CN1161347C - 利用噁唑烷中间体制备紫杉烷的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明发现可以新的噁唑为中间体，制备具有C-13酰氧基侧链的塔三烷如紫杉醇及其类似物。本发明还涉及偶合噁唑烷形成上述塔三烷的新方法以及制备噁唑烷的方法。

Description

利用噁唑烷中间体制备紫杉烷的新方法
本发明涉及新的噁唑烷，该化合物可用作制备具有C-13酰氧基侧链的紫杉烷类(Taxanes)如紫杉醇(paclitaxel)及其类似物的中间体。本发明还涉及制备噁唑烷的新方法以及偶合噁唑烷形成上述含侧链的紫杉烷类的新方法。
紫杉烷类是可用于药物领域的双萜化合物。例如，紫杉醇(Taxol)就是一种具有下列结构的紫杉烷：
Figure C9610734000101
其中ph为苯基，Ac为乙酰基以及Bz为苯甲酰基，上述紫杉醇是一种有效的抗癌剂。具有下列结构的化合物泰索帝(taxotere)也被报道具有抗癌作用：
Figure C9610734000102
天然存在的紫杉烷如紫杉醇可在植物材料中找到，且可从其中提取出。然而，这类紫杉烷存在在植物材料中的量相对很小，例如对于紫杉醇，为了得到这种化合物，需要大量的生长缓慢的浆果紫杉树作为资源。因此，本领域已在继续不断地寻求制备天然存在的紫杉烷如紫杉醇及其可药用类似物的合成路线，包括半合成路线。特别地，由于C-13酰氧基侧链具有药理活性或者由于C-13酰氧基侧链的存在使得紫杉烷更容易转变成具有药理活性的化合物，因此应探寻将C-13酰氧基侧链加到紫杉烷核心上去的有效方法。
本发明提供了一种可用于制备具有C-13酰氧基侧链的紫杉烷的中间体的新的噁唑烷化合物。本发明还提供了将所述噁唑烷中间体偶合到含C-13直接键合的羟基的紫杉烷上，得到上述具有C-13酰氧基侧链的紫杉烷的新方法，以及制备上述新的噁唑烷的方法。
特别地，本发明提供了式I和II的新噁唑烷及其盐：
其中
R1为氢、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；
R1*为氢、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基，
只是有一限制条件：即当R2为芳基时，R1*不能是叔-丁氧基羰基；
R2为芳基、杂环基或烷基；
R4为氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
R5和R6为(a)各自独立的烷基；或(b)与其键合的碳原子一起形成环烷基、环烯基或杂环基基团；以及
R8为烷基或芳基。
在制备具有C-13酰氧基侧链的紫杉烷紫杉醇及其类似物中，本发明的新的噁唑烷可用作中间体。因此，本发明进一步提供了将式I和II的中间体与含直接键合在C-13上的羟基的紫杉烷偶合得到下式VI的具有C-13酰氧基侧链的紫杉烷的新方法：
其中R1为氢、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2为芳基、杂环基或烷基；以及T为直接键合在所述部分的C-13位的紫杉烷部分。偶合通过下文描述的方法完成。
在本发明的一个实例中，式VI化合物或其盐是通过含下列步骤的方法制备的：
(a)在偶合剂存在条件下，将下式III化合物或其盐与下式IV化合物接触：
Figure C9610734000131
生成下列V的化合物或其盐
Figure C9610734000132
其中R1、R2、R5、R6和T如上文定义；以及
(b)将所述的式V化合物或其盐与开环剂接触，生成式VI化合物或其盐。该方法中的步骤(a)(当R1为R1*时)和(b)本身就是新方法。另外，当R1为R1*时，式III和V的化合物及其盐也是新的。
式III化合物包括了R4为氢的式I化合物。R4不是氢的式I化合物可通过一种新方法转变成R1为R1*的式III化合物，该新方法包括将R4不是氢的式I化合物水解成所述式III化合物。任何能够使水解作用进行的化合物均可用作水解剂。所述水解剂的实例包括水合碱，如水合氢氧化物(如金属氢氧化物如氢氧化钡，或者优选地，碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)。与碱接触可得到式III化合物的羧酸盐。进一步与酸接触可得到R4为氢即含游离羧酸基团的式III化合物，所述酸以无机酸为优选如HCl。R1不是R1*的式III化合物可通过这里描述的制备R1为R1*的式III化合物的类似方法制备。
在本发明的另一个实例中，式VI化合物或其盐可通过含下述步骤的方法制备：
(a)在偶合剂存在条件下，将下式VII化合物或其盐与下式IV化合物接触：
            HO-T(IV)得到式VIII化合物或其盐：
其中R1、R2、R8和T如上文定义；以及
(b)将所述式VIII化合物或其盐与开环剂接触，生成VI化合物或其盐。该方法中的步骤(a)和(b)本身就是新方法。另外，式VII和VIII的化合物及其盐也是新的。
式VII化合物就是R4为氢的式II化合物。R4不是氢的式II化合可以通过一种新方法转变成式VII化合物，该新方法包括将R4不是氢的式II化合物水解成式VII化合物。将式II化合物水解成式VII化合物的方法与上述R4不是氢的式I化合物水解成式III化合物的方法相同。
本发明噁唑烷化合物环的编号如下：
由于4-位和5-位碳原子，式I和II噁烷化合物可分别以下述四种立体异构体形成存在：Ia或IIa、Ib或IIb、Ic或IIc以及Id或IId，即
由于紫杉烷的主体化学结构会影响其药物活性，故有必要使用可提供具有所需立体化学结构的最终紫杉烷产品的噁唑烷中间体。尽管可以考虑使用式I和II化合物的立体异构体混合物，但使用能提供最终产品的所需立体化学结构的单一立体异构体将会使起始原料使用得更有效，也会使分离和纯化步骤更简单。
下文将进一步描述本发明。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“烷基”或“烷”是指可任选取代的直链和支链饱和烃基，其中直链中1-12个碳为优选。未取代基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。取代基的实例可包括一个或几个下述基团：卤素、烷氧基、烷硫基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或保护羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、氨基(-NH2)单烷基氨基或二烷基氨基、或硫羟基(-SH)。
这里使用的术语“低级烷”或“低级烷基”是指的直链中含1-6个碳原子的上文描述的烷基。可任选被取代。
这里使用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)结合的上文描述的烷基。这里使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基键合的烷氧基。这里使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基键合的烷基。这里使用的术语“烷基羰氧基”是指通过氧键结合的烷基羰基。术语“单烷基氨基”或“二烷基氨基”是指分别被一个或两个上文描述的烷基取代的氨基。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“链烯基”是指可任选取代的至少含一个碳-碳双键的上文描述的烷基。这些取代基实例包括一个或多个上文描述的烷基和/或一个或多个上文描述的烷基的取代基。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“链炔基”是指可任选取代的至少含一个碳-碳三键的上文描述的烷基。这些取代基实例包括一个或多个上文描述的烷基和/或一个或多个上文描述的烷基的取代基。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“环烷基”是指可任选取代的饱和环烃环系，其中含1～3个环且每环含3～7个碳原子为优选。取代基团的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。取代基的实例包括一个或多个上文描述的烷基和/或一个或多个上文描述的烷基的取代基。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“环烯基”是指至少含一个碳-碳双键形成部分不饱和环的，如上文描述的可任选取代的环烷基。取代基的实例包括一个或多个上文描述的烷基和/或一个或多个上文描述的烷基的取代基。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“芳”或“芳基”是指可选择取代的碳环芳基，其中含1～2个环且含6～12个环碳原子为优选。未取代基团的实例包括：苯基、联苯基和萘基。取代基团的实例包括一个或多个上文描述的硝基、烷基和/或文描述的烷基的取代基，其中以三个或更少的取代基为优选。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基键合的上文描述的芳基。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“杂环基”或“杂环的”是指在至少一个环中含有至少一个杂原子的可选择取代的全饱和或不饱和的芳族或非芳族环基，其中每环含5个或6个原子的单环或双环为优选。杂环基的环中可含如1或2个氧原子、1或2个硫原子和/或1～4个氮原子。每个杂环基可通过环系中的任意碳或杂原子键合。杂环基的实例包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、吲哚基、异氮杂茚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基，以及特别是四氢吡喃基(如四氢吡喃基)。取代基的实例包括一个或多个上文描述的烷基和/或一个或多个上文描述的烷基的取代基。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘。
这里使用的术语“紫杉烷部分”是指含下列核心结构的部分：
Figure C9610734000201
其中的核心结构可以被取代且可在其环系中含有不饱和烯键。在其4-位和5-稠合的奥西特烷(oxetane)环且在C-11和C-12之间含烯属双键的结构部分为优选，紫杉醇具有这种结构特征。
这里使用的术语“紫杉烷”是含上述紫杉烷结构部分的化合物。这里使用的术语“具有C-13酰氧基侧链的塔三烷”是指含上述紫杉烷结构部分的化合物，且该化合物进一步含有通过酰氧基取代基氧基的氧直接键合到所述部分的C-13位的酰氧基侧链。
这里所用的“羟(或羟基)保护基团”是指任何能够保护游离羟基的基团，所述羟基接着被用于反应，它能在不破坏分子残余部分的前提下被分离出来。这类基团及其合成可参见“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981，orFieser & Fieser。羟基保护基团的实例包括：甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲乙基、苄氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁基(联苯基)甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三氯甲氧基羰基以及2，2，2-三氯乙氧基甲基。
这里使用的术语“盐”包括与有机酸和/或无机酸和/或碱形成的盐。
这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“酰基”是指由有机羧酸中的基团-COOH除去羟基形成的部分。这里单独使用或与另一基团共同使用的术语“酰氧基”是指通过氧键(-O-)结合的上述酰基。
         制备式I和II的噁唑烷
式I和II噁唑烷及其盐的制备可以下式i的化合物作为起始原料。
Figure C9610734000211
其中R1为氢、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2为芳基、杂环基或烷基；R4为氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基；R3为氢或R3p基团，其中R3p为：
Figure C9610734000212
其中R5和R6如上文定义，R7为烷基或芳基。式i的化合物可以1992年11月12日申请的美国专利申请号为07/975,453(Attorney Docket No.LD54)或者1994年6月21日申请的美国专利申请号为08/263,869(Attorney Docket No.LD68)中描述的方法或类似方法制备的，或者由下文描述的方法制备。式I化合物及其盐可以通过一种新方法由R1为R1*的式i化合物及其盐制得，所述新方法包括的步骤为：将式i化合物或其盐与酸催化剂接触，另外当式i化合物或其盐中的R3为氢时，再与下文描述的式ii或iii化合物接触。上述式ii和iii的化合物具有如下结构：
Figure C9610734000221
式中R5、R6和R7如上文定义；R5a(i)为使得R5a-CH2等于R5的基团，或(ii)与R6和R5a与R6键合的原子一起形成含至少一个碳-碳双键的环烯基或杂环基。式ii和iii化合物可从市场上购进或通过公知方法容易制得。式ii化合物的实例包括：
Figure C9610734000222
或
Figure C9610734000223
或者，也是最优选的，2-甲氧基丙烯。式iii化的的实例包括：二甲氧基丙烷，
或
在上述R3为氢的式i化合物或其盐与式ii或iii化合物的接触反应中，可得到作为中间体的下式iv的新化合物及其盐：
Figure C9610734000233
式中R1*、R2、R3p和R4如上文定义。在酸性催化剂存在条件下，式iv化合物或其盐可转化为式I化合物或其盐。
式II化合物及其盐可通过一种新方法由式i化合物及其盐制得，所述新方法包括的步骤为：在酸性催化剂存在条件下，将R3为氢的式i化合物或其盐与下式vi化合物接触：
          HC(OR8)3(vi)
式中R8如上文定义。式vi化合物可以市场上购进或以公知方法容易制得。式vi化合物的实例包括三甲氧基甲烷和三乙氧基甲烷。
在上述方法中，可以作为中间体的式v的新化合物及其盐：
Figure C9610734000241
式中R1、R2、R4和R8如上文定义。在酸性催化剂存在条件下，式v化合物或其盐可转化为式II化合物或其盐。
至于上述式i化合物转化为式I或II化合物，本方法使用了“酸性催化剂”。任何酸催化的方法是指能适用的酸性催化剂，包括有机磺酸(即含SO2O-基团的有机酸)或磺酸盐，或者优选的无机酸。特别优选的这类酸性催化剂包括对甲苯磺酸吡啶鎓盐(PPTS)、甲苯磺酸、樟脑磺酸等等。
就与式I式II化合物的4-位和5-位碳原子相对应的位置的碳原子而言，式i化合物及其盐可以四种立体异构体形式存在。这些立体异构体为式ia、ib、ic、id的下列化合物：
Figure C9610734000242
Figure C9610734000251
式I或II化合物或其盐的所需立体异构体可以通过采用式i的起始化合物或其盐的适当立体异构体由上述方法制备而得。这样，使用式ia化合物可得到式Ia或IIa化合物，使用式ib化合物可以得到式Id或IId化合物，使用式ic化合物可以得到式Ic或IIc化合物，使用式id化合物可以得到式Ib或IIb化合物。尽管可以采用立体异构体混合物，但在上述方法中，采用式i化合物或其盐的单个立体异构体为优选。使用式ia化合物制备式Ia或IIa化合物为特别优选。
偶合制备具有噁唑烷侧链的紫杉烷
式V或VIII的具有噁唑烷侧链的紫杉烷或其盐可通过下述方法制备，在偶合剂的存在下，使式III或VII噁唑烷化合物或其盐分别与具有C-13位羟基的式IV紫杉烷反应。优选的式IV紫杉烷起始原料如欧洲专利公开400,971所述，这一文献在这里引作参考，或如下述文献所述：U.S.专利申请号08/995,443，1992年12月23日由Poss等登记，或其接续申请U.S.专利申请号08/171,792，这些也都被引作参考文献。这些紫杉烷的实例包括下述式IX化合物或及盐：
其中
R11表示氢，羟基，R15-O-，R16-C(O)-O-，或R16-O-C(O)-O-；
R12表示氢，羟基，氟，R15-O-，R16-C(O)-O-或R16-O-C(O)-O；
R13和R14独立地表示氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基或杂环；R15表示羟基保护基；及
R16表示氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基或杂环。
式IX化合物任一个手性中心的所有立体构型均可用于本发明的偶合方法。虽然可以使用立体异构体混合物，但单一的立体异构体是优选的。7-三烷基甲硅烷基浆果赤霉素III化合物是优选采用的式IV化合物，最优选的是7-三甲基甲硅烷基浆果赤霉素III或7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III。
任何可使偶合反应进行的化合物都可作为本发明的偶合剂，偶合剂的实例包括与式III或VII噁唑烷接触时生成活化噁唑烷酯(如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺，二者与二环己基碳化二亚胺(DCC)或酸酐(例如酰氯如新戊酰氯或二(2-氧化-3-噁唑烷基)-次磷酰氯)中的一种或多种化合物。其中更特别的偶合剂含有下述化合物诸如碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺(DCC)，1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)，或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐)，二(2-氧化-3-噁唑烷基)次膦酰氯)，羰基二咪唑(CDI)，新戊酰氯或2，4，6-三氯苯甲酰氯；其中上面所述的化合物优选与下述化合物一起应用，如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HO-Su)；或胺如三乙胺、吡啶或在4-位被-N(R17)(R18)取代的吡啶，其中R17和R18独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环(形成了诸如4-二甲氨基吡啶(DMAP)的化合物)，或其中R17和R18与它们相连的氮原子共同形成杂环(形成了诸如4-吗啉代吡啶或4-吡咯烷基吡啶的化合物)。
          开环制备式VI紫杉烷
具有侧链的式VI紫杉烷或其盐可由具有噁唑烷侧链的式V或VIII紫杉烷或其盐制备，这一方法包括使所说的式V或VIII紫杉烷或其盐与可使噁唑烷环开环的开环剂接触，噁唑烷基连接于所说紫杉烷化合物的紫杉烷部分的C-13位，从而得到式VI化合物或其盐。
可使式V化合物或其盐转化为式VI化合物或其盐的优选的开环剂是路易斯酸，优选是这一路易斯酸使化合物V或VI或其盐极少分解，最优选是不使化合物分解(“温和路易斯酸”)。本发明方法可采用可使下述开环反应进行的任何路易斯酸。这种试剂的实例包括含钯试剂如Pd(CH3CN)2Cl2。
可使化合物VIII或其盐转化为化合物VI或其盐的一组优选的开环剂是质子酸，本发明方法可采用可使下述开环反应进行的任何质子酸。这种可使得开环的酸的实例包括有机羧酸，如乙酸或三氟乙酸和/或无机酸如盐酸、氢氟酸或硫酸的水溶液。
针对式I和II化合物4-位和5-位碳原子而言，式VI化合物及其盐可以四种立体异构体形式存在。这些立体异构体是下式VIa，VIb，VIc和VId化合物：
Figure C9610734000291
式VI化合物或其盐的所需的立体异构体可根据上述的方法，通过采用起始原料式III或VII或其盐的合适的立体异构体制备。采用符号“a”至“d”表示上述式I和式II化合物中所用的式III和式VII立体异构体：应用化合物IIIa或VIIa可得到化合物VIa；应用化合物IIId或VIId可得到化合物VIb；应用化合物IIIc或VIIc主要得到化合物VIa以及少量的化合物VIc；及应用化合物IIIb或VIIb主要得到化合物VIb以及少量化合物VId。在上述方法中，虽然也可以采用立体异构体的混合物，但优选采用起始化合物III或VII或它们的盐的单一立体异构体。应用化合物Ia制备化合物VIa是特别优选的。
优选的本发明内容还进一步包括在紫杉烷部分对一个或多个基团的脱保护步骤，特别是针对游离的羟基，从而制备式VI紫杉烷或其盐。例如，脱保护反应可采用脱保护剂，在下述开环反应之前、之后或同时进行，可以脱保护的任何化合物均可用作脱保护剂。脱保护剂如酸，例如氢氟酸或质子酸水溶液，或四烷基氟化铵如四正丁基氟化铵可用于除去甲硅烷基保护基；通过氢气除去苄基保护基；通过与锌接触除去三氯乙氧基羰基保护基；以及通过质子酸或路易斯酸除去乙缩醛或缩酮保护基。
本发明特别优选的方面还包括在紫杉烷环结构的一个或多个羟基，特别是C-7羟基，的脱保护的同时开环，这个过程可通过采用例如可使开环和脱保护同时发生的酸(如无机酸例如盐酸)进行。因此，例如，在上述的开环反应条件下应用酸试剂可使开环和在C-7位脱羟基保护基同时发生，所述羟基保护基如三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基)。
               优选反应条件
本发明方法可在任何条件如任何温度，压力和时间下，采用合适的起始原料和催化剂，以及采用任何可使所需的转化反应发生的相对用量进行。与上述情况类似，如果需要的话可采用溶剂，所述的溶剂选自可使转化反应发生的任何物质包括无机(例如水溶液)或有机(例如丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、苯或甲苯)液体或其混合物。优选使用对反应呈惰性的溶剂。
本发明方法的产物可通过任何合适的方法分离和纯化，这些方法如萃取、蒸馏、结晶、柱色谱法等。
进行所述各种方法的优选的反应条件如下表1-6所述。
在本发明方法中可采用或制备反应物或产物的盐或溶剂化物如水合物。除非另有说明，这里提及化合物时还包括它的盐和/或溶剂化物。
                             表1
制备式I化合物的优选反应条件
  起始化合物     当在i中R3＝H时，i和ii或iii
  ii或iii∶i的摩尔比     ii或iii∶i摩尔过量
  催化剂     酸催化剂
  催化剂∶i的摩尔比     0.03∶1到0.1∶1
  温度(℃)     80-110
  压力(atm)     大气压
  气氛     对反应呈惰性的气体
  溶剂     有机溶剂
  溶剂用量(i的重量∶溶剂的体积)     1g∶50ml到1g∶100ml
化合物iV可作为中间体形成，并可在酸催化剂作用下就地或在单独的步骤中与酸催化剂接触而转化为式I化合物。
                            表2
制备式II化合物的优选反应条件
    起始化合物     i(R3＝H)和Vi
    vi∶i的摩尔比     vi∶i摩尔过量
    催化剂     酸催化剂
    催化剂∶i的摩尔比     0.03∶1至0.1∶1
    温度(℃)     80-110
    压力     大气压
    气氛     对反应呈惰性的气体
    溶剂     有机溶剂
    溶剂用量(i的重量∶溶剂的体积)     1g∶50ml至1g∶100ml
式V化合物可作为中间体生成并转化为式II化合物。
                        表3
制备式III或式VII化合物的优选反应条件
    起始化合物     I或II(其中R4≠H)；和碱
    碱∶I或II的摩尔比     1∶1到1.05∶1
    进一步的起始原料     酸
    酸∶I或II的摩尔比     1∶1到1.05∶1
    温度(℃)     室温(约25℃)
    压力(atm)     大气压
    气氛     对反应呈惰性的气体
    溶剂     含水/有机混合物
    溶剂用量(式I或II的重量∶溶剂体积) 1g∶50ml到1g∶100ml
如上所述，采用碱仅可得到式III或VII的盐；进一步采用酸才可得到游离的羧酸
                          表4
制备式V或VIII化合物的优选反应条件
起始化合物   III或VII；和IV
III或VII∶IV的摩尔比   III或VII∶IV摩尔过量，特别是摩尔比为1.1∶1至1.5∶1
偶合剂   碳化二亚胺或次膦酰氯和胺
碳化二亚胺或次膦酰氯∶III或VII的摩尔比 1.5∶1到1∶1
胺∶III或VII的摩尔比   0.5∶1到1∶1
温度(℃)   60-100
压力(atm)   大气压
气氛   对反应呈惰性的气体
溶剂   有机溶剂
溶剂用量(III或VII的重量∶溶剂体积) 1g∶5ml到1g∶10ml
                          表5
采用质子酸制备式VI化合物的优选反应条件
起始化合物 VIII；和质子酸(特别是质子酸的水溶液)
酸∶VIII的摩尔比 酸∶VIII摩尔过量
温度(℃) 0-25
压力(atm) 大气压
气氛 对反应呈惰性的气体
溶剂 含水/有机溶剂
溶剂用量(VIII的重量∶溶剂体积) 1g∶10ml到1g∶20ml
                            表6
采用路易斯酸制备式VI化合物的优选反应条件
起始化合物     V；和路易斯酸(特别是温和路易斯酸)
    路易斯酸∶V的摩尔比     0.02∶1到0.1∶1
    温度(℃)     室温(约25℃)
    压力(atm)     大气压
    气氛     对反应呈惰性的气体
    溶剂     有机溶剂
    溶剂用量(V的重量∶溶剂体积)     1g∶5ml到1g∶15ml
              优选化合物组
本发明使用或制备的作为化合物一部分的优选的基团如下所述：
R1和R1*各自独立地表示芳基羰基(特别是苯甲酰基)或烷氧羰基(特别是未取代的低级烷氧羰基如叔丁氧羰基)；
R2表示苯基，噻吩基或呋喃基；
R3表示氢或R3p，其中R5，R6和R7各自独立地表示未取代的低级烷基(特别是甲基或乙基)；
R4表示氢或未取代的低级烷基(特别是甲基或乙基)；
R5，R6和R7各自独立地表示未取代的低级烷基(特别是甲基或乙基)；
R8表示未取代的低级烷基(特别是甲基或乙基)；和
T表示基团：
Figure C9610734000381
其中
R9表示氢，烷基羰基或羟基保护基，特别是乙酰基；和
R10表示氢或羟基保护基，特别是三烷基甲硅烷基如三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。
具有C-13酰氧基侧链的紫杉烷
如这里所述的C-13酰氧基侧链的加入和这一侧链本身，都赋予了紫杉烷产物更高的或更需要的药理活性，或形成更易转化为比起始化合物具有更高的或更需要的药理活性的紫杉烷的紫杉烷产物。本发明方法制备的具有侧链的紫杉烷的实例包括EP专利公开号400,971和于1992年12月23日登记的U.S.专利申请号07/995,443、于1993年12月22日登记的专利申请08/171,792中描述的紫杉烷，所用文献在这里均引作参考。
药理活性的紫杉烷如紫杉醇可用作抗肿瘤剂，用来治疗患癌症如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌或肺癌，黑素瘤和白血病的患者。
应该可以了解到噁唑烷、紫杉烷和其它本文所述化合物可以以多种异构体形式存在。所述化合物的所有立体异物体均包括在内，不论它们是以单一的(即基本上不含其它异构体)，与特定异构体混合的(例如外消旋物)或与其它任何异构体的混合的形式存在。这些化合物基本上不含其它立体异构体为优选。
本发明通过下面的实施例进一步说明，这些实施例只是说明，而非以任何方式限制本发明权利要求的范围。
缩写
下述缩写的含义在整个说明书中意义如下。
Ac＝乙酰基
Bz＝-C(O)-Ph(即苯甲酰基)
DCC＝二环己基碳化二亚胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝甲基甲酰胺
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
MOP＝1-甲氧基-1-甲基乙基
Ph＝苯基
HI＝均一性指数
PMA＝磷钼酸
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓盐
TEA＝三乙胺
TES＝三乙基甲硅烷基
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
下述实施例1-4表明通过环化可制备优选的本发明式I或II化合物的噁唑烷酯
                 实施例1
(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯的制备
Figure C9610734000411
将下式[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰氨基)-α-羟基苯丙酸乙酯：
Figure C9610734000412
(225mg，0.7183mmol)悬浮于二氯甲烷(CH2CL2，3.0ml)中，并加入DMF(2.0ml)直到形成澄清的溶液。将混合物冷至0℃并加入2-甲氧基丙烯(1.7957mmol)，随后加入PPTS(约5mg，0.016mmol)。搅拌混合物4小时，然后再加入2.6当量(1.7957mmol)2-甲氧基丙烯。间隔2小时重复这一添加步骤2次以上，并在室温使混合物放置过夜。用饱和NaHCO3溶液使反应骤冷，用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物，干燥并除去溶剂定量得到产物。使残留物在过量甲苯和2，2-二甲氧基丙烷中回流并共沸过夜，通过HPLC纯化得到73mg标题化合物(29％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.48，m.p.＝87-88℃
1H NMR与上面的结构是一致的。
              实施例2
(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-恶唑烷羧酸乙酯的两种制备方法(A)和(B)
(A)在装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中使[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯丙酸乙酯(2.200mg)悬浮于甲苯(250ml)，加热回流后化合物溶解。蒸出40ml甲苯并加入PPTS(120mg)和2-甲氧基丙烯(3.5ml)，继续蒸馏。进一步加入2-甲氧基丙烯(2ml，然后1ml)和甲苯(50ml，然后再50ml)，定期弃去馏出液。在HPLC(以己烷/乙酸乙酯3∶1洗脱)上纯化，得到2.3g(93％)与其它反应产物混合的标题化合物(产物的特征与实施例1的结构是一致的)。
(B)使[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰基氨基)-α-(1-甲氧基-1-甲基乙氧基)苯丙酸乙酯：
Figure C9610734000421
(2.200mg)与甲苯(200ml)混合并加入PPTS(75mg)。加热混合物并从迪安-斯达克榻分水器中除去甲苯。除去70ml甲苯后，进行TLC监测，表明混合物是实施例1起始原料羟基酯与产物的混合物。加入2-甲氧基丙烯(0.5ml)并继续蒸馏，加入第二部分2-甲氧基丙烯(0.5ml)并继续蒸馏，当蒸至体积剩余约70ml时，TLC监测表明仅剩标题产物。通过HPLC(己烷/乙酸乙酯，5∶1到1∶1)纯化得到1.56mg标题产物(从起始化合物看总产率为75％)与其它反应产物的混合物(产物的特征与实施例1的结构是一致的)。
               实施例3
(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-乙氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯的制备
Figure C9610734000431
将[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯丙酸乙酯(1.16mmol)悬浮于苯(10ml)中，并加入三乙氧基甲烷(3.44mmol)和PPTS(72mg)，加热到回流得到标题化合物。
               实施例4
(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-甲氧基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸乙酯的制备
Figure C9610734000441
(A)将[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯丙酸乙酯(1.16mmol)悬浮于苯(10ml)中，并加入三甲氧基甲烷(3.44mmol)和PPTS(72mg)，加热回流(103℃)并不能溶解起始化合物。然后加入2mlDMF使得大多数起始化合物溶解，此时溶液依旧有些混浊。在烧瓶上装上索格利特萃取器，在萃取器的壳筒上装有4mol.筛。1小时后，且索格利特萃取器进行约3-4个循环后，TLC表明了起始物质的消耗，并且新的主斑点表明了标题产物的存在。将其用EtOAc稀释，用NaHCO3和H2O洗涤，干燥并除去溶剂。NMR表明了标题产物和少量杂质的存在。通过HPLC(己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脱)纯化产物，得到358mg(87％)标题产物。
(B)较大规模制备标题化合物的方法如下所述。将[R-(R*，S*)]-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯丙酸乙酯(3.138g)悬浮于苯(100ml)中，并加入三甲氧基甲烷(3.190g)和PPTS(628mg)。加热回流反应溶液，加入20mlDMF以溶解大部分起始化合物，随后与索格利特萃取器一起加热，在萃取器的壳简上装有4mol.筛。1小时后，且索格利特萃取器进行约3-4个循环后，TLC表明了起始物质的消耗，并且新的主斑点表明了标题产物的存在。将其用EtOAc稀释，用NaHCO3和H2O洗涤，干燥并除去溶剂。NMR表明了标题产物和少量杂质的存在。通过HPLC(己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脱)纯化产物，得到3.138g(97％)标题产物。产物(油状物)为非对映体的混合物(未分离)。
质谱：M+H+＝358
TLC(己烷/乙酸乙酯-2∶1)R＝0.411HNMR与上述结构一致。
下面的实施例5-7说明了水解优选的式I或II噁唑烷酯中的酯基，得到式III或VII相应的羧酸或其盐。
                  实施例5
(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸锂盐的制备
Figure C9610734000461
在室温下，将(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸乙酯(73g)溶于THF(0.5ml)中并滴加LiOH(0.217ml，1M的水溶液)。开始时观察到两相的混合物，但在加入最后部分的LiOH并搅拌5分钟后，溶液变得均匀了。再搅拌半小时后，真空除去溶剂。使残留物与甲苯/甲醇共沸并在55℃高真空干燥过夜，得到标题的锂盐(不需进一步的纯化)。
              实施例6
(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸的制备
Figure C9610734000462
在室温下，将(4S-反)-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸乙酯(1.56g)溶于THF(10ml)中并滴入LiOH(4.63ml，1M的水溶液)。开始时观察到两相的混合物，但在加入最后部分的LiOH并搅拌5分钟后，溶液变得均匀了。再搅拌半小时后，用1N的盐酸水溶液(4.63ml)使反应混合物骤冷，用EtOAc和饱和氯化钠稀释。用EtOAc提取水层(PH＝3)两次，并用硫酸镁干燥合并的有机相。真空除去溶剂得到1.39g的标题化合物酸，TLC和1H NMR证实它是均相的。
TLC(乙酸乙酯/丙酮/甲醇/水＝7∶1∶1∶1)Rf＝0.40，m.p.＝173-176℃。
1H NMR与上述结构是一致的。
                实施例7
(4S，5β)-3-苯甲酰基-2-甲氧基-4-苯基-5-噁唑烷基羧酸的制备
采用类似于实施例6的步骤，以实施例4标题产物(177Mg)代替实施例1标题产物并采用其余下述用量的试剂：0.524ml 1N LiOH，2.0ml THF和0.524ml 1N HCl。得到161mg标题粗产物(99％)。在较大的规模进行同样的操作(采用3，580mg实施例4标题产物、10.38ml 1N LiOH、40mlTHF和10.38ml 1N HCl)得到3.23g标题粗产物(98％)(存在少量的杂质)。这一产物是非对映体的混合物(未分离)。
TLC(乙酸乙酯/丙酮/甲醇/水＝7∶1∶1∶1)Rf＝0.35，m.p.(混合物)＝160-162℃。
1HNMR与上述结构是一致的。
下面的实施例8表明了优选的、式IV具有C-13羟基的塔三烷起始原料的制备方法。
实施例8
7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III的制备
Figure C9610734000481
(i)[2aR-(2aα，4β，6β，9α，11β，12α，12aα，12bα)]-苯甲酸，12b-乙酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-6，9，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]奥西特-12基酯(7-O-TES-10-去乙酰基浆果赤霉素III)
将10-去乙酰基浆果赤霉素III(27.4g，50.3mmol)(用量未校准，因为测得杂质(两次)量为：水：1.0％(1.57％)，甲醇：1.49％(1.6％)，乙酸乙酯：0.1％(0.09％)，己烷(0.03％)和4-二甲基氨基吡啶(2.62g，21.4mmol)(wt.％水(K.F.)＝0.09)加到烘干的氩气清洗过的1L三颈烧瓶中(装有机械搅拌器和数字温度计)，并将其溶于无水二甲基甲酰胺(122ml)中(wt.％水(K.F.)＝＜0.01)。加入二氯甲烷(256ml)(wt.％水(K.F.)＝＜0.01)并将所得的均匀溶液冷却到-50℃。(在加入二氯甲烷过程中，反应溶液的温度从23℃上升到25℃。)在3分钟内滴入三乙胺(NEt3，16ml，120mmol)(wt.％水(K.F.)＝0.08)并在-50℃搅拌所得的溶液5分钟，之后加入纯净的三乙基甲硅烷基氯(Et3SiCl，18.6ml，111mmol)。 Et3SiCl的加入是在10分钟内进行的而且反应温度上升不超过-50℃。在加入Et3SiCl过程中，反应混合物变得非常浑浊。所得的混合物在约-50℃搅拌1小时，然后在-48℃冰箱中放置22小时(不搅拌)。(另一个独立的试验表明在-48℃搅拌反应混合物8小时导致约60％的转化)。从冰箱中移出混合物并温热到约-10℃。(TLC分析混合物(溶剂：乙酸乙酯，斑点：磷钼酸/乙醇)表明起始原料已不存在并显示了产物的一个单独的斑点(Rf＝0.60)。)冷的混合物与EtOAc(1L)混合并用水(890ml)洗涤。分离所得的水层用EtOAc(250ml)提取，用5.7％NaH2PO4水溶液(2×250ml)(5.7％NaH2PO4水溶液的pH＝4.30±0.05；合并的NaH2PO4洗液的PH＝5.75±0.05)、半饱和的氯化钠水溶液(250ml)，饱和的氯化钠水溶液(250ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器(rotovap)上浓缩(在旋转蒸发器上的浓缩都是在35℃水浴温度下进行的)。所得的半固体在高真空(约1mmHg，20分钟)进一步干燥得到41.5g白色固体。将粗产物溶于二氯甲烷(400ml)中(需要在35℃水浴加热以溶解固体)并在旋转蒸发器上将所得的溶液的体积蒸至约150ml。立即结晶并在室温放置混合物1小时。加入己烷(100ml)并温和地旋转混合物。将混合物在4℃屋中放置16.5小时。过滤固体，在吸滤漏斗上用1∶9二氯甲烷/己烷(3×250ml)洗涤，高真空(约0.2mmHg，42小时)干燥得到26.1g(79％)标题产物，为白色粉末。在旋转蒸发器上浓缩母液并用二氯甲烷结晶残留物得到4.5g(14％)标题产物，为白色结晶。按第一次得到产物的同样的方式重结晶：不需加热将固体溶于二氯甲烷(100ml)中并在旋转蒸发器上将所得的溶液的体积蒸至约7ml。5分钟内开始结晶，在室温放置混合物1小时，然后在4℃屋中放置42小时。过滤结晶，在吸滤漏斗上用1∶9二氯甲烷/己烷(3×50ml)洗涤，高真空(约0.2mmHg，18小时)干燥。这次得到的产物的1HNMR与第一批产物的1HNMR相同。
两步产物的总产率是93％(未校准)
元素分析(％)
               C35H50O10Si
                     计算值          实测值
C                   63.80           63.43
H                   7.65            7.66
KF(H2O)            0.00            0.00
mp：239-242℃(分解)
[α]D 22＝-53.6°(c 1.0，CHCl3)。
TLC：Rf＝0.60(硅胶，EtOAc)；可通过磷钼酸/乙醇观察到。
另一制备方法如下所述：
在烘干的装有氩气进口的250ml三孔烧瓶中加入10-去乙酰基浆果赤霉素III(5.44g，10mmol，水含量1.56wt％，甲醇含量1.6wt％)、4-二甲氨基吡啶(0.49g，4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(24m1，在4A分子筛上干燥)。在室温搅拌混合物直到均匀，加入二氯甲烷(50ml，HPLC级别，可不需纯化即可使用)并使温度降低到-50℃。在5分钟内滴入三乙胺(2.9ml，21mmol)，再在10分钟内加入三乙基甲硅烷基氯(3.4ml，20mmol)。在-48℃放置混合物21小时，用200ml乙酸乙酯和175ml水稀释(采用TLC监测反应，以EtOAc为洗脱剂：起始原料的Rf＝0.56；产物的Rf＝0.83；以UV和PMA观察。)。分离水层并用乙酸乙酯(50ml×1)提取。合并有机层并用5％磷酸二氢钾水溶液(50ml×2)(5％的KH2PO4水溶液的PH是4.3)、半饱和的氯化钠溶液(50ml×1)和盐水(50ml×1)洗涤。用硫酸钠干燥并真空浓缩得到固体标题粗产物(7.45g)。将此粗产物溶于75ml热的二氯甲烷中并加热使体积缩至30ml，开始结晶。在室温将之放置2小时和在4℃放置16小时。在瓷漏斗上过滤结晶，用冷的1O％二氯甲烷/己烷(25ml)洗涤并真空干燥得到5.38g标题产物。真空浓缩母液和洗液，并将固体残留物溶于8ml二氯甲烷中，使之结晶。按照上述的结晶步骤，得到0.72g第二部分产物。7-TES-10-去乙酰基浆果赤霉素III标题产物的总产率是6.10g(93％)，为白色固体(熔点238-240℃)。
元素分析(％)
             C35H50O10Si
                 计算值           实测值
C               63.80            63.76
H               7.65             7.66
mp：239-242℃
[α]D 22＝-53.7°(c 1.0，CHCl3)。
TLC：Rf＝0.53(硅胶，50％EtOAc/己烷)；UV和PMA观察。HI＝98.9％。
(ii)[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，11β，12α，12aα，12bα)]-6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-9，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亚甲基-1H-环葵[3，4]苯并[1，2-b]奥西特-5-酮(7-O-TES-10-浆果赤霉素III)
Figure C9610734000531
将上述步骤(i)制备的7-O-TES-10-去乙酰基浆果赤霉素III(21.4g，32.4mmol)加到烘干的氩气清洗过的1L三颈烧瓶中(装有机械拌器和数字温度计)，并将其溶于THF(350ml，从钠/二苯甲酮新蒸馏过)。将所得的溶液冷却到-70℃，并在23分钟内滴入正丁基锂(n-BuLi，14.6ml 2.56M的己烷溶液，37.3mmol，0℃以溶于THF中的二苯基乙酸中滴定三次)。在添加过程中，反应温度上升不超过-68℃。在加入正丁基锂的过程中形成并且这一固体在-70℃不溶解。在-70℃搅拌所得的混合物20分钟，然后温热到-48℃(温热到-48℃时得到澄清均匀的溶液)。在-48℃搅拌半小时后，在7分钟内滴入乙酸酐(4.6ml，49mmol，在使用前在氩气气氛中蒸馏(137-138℃，1atm))。在添加过程中，反应温度上升不超过-45℃。在-48℃搅拌所得的混合物20分钟，然后在0℃搅拌1小时。用乙酸乙酯(350ml)稀释溶液，用饱和氯化铵水溶液(250ml)洗涤，并分离各层。用乙酸乙酯(200ml)提取水层。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩(在旋转蒸发器上进行的所有浓缩都是在35℃水浴温度下进行的)。所得的半固体在高真空(约1.5mmHg，30分钟)进一步干燥得到24.7g白色固体。将粗产物溶于二氯甲烷(300ml)中并在旋转蒸发器上将所得的溶液的体积蒸至约70ml。在1分钟内开始结晶并在室温放置混合物45分钟，然后将混合物在4℃冷屋中放置18小时。过滤结晶体，在吸滤漏斗上用1∶9二氯甲烷/己烷(3×100ml)洗涤，高真空(约0.2mmHg，19小时)干燥得到20.9g(92.0％)标题产物，为细小的白色针状晶体。在旋转蒸发器上浓缩母液并用二氯甲烷/己烷结晶残留物得到0.82g(3.6％)标题产物，为小的白色结晶。结晶是按下述方式进行的：将固体溶于二氯甲烷(10ml)中并在旋转蒸发器上将所得的溶液的体积蒸至约5ml。在室温放置混合物半小时，未生成结晶。以1ml的批量加入己烷(5ml)并旋转，这时出现少量的结晶。在室温放置混合物半小时(生成更多的结晶)，然后在4℃冷屋中放置18小时。过滤结晶并在吸滤漏斗上用1∶9的二氯甲烷/己烷洗涤，在高真空(约0.15mmHg，21小时)干燥。
两次产物的总产率是95.6％。
mp：218-219℃(分解)
[α]D 22＝-78.4°(c 1.0，CHCl3)
TLC：Rf＝0.37(硅胶，1∶9丙酮/二氯甲烷)；可通过磷钼酸/乙醇观察到。
下面的实施例9-11表示优选的式III或式VII噁唑烷羧酸与式IV具有C-13位羟基的紫杉烷的偶合反应。
              实施例9
[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α(4S*，5R*)，11α，12α，12aα，12bα)]-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]奥西特-9-基酯的制备
使7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III(156mg)、实施例6标题产物(94mg)、甲苯(0.6ml)、DCC(69mg)和DMAP(27mg)一起混合并在80℃加热所得的混合物3小时。这时TLC表明7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉III起始原料的完全消耗和出现新的斑点。用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，用二氯甲烷(2×10ml)提取水层，并用无水硫酸镁干燥合并的有机层。真空浓缩时出现的沉淀通过过滤除去，通过制备HPLC(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)纯化所得的化合物，得到214mg(96％)标题产物。
质谱：M+H+＝1,008
TLC(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)Rf＝0.56
m.p.＝164-165℃
1HNMR与上述结构是一致的。
采用7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III(475mg)、实施例6标题产物(287mg)、甲苯(1.8ml)、DCC(210mg)和DMAP(50mg)在较大的规模上重复上述步骤，通过HPLC色谱纯化得到666mg(98％)的标题产物。
              实施例10
[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α(4S*，5R*)，11α，12α，12aα，12bα)]-3-苯甲酰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亚甲基-1H环葵[3，4]苯并[1，2-b]奥西特-9-基酯的另一制备方法
在室温搅拌实施例6标题产物(103mg)、具有下述结构的二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氧(65mg)
和7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III(170mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液和TEA(0.068ml)3小时。半小时后，悬浮液变成有些浑浊的溶液。通过TLC未观察到反应。然后加热回流混合物1小时(无反应)，这时加DMAP并继续加热1小时使得产物生成。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、pH3磷酸盐缓冲液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发得到232mg(95％)的粗产物。1HNMR表示出所需的标题产物和2-5％的起始原料。(产物的特征与实施例9的结构一致)。
             实施例11
[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α(4S*，5R*)11α，12α，12aα，12bα)]-3-苯甲酰基-2-甲氧基-4-苯基-5-g噁唑烷羧酸6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-7，11-亚甲基-1H-环葵[3，4]苯并[1，2-b]奥西特-9-基酯的制备
Figure C9610734000591
使7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III(255mg)、实施例7标题产物(155mg)、甲苯(1.0ml)、DCC(113mg)和DMAP(27mg)一起混合并加热回流所得的混合物1小时(约80℃)。这时反应没有完成，加入第二部分DCC(56.5mg)和DMAP(13.5mg)并再回流混合物2小时，少量的起始原料依然存在。进行后处理后(用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥)，通过制备HPLC纯化产物。得到主要的成分是300mg(82％)的标题产物(和少量的杂质)。
以较大的用量，使7-三乙基甲硅烷基浆果赤霉素III(1.022g)、实施例7标题产物(620mg)、DCC(451mg)和DMAP(107mg)在干燥烧瓶中混合并悬浮于甲苯(3.5ml)中。在80℃加热混合物1小时，然后再加入0.5当量的实施例7标题产物，再加入第二部分DMAP(107mg)和DCC(451mg)。加热1小时后还存在起始原料，使混合物加热过夜并如上所述进行后处理后。通过HPLC纯化(己烷∶乙酸乙酯，9∶1→1∶1)得到第一馏份75mg杂质，随后得到标题产物(928mg，65％)，还存在213mg(21％)的起始原料。产物是非对映体的混合物(未分离)。
TLC(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)Rf＝0.51
m.p.＝152-155℃
1H MNR与上述结构是一致的。
下面实施例12-13说明了优选的式V或VIII偶合产物开环生成式VI具有C-13酰氧基侧链的紫杉烷。
               实施例12
             紫杉醇的制备
Figure C9610734000601
将实施例11标题产物(106mg)溶于THF(1.5ml)中并冷却到0℃，加入10％盐酸水溶液(0.5ml)和乙酸(0.5ml)。在0℃搅拌反应混合物5小时，然后在室混搅拌2小时，随之在4℃放置过夜。由于反应还未完成，继续在室温搅拌混合物5小时，直到通过TLC监测不到起始原料。进行后处理后(用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，并用MgSO4干燥)，通过制备HPLC(己烷∶乙酸乙酯，5∶1→1∶2)纯化得到70mg(78％)标题产物(产物的特征与天然产物的可信样品一致。
                实施例13
              紫杉醇的制备
将实施例9的标题产物(0.084mmol)溶于丙酮(1.0ml)中，加入Pd(CH3CN)2Cl2(0.5mg)(从刮勺尖端加入)，并在室温搅拌混合物。2小时后，可观察到小部分7-三乙基甲硅烷基脱保护(在TLC上观察到另外的极性点)。虽然一些起始原料依然存在，但进一步搅拌可使得7-三乙基甲硅烷基再脱保护。加入另外的Pd(CH3CN)2Cl2(0.5mg)并继续搅拌过夜。这时，紫杉醇、起始的紫杉烷丙酮化合物和其中7-位的三乙基甲硅烷基脱保护生成羟基的紫杉烷丙酮化合物可通过TLC观察到。加入第三部分Pd(CH3CN)2Cl2(0.5mg)并继续搅拌8小时(脱7-位三乙基甲硅烷基；这时，还存在少量的起始原料与极性比紫杉醇大的杂质)。用饱和碳酸氢钠溶液使反应混合物骤冷，通过乙酸乙酯稀释，用水再用饱和NaCL水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，逐步得到产物。真空除去溶剂，通过HPLC(己烷∶乙酸乙酯2∶1→1∶2)纯化，得到30mg(42％)标题产物(紫杉醇)。(产物的特征与天然产物的可信样品一致。)

Claims (14)

1.一种制备下式VI化合物或其盐的方法：
Figure C961073400002C1
式中
R1为氢、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；R2为芳基、杂环基或烷基；以及
T为具有下式结构的紫杉烷部分；
式中
R9为氢、烷基羰基或羟基保护基；以及
R10为氢或羟基保护基；
该方法包含步骤：
(a)在偶合剂存在条件下，将下式III化合物或其盐：
Figure C961073400002C3
式中
R1和R2如上文定义；以及
R5和R6为(a)各自独立的烷基；或(b)同与其键合的碳原子一起形成环烷基、环烯基或杂环基；
与下式IV化合物或其盐接触：
                 HO-T    (IV)
式中T和上文定义，生成下式V化合物或其盐：
式中R1、R2、R5、R6和T如上文定义；以及
(b)将所述式V化合物或其盐与路易斯酸接触，并可选择地对一个或多个羟基脱保护，生成所述的式VI化合物或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1为芳基羰基或烷氧基羰基；
R2为苯基、噻吩基或呋喃基；
R5和R6为各自独立的未取代低级烷基；以及T为下式结构部分
Figure C961073400003C2
式中
R9为氢、烷基羰基或羟基保护基；以及
R10为氢或羟基保护基。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的偶合剂包括：与1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺一起使用的碳化二亚胺，或者与胺一起使用的碳化二亚胺、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氨、羰基二咪唑、新戊酰氯或2，4，6-三氯苯甲酰氯。
4.根据权利要求1的方法，其中所述路易斯酸为Pd(CH3CN)2Cl2。
5.根据权利要求1的方法，其中所述式VI化合物为紫杉醇。
6.根据权利要求1的方法，其中所述式III化合物或其盐中的R1为基团R1*，所述式III化合物或其盐由下述方法制备，该方法包括步骤为：将下式I化合物或其盐与水解剂接触反应：
式中
R2、R5和R6如上文定义；
R4为烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基；以及
R1*为氢、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基，只是有一限制条件：即当R为芳基时，R1*不能是叔-丁氧基羰基。
7.根据权利要求6的方法，其中所述式I化合物或其盐由下述方法制备，该方法包括的步骤为：将下式i化合物或其盐与酸性催化剂接触：
Figure C961073400005C1
式中
R1*、R2和R4如上文定义；以及
R3为氢或R3P基团，其中R3P为：
Figure C961073400005C2
其中R5和R6如上文定义，以及R7为烷基或芳基；另外当R3为氢时，再与式ii或iii化合物接触：
Figure C961073400005C3
式中R5、R6和R7如上文定义，R5a(i)为使得R5a-CH2-等于R5的基团，或(ii)与R6和R5a与R6键合的原子一起形成含至少一个碳-碳双键的环烯基或杂环基。
8.一种制备下式VI化合物或其盐的方法：
Figure C961073400006C1
式中
R1为氢、芳基羰基、烷氧基羰基或烷基羰基；
R2为芳基、杂环基或烷基；以及
T为具有下式结构的紫杉烷部分；
Figure C961073400006C2
式中
R9为氢、烷基羰基或羟基保护基；以及
R10为氢或羟基保护基；
该方法包括步骤：
(a)在偶合剂存在条件下，将下式VII化合物或其盐：
Figure C961073400006C3
式中
R1和R2如上文定义；以及R8为烷基或芳基；与下式IV化合物或其盐接触：
             HO-T    (IV)，
式中T如上文定义，生成下式VIII化合物或其盐；
式中R1、R2、R8和T如上文定义；以及
(b)将所述式VIII化合物或其盐与质子酸接触，并可选择地对一个或多个被保护的羟基脱保护，生成所述的式VI化合物或其盐。
9.根据权利要求8的方法，其中
R1为芳基羰基或烷氧基羰基；
R2为苯基、噻吩基或呋喃基；
R8为烷基或芳基；以及
T为结构部分：
Figure C961073400007C2
式中
R9为氢、烷基羰基或羟基保护基；以及
R10为氢或羟基保护基。
10.根据权利要求8的方法，其中所述偶合剂包含碳化二亚胺、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、羰基二咪唑、新戊酰氯或2，4，6-三氯苯甲酰氯；其中上述化合物与1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或胺一起使用。
11.根据权利要求8的方法，其中所述的质子酸为有机羧酸和/或无机酸水溶液。
12.权利要求8的方法，其中所述式VI化合物为紫杉醇或泰索帝。
13.根据权利要求8的方法，其中所述式VII化合物或其盐由下述方法制备，该方法包括步骤：将下式II化合物或其盐与水解剂接触：
Figure C961073400008C1
式中R1、R2和R8如上文定义；以及R4为烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基。
14.根据权利要求13的方法，其中所述式II化合物或其盐由下述方法制备，该方法包括步骤：将下式i化合物或其盐与酸性催化剂和下式vi化合物接触：
Figure C961073400008C2
式中R1，R2和R4如上文定义，R3为氢；
HC(OR8)3(vi)
式中R8如上文定义。
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