FI105184B

FI105184B - Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet

Info

Publication number: FI105184B
Application number: FI932331A
Authority: FI
Inventors: Jean-Marc Paris; Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-11-23
Filing date: 1993-05-21
Publication date: 2000-06-30
Also published as: GR3026238T3; EP0558623A1; YU182691A; JPH06504771A; DE69128971D1; EP0595370A3; DE69104223T2; US5476954A; DK0595370T3; NO931805D0; DE69128971T2; PT99580B; DK0558623T3; NO302699B1; PT102283A; CZ96593A3; FI106261B; IE914073A1; HU9301500D0; PT102283B

Description

1 105184

Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet Tämä keksintö koskee menetelmää taksaanijohdannais-5 ten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:

RrO 0 OH

R-CONH 0 y-k f HO = ÖCOCHg ÖCOCgHg 15 jossa R esittää t-butoksi- tai fenyyliradikaalia, Rx esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia ja Ar esittää aryy-liradikaalia.

Ar esittää mieluiten fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu, o- tai β-naftyyliradikaalia, 20 joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, jotka on valittu halogeeniato-mien (fluori, kloori, bromi, jodi) ja alkyyli-, aryyli-, aryylialkyyli-, alkoksi-, tioalkyyli-, aryylioksi-, tio-aryyli-, merkapto-, asyyliamino-, aroyyliamino-, alkoksi-25 karbonyyliamino-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, karboksi-, alkoksikarbonyyli-, karbamyyli-, dialkyylikar-bamyyli-, syano-, nitro- ja trifluorimetyyliradikaalien joukosta, edellyttäen, että alkyyliradikaalit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia ja 30 että aryyliradikaalit ovat fenyyli- tai a- tai β-naftyy- « liradikaaleja.

Ne kaavan (I) mukaiset taksaanijohdannaiset, jossa - Rj esittää vetyatomia, R esittää t-butoksi- tai fenyy liradikaalia ja Ar esittää substituoitua fenyyliradikaalia 35 tai a- tai β-naftyyliradikaalia, joka on mahdollisesti • ^ - 105184 substituoitu kuten edellä on esitetty, eli taksaanijohdannaiset, joiden kaava on: »

HO o OH

5 R-CONH Λ-f A AJL, M/ 1 (Ia)

Ar ; ^0""( X

ÖCOCH3 10 ÖCOCgHg ovat uusia.

Erityisen edullisia ovat uudet kaavan (Ia) mukaiset taksaanijohdannaiset, joissa Ar esittää fenyyliradikaalia, 15 joka on substituoitu yhdellä tai useammalla samanlaisella tai erilaisella atomilla tai radikaalilla, jotka on valittu halogeeniatomien ja alkyyli-, alkoksi-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, asyyliamino-, alkoksikar-bonyyliamino- ja trifluorimetyyliradikaalien joukosta.

20 Keksintö koskee vielä erityisesti yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Ar esittää fenyyliradikaalia, joka on substituoitu kloori- tai fluoriato-milla tai alkyyli- (metyyli-), alkoksi- (metoksi-), dialkyyliamino- (dimetyyliamino-), asyyliamino- (asetyyliami-25 no-) tai alkoksikarbonyyliamino- (t-butoksikarbonyyliami- no-) radikaalilla.

EP-patenttijulkaisussa nro A-0 253 739 kuvataan taksolien valmistamista Taksoteeristä ({2R,3S)-(4-asetok-si-2-bentsoyylioksi-5S, 20-epoksi-71S, 10S-dihydroksi-9-okso-30 ll-taksen-13a-yyli)-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli- 2-hydroksipropionaatista), jota taas voidaan valmistaa

• I

menetelmällä, joka on kuvattu EP-A-0 336 841:ssa konden-soimalla 3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydrok-si(suojattu)happo 10-deasetyylibakkatiini III:een, joka on 35 sopivasti suojattu. Taksolilla ja Taksoteerillä on tuumo- 3 105184 reita ehkäiseviä ja antileukeemisia vaikutuksia. Chem. Abstr. 114 94569 q (1991) mukaan taksolin metaboliitit, jotka ovat fenyylirenkaan 3'-asemasta tai bentsoyylin fe-nyylirenkaan 2-asemasta hydroksyloituja johdannaisia, ovat 5 selvästi vähemmän vaikuttavia kuin taksoli.

Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaisia tak-saanelta voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 1) Oksatsolidiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on:

10 Ar COOH

M

Boc~n o r6Xr7 15 jossa Ar on sama kuin edellä, Boc esittää t-butoksikarbo-nyyliradikaalia ja R6 ja R7, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla aryyli- (fenyyli-) radikaalilla, tai aryy- 20 li- (fenyyli-) radikaalia tai sitten R6 ja R7 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 hiiliatomin ketjun sisältävän renkaan, kondensoidaan taksaanijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 25 r-,-o._n 8Ra h°m,,\ /C isA0 30 HO OCOCH3 öcoc6h5 * · „ jossa R'! esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- 35 radikaalia, ja R2 esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryh- 4 105184 mää, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradikaalia tai trialkyylisilyyliradikaalia, jonka kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: 5 R’rO. O 0-R2

Ar XCO-0""Y jT 1. JL AW

10 ^ \

Boc-N^^O HO jf OCOCH3 r6Xr7 öcoc6h5 jossa Ar, R'j, R2, R6 ja R7 ovat samoja kuin edellä.

15 Yleensä esteröinti suoritetaan kondensoivan aineen, kuten karbodi-imidin, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin, tai reaktiivisen karbonaatin, kuten 2-dipyridyyli-karbonaatin, ja aktivaattorin, kuten dialkyyliaminopyri-diinin, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäolles-20 sa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleeneissä, etyylibentseenis-sä, isopropyylibentseenissä tai klooribentseenissä 60 -90 °C:n lämpötilassa.

On erityisen edullista käyttää kaavan (III) mukai-; 25 sen taksaanijohdannaisen suhteen molaarista ylimäärää kaa van (II) mukaista happoa, käyttämällä kaavan (II) mukaisen hapon suhteen stökiömetrinen määrä kondensoivaa ainetta ja käyttämällä kaavan (III) mukaisen taksaanijohdannaisen suhteen stökiömetrinen määrä aktivaattoria.

30 Yleisen kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa R’x on sama kuin edellä ja jossa R2 esittää 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliradikaalia, voidaan valmistaa esteröimällä yleisen kaavan (III) mukainen johdannainen, jossa R'j on on sama kuin edellä ja R2 esittää trialkyylisilyyliradikaalia, 35 jonka jälkeen seuraa trialkyylisilyyliradikaalin korvaa- , 105184

D

minen 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradikaalilla, jolloin muodostuu välituote, jonka yleinen kaava on:

R’r°. o OH

Ar %C0-0*111·/ (IV·) b J \ H ΓΝ^° ^ X° H0 = 0°°0¾ R6^R7 ÖCOC6H5 10 0 7 b ö jossa Ar, R'j, R6 ja R7 ovat samoja kuin edellä.

Esteröinti voidaan suorittaa edellä kuvatuissa olosuhteissa.

15 Yleisen kaavan (IVa) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa käsittelemällä yleisen kaavan (IV) mukaista esteriä, jossa R2 esittää trialkyylisilyyliradikaalia, jonka kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, kaasumaisella kloorivetyhapolla alkoholissa, kuten etanolissa.

20 Yleisen kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa R2 esittää 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradikaalia, voidaan valmistaa käsittelemällä yleisen kaavan (IVa) mukaista yhdistettä 2,2,2-trikloorietyylikloroformiaatilla suorittamalla reaktio emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, kuten - ; 25 pyridiinissä.

2) Yleisen kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa R2 esittää 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliä, käsitellään epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla mahdollisesti alkoholissa olosuhteissa, jotka eivät vaikuta suojaaviin ryh-30 miin R'j ja R2, niin että saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: « 6 105184 _0 o-r2 5 Ar NC0-0...../ (V) nh/ \h y\y h iV° HO = OCOCHg öcoc6h5 10 jossa Ar ja R'x ovat samoja kuin edellä ja R2 esittää 2.2.2- trikloorietoksikarbonyyliradikaalia.

Yleensä käytetään muurahaishappoa mahdollisesti alkoholissa, kuten etanolissa tai kaasumaista kloorivety-happoa alkoholissa, kuten etanolissa.

15 3) Kaavan (V) mukaista yhdistettä käsitellään yhdisteellä, jonka avulla saadaan lisätyksi aminofunktioon t-butoksi-karbonyyli- tai bentsoyyliradikaali, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: 20

KyOy fp0^2

Ar . CO-O "in/ Y L JL ^ ^\ j/'

. 25 R'C0NH 0H HOI H

öcoc6h5 jossa Ar, R ja R\ ovat samoja kuin edellä ja R2 esittää 2.2.2- trikloorietoksikarbonyyliradikaalia.

30 Yleensä ditert-butyylidikarbonaatti tai bentsoyyli- kloridi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuot-timessa, kuten metyleenikloridissä, epäorgaanisen emäksen, kuten natriumbikarbonaatin, tai orgaanisen emäksen, kuten 7 105184 tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.

4) Yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste muutetaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi korvaamalla R'^n ja R2:n 5 esittämät 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmät vetyato meilla kajoamatta molekyylin muihin osiin.

Yleensä kaavan (VI) mukaista yhdistettä käsitellään sinkillä etikkahapon läsnäollessa 30 - 60 eC:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten kloori-10 vetyhapon tai etikkahapon läsnäollessa, liuotettuna 1-3 hiiliatomia käsittävään alifaattiseen alkoholiin sinkin läsnäollessa.

Yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa olosuhteissa, jotka on kuvattu EP-patenttijul-15 kaisussa nro 0 336 841.

Yleisen kaavan (II) mukaista happoa voidaan valmistaa saippuoimalla emäksisessä ympäristössä esteri, jonka yleinen kaava on: 20

Ar oC00R3 Boc-n(“^0 m R6 Xr7 • ; 25 jossa Ar, R6 ja R7 ovat samoja kuin edellä ja R3 esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla.

Yleensä saippuointi suoritetaan epäorgaanisen emäk-30 sen, kuten alkaalimetalli (litium, natrium, kalium) hyd-. roksidin tai alkaalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin

* I

(natriumbikarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai -bikarbonaatin) avulla vesi-alkoholi-liuoksessa, kuten met anoi i-vesi-seoksessa, 10 - 40 eC:n, mieluiten noin 20 eC:n lämpöti-35 lassa.

a 105184

Yleisen kaavan (VII) mukaista esteriä voidaan valmistaa saattamalla metoksialkeeni, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla aryyliradikaalilla (2-metoksipropeenilla), gem-dimetoksialkaanilla, joka on mah-5 dollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla aryyliradikaalilla (2,2-dimetoksipropaanilla) tai gem-dimetoksisyk-loalkaanilla, joka sisältää 4-7 hiiliatomia, reagoimaan fenyyli-isoseriinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 10

Ar COOR3 (VH» (CH3)3CO-CO-NH oh 15 jossa Ar ja R3 ovat samoja kuin edellä, raseemisena seoksena, tai mieluiten 2R,3S-muodossa.

Yleensä metoksialkeenin tai gem-dimetoksialkaanin tai gem-dimetoksisykloalkaanin reaktio yleisen kaavan 20 (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tekemällä reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa vahvan hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Liuottimet, jotka sopivat erityisen hyvin, valitaan aro- : 25 maattisten hiilivetyjen (bentseeni, tolueeni, ksyleeni) joukosta.

Yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan asy-loida β-fenyyli-isoseriinillä, jonka yleinen kaava on: 30

Ar COORo )—( ®0 h2n oh 35 jossa Ar ja R3 ovat samoja kuin edellä.

105184 9

Reaktio toteutetaan yleensä di-tert-butyylidikar-bonaatin reaktiolla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esterissä, esimerkiksi metyyli- tai etyyliasetaatissa 0 - 40 °C:n, mieluiten noin 20 eC:n lämpötilassa.

5 Yleisen kaavan (IX) mukainen β-fenyyli-isoseriini- johdannaista voidaan valmistaa pelkistämällä hydroksiat-sidi, jonka yleinen kaava on: 10 Λΐ pOORg M ® n3' oh jossa Ar ja R3 ovat samoja kuin edellä.

15 Yleensä pelkistys suoritetaan vedyn avulla kataly saattorin, kuten palladiumilla päällystetyn hiilen läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa. Reaktio suoritetaan mieluiten 0 - 50 eC:n lämpötilassa. Hydraus on edullista suorittaa 100 - 500 20 kPa:n (1-5 barin) paineessa.

Yleisen kaavan (X) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa alkaalimetalliatsidin, kuten natriumatsidin, reaktiolla β-fenyyliglysidiinihapon esterin kanssa, jonka y-leinen kaava on: 25 J\ 00)

Ar COOR3 30 v ·· jossa Ar ja R, ovat samoja kuin edellä.

« t

Reaktio suoritetaan yleensä hydro-orgaanisessa seoksessa, kuten vesi-tetrahydrofuraaniseoksessa reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa.

I0 105184

Yleisen kaavan (XI) mukaista esteriä voidaan valmistaa dehydrohalogenoinnilla yhdisteestä, jonka yleinen kaava on: . ,

5 fH 0 S

ArV^N^O (ΧΠ)

Hai )-(

v V

*4 R5 10 jossa Ar on sama kuin edellä, Hai esittää halogeeniatomia, mieluiten bromiatomia ja R4 ja R5, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät 1-4 hiiliatomia sisältävää al-kyyliradikaalia tai fenyyliradikaalia.

15 Reaktio suoritetaan yleensä alkaalimetallialkoho- laatin ylimäärän läsnäollessa, joka on mahdollisesti valmistettu in situ, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka on -80 eC:n ja +25 eC:n välillä.

20 Yleisen kaavan (XII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan mukainen aldehydi:

Ar-CHO (XIII) • - 25 jossa Ar on sama kuin edellä, reagoimaan halogenidin kans sa, jonka yleinen kaava on: o o 30 OOV) *»/ \ jossa Hai, R4 ja R5 ovat samoja kuin edellä ja joka on sitä 35 ennen anionisoitu.

11 105184

Reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä (etyylieetteri) tai alifaattisista halogenoiduista hiilivedyistä (metylee-nikloridi), lämpötilassa, Joka on -80 eC:n ja +25 eC:n 5 välillä, tertiäärlsen amiinin (trietyyliamiinin) ja enoli-soivan aineen (di-n-butyylibooritriflaatin) läsnäollessa.

Yleisen kaavan (XIV) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa halogenoetikkahappohalogenidin, mieluiten bro-mietikkahappobromidin, reaktiolla vastaavan oksatsolidi- 10 nonin kanssa.

Protonien ydinmagneettiset resonanssispektrit mitataan deuteroidussa kloroformissa. Lateraalisen ketjun luonteen mukaisesti atomien numerointi on seuraava:

15 O

9 o H-4' Ϊ o H-3' I------ /V^H-5· 7 \ Boc-N. .0

oh X

R6 R7 20 '

Lineaarinen ketju Syklinen ketju Käytetyt lyhenteet ovat seuraavat: s singletti * 25 d = dupletti dd - dupletin dupletti t * tripletti q * kvadrupletti m = rykelmä 30 Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.

Esimerkki 1

• I

Liuosta, jossa on 0,5 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyyli-5B, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2, 2-tri-kloorietoksi )-7B, 10B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] - 35 3-tertbutoksikarbonyyliamino-3- (4-metyyli ) fenyyli-2-hyd- 12 105184 roksipropionaattia seoksessa, jossa on 10 cm3 metanolia ja 10 cm3 etikkahappoa, kuumennetaan sekoittaen argonatmo-sfäärissä, kunnes lämpötila on noin 60 °C, sitten lisätään 1 g sinkkiä jauheena. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 30 5 minuutin ajan 60 °C:ssa, jäähdytetään sitten noin 20 °C:n lämpötilaan ja suodatetaan celitellä varustetun lasisint-terin läpi. Sintteri pestään 3 kertaa 10 cm3:llä dikloori-metaania ja suodokset yhdistetään, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. 10 Jäännökseen lisätään 20 cm3 tislattua vettä ja ki teytynyt kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 4 kertaa 5 cm3:llä tislattua vettä ja kuivataan alennetussa paineessa (0,27 kPa) 20 °C:ssa 16 tunnin ajan. Näin saadaan 0,25 g valkoista marenkimaista ainetta, joka puhdis-15 tetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 2 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 40 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) [eluantti: dikloorimetaani-metanoli (97 - 3 tilavuuksina)] . Fraktiot 5-12 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa 16 tun-20 nin ajan. Näin saadaan 0,2 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a- bentsoyylioksi-5S,20-epoksi-l,7β,10S-trihydroksi-9-okso- ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(4-metyyli) fenyyli-2-hydroksipropionaattia valkoisessa maren-kimaisessa muodossa, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: . 25 - kiertokyky: [a]D20 = -32° (c=0,l; metanoli) -NMR-spektri (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 1,14 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,24 (s,3H: -CH3 16 tai 17); 1,35 (s,9H: -C(CH3)3; 1,7 (s, 1H: -OH 1); 1,77 (s, 3H: -CH3 19); 1,85 (m, 1H:-(CH)-H 6); 1,87 (s, 3H: -CH3 30 18); 2,26 (m, 2H:-CH2- 14); 2,33 (s, 3H: -COCH3) ; 2,4 (s,

3H: CH3-C6H4) ; 2,6 (ddd, 1H, J=6,5, 9,5 ja 15 Hz: - (CH)-H

6); 3,38 (d, 1H, J=5,5HZ: -OH 2'); 3,92 (d, 1H, J=7 Hz: -H 3); 4,18 (d, 1 H, J=8 Hz: - (CH)-H 20); 4,22 (m, 2H: -H 7 ja -OH 10); 4,33 (d, 1H, J=( Hz: -(CH)-H 20); 4,6 (m, 35 1H: -H 2’); 4,96 (dd, 1H, J=1,5 ja 9,5 Hz: -H 5); 5,22 (s, 13 105184 1H: -H 10); 5,22 (m, 1H: -H 3’); 5,4 (d, 1H, J*9 Hz: -NHCO-); 5,68 (d, 1H, J=7 Hz) -H2); 6,2 (t, 1H, J=9 Hz: -H 13); 7,23 (AB, 4H, JM=8 Hz: CH3-C6H4); 7,5 [t, 2H, J-7,5 Hz: -OCOC6H5(-H 3 ja H 5)]7,62 [tt, 1H, J=1 ja 7,5 5 Hz: -OCOC6H5(-H 4)]; 8,12 [d, 2H, J=7,5 Hz: OCOC6H5(-H 2 ja -H 6)].

(2R,3S)[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-78, 108-kar-bonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tertbutoksikarbonyyli-10 amlno-3-(4-metyyll)fenyyli-2-hydroksipropionaattiavoidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 0,45 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5S, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi)-78,I08-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-15 yyli] -3-amino-2-hydroksi-3-( 4-metyyli )fenyylipropionaat- tia 5 cm3:ssä dikloorimetaania ja jota on pidetty argonat-mosfäärissä, lisätään 0,037 g natriumvetykarbonaattia, sitten tipottain noin 20 °C:n lämpötilassa liuosta, jossa on 0,108 g di-tert-butyylidikarbonaattia 5 cm3:ssä dikloo-20 rimetaania. Saatua liuosta sekoitetaan 24 tuntia noin 20 eC:n lämpötilassa, sitten lisätään seos, jossa on 15 cm3 tislattua vettä ja 20 cm3 dikloorimetaania. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, sitten uutetaan uudelleen 20 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan V 25 magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 eC:ssa. Näin saadaan 0,5 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyyli-58, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-78,106-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tertbutoksi-30 karbonyyliamino-3-(4-metyyli ) f enyyli-2-hydroksipropionaat- - tia valkoisena marenkimaisena aineena.

(2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyyli-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2, 2-trikloorietoksi ) -78,108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-amino-2-hydroksi-3-(4-me- 14 . 105184 tyyli)fenyylipropionaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 0,6 g (4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyyli-5fi,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trik-5 loorietoksi)-76,10B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3- tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4- (4-metyyli) fenyyli- 5-oksatsolidinkarboksylaattia 6 cm3:ssä muurahaishappoa, sekoitetaan 4 tuntia noin 20 eC:n lämpötilassa, sitten se konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 10 40 eC:ssa. Jäännökseen lisätään 40 cm3 tolueenia, sitten saatu liuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Samaperaatio toistetaan 40 cm3:llä tolueenia. Saatu marenkimainen aine liuotetaan 50 cm3:iin dikloorimetaania ja saatuun liuokseen lisätään 25 cm3 kyl-15 lästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla ja uutetaan 25 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 20 0,65 g valkoista marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 2 cm:n suuruisella pylväällä, joka sisältää 40 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) [eluantti: dikloorimetaani-metanoli (98-2 tilavuuksina)], keräämällä 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 5-9 yhdistetään ’ 25 ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 0,45 g (2R,3S) [4-aset-oksi-2a-bentsoyyli-5B,20-epoksi-l-hydroksi-9-oksobis-(2,2,2-trikloorietoksi)-7B, 10B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-amino-2-hydroksi-3- (4-metyyli) fenyylipropio-30 naattia valkoisena marenkimaisena aineena.

(4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyyli-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi ) -7B, 10S-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli- 2,2-dimetyyli-4-( 4-metyyli )fenyyli-5-oksatsolidinkarbok-35 sylaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 105184

Liuokseen, jossa on 0,4 g (4S,5R) 3-tert-butoksi-karbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-metyyli )fenyyli-5-oksatso-lidinkarboksyylihappoa 10 cm3:ssä tolueenia, lisätään 0,247 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, 0,675 g 5 4-asetoksi-2a-bentsoyyli-56,20-epoksi-l,13a-dihydroksi-9- okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-76,106-karbonyylioksi-ll-takseenia ja 0,046 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Sitten reaktioseosta kuumennetaan sekoittaen 3 tuntia noin 80 eC:n lämpötilassa, jäähdytetään sitten noin 20 °C:n 10 lämpötilaan ja lisätään seos, jossa on 20 cm3 dikloori-metaania ja 25 cm3 kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, uutetaan sitten taas 15 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodate-15 taan, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) 50 °C:ssa. Näin saadaan 1,1 g keltaista marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 2 cm:n suuruisella pylväällä, joka sisältää 40 g si-likageeliä (0,063 - 0,2 mm) [eluantti: dikloorimetaani-20 metanoli (98-2 tilavuuksina)], keräämällä 15 cm3:n frak tioita. Fraktiot 3-6 yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 0,6 g (4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyyli-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi)-25 76,106-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksi- karbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-metyyli) fenyyli-5-oksatsoli-dinkarboksylaattia valkoisena marenkimaisena aineena.

4-asetoksi-2a-bentsoyyli-56,20-epoksi-l, 13a-dihyd-roksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-76,106-karbonyyli-30 oksi-ll-takseenia voidaan valmistaa EP-patenttijulkaisussa • ” nro 0 336 841 kuvatulla menetelmällä.

(4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-metyyli)fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 16 . 105184

Liuokseen, jossa on 0,54 g (4S,5R) 3-tert-butoksi-karbonyyli-2,2-dimetyyli-4- (4-metyyli )fenyyli-5-oksatso-lidinetyylikarboksylaattia 10 cm3:ssä etanolia, lisätään noin 25 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 0,19 g litium-5 hydroksidihydraattia 3 cm3:ssä tislattua vettä. Reaktio-seosta sekoitetaan 20 minuuttia noin 25 °C:n lämpötilassa, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Saatu jäännös liuotetaan 3,5 cm3:iin tislattua vettä, uutetaan sitten 2 kertaa 1 10 cm3:llä di-isopropyylioksidia. Vesifaasi tehdään sitten happamaksi noin pH l:een 5 cm3:llä 1 N kloorivetyhapon vesiliuosta, uutetaan sitten 3 kertaa 4 cm3:llä dikloorime-taania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan sitten 15 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 0,43 g (4S,5R)-3-tert-butoksikar-bonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-metyyli)fenyyli-5-oksatsoli-dinkarboksyylihappoa oranssinvärisenä öljynä.

(4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-20 (4-metyyli)fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 0,63 g (2R,3S) 3-tert-butoksikar-bonyyliamino-2-hydroksi-3-(4-metyyli)fenyylietyylipropio-naattia, 0,2 cm3 2-metoksipropeenia ja 3,4 mg pyridinium-• 25 p-tolueenisulfonaattia 18 cm3:ssä tolueenia, sekoitetaan 2 tuntia 30 minuuttia noin 20 °C:ssa. Reaktioseosta kuumennetaan kiehumispisteeseen ja tisle kerätään mittalasiin, kun reaktioseokseen lisätään tipottain liuos, jossa on 1,25 cm3 2-metoksipropeenia 15 cm3:ssä tolueenia, niin että 30 seoksen tilavuus pysyy vakiona. 15 minuutin tislaamisen jälkeen lisätään 3,4 mg pyridinium-p-tolueenisulfonaattia, sitten tislaamista jatketaan 15 minuuttia. Kerätyn tisleen tilavuus on sitten 20 cm3. Reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:seen, sitten lisätään 2 cm3 kyllästettyä natriumvety-35 karbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan 17 105184 sitten 2 kertaa 5 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,3 kPa) noin 40 eC:n lämpötilassa. Näin saadaan 0,54 g 5 (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-me- tyyli)fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia keltaisena öljynä.

(2R,3S) 3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-(4-metyyli)fenyylietyylipropionaattia voidaan valmistaa 10 seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 0,8 g (2R,3S) 3-amino-2-hydrok-si-3-(4-metyyli)fenyylietyylipropionaattia 12 cm3:ssä dikloorimetaania ja jota on pidetty argonatmosfäärissä, lisätään 0,33 g natriumvetykarbonaattia, sitten tipottain 15 noin 20 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 0,94 g ditert-butyylidikarbonaattia 4 cm3:ssa dikloorimetaania. Saatua liuosta sekoitetaan 2 tuntia 30 minuuttia noin 20 eC:n lämpötilassa, sitten lisätään 20 cm3 tislattua vettä. Vesi-faasi erotetaan dekantoimalla, sitten uutetaan uudelleen 20 20 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan sykloheksaanista kiteyttämisen jälkeen 0,65 g (2R,3S) 3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-. 25 hydroksi-3-(4-metyyli)fenyylietyylipropionaattia, joka sulaa 130 °C:ssa.

(2R,3S) 3-amino-2-hydroksi-3-(4-metyyli)fenyyli-etyylipropionaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 1,15 g (2R,3S) 3-atsido-2-hyd-30 roksi-3-(4-metyyli)fenyylietyylipropionaattia 35 cm3:ssä . * etyyliasetaattia, lisätään 0,115 g 10%:sesti palladiumilla päällystettyä hiilijauhetta. Reaktioseosta sekoitetaan 120 kPa:n vetypaineessa ja noin 22 °C:n lämpötilassa 8 tunnin ajan, sitten se suodatetaan celitellä varustetun lasisint-35 terin läpi. Sintteri pestään 5 cm3:llä etyyliasetaattia ja ie 105184 suodokset yhdistetään, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 0,83 g (2R,3S) 3-amino-3-hydroksi-3-(4-metyyli)fe-nyylietyylipropionaattia vaaleankeltaisena tahnana.

5 (2R,3S) 3-atsido-2-hydroksi-3-(4-metyyli)fenyyli- etyylipropionaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, Jossa on 2,2 g (2R,3R) 3-(4-metyyli)fe-nyyli-2-oksiranetyylikarboksylaattia 60 cm3:ssä etanolia, lisätään 1,04 g natriumatsidia ja 0,86 g ammoniumkloridia. 10 Reaktioseosta sekoitetaan pystyjäähdyttäjän alla 5 tuntia 30 minuuttia, jäähdytetään sitten noin 20 'C:n lämpötilaan ja lisätään seos, jossa on 50 cm3 etyyliasetaattia ja 50 cm3 tislattua vettä. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla ja uutetaan uudelleen 50 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaa-15 niset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kpa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 2,4 g oranssia öljyä, joka puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 2 cm:n suuruisella pylväällä, joka sisältää 80 g silika-20 geeliä (0,063 - 0,2 mm) [eluantti: sykloheksaani-etyyli-asetaatti (90-10 tilavuuksina)], keräämällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 8 - 16 yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 1,55 g (2R,3S) 3-atsido-2-hydroksi-3-(4-me-·_ 25 tyyli)fenyyliJetyylipropionaattia oranssina öljynä.

3- (4-metyyli ) fenyyli-2-oksiranetyylikarboksylaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, joka on jäähdytetty -75 eC:seen ja jossa on 2,3 cm3 etanolia 40 cm3:ssä tetrahydrofuraania, lisä-30 tään pitämällä lämpötila -75 °C:ssa, 25 cm3 1,6M n-butyy-lilitiumliuosta heksaanissa, sitten tipottain liuos, jossa on 8,36 g (2S,3R) 3-[2-bromi-3-hydroksi-3-(4-metyyli)fe-nyyli-l-oksopropyyli-(2S,5R)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksat-solidinonia 120 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta 35 lämmitetään, kunnes lämpötila on noin 0 °C, sitten sitä 19 . 105184 pidetään O eC:ssa 1 tunti ja jäähdytetään uudelleen noin -75 °C:n lämpötilaan. Pitämällä lämpötila -75 eC:ssa, lisätään sitten liuos, jossa on 5,04 g sitruunahappoa 28 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan, 5 kunnes lämpötila on noin 15 °C, sitten seosta pidetään 15 eC:ssa 1 tunnin ajan ja siihen lisätään seos, jossa on 40 cm3 tislattua vettä ja 200 cm3 dietyylieetteriä. Vesi-faasi erotetaan dekantoimalla ja uutetaan uudelleen 2 kertaa 50 cm3:llä dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdis-10 tetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 eC:ssa. Näin saadaan 5,3 g oranssinväristä öljyä, joka puhdistetaan kromatografisesti halkaisijaltaan 2 cm:n suuruisella pylväällä, joka sisältää 200 g silikageeliä 15 (0,063 - 0,2 mm) [eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti (90 - 10 tilavuuksina)], keräämällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 10 - 20 yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan di-isopropyylioksidista kiteyttämisen jälkeen 2,2 g 20 (2R,3R) 3-(4-metyyli)fenyyli-2-oksiranetyylikarboksylaat- tia, joka sulaa 66 °C:ssa.

(2S, 3R)-3- [2-bromi-3-hydroksi-3-(4-metyyli )fenyyli- 1-oksopropyyli] -(4S, 5R)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidi-nonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: I 25 Liuokseen, jossa on 35,8 g (4S,5R) 3-(2-bromi- 1-oksoetyyli)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia 300 cm3:ssä vedetöntä dietyylieetteriä, lisätään noin 20 °C:ssa 23,4 cm3 trietyyliamiinia, sitten tipottain 135 cm3 IM di-n-butyylibooritriflaattiliuosta dikloori-30 metaanissa. Reaktioseos jäähdytetään noin -75 ®C:n lämpö- - ” tilaan, sitten pitämällä lämpötila noin -75 eC:ssa lisä- · tään 10,64 cm3 4-metyylibentsaldehydiä ja reaktioseosta kuumennetaan taas, kunnes lämpötila on noin 20 °C ja sitä pidetään 20 °C:ssa 18 tunnin ajan. Sitten lisätään 100 cm3 35 kyllästettyä natriumvetysulfaattia ja vesifaasi erotetaan 20 . 105184 dekantoimalla ja uutetaan 2 kertaa 100 cm3:llä dietyylieet-teriä. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saa-5 daan 69 g ruskeaa öljyä, joka puhdistetaan kromatografi-sesti halkaisijaltaan 5 cm:n suuruisella pylväällä, joka sisältää 2000 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) [eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti (70 - 30 tilavuuksina)], keräämällä 200 cm3:n fraktioita. Fraktiot 16-24 yhdistetään 10 ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan di-isopropyylioksidista kiteyttämisen jälkeen 17 g (2S,3R)-3-[2-bromi-3-hydroksi-3-(4-metyyli)fenyyli-l-oksopropyyli]-(4S,5R)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia, joka sulaa 139 °C:ssa.

15 (4S,5R)3-(2-bromi-l-oksoetyyli)-4-metyyli-5-fenyy- li-2-oksatsolidinonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, joka on jäähdytetty noin -75 °C:n lämpötilaan ja jossa on 106,2 g (4S,5R)-4-metyyli-5-fenyyli-2-20 oksatsolidinonia 1080 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraa-nia, lisätään pitämällä lämpötila -75 °C:ssa 1,6m n-butyy-lilitiumliuosta heksaanissa, sitten tipottain 62,6 cm3 bromiasetyylibromidia. Reaktioseosta sekoitetaan noin -70 °C:n lämpötilassa 1 tunnin 30 minuutin ajan, sitten se 25 lämmitetään noin -10 °C:n lämpötilaan ja lisätään 600 cm3 kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla ja uutetaan uudelleen 500 cm3:llä di-etyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan 30 sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 201 g keltaista öljyä, joka puhdistetaan kro-matografisesti halkaisijaltaan 10 cm:n suuruisella pylväällä, joka sisältää 4000 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) [eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti (66-33 tilavuuk-35 sinä)], keräämällä 500 cm3:n fraktioita. Fraktiot 4-13 2i . 105184 yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 139,5 g 3-(2-bromi-l-oksoetyyli)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia vaaleankeltaisena öljynä.

5 Esimerkki 2

Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-70,106-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksi-10 karbonyyliamino-3-(2-fluori)fenyyli-2-hydroksipropionaat- tia, saadaan 0,17 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56, 20-epoksi-l,76,106-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-( 2-f luori )fenyyli- 2-hydroksipropionaattia valkoisena marenkimaisena aineena, 15 jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]„20 · -42° (c=0,58; metanoli) - NMR-spektri (400 MHz; CDC13) 6 (ppm): 1,14 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,25 (s,3H: -CH3 16 tai 17); 1,32 (s, 9H: -C(CH3)3); 1,76 (s, 3H; -CH3 19); 1,86 20 (m, 1H: -(CH)-H 6); 1,93 (s, 3H: -CH3 18); 2,22 (dd, 1H, J=9 ja 16 Hz: -(CH)-H 14; 2,37 (dd, 1H, J=9 ja 16 Hz: -(CH)-H 14); 2,45 (s, 3H; -C0CH3); 2,6 (m, 1H: -(CH)-H 6); 3,35 (s, 1H: -OH 2'); 3,94 (d, 1H, J=7 Hz: -H 3); 4,26 (AB, 2H, Jab=9 Hz:-CH2- 20); 4,28 (dd, 1H, J=7 ja 12 Hz: ; 25 -H 7); 4,62 (m, 1H: -H 2'); 4,98 (d, 1H, J=9 Hz: -H 5); 5,23 (s, 1H: -H 10); 5,45 ja 5,58 (d ja d 1H kumpikin, J=10 Hz: -CH-NHCO-); 5,7 (d, 1H, J=7 Hz: -H 2); 6,28 (t, 1H, J=9 Hz: -H 13); 7,06 - 7,4 (m, 4H: F-C6H4);7,5 [t, 2H, J=8 Hz: 0C0C6H5 (-H 3 ja -H 5)]; 7,61 [t, 1H, J=8 Hz: 30 -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,13 [d, 2H, J=8 Hz: -0C0C6H5 (-H 2 ja - -H 6)].

Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä sopivia valmistusaineita, valmistetaan seuraavat välituotteet: 22 1 05 1 84 (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-76, 106-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliami-no-3-(2-fluori)fenyyli-2-hydroksipropionaattia valkoisena 5 marenkimaisena aineena.

(2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-76,106-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-amino-2-hydroksi-3-(2-fluori)fenyylipropionaattia valkoisena marenkimaisen ai-10 neena.

(4S,5R)[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi)-76,108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli)-3-tertbutoksikarbonyyli- 2,2-dimetyyli-4-(2-fluori)fenyyli-5-oksatsolidinkarboksy-15 laattia valkoisena marenkimaisen aineena.

(4S,5R) [3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(2-fluori)fenyyli-5-oksatsolidin]karboksyylihappoavalkoisina kiteinä, jotka sulavat 164 °C:ssa.

(4S,5R) [3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(2-20 fluori)fenyyli-5-oksatsolidin]etyylikarboksylaattia kel taisena öljynä.

- (2R,3S) [3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-(2-fluori)fenyyli]etyylipropionaattia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 99 °C:ssa.

25 - (2R,3S) [3-amino-2-hydroksi-3-(2-fluori)fenyyli]etyyli- propionaattia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 73 °C:ssa.

- (2R,3S) [3-atsido-2-hydroksi-3-(2-fluori)fenyyli]etyyli-propionaattia keltaisena öljynä.

- (2R,3R) [3-(2-fluori)fenyyli-2-oksiran]etyylikarboksy- 30 laattia keltaisena öljynä.

(2S,3R)3-[2-bromi-3-hydroksi-3-(2-fluori)fenyyli-l-ok-so]propyyli-( 4S, 5R)-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinonia keltaisena marenkimaisena aineena.

m « 23 . 105184

Esimerkki 3

Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5a,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-76, 10-5 6-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbo- nyyliamino-3-(4-kloori)fenyyli-2-hydroksipropionaattia saadaan 0,35 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5a, 20-epoksi-l,76,106-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-l3a-yyli]-3-(4-kloori)fenyyli-2-hydroksipropionaattia valkoi-10 sena marenkimaisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 * -27° (c=0,97; metanoli) -NMR-spektri (400 MHz; CDC13) 6 (ppm); 1,15 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,25 (s,3H: -CH3 16 15 tai 17); 1,35 (s, 9H; -C(CH3)3); 1,77 (s, 3H: -CH3 19); 1,9 (m, 1H: -(CH)-H 6 ja s, 3H: -CH3 18); 2,3 (d, 2H,J=8,5 Hz; -CH2 14); 2,39 (s, 3H: -COCil·,); 2,6 (m, 1H: -(CH)-H 6); 3,48 (s, 1H; -OH 2'); 3,92 (d, 1H, J=7 Hz; -H 3); 4,24 (dd, 1H, 3=7 ja 12 Hz: -H 7); 4,26 (AB, 2H, JAB=9 Hz: -CH2 20 20); 4,61 (s, 1H: -H 2'); 4,96 (d, 1H, J=9 Hz:-H 5); 5,24 (s, 1H: -H 10); 5,26 (m, 1H: -H 3'); 5,43 (d, 1H, J=9 Hz: -NHC0-); 5,68 (d,1H, 3=7 Hz: -H 2); 6,25 (t, 1H, J=8,5 Hz: -H 13); 7,35 (m, 4H: C1-C6H4); 7,5 [t, 2H, J=8 Hz: -0C0-C6H5 (-H 3 ja -H 5)]; 7,62 [t, 1H, J = 8 Hz: -OCOC6H5 (-H 4)]; ; 25 8,10 [d, 2H, J=8 Hz: -OCOC6H5 (-H 2 ja -H 6)].

Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita, valmistetaan seuraavat välituotteet: (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-76,106-karbo-30 nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksikarbonyyliami- no-2-hydroksi-3-(4-klooriJfenyylipropionaattia valkoisena marenkimaisena aineena.

(2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2, 2-trikloorietoksi )-76,106-karbo-35 nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-amino-2-hydroksi-3-(4- 24 105184 kloori)fenyylipropionaattia valkoisena marenkimaisena aineena .

(4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi)-76, ΙΟβ-karbo-5 nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli- 2,2-dimetyyli-4-(4-kloori)fenyyli-5-oksatsolinkarboksy-laattia valkoisena marenginvärisenä aineena.

(4S,5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-kloori)fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa keltaisena 10 värittömänä öljynä.

(4S,5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-kloori)fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattiakeltai-sena öljynä.

- (2R,3S) 3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-(4- 15 kloori)fenyylietyylipropionaatti kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 117 °C:ssa.

- (2R,3S) 3-amino-2-hydroksi-3-(4-kloori)fenyylietyylipro-pionaatti ruskeana öljynä.

- (2R,3S) 3-atsido-2-hydroksi-3-(4-kloori)fenyylietyyli- 20 propionaatti keltaisena öljynä.

- (2R,3R) 3-(4-kloori)fenyyli-2-oksiranetyylikarboksylaat-ti keltaisena öljynä.

- (2S,3R) 3-[2-bromi-3-hydroksi-3-(4-kloori)fenyyli-l-ok-sopropyyli]-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinoni valkoi- ·. 25 sinä kiteinä, jotka sulavat 140 °C:ssa.

Esimerkki 4

Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-7B, 10-30 B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbo- .. nyyliamino-3-( 4-metoksi ) fenyyli-2-hydroksipropionaattia, t · saadaan 0,15 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-53,-20-epoksi-l, 7B, 10fi-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli] - 3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-(4-metoksi)fenyyli-2-hyd- 25 105184 roksipropionaattia valkoisena marenkimaisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 = -32° (c=0,47; metanoli) - NMR-spektri (400 MHz; CDC13) 5 6 (ppm): 1,15 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,25 (s,3H: -CH3 16 tai 17); 1,38 (s, 9H: -CfCH^); 1,7 (m, 1H: -OH 1); 1,78 (s, 3H: -CHa 19); 1,88 (m, 1H: -(CH)-H 6 ja s, 3H: -CH3 18); 2,28 (d, 2H, J=8,5 Hz: -CH2 14); 2,38 (s, 3H: -COCHa);

2,6 (m, 1H: -(CH)-H 6); 3,4 (m, 1H: -OH 2'); 3,8 (s, 3H: 10 -C6H4- OCHa); 3,92 (d, 1H, J=7 Hz: H 3); 4,2 ja 4,33 (2d, 1H

kukin, J=9: Hz: -CHj 20); 4,25 (m, 1H: -H 7); 4,1 - 4,4 (leveä m, 1H: -OH 10); 4,59 (m, 1H: -H 2');4,95 (d, 1H, J=9 Hz: -H 5); 5,2 ja 5,37 (2m, 1H kukin: -CH-NHC00-); 5,22 (s, 1H: -H 10); 5,69 (d, 1H, J=7 Hz: -H 2); 6,22 (t, 15 1H, J=8,5 Hz: -H 13); 6,92 [d, 2H, J=8 Hz: -C6H4-0CH3 (-H 3 ja H 5)]; 7,31 [d, 2H, J=8 Hz: -C6H4-0CH3 (-H 2 ja H 6)]; 7,45 [t, 2H, J=8 Hz: OCOC6H5 (-H 3 ja H 5)]; 7,62 [t, 1H, J=8 Hz: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,11 [d, 2H, J=8 Hz: -OCOC6H5 (-H 2 ja -H 6)].

20 Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita, valmistetaan seuraavat välituotteet: (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi )-7S, 108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksikarbonyyliami-25 no-3-(4-metoksi)£enyyli-2-hydroksipropionaattiavalkoisena marenkimaisena aineena.

(2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi ) -78,108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-amino-2-hydroksi-3-(4-me-30 toksi)fenyylipropionaattia valkoisena marenkimaisena ai neena .

- - (4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l- hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-78,108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksikarbonyyliami- « 26 105184 no-2,2,-dimetyyli-4-(4-metoksi)fenyyli-5-oksatsolidinkar-boksylaattia valkoisena marenkimaisena aineena.

- (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-metoksi )fenyyli-5-oksatsolidinkaboksyylihappoa valkoisena 5 marenkimaisena aineena.

- (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-me-toksi)fenyyli-5-oksatsolidinetyylikaboksylaattiakeltaise-na öljynä.

(2R,3S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-(4-10 metoksi)fenyylietyylipropionaattia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 135 °C:ssa.

(2R,3S)-3-amino-2-hydroksi-3-(4-metoksi)fenyylietyyli-propionaattia keltaisena öljynä.

- (2R,3S) 3-atsido-2-hydroksi-3-(4-metoksi)fenyyli)etyyli- 15 propionaattia keltaisena öljynä.

- ((2R,3R) 3-(4-metoksi)fenyyli-2-oksiranetyylikarboksy- laattia keltaisena öljynä.

- (2S,3R) 3-[2-bromi-3-hydroksi-(4-metoksi)fenyyli-l-ok- sopropyyli]-(4S,5R)-4-metyyli-5-fenyylioksatsolidinonia 20 valkoisina kiteinä, jotka sulavat 130 °C:ssa.

Esimerkki 5

Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-25 78,10S-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksi- karbonyyliamino-3-(4-fluori)fenyyli-2-hydroksipropionaat-tia, saadaan 0,086 g (2R,3S) 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58, 20-epoksi-l,78,108-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-( 4-fluori )fenyyli-30 2-hydroksipropionaattia valkoisena marenkimaisena aineena, .. jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]DZ0 * -35° (c=0,49; metanoli) - NMR-spektri (250 MHz; CDC13) δ (ppm); 1,14 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); 1,25 (s,3H: -0¾ 16 35 tai 17); 1,35 (s, 9H: -C(CH3)3); 1,7 (m, 1H; -OH 1); 1,77 « 27 105184 (s, 3H: -CH3 19); 1,87 (m, 1H: -(CH)-H 6); 1,87 (s, 3H: -CHj 18); 2,3 (d, 2H, J=9 Hz: -C-H2 14); 2,36 (s, 3H: -COCH3.); 2,6 (m, 1H: -(CH)-H 6); 3,43 (m, 1H: -OH 2'); 3,93 (d, 1H, J-7 Hz: -H 3); 4,2 ja 4,33 (AB, 2H, JA_B«8 Hz: 5 -CH2 20); 4,23 (m, 1H: -H 7); 4,6 (m, 1H : -H 2'); 4,96 (dd, 1H, J=2 ja 10,5 Hz: -H 5); 5,22 (s, 1H : -H 10); 5,25 (m, 1H: -H 3'); 5,42 (d, 1H, J=10 Hz: -CH-NHCO-); 5,7 (dd, 1H, J=7 Hz: -H 2); 6,24 (t, 1H, J=9 Hz: -H 13); 7,09 [t, 2H, J=8,5 Hz: F-C6H4 (-H 3 ja H 5)]; 7,38 [dd, 2H, J=8,5 10 Hz: F-C6H4 (-H 2 ja -H 6)]; 7,5 [t, 2H,J=8,5 Hz: -OCOC6H5 (-H 3 ja -H 5)]; 7,62 [t, 1H, J=8,5 Hz: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,1 [d, 2H, J=8,5 Hz: -OCOC6H5 (-H 2 ja -H 6)].

Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä sopivia valmistusaineita, valmistetaan seuraavat välituot-15 teet: (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bls( 2,2,2-trikloorietoksi )-78,108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksikarbonyyliami-no-3-(4-fluori)fenyyli-2-hydroksipropionaattia valkoisena 20 marenkimaisena aineena, (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5S,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi )-78,103-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-amino-2-hydroksi-3-(4-fluoriJfenyylipropionaattia valkoisena marenkimaisena ai-«. 25 neena, (4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-78,108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli- 2,2-dimetyyli-4( 4-f luori) fenyyli-5-oksatsolidinkarboksy-30 laattia valkoisena marenkimaisena aineena, . - (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4- fluori)fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa keltaisena öljynä, 28 1 05 1 84 (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-fluori)fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia keltaisena öljynä, - (2R,3S) -3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-(4-5 fluori)fenyylietyylipropionaattia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 116 °C:ssa, - (2R,3S) 3-amino-2-hydroksi-3-(4-fluori)fenyylietyylipropionaattia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 105 °C:ssa, - (2R,3S) 3-atsido-2-hydroksi-3-(4-fluori)fenyylietyyli- 10 propionaattia keltaisena öljynä, - (2R,3S) 3-(4-fluori)fenyyli-2-oksiranetyylikarboksylaat-tia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 40 °C:ssa, - (4S,5R) 3-[2-bromi-3-hydroksi-3-(4-fluori)fenyyli-l-ok-sopropyyli]-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinoniakeltai- 15 sena marenkimaisena aineena.

Esimerkki 6

Liuokseen, jossa on 5,52 g (4S,5R) 3-tert-butoksi-karbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarbok-syylihappoa 350 cm3:ssä tolueenia, lisätään 3,55 g N,N'-20 disykloheksyylikarbodi-imidiä. Liuosta sekoitetaan 10 mi nuuttia noin 20 °C:n lämpötilassa, sitten lisätään 3 g 4,10B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l,13a-di-hydroksi-9-okso-7B-trietyylisilyylioksi-ll-takseenia[valmistettu J-N. Denisin et ai. mukaisella menetelmällä, J. 25 Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988)] ja 0,52 g 4-dimetyyli-aminopyridiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan sitten 2 tuntia noin 80 °C:n lämpötilassa, kun reaktioseos on jäähdytetty noin 20 °C:n lämpötilaan, lisätään 250 cm3 natrium-vetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Vesifaasi dekan-30 toidaan, uutetaan sitten 2 kertaa 200 cm3:llä dikloorime-taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesium-sulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 30 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 10,8 g oranssinväristä öljyä, joka 35 puhdistetaan flash-kromatografiällä (eluantti: dikloorime- 29 1 05 1 84 taani-metanoli [99,5 - 0,5 tilavuuksina])- Kun fraktiot 60 - 73 on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa, saadaan 3,7 g (4,108-di-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-5 7B-trietyylisilyylioksi-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butok- sikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarbok-sylaattia keltaisena marenkimaisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 = -45,3,° (c=0,5; metanoli) 10 - NMR-spektri (400 MHz; siirtymät ppm:inä) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (ketju) 6,5 ppms, 1H, H-10 6.25 ppm t, 1H, H-13 5.15 ppm m, 1H,CHN (H-4') 15 4,5 ppmm, 2H, CHO (H-5')+H-7 4.15 ja 4,25 ppm 2d, 2H, H-20 1.25 ppm s, 15H, C(CH3)3 + takseenirenkaan 2 CH3 0,98 ppm t, 9H, CH3CSi 0,6 ppmq, 6H, CH2Si 20 3 g (4S,5R) (4,108-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi- 58, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-7fi-trietyylisilyylioksi-ll-taksen- 13a-yyli) -3-tert-butoksikarbonyy 1 i-2, 2-dimetyy 1 i - 4 -fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaattia lisätään 60 cm3:iin 0,1N kaasumaisen kloorivetyhapon etanoliliuosta, jota on 25 pidetty 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 48 tuntia 0 °C:ssa, sitten lisätään 250 cm3 dikloorimetaania, sitten seos, jossa on 30 cm3 natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 30 cm3 vettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan 30 sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 30 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,8 g valkoista marenki-· maista ainetta, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä (eluantti: dikloorimetaani-metanoli [99-1] tilavuuksina]). Kun fraktiot 15 - 30 on konsentroitu kuiviin alennetussa 35 paineessa (2,7 kPa) ja noin 40 °C:n lämpötilassa, saadaan * 30 105184 2,33 g (4S,5R) (4,10E-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20- epoksi-1,7S-dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4 -fenyyli-5-oksatsoiidin-karboksylaattia keltaisena marenkimaisena aineena, jonka 5 ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 = -65,1,° (c=l; metanoli) - NMR-spektri (250 MHz; siirtymät ppm:inä) 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (ketju) 6,3 ppm m, 2H, H-10 ja H-13 10 5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4') 4.5 ppm d, 1H, CHO (H-5r) 4,45 ppm m, 1H, H-7 4,1 ja 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1.05 - 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3 15 Liuokseen, jossa on 2,3 g (4S,5R) (4,10S-diasetok- si-2a-bentsoyylioksi-5S,20-epoksi-l,7S-dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyy-li-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaattia 35 cm3:ssä py-ridiiniä, lisätään 10 minuutin aikana tipottain 0,4 cm3 20 2,2,2-trikloorietyylikloroformiaattia. Reaktioseosta kuu mennetaan 80 °C:ssa 1 tunnin ajan, sitten lisätään 0,36 cm3 2,2,2 -1rikloorietyylikloroformiaattia . Reaktioseosta pidetään 4 tuntia 80 °C:ssa, sitten lisätään 0,36 cm3 2,2,2-trikloorietyylikloroformiaattia ja pidetään lämpö-25 tila 80 °C:ssa 30 minuutin ajan. Kun reaktioseos on jäähtynyt noin 20 °C:n lämpötilaan, lisätään 175 cm3 vettä, 175 cm3 kyllästettyä natriumbetykarbonaatin vesiliuosta ja 150 cm3 dikloorimetaania. Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan sitten 2 kertaa 25 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdistetyt 30 orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (0,13 kPa) noin 30 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,8 g valkoista marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä (eluantti: dikloorimetaani-metanoli [99-1 35 tilavuuksina]). Kun fraktiot 28 - 42 on konsentroitu kui- • 31 - 105184 viin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 eC:n lämpötilassa, saadaan 2,57 g (4S,5R) (4,10B-diasetoksi-2a-bent-soyylioksi-5B, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-2,2,2-trikloo-rietoksi-76-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-bu-5 toksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidin- karboksylaattia valkoisena marenkimaisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]DZ0 * -55,° (c=0,5; metanoli) - NMR-spektri (400 MHz; siirtymät ppmrinä) 10 7,35 ppm m, 5H, C6H5 (ketju) 6.4 ppm s, 1H, H-10 6,25 ppm t, 1H, H-13 5,6 ppm dd, 1H, H-7 5.1 ppm m, 1H, CHN(H-4') 15 5,05 ja 4,65 ppm 2d, 2h, CH2CC13 4.5 ppm d, 1H, CHO (H-5' ) 4.1 ja 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 1.05 - 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3

Liuosta, jossa on 3,2 g (4S,5R) [4,103-diasetoksi-20 2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-2,2,2- trikloorietoksi-7B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli)]-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatso-lidinkarboksylaattia 32 cm3:ssä muurahaishappoa, sekoitetaan 4,5 tuntia noin 20 eC:n lämpötilassa. Sitten reaktio-25 seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,13 kPa) noin 30 °C:n lämpötilassa. Saatu jäännös liuotetaan 150 cm3:iin dikloorimetaania, tämä liuos pestään 50 cm3:llä kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja kon-30 sentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,13 kPa) noin 30 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,74 g kermanväristä - · f marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan flash-kromatogra-fiällä (eluantti: dikloorimetaani-metanoli [99-1 tilavuuksina] ). Kun fraktiot 13 - 25 on konsentroitu kuiviin alen-35 netussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa, > < » 32 1 05 1 84 saadaan 2,17 g (2R,3S) [4,106-diasetoksi-2a-bentsoyyliok-si-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-2,2,2-trikloorietoksi-76-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli) ]-3-amlno-2-hydroksl-3-fenyyliproplonaattia valkoisena marenklinalsena aineena, 5 jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 = -60,2° (c=0,5; metanoli) - NMR-spektri (400 MHz; siirtymät ppm:inä) 7.4 - 7,25 ppm m, 5H, C6H5 (ketju) 6.4 ppm s, 1H, H-10 10 6,15 ppm t, 1H, H-13 5,55 ppm dd, 1H, H-7 5.05 ja 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13 4,35 ppm m, 2H, H-2' ja H-3' 4,15 ja 4,3 ppm 2d, 2H, H-20 15 (2R,3S) [4,10S-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20- epoksi-l-hydroksi-9-okso-2,2, 2-trikloorietoksi-7B-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli) ] -3-amino-2-hydroksi-3-fenyy-lipropionaattia voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: 20 Liuosta, jossa on 0,1 g (4S,5R) [4,103-diasetoksi- 2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-2,2,2-trikloorietoksi-7B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli)]-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatso-lidinkarboksylaattia seoksessa, jossa on 1,4 cm3 3,4 N kaa-25 sumaisen kloorivetyhapon etanoliliuosta ja 0,6 cm3 dikloo-rimetaania, sekoitetaan 7 tuntia noin 20 eC:n lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisätään 2 cm3 dikloorimetaania, 1 cm3 vettä ja 1 cm3 kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan mag-30 nesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,13 kPa) noin 30 °C:n lämpö- • « tilassa. Näin saadaan 0,1 g keltaista marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan flash-kromatografiällä (eluantti: dikloorimetaani-metanoli [98-2 tilavuuksina]). Kun frak-35 tiot 14 - 20 on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa 33 105184 (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa, saadaan 0,023 g (2R,3S) [4,108-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi- I- hydroksi-9-okso-2,2,2-trikloorietoksi-7B-karbonyylioksi- II- taksen-13a-yyli)] -3-amino-2-hydroksi-3-fenyylipropio-5 naattia valkoisena marenkimaisena aineena.

Liuokseen, jossa sekoitetaan 2,1 g (2R,3S) [4,106-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-2,2,2-trikloorietoksi-7B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli)]-3-amino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaattia 10 52,5 cm3:ssä etyyliasetaattia, lisätään seos, jossa on 140 cm3 kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja 140 cm3 vettä. Sitten lisätään 2 minuutin aikana 0,277 cm3 bentsoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia noin 24 eC:n lämpötilassa, vesifaasi dekantoidaan, uute-15 taan sitten 3 kertaa 50 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 30 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,3 g kermanväristä marenkimaista ainetta, joka puh-20 distetaan flash-kromatografialla (eluantti: dikloorimetaa-ni-metanoli [99-1 tilavuuksina]). Kun fraktiot 31 - 38 on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa, saadaan 2,03 g (2R,3S) [4,108-di-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-oks-·. 25 2,2,2-trikloorietoksi-7B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a- yyli)]-3-bentsoyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaattia valkoisena marenkimaisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]„20 - -41,9° (c=0,5,· metanoli) 30 - NMR-spektri (250 MHz; siirtymät ppm:inä) ' · · •« m 9 34 105184 8,15 ppm d, 2H ] 7.8 ppm d, 2H ] 2 x C6H5CO + C6H5 (ketju) 7.6 ppm t, 1H ] 7.6 - 7,3 ppm m, 10H ]

5 7,05 ppm d, 1H, NH

6,35 ppm s, 1H, H-10 6.2 ppm t, 1H, H-13 5.8 ppm dd, 1H, H-3' 5,55 ppm dd, 1H, H-7 10 5,05 ja 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CC13 4.8 ppm d, 1H, H-2' 4.2 ja 4,35 ppm 2d, 2H, H-20 (2R,3S) [4,108-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-2,2,2-trikloorietoksi-7B-karbo-15 nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli ) ]-3-bentsoyyliamino-2-hydrok-si-3-fenyylipropionaattl voidaan muuttaa taksoliksi korvaamalla 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmä vetyatomilla sinkin avulla etikkahapon läsnäollessa EP-patenttijulkai-sussa nro 0 253 738 kuvatun menetelmän mukaisesti.

20 (4S,5R) tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fe- nyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa sekoitetaan 12,8 g (4S,5R) tert-butoksikarbonyyli-2, 2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidin-25 etyylikarboksylaattia 200 cm3:ssä etanolia, lisätään 10 minuutin aikana liuos, jossa on 4,62 g litiumhydroksidi-hydraattia 80 cm3:ssä vettä. 10 minuutin ylimääräisen sekoittamisen jälkeen reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. 30 Saatu jäännös liuotetaan 70 cm3:iin vettä, uutetaan sitten .. 3 kertaa 20 cm3:llä di-isopropyylioksidia. Vesifaasi teh dään sitten happamaksi noin pH 2,6:een lisäämällä noin 100 cm3 IN kloorivetyhapon vesiliuosta, uutetaan sitten 3 kertaa 50 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset 35 faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, 35 105184 konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 11,3 g (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 5-oksatsolidinkarboksyylihappoa keltaisena öljynä, jonka 5 ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 - -3,3° (c=0,8; CHC13) - NMR-spektri (250 MHz; siirtymät ppmrinä) 7,4 ppm m, 5H, C6H5

5.2 ppm m, 1H, CHN

10 4,55 ppm d, 1H, CHO

1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 1.2 ppm m, 9H, C(CH3)3 (4S,5R) tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fe-15 nyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia voidaan valmis taa seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 11,7 g (2R,3S) tert-butoksikar-bonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia, 3,6 cm3 2-metoksipropeenia ja 0,06 g p-tolueenisulfonihap-20 poa 120 cm3:ssä tolueenia, sekoitetaan 1 tunnin ajan noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kiehautetaan, lisätään sitten 0,06 g p-tolueenisulfonihappoa. Tisle kerätään mittalasiin, kun reaktioseokseen lisätään tipottain liuos, jossa on 18 cm3 2-metoksipropeenia 82 cm3:ssä tolueenia, niin . 25 että reaktioseoksen tilavuus pysyy vakiona. 1 tunnin ja 20 minuutin tislaamisen jälkeen lisätään 0,06 g p-tolueenisulfonihappoa, sitten tislaamista jatketaan 10 minuuttia: kerätyn tisleen tilavuus on silloin 100 cm3. Reaktioseos jäähdytetään noin 20 eC:seen, sitten lisätään 25 cm3 kyl-30 lästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi ' ·· dekantoidaan, uutetaan sitten 2 kertaa 10 cm3:llä di- kloorimetaania: yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n läm-35 pötilassa. Näin saadaan 20,8 g keltaista öljyä, joka puh- „ 105184

OO

distetaan kromatografisesti 630 g:lla silikageeliä (pylvään halkaisija: 5,5 cm, eluantti: sykloheksaani-etyyli-asetaatti [70-30 tilavuuksina], 100 cm3:n fraktiot). Kun fraktiot 3 - 9 on konsentroitu kuiviin alennetussa pai-5 neessa (2,7 kPa) noin 40 eC:n lämpötilassa, saadaan 13 g (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia keltaisena öljynä, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 = -7,3° (c*l? CHC13) 10 - NMR-spektri (250 MHz; siirtymät ppm:inä) 7.3 ppm m, 5H, C6H5

5,05 ppm m, 1H, CHN

4,55 ppm d, 1H, CHO

4,25 ppm q, 2H, 0-CH2- 15 1,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm s, 3H, C-CH3 1.3 ppm t, 3H, 0-C-CH3 1,1 ppm m, 9H C(CH3)3 (2R,3S) tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-20 fenyylietyylipropionaattia voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä:

Liuokseen, jossa sekoitetaan 16 g (2R,3S) 3-amino- 2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia 160 cm3:ssä di-kloorimetaania, lisätään 7,1 g natriumvetykarbonaattia, 25 sitten 40 minuutin aikana kaadetaan liuos, jossa on 22,1 g di-tert-butyylidikarbonaattia 40 cm3:ssä dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 3,25 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa, sitten lisätään 150 cm3 vettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, vesifaasi uutetaan 50 cm3:llä dikloorimetaa-30 nia, sitten yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magne-·. siumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kui viin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 30 °C:n lämpötilassa. Saatu jäännös hienonnetaan 50 cm3:ssä isopropyyli-eetteriä; saatu kiinteä aine suodatetaan, kuivataan sitten 35 alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 20 eC:n lämpötilassa.

37 105184 Näin saadaan 11,9 g (2R,3S) tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia valkoisena jauheena, joka sulaa 124 °C:ssa ja jonka kiertokyky [a]D20 6,3® (c-1, CHC13).

5 (2R,3S) 3-amino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropio- naattia voidaan valmistaa H. Hönigin et ai. kuvaaman menetelmän mukaisesti, Tetrahedron, 467, s. 3841 (1990).

Esimerkki 7

Tekemällä esimerkissä 6 kuvatulle tavalle analogi-10 sesti, mutta käyttämällä lähtöaineina 10 g (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidin-karboksyylihappoa ja 12,6 g 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l,13a-dihydroksi-9-okso-bis(2,2, 2-trikloori-etoksi)-78,108-karbonyylioksi-ll-takseenia, saadaan flash-15 kromatografiapuhdistuksen jälkeen (eluantti: dikloorime- taani-metanoli [98-2 tilavuuksina] ja kun fraktiot 22 - 39 on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa, 14 g (4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2, 2, 2-20 trikloorietoksi)-78,108-karbonyylioksi-ll-taksen-13a- yyli] -3-ter-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaattia valkoisena marenkimaisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - kiertokyky: [a]D20 » -37,2® (c=l; metanoli) .· 25 - NMR-spektri (400 MHz; siirtymät ppm:inä) 7,4 -7,2 ppm m, 5H, C6H5 (ketju) 6,25 ppm t, 1H, H-13 6,2 ppm s, 1H, H-10 5,55 ppm dd, 1H, H-7 30 5,1 ppm m, 1H, CHN(H-4') 4,9 ja 4,6 ppm 2d, 2H, CH2CC13 7,78 ppm s, 2H, CH2CC13 4,45 ppm d, 1H, CHO (H-5') 4,1 ja 4,28 ppm 2d, 2H, H-20 35 1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3 38 105184 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi-l, 13a-di-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi )-78,108-karbo-nyylioksi-ll-takseenia voidaan valmistaa EP-patentissa nro 0 253 738 kuvatulla menetelmällä.

5 Esimerkki 8

Tekemällä esimerkissä 6 kuvatulle tavalle analogisesti, mutta käyttämällä lähtöaineena 14 g (4S,5R) [4-ase-toksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-78, 108-karbonyylioksi-ll-tak-10 sen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4- fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaattia, saadaan flash-kro-matografiapuhdistuksen jälkeen (eluantti: dikloorimetaani-metanoli [95-5 tilavuuksina] ja kun fraktiot 7 ja 8 on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 15 40 °C:n lämpötilassa, 6,3 g (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentso- yylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloo-rietoksi )-78,10B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-ami-no-2-hydroksi-3-fenyylipropionaattia valkoisena marenki-maisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: 20 - kiertokyky: [a]B20 = -39,7° (c=l; metanoli) - NMR-spektri (400 MHz; siirtymät ppm:inä) 7,45 -7,3 ppm m, 5H, C6H5 (ketju) 6,3 ppm s, 1H, H-10 6,22 ppm t, 1H, H-13 25 5,6 ppm dd, 1H, H-7 4,95 ja 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13 4,8 ppm s, 2H, CH2CC13 4,40 ppm m, 3H, H-2' + H-3' + H-20 4,2 ppm d, 1H, H-20 30 (2R,3S)[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi- l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi) -78,108-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-amino-2-hydroksi-3-fe-nyylipropionaatti muutetaan (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentso-yylioksi-58,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloo-35 rietoksi)-78,108-karbonyylioksi-11-taksen-13a-yyli]-3- • 39 . 105184 tert-butoksikarbonyyliamino- 2 -hydroks i - 3 - f enyy 1 ipropionaa-tiksi saattamalla se reagoimaan ditert-butyylidikarbonaa-tin kanssa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa.

5 (2R,3S)[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi- l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-7B, 10B-kar-bonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliamino- 2-hydroksi-3- f enyylipropionaatti muutetaan (2R,3S) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-l, 7B, 10B-tri-10 hydroksi-9-okso-ll-taksen-l3a-yyli] -3-tert-butoksikarbo-nyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaatiksi korvaamalla 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmät vetyatomilla sinkin avulla etikkahapon läsnäollessa EP-patenttijulkaisussa nro 0 253 738 kuvatun menetelmän mukaisesti.

15 Esimerkki 9

Tekemällä esimerkissä 6 kuvatulle tavalle analogisesti, mutta käyttämällä lähtöaineena 0,54 g (4SR,5RS) 3- tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksat-solidinkarboksyylihappoa ja 0,47 g 4-asetoksi-2a-bentsoyy- 20 lioksi-5ö, 10-epoksi-l, 13a-dihydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-tri-kloorietoksi)-7B,10B-karbonyylioksi-ll-takseenia, saadaan flash-kromatografiapuhdistuksen jälkeen (eluantti: dikloo-rimetaani-metanoli [99,5-0,5 tilavuuksina] ja kun fraktiot 9 ja 11 on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 25 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa, 0,5 g (4S,5R) 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5a, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis-(2,2,2-trikloorietoksi )-7B, 10B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyy-li-5-oksatsolidinkarboksylaattia valkoisena marenkimaisena 30 aineena, jonka ominaispiirteet ovat identtiset esimerkissä - ·· 7 saadun yhdisteen kanssa.

(4SR,5RS) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli- 4- fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa voidaan valmistaa esimerkissä 6 kuvatuissa olosuhteissa valmistettaessa « 40 105184 (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 5-oksatsolidinkarboksyylihappoa.

Siten 5 g:sta (4SR,5RS) 3-tert-butoksikarbonyyli- 2.2- dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaat-5 tia saadaan 4,54 g (4SR,5RS) 3-tert-butoksikarbonyyli- 2.2- dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa 110 °C:ssa ja jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - NMR-spektri (250 MHz; siirtymät ppm:inä) 10 7,4 ppm m, 5H, C6H5

5,2 ppm m, 1H, CHN

4,55 ppm d, 1H, CHO

1,85 ppm s, 3H, C-CH3 1,75 ppm s, 3H, C-CH3 15 1,2 ppm m, 9H C(CH3)3 (4SR,5RS) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 0,42 g (2RS,3SR)- 3-tert-butoksi-20 karbonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia, 1 cm3 2,2-dimetoksipropaania ja 0,01 g p-tolueenisulfoni-happoa 10 cm3:ssä tolueenia, pidetään kiehumispisteessä 15 minuutin ajan; otetaan talteen 5 cm3 tislettä. Sitten lisätään 5 cm3 tolueenia ja 1 cm3 2,2-dimetoksipropaania, tis-25 lataan sitten uudelleen 5 cm3 tislettä 15 minuutin ajan. Tämä toimenpide toistetaan 2 kertaa. Reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan, sitten lisätään 20 cm3 kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Vesifaasi dekan-toidaan, uutetaan sitten 20 cm3:llä dikloorimetaania; yh-30 distetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin ·· päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 0,42 g keltaista öljyä, joka puhdistetaan kromatogra-fisesti 15 g:11a silikageeliä (pylvään halkaisija: 1,5 cm, 35 eluantti: dikloorimetaani; 10 cm3:n fraktiot). Kun frak- „ 105184 tiot 6 - 13 on konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa, saadaan 0,2 g (4SR,5RS)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyy-li-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia keltaisena öljynä, 5 jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: - NMR-spektri (250 MHz; siirtymät ppmjinä) 7.3 ppm m, 5H, C6H5

5,05 ppm m, 1H, CHN

4,45 ppm d, 1H, CHO

10 4,25 ppm q, 2H, OCH2- 1,8 ppm s, 3H, C-CH3 1,7 ppm S, 3H, C-CH3 1.3 ppm t, 3H, 0-C-CH3 1,1 ppm m, 9H C(CH3)3 15 (2RS, 3SR)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi- 3-fenyylietyylipropionaattia voidaan valmistaa esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti valmistettaessa (2R,3S)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylietyyli-propionaattia.

20 Siten käyttämällä lähtöaineena 0,78 g (2RS,3SR)-3- amino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia, saadaan 0,6 g (2RS,3SR)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia valkoisena jauheena, joka sulaa 102 eC:ssa.

.· 25 (2RS, 3SR)-3-amino-2-hydroksi-3-£enyylietyylipropio- naattia voidaan valmistaa H. Hönigin et ai. kuvaamalla menetelmällä, Tetrahedron, 46, s. 3841 (1990).

Esimerkki 10

Tekemällä esimerkissä 6 kuvatulle tavalle analo- 30 gisesti, mutta käyttämällä lähtöaineena 1,7 g (4S,5R) . ·· 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dietyyli-4-fenyyli-5-oksatso- lidinkarboksyylihappoa ja 2,9 g 4-asetoksi-2a-bentsoyyli-oksi-5ö, 20-epoksi-l, 13a-dihydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-tri-kloorietoksi)-7B,10B-karbonyylioksi-ll-takseenia, saadaan 35 3,5 g (4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5S,20-epoksi- t 42 105184 l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-76, 106-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli- 2.2- dietyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaattia valkoisena marenkimaisena aineena.

5 - kiertokyky: [a]D20 - -41,2“ (c=l; metanoli).

(4S, 5R) -[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56, 20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi )-76,106-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli- 2.2- dietyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaattimuute-10 taan (2R,3S)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-epoksi- l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi )-76,106-karbo-nyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-amino-2-hydroksi-3-fenyy-lipropionaatiksi muurahaishapon avulla kuten esimerkissä 6 kuvataan (4S,5R)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-15 epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi)-76,10- 6-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbo-nyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaa-tille. Näin saatu yhdiste on kaikissa kohdissa fysikaalisilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 9 kuvatun 20 saman yhdisteen kanssa.

- kiertokyky: [a]D20 * -38,3® (c=0,8; metanoli).

( 4S, 5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dietyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa voidaan valmistaa esimerkissä 6 kuvatuissa olosuhteissa valmistettaessa ' . 25 (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 5-oksatsolidinkarboksyylihappoa. Siten 2,3 g:sta (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dietyyli-4-fenyyli-5-oksat-solidinetyylikarboksylaatista saadaan 1,7 g (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dietyyli-4-fenyyli-5-oksatso-30 lidinkarboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 185 'Crssa.

- kiertokyky: [a]D20 * +2,4° (c=0,5; metanoli).

( 4S, 5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dietyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia voidaan val-35 mistaa seuraavalla tavalla: 43 105184

Liuosta, jossa on 2,5 g (2R,3S)-3-tert-butoksikar-bonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia, 1,12 g 3,3-dimetoksipentaania ja 25 mg pyridinium-p-tolu-eenisulfonaattia 25 cm3:ssä tolueenia, sekoitetaan 3 tunnin 5 ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktioseosta kuumennetaan kiehumispisteessä ja tisle kerätään mittalasiin. Kun tislettä on kertynyt 20 cm3, lisätään reaktioseokseen liuos, jossa on 1,12 g 3,3-dimetoksipentaania ja 25 mg pyridi-nium-p-tolueenisulfonaattia 10 cm3:ssä tolueenia, ja kuulo mennetaan tolueenin kiehumispisteessä 5 tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan, sitten lisätään 10 cm3 kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta. Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan sitten 2 kertaa 10 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, 15 kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 “C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,3 g (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dietyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidin-etyylikarboksylaattia keltaisena öljynä.

20 - kiertokyky: [a]D20 - -8,9° (c-1; metanoli).

3,3-dimetoksipentaania voidaan valmistaa Loretten et ai. kuvaaman menetelmän mukaisesti, J. Org. Chem., 24, 1731, (1959).

Esimerkki 11 25 Tekemällä esimerkissä 6 kuvatulle tavalle analogi- sesti, mutta käyttämällä lähtöaineena (4S,5R)-3-tert-bu-toksikarbonyyliamino-2[spiro] sykloheksan-4-fenyyli-5-ok-satsolidinkarboksyylihappoa ja 1,443 g 4-asetoksi-2a-bent-soyylioksi-5B, 20-epoksi-l, 13a-dihydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-30 trikloorietoksi)-7B,10B-karbonyylioksi-ll-takseenia, saa- - ·· daan 1,85 g (4S,5R)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5S,20- epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi )-7B, 10-B-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbo-nyyli-2[spiro]sykloheksan-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarbok-35 sylaattia valkoisena marenkimaisena aineena.

9 44 105184 (4S, 5R) - [ 4-asetoksi -2α-bent soyy Iloksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-76,106-kar-bonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyli-2[spiro]sykloheksan-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaatti 5 muutetaan (2R,3S)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20- epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis( 2,2,2-trikloorietoksi )-76,10- 6-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-amino-2-hydroksi-3-fenyylipropionaatiksi muurahaishapolla, kuten esimerkissä 6 kuvataan (4S,5R) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-56,20-10 epoksi-l-hydroksi-9-okso-bis(2,2,2-trikloorietoksi)-76,10- 6-karbonyylioksi-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbo-nyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaa-tille. Näin saatu yhdiste on kaikissa kohdissa fysikaalisilta ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 8 kuvatun 15 saman yhdisteen kanssa.

- kiertokyky: [a]D20 = -41,7° (c=0,5; metanoli).

(4S,5R)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2[spiro]syk-loheksan-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoavoidaan valmistaa esimerkissä 6 kuvatuissa olosuhteissa valmistet-20 taessa (4S,5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4- fenyyli-5-oksatsolidinkarboksyylihappoa. Siten 1,2 g:sta ( 4S, 5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2[spiro]sykloheksan-4-fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia saadaan 1 g 3-tert-butoksikarbonyyli-2[spiro]sykloheksan-4-fenyyli-5-25 oksatsolidinkarboksyylihappoa valkoisena marenkimaisena aineena.

- kiertokyky: [a]D20 = -4,5° (c=0,5; metanoli).

(4S,5R)-3-tert-butoksikarbonyyli-2[spiro]syklohek-san-4-fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia voidaan 30 valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 2,5 g (2R,3S)-3-tert-butoksikar-bonyyliamino-2-hydroksi-3-fenyylietyylipropionaattia, 1,22 g 1,1-dimetoksisykloheksaania ja 25 mg pyridinium-p-tolueenisulfonaattia 25 cm3:ssä tolueenia, sekoitetaan 3 35 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Reaktioseosta kuu- f 45 105184 mennetaan kiehumispisteessä ja tisle kerätään mittalasiin. Kun tislettä on kertynyt 20 cm3, lisätään reaktioseokseen liuos, jossa on 1,22 g 1,1-dimetoksisykloheksaania ja 25 mg pyridinium-p-tolueenisulfonaattia 10 cm3:ssä toluee-5 nia, ja kuumennetaan tolueenin kiehumispisteessä 30 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan, sitten lisätään 10 cm3 kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan sitten 2 kertaa 10 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yh-10 distetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,6 g valkoista marenkimaista ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesta 100 g:11a silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) hal-15 kaisijaltaan 2 cm:n suuruisella pylväällä (eluantti: di- kloorimetaani) keräämällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 6 -13 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (0,27 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 1,25 g (4S,5R) 3-tert-butoksikarbonyyli-2[spiro]syklohek-20 san-4-fenyyli-5-oksatsolidinetyylikarboksylaattia keltai sena öljynä.

1,1-dimetoksisykloheksaania voidaan valmistaa Lo-retten et ai. kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 24, 1731, (1959).

25 Uusilla yleisen kaavan (Ia) mukaisilla yhdisteillä on erityisen kiinnostavia biologisia vaikutuksia.

Uusilla yleisen kaavan (Ia) mukaisilla yhdisteillä on merkittävä inhiboiva vaikutus epänormaaliin solunjakautumiseen ja niiden terapeuttisten ominaisuuksien vuo-30 ksi niitä voidaan käyttää hoidettaessa sairaita, joiden . · patologinen tila liittyy epänormaaliin solunjakautumis een. Patologisiin tilohin kuuluvat pahanlaatuisten tai . hyvänlaatuisten solujen epänormaali solunjakautuminen eri laisissa kudoksissa ja/tai elimissä, joihin kuuluvat niitä 35 mitenkään rajoittamatta, lihas-, luu- tai sidekudokset, t 46 . 105184 iho, aivot, keuhkot, sukupuolielimet, lymfaattinen tai munuaisjärjestelmä, rintarauhasen solut tai verisolut, maksa, ruoansulatusjärjestelmä, haima ja kilpirauhanen tai lisämunuaiset. Patologisiin tiloihin kuuluvat myös psori-5 asis, kiinteät kasvaimet, munasarja-, rinta-, aivo-, etu-rauhas-, paksusuoli-, vatsa-, munuais- tai kivessyöpä,

Kaposin sarkooma, kolangiokarsinooma, korionkarsinooma, neuroblastooma, Wilmsin tuumori, Hodgkinin tauti, melanoomat, multippelimyeloomat, krooniset lymfaattiset leuke-10 miat, akuutit tai krooniset granulosyyttiset lymfoomat.

Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa munasarjasyöpää. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää estämään tai hidastamaan patologisten tilojen ilmestymistä tai uusiutumista tai hoidet-15 taessa näitä patologisia tiloja. 1 Ψ

Claims

47 105184

1. Menetelmä taksaanien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: 5 Rr° 0 QH R-CO_NH 0 Λ-f ArV-""CX /On0 m io öh h HO = OCOCHg öcoc6h5 jossa R esittää t-butoksi- tai fenyyliradikaalia, Rj esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia ja Ar esittää aryy-15 liradikaalia, tunnettu siitä, että a) oksatsolidiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on: Ar oCOOH

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yleisen 15 kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R ja Rx ovat samoja kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Ar esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti sub-stituoitu, tai a- tai β-naftyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla 20 tai radikaalilla, jotka on valittu halogeeniatomien (fluori, kloori, bromi, jodi) ja alkyyli-, aryyli-, aryylial-kyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, aryylioksi-, aryylitio-, merkapto-, asyyliamino-, aroyyliamino-, alkoksikarbonyyli-amino-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, karboksi-, .. 25 alkoksikarbonyyli-, karbamyyli-, dialkyylikarbamyyli-, syano-, nitro- ja trifluorimetyyliradikaalien joukosta, jolloin alkyyliradikaalit ja muiden radikaalien alkyyli-osat sisältävät 1-4 hiiliatomia ja aryyliradikaalit ovat fenyyli- tai o- tai β-naftyyliradikaaleja.

2. D J \ (ID Boc-N O R6^ r7 jossa Ar on sama kuin edellä, Boc esittää t-butoksikarbo-·1 25 nyyliä ja R6 ja R7, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla aryyli(fenyyli)radikaalilla, tai aryyli(fenyyli)radikaalia tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin 30 kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 4-7 hiiliatomin • 1· ketjun sisältävän renkaan, kondensoidaan taksaanijohdan naisen kanssa, jonka yleinen kaava on: afi 105184 R jΌ. q O-R2 HO"1/ HO = ÖCOCH3 OCOCgHj jossa R'i esittää asetyyliradikaalia tai hydroksisuojaryh-mää, ja R2 esittää hydroksisuojaryhmää, jolloin saadaan 10 yhdiste, jonka yleinen kaava on: R,1 *0._o 9 r2 Ar CO-O.....( Y L JL (|V> 15 y~( Boc-N o HO - OCOCH3 rXr? öcoc6h5 20 jossa Ar, R'1( R2, R6 ja R7 ovat samoja kuin edellä, b) yhdistettä käsitellään happamassa ympäristössä olosuhteissa, jotka eivät vaikuta R'^.een ja R2:een, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on:

25 Rr°y 7fi Ar oC0-0.....( V JL (V) NH2 0H HOl'H ^COCHg 30 öcoo6h5 jossa R'i ja R2 ovat samoja kuin edellä, c) yhdistettä käsitellään sopivalla reagenssilla, jolla voidaan liittää t-butoksikarbonyyli- tai bentsoyyliradi- * 105184 kaali aminofunktioon, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: R,1-Q £ Q-R2 Ar C0-0> un/ V 1 (V,) >—< VV'' /h<S> R-CONH OH iNV H HO = OCOCHg OCOCcHc 10 6 5 d) suojaryhmät R' 1 ja R2 korvataan vetyatomeilla sopivissa olosuhteissa, sitten e) saatu yhdiste eristetään ja mahdollisesti puhdistetaan.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, . ' tunnettu siitä, että R'^n ja R2:n esittämät suojaryhmät ovat 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliradikaa-leja tai radikaaleja, jotka voidaan muuttaa 2,2,2-trik-loorietoksikarbonyyliradikaaleiksi. 50 1 05 1 84

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1- 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen kondensointi yleisen kaavan (III) mukaiseen taksaanijohdannaiseen suoritetaan kondensoivan 5 aineen ja aktivaattorin läsnäollessa. ~ .

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen selektiivinen käsittely suoritetaan epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla mahdollisesti 10 alkoholissa.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että t-butoksikarbonyyli-tai bentsoyyliradikaalin liittäminen yleisen kaavan (V) mukaiseen yhdisteeseen suoritetaan di-t-butyylidikarbonaa- 15 tiliä tai bentsoyylikloridilla.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R'jin ja R2:n esittämien suo-jaryhmien korvaaminen vetyatomeilla suoritetaan sinkin avulla etikkahappoliuoksessa tai epäorgaanisella tai or- 20 gaanisella hapolla alifaattisessa alkoholissa sinkin läs näollessa.

8. Oksatsolidiinijohdannaiset, joiden yleinen kaava on:

25 Ar vCOOH ΓΪ Boc-N o /K R6 R7 30 jossa Ar on sama kuin patenttivaatimuksessa 1 tai 2, Boc esittää t-butoksikarbonyyliradikaalia ja R6 ja R7 jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti 35 substituoitu yhdellä tai useammalla aryyli(fenyyli)- m R1 105184 b 1 radikaalilla, tai aryyli(fenyyli)radikaalia tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 hiiliatomia sisältävän renkaan.

9. Menetelmä patenttivaatimuksen 8 mukaisen oksat -5 solidiinijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metoksialkeeni, joka on mahdollisesti substi-tuoitu yhdellä tai useammalla aryyliradikaalilla, dimetok-sialkaani, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla aryyliradikaalilla, tai gem-dimetoksisyklo-10 aikaani, joka sisältää 4-7 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan fenyyli-isoseriinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: Ai COOR, 15 \ - J /-\ Boc-NH OH jossa Ar on sama kuin patenttivaatimuksessa 1 tai 2, Boc esittää t-butoksikarbonyyliradikaalia ja R3 esittää 1-4 20 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla, ja sitten saatu yhdiste saippuoidaan. t * 52 105184