨 수용액 175㎤ 및 디클로로메탄 150㎤를 첨가한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 25㎤로 2번 추출한다. 합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 약 30℃온도의 감압(0.13kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 백색 머랭그형 생성물 2.8g을 얻고, 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(99 : 1 부피 기준)]에 의해 정제한다. 분획물 28 내지 42 번째 것을 약 40℃온도의 감압 (2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2,-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 2.57g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 :=-55° (c=0.5 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼(400 MHz : ppm 내 이동)

7.35 ppm up, 5H, C₆H₅(사슬)

6.4 ppm s, 1H, H-10

6.25 ppm t, 1H, H-13

5.6 ppm dd, 1H, H-7

5.1 ppm up, 1H, CHN (H-4')

5.05 및 4.65 ppm 2d, 2H, CH₂CCl₃

4.5 ppm d, 1H, CHO (H-5')

4.1 및 4.3 ppm 2d, 2H, H-20

1.05 내지 1.15 ppm up, 9H, C(CH₃)₃

포름산 32㎤ 내 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 3.2g의 용액을 약 20℃의 온도에서 4.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 매질을 약 30℃ 온도의 감압(0.13kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 150㎤ 에 용해시키고 상기 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎤로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며 약 30℃ 온도의 감압(0.13kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 크림색 머랭그형 생성물 2.74g을 얻고, 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(99 : 1 부피 기준)]에 의해 정제한다. 분획물 13 내지 25 번째 것을 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 2.17g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 :=-60.2° (C=0.5 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼 (400MHz ; ppm 내 이동)

7.4 내지 7.25 ppm up, 5H, C₆H₅(사슬)

6.4 ppm s, 1H, H-10

6.15 ppm t, 1H, H-13

5.55 ppm dd, 1H, H-7

5.05 및 4.65 ppm 2d, 2H, CH₂CCl₃

4.35 ppm up, 2H, H-2' 및 H-3'

4.15 및 4.3 ppm 2d, 2H, H-20

또한 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

기체 염산의 3.4 N 에탄올성 용액 1.4 ㎤ 및 디클로로메탄 0.6㎤의 혼합물 내 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘-카르복실레이트 0.1g의 용액을 약 20℃의 온도에서 7시간 동안 교반한다. 그 후 디클로로메탄 2㎤, 물 1㎤ 및 포화 탄산수소나트뮬 수용액 1㎤를 반응 매질에 첨가한다. 침강이 일어난 후 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며 약 30℃ 온도의 감압(0.13kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 황색 머랭그형 생성물 0.1g을 얻고, 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(98 : 2 부피 기준)]에 의해 정제한다. 분획물 14 내지 20을 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 0.023g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻는다.

포화 탄산수소나트륨 수용액 140㎤ 및 물 140㎤의 혼합물을 에틸아세테이트 52.5㎤ 내 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 2.1g 의 교반 용액에 첨가한다. 그런 다음 염화벤조일 0.277㎤를 2분 동안 첨가한다. 반응 매질을 약 24℃의 온도에서 15분 동안 교반시키고, 침강이 일어난 후 유기 상을 분리한 다음 디클로로메탄 50㎤로 세 번 추출한다. 합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 약 30℃ 온도의 감압(2.7 kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 크림색 머랭그형 생성물 2.3g을 얻고, 상기 생성물을 플래쉬, 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(99 : 12 부피 기준)]에 의해 정제한다. 분획물 31 내지 38 번째의 것을 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 2.03g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 :=-41.9° (C=0.5 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼(250 MHz ; ppm 내 이동)

8.15 ppm d, 2H]

7.8 ppm d, 2H] 2 × C₆H₅CO + C₆H₅(사슬)

7.6 ppm t, 1H]

7.6 내지 7.3 ppm up, 10H]

7.05 ppm d, 1H, NH

6.35 ppm s, 1H, H-10

6.2 ppm t, 1H, H-13

5.8 ppm dd, 1H, H-3'

5.55 ppm dd, 1H, H-7

4.8 ppm d, 1H, H-2'

4.2 및 4.35 ppm 2d, 2H, H-20

유럽 특허 EP 0,253,738에 기술된 방법에 따라, 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-벤조일아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 아세트산의 존재 하에 아연에 의해 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기를 수소 원자를 치환하므로써 탁솔로 전환시킬 수 있다.

(4S, 5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산을 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

물 80㎤내 수산화리튬 수산화물 4.62g의 용액을 에탄올 200㎤ 내 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥시졸리딘카르복실레이트 12.8 g의 교반 용액에 10분 동안 첨가한다. 부가의 10분 동안 교반한 후, 반응 매질을 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 물 70㎤에 용해시킨 다음, 이소프로필 에테르 20㎤로 3번 추출한다. 그 후 1 N 염산 수용액 대략 100㎤를 첨가하므로써, 수성 상을 pH 약 2.6으로 산성화시킨 후 디클로로메탄 50㎤로 3번 추출한다. 합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 약 40℃ 온도의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 11.3g을 황색 오일의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 :=-3.3° (C=0.8 ; CHCl₃)

-NMR 스펙트럼(250 MHz;ppm 내 이동)

7.4 ppm up, 5H, C₆H₅

5.2 ppm up, 1H, CHN

4.55 ppm d, 1H, CHO

1.85 ppm s, 3H, C-CH₃

1.75 ppm s, 3H, C-CH₃

1.2 ppm up, 9H, C(CH₃)₃

에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.

톨루엔 120㎤ 내 p-톨루엔설폰산 0.06, 에틸(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 11.7g 및 2-메톡시프로펜 3.6㎤ 의 용액을 약 20℃의 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 매질을 비등시킨 후, p-톨루엔설폰산 0.06g을 첨가한다. 반응 매질의 부피를 일정하게 유지시키기 위해 톨루엔 82㎤내 2-메톡시프로펜 18㎤의 용액을 적가하는 동안, 증류물을 계량 용기 내에 수집한다. 1시간 20분 동안 증류시킨 후, p-톨루엔설폰산 0.06g을 첨가하고 증류를 10분 동안 계속하는데; 이 때 수집된 증류물의 부피는 100㎤이다. 반응 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 25㎤를 첨가한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 10㎤로 2번 추출하고; 합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키며, 약 40℃온도의 감압(2.7 kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 황색 오일 20.8g을 얻고, 상기 생성물을 실리카 겔 630g 상 크로마토그래피[컬럼 직경 : 5.5cm; 용리제 : 시클로헥산/에틸 아세테이트(70 : 30 부피 기준), 10-㎤ 분획물]에 의해 정제한다. 분획물 3 내지 9를 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 13g을 황색 오일의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 := -7.3°(C= 1; CHCl₃)

-NMR 스펙트럼(250MHz ; ppm 내 이동) :

7.3 ppm up, 5H, C₆H₅

5.05 ppm up, 1H, CHN

4.45 ppm d, 1H, CHO

4.25 ppm q, 2H, OCH₂-

1.8 ppm s, 3H, C-CH₃

1.7 ppm s, 3H, C-CH₃

1.3 ppm t, 3H, 0-C-OCH₃

1.1 ppm up, 9H, C(CH₃)₃

에틸 (2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 하기 방법에 따라 제조할 수 있다 :

탄화수소나트륨 7.1g을 디클로로메탄 160㎤내 에틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 16g의 교반 용액에 첨가한 다음, 디클로로메탄 40 ㎤내 디-삼차-부틸 중탄산염 22.1g의 용액을 40분 동안 투입한다. 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 3.25시간 동안 교반한 다음 물 150㎤를 첨가한다. 침강이 일어난 후 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 50㎤로 추출한 다음 합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키며, 약 30℃ 온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 이소프로필 에테르 50㎤내에 분쇄시키고; 얻어진 고체를 여과시킨 다음 약 20℃ 온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조시킨다. 이로써 에틸(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 11.9g을 융점 124℃인 백색 분말의 형태로 얻고, 그것의 회전력은 [α]_D=6.3°(c= 1; CHDl₃)이다.

에틸(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 에이치. 회니그(H, Hoing)일행의 Tetrahedron, 46, p.3841 (1990)에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[실시예 7]

실시예 6에 기술된 절차와 비슷한 절차를 사용하지만, (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 10g 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센 12.6g으로부터 출발하고, 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(98 : 2 부피 기준)]에 의한 정제 및 분획물 22 내지 39의, 약 40℃ 온도의 감압(2.7 kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥시졸리딘카르복실레이트 14g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻으며, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 := -37.2°(c= 1 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼 (400MHz ; ppm 내 이동) :

7.4 내지 7.2 ppm up, 5H, C₆H₅(사슬)

6.25 ppm t, 1H, H-13

6.2 ppm s, 1H, H-10

5.55 ppm dd, 1H, H-7

5.1 ppm up, 1H, CHN (H-4')

4.9 및 4.6 ppm 2d, 2H, CH₂CCl₃

7.78 ppm s, 2H, CH₂CCl₃

4.45 ppm d, 1H, CHO (H-5')

4.1 및 4.28 ppm 2d, 2H, H-20

1.1 ppm up, 9H, C(CH₃)₃

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센을 유럽 특허 EP 0,253,738에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 8]

실시예 6에 기술된 절차와 비슷한 절차를 사용하지만, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르날-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 14g으로 출발하고, 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(95 : 5 부피 기준)에 의해 정제 및 분획물 7 및 8의, 약 40℃온도의 감압(2.7 kPa)하에서 건조도로의 농축후, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 6.3g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻으며, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-회전력 := -39.7° (c= 1 ; 메탄올)

-NMR 스펙트럼(400MHz ; ppm내 이동) :

7.45 내지 7.3 ppm up, 5H, C₆H₅(사슬)

6.3 ppm s, 1H, H-10

6.22 ppm t, 1H, H-13

5.6 ppm dd, 1H, H-7

4.95 및 4.65 ppm 2d, 2H, CH₂CCl₃

4.8 ppm s, 2H, CH₂CCl₃

4.40 ppm up, 3H, H-2' + H-3' + HH-20

4.2 ppm d, 1H, H-20

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-아미노-2-히드록시-페닐프로피오네이트를 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 디-삼차-부틸 중탄산염의 작용에 의해 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트로 전환시킨다.

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로리오네이트를, 유럽 특히 출원 EP 0,253,738에 기술된 방법에 따라, 아세트산의 존재 하에서 아연에 의해 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기를 수소 원자로 치환하므로써 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트로 전환시킨다.

[실시예 9]

실시예 6에 기술된 절차와 비슷한 절차를 사용하지만, (4SR, 5RS)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 0.54 g 및 4-아세톡시-2α-2-벤조일옥시-5β,10-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센 0.47g으로부터 출발하고, 플래쉬 크로마토그래피[용리제 : 디클로로메탄/메탄올(99.5 : 0.5 부피 기준)]에 의한 정제 및 분획물 9 내지 11번째 것의, 약 40℃온도의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로의 농축 후, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 0.5g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻으며, 그것의 특성은 실시예 7에서 얻어진 생성물의 특성과 동일하다.

(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산의 제조를 위한 실시예 6에 기술된 조건 하에서, (4SR, 5RS)-3-삼차-1-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산을 얻을 수 있다.

따라서, 에틸(4SR,5RS)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 5g으로부터 출발하여, (4SR,5RS)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 4.54g을, 융점 110℃인 백색 고체의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-NMR 스펙트럼 (250 MHz ; ppm 내 이동) :

7.4 ppm up, 5H, C₆H₅

5.2 ppm up, 1H, CHN

4.55 ppm d, 1H, CHO

1.85 ppm s, 3H, C-CH₃

1.75 ppm s, 3H, C-CH₃

1.2 ppm up, 9H, C(CH₃)₃

에틸(4SR, 5RS)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

톨루엔 10㎤ 내 p-톨루엔설폰산 0.01 g, 에틸(2RS, 3SR)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 0.42 g 및 2,2-디메톡시프로판 1㎤의 용액을 15분 동안 끓이고, 증류물 5㎤를 수집한다. 그런 다음 톨루엔 5㎤ 및 2,2-디메톡시프로판 1㎤를 첨가한 다음, 증류물 5㎤를 15분 동안 더 증류시킨다. 상기 과정을 두 번 반복한다. 반응매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨 다음, 포화 탄화수소나트륨 용액 20㎤를 첨가한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음 디클로로메탄 20㎤로 추출하고; 합한 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며 약 40℃온도의 감압(2.7kPa) 하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 황색 오일 0.42g을 얻고, 상기 생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피(컬럼 직경 : 1.5cm ; 용리제 : 디클로로메탄; 10-cm3 분획물)에 의해 정제한다. 분획물 6 내지 13번째 것을 약 40℃온도의 감압(2.7 kPa)하에서 건조도로 농축시킨 후, 에틸(4SR,5RS)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트 0.2g을 황색 오일의 형태로 얻고, 그것의 특성은 하기와 같다 :

-NMR 스펙트럼(250MHz ; ppm 내 이동) :

7.3 ppm up, 5H, C₆H₅

5.05 ppm up, 1H, CHN

4.45 ppm d, 1H, CHO

4.25 ppm q, 2H, OCH₂-

1.8 ppm s, 3H, C-CH₃

1.7 ppm s, 3H, C-CH₃

1.3 ppm t, 3H, O-C-CH₃

1.1 ppm up, 9H, CH(CH₃)₃

에틸(2RS, 3SR)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 에틸(2R,3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트의 제조를 위한 실시예 6에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 에틸(2RS, 3SR)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 0.78g으로부터 출발하여, 에틸(2RS, 3SR)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 0.6g을, 융점 102℃인 백색 분말의 형태로 얻는다.

에틸(2RS, 3SR)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 , 에이치, 회니그 일행의 Teterahedron 46, P.3841(1990)에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[실시예 10]

실시예 6에 기술된 절차와 비슷한 절차를 사용하지만, (4S, 5R)-3-삼차-부톡시-카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 1.7g 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[2,2,2)-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센 2.9g으로부터 출발하여, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S, 5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트 3.5g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻는다.

-회전력 := -41.2° (c=1 ; 메탄올)

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트를, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2,-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트에 관한 실시예 6에 기술된 바와 같이 포름산의 작용에 의해 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트로 전환시킨다. 이로써 얻어진 생성물은 동일한 생성물에 관한 실시예 9에 기술된 것과 모든 면에서 동일한 물리적 성질을 소유한다.

-회전력 := -38.3° (c=0.8 ; 메탄올)

(4S,5R)-3-삼차-부톡시-카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실산의 제조에 관해 실시예 7에 기술된 조건 하에서, (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산을 얻을 수 있다. 따라서, 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 2.3g으로부터 출발하여, (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 1.7g을 융점 185℃ 인 백색 결정의 형태로 얻는다.

-회전력 := +2.4°(o=0.5 ; 메탄올).

에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

톨루엔 25㎤ 내 피리듐 p-톨루엔설포네이트 25mg, 에틸 (2R, 3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 2.5g 및 3,3-디메톡시펜탄 1.12g의 용액을 약 20℃의 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 끓을 때까지 가열하고 증류물을 계량 용기에 수집한다. 증류물 20㎤를 수집한 후, 톨루엔 10㎤내 피리듐 p-톨루엔설포네이트 25mg 및 3,3-디메톡시펜탄 1.12g의 용액을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 톨루엔의 환류까지 가열한다. 반응 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎤을 첨가한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 10㎤로 2번 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며 약 40℃온도의 감압(2.7kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디에틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트 2.3g을 황색 오일의 형태로 얻는다.

-회전력 := -89° (c=1 ; 메탄올).

3,3-디메톡시펜탄을 로레트 일행의, J. Org, Chem, 24, 1731 (1959)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 11]

실시예 7에 기술된 절차와 비슷한 절차를 사용하지만, (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-시클로헥산스피로-4-페닐-옥사졸리딘-5-카르복실[sic]산 0.9g 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,30α-디히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센 1.443g으로부터 출발하여, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-시클로헥산스피로-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실레이트[sic]를 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻는다.

4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-시클로헥산스피로-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실레이트[sic]를, 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실레이트에 관한 실시예 6에 기술된 바와 같이 포름산의 작용에 의해 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β,10β-비스[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐옥시]-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트로 전환시킨다. 이로써 얻어진 생성물은 동일한 생성물에 관해 실시예 8에 기술된 것과 모든 면에서 얻어진 생성물은 동일한 물리적 성질을 소유한다.

-회전력 := -41.7° (c=0.5 ; 메탄올)

(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘 카르복실레이트의 제조에 관한 실시예 6에 기술된 조건 하에서, (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-시클로헥산스피로-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실[sic]산을 얻을 수 있다. 따라서, 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-시클로헥산스피로-4-페닐옥사졸리딘-5- 카르복실레이트[sic]를 1.2g으로 부터 출발하여 (4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-시클로헥산피로-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실[sic]산 1g을 백색 머랭그형 생성물의 형태로 얻는다.

-회전력 := -45° (c=0.5 ; 메탄올)

에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-3-시클로헥산스피로-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실레이트[sic]를 하기 방식으로 제조할 수 있다 :

톨루엔 25㎤내 에틸(2R, 3S)-3-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 2.5g, 1,1-디메톡시시클로헥산 1.22g 및 피리듐 p-톨루엔설포네이트 25mg의 용액을 약 20℃의 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 끓을 때까지 가열하고 증류물을 계량 용기에 수집한다. 증류물 20㎤를 수집한 후, 톨루엔 10㎤내 피리듐 p-톨루엔설포네이트 25mg 및 1,1-디메톡시시클로헥산 1.22g의 용액을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 30시간 동안 톨루엔의 환류까지 가열한다. 반응 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨 다음 포화 탄화수소나트륨 수용액 10㎤를 첨가한다. 침강이 일어난 후 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄 10㎤로 2번 추출한다. 유기 상을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키며 약 40℃ 온도의 감압(2.7 kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 백색 머랭그형 생성물 2.6g을 얻고, 상기 생성물을 직경 2cm컬럼 내에 함유된 실리카(0.063-0.2mm)100g상의 크로마토그래피(용리제 : 디클로로메탄)에 의해 정제하여, 25㎤분획물을 수집한다. 분획물 6 내지 13번째 것을 합하고 약 40℃ 온도의 감압(0.27kPa)하에서 건조도로 농축시킨다. 이로써 에틸(4S,5R)-3-삼차-부톡시카르보닐-2-시클로헥산스피로-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실레이트[sic] 1.25g을 황색 오일의 형태로 얻는다.

1,1-디메톡시시클로헥산을 로레트 일행의, J. Org. Chem., 24, 1731, (1959)에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.

일반식(I)의 신규 생성물은 특히 유리한 생물학적 활성을 소유한다.

일반식(Ia)의 신규 생성물은 비정상 세포 증식에 대한 중요한 저해 활성을 나타내고, 비정상 세포 증식과 관련된 병리학적 상태를 가는 환자를 치료할 수 있게 하는 치료학적 성질을 소유한다. 병리학적 상태는 암시적인 제한 없이, 근육, 골(骨) 또는 결합 조직, 피부, 뇌, 폐, 성 기관, 임파 또는 신장계, 유방 또는 혈액 세포, 간, 소화계, 췌장 및 갑상선 또는 부신을 포함한 각종 조직 및/또는 기관의 악성 또는 양성 세포의 비정상 세포 증식을 포함한다. 이들 병리학적 상태는 또한 건선, 충실성 종양, 난소, 가슴, 뇌, 전립선, 결장, 위, 신장 또는 고환의 암, 카포시 육종, 담관암(cholangiocarcinoma), 융모막암, 신경아세포종, 빌름스 종양, 호지슨병, 흑종(黑腫), 다방성 골수종, 만성 임파구 백혈병, 및 급성 또는 만성 과립구 임파종을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 신규 생성물은 특히 난소암의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 생성물은 병리학적 상태의 출현 또는 재출현을 예방 또는 지연시키기 위해, 또는 상기 병리학적 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 생성물은 선택된 투여 경로에 맞는 상이한 형태에 따라서 환자에게 투여될 수 있으며, 비경구 경로가 바람직하다. 비경구 투여는 정맥내, 복강내, 근육내, 또는 피하 투여를 포함한다. 복강내 또는 정맥내 투여가 특히 더욱 바람직하다.

본 발명은 또한 사람 또는 수의학적 치료에 사용하기 적당한 충분한 양의 일반식(Ia)의 적어도 한 생성물을 함유한 제약학적 조성물을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조약, 부형액 또는 기초 첨가제를 사용하여, 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 적절한 부형액은 희석액, 멸균 수성 매질 및 각종 비독성 용매를 포함한다. 바람직하게, 조성물은 유화제, 착색제, 방부제 또는 안정제를 함유할 수 있는 주사 가능 용액인, 수용액 또는 현탁액의 형태를 취한다.

보조약 또는 기초 첨가제의 선택은 생성물의 용해도 및 화학적 성질, 특정한 투여 방식 및 양호한 제약학적 관습에 의해 결정될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 멸균 수성 또는 비수성용액 또는 현탁액이 사용된다. 비수성 용액 또는 현탁액 투여의 경우, 올리브유, 참기름 또는 액체 파라핀과 같은 천연 식물유, 또는 에틸 올레이트와 같은 주사 가능 유기 에스테르가 사용될 수 있다. 멸균 수용액은 물에 용해된 제약학적으로 허용 가능한 염의 용액으로 구성될 수 있다. 수용액은 정맥 내 투여에 적당하나 다만 pH를 적당하게 조정하고, 용액은, 예를 들면 충분한 양의 염화나트륨 또는 글루코스를 수반하여 등장성으로 만든다. 멸균법은 가열 또는 조성물에 불리한 영향을 미치지 않는 기타 방법에 의해 실행될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에 참여하는 모든 생성물은 순수하여야 하고, 사용된 양 내에서 비독성이어야 한다.

조성물은 치료학적 활성 생성물 적어도 0.01%를 함유할 수 있다. 조성물 내 활성 생성물의 양은 적절한 투약량이 처방될 수 있도록 하여야 된다.

바람직하게, 조성물은 1회 투여량이 비경구 투여용 활성 생성물 대략 0.01 내지 1,000mg을 함유하도록 제조된다.

치료학적 처리는 항신생물(抗新生物) 의약 생성물, 단일분지계 항체, 면역학적 요법 또는 방사선요법 또는 생물학적 반응 조절체를 포함한 그밖의 치료학적 처리와 함께 연대하여 실행될 수 있다. 반응 조절제는 암시적인 제한없이, 인터로이킨, 간섭 인자(α, β 또는 δ) 및 TNF 와 같은 시토킨(cytokines) 및 림포킨(lymphokines)을 포함한다. 비정상 세포 증식으로 인한 장애의 치료에 유용한 그 밖의 화학요법 약은, 암시적인 제한 없이 니트로겐 머스타드, 예를 들면 메클로르에타민, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로르암부실과 같은 알킬화제, 부설판 등의 알킬 설포네이트, 카르머신틴, 로머신, 세머스틴 및 스트렙토조신 등의 니트로소우레아, 다카르바진과 같은 트리아젠, 엽산 동족체, 예를 들면 메토트렉세이트와 같은 항대사물, 플루오로우라실 및 시타라빈과 같은 피리미딘 동족제, 메르캅토푸란 및 티오구아닌과 같은 푸린동족체, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 빙크리스틴 및 벤데신(vendecine)과 같은 천연 산물, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신,, 블레오마이신, 폴리카바이신 및 미토마이신과 같은 항생제, L-아스파라기나제와 같은 효소, 플라티늄의 배위 복합체, 예를 들면 시스플라틴과 같은 다양한 약제, 히드록시우레아와 같은 치환 우레아, 프로카르바진과 같은 메틸히드라진 유도체, 미토테인 및 아미노 글루테티미드와 같은 아드레노코티코이드 억제제, 프레드니손과 같은 아드레 노코르티코이스테로이드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메톡시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스틴, 디에틸스틸보에스트롤 및 에티닐에스트라디올과 같은 에스트로겐과 같은 호르몬 및 길항질, 타목시펜과 같은 항 에스트로겐, 및 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐을 포함한다.

본 발명에 따른 방법에 효력을 주기 위해 사용되는 투여량은 예방 치료 또는 최대 치료학적 반응을 허용하는 것이다. 투여량은 투여 형태, 선택된 특정한 생성물 및 치료될 피검자의 독특한 특성에 따라 변한다. 일반적으로, 투여량은 비정상 세포 증식으로 인한 질병의 치료에 치료학적으로 효과적인 양이다. 본 발명에 따른 생성물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 가능한 자주 투여될 수 있다. 어떤 환자는 비교적 높거나 낮은 투여량에 대해 신속히 반응할 수 있으므로, 낮거나 제로(0) 유지량을 요구한다. 일반적으로, 낮은 투여량이 치료 초기에 사용될 것이고, 필요하다면, 더욱 더 높은 투여량이 최대효과를 얻을 때까지 투여될 것이다. 그밖의 환자의 경우, 문제의 환자의 생리학적 요구에 따라, 하루에 1 내지 8회, 바람직하게 1 내지 4회 유지량을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 어떤 환자의 경우, 1 내지 2일 투여만의 사용을 필요로 하는 것도 가능하다.

사람에 있어서, 투여량은 일반적으로 0.01 내지 200mg/kg사이에 있다. 복강내 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 0.1 내지 100mg/kg사이, 및 바람직하게 0.5 내지 50mg/kg 사이, 및 보다 더 구체적으로 1내지 10mg/kg사이일 것이다. 정맥내 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 0.1 및 50 mg/kg사이, 및 바람직하게 0.1 및 5mg/kg사이, 및 보다 더 구체적으로 1 및 2mg/kg사이에 있다. 가장 적당한 투약량을 선택하기 위해, 투여 경로, 환자의 체중, 일반적인 건강 상태, 나이 및 치료의 효율에 영향을 미칠 수 있는 모든 인자들을 고려해야 함이 물론이다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.

[실시예]

실시예 1에서 얻어진 생성물 40mg을 1㎤의 Emulphor EL 620 및 1㎤의 에탄올 내에 용해시킨 다음, 생리액 18㎤첨가하여 희석시킨다. 조성물을 1시간 동안 생리 용액의 환류액 내로 도입시켜 투여한다.

Claims

하기 일반식 (I) :

(상기 식에서 R은 t-부톡시 또는 페닐 라디칼을 나타내고, R₁은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내며, Ar은 아릴 라디칼을 나타냄)의 탁산 유도체의 제조 방법으로서,

(a) 하기 일반식 :

{식에서 Ar은 상기에서 정의한 바와 같고, Boc 는 t-부톡시카르보닐라디칼을 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R₆및 R₇은 하나 이상의 아릴(페닐)라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₄를 함유한 알킬 라디칼, 또는 아릴(페닐)을 나타내거나, 또는 R₆및 R₇은 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성함의 옥사졸리딘 유도체를 하기 일반식 :

(식에서 R'₁은 아세틸 라디칼 또는 히드록실 관능 보호기를 나타내고, R₂는 히드록실 관능 보호기를 나타냄)의 탁산 유도체와 축합시켜 하기 일반식 :

(식에서 Ar, R'₁, R₂, R₆및 R₇은 상기와 같이 정의됨)의 생성물을 얻고; (b) 이 생성물을 R'₁및 R₂에 영향을 미치지 않는 조건 하에서 산성 매질내에서 처리하여 하기 일반식 :

(식에서 R'₁및 R₂는 상기와 같이 정의됨)의 생성물을 얻고; (c) 이 생성물을 t-부톡시카르보닐 또는 벤조일 라디칼을 아미노 관능기 상에 도입시킬 수 있는 시약으로 처리하여 하기 일반식 :

의 생성물을 얻고; (d) 보호기들 R'₁및 R₂를 적절한 조건 하에서 수소 원자로 치환시킨 다음; (e) 얻어진 생성물을 분리하여 정제하거나 정제하지 않는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식(I)의 탁산 유도체의 제조 방법.
제1항에 있어서, R 및 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같고, Ar은 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드)원자 및 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 메르캅토, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 디알킬카르바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 α- 또는 β-나프틸 라디칼 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐라디칼을 나타내며, 단 알킬 라디칼 및 그 밖의 라디칼의 알킬 부분은 C₁-C₄원자를 함유하고 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R'₁및 R₂로 나타낸 보호 라디칼이 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 라디칼로 전환될 수 있는 라디칼임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(II)의 생성물과 일반식(III)의 탁산 유도체의 축합이 축합제 및 활성화제의 존재 하에서 실행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(IV)의 생성물의 선택적 처리가 무기 또는 유기 산에 의해 실행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식( V)의 생성물 내로의 t-부톡시카르보닐 또는 벤조일 라디칼의 도입이 디-t-부틸 중탄산염 또는 염화벤조일에 의해 실행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R'₁및 R₂로 나타낸 보호기의 수소에 의한 치환이 아세트산 매질에서 아연과 함께, 또는 아연 존재 하에 지방족 알콜 내에서 무기 또는 유기 산에 의해 실행됨을 특징으로 하는 방법.
하기 일반식의 신규한 탁산 유도체 :

상기 식에서 R은 t-부톡시 또는 페닐 라디칼을 나타내고, Ar은 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드)원자 및 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 메르캅토, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 디알킬카르바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 α- 또느 β-나프틸 라디칼 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 라디칼을 나타내며, 단 알킬 라디칼 및 그 밖의 라디칼의 알킬 부분은 C₁-C₄원자를 함유하고 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이다.
충분량의 제8항에 따른 하나 이상의 유도체를 순수한 상태로, 또는 불활성 또는 생리학적으로 활성일 수 있는 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 생성물과 함께 조합하여 함유함을 특징으로 하는 암 치료에 효과적인 제약학적 조성물.
유효량의 제8항에 따른 하나의 이상의 생성물을 투여함을 특징으로 하는, 사람을 제외한 포유류의 암 치료 방법.
하기 일반식 (I) :

(식에서 R은 t-부톡시 또는 페닐 라디칼을 나타내고, R₁은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내며, Ar은 아릴 라디칼을 나타냄)의 탁산 유도체의 제조 방법으로서, (a) 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 메톡시알켄, 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 디메톡시알칸, 또는 C₄-C₇을 함유하는 gem-디메톡시시클로알칸을, 하기 일반식 :

(식에서 Ar은 상기에서 정의한 바와 같고, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타내며, R₃은 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₄를 함유한 알킬 라디칼을 나타냄)의 페닐이소세린 유도체와 반응시킨 후, 얻어진 생성물을 비누화하므로써, 하기 일반식 :

{식에서, Ar 및 Boc 는 상기에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 R₆및 R₇은 하나 이상의 아릴(페닐) 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₄를 함유한 알킬 라디칼, 또는 아릴(페닐)을 나타내거나, 또는 R₆및 R₇은 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 고리를 형성함의 옥사졸리딘 유도체를 얻고 ; (b) 상기 옥사졸리딘 유도체를 하기 일반식 :

(식에서 R'₁은 아세틸 라디칼 또는 히드록실 관능 보호기를 나타내고, R₂는 히드록실 관능 보호기를 나타냄)의 탁산 유도체와 축합시켜 하기 일반식 :

(식에서 Ar, R'₁, R₂, R₆및 R₇은 상기와 같이 정의됨)의 생성물을 얻고; (c) 상기 생성물을 R'₁, 및 R₂에 영향을 미치지 않는 조건 하에서 산성 매질내에서 처리하여 하기 일반식 :

(식에서 R'₁및 R₂는 상기와 같이 정의됨)의 생성물을 얻고; (d) 상기 생성물을 t-부톡시카르보닐 또는 벤조일 라디칼을 아미노 관능기상에 도입할 수 있는 시약으로 처리하여 하기 일반식 :

의 생성물을 얻고, (e) 보호기들 R'₁, 및 R₂를 적절한 조건 하에서 수소 원자로 치환시킨 다음; (f) 얻어진 생성물을 분리하여 정제하거나 정제하지 않는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식(I)의 탁산 유도체의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(IV)의 생성물의 선택적 처리가 알콜 내에서 무기 또는 유기 산에 의해 실행됨을 특징으로 하는 방법.