PT102283B - Processo de preparacao de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol e intermediarios - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol e intermediarios Download PDF

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Description

Processo de preparação de derivados do taxol ou
10-desacetiltaxol e intermediários
O presente invento refere-se a um processo para a preparação de derivados de taxol ou de 10-desacetiltaxol, ou bacatina III ou desacetilbacatina III (daqui em diante também designados por derivados de taxano) com a fórmula geral:
(I) na qual R representa um radical t-butoxi ou fenilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo e Ar representa um radical fenilo.
Em EP-A-0 253 739 descreve-se a preparação do taxol a partir do Taxótero (3-t-butoxicarbonilamino-3-fenil-2hidroxipropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2-benzoiloxi-5fi,20βροχί-7β,ΙΟβ-di-hidroxi-9-oxo-ll-taxeno-13a-ilo) que pode, ele próprio ser obtido segundo o processo descrito em EP-A-0 3 36 841, por condensação do ácido
3-t-butoxicarbonilamino-3-fenil-hidroxi protegido em 2 e da 10-desacetilbacatina III convenientemente protegida. O taxol e o Taxótero apresentam propriedades antitumorais e De acordo com o Chem. Abstr. 114 os metabolitos do taxol que são derivados hidroxilados no núcleo fenilo em 3' ou no núcleo fenilo do benzoilo em 2, são nitidamente menos activos do que o taxol.
antileucémicas. 94569 q (1991),
De acordo com o invento, os derivados do taxano com a fórmula geral (I) podem ser obtidos da seguinte forma:
1) o derivado da oxazolidina de fórmula geral:
322
SM/CT N° 0452/99
Ar .COOH / \
Boc-N o
Ο (II) na qual Ar é definido como anteríormente, Boc representa o radical t-butoxicarbonilo e Rg R7, idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (fenilo) , ou arilo (fenilo) , ou Rg e R7 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se ligam, um ciclo com 4 a 7 átomos na cadeia, ê condensado com um derivado do taxano de fórmula geral:
na qual R'i representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidróxi tal como o radical
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e R2 representa um grupo protector de função hidróxi tal como o radical
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou um radical trialquilsililo, no qual cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, para se obter o produto com a fórmula geral:
322
SM/CT Ν’ 0452/99
na qual Ar, R']_, R2, Rg e R7 s^° definidos como anteriormente.
Geralmente, a esterificação é efectuada na presença de um agente de condensação tal como uma carbodiimida, tal como a diciclo-hexilcarbodiimida, ou um carbonato reactivo, tal como o carbonato de 2-dipiridilo, e de um agente de activação tal como uma dialquilaminopiridina, tal como a 4-dimetilaminopiridina, operando num solvente orgânico tal como o benzeno, o tolueno, os xilenos, o etilbenzeno, o isopropilbenzeno ou o clorobenzeno, a uma temperatura compreendida entre 60 e 90°C.
E particularmente vantajoso utilizar um excesso molar do ãcido com a fórmula (II) em relação ao derivado do taxano de fórmula (III), sendo o agente de condensação utilizado na quantidade estequiométrica em relação ao ácido de fórmula (II) e sendo o agente de activação utilizado na quantidade estequiométrica em relação ao derivado do taxano de fórmula (III) ·
O produto de fórmula geral (IV) na qual R'q é definido como anteriormente, e R2 representa um radical 2,2,2tricloroetoxicarbonilo, pode ser obtido por esterificação de um derivado do taxano de fórmula geral (III), na qual R'i é definido como anteriormente e R2 representa um radical trialquisililo seguido da substituição do radical trialquilsililo por um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, passando intermediariamente, pelo produto de fórmula geral:
(IVa)
Ar
322
SM/CT N° 0452/99 *í&
na qual Ar, R'i, Rg e R7 são definidos como anteriormente.
A esterificação pode ser efectuada nas condições anteriormente descritas.
produto de fórmula geral (IVa) pode ser obtido tratando o éster com a fórmula geral (IV) , na qual R2 representa um radical trialquilaililo, no qual cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, com ácido clorídrico gasoso, num álcool tal como o etanol.
O produto de fórmula geral (IV), na qual R2 bepresenta um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, pode ser obtido tratando o produto com a fórmula geral (IVa) com o cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo, operando num solvente orgânico básico tal como a piridina.
2) o produto com a fórmula geral (IV) , na qual R2 representa um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, é tratado com um ácido, inorgânico ou orgânico, eventualmente, num álcool, em condições sem qualquer efeito nos grupos protectores R']_ e R2, de forma a obter o produto de fórmula geral:
na qual Ar e R11 são definidos como anteriormente e R2 representa um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
De um modo geral, utiliza-se o ácido fórmico, eventualmente, num álcool, tal como o etanol, ou o ácido clorídrico gasoso num álcool tal como o etanol.
3) o produto com a fórmula geral (V) é tratado com um
392.
SM/CT Ν’ 0452/99 composto que permite introduzir, na função amino, .um radical t-butoxicarbonilo ou benzoilo, para se obter o produto com a fórmula:
na qual Ar, R e R'q são definidos como anteriormente e R2 representa um radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
De um modo geral, faz-se reagir o dicarbonato de di-tercbutilo ou o cloreto de benzoilo com o produto de fórmula geral (VI) , operando num solvente orgânico, tal como o cloreto de metileno, na presença de uma base inorgânica tal como o bicarbonato de sódio, ou de uma base orgânica tal como uma amina terciária, tal como a trietilamina.
4) o produto de fórmula geral (VI) é transformado no produto com a fórmula geral (I), por substituição dos grupos
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, representados por R']_ e R2 , por átomos de hidrogénio, sem tocar no resto da molécula.
De um modo geral, o produto com a fórmula geral (VI) é tratado com zinco, na presença de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 30 e 60 °C, ou usando um ãcido inorgânico ou orgânico, tal como o ãcido clorídrico ou o ãcido acético, em solução num álcool alifãtico, contendo 1 a 3 átomos de carbono, na presença do zinco.
produto com a fórmula geral (III) pode ser preparado nas condições descritas na Patente Europeia EP 0 336 841.
o ácido com a fórmula geral (II) pode ser obtido por
do éster com a fórmula geral:
R1 322
SM/CT H 0452/99 saponíficação, em meio básico
Ar
Boc-N
COOR, (VII) R6' na qual Ar, Rg e R7 oão definidos como anteriormente e R3 representa um radical alquilo, contendo 1 a 4 ãtomos de carbono, eventualmente substituído com um radical fenilo.
De um modo geral, a saponificação é efectuada usando uma base inorgânica, tal como um hidróxido de metal alcalino (lítio, sódio, potássio), um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino (bicarbonato de sódio, carbonato ou bicarbonato de potássio) em meio hidro-alcoólico, tal como uma mistura de metanol-água, a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, de preferência, a uma temperatura de cerca de 20°C.
O éster com a fórmula geral (VII) pode ser obtido por acção de um metoxialceno, eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (2-metoxipropeno) , de um gem-dimetoxialcano, eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (2,2-dimetoxipropano) ou de um gem-dimetoxicicloalcano, contendo 4 a 7 átomos de carbono, com um derivado da feniliso-serina com a fórmula geral:
Ar COOR3 (VIII) (CH3)3CO-CO-NH
OH na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente, sob a forma racémica ou, de preferência, sob a forma 2R, 3S.
De um modo geral, a reacção do metoxialceno, do gem-dimetoxialcano ou do gem-dimetoxicicloalcano com o produto com a fórmula geral (VIII) é efectuada operando num solvente orgânico inerte, na presença de um ácido forte, tal como o
322
SM/CT Ν' 0452/99 ácido p-toluenossulfónico, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional. Os solventes particularmente adequados são escolhidos de entre os hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno).
produto com a fórmula geral (VIII) pode ser obtido por acilação de um derivado da β-feniliso-serina com a fórmula geral:
h2n
Ar COOR, )-\ ?N OH (IX) na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente.
A reacção é realizada, de um modo geral, fazendo reagir o dicarbonato de di-terc-butilo, operando num solvente orgânico inerte tal como um éster, tal como o acetato de metilo ou de etilo, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C, de preferência, a uma temperatura de cerca de 20°C.
O derivado da β-feniliso-serina com a fórmula geral (IX) pode ser obtido por redução de uma hidroxiazida com a fórmula geral ·.
Ar COOR, )-\ ™ n3 oh na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente.
De um modo geral, a redução é efectuada usando hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carbono, operando num solvente orgânico inerte, tal como o acetato de etilo. De preferência, opera-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. É vantajoso efectuar a hidrogenação sob uma pressão compreendida entre 1 e 5 bar.
O produto com a fórmula geral (X) pode ser obtido por
322
SM/CT Μ”
0452/99
reacção de uma azida de metal alcalino, tal como a azida de sódio, com um éster do ãcido S-fenilglicídico com a fórmula qeral:
O
A
Ar CCORg na qual Ar e R3 são definidos como anteriormente.
De um modo geral, opera-se numa mistura hidro-orgânica, tal como uma mistura de ãgua-tetra-hidrofurano, â temperatura de refluxo da mistura reaccional.
éster com a fórmula geral (XI) pode ser obtido por desidro-halogenação de um produto com a fórmula geral:
(XII) na qual Ar é definido como anteriormente, Hal representa um ãtomo de halogéneo, de preferência, um ãtomo de bromo e R4 e R5, que sao idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo.
De um modo geral, opera-se na presença de um excesso de um alcoolato de metal alcalino, eventualmente preparado in situ, num solvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -80°C C +25°C.
O produto com a fórmula geral (XII) pode ser obtido por reacção de um aldeído com a fórmula geral:
Ar-CHO (XIII)
322
SM/CT Ν 0452/99 na qual Ar é definido como anteriormente, com um halogeneto com a fórmula geral:
Hai
(XIV) na qual Hal, R4 e R5 são definidos como anteriormente, previamente anionizado.
De um modo geral, opera-se num solvente orgânico inerte escolhido de entre os éteres (éter etílico) e os hidrocarbonetos alifáticos halogenados (cloreto de metileno) a uma temperatura compreendida entre -80°C e 25°C, na presença de uma amina terciária (trietilamina) e de um agente de enolização (triflato de di-n-butilboro) .
O produto com a fórmula geral (XIV) pode ser obtido por reacçao de um halogeneto de um ácido halogenoacético, de preferência, o brometo do ácido bromoacético, com a oxazolidinona correspondente.
Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão são efectuados em clorofórmio deuterado. De acordo com a natureza da cadeia lateral, a numeração dos átomos é a seguinte:
OH o
Cadeia linear
Cadeia cíclica
322
SM/CT N° 0452/99 io
As abreviaturas utilizadas têm os significados seguintes: s = singuleto d = dupleto dd = dupleto de dupletos t = tripleto q = quadrupleto m = maciço
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento:
EXEMPLO 1
A uma solução de 5,52 g de ácido 3 -terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico- (4S,5R) em 350 cm3 de tolueno, adicionam-se 3,55 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Agita-se a solução durante 10 minutos a uma temperatura de cerca de 20°C e, depois, adicionam-se 3 g de 4,106-diacetoxi-2a-benzoiloxi-56,20-epoxi-l, 13a-di-hidroxi-9oxo-7S-trietilsililoxi-ll-taxeno [preparado de acordo com o processo descrito por J-N. Denis et al. , J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988)] e 0,52 g de 4-dimetilaminopiridina. Em seguida, aquece-se o meio reaccional durante 2 horas a uma temperatura de cerca de 80°C e, após se ter arrefecido a mistura reaccional até uma temperatura de cerca de 20°C, adicionam-se 250 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 200 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se assim 10,8 g de um óleo cor-de-laranja que é purificado por cromatografia flash [eluente: diclorometanometanol (99,5-0,5 em volume)]. Após concentração, até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 60 a 73, obtêm-se 3,7 g de 3-tercbutoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato(4S,5R) de 4,10Ê-diacetoxi-2cc-benzoiloxi-5S, 20-epoxi-lhidroxi-9-oxo-76-trietilsililoxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue amarelo cujas características são as seguintes:
- poder rotatório: [α]20β = -45,3° (c=0,5; metanol)
322
SM/CT Ν’ 0452/99
- espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm)
7,35 ppm m, 5H, C5H5 (cadeia)
6,5 ppm s, 1H, H-10
6,25 ppm t, 1H, H-13
5,15 ppm m, 1H, CHN (H-41)
4,5 ppm m, 2H, CHO (H-5')+H-7
4,15 e 4,25 ppm 2d. , 2H, H-20
1,25 ppm O/ 15H, 0(0113)3+2 CH3 do ciclo taxeno
0,98 ppm t, 9H, CH3CS1
0,6 ppm 6H, CH2SÍ
Adicionam-se 3 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4
fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4,10fi-diacetoxi-2abenzoiloxi-5fi,20-epoxi-1-hidroxi-9-οχο-7β-trietilsililoxi-11taxeno-13a-ilo a 60 cm3 de uma solução etanólica 0,IN de ácido clorídrico gasoso mantido a 0°C. Agita-se o meio reaccional durante 48 horas a 0°C, adicionam-se, em seguida, 250 cm3 de diclorometano e, depois, uma mistura de 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e de 30 cm3 de água. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 2,8 g de um merengue branco que é purificado por cromatografia flash [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 15 a 30, obtêm-se 2,33 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4,10fi-diacetoxi-2ccbenzoiloxi-5Ê,20-epoxi-1,7E-di-hidroxi-9-oxo-11-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue amarelo cujas características são as seguintes:
- poder rotatório: [a] 20D = : -65,1° (c=l, metanol)
- espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm)
7,35 ppm m, 5H, C5H5 (cadeia)
6,3 ppm m, 2H, H-10 e H-13
5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4')
4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5')
4,45 PPm m. 1H, H-7
2d, 2H, H-20 m, 9H, C(CH3)3
322
SM/CT N° 0452/99
4,1 e 4,3 ppm 1,05 a 1,15 ppm
A uma solução de 2,3 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2 dimetil-4-fenil-5-oxazolidiriocarboxilato- (4S, 5R) de 4,10Sdiacetoxi-2a.-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-1,7S-di-hidroxi-9-oxo-11taxeno-13a-ilo em 35 cm3 de piridina, adicionam-se, gota a gora, durante 10 minutos!, 0,4 cm3 de clorotormato de
2,2,2-tricloroetilo. Aquece-se o meio reaccional a 80°C durante 1 hora e, depbis, adicionam-se 0,36 cm3 de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo. Mantém-se o meio reaccional durante 4 horas ei 80°C, adicionam-se então 0,36 cm3 de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo e mantém-se a temperatura a 80°C durante 30 minutos. Após se ter arrefecido o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 20 °C, adicionam-se 175 cm3 de água, 175 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 150 cm3 de diclorometano. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 25 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas, sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 2,8 g de um merengue branco que é purificado por cromatografia flash [eluente.· diclorometano-rnetanol (99-1 em volume)]. Após concentração até â secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cercéi de 40°C, das fracções 28 a 42, obtêm-se 2,57 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil5-oxazolidinocarboxilato-(4$,5R) de 4,10S-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas característica^ são as seguintes:
- poder rotatório: [α]3(^ρ = -55° (c=0,5; metanol)
- espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm)
7,35 ppm m, 5H, C-6h5 (cadeia
6,4 ppm s, 1H, n-io
6,25 ppm t, 1H, H-13
5,6 ppm dd, 1H, H-7
5,1 ppm m, 1H, CHN (H-4')
R3 322.
SM/CT N° 0452/99 13
5,05 e 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13
4,5 ppm d, 1H, CHO (H-5')
4,1 e 4,3 ppm 2d, 2H, H-20
1,05 a 1,15 ppm m, 9H, C(CH3)3
Agita-se uma solução de 3,2 g de 3-terc-butoxicarbonil2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4,10βdiacetoxi-2a-benzoiloxi-5β,2 0-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7£- (2,2,2tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo em 32 cm3 de ácido fórmico, durante 4,5 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Concentra-se o meio reaccional até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 3 0°C. Coloca-se o resíduo obtido em solução em 150 cm3 de diclorometano, lava-se esta solução com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sõdio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 2,74 g de um merengue castanho-claro que é purificado por cromatografia flash [eluente: diclorometanometanol (99-1 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracçoes 13 a 25, obtêm-se 2,17 g de 3-amino-2-hidroxi-3fenilpropionato-(2R, 3S) de 4,10fè-diacetoxi-2a-benzoiloxi5S,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β-(2,2,2 -tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes:
- poder rotatório: - espectro de RMN [ct]20p = (400 MHz; = -60,2° (c=0,5; desvios em ppm)
7,4 a 7,25 ppm m, 5H, CgHg (cadeia)
6,4 ppm s, 1H, H-10
6,15 ppm t, 1H, H-13
5,55 ppm dd, 1H, H-7
5,05 e 4,65 ppm 2d, 2H, ch2cci3
4,35 ppm m, 2H, H-2' e H-3'
4,15 e 4,3 ppm 2d, 2H, H-20
3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10Sdiacetoxi-2a-benzoiloxi- 5β,2 0- epoxi-1-hidroxi- 9-oxo- 7β (2,2,2
tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxeno-13α-ilo pode igualmente ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 0,1 g de 3-terc-butoxicarbonil2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,SR) de 4,10Sdiacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7fè-(2,2,2tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo numa mistura de 1,4 cm3 de uma solução etanólica 3,4N de ácido clorídrico gasoso e de 0,6 cm3 de diclorometano, durante 7 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Ao meio reaccional adicionam-se então 2 cm3 de diclorometano, 1 cm3 de água e 1 cm3 de uma solução, aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 0,1 g de um merengue amarelo que é purificado por cromatografia flash [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracçoes 14 a 20, obtêm-se 0,023 g de 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato(2R,3S) de 4,10fi-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi~lhidroxi-9-oxo-7S-(2,2,2-tricloroetoxi) carboniloxi-11-taxeno13a-ilo sob a forma de um merengue branco.
A uma solução agitada de 2,1 g de 3-amino-2-hidroxi-3fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10S-diacetoxi-2a-benzoiloxi5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxeno-13a-ilo em 52,5 cm3 de acetato de etilo, adiciona-se uma mistura de 14 0 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e de 14 0 cm3 de água. Em seguida, adicionam-se, durante 2 minutos, 0,277 cm3 de cloreto de benzoílo. Agita-se o meio reaccional durante 15 minutos a uma temperatura do ccrca dc 24°C, decanta-se a fase aquosa e, depois, extraí-se com 3 vezes 50 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se atê à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 2,3 g de um merengue castanho-claro
322
SM/CT N° 0452/99 que é purificado por cromatografia flash [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)]. Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 31 a 38, obtêm-se 2,03 g de 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4,10fidiacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidróxi-9-oxo-7Ê-(2,2,2trícloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes:
-41,9° (c=0,5; metanol)
- poder rotatório: [a]20p
- espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm)
8,15 ppm d, 2H ]
7,8 ppm d, 2H ] 2 x CsH5CO + C
7,6 ppm t, 1Η ]
7,6 a 7,3 ppm m, 10H ]
7,05 ppm d, IH, NH
6,35 ppm s, IH, H-10
6,2 ppm t, IH, H-13
5,8 ppm dd, IH, H-3'
5,55 ppm dd, IH, H-7
5,05 e 4,62 ppm 2d, 2H, CH2CC13
4,8 ppm d, IH, H-2'
4,2 e 4,35 ppm 2d, 2H, H-20
(cadeia)
O 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R, 3S) de 4,10S-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5S,2 0-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7Ê(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11-taxeno-13a-ilo pode ser transformado em taxol por substituição do grupo 2,2,2tricloroetoxicarbonilo por um átomo de hidrogénio, usando zinco, na presença de ácido acético, de acordo com o processo descrito na Patente Europeia EP 0 253 738.
O ãcido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) pode ser preparado da seguinte forma:
A uma solução agitada de 12,8 g de 3-terc-butoxicarbonil2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo em 200 cm2 de etanol, adiciona-se, durante 10 minutos, uma solução de 4,62 g de hidrato de hidróxido de lítio em 80 cm3
322
SM/CT Η’ 0452/99 de ãgua. Após 10 minutos de agitação suplementar, concentra-se o meio reaccional até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Dissolve-se o resíduo obtido em 70 cm3 de água e, depois, extrai-se com 3 vezes 20 cm3 de óxido de isopropilo. Em seguida, acidifica-se a fase aquosa até um pH de cerca de 2,6 pela adição de cerca de 100 cm3 de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e, depoic, extrai-se com 3 vezec 50 cm3 de diclorometano. Secara-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentrara-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 11,3 g de ãcido 3-terc-butoxicarbonil-2,2dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) sob a forma de um óleo amarelo cujas características são as seguintes:
- poder rotatório: [a]20p = -3,3° (c=0,8; CHCI3)
- espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm)
7,4 ppm m, 5H, C6H5
5,2 ppm m, 1H, CHN
4,55 ppm d, 1H, CHO
1,85 ppm s, 3H, C-CH3
1,75 ppm s, 3H, C-CH3
1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3
O 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 11,7 g de 3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropíonato-(2R,3S) de etilo, de 3,6 cm3 de 2-metoxipropeno e de 0,06 g de ácido p-toluenossulfónico em 120 cm3 de tolueno, durante 1 hora, a uma temperatura de cerca de 20°C. Leva-se o meio reaccional à ebulição e, depois, adicionam-se 0,06 g de ãcido p-toluenossulfónico. Recolhe-se o destilado num recipiente graduado enquanto que se adiciona, gota a gota, uma solução de 18 cm3 de 2-metoxipropeno em 82 cm3 de tolueno de modo a manter constante o volume do meio reaccional. Após 1 hora e 20 minutos de destilação, adicionam-se 0,06 g de ácido p-toluenossulfónico e, depois, prossegue-se a destilação
322
SM/CT Ν’ 0452/99 durante 10 minutos; o volume de destilado recolhido é então de 100 cm3. Arrefece-se o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 20°C, e adicionam-se então 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 10 cm·3 de diclorometano; secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura dc ccrca de 40°C. Obtêm-se assim 20,8 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre 630 g de gel de sílica [diâmetro da coluna: 5,5 cm, eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) , fracçoes de 100' cm3] . Após concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracçoes 3 a 9, obtêm-se 13 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S, 5R) de etilo sob a forma de um óleo amarelo cujas caracteristicas são as seguintes:
- poder rotatório: : [a]20D = -7,3° (c=l; CHCl
- espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm):
7,3 ppm m, 5H, CeH5
5,05 ppm m, 1H, CHN
4,45 ppm d, 1H, CHO
4,25 ppm q, 2H, och2_
1,8 ppm s, 3H, c-ch3
1,7 ppm s, 3H, c-ch3
1,3 ppm t, 3H, O-C-CH3
1,1 ppm m, 9H, C(CH3)3
3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3 -fenilpropionato(2R,3S) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo seguinte:
A uma solução agitada de 16 g de 3-amino-2-hidroxi-3fcnilpropionato (2R,3S) de etilo em ICO cm3 de diclorometano, adicionam-se 7,1 g de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, adicionam-se, durante 40 minutos, uma solução de 22,1 g de dicarbonato di-terc-butilo em 40 cm3 de diclorometano. Agita-se o meio reaccional durante 3,25 horas a uma temperatura de cerca de 20°C e, depois, adicionam-se 150 cm3
322
SM/CT Ν’ 0452/99 de água. Decanta-se a fase orgânica, extrai-se a fase aquosa com 50 cm3 de diclorometano e, depois, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Tritura-se o resíduo obtido em 50 cm3 de éter isopropílico; filtra-se o sólido obtido e, depois, seca-se sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 11,9 g de 3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3~fenilpropionato-(2R,3S) de etilo sob a forma de um pó branco que funde a 124°C, cujo poder rotatório é [a]20p = 6,3° (c=l; CHCI3).
O 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropíonato-(2R, 3S) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito por H. Honig et al, Tetrahedron, 46, p, 3841 (1990).
EXEMPLO 2
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 10 g de ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimeti1-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) e de 12,6 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20epoxi-1,13a-di-hidroxi-9-oxo-7E,ΙΟδ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno, obtêm-se, após purificação por cromatografia flash [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)] e concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 22 a 39, obtêm-se 14 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S, 5R) de 4-acetoxi-2abenzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidróxi-9-οχο-7δ,ΙΟδ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi) carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas caracteristicas são as seguintes:
- poder rotatório: [α]2θο = -37,2° (c=l; metanol)
- espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm)
7,4 a 7,2 ppm m, 5H, CgHg (cadeia)
6,25 ppm t, IH, H-13
6,2 ppm s, IH, H-10
5,55 ppm dd, IH, H-7
5,1 ppm m, IH, CHN (H-4')
322
SM/CT H° 0452/99
4,9 e 4,6 ppm 7,78 ppm 4,45 ppm
4.1 e 4,28 ppm
1.1 ppm
2d, 2H, CH2CC13 s, 2H, CH2CCl3 d, 1H, CHO (H-5') 2d, 2H, H-20 m, 9H, C(CH3)3
O 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5,20-epoxi-l, 13ct-di-hidroxi-9oxc-73,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno pode ser preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia EP 0 253 738.
EXEMPLO 3
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 14 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi2a-benzoiloxi-5Ê,20-epóxi-1-hidróxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bis-(2,2,2tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo, obtêm-se, após purificação por cromatografia flash [eluente.- diclorometanometanol (95-5 em volume)] e concentração até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 7 e 8, obtêm-se 6,3 g de 3-amino-2-hidróxi-3 fenilpropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20epoxi-l -hidróxi -9 -oxo- 7β,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são as seguintes:
- poder rotatório: [a]20D = : -39,7° (c=l; metanol
- espectro de RMN (400 MHz; desvios em ppm)
7,45 a 7,3 ppm m, 5H, C5H5 (cadeia)
6,3 ppm s, 1H, H-10
6,22 ppm t, 1H, H-13
5,6 ppm dd, 1H, H-7
4,95 e 4,65 ppm 2d, 2H, CH2CC13
4,8 ppm s, 2H, ch2cci3
4,40 ppm m, 3H, H-2'+H-3 ' +H-20
4,2 ppm d, 1H, H-20
O 3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epóxi-1-hidróxi-9-oxo-7E,ΙΟβ-bis(2,2,283 322
SM/CT Ν’ 0452/99 «$s$r tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo é transformado em 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2ct-benzoiloxi 5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7Ê,10Sbis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo por reacção com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de uma base inorgânica ou orgânica.
O 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato(2R,3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-1-hidróxi-9οχο-7β,10S-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13ccilo é transformado em 3-terc-butoxicarbonilamino-r2-hidroxi-3fenilpropionato- (2R, 3S) de 4-acetoxi-2cc-benzoiloxi-5fi, 20epoxi-1,7β,10fi-tri-hidroxi-9-oxo-ll-taxeno-13a-ilo por substituição dos grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo por um átomo de hidrogénio, usando zinco na presença de ácido acético, de acordo com o processo descrito no pedido de Patente Europeia EP 0 253 738.
EXEMPLO 4
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 0,54 g de ácido 3-tercbut oxicarbonil-2 ,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolídinocarboxílico(4SR,5RS) e de 0,47 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,10-epoxi1,13cc-di-hidróxi-9-oxo-7E,10S-bis(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno, obtêm-se, após purificação por cromatografia flash [eluente: diclorometano-metanol (99,5-0,5 em volume)] e concentração até à secura das fracções 9 a 11, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, 0,5 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S, 5R) de 4-acetoxi-2ct-benzoiloxi-5fi, 20-epoxi-lhidroxi-9-oxo-7S,10Ê-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco cujas características são idênticas ãs do produto obtido no Exemplo 2 .
O ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5oxazolidinocarboxílico-(4SR,5RS) pode ser obtido nas condições descritas no Exemplo 1, para a preparação do ácido 3-terc83 322
SM/CT Ν’ 0452/99 (β <** butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico(4S,5R) .
Deste modo, a partir de 5 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4SR,5RS) de etilo, obtêm- se 4,54 g de ãcido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4SR,5RS) sob a forma de um
solido branco que funde a 110°C, cujas características
seguintes:
- espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm)
7,4 ppm m, 5H, C6H5
5,2 ppm m, 1H, CHN
4,55 ppm d, 1H, CHO
1,85 ppm s, 3H, C-CH3
1,75 ppm s, 3H, C-CH3
1,2 ppm m, 9H, C(CH3)3
O 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolídínocarboxilato-(4SR,5RS) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Leva-se uma solução de 0,42 g de 3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2RS,3SR) de etilo, de 1 cm3 de 2,2-dimetoxipropano e de 0,01 g de ãcido p-toluenossulfónico em 10 cm3 de tolueno, â ebulição durante 15 minutos; recolhem-se 5 cm3 de destilado. Adicionam-se então 5 cm3 de tolueno e 1 cm3 de 2,2-dimetoxipropano e, depois, destilam-se de novo 5 cm3 de destilado durante 15 minutos. Repete-se este processo duas vezes. Arrefece-se o meio reaccional até uma temperatura de cerca de 20°C, e adicionam-se então 20 cm3 de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 20 cm3 de diclorometano; secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 0,42 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia sobre 15 g de gel de sílica (diâmetro da coluna: 1,5 cm; eluente: diclorometano; fracções de 10 cm3). Após concentração até à
322
SM/CT K 0452/99
secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, das fracções 6 a 13, obtêm-se 0,2 g de 3-tercbutoxicarbonil-2,2 -dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato(4SR,5RS) de etilo sob a forma de um óleo amarelo cujas caracteristicas são as seguintes:
- espectro de RMN (250 MHz; desvios em ppm)
7,3 ppm m, 5H, CgH5
5,05 ppm m, 1H, CHN
4,45 ppm d, 1H, CHO
4,25 ppm q, 2H, och2_
1,8 ppm s, 3H, c-ch3
1,7 ppm s, 3H, c-ch3
1,3 ppm t, 3H, 0-C-CH3
1,1 ppm m, 9H, c(ch3)3
O 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato(2RS,3SR) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 para a preparação do 3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo.
Deste modo, a partir de 0,78 g de 3-amino-2-hidroxi-3fenilpropionato-(2RS, 3SR) de etilo, obtêm-se 0,6 g de 3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2RS,3SR) de etilo sob a forma de um pó branco que funde a 102°C.
3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2RS,3SR) de etilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito por H. Honig et al., Tetrahedron, 46, p. 3841 (1990).
EXEMPLO 5
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 1,7 g de ácido 3-tercbutoxicarbonil-2,2-dietil-4 -fenil-5-oxazolidinocarboxílico(4S,5R) e de 2,9 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi1,13a-di-hidroxi-9-oxo-7S,ΙΟβ-bis-(2,2,2 -tricloroetoxí)carboniloxi-ll-taxeno, obtêm-se 3,5 g de 3-terc-butoxicarbonil-2,2dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S, 5R) de 4-acetoxi2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7S-10S-bis-(2,2,2-
322
SM/CT N° 0452/99 tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo sob a forma de um merengue branco.
- poder rotatório: [α]2θρ _ _4i,2° (c-1; metanol)
3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2cc-benzoiloxi-5Ê,20-epoxi-lhidroxi-9-οχο-7β,10S-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-11taxeno-13a-ilo é transformado no 3-amino-2-hidróxi-3fenilpropionato-(2R,3S) de 4-acetoxi-2ct-benzoiloxi-5S,20epoxi-1-hidróxi-9-oxo-7S,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo por reacção com ãcido fórmico como se descreveu no Exemplo 1 para o 3-terc-butoxicarbonil-2,2 dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi2ot-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7fi,10S-bis-(2,2,2tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13ct-ilo. O produto assim obtido possui as características físicas, em todos os aspectos idênticas às descritas no Exemplo 4 para o mesmo produto.
- poder rotatório: [ct] 20p = -38,3° (c=0,8; metanol) .
O ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) pode ser obtido nas condições que se descrevem no Exemplo 1 para a preparação do ãcido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R). Deste modo, a partir de 2,3 g de 3terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-feníl-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo, obtêm-se 1,7 g de ácido 3-tercbutoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico(4S,5R) sob a forma de cristais brancos que fundem a 185°C.
- poder rotatório: [α]2% = +2,4° (c= 0,5; metanol).
3-terc-butoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 2,5 g de 3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo, de 1,12 g de 3,3-dimetoxipentano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridínio em 25 cm2 de tolueno, durante
322
SM/CT N° 0452/99 horas, a uma temperatura de cerca de 20°C. Aquece-se a mistura reaccional até à ebulição e recolhe-se o destilado num recipiente qraduado. Após ter recolhido 20 cm3 de destilado, adiciona-se uma solução de 1,12 g de 3,3-dimetoxipentano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridínio em 10 cm3 de tolueno, ao meio reaccional, e aquece-se ao refluxo do tolueno durante 5 horas. Arrefece-se o meio reaccional atê uma temperatura dc cerca dc 20°C c, em seguida, adicionam-se 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 10 cm3 de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se atê á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 2,3 g de 3-tercbutoxicarbonil-2,2-dietil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato(4S,5R) de etilo sob a forma de um óleo amarelo.
- poder rotatório: [a]20o = -8,9° (c=l; metanol).
O 3,3-dimetoxipentano pode ser preparado de acordo com o processo descrito por Lorette et al. , J. Org. Chem., 24 , 1731, (1959).
EXEMPLO 6
Procedendo de uma forma análoga à que se descreveu no Exemplo 1, mas a partir de 0,9 g de ácido 3-tercbutoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) e de 1,443 g de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi5β,20-epóxi-1,13a-di-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno, obtêm-se 1,85 g de 3-tercbutoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5fi,20-epoxi-lhidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-lltaxeno- 13a- ilo, sob a forma de um merengue branco.
O 3-terc-butoxi c arboni1-2-espirociclo-hexano-4-feni1-5oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7B,ΙΟβ-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboiiiloxi-ll-Laxeno-l3u-ilo é transformado no 3-amino-283 322
SM/CT N° 0452/99 ifiB»
hidroxi-3-fenilpropionato- (2R, 3S) de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi5β, 20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7E,10S-bis-(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi -11 caxcr.c - 13a-ilo por reacção com ácido fórmico como se descreveu no Exemplo 1 para o 3-terc-butoxicarbonil2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de 4acetoxi-2a-benzoiloxi-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S,ΙΟβ-bis(2,2,2-tricloroetoxi)carboniloxi-ll-taxeno-13a-ilo. 0 produto assim obtido possui as caracteristicas físicas em todos os aspectos idênticas às que se descreveram no Exemplo 3 para o mesmo produto.
- poder rotatório: [cc] 20g = -41,7° (c=0,5; metanol) .
O ácido 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4fenil-5-oxazolidinocarbox£lico-(4S,5R) pode ser obtido nas condições que se descreveram no Exemplo 1 para a preparação do ácido 3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S, 5R). Deste modo, a partir de 1,2 g de 3-tercbutoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato- (4S,5R) de etilo, obtém-se 1 g de ácido 3-tercbutoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4 -fenil-5-oxazolidinocarboxílico-(4S,5R) sob a forma de um merengue branco.
- poder rotatório: [ct]20g = -4,5° (c=0,5; metanol).
3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclo-hexano-4-fenil-5oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo pode ser preparado da seguinte forma:
Agita-se uma solução de 2,5 g de 3-tercbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato-(2R,3S) de etilo, de 1,22 g de 1,1-dimetoxiciclo-hexano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridinio em 25 cm2 de tolueno, durante 3 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. Aquece-se a mistura reaccional até à ebulição e recolhe-se o destilado num recipiente graduado. Após ter recolhido 20 cm2 de destilado, adiciona-se, ao meio reaccional, uma solução de 1,22 g de 1,1-dimetoxiciclo-hexano e de 25 mg de p-toluenossulfonato de piridinio em 10 cm2 de tolueno e aquece-se ao refluxo do tolueno durante 30 horas. Arrefece-se o meio reaccional até
322
SM/CT Ν’ 0452/99 uma temperatura de cerca de 20°C, e adicionam-se, em seguida, 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Decanta-se a fase aquosa e, depois, extrai-se com 2 vezes 10 cm3 de diclorometano. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se 2,6 g de um merengue branco que é purificado por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,0630,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro (eluente: diclorometano) recolhendo fracções de 25 cm3 . Reunera-se as fracções 6 a 13 e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 1,25 g de 3-terc-butoxicarbonil-2-espirociclohexano-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato-(4S,5R) de etilo sob a forma de um óleo amarelo.
O 1,1-dimetoxiciclo-hexano pode ser preparado pelo processo descrito por Lorette et al., J. Org. Chem., 24, 1731, (1959).
-7 ABR.
Lisboa
Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. =0 AGENTE OFICIAL=
ENG.· ANTÓNIO JOÃO
OA CUNHA rERRESRA Ag. Of. Pr. ind.
Rua das Fiores, 74-4,’ 1600 LISBOA de taxol ou geral:
CÓPIA
9K
322
SM/CT Ν’ 0452/99
1/4

Claims (8)

1 - Processo de preparação de derivados 10-desacetiltaxol (i.e., do taxano) de fórmula de na qual R representa um radical t-butoxi ou fenilo, R]_ representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo e Ar representa um radical fenilo, caracterizado por compreender:
a) a condensação de um derivado de oxazolidina de fórmula geral:
,COOH
8oc-N, ,0 '«7 (I!) na qual Ar é definido como anteriormente, Boc representa o radical t-butoxicarboniio e Rg e R7, que são iguais ou diferentes, representam um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente, substituído com um ou vários radicais arilo (fenilo), ou arilo (fenilo), ou Rg e R7 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se ligam, um ciclo com 4 a 7-, elementos com um derivado de taxol ou de 10-desacetiltaxol de fórmula geral:
na qual R' ]_ representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidróxi e R2 representa um grupo protector da função hidróxi, para se obter um produto de fórmula geral:
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2/4 (IV) na qual Ar, R1 χ, Rg , Rg e R·/ são definidos como anteriormente,
b) o tratamento em meio ãcido, em condições sem efeito sobre R'i e Rg, para se obter o produto de fórmula geral:
na qual R']_ e Rg são definidos como anteriormente,
c) o tratamento com um reagente conveniente, que permita introduzir um radical t-butoxicarbonilo ou benzoilo na função amino, para se obter um produto com a fórmula geral:
d) a substituição dos grupos protectores R']_ e Rg por átomos de hidrogénio, em condições apropriadas e, depois,
e) o isolamento e, eventualmente, a purificação do produto obtido.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os radicais protectores representados por R']_ e Rg serem radicais 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou radicais que podem ser transformados em radicais 2,2,2tricloroetoxicarbonilo.
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3 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a condensação do produto de fórmula geral (II) com o derivado de taxol ou de 10-desacetiltaxol de fórmula geral (III) ser efectuada na presença de um agente de condensação e de um agente de activação.
4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o tratamento selectivo do produto de fórmula geral (IV) ser efectuado usando um ácido inorgânico ou orgânico, eventualmente, num álcool.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a introdução de um radical t-butoxicarbonilo ou benzoílo no produto de fórmula geral (V) ser efectuada usando dicarbonato de di-t-butilo ou cloreto de benzoílo.
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a substituição dos grupos protectores, representados por R']_ e R2, pelos átomos de hidrogénio, ser efectuada usando zinco em meio de ácido acético ou usando um ácido inorgânico ou orgânico num álcool alifático, na presença de zinco.
7 - Derivados da oxazolidina de fórmula geral Ar COOH
3oc-N caracterizados por Ar ser definido como em qualquer uma das reivindicações 1 t-butoxicarbonilo representar iguais ou o radical diferentes, 4 átomos de ou 2, Boc e Rg e R7, representarem um radical alquilo contendo 1 a carbono eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo (fenilo) , ou arilo (fenilo) , ou Rg e R7 formarem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se ligam, um ciclo de 4 a 7 elementos.
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8 - Processo de preparação de derivados da oxazolidina de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se fazer reagir um metoxialceno, eventualmente, substituído com um ou vários radicais arilo, um dimetoxialcano eventualmente substituído com um ou vários radicais arilo, ou um gem-dimetoxicicloalcano contendo 4 a 7 átomos de carbono, com um dei-ivado da feniliso-serina de fórmula geral:
3oc-NH
OH na qual Ar é definido como na reivindicação 1, Boc representa o radical t-butoxicarbonilo e R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído com um radical fenilo e, depois, se saponificar o produto obtido.
Lisboa, β. JUL. 1999
Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. =0 AGENTE OFICIAL=
ÍENG.· ANTÓNIO JOÃO ! DA CUNHA FERREIRA
Ág. Of. Pr. Ind.
Ru® dos Flores, 74 - 4,* 1Ξ0Ο LISBOA
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