KR100400810B1 - 옥사졸리딘중간체를사용하는탁산의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 파클리탁셀 및 이의 유사체와 같은 C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산의 제조에 있어서 중간체로서 사용되는 신규한 옥사졸리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 옥사졸리딘을 커플링시켜 상기 언급한 탁산을 형성시키는 신규한 방법 및 옥사졸리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

옥사졸리딘 중간체를 사용하는 탁산의 제조 방법
본 발명은 파클리탁셀 및 이의 유사체와 같은 C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산의 제조에 중간체로서 이용되는 신규한 옥사졸리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 옥사졸리딘의 신규한 제조 방법 뿐만아니라 옥사졸리딘을 커플링시켜 측쇄 함유 탁산을 형성시키는 신규한 방법에 관한 것이다.
탁산은 제약 분야에서 이용되는 디테르펜 화합물이다. 예를들면, 다음 구조식을 갖는 탁산인, 파클리탁셀 (Taxol?)은 효과적인 항암제인 것으로 밝혀졌다.
상기식에서, Ph는 페닐이고, Ac는 아세틸이고, Bz는 벤조일이다.
다음 구조식을 갖는 화합물 탁소테레가 또한 항암제인 것으로 보고된 바 있다:
파클리탁셀과 같은 천연 탁산은 식물에서 발견될 수 있으며, 이로부터 단리되고 있다. 그러나, 상기와 같은 탁산은 비교적 소량으로 식물에 존재하므로, 예를들면, 파클리탁셀의 경우, 본 화합물 원료를 형성하는, 성장이 느린 주목을 대량으로 필요로 한다. 따라서 당해 분야에서는 파클리탁셀과 같은 천연 탁산의 제조를 위한 반합성 경로를 포함한 합성 경로 뿐만아니라 제약상 유용한 이의 유사체의 제조 경로를 지속적으로 찾고 있었다. 특히, 탁산 핵에 C-13 아실옥시 측쇄를 부가하는 효과적인 방법은 C-13 아실옥시 측쇄가 존재함으로써 약리 활성을 부여하거나 약리 활성을 갖는 것으로 더욱 용이하게 전환되는 탁산을 제공하도록 하는 것이다.
본 발명은 C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산의 제조에 중간체로서 유용한 신규한 옥사졸리딘을 제공하는 것이다. 본 발명의 신규한 옥사졸리딘의 제조 방법과 같이, C-13에 직접 결합된 히드록실기를 함유하는 탁산과 본 발명의 옥사졸리딘 중간체를 커플링시켜 상기 C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산을 제공하는 신규한 방법이 또한 제공된다.
특히, 일반식(I) 및 (II)의 신규 옥사졸리딘 및 이의 염이 제공된다:
상기식에서
R1은 수소, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이고;
R1*는 수소, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이며, 단 R2가 아릴인 때 R1*은 t-부톡시카르보닐이 아니고;
R2는 아릴, 헤테로시클로 또는 알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로이고;
R5및 R6는 (a) 서로 독립적으로 수소이거나; (b) 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로기를 형성하고;
R8은 알킬 또는 아릴이다.
본 발명의 신규한 옥사졸리딘은 파클리탁셀 및 이의 유사체와 같은 C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산의 제조에 있어 중간체로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 일반식(I) 및 (II)의 중간체를 C-13에 직접 결합된 히드록실기를 함유하는 탁산과 커플링시켜 다음 일반식(VI)의 C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산을 제공하는 신규한 방법을 제공한다.
상기식에서
R1은 수소, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이고;
R2는 아릴, 헤테로시클로 또는 알킬이고;
T는 잔기의 C-13에 직접 결합된 탁산 잔기이다.
커플링은 하기 기재되는 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태로, 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염은
(a) 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을 커플링제의 존재하에서 일반식(IV)의 화합물과 접촉시켜 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계;
(b) 상기 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염을 개환제와 접촉시켜 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R5, R6및 T는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법의 단계 (a) (R1이 R1*인 경우) 및 (b)는 각각 자체가 신규한 방법이다. 또한, 일반식(III) 및 (V)의 화합물 및 이들의 염은 R1이 R1*인 경우 신규하다.
일반식(III)의 화합물로는 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물이 있다. R4가 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 R4가 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(III)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 신규한 방법에 의해 R1이 R1*인 일반식(III)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 가수분해를 수행할 수 있는 화합물이라면 어느 것이나 가수분해제로서 사용할 수 있다. 가수분해제의 예를 든다면, 수산화물 (예: 수산화바륨과 같은 금속 수산화물, 또는 바람직하게는 수산화리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물)의 수용액과 같은 수성 염기가 있다. 염기와 접촉시켜 일반식(III)의 화합물의 카르복실산 염을 수득한다. 산, 바람직하게는 HCl과 같은 무기산과 접촉시켜 R4가 수소인 일반식(III)의 화합물 (즉, 이는 유리 카르복실산기를 함유함)을 수득한다. R1이 R1*가 아닌 일반식(III)의 화합물은 R1이 R1*인 일반식(III)의 화합물의 제조에 대해 본원에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 양태로, 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염은
(a) 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염을 커플링제의 존재하에서 일반식(IV)의 화합물과 접촉시켜 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
(b) 상기 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염을 개환제와 접촉시켜 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할수 있다.
상기식에서, R1, R2, R8및 T는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법의 단계 (a) 및 (b)는 각각 자체가 신규한 방법이다. 또한, 일반식(VII) 및 (VIII)의 화합물 및 이들의 염은 신규하다.
일반식(VII)의 화합물은 R4가 수소인 일반식(II)의 화합물이다. R4가 수소가 아닌 일반식(II)의 화합물은 R4가 수소가 아닌 일반식(II)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(VII)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 신규한 방법에 의해 일반식(VII)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 일반식(II)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(VII)의 화합물을 형성시키는 것은 R4가 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(III)의 화합물을 형성시키는 것에 대해 상기한 바와 같이 수행할 수 있다.
본 발명의 옥사졸리딘 환은 하기와 같이 번호를 매긴다:
4- 및 5-번 위치의 탄소 원자에 대해, 일반식(I) 및 (II)의 옥사졸리딘 화합물은 각각 하기와 같은, 4가지 입체이성체 (Ia) 또는 (IIa), (Ib) 또는 (IIb),(Ic) 또는 (IIc) 및 (Id) 또는 (Ild)로 존재할 수 있다:
탁산의 입체화학이 이의 제약 활성에 영향을 줄 수 있기 때문에, 목적하는 입체화학을 갖는 최종 탁산 제품을 제공하는 옥사졸리딘 중간체를 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(I) 또는 (II)의 화합물의 입체이성체 혼합물의 사용이 본 발명에서 고려되지만, 최종 생성물에 목적하는 입체화학성을 제공하는 단일 입체이성체를 사용하는 것이 출발 물질의 용도를 더욱 효율적으로 하고 분리 및 정제 공정이 덜 복잡하게 할 수 있다.
본 발명이 하기와 같이 더 기술된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알크"는 임의로 치환된 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소기, 바람직하게는 정상쇄중 탄소수가 1 내지 12인 탄화수소기를 나타낸다. 상기와 같은 기의 비치환된 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실등이다. 치환체의 예로는 하기와 같은 하나 이상의 기가 포함될 수 있다: 할로, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록시 또는 보호된 히드록시, 카르복실 (-COOH), 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일(NH2-CO-), 아미노 (-NH2), 모노 또는 디알킬아미노, 또는 티올 (-SH)가 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "저급 알크" 또는 "저급 알킬"은 정상쇄중 탄소수가 1 내지 6인 알킬에 대해 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 각각 산소 결합 (-O-) 또는 황 결합 (-S-)을 통해 결합된 상기한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통하여 결합된 알콕시기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통하여 결합된 알킬기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 결합을 통하여 결합된 알킬카르보닐기를 나타낸다. 용어 "모노알킬아미노"또는 "디알킬아미노"는 각각 상기한 바와 같이 1 또는 2개의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은 탄소 대 탄소 이중결합을 1개 이상 함유하는, 알킬에 대해 상기한 바와 같은 임의 치환된 기를 나타낸다. 치환체의 예로는 상기한 바와 같은 알킬기 하나 이상 및(또는) 알킬 치환체로서 상기한 하나 이상의 기가 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은 탄소 대 탄소 삼중결합을 1개 이상 함유하는, 알킬에 대해 상기한 바와 같은 임의 치환된 기를 나타낸다. 치환체의 예로는 상기한 바와 같은 알킬기 하나 이상 및(또는) 알킬 치환체로서 상기한 하나 이상의 기가 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인, 임의로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 비치환된 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 및 아다만틸이 있다. 치환체의 예로는 상기한 바와 같은 알킬기 하나 이상 및(또는) 알킬 치환체로서 상기한 하나 이상의 기가 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 부분적으로 불포화 고리를 형성하는 탄소 대 탄소 이중결합을 1개 이상 함유하는, 시클로알킬에 대해 상기한 바와 같은 임의 치환된 기를 나타낸다. 치환체의 예로는 상기한 바와 같은 알킬기 하나 이상 및(또는) 알킬 치환체로서 상기한 하나 이상의 기가 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "아르" 또는 "아릴"은 바람직하게는 1 또는 2개의 고리를 함유하고 고리의 탄소수가 6 내지 12인, 임의 치환된, 호모시클릭 방향족기를 나타낸다. 비치환된 기의 예로는 페닐, 비페닐, 및 나프틸이 있다. 치환체의 예로는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의, 니트로기, 상기한 바와 같은 알킬기 하나 이상 및(또는) 알킬 치환체로서 상기한 하나 이상의 기가 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐기를 통하여 결합된 상기한 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 적어도 하나의 환중에 헤테로 원자를 하나 이상 갖는 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화 방향족 또는 비-방향족 시클릭기로, 바람직하게는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기를 나타낸다. 헤테로시클로기는 고리중에 예를들면, 산소 원자 1 또는 2개, 황 원자 1 또는 2개, 및(또는) 질소 원자 1 내지 4개를 갖는다. 각각의 헤테로시클로기는 고리계의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통하여 결합될 수 있다. 헤테로시클로기의 예로는 하기와같은 것이 있다: 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 밴조푸라자닐, 및 특히, 테트라히드로피라닐 (예; 4-테트라히드로피라닐), 치환체의 예로는 상기한 바와 같은 하나 이상의 알킬기 및(또는) 알킬 치환체로서 상기한 바와 같은 하나 이상의 기가 있다.
본 발명에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 및 요오드를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "탁산 잔기"는 하기 핵 구조 (이는 치환될 수 있으며 이의 고리계에 에틸렌계 불포화를 함유할 수 있음)를 함유하는 잔기를 나타낸다:
4- 및 5-위치에서 융합된 옥세탄 고리, 및 파클리탁셀에서 발견되는 것과 같이, C-11 및 C-12 사이에 에틸렌계 이중결합을 함유하는 잔기가 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "탁산"은 상기한 바와 같은 탁산 잔기를 함유하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산"은 상기한 바와 같은 탁산 잔기를 함유하며, 또한 아실옥시 치환체의 옥시기의 산소를 통하여 C-13에서 잔기에 직접 결합된 아실옥시 측쇄를 함유하는 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "히드록시(히드록실) 보호기"는 유리 히드록실기를 보호할 수 있는 기로서, 이는 반응에 이어서, 분자의 나머지 부분을 파괴시키지 않고 제거할 수 있다. 그러한 기, 및 이의 합성은 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다: "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, 또는 Fieser & Fieser. 히드록실 보호기의 예를들면 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 벤질옥시메틸, (β-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸(디페닐)실릴, 트리알킬실릴, 트리클로로메톡시카르보닐, 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "염"은 유기산 및(또는) 무기산 및(또는) 염기와의 염을 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "아실"은 유기 카르복실산의 -COOH로부터 히드록실기를 제거함으로써 형성된 잔기를 나타낸다. 본 명세서에서 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용되는 용어 "아실옥시"는 산소 결합 (-O-)을 통하여 결합된 상기한 바와 같은 아실기를 나타낸다.
일반식(I) 및 (II)의 옥사졸리딘의 제조
일반식(I) 및 (II)의 옥사졸리딘 및 이의 염은 일반식(i)의 화합물로 출발하여 제조할 수 있다:
상기식에서
R1은 수소, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐 또는 알킬카르보닐이고;
R2는 아릴, 헤테로시클로 또는 알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로이고;
같고, R7은 알킬 또는 아릴임)이다.
일반식(i)의 화합물은 1992년 11월 12일에 출원된 미합중국 특허원 제 07/975,453호, 또는 1994년 6월 21일에 출원된 제08/263,869호에 기술된 방법, 또는 이에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 또는 하기 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 R1이 R1*인 일반식(i)의 화합물 및 이의 염으로부터 상기 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염을 산 촉매와 접촉시키고, 또한, 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염중 R3이 수소인 경우, 후술하는 일반식(ii) 또는 (iii)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 신규한 방법으로 제조할 수 있다. 상기 언급한 일반식(ii) 및 (iii)의 화합물은 다음식을 갖는다.
상기식에서
R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고,
R5a는 (i) R5a-CH2-가 R5이도록하는 기이거나,
(ii) R6, 및 R5a와 R6가 결합되어 있는 원자와 함께 탄소 대 탄소 이중결합을 하나 이상 함유하는 시클로알케닐 또는 헤테로시클로기를 형성한다.
일반식(ii) 및 (iii)의 화합물은 시판되고 있거나 공지된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 일반식(ii)의 화합물의 예로 다음 화합물이 있으며,
가장 바람직하게는, 2-메톡시프로펜이 있다. 일반식(iii)의 화합물의 예로는 하기 화합물, 디메톡시프로판이 있다:
하기 일반식(iv)의 신규 화합물 및 이의 염은 R3가 수소인 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(ii) 또는 (iii)의 화합물과 접촉시킬 경우 상기 언급한 방법에서 중간체로서 형성될 수 있다. 산 촉매의 존재하에서, 화합물(iv) 또는 이의 염은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염으로 전환된다.
상기식에서, R1*, R2, R3P및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(II)의 화합물 및 이의 염은 R3가 수소인 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염을 산 촉매의 존재하에서, 하기 일반식(vi)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 신규한 방법으로 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염으로부터 제조할 수 있다.
상기식에서, R8은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(vi)의 화합물은 시판되거나 공지된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 일반식(vi)의 화합물의 예로는 트리메톡시메탄 및 트리에톡시메탄이 있다.
하기 일반식(v)의 신규 화합물 및 이의 염은 상기 언급한 방법에서 중간체로서 형성될 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R4및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
산 촉매의 존재하에서, 화합물(v)또는 이의 염은 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염으로 전환된다.
화합물(i)를 상기한 바와 같이 화합물(I) 또는 (II)로 전환시키기 위하여, 본 발명의 방법에서는 "산 촉매"를 사용한다. 반응을 촉매하는 산이라면 어느 것이든 산 촉매로서 사용할 수 있으며, 유기 술폰산 (즉, SO2O-기 함유 유기산) 또는 술포네이트, 또는 무기산이 바람직하다. 특히 바람직한 산 촉매로는 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (PPTS), 톨루엔 술폰산, 캄포르 술폰산 등이 있다.
일반식(i)의 화합물 및 이의 염은 일반식(I) 및 (II)의 화합물의 4- 및 5-위치 탄소 원자에 대응하는 위치의 탄소 원자에 대해 4가지 입체이성체로 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 일반식(ia), (ib), (ic) 및 (id)의 화합물이다.
일반식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 염의 목적하는 입체이성체는 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염의 적합한 입체이성체를 사용함으로써 상기한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 화합물(ia)를 사용하면 화합물(Ia) 또는 (IIa)를 수득할 수 있으며, 화합물(ib)를 사용하면 화합물(Id) 또는 (IId)를 수득할 수 있으며, 화합물(ic)를 사용하면 화합물(Ic) 또는 (IIc)를 수득할 수 있고, 화합물(id)를 사용하면 화합물(Ib) 또는 (IIb)를 수득할 수 있다. 출발 화합물(i) 또는 이의 염의 단일 입체이성체를 사용하는 것이 바람직하지만, 입체이성체의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 화합물(Ia) 또는 (IIa)의 화합물을 제조하기 위한 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
옥사졸리딘 측쇄 함유 탁산의 제조를 위한 커플링
일반식(V) 또는 (VIII)의 옥사졸리딘 측쇄 함유 탁산 또는 이의 염은 각각 일반식(III) 또는 (VII)의 옥사졸리딘 화합물, 또는 이의 염을 커플링제의 존재하에서 C-13에 직접 결합된 히드록실기를 갖는 일반식(IV)의 탁산과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(IV)의 탁산 출발 물질은 본 원에서 참고문헌으로 인용되는 유럽 특허 공보 제400,971호에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 미합중국 특허원 제08/995,443호 (출원일: 1992년 12월 23일, Poss et al.) 또는 이의 일부 연속 출원인 제08/171,792호 (출원일: 1993년 12월 22일)에 기재된 바와 같은 화합물이 바람직하다. 상기와 같은 탁산의 예로는 하기 일반식(IX)의 화합물 또는 이의 염이 있다.
상기식에서
R11은 수소, 히드록실, R15-O-, R16-C(O)-O- 또는 R16-O-C(O)-O-이고;
R12는 수소, 히드록실, 플루오로, R15-O-, R16-C(O)-O- 또는 R16-O-C(O)-O-이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고;
R15는 히드록실 보호기이고;
R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이다.
일반식(IX)의 화합물의 명시되지않은 키랄 중심의 모든 입체 배위는 본 발명의 커플링 방법에서 사용을 위해 고려된다. 단일 입체이성체를 사용하는 것이 바람직하지만, 이의 혼합물을 사용할 수도 있다. 7-트리알킬실릴 박카틴 III 화합물이 일반식(IV)의 화합물로서 바람직하게 사용되며, 7-트리메틸실릴 박카틴 III 또는7-트리에틸실릴 박카틴 III이 가장 바람직하다.
커플링 반응을 수행할 수 있는 화합물이라면 어느 것이든 본 발명의 커플링제로서 사용할 수 있다. 커플링제의 예로는 일반식(III) 또는 (VII)의 옥사졸리딘과 접촉시키는 경우 활성화된 옥사졸리딘 에스테르를 형성하는 하나 이상의 화합물 (예로서, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 갖는 것 둘 다) 또는 무수물 (예로서, 피발로일 클로라이드 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드와 같은 산 클로라이드), 특히 카르보디이미드 (예로서, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드), 카르보닐 디이미다졸(CDI), 피발로일 클로라이드, 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드와 같은 화합물 (여기서 이들 언급한 화합물은 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HO-Su)와 같은 화합물과 함께 사용하는 것이 바람직함), 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-위치에서 -N(R17)(R18) (여기서 R17및 R18은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로(4-디메틸아미노피리딘(DMAP)와 같은 화합물을 형성하기 위함)중에서 선택되거나, R17및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로기 (4-모르폴리노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 화합물을 형성하기 위함)를 형성함)로 치환된 피리딘과 같은 아민을 포함하는 커플링제가 있다.
일반식(VI)의 탁산을 형성시키기위한 개환
일반식(VI)의 측쇄 함유 탁산 또는 이의 염은 일반식(V) 또는 (VIII)의 옥사졸리딘 측쇄 함유 탁산 또는 이의 염으로부터, 일반식(V) 또는 (VIII)의 옥사졸리딘 측쇄 함유 탁산 또는 이의 염을 탁산 화합물의 탁산 잔기의 C-13을 통하여 결합된 옥사졸리딘기의 환을 개환시킬 수 있는 개환제와 접촉시켜 일반식(VI)의 탁산 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(V) 또는 이의 염을 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염으로 전환시키는데 바람직한 부류의 개환제는 바람직하게는 화합물(V) 또는 (VI) 또는 이들의 염을 최소로 분해시키거나 가장 바람직하게는 전혀 분해를 일으키지 않는 루이스산이다("온화한 루이스산"). 상기 언급한 개환을 수행할 수 있는 루이스산이라면 어느 것이나 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 상기와 같은 개환제의 예로는 Pd(CH3CN)2Cl2와 같은 팔라듐 함유 제제가 있다.
화합물(VIII) 또는 이의 염을 화합물(VI) 또는 이의 염으로 전환시키는데 바람직한 부류의 개환제는 양자성산이다. 상기 언급한 개환을 수행할 수 있는 양자성산이라면 어느것이나 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다. 상기와 같은 개환제의 예로는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기 카르복실산 및(또는) 염산, 불화수소산 또는 황산과 같은 무기산 수용액이 있다.
일반식(VI)의 화합물 및 이의 염은 일반식(I) 및 (II)의 화합물의 4- 및 5-위치 탄소 원자에 대응하는 위치에서 탄소 원자에 대해 4개의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 하기 일반식(VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)의 화합물이다:
일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 바람직한 입체이성체는 일반식(III) 또는 (VII)의 출발 화합물 또는 이의 염의 적합한 입체이성체를 사용함으로써 상기한 방법으로 제조할 수 있다. 상기 화합물(I) 및 (II)에 대해 사용되는 바와 같이 일반식(III) 및 (VII)의 입체이성체에 대해 "a" 내지 "d" 표시를 사용하여 언급한다: 화합물(IIIa) 또는 (VIIa)를 사용하여 화합물(VIa)를 제공하고; 화합물(IIId) 또는(VIId)를 사용하여 화합물(VIb)를 제공하고; 화합물(IIIc) 또는 (VIIc)를 사용하여 소량의 화합물(VIc)와 함께 주로 화합물(VIa)를 제공하고; 화합물(IIIb) 또는 (VIIb)를 사용하여 소량의 화합물(VId)와 함께 주로 화합물(VIb)를 제공한다. 상기한 방법에서 출발 화합물(III) 또는 (VII) 또는 이의 염의 단일 입체이성체를 사용하는 것이 바람직하지만, 입체이성체 혼합물도 또한 사용할 수 있다. 화합물(Ia)를 사용하여 화합물(VIa)를 제조하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태는 일반식(VI)의 탁산 또는 이의 염의 제조 방법이, 하나 이상의 탁산 잔기상의 기, 특히 유리 히드록실기에 대한 보호 단계를 추가로 포함하는 것이다. 탈보호는 예를들면, 상기 언급한 개환 공정전 또는 이어서 또는 이와 동시에 탈보호제를 사용하여 수행할 수 있다. 탈보호시킬 수 있는 화합물은 어느것이나 탈보호제로서 사용할 수 있다. 예를들면, 불화수소산과 같은 산 또는 양자성산 수용액, 또는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 테트라-알킬암모늄 플루오라이드를 실릴 보호기 제거에 사용할 수 있으며; 벤질 보호기는 수소화반응으로 제거할 수 있고; 트리클로로에톡시카르보닐 보호기는 아연과 접촉시켜 제거할 수 있으며; 아세탈 또는 케탈 보호기는 양자성산 또는 루이스산을 사용하여 제거할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 개환과 탁산 고리 구조상의 하나 이상의 히드록실기, 특히 C-7 위치상의 기의 탈보호를, 개환 및 탈보호를 동시에 모두 수행할 수 있는 산 (예: 염산과 같은 무기산)을 사용하여 동시에 수행함을 특징으로 하는 것이다. 따라서, 예를들면, 개환에 대해 상기한 반응 조건하에서 산 제제를 사용하여 개환과 트리알킬실릴 (예: 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴)과 같은 C-7에서의 분리가능한 히드록실 보호기의 탈보호를 동시에 수행할 수 있도록 한다.
바람직한 반응 조건
본 발명의 방법은 온도, 압력 및 시간과 같은 조건하에서, 목적하는 전환을 수행하기에 유효한, 상대량의 적합한 출발 물질 및 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 유사하게, 경우에 따라 용매를 사용할 수 있으며 무기 (예, 수용액) 또는 유기(예: 아세톤, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 벤젠 또는 톨루엔) 액체 또는 이들의 혼합물을 포함하여, 전환을 수행할 수 있는 물질로부터 선택할 수 있다. 반응에 대해 불활성인 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법의 생성물은 추출, 증류, 결정화, 컬럼 크로마토그라피 등과 같은 적합한 방법으로 단리 및 정제할 수 있다.
본 명세서에 기술된 여러가지 방법을 수행하기에 특히 바람직한 반응 조건은 하기 표 1 내지 6에 게시되어 있다.
반응물 또는 생성물의 수화물과 같은 염 또는 용매화물은 본 발명의 방법에서 경우에 따라 사용되거나 제조될 수 있다. 달리 명시하지 않는한, 본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 이의 염 및(또는) 용매화물을 포함하는 것으로 이해된다.
[표 1]
일반식(I)의 화합물의 제조에 바람직한 반응 조건
화합물(iv)는 중간체로서 형성될 수 있으며 산 촉매의 존재로 인하여 계내에서 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있거나, 별도의 단계로 산 촉매와 접촉시킬 수 있다.
[표 2]
일반식(II)의 화합물의 제조에 바람직한 반응 조건
화합물(v)는 중간체로서 형성될 수 있으며 일반식(II)의 화합물로 전환될 수 있다.
[표 3]
일반식(III) 또는 (VII)의 화합물의 제조에 바람직한 반응 조건
상기한 바와 같이, 염기만을 사용하여 일반식(III) 또는 (VII)의 화합물의 염을 제공하고; 산을 추가로 사용하여 유리 카르복실산을 제공한다.
[표 4]
일반식(V) 또는 (VIII)의 화합물의 제조에 바람직한 반응 조건
[표 5]
양자성산을 사용하는 일반식(VI)의 화합물의 제조에 바람직한 반응 조건
[표 6]
루이스산을 사용하는 일반식(VI)의 화합물의 제조에 바람직한 반응 조건
바람직한 기
본 발명에서 사용되거나 제조되는 화합물의 일부를 형성하는 바람직한 기는 다음과 같다:
R1및 R1*는 서로 독립적으로 아릴카르보닐 (특히 벤조일) 또는 알킬옥시카르보닐 (특히 t-부톡시카르보닐과 같은 비치환된 저급 알킬옥시카르보닐)이고;
R2는 페닐, 티에닐 또는 푸릴이고;
R3은 수소 또는 R3P(여기서 R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 비치환된 저급 알킬 (특히, 메틸 또는 에틸)임)이고;
R4는 수소 또는 비치환된 저급 알킬 (특히, 메틸 또는 에틸)이고;
R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 비치환된 저급 알킬 (특히, 메틸 또는 에틸)이고;
R8은 비치환된 저급 알킬 (특히 메틸 또는 에틸)이고;
R9는 수소, 알킬카르보닐, 또는 히드록실 보호기, 특히 아세틸이고;
R10은 수소 또는 히드록실 보호기, 특히 트리에틸실릴 또는 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴기이다.
C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산
상기한 바와 같이 C-13 아실옥시 측쇄 및 그 자체를 첨가하여 탁산 생성물에 증가되거나 더욱 바람직한 약리 활성을 부여할 수 있거나, 출발 화합물보다 더욱 증가되거나 더욱 바람직한 약리 활성을 갖는 탁산으로 더욱 용이하게 전환되는 탁산 생성물을 형성할 수 있다. 측쇄 함유 탁산을 제조하기 위한 본 발명의 방법으로제조할 수 있는 탁산의 예로는 유럽 특허 공보 제400,971호 및 미합중국 특허원 제 07/995,443호 (출원일: 1992년 12월 23일) 및 제08/171,792호 (출원일: 1993년 12월 22일)에 기재되어 있는 탁산이 있으며, 상기 특허 문헌은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다. 본 발명의 방법에 따라 바람직하게는 최종적으로 탁소테레, 가장 바람직하게는 파클리탁셀을 제조한다.
파클리탁셀과 같은 약리 활성 탁산은 유방암, 난소암, 대장 또는 폐암, 흑색종 및 백혈병과 같은 암환자를 치료하기 위한 항암제로서 사용할 수 있다.
유추할 수 있듯이, 옥사졸리딘, 탁산 및 본 명세서에 기재된 기타 화합물은 하나 이상의 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 입체이성체는 단독 (즉, 다른 이성체가 실질적으로 없음)이든 상관없이, 특정 입체이성체와의 혼합물 (예: 라세미체로서) 또는 이의 기타 혼합물로 고려된다. 이들 화합물은 실질적으로 다른 입체이성체가 없는 것이 바람직하다.
본 발명은 단지 설명하기위한 하기 실시예에 의해 추가로 기술되며, 어떠한 방법으로도 본 특허 청구의 범위의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
약자
하기 약자는 본 명세서를 통하여 다음과 같은 의미를 갖는다.
AC = 아세틸
Bz = -C(O)-Ph (즉, 벤조일)
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
MOP = 1-메톡시-1-메틸에틸
Ph = 페닐
HI = 균일성 지수
PMA = 포스포몰리브산
PPTS = 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트
TEA = 트리에틸아민
TES = 트리에틸실릴
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그라피
하기 실시예 1 내지 4는 본 발명의 일반식(I) 또는 (II)의 바람직한 옥사졸리딘 에스테르 화합물을 형성하는 폐환 반응을 설명한다.
실시예 1
(4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르의 제조
[R-(R*, S*)]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠프로판산, 에틸 에스테르:
(225 mg, 0.7183 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 3.0 ml)에 현탁시키고, 맑은 용액이 될때까지 DMF (2.0 ml)를 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-메톡시프로판 (1.7957 밀리몰)을 가한 다음, PPTS (대략 5 mg, 0.016 밀리몰)를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 2.6 당량 (1.7957 밀리몰)의 2-메톡시프로펜을 가한다. 2 시간 간격으로 첨가를 2회 이상 반복하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. NaHCO3포화용액으로 반응을 중단시키고, 혼합물을 NaHCO3포화용액으로 세척하여, 건조시키고, 용매를 제거하여 정량적 수율로 생성물을 수득한다. 잔사를 과량의 톨루엔 및 2,2-디메톡시프로판중에서 환류시키고 밤새 공비시킨다. HPLC 단리로 표제 생성물 73 mg을 수득한다 (29%).
TLC (헥산/에틸 아세테이트 = 2:1) Rf = 0.48
융점 = 87 내지 88℃
상기 구조식에 따르는1H NMR.
실시예 2
(4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르의 다른 제조 방법 (A) 및 (B)
(A) [R-(R*, S*)]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠프로판산, 에틸 에스테르(2.200 mg)을 톨루엔 (250 ml) 및 딘-스탁 트랩이 장착되어 있는 플라스크중에 현탁시킨다. 환류 온도로 가열한 후, 화합물이 용해된다. 톨루엔 40 ml를 증류하고, PPTS (120 mg) 및 2-메톡시프로펜 (3.5 ml)을 가하고, 증류를 계속한다. 2-메톡시프로펜 (2 ml, 이어서 1 ml) 및 톨루엔 (50 ml, 이어서 다시 50 ml)을 가하고, 증류물을 주기적으로 버린다. HPLC (헥산/에틸 아세테이트, 3:1)상에서 정제하여 다른 반응 생성물과의 혼합물로 표제 생성물을 2.3 g 수득한다 (93%). (실시예 1의 구조식과 일치하는 생성물 특성).
(B) [R-(R*,S*)]-β-(벤조일아미노)-α-(1-메톡시-1-메틸에톡시)벤젠프로판산, 에틸 에스테르:
(2.200 mg)을 톨루엔 (200 ml)과 혼합하고 PPTS (75 mg)를 가한다. 상기 혼합물을 가열하고 딘-스탁 트랩중에서 톨루엔을 제거한다. 톨루엔 70 ml를 제거한 후, TLC를 수행하면 이는 생성물과 실시예 1의 히드록시에스테르 출발 물질의 혼합물을 나타낸다. 2-메톡시프로펜 (0.5 ml)을 가하고 증류를 계속한다. 제2 분량의 2-메톡시프로펜 (0.5 ml)을 가하고 증류를 계속한다. 용적이 약 70 ml로 떨어질때, TLC는 표제 생성물만을 나타낸다. HPLC (헥산/에틸 아세테이트, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 다른 반응 생성물과의 혼합물로 표제 생성물 1.56 mg (출발 화합물로부터 대략 75% 수율)을 수득한다. (실시예 1의 구조식과 일치하는 생성물 특성).
실시예 3
(4S,5R)-3-벤조일-2-에톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르의 제조
[R-(R*,S*)]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠프로판산, 에틸 에스테르 (1.16 밀리몰)를 벤젠 (10 ml)에 현탁시키고, 트리에톡시메탄 (3.44 밀리몰) 및 PPTS (72 mg)를 가한다. 환류 온도로 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 4
(4S,5R)-3-벤조일-2-메톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르의 제조
(A) [R-(R*,S*)]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠프로판산, 에틸 에스테르(1.16 밀리몰)를 벤젠 (10 ml)에 현탁시키고, 트리에톡시메탄 (3.44 밀리몰) 및 PPTS (72 mg)를 가한다. 환류 온도 (103℃)로 가열해도 출발 화합물이 용해되지 않는다. DMF 2ml를 가하여 출발 화합물의 대부분을 용해시키지만, 약간 혼탁된 상태로 용액이 남게된다. 플라스크에 속실리트 추출기를 장착한다. 추출액의 일정량을 4Å 몰 시브로 충전한다. 1 시간후, 및 속실리트 추출기에서 대략 3 내지 4회전 시킨후, TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타내며, 표제 화합물은 새로운 주스폿으로 나타난다. EtOAc로 희석하고, NaHCO3및 H2O로 세척하고, 건조시켜 용매를 제거한다. NMR은 표제 생성물 및 소량의 불순물이 존재함을 나타낸다. 생성물을 HPLC (헥산:에틸 아세테이트, 3:1)상에서 정제하여 표제 생성물 358 mg(87%)을 수득한다.
(B) 표제 화합물을 하기와 같이 대규모로 제조한다. [R-(R*,S*)]-β-(벤조일아미노)-α-히드록시벤젠프로판산, 에틸 에스테르 (3.138 g)를 벤젠 (100 ml)에 현탁시키고, 트리메톡시메탄 (3.190 g) 및 PPTS (628 mg)를 가한다. 반응 용액을 환류 온도로 가열하고, DMF 20ml를 대부분의 출발 화합물이 용해되도록 가한 다음 속실리트 추출기로 가열한다. 추출기의 일정량을 4Å 몰 시브로 충전한다. 1 시간후, 및 속실리트 추출기에서 대략 3 내지 4회전 시킨후, TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타내며, 표제 화합물은 새로운 주 스폿으로 나타난다. EtOAc로 희석하고, NaHCO3및 H2O로 세척하고, 건조시켜 용매를 제거한다. NMR은 표제 생성물 및 소량의 불순물이 존재함을 나타낸다. 생성물을 HPLC (헥산:에틸 아세테이트, 3:1) 상에서 정제하여 표제 생성물 3.138 g (97%)을 수득한다. 생성물 (오일)은 부분입체이성체의 혼합물 (분리되지 않음)이다.
질량 스펙트럼: M+H+= 356
TLC (헥산/에틸 아세테이트 = 2:1) Rf = 0.41
상기 구조식에 따르는1H NMR
하기 실시예 5 내지 7은 일반식(I) 또는 (II)의 바람직한 옥사졸리딘 에스테르의 에스테르기를 가수분해하여 일반식(III) 또는 (VII)의 대응하는 카르복실산, 또는 이의 염을 형성하는 방법을 설명한다.
실시예 5
(4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 리튬염의제조
(4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (73mg)을 실온에서 THF (0.5 ml)에 용해시키고 LiOH (0.217 ml, H2O중 1M)를 적가한다. 처음에, 2-상 혼합물이 관찰되지만, 최종량의 LiOH 첨가후 5분간 교반시킨후 용액이 균질해진다. 1/2 시간 동안 더 교반시킨후, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 톨루엔/메탄올과 공비시키고 고진공하에 55℃에서 밤새 건조시킨다. 표제 리튬염을 수득한다 (추가 정제 단계는 없음).
실시예 6
(4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산의 제조
(4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (1.56 g)을 THF (10ml)에 실온에서 용해시키고 LiOH (4.63 ml, H2O중 1M)를적가한다. 초기에, 2-상 혼합물이 관측되지만, 최종량의 LiOH를 첨가하고 5분간 교반시킨후, 용액이 균질해진다. 1/2시간 동안 더 교반시킨후, 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 (4.63ml)으로 반응이 중단되도록하고, EtOAc 및 NaCl 포화용액으로 희석한다. H2O층 (pH=3)을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 MgSO4에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 TLC 및1H NMR에 의해 균질한, 표제 생성물 산 1.39 g (97%)을 수득한다.
TLC (에틸 아세테이트/아세톤/메탄올/물 = 7:1:1:1) Rf = 0.40
융점 = 173 내지 176 ℃
상기 구조식에 따르는1H NMR
실시예 7
(4S, 5β)-3-벤조일-2-메톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산의 제조
실시예 1의 표제 생성물 대신에 실시예 4의 표제 생성물 (177 mg)로 대체하고 나머지 시약을 하기양으로 사용하여 실시예 6의 공정과 유사한 공정을 사용하다: 1N LiOH 0.524 ml, THF 2.0 ml 및 1N HCl 0.524 ml. 조 표제 생성물 161 mg (99%)을 수득한다. 동일한 공정을 대규모 (실시예 4의 표제 생성물 3,580 mg, 1NLiOH 10.38 ml, THF 40 ml, 및 1N HCl 10.38 ml 사용)로 수행하여 조 표제 생성물 3.23 g (98%)을 수득한다 (소량의 불순물 존재). 상기 생성물은 부분입체이성체의 혼합물 (분리되지 않은 상태)이다.
TLC (에틸 아세테이트/아세톤/메탄올/물 = 7:1:1:1) Rf = 0.35
융점 (혼합물) = 160 내지 162 ℃
상기 구조식에 따르는1H NMR
하기 실시예 8은 바람직한 출발 물질인 일반식(IV)의 C-13 히드록실 함유 탁산의 제조를 설명한다.
실시예 8
7-트리에틸실릴박카틴 (III)의 제조
(i)[2aR-(2aα,4β,6β,9α,11β,12α,12aα, 12bα)]-벤조산, 12b-아세틸옥시-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-6,9,11-트리히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시)]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-12-일 에스테르 (7-O-TES-10-데스아세틸박카틴 III)
10-데스아세틸박카틴 III (27.4 g, 50.3 밀리몰; 하기와 같이 측정된 불순물에 대해 보정되지 않은 양 (2회째 측정치): H2O: 1.0% (1.57%), CH3OH: 1.49% (1.6%), 에틸 아세테이트: 0.1% (0.09%), 헥산 (0.03%)) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.62g, 21.4 밀리몰 (H2O 중량% (K.F.) = 0.09)를 화염 건조시키고, 아르곤 퍼징시킨 1 리터용 3구 플라스크 (기계 교반기 및 디지탈 온도계 장착)에 가하고 무수 디메틸포름아미드 (122 ml)에 용해시킨다 (H2O 중량% (K.F.) = <0.01). CH2Cl2(256ml) (H2O 중량% (K.F.) = <0.01)를 가하고 생성된 균질 용액을 -50℃로 냉각한다. (반응 용액의 온도는 CH2Cl2첨가중 23 내지 25℃로 상승한다). 트리에틸아민 (NEt3, 16 ml, 120 밀리몰) (H2O 중량% (K.F.) = 0.08)을 3분에 걸쳐 적가하고 생성된 용액을 순수한 트리에틸실릴 클로라이드 (Et3SiCl, 18.6 ml, 111 밀리몰)를 적가하기 전에 -50℃에서 5분간 교반시킨다. Et3SiCl의 첨가는 10분에 걸쳐 수행하고 반응 온도는 -50℃ 이상 상승되지 않도록 한다. Et3SiCl의 첨가중 반응물은 매우 탁해진다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 다음 -48℃ 냉동기에서 22 시간 동안 정치시킨다 (교반하지 않음). (-48℃에서 8시간 동안 교반시킨 별개의 반응은 대략 60%가 전환되는 것으로 나타남). 이후 혼합물을 냉동기로부터 제거하고 대략 -10℃로 가온한다. (혼합물의 TLC 분석(용매: 에틸 아세테이트, 염색: 포스포몰리브산/에탄올)은 출발 물질이 존재하지 않으며 생성물에 대한 단일 스폿 (Rf = 0.60)을 나타낸다.) 냉 혼합물을 EtOAc (1 ℓ)와 합하고 H2O (890ml)로 세척한다. 생성된 수층을 분리하고 EtOAc (250ml)로 추출한다. 유기층을 합하여 NaH2PO45.7% 수용액 (2x250 ml) (NaH2PO45.7% 수용액의 측정된 pH = 4.30 ± 0.05; 합한 NaH2PO4세액의 측정된 pH = 5.75 ± 0.05), NaCl의 반포화 수용액 (250 ml), NaCl 포화 수용액 (250 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고 로터뱁상에서 농축시킨다. (로터뱁상의 모든 농축은 35℃ 수조온으로 수행한다.) 생성된 반고체를 고진공하에 노출(대략 1 mmHg에서 20분간)시켜 추가로 건조시키고 백색 고체 41.5 g을 수득한다. 이후 조 생성물을 CH2Cl2(400ml)중에 용해시키고 (고체를 용해시키기 위해서는 35℃ 수조에서 가열시키는 것이 필요함) 생성된 용액의 용적을 로터뱁상에서 대략 150 ml로 감소시킨다. 결정화를 즉시 개시하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 정치시킨다. 헥산 (100 ml)을 가하고 혼합물을 온화하게 진탕시킨다. 혼합물을 4℃ 냉방에서 16.5 시간 동안 정치시킨다. 고체를 여과하고, 1:9 CH2Cl2/헥산 (3x250ml)으로 흡인 여과기상에서 세척하고, 고진공하 (대략 0.2 mmHg 42시간)에서 건조시켜 백색 분말로서 표제 생성물 26.1g (79%)을 수득한다. 모액을 로터뱁상에서 농축시키고 잔사를 CH2Cl2로부터 결정화하여 백색 결정으로서 표제 생성물 4.5 g(14%)을 수득한다. 제1 수득물과 동일한 방법으로 재결정화를 수행한다: 상기 고체를 가열하지 않고 CH2Cl2(100ml)에 용해시키고 생성된 용액의 용적을 로터뱁상에서 대략 7 ml로 감소시킨다. 5분내에 결정화되기 시작한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 정치시킨 다음, 4℃ 냉방에서 42 시간 동안 정치시킨다. 결정을 여과하고, 흡인 여과기상에서 1:9 CH2Cl2/헥산 (3x50ml)으로 세척하여, 고진공 (대략 0.2 mmHg, 18시간)하에서 건조시킨다. 상기 수득물의1H NMR은 제1 수득 생성물의1H NMR과 동일하다.
상기 2개의 수득물에 대해 합한 수율은 93% (보정되지 않음)이다.
원소 분석 (%) C35H50O10Si
융점: 239 내지 242℃ (분해)
[α]22 D: -53.6° (c 1.0, CHCl3)
TLC:Rf = 0.60 (실리카겔, EtOAc); 포스포몰리브산/에탄올로 가시화.
다음과 같은 제조 별법을 사용한다:
아르곤 주입기가 장착되어 있는 화염 건조시킨 250ml 3구 플라스크에 10-데스아세틸박카틴 III (5.44g, 10 밀리몰, 함수량 1.56중량% 및 메탄올 함량 1.6중량%), 4-디메틸아미노피리딘 (0.49g, 4 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 (24 ml, 4Å 분자체상에서 건조)를 넣는다. 혼합물을 실온에서 균질해질때까지 교반시킨다. 디클로로메탄 (50 ml, HPLC 등급, 정제하지 않고 사용)을 가하고 온도를 -50℃로 강하시킨다. 트리에틸아민 (2.9 ml, 21 밀리몰)을 5분간에 걸쳐 적가하고 이어서 10분간에 걸쳐 트리에틸실릴클로라이드 (3.4 ml, 20 밀리몰)을 적가한다. 혼합물을 21시간 동안 -48℃에서 정치시키고, 에틸 아세테이트 200 ml 및 물 175 ml로 희석시킨다. (용출제로서 EtOAc를 사용하는 TLC로 반응을 모니터함: 출발 물질에 대한 Rf = 0.56, 생성물에 대한 Rf= 0.83; UV 및 PMA 가시화.) 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 (50mlx1)로 추출한다. 유기층을 합하고 인산이수소칼륨 5% 수용액(50mlx2) (5% KH2PO4의 수용액의 pH는 4.3임), 염화나트륨 반포화 용액 (50mlx1), 염수(50mlx1)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 고체로서 조 표제 생성물 (7.45g)을 수득한다. 조 물질을 뜨거운 디클로로메탄 75 ml에 용해시키고 결정화를 개시하기 위하여 가열하여 전체 용적을 30ml로 감소시킨다. 실온에서 2 시간 및 4℃에서 16시간 동안 방치시킨다. 결정을 부크너 깔대기상에서 여과하고, 헥산중 10% 디클로로메탄 냉용액 (25 ml)으로 세척하여, 진공하에 건조시켜 표제 생성물 5.38g을 수득한다. 모액 및 세액을 진공하에 농축시키고 고체 잔사를 디클로로메탄 8 ml에 용해시켜 결정화시킨다. 상기 결정화 공정에 따라서, 생성물 0.72g을 제2 수득물로서 수득한다. 백색 고체 (융점: 238 내지 240℃)로서, 표제 생성물 7-TES-10-데스아세틸박카틴 III의 합한 수율은 6.10 g (93%)이다.
원소 분석 (%) C35H50O10Si
융점: 239 내지 242℃
[α]22 D: -53.7° (c 1.0, CHCl3)
TLC:Rf= 0.53 (실리카겔, 헥산중 50% EtOAc); UV 및 PMA 가시화. HI = 98.9%
(ii)[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,11β,12α,12aα,12bα)]-6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-9,11-디히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-5-온 (7-O-TES-박카틴 III)
상기 단계 (i)에서 제조한 7-O-TES-10-데스아세틸박카틴 III (21.4g, 32.4 밀리몰)을 화염 건조시키고 아르곤 퍼징시킨 1 리터 3구 플라스크 (기계적 교반기 및 디지탈 온도계가 장착되어 있음)에 가하여 THF (350ml, 나트륨/벤조페논으로부터 방금 증류시킨 것)에 용해시킨다. 생성된 용액을 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬 (n-BuLi, 헥산중 2.56M 용액 14.6 ml 37.3 밀리몰, 0℃에서 THF중 디페닐아세트산으로 3회 적정)을 23분에 걸쳐 적가한다. 반응물의 온도는 적가중 -68℃를 초과하지 않는다. n-BuLi 첨가시 고체가 형성되고 -70℃에서 용해되지 않는 것으로 나타난다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 20분간 교반시킨 다음 -48℃로 가온시킨다. (-48℃로 가온시 맑고 균질한 용액이 수득됨) -48℃에서 1/2시간 동안 교반후, 아세트산 무수물 (4.6 ml, 49 밀리몰, 사용전 아르곤 대기하에서 증류 (137 내지 138℃, 1 기압)을 7분에 걸쳐 적가한다. 첨가중 반응물의 온도는 -45℃를 초과하지 않는다. 생성된 용액을 -48℃에서 20분간 교반시킨 다음 0℃에서 1 시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (350 ml)로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액(250 ml)으로 세척하여 층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트 (200ml)로 추출한다. 유기층을 합하여 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고로터뱁상에서 농축시킨다. (로터뱁상에서의 모든 농축은 35℃ 수조로 수행한다.) 상기 반고체를 고진공 (대략 1.5 mmHg, 1/2 시간)에 노출시켜 백색 고체 24.7 g을 수득한다. 조 생성물을 CH2Cl2(300 ml)에 용해시켜 생성된 용액의 용적을 로터뱁 상에서 대략 70 ml로 감소시킨다. 1 분내에 결정화가 개시된다. 혼합물을 실온에서 45분간 정치시킨다음, 4℃ 냉실에서 18시간 동안 정치시킨다. 결정을 여과하여, 흡인 여과기상에서 1:9 CH2Cl2/헥산 (3x100ml)으로 세척하고, 고진공 (대략 0.2 mmHg, 19 시간 동안)하에서 건조시켜 순백의 침상 물질로서 표제 생성물 20.9 g(92.0%)을 수득한다. 모액을 로터뱁상에서 농축시키고 잔사를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 작은 백색 결정으로서 표제 생성물 0.82 g(3.6%)을 수득한다. 결정화는 하기와 같이 수행한다: 잔사를 CH2Cl2(10ml)에 용해시키고 생성된 용액의 용적을 로터뱁상에서 대략 5 ml로 감소시킨다. 실온에서 1/2시간 동안 정치시킨후, 결정이 형성되지 않는다. 헥산 (5ml)을 1 ml씩 가하고 용액을 진탕시킨다. 이때 약간의 결정이 존재한다. 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 정치시킨 다음 (더 많은 결정이 형성됨), 4℃ 냉방에서 18시간 동안 정치시킨다. 결정을 여과하고, 흡인 여과기상에서 1:9 CH2Cl2/헥산으로 세척하여, 고진공 (대략 0.15 mmHg에서 21 시간 동안)에서 건조시킨다.
2개의 수득물에 대해 합한 수율은 95.6%이다.
융점: 218 내지 219℃ (분해)
[α]22 D: -78.4℃ (c 1.0, CHCl3)
TLC: Rf= 0.37 (실리카겔, 1:9 아세톤/CH2Cl2); 포스포몰리브산/에탄올로 가시화
하기 실시예 9 내지 11은 일반식(III) 또는 (VII)의 바람직한 옥사졸리딘 카르복실산과 일반식(IV)의 C-13 히드록실 함유 탁산과의 커플링을 설명한다.
실시예 9
[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(4S * ,5R * ),11α,12α,12aα,12bα)]-3-벤조산, 2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,910,11,12,12a,12b-도데카히드로-11-히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르
7-트리에틸실릴박카틴 III (156 mg), 실시예 6의 표제 생성물 (94 mg), 톨루엔 (0.6 ml), DCC (69mg) 및 DMAP (27mg)을 함께 혼합하고 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열한다. 이때 TLC는 7-트리에틸실릴박카틴 III 출발 물질의 완전소모와 새로운 스폿의 출현을 나타낸다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20ml)로 희석하고, NaHCO3포화 수용액 (10ml)을 가하여, H2O 층을 CH2Cl2(2x10ml)로 추출한 다음, 유기층을 합하여 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 진공하에서 농축시, 일부 침전물이 형성되며 이를 여과 제거한다. 화합물을 예비 HPLC (헥산:에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 표제 생성물 214 mg (96%)을 수득한다.
질량 스펙트럼: M+H+= 1,008
TLC (헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) Rf= 0.56
융점 = 164 내지 165℃
상기 구조식에 따르는1H NMR.
7-트리에틸실릴박카틴 III (475mg), 실시예 6의 표제 생성물 (287mg), 톨루엔(1.8 ml), DCC (210 mg) 및 DMAP (50 mg)을 사용하여 대규모로 상기 공정을 반복한다. HPLC 크로마토그라피로 표제 생성물 666 mg (98%)을 수득한다.
실시예 10
[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(4S*,5R*),11α,12α,12aα,12bα)]-3-벤조일- 2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-11-히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르의 다른 제조 방법
CH2Cl2(0.5ml) 및 TEA (0.068ml)중의 실시예6의 표제 생성물 (103 mg), 하기 구조식을 갖는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (65mg) 및 7-트리에틸실릴박카틴 III (170mg)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다.
1/2 시간후, 현탁액이 약간 탁한 용액으로 된다. TLC에 의해 반응물이 관측되지 않는다. 이후 상기 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열시킨다 (반응 없음). 이때, DMAP를 가하고 생성물이 형성되도록 가열을 계속한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, NaHCO3포화 수용액, pH 3 인산염 완충액, NaCl 포화 수용액으로 세척하여 건조시키고 증발시켜 조 생성물 232 mg (95%)을 수득한다.1H NMR은 목적하는 표제 생성물 및 약 2 내지 5%의 출발 물질을 나타낸다. (실시예 9의 구조식과 일치하는 생성물 특성)
실시예 11
[2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(4S * ,5R * ),11α,12α,12aα,12bα)]-3-벤조일-2-메톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-11-히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르의 제조 방법
7-트리에틸실릴박카틴 III (255mg), 실시예 7의 표제 생성물 (155mg), 톨루엔(1.0 ml), DCC (113mg) 및 DMAP (27mg)을 함께 혼합하고 생성된 혼합물을 환류 온도 (약 80℃)로 1 시간 동안 가열한다. 이때, 반응을 완결되지 않으며 DCC (56.6mg) 및 DMAP (13.5mg)의 제2 충전물을 가하고 혼합물을 다시 2 시간 동안 환류시킨다. 소량의 출발 물질이 아직까지도 남아있다. 후처리 (EtOAc로 희석, NaHCO3포화 수용액으로 세척, 및 무수 MgSO4상에서 건조)후, 생성물을 예비 HPLC로 정제한다. 주분획에서 표제 생성물 300mg (82%) (및 소량의 불순물)을 수득한다.
대규모로, 7-트리에틸실릴박카틴 III (1.022g), 실시예 7의 표제 생성물(620mg), DCC (451mg) 및 DMAP (107mg)을 무수 플라스크중에서 함께 혼합하고 톨루엔 (3.5 ml)중에 현탁시킨다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 실시예 7의 표제 생성물 0.5 당량을 가한 다음, DMAP (107mg) 및 DCC (451mg)의 제2 충전물을 가한다. 1 시간 가열후에도 출발 물질이 여전히 남아있다. 반응 혼합물을 밤새 가열하고 상기한 바와 같이 후처리한다. HPLC (헥산:에틸아세테이트, 9:1 → 1:1)상에서 정제하여 제1 분획물로서 불순물 75 mg, 이어서 표제생성물(928 mg, 65%)을 수득한다. 출발 물질 213 mg (21%)이 남게된다. 생성물은 부분 입체이성체의 혼합물 (분리시키지 않음)이다.
TLC (헥산/에틸아세테이트 = 1:1) Rf= 0.51
융점 (혼합물) = 152 내지 155℃
상기 구조식에 따르는1H NMR.
하기 실시예 12 내지 13은 일반식(V) 또는 (VIII)의 바람직한 커플링 생성물을 개환시켜 일반식(VI)의 C-13 아실옥시 측쇄 함유 탁산을 수득하는 방법을 설명한다.
실시예 12
파클리탁셀의 제조
실시예 11의 표제 생성물 (106mg)을 THF (1.5ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. HCl 10% 수용액 (0.5 ml) 및 아세트산 (0.5ml)를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한다. 이후 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 4℃에서 밤새 보관한다. 반응이 아직까지도 완결되지 않았기 때문에, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고 이후 TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않는다. 후처리(EtOAc로 희석, NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척 및 MgSO4상에서 건조) 후, 예비 HPLC (헥산:에틸 아세테이트, 5:1 → 1:2)로 정제하여 표제 생성물 70 mg(78%)을 수득한다. (천연 생성물의 정품 샘플의 특성과 일치하는 생성물 특성.)
실시예 13
파클리탁셀의 제조
실시예 9의 표제 생성물 (0.084 밀리몰)을 아세톤 (1.0 ml)에 용해시키고, Pd(CH3CN)2Cl2(0.5mg) (스패튤라 팁으로부터)를 가하여 혼합물을 실온에서 교반한다. 2 시간후, 7-트리에틸실릴기의 탈보호가 작은 정도로 관측된다 (TLC상에서의 추가적인 극성 스폿이 관측됨). 추가로 교반하여 7-트리에틸실릴기의 추가적인 탈보호가 성취되지만, 출발 물질의 일부가 아직까지도 남아있다. Pd(CH3CN)2Cl2의 추가 분획 (0.5mg)을 가하고 밤새 교반을 계속한다. 이때, 출발 아세토니드 탁산 및 출발 아세토니드 탁산의 유사체 (여기서 히드록실기를 형성시키기 위해 7-위치 트리에틸실릴기를 탈보호시킴)가 TLC로 관측된다. Pd(CH3CN)2Cl2제3 분획 (0.5mg)을 가하고 8시간 동안 교반을 계속한다 (7-위치 트리에틸실릴기를 탈보호; 이때, 소량의 출발 물질이 파클리탁셀보다 더욱 극성인 일정량의 불순물과 남아있음). 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액으로 반응 중단시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O로 세척한 다음 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킴으로써 후처리하여 표제 생성물 (파클리탁셀) 30 mg (42%)을 수득한다. (천연 생성물의 정품 샘플의 특성과 일치하는 생성물 특성).

Claims (26)

  1. (a) 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염을 커플링제의 존재하에서 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
    (b) 상기 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염을 개환제와 접촉시키는 단계와, 임의로, 하나 이상의 보호된 히드록실기를 탈보호시켜 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함하는, 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
    상기식에서
    R1은 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    탁산 잔기로, 여기에서 이 핵 구조는 치환될 수 있으며 이의 고리계에 에틸렌계 불포화를 함유할 수 있고;
    R5및 R6는 (a) 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 12의 알킬이거나; (b) 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬옥시카르보닐이고;
    R2가 페닐, 티에닐 또는 푸릴이고;
    R5및 R6가 서로 독립적으로 비치환된 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고;
    R9는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이거나 히드록실 보호기이고;
    R10이 수소 또는 히드록실 보호기인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 커플링제가 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드와 함께 사용되는 카르보디이미드; 또는 아민과 함께 사용되는, 카르보디이미드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드, 카르보닐 디이미다졸, 피발로일 클로라이드, 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 개환제가 루이스산인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 루이스산이 Pd(CH3CN)2Cl2인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 일반식(VI)의 화합물이 파클리탁셀인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염중 R1은 R1*이고, 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조하는 방법.
    상기식에서
    R2, R5및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R4는 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알케닐, 탄소수 1 내지 12의 알키닐, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로이고;
    R1*는 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고, 단 R1*는 R2가 아릴인 때 t-부톡시카르보닐이 아니다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염이, 하기 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염을 산 촉매와 접촉시키고, 추가로, R3이 수소인 경우 하기 일반식(ii) 또는 (iii)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것인 방법.
    상기식에서
    R1*, R2및 R4는 제1항 및 제4항에 정의된 바와 같고;
    R6는 제1항에서 정의된 바와 같고, R7은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 또는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴임)이고;
    R5a는 (i) R5a-CH2-가 R5이도록 하는 기이거나 (ii) R6, 및 R5a및 R6가 결합되어 있는 원자와 함께 탄소 대 탄소 이중결합을 하나 이상 함유하는 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로기를 형성한다.
  9. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서
    R1*는 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고, 단 R1*은 R2가 아릴인 때 t-부톡시카르보닐이 아니고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알케닐, 탄소수 1내지 12의 알키닐, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로이고;
    R5및 R6는 (a) 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 12의 알킬이거나; (b) 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로기를 형성한다.
  10. 제9항에 있어서,
    (4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르;
    (4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 리튬염; 및
    (4S-트란스)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 일반식(V)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서
    R1*는 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고, 단 R1*는 R2가 아릴인 때 t-부톡시카르보닐이 아니고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    R5및 R6는 (a) 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 12의 알킬이거나; (b) 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인헤테로시클로기를 형성하고;
    탁산 잔기로, 여기에서 이 핵 구조는 치환될 수 있으며 이의 고리계에 에틸렌계 불포화를 함유할 수 있다.
  12. 제11항에 있어서,
    [2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α (4S*,5R*),-11α,12α,12aα,12bα)]-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4, 4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-11-히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르인 화합물.
  13. 일반식(iv)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서
    R1*는 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고, 단 R1*는 R2가 아릴인 때 t-부톡시카르보닐이 아니고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알케닐, 탄소수 1 내지 12의 알키닐, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로이고;
    R5및 R6는 (a) 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 12의 알킬이거나; (b) 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인헤테로시클로기를 형성하고;
    R7은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 또는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴이다.
  14. (a) 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 염과 커플링제의 존재하에서 접촉시켜 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계; 및
    (b) 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염을 개환제와 접촉시키고, 임의로, 하나 이상의 보호된 히드록실기를 탈보호시켜 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함하는, 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
    상기식에서
    R1은 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    탁산 잔기로, 여기에서 이 핵 구조는 치환될 수 있으며 이의 고리계에 에틸렌계 불포화를 함유할 수 있고;
    R8은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 또는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴이다.
  15. 제14항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬옥시카르보닐이고;
    R2가 페닐, 티에닐 또는 푸릴이고;
    R8이 탄소수 1 내지 12의 알킬, 또는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴이고;
    지 12의 알킬카르보닐, 또는 히드록실보호기이고; R10은 수소 또는 히드록실 보호기인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 커플링제가 카르보디이미드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드, 카르보닐 디이미다졸, 피발로일 클로라이드, 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드를 포함하며; 이들 화합물이 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, 또는 아민과 함께 사용되는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 개환제가 양자성산인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 양자성산이 유기 카르복실산 및(또는) 무기산 수용액인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 일반식(VI)의 화합물이 파클리탁셀 또는 탁소테레인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염이, 하기 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 가수분해제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것인 방법.
    상기식에서
    R1, R2및 R8은 제14항에 정의된 바와 같고;
    R4는 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알케닐, 탄소수 1 내지 12의 알키닐, 1 또는 3개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로이다.
  21. 제20항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염이, 하기 일반식(i)의 화합물 또는 이의 염을 산 촉매 및 하기 일반식(vi)의 화합물과 접촉시키는 단계를포함하는 방법으로 제조된 것인 방법.
    상기식에서
    R1, R2, R4및 R8은 제14항 및 제20항에서 정의된 바와 같고;
    R3은 수소이다.
  22. 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서
    R1은 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알케닐, 탄소수 1 내지 12의 알키닐, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로이고;
    R8은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 또는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴이다.
  23. 제22항에 있어서,
    (4S,5R)-3-벤조일-2-에톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르;
    (4S,5R)-3-벤조일-2-메톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산, 에틸 에스테르; 및
    (4S,5β)-3-벤조일-2-메톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서
    R1은 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    R8은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 또는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴이고;
    탁산 잔기로, 여기에서 이 핵 구조는 치환될 수 있으며 이의 고리계에 에틸렌계 불포화를 함유할 수 있다.
  25. 제24항에 있어서,
    [2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α(4S*,5R*),-11α,12α,12α,12bα)]-3-벤조일-2-메톡시-4-페닐-5-옥사졸리딘카르복실산 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-11-히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르인 화합물.
  26. 일반식(v)의 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서
    R1은 수소, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴 카르보닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시카르보닐, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬카르보닐이고;
    R2는 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬이고;
    R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알케닐, 탄소수 1 내지 12의 알키닐, 1 또는 2개의 고리를 함유하며 고리의 탄소수가 6 내지 12인 아릴, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 1 내지 3개의 고리를 함유하며 고리당 탄소수가 3 내지 7인 시클로알케닐, 또는 각 고리의 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 또는 비시클릭기인 헤테로시클로이고;
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