JPH08291119A - オキサゾリジン中間体を用いるタキサン類の新規な製造方法 - Google Patents

オキサゾリジン中間体を用いるタキサン類の新規な製造方法

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JPH08291119A
JPH08291119A JP8066141A JP6614196A JPH08291119A JP H08291119 A JPH08291119 A JP H08291119A JP 8066141 A JP8066141 A JP 8066141A JP 6614196 A JP6614196 A JP 6614196A JP H08291119 A JPH08291119 A JP H08291119A
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salt
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JP8066141A
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John K Thottathil
ジョン・ケイ・ソッタシル
Ivan D Trifunovich
イワン・ディ・トリフノビッチ
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 パクリタキセルおよびその類縁体などのＣ−
１３アシルオキシ側鎖結合タキサン類の製造用中間体と
して有用な新規なオキサゾリジンおよびそれを用いる該
タキサン類の新規な製造方法を提供すること。 【解決手段】 Ｃ−１３アシルオキシ側鎖結合タキサン
類の製造用中間体として有用な新規なオキサゾリジン。
タキサンに該オキサゾリジンをカップリングさせて側鎖
結合タキサン類を形成する新規な方法および該オキサゾ
リジンの新規製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｃ−１３アシルオ
キシ側鎖結合タキサン類の製造用中間体として有用性が
認められる新規なオキサゾリジンに関する。本発明はま
た、該オキサゾリジンの新規な製造方法ならびに前記タ
キサン類を製造するための該オキサゾリジンの新規なカ
ップリング方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキサン類は、医薬分野での有用性が認
められているジテルペン化合物である。たとえば、パク
リタキセル(paclitaxel;登録商標Ｔaxol)、すなわち
式：
【化２２】 ［式中、Ｐｈはフェニル、ＡｃはアセチルおよびＢｚは
ベンゾイルである]で示されるタキサンは、効果的な抗
癌剤であることが知られている。式：
【化２３】 で示されるタキソテレもまた抗癌剤としての使用が報告
されている。パクリタキセルなどの天然に産生するタキ
サン類は、植物物質の中に発見されるものであり、該植
物物質から単離されている。しかしながら、このような
タキサン類は比較的少量でしか植物物質中に存在しない
ため、パクリタキセルの場合にたとえば、該化合物源と
なる生育の遅いイチイの木が多数必要となる。従って、
パクリタキセルなどの天然産生タキサン類を製造するた
めの半合成法などの合成法、並びにそれらの医薬的に有
用な類縁体の製造法の追及が続けられている。特に、Ｃ
−１３アシルオキシ側鎖の存在によって、薬理学的活性
が付与されたり、または薬理学的活性を有するタキサン
への変換がより容易に行えるので、タキサンコアへＣ−
１３アシルオキシ側鎖を付加するための有効な方法が探
求されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、Ｃ−
１３アシルオキシ側鎖結合タキサン類の製造用中間体と
して有用な新規な化合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、Ｃ−１３アシ
ルオキシ側鎖結合タキサン類の製造用中間体として有用
な新規なオキサゾリジン化合物を提供する。本発明はま
た、本発明オキサゾリジン中間体をＣ−１３において直
接結合したヒドロキシ基を含有するタキサンにカップリ
ングさせて、前記Ｃ−１３アシルオキシ側鎖結合タキサ
ン類を提供する、新規なカップリング方法、ならびに本
発明の新規なオキサゾリジンの製造方法を提供する。
【０００５】特に本発明は、一般式(Ｉ)および(ＩＩ)：
【化２４】 [式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシカ
ルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ1＊は水素、ア
リールカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアルキ
ルカルボニル、ただしＲ2がアリールである場合、Ｒ1＊
はtert−ブトキシカルボニルではない；Ｒ2はアリー
ル、ヘテロシクロまたはアルキル；Ｒ4は水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ；およびＲ5
およびＲ6は(a)それぞれ独立してアルキル;または(b)そ
れらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロを形成する；
Ｒ8はアルキルまたはアリールである］で示される新規
なオキサゾリジンおよびその塩を提供する。
【０００６】本発明の新規なオキサゾリジンは、パクリ
タキセルなどのＣ−１３アシルオキシ側鎖結合タキサン
およびその類縁体の製造用中間体として有用である。し
たがって、本発明はさらに、該中間体(Ｉ)および(ＩＩ)
をＣ−１３において直接結合するヒドロキシ基を含有す
るタキサンにカップリングさせて、式(ＶＩ)：
【化２５】 [式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシカ
ルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ2はアリール、
ヘテロシクロまたはアルキル；およびＴはそのＣ−１３
位において直接結合するタキサン部分である］で示され
るＣ−１３アシルオキシ側鎖結合タキサンを提供する、
新規なカップリング方法を提供する。カップリングは次
のようにして行うことができる。
【０００７】本発明のひとつの態様においては、化合物
(ＶＩ)またはその塩を、 (ａ)一般式(ＩＩＩ)：
【化２６】 で示される化合物またはその塩を、カップリング剤の存
在下に、式(ＩＶ)： ＨＯ−Ｔ (ＩＶ) で示される化合物またはその塩と接触させ、一般式
(Ｖ)：
【化２７】 ［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＴは前記と同意
義］で示される化合物またはその塩を形成し；および (ｂ)該化合物(Ｖ)またはその塩を開環剤と接触させて、
化合物(ＶＩ)またはその塩を形成する工程を特徴とする
製造方法によって製造する。この方法の工程(ａ)(ここ
でＲ1はＲ1＊である)および(ｂ)は新規方法である。さ
らに、化合物(ＩＩＩ)および(Ｖ)およびその塩もまた新
規化合物である(ここでＲ1はＲ1＊である)。
【０００８】化合物(ＩＩＩ)は、Ｒ4が水素である化合
物(Ｉ)である。Ｒ4が水素以外である化合物(Ｉ)は、該
Ｒ4が水素以外である化合物(Ｉ)を加水分解して化合物
(ＩＩＩ)に変換する工程を特徴とする新規な方法によっ
て、化合物(ＩＩＩ)(ここでＲ1はＲ1＊である)に変換す
ることができる。加水分解をなし得る化合物であれば、
どのような化合物でも加水分解剤として使用することが
できる。加水分解剤としては、たとえば水性水酸化物
(水酸化ナリウムなどの金属水酸化物、あるいは好まし
くは水酸化リチウム,ナトリウムまたはカリウムなどの
アルカリ金属水酸化物など)などの水性塩基が挙げられ
る。塩基と接触させることにより、化合物(ＩＩＩ)のカ
ルボン酸が得られる。さらに酸、好ましくはＨＣｌなど
の鉱酸と接触させることにより、Ｒ4が水素、すなわち
遊離のカルボン酸基を有する化合物(ＩＩＩ)が得られ
る。Ｒ1がＲ1＊である化合物(ＩＩＩ)の製造方法にした
がって、Ｒ1がＲ1＊以外である化合物(ＩＩＩ)を製造す
ることができる。
【０００９】本発明の別の態様においては、化合物(Ｖ
Ｉ)またはその塩を、 (ａ)一般式(ＶＩＩ)：
【化２８】 で示される化合物またはその塩を、カップリング剤の存
在下に、式(ＩＶ)： ＨＯ−Ｔ (ＩＶ) で示される化合物またはその塩と接触させ、一般式(Ｖ
ＩＩＩ)：
【化２９】 ［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8およびＴは前記と同意義］
で示される化合物またはその塩を形成し；および (ｂ)該化合物(ＶＩＩＩ)またはその塩を開環剤と接触さ
せて、該化合物(ＶＩ)またはその塩を形成する工程を特
徴とする製造方法によって製造する。この方法の工程
(ａ)および(ｂ)は新規方法である。さらに、化合物(Ｖ
ＩＩ)および(ＶＩＩＩ)およびその塩もまた新規化合物
である。
【００１０】化合物(ＶＩＩ)は、Ｒ4が水素である化合
物(ＩＩ)である。Ｒ4が水素以外である化合物(ＩＩ)
は、Ｒ4が水素以外である該化合物(ＩＩ)を加水分解し
て化合物(ＶＩＩ)に変換する工程を特徴とする新規な方
法によって、化合物(ＶＩＩ)に変換することができる。
化合物(ＩＩ)を加水分解して化合物(ＶＩＩ)を形成する
には、前述のＲ4が水素以外である化合物(Ｉ)を加水分
解して化合物(ＩＩＩ)を形成した方法にしたがって行
う。
【００１１】本発明オキサゾリジン化合物の環は、下
記：
【化３０】 のように番号を付す。４位および５位の炭素原子に関
し、オキサゾリジン化合物(Ｉ)および(ＩＩ)にはそれぞ
れ４種の立体異性体、すなわち(Ｉａ)または(ＩＩａ)、
(Ｉｂ)または(ＩＩｂ)、(Ｉｃ)または(ＩＩｃ)および
(Ｉｄ)または(ＩＩｄ)が存在する。
【化３１】
【化３２】
【００１２】タキサン類の立体化学は、それらの医薬的
活性に影響を与えるので、要求される立体化学を最終タ
キサン生成物に対して提供するオキサゾリジン中間体を
使用することが望ましい。化合物(Ｉ)および(ＩＩ)の立
体異性体混合物の使用も本発明に含まれるとはいえ、所
望の立体化学を最終生成物に提供する単一の立体異性体
の方が、より有効な出発物質であり、分離精製操作の複
雑化を軽減する。
【００１３】本発明を以下にさらに詳しく説明する。本
明細書中で、それ単独またはその他の基の一部として用
いる「アルキル」または「ａｌｋ」とは、好ましくは、ノル
マル鎖に１〜１２個の炭素を含有し、必要に応じて置換
された直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換
基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−
ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペ
ンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが
挙げられる。置換基の具体例としては、ハロ、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシま
たは保護されたヒドロキシ、カルボキシル(−ＣＯＯ
Ｈ)、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、カルバモイル(ＮＨ2−ＣＯ−)、アミノ(−ＮＨ
2)、モノまたはジアルキルアミノまたはチオール(−Ｓ
Ｈ)から選ばれる１個以上の基が包含される。
【００１４】「低級ａｌｋ」または「低級アルキル」と
は、ノルマル鎖に１〜６個の炭素原子を有する、必要に
応じて置換された上述のアルキルを意味する。「アルコ
キシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合
(−Ｏ−)または硫黄結合(−Ｓ−)を有する上述のアルキ
ル基を意味する。「アルキルオキシカルボニル」とは、
カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を意味す
る。「アルキルカルボニルオキシ」とは、交互に酸素結
合を介して結合するカルボニル基を介して結合するアル
キル基を意味する。「モノアルキルアミノ」または「ジ
アルキルアミノ」とは、それぞれ１または２個の上述の
アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００１５】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二
重結合を含有する、必要に応じて上記アルキルの場合に
記載した置換基で置換された基を意味する。置換基の具
体例としては、上述の１または２個以上のアルキル基お
よび／または上述の１または２個以上のアルキルの置換
基が挙げられる。それ単独またはその他の基の一部とし
て用いる「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭
素三重結合を含有する、必要に応じて上記アルキルの場
合に記載した置換基で置換された基を意味する。置換基
の具体例としては、１または２個以上の上述のアルキル
基および／または１または２個以上の前述のアルキルの
置換基として挙げた基が挙げられる。
【００１６】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「シクロアルキル」とは、好ましくは、１〜３個の環
を含有し、環炭素数３〜７の必要に応じて置換された飽
和環式炭化水素基を意味する。非置換基としては、たと
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチル
などが挙げられる。置換基の具体例としては、１または
２個以上の上述のアルキル基および／または１または２
個以上の前述のアルキルの置換基として挙げた基が挙げ
られる。それ単独またはその他の基の一部として用いる
「シクロアルケニル」とは、部分的に不飽和な環を形成す
る、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、
必要に応じて上記シクロアルキルの場合に記載した置換
基で置換された基を意味する。置換基の具体例として
は、１または２個以上の上述のアルキル基および／また
は１または２個以上の前述のアルキルの置換基として挙
げた基が挙げられる。
【００１７】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「ａｒ」または「アリール」とは、好ましくは、１〜
２個の環を含有し、環炭素数６〜１２の必要に応じて置
換された炭素環式芳香族基を意味する。非置換基として
は、たとえば、フェニル、ビフェニルおよびナフチルな
どが挙げられる。置換基の具体例としては、１個以上、
好ましくは３個以下のニトロ基、上述のアルキル基およ
び／または前述のアルキルの置換基として挙げた基が挙
げられる。それ単独またはその他の基の一部として用い
る「アリールカルボニル」とは、カルボニル基を介して
結合する上述のアリール基を意味する。
【００１８】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「ヘテロシクロ」またはとは、少なくとも１つの環に
少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、必要に応じて置
換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族
環式基を意味し、各環に５または６個の原子を有するモ
ノ環式またはジ環式基が好ましい。たとえば、ヘテロシ
クロ基は、環中に１または２個の酸素原子、１または２
個の硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を有
していてもよい。各ヘテロシクロ基は、環系の炭素原子
またはヘテロ原子のいずれかを介して結合する。ヘテロ
シクロ基の具体例としては、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、アゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
サゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリ
ル、ベンゾフラザニルおよび特にテトラヒドロピラニル
(たとえば４−テトラヒドロピラニル)が挙げられる。置
換基の具体例としては、１または２個以上の上述のアル
キル基および／または１または２個以上の前述のアルキ
ルの置換基として挙げた基が挙げられる。
【００１９】それ単独またはその他の基の一部として用
いる「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
およびヨウ素を意味する。「タキサン部分」とは、式：
【化３３】 で示されるコア構造を有する部分であり、このコア構造
は置換されていてもよく、その環系にエチレン系不飽和
結合を有していてもよい。４位および５位で縮合したオ
キセタン環およびＣ−１１とＣ−１２間のエチレン系二
重結合を有する、パクリタキセル中に認められるよう
な、このような部分が好ましい。「タキサン」とは、上
述のタキサン部分を有する化合物を意味する。「Ｃ−１
２アシルオキシ側鎖結合タキサン」とは、上述のタキサ
ン部分を有し、さらにアシルオキシ置換基のオキシ基の
酸素原子を介してＣ−１３において該部分に直接結合す
るアシルオキシ側鎖を有する化合物を意味する。
【００２０】「水酸基の保護基」とは、遊離の水酸基を保
護することができ、かつ保護のための反応を行った後、
分子の残基を破壊せずに脱離しうる基を意味する。水酸
基の種々の保護基およびその合成は、Ｔ.Ｗ.グリーンの
“有機合成の保護基"、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ,１９８１年、またはフィーザー・アンド・フィー
ザーに記載されている。水酸基の保護基の具体例として
は、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メトキ
シ−１−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、(β−
トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラ
ニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、t−
ブチル(ジフェニル)シリル、トリアルキルシリル、トリ
クロロメトキシカルボニルおよび２,２,２−トリクロロ
エトキシメチルが挙げられる。
【００２１】「塩」とは、有機および／または無機の酸
および／または塩基との塩を意味する。それ単独または
その他の基の一部として用いる「アシル」とは、有機カ
ルボン酸基(−ＣＯＯＨ)から水酸基を除去することによ
って形成される部分を意味する。それ単独またはその他
の基の一部として用いる「アシルオキシ」とは、酸素結
合(−Ｏ−)を介して結合した上記アシル基を意味する。
【００２２】オキサゾリジン化合物(Ｉ)および(ＩＩ)の
製造 オキサゾリジン化合物(Ｉ)および(ＩＩ)の製造方法は下
記のとおりである。まず、一般式(i)：
【化３４】 [式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシカ
ルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ2はアリール、
ヘテロシクロまたはアルキル；Ｒ4は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
シクロアルケニルまたはヘテロシクロ；およびＲ3は水
素または
【化３５】 (ここで、Ｒ5およびＲ6は前記と同意義；およびＲ7はア
ルキルまたはアリール)で示されるＲ3P基である]で示さ
れる化合物から出発する。化合物(i)は、米国特許出願
第０７／９７５,４５３号(１９９２年１１月１２日出
願)または米国特許出願第０８／２６３,８６９号(１９
９４年６月２１日出願)の記載に従って、あるいは記載
の方法に変更を加えた方法または次に述べる方法によっ
て製造する。
【００２３】化合物(Ｉ)およびその塩は、化合物(i)(こ
こで、Ｒ1はＲ1＊である)およびその塩を、酸触媒と接
触させ、次いで化合物(i)またはその塩におけるＲ3が水
素である場合、さらに下記一般式(ii)または(iii)で示
される化合物と接触させることにより製造する。上述の
一般式(ii)または(iii)で示される化合物の構造を下記
に示す：
【化３６】 [式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同意義；およびＲ5a
は(i)Ｒ5a−ＣＨ2−がＲ5であるような基または(ii)Ｒ
5aとＲ6が結合する炭素原子およびＲ6と一緒になって、
少なくとも１個の炭素原子間二重結合を含むシクロアル
ケニルまたはヘテロシクロを形成する]。化合物(ii)ま
たは(iii)は市販のものを用いるかまたは公知の方法に
より容易に製造することができる。化合物(ii)の例を下
記に示す：
【化３７】 または最も好ましくは、２−メトキシプロペンである。
化合物(iii)の例を下記に示す：ジメトキシプロパン、
【化３８】 。
【００２４】Ｒ3が水素である化合物(i)またはその塩を
化合物(ii)または(iii)と接触させる場合、式(iv)：
【化３９】 [Ｒ1＊、Ｒ2、Ｒ3PおよびＲ4は前記と同意義]で示され
る新規化合物またはその塩が、前述の方法における中間
体として形成される。酸触媒の存在下、化合物(iv)また
はその塩を化合物(Ｉ)またはその塩に変換する。化合物
(ＩＩ)またはその塩は、Ｒ3が水素である化合物(i)また
はその塩を、酸触媒の存在下に式(vi)： ＨＯ(ＯＲ8)3 (vi) [式中、Ｒ8は前記と同意義]で示される化合物と接触さ
せる工程を特徴とする新規方法によって、化合物(i)ま
たはその塩から製造する。化合物(vi)は、市販のものを
用いるかまたは公知の方法により容易に製造することが
できる。化合物(vi)としては、たとえばトリメトキシメ
タンおよびトリエトキシメタンが挙げられる。
【００２５】式(v)：
【化４０】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ8は前記と同意義]で示さ
れる新規化合物またはその塩が、前述の方法における中
間体として形成される。酸触媒の存在下、化合物(v)ま
たはその塩を化合物(ＩＩ)またはその塩に変換する。上
述したように化合物(i)を化合物(Ｉ)または(ＩＩ)に変
換するために、本発明製造方法においては、“酸触媒"
を使用する。本発明方法において触媒作用があるもので
あればどのような酸でも、酸触媒として用いることがで
きるが、有機スルホン酸(すなわち、ＳＯ2Ｏ-基を含む
有機酸)またはスルホン酸塩、あるいは鉱酸が好まし
い。酸触媒として特に好ましいものとして、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)、トルエンスルホ
ン酸、樟脳スルホン酸などが挙げられる。
【００２６】化合物(i)またはその塩には、化合物(Ｉ)
および(ＩＩ)の４位および５位の炭素原子に対応する位
置の炭素原子において４種の立体異性体が存在する。こ
れらの立体異性体は下記の式(ia)、(ib)、(ic)および(i
d)：
【化４１】 で示される化合物である
【００２７】化合物(Ｉ)または(ＩＩ)またはその塩の所
望の立体異性体は、出発化合物である化合物(i)または
その塩の適当な立体異性体を用いることによって製造す
ることができる。したがって、化合物(ia)を使用すると
化合物(Ｉａ)または(ＩＩａ)が得られ、化合物(ib)を使
用すると化合物(Ｉｂ)または(ＩＩｂ)が得られ、化合物
(ic)を使用すると化合物(Ｉｃ)または(ＩＩｃ)が得ら
れ、化合物(ｉd)を使用すると化合物(Ｉｄ)または(ＩＩ
ｄ)が得られる。上述の方法においては、出発化合物(i)
またはその塩として、立体異性体の混合物を用いてもよ
いが、単一の立体異性体を用いるのが好ましい。化合物
(ia)を用いて化合物(Ｉａ)または(ＩＩａ)を製造するの
が最も好ましい。
【００２８】オキサゾリジン側鎖結合タキサンを製造す
るためのカップリング オキサゾリジン側鎖結合タキサン(Ｖ)または(ＶＩＩＩ)
またはその塩は、オキサゾリジン化合物(ＩＩＩ)または
(ＶＩＩ)またはその塩をそれぞれ、カップリング剤の存
在下に、Ｃ−１３に直接結合するヒドロキシ基を有する
タキサン(ＩＶ)と接触させる工程を特徴とする方法によ
って製造する。タキサン出発物質(ＩＶ)は、欧州特許公
告第４００９７１号、ポス(Poss)らの米国特許出願第０
８／９９５,４４３号(１９９２年１２月２３日出願)、
その一部継続出願である米国特許出願第０８／１７１,
７９２号(１９９３年１２月２２日出願)[これらは本発
明の参考文献である]に開示の化合物が好ましい。この
ようなタキサンとしては、たとえば一般式(ＩＸ)：
【化４２】 [式中、Ｒ11は水素、ヒドロキシ、Ｒ15−Ｏ−、Ｒ16−
Ｃ(Ｏ)−Ｏ−またはＲ１６−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；Ｒ12は
水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｒ15−Ｏ−、Ｒ16−Ｃ
(Ｏ)−Ｏ−またはＲ１６−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；Ｒ13およ
びＲ14は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールま
たはヘテロシクロ；Ｒ15は水酸基の保護基；およびＲ16
は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシク
ロである]で示される化合物またはその塩が挙げられ
る。
【００２９】不特定の不斉中心におけるすべての立体配
置の化合物(ＩＸ)が、本発明カップリング方法に使用し
うる。立体異性体を混合物で用いてもよいが、単一の立
体異性体を用いるのが好ましい。化合物(ＩＶ)として用
いるには、７−トリアルキルシリルバッカチンＩＩＩが
好ましく、７−トリメチルシリルバッカチンＩＩＩまた
は７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩが最も好まし
い。カップリング反応をなし得る化合物であればどのよ
うな化合物でも本発明のカップリング剤として使用でき
る。カップリング剤としては、オキサゾリジン(ＩＩＩ)
または(ＶＩＩ)と接触させる場合、１または２個以上
の、活性化オキサゾリジンエステルを形成する化合物
(たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、これら両方とジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ))、無水物を形成する
化合物(たとえば、塩化ピバロイルまたはビス(２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物)などが
挙げられ、特にカルボジイミド(ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(Ｄ
ＩＣ)または１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチル−カルボジイミド塩酸塩)、ビス(２−オキソ−３
−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物、カルボニル
ジイミダゾール(ＣＤＩ)、塩化ピバロイルまたは２,４,
６−トリクロロベンゾイル塩化物などの化合物が適当で
ある；ここで上記化合物は、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(ＨＯＢt)またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド(ＨＯ−Ｓｕ)またはトリエチルアミン、ピリジンまた
は４位を−Ｎ(Ｒ17)(Ｒ18)で置換したピリジン[Ｒ17お
よびＲ18は独立してアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシ
クロから選ばれる](この場合、４−ジメチルアミノピリ
ジン(ＤＭＡＰ)などの化合物を形成する)あるいは[Ｒ17
およびＲ18はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
ヘテロシクロ基を形成する](この場合、４−モルホリノ
ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの化合物を
形成する)などのアミンなどの化合物とともに用いるの
が好ましい。
【００３０】開環によるタキサン(ＶＩ)の形成 側鎖結合タキサン(ＶＩ)またはその塩は、オキサゾリジ
ン側鎖形成タキサン(Ｖ)または(ＶＩＩＩ)またはその塩
を、タキサン化合物のタキサン部分のＣ−１３を介して
結合したオキサゾリジン基の環を開きうる開環剤と接触
させて、タキサン化合物(ＶＩ)またはその塩を形成する
工程を特徴とする方法によって、製造する。化合物(Ｖ)
またはその塩を化合物(ＶＩ)またはその塩に変換するた
めの開環剤としては、ルイス酸が好ましく、その中でも
化合物(Ｖ)または(ＶＩ)またはその塩の分解を最小にす
る酸が好ましく、分解を起こさない酸が最も好ましい
(弱ルイス酸)。上記開環反応を起こしうるルイス酸であ
ればどのようなルイス酸でも本発明に使用しうる。この
ような開環剤としては、たとえばＰｄ(ＣＨ3ＣＮ)2Ｃｌ
2などを含有するパラジウムが挙げられる。化合物(ＶＩ
ＩＩ)またはその塩を化合物(ＶＩ)またはその塩に変換
するための好ましい開環剤はプロトン酸である。上記開
環反応を起こしうるプロトン酸であればどのようなプロ
トン酸でも本発明に使用しうる。このような開環剤とし
ては、たとえば酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機
酸および／または塩酸、フッ化水素酸または硫酸水溶液
などの鉱酸が挙げられる。
【００３１】化合物(ＶＩ)またはその塩には、化合物
(Ｉ)および(ＩＩ)の４位および５位の炭素原子に対応す
る位置の炭素原子において４種の立体異性体が存在す
る。これらの立体異性体は下記の式(ＶＩa)、(ＶＩb)、
(ＶＩc)および(ＶＩd)：
【化４３】 で示される化合物である化合物(ＶＩ)またはその塩の所
望の立体異性体は、出発化合物である化合物(ＶＩＩＩ)
または(ＶＩＩ)またはその塩の適当な立体異性体を用い
ることによって製造することができる。化合物(ＩＩＩ)
および(ＶＩＩ)の立体異性体を意味する記号“ａ”から
“ｄ”は、前述の化合物(Ｉ)および(ＩＩ)に対して用い
たものと同様である。したがって、化合物(ＩＩＩa)ま
たは(ＶＩＩａ)を使用すると化合物(ＶＩａ)が得られ、
化合物(ＩＩＩｄ)または(ＶＩＩｄ)を使用すると化合物
(ＶＩｂ)が得られ、化合物(ＩＩＩｃ)または(ＶＩＩｃ)
を使用すると少量の化合物(ＶＩｃ)とともに化合物(Ｖ
Ｉａ)が優先的に得られ、化合物(ＩＩＩｂ)または(ＶＩ
Ｉｂ)を使用すると少量の化合物(ＶＩｄ)とともに化合
物(ＶＩｂ)が優先的に得られる。上述の方法において
は、出発化合物(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)またはその塩と
して、立体異性体の混合物を用いてもよいが、単一の立
体異性体を用いるのが好ましい。化合物(ＩＩＩa)また
(ＶＩＩａ)を用いて化合物(ＶＩａ)を製造するのが最も
好ましい。
【００３２】本発明の好ましい態様はさらに、タキサン
部分に存在する１または２個以上の基、特に遊離の水酸
基を脱保護してタキサン(ＶＩ)またはその塩を製造する
工程を含む。脱保護は、たとえば、上述の開環工程を行
う前、後もしくは同時に、脱保護剤を用いて行う。脱保
護を行いうる化合物であればどのようなものでも脱保護
剤として用いることができる。たとえば、フッ化水素酸
また水性プロトン酸などの酸、またはテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフッ化物などのテトラアルキルアンモニ
ウムフッ化物などを用いて、シリル保護基を除去するこ
とができる；ベンジル保護基は、水素添加によって除去
することができる；トリクロロエトキシカルボニル保護
基は、亜鉛と接触させることによって除去することがで
きる；およびアセタールまたはケタール保護基は、プロ
トン酸またはルイス酸を用いて除去することができる。
【００３３】本発明の特に好ましい態様は、開環と脱保
護の両方を同時に行いうる酸(たとえば塩酸などの鉱酸)
を用いて、開環およびタキサン構造上の１または２個以
上の水酸基(特にＣ−７)の脱保護を同時に行うものであ
る。したがって、たとえばこれまでに述べた開環反応条
件下、酸を用いて、開環およびＣ−７における脱離しう
る水酸基の保護基(トリメチルシリルまたはトリエチル
シリルなどのトリアルキルシリルなど)の除去を同時に
行う。
【００３４】好ましい反応条件 本発明の製造方法は、所望の変換を効果的に行えるよう
に、温度、圧力および時間などの条件を設定し、出発物
質および触媒を好適な分量で用いて行う。同様に、要す
れば溶媒を用いてもよく、該溶媒は、変換を行いうるも
のであればどのような物質から選ばれてもよい。たとえ
ば、無機溶媒(水性など)または有機溶媒(アセトン、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、ベンゼンまたはトルエンなど)が
挙げられる。反応に対して不活性な溶媒が好ましい。本
発明製造方法の生成物は、抽出、蒸留、結晶化、カラム
クロマトグラフィーなどの適当な方法で単離および精製
することができる。本明細書中に記載した種々の方法を
行うのに特に好ましい反応条件１〜６は次のとおりであ
る。反応物または生成物の塩または水和物などの溶媒和
物もまた、本発明製造方法で用いたり、あるいは製造し
たりすることができる。他に指示がない限り、本発明化
合物には塩および／または溶媒和物が包含されると理解
すべきである。
【００３５】
【表１】１．化合物(Ｉ)の製造における好ましい反応条
件 出発化合物−− (i)；および(ii)または(iii)[(i)中の
Ｒ3＝Ｈである場合] (ii)または(iii)：(i)のモル比−− モル過剰の(ii)ま
たは(iii)：(i) 触媒−− 酸触媒 触媒：(i)のモル比−− ０.０３：１〜０.１：１ 温度(℃)−− ８０〜１１０ 圧力(気圧)−− 大気圧 雰囲気−− 反応に不活性なガス 溶媒−− 有機溶媒 溶媒の量[(i)の重量：溶媒の体積]−− １g：５０ml〜
１g：１００ml 酸触媒の存在により、インシトゥにて、中間体として化
合物(iv)を製造し、化合物(Ｉ)に変換することができ
る。または別工程にて酸触媒と接触させることもでき
る。
【００３６】
【表２】２．化合物(ＩＩ)の製造における好ましい反応
条件 出発化合物−− (i)(Ｒ3＝Ｈ)および(vi) (vi)：(i)のモル比−− モル過剰の(vi)：(i) 触媒−− 酸触媒 触媒：(i)のモル比−− ０.０３：１〜０.１：１ 温度(℃)−− ８０〜１１０ 圧力(気圧)−− 大気圧 雰囲気−− 反応に不活性なガス 溶媒−− 有機溶媒 溶媒の量[(i)の重量：溶媒の体積]−− １g：５０ml〜
１g：１００ml 中間体として化合物(v)を製造し、化合物(ＩＩ)に変換
することができる。
【００３７】
【表３】３．化合物(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)の製造にお
ける好ましい反応条件 出発化合物−− (Ｉ)または(ＩＩ)(Ｒ4≠Ｈ)；および
塩基 塩基：(Ｉ)または(ＩＩ)のモル比−− １：１〜１.０
５：１ 次の出発物質−− 酸 酸：(Ｉ)または(ＩＩ)のモル比−− １：１〜１.０
５：１ 温度(℃)−− 室温（〜２５℃） 圧力−− 大気圧 雰囲気−− 反応に不活性なガス 溶媒−− 水性／有機混合溶媒 溶媒の量[(Ｉ)または(ＩＩ)の重量：溶媒の体積]−−
１g：５０ml〜１g：１００ml 上記反応条件にしたがって、塩基のみを用いて化合物
(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ）を製造することができる；さ
らに酸を用いて遊離のカルボン酸を得る。
【００３８】
【表４】４．化合物(Ｖ)または(ＶＩＩＩ)の製造におけ
る好ましい反応条件 出発化合物−− (ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)；および(Ｉ
Ｖ) (ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)：(ＩＶ)のモル比−− モル過
剰の(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)：(ＩＶ)、特に１.１：１
〜１.５：１ カップリング剤−− カルボジイミドまたはホスフィン
酸塩化物およびアミン カルボジイミドまたはホスフィン酸塩化物：(ＩＩＩ)ま
たは(ＶＩＩ)のモル比−− １.５：１〜１：１ アミン：(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)−− ０.５：１〜
１：１ 温度(℃)−− ６０〜１００ 圧力−− 大気圧 雰囲気−− 反応に不活性なガス 溶媒−− 有機溶媒 溶媒の量[(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)の重量：溶媒の体積]
−− １g：５ml〜１g：１０ml
【００３９】
【表５】５．プロトン酸を用いる化合物(ＶＩ)の製造に
おける好ましい反応条件 出発化合物−− (ＶＩＩＩ)；およびプロトン酸(特
に、水性プロトン酸) 酸：(ＶＩＩＩ)のモル比−− モル過剰の酸：(ＶＩＩ
Ｉ) 温度(℃)−− ０〜２５ 圧力−− 大気圧 雰囲気−− 反応に不活性なガス 溶媒−− 水性／有機溶媒 溶媒の量[(ＶＩＩＩ)：溶媒の体積]−− １g：１０ml
〜１g：２０ｍｌ
【００４０】
【表６】６．ルイス酸を用いる化合物（ＶＩ)の製造に
おける好ましい反応条件 出発化合物−− (Ｖ)；およびルイス酸(特に、弱ルイ
ス酸) ルイス酸：(Ｖ)のモル比−− ０.０２：１〜０.１：１ 温度(℃)−− 室温（〜２５℃） 圧力−− 大気圧 雰囲気−− 反応に不活性なガス 溶媒−− 有機溶媒 溶媒の量[(Ｖ)：溶媒の体積]−− １g：５ml〜１g：１
５ml
【００４１】好ましい基 本発明方法で用いるかまたは製造した化合物の部分を形
成する好ましい基を下記に示す。Ｒ1およびＲ1＊はそれ
ぞれ独立してアリールカルボニル(特にベンゾイル)また
はアルコキシカルボニル(特に、tert−ブトキシカルボ
ニルなどの非置換低級アルコキシカルボニル)；Ｒ2はフ
ェニル、チエニルまたはフリル；Ｒ3は水素またはＲ
3P(ここで、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して非置
換低級アルキル(特に、メチルまたはエチル))；Ｒ4は水
素または非置換低級アルキル(特に、メチルまたはエチ
ル)；Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して非置換低級
アルキル(特に、メチルまたはエチル)；Ｒ8は非置換低
級アルキル(特に、メチルまたはエチル)；およびＴは一
般式：
【化４４】 ［ここで、Ｒ9は水素、アルキルカルボニルまたは水酸
基の保護基(特に、アセチル)；およびＲ10は水素または
水酸基の保護基（特に、トリエチルシリルまたはトリメ
チルシリルなどのトリアルキルシリル基）］
【００４２】Ｃ−１３アルコキシ側鎖結合タキサン 本明細書で述べたように、Ｃ−１３アシルオキシ側鎖の
付加により、タキサン産物に増加された薬理活性あるい
はより所望の薬理活性が付与されるか、または増加され
た薬理活性あるいはより所望の薬理活性を有するタキサ
ンにより容易に変換されるタキサン産物を形成すること
ができる。本発明の側鎖結合タキサン製造方法によって
製造しうるタキサンとしては、欧州特許公告第４００９
７１号、米国特許出願第０８／９９５,４４３号(１９９
２年１２月２３日出願)、米国特許出願第０８／１７１,
７９２号(１９９３年１２月２２日出願)[これらは本発
明の参考文献である]に開示のタキサン類が挙げられ
る。本発明方法にしたがって最終的にタキソテレを製造
するのが好ましく、パクリタキセルが最も好ましい。
【００４３】パクリタキセルなどの薬理学的に活性なタ
キサンは、乳癌、卵巣癌、または肺癌、黒色肉腫および
白血病などの癌に冒された患者を治療するための抗腫瘍
剤として用いることができる。本明細書に記載されたオ
キサゾリジン、タキサンおよびその他の化合物は１また
は２種以上の立体異性形状で存在することができる。本
発明化合物のすべての立体異性体は、それ単独（すなわ
ち、実質的に他の異性体を含まない）で存在するか、混
合立体異性体（たとえばラセミ体）またはその他の混合
物として存在することを企図されている。実質的に他の
立体異性体を含まないこれらの化合物が好ましい。
【００４４】次の実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、これらによって本発明の請求の範囲が制限さ
れるものではない。
【実施例】次に述べる実施例１〜４において、好ましい
本発明オキサゾリジンエステル化合物(Ｉ)または(ＩＩ)
を形成する環化を説明する。 実施例１ (４Ｓ−トランス)−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸エチル
エステルの製造
【化４５】 式：
【化４６】 で示される［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)］−β−(ベンゾイルアミ
ノ)−α−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸エチルエス
テル(２２５mg、０.７１８３ミリモル)を塩化メチレン
(ＣＨ2Ｃｌ2、３.０ml)に懸濁し、透明な溶液が得られ
るまでジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２.０ml)を加え
る。混合物を０℃に冷却し、２−メトキシプロペン(１.
７９５７ミリモル)を加え、次いでｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)(約５mg、０.０１６ミリモ
ル)を加える。混合物を４時間撹拌し、次いでさらに２.
６当量(１.７９５７ミリモル)の２−メトキシプロペン
を加える。２時間の間をおいて２回添加を繰り返し、次
いで混合物を室温にて一夜静置する。飽和ＮａＨＣＯ3
を加えて反応を停止し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗
浄し、乾燥し、次いで溶媒を除去して定量的収量にて生
成物を得る。残渣を過剰のトルエンおよび２,２−ジメ
トキシプロパン中で還流し、一夜共沸する。ＨＰＬＣに
て標記生成物(７３mg、収率２９％)を単離する。 ＴＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)Ｒｆ＝０.４
８； m.p.８７〜８８℃；1 Ｈ ＮＭＲ(上記構造と一致)。
【００４５】実施例２ (４Ｓ−トランス)−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸エチル
エステルの製造の別法(Ａ)および(Ｂ) (Ａ)ディーン−スタークトラップを具備したフラスコ中
で、［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)］−β−(ベンゾイルアミノ)−
α−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸エチルエステル
(２.２００mg)をトルエン(２５０ml)に懸濁する。加熱
還流後、化合物は溶解する。トルエン４０mlを留去し、
ＰＰＴＳ(１２０mg)および２−メトキシプロペン(３.５
ml)を加え、蒸留を続ける。さらに２−メトキシプロペ
ン(２ml、次いで１ml)およびトルエン(５０ml、次いで
５０ml)を添加し、留出物を定期的に捨てる。ＨＰＬＣ
(ヘキサン／酢酸エチル,３：１)で精製し、標記生成物
(２.３g、収率９３％)を他の反応生成物との混合物とし
て得る。(生成物の特性は実施例１の構造と一致)。
【００４６】(Ｂ)式：
【化４７】 で示される［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)］−β−(ベンゾイルアミ
ノ)−α−(１−メトキシ−１−メチルエトキシ)ベンゼ
ンプロピオン酸エチルエステル(２.２００mg)をトルエ
ン(２００ml)と混合し、ＰＰＴＳ(７５mg)を加える。混
合物を加熱し、ディーン−スタークトラップにてトルエ
ンを除去する。７０mlのトルエンを除去した後、ＴＬＣ
により、生成物と実施例１のヒトロキシエステル出発物
質との混合物であることが示される。２−メトキシプロ
ペン(０.５ml)を加え、蒸留を続ける。２−メトキシプ
ロペン(０.５ml)をさらに加え、蒸留を続ける。体積が
約７０ml程度まで減少した時点で、ＴＬＣにより、標記
生成物のみであることが示される。ＨＰＬＣ(ヘキサン
／酢酸エチル,５：１〜１：１)で精製し、標記生成物
(１.５６mg、出発化合物からの総収率７５％)を他の反
応生成物との混合物として得る。(生成物の特性は実施
例１の構造と一致)。
【００４７】実施例３ (４Ｓ,５Ｒ)−３−ベンゾイル−２−エトキシ−４−フ
ェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸エチルエステル
の製造
【化４８】 ［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)］−β−(ベンゾイルアミノ)−α−
ヒドロキシベンゼンプロピオン酸エチルエステル(１.１
６ミリモル)をベンゼン(１０ml)に懸濁し、次いでトリ
エトキシメタン(３.４４ミリモル)およびＰＰＴＳ(７２
mg)を加える。加熱還流して標記化合物を得る。
【００４８】実施例４ (４Ｓ,５Ｒ)−３−ベンゾイル−２−メトキシ−４−フ
ェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸エチルエステル
の製造
【化４９】 (Ａ)［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)］−β−(ベンゾイルアミノ)−
α−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸エチルエステル
(１.１６ミリモル)をベンゼン(１０ml)に懸濁し、次い
でトリメトキシメタン(３.４４ミリモル)およびＰＰＴ
Ｓ(７２mg)を加える。加熱還流(１０３℃)を行うが、出
発化合物は溶解しない。次いで、ＤＭＦ(２ml)を加える
と大部分の出発物化合物が溶解するが、溶液は依然とし
て幾分かは濁ったままである。フラスコにソックスレー
抽出器を取り付ける。抽出器の円筒部(thimble)に４オ
ングストロームのモレキュラーシーブスを充填する。１
時間後、ソックスレー抽出器における約３〜４サイクル
が終了し、その時点で、ＴＬＣにより、出発物質が消費
されていることおよび標記生成物の新規な主要スポット
が示される。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3および
Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去する。ＮＭＲによ
り、標記生成物と少量の不純物の存在が示される。生成
物をＨＰＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル,３：１)で精製
し、標記生成物(３５８mg、収率８７％)を得る。
【００４９】(Ｂ)以下のように、標記化合物の製造を大
きいスケールで行う。［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)］−β−(ベン
ゾイルアミノ)−α−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸
エチルエステル(３.１３８g)をベンゼン(１００ml)に懸
濁し、次いでトリメトキシメタン(３.１９０g)およびＰ
ＰＴＳ(６２８mg)を加える。反応溶液を加熱還流し、Ｄ
ＭＦ(２０ml)を加えて大部分の出発物化合物を溶解する
し、次いでフラスコにソックスレー抽出器を取り付けて
加熱する。抽出器の円筒部(thimble)に４オングストロ
ームのモレキュラーシーブスを充填する。１時間後、ソ
ックスレー抽出器における約３〜４サイクルが終了し、
その時点で、ＴＬＣにより、出発物質が消費されている
ことおよび標記化合物の新規な主要スポットが示され
る。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3およびＨ2Ｏで洗
浄し、乾燥し、溶媒を除去する。ＮＭＲにより、標記生
成物と少量の不純物の存在が示される。生成物をＨＰＬ
Ｃ(ヘキサン／酢酸エチル,３：１)で精製し、標記生成
物(３.１３８g、収率９７％)を得る。生成物(油状物)は
ジアステレオマーの混合物である(分離しない)。 マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+＝３５６； ＴＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)Ｒｆ＝０.４
１；1 Ｈ ＮＭＲ(上記構造と一致)。
【００５０】次に述べる実施例５〜７において、好まし
い本発明オキサゾリジンエステル化合物(Ｉ)または(Ｉ
Ｉ)のエステル基の加水分解による対応するカルボン酸
またはその塩、すなわち(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)の形成
を説明する。 実施例５ (４Ｓ−トランス)−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸リチウ
ム塩の製造
【化５０】 (４Ｓ−トランス)−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸エチル
エステル(７３mg)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(０.５
ml)に室温にて溶解し、ＬｉＯＨ(０.２１７ml、１Ｍ水
溶液)を滴下する。最初に２相混合物が観察された後、
残りのＬｉＯＨを加えて５分間撹拌すると溶液は均質に
なる。さらに０.５時間撹拌後、溶媒を減圧除去する。
残渣をトルエン／メタノールとともに共沸し、５５℃で
一夜減圧乾燥する。標記リチウム塩を得る(これ以上精
製しない)。
【００５１】実施例６ (４Ｓ−トランス)−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化５１】 (４Ｓ−トランス)−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル
−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸エチル
エステル(１.５６g)を室温にてＴＨＦ(１０ml)に溶解
し、ＬｉＯＨ(４.６３ml、１Ｍ水溶液)を滴下する。最
初に２相混合物が観察された後、残りのＬｉＯＨを加え
て５分間撹拌すると溶液は均質になる。さらに０.５時
間撹拌後、反応混合物に水性１Ｎ ＨＣｌ(４.６３ml)を
加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌで
希釈する。水層(ｐＨ＝３)をＥｔＯＡｃで２回抽出し、
有機相を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を減圧除
去して、ＴＬＣおよび1Ｈ ＮＭＲにおいて均質である標
記酸(１.３９g、収率９７％)を得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル／アセトン／メタノール／水＝７：
１：１：１)Ｒｆ＝０.４０； m.p.１７３〜１７６℃；1 Ｈ ＮＭＲ(上記構造と一致)。
【００５２】実施例７ (４Ｓ,５β)−３−ベンゾイル−２−メトキシ−４−フ
ェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
【化５２】 実施例１の標記生成物の代わりに実施例４の標記生成物
(１７７mg)を用い、その他の試薬を下記の量で用いて、
実施例６と同様の操作を行う：１Ｎ ＬｉＯＨ(０.５２
４ml);ＴＨＦ(２.０ml)；および１Ｎ ＨＣｌ(０.５２
４)。粗標記生成物(１６１mg、収率９９％)を得る。大
きいスケール［実施例４の標記生成物(３５８０mg)；１
Ｎ ＬｉＯＨ(１０.３８ml)；ＴＨＦ(４０ml)；および１
Ｎ ＨＣｌ(１０.３８ml)］で同様の操作を行い、粗標記
化合物(３.２３g、収率９８％)(少量の不純物混在)を得
る。生成物はジアステレオマーの混合物である(分離し
ない)。 ＴＬＣ(酢酸エチル／アセトン／メタノール／水＝７：
１：１：１)Ｒｆ＝０.３５； m.p.(混合物)１６０〜１６２℃；1 Ｈ ＮＭＲ(上記構造と一致)。
【００５３】次に述べる実施例８において、好ましいＣ
−１３ヒドロキシ結合タキサン出発物質(ＩＶ)の製造を
説明する。 実施例８ ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩの製造
【化５３】 (ｉ)[２ａＲ−(２ａα,４β,６β,９α,１１β,１２α,
１２ａα,１２ｂα)]安息香酸,１２ｂ−アセチルオキシ
−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,
１２ｂ−ドデカヒドロ−６,９,１１−トリヒドロキシ−
４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オキソ−４−
[(トリエチルシリル)オキシ]−７,１１−メタノ−１Ｈ
−シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−１２
−イル−エステル(７−Ｏ−ＴＥＳ−１０−デスアセチ
ルバッカチンＩＩＩ)
【化５４】 式中、Ａｃはアセチル、ＢｚはベンゾイルおよびＴＥＳ
はトリエチルシリルを意味する。１０−デスアセチルバ
ッカチンＩＩＩ(２７.４g、５０.３ミリモル)[重量は測
定される不純物(カッコ内は２回目)、すなわちＨ2Ｏ：
１.０％(１.５７％),ＣＨ3ＯＨ：１.４９％(１.６％),
酢酸エチル：０.１％(０.０９％),ヘキサン(０.０３％)
に対する補正なし]および４−ジメチルアミノピリジン
(２.６２g、２１.４ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝
０.０９)を炎乾燥アルゴンパージした１リットル容３ツ
首フラスコ(機械的撹拌棒とデジタル温度計を具備した
もの)に入れ、無水ジメチルホルムアミド(１２２ml)(重
量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝＜０.０１)に溶解する。ＣＨ2Ｃｌ
2(２５６ml)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝＜０.０１)を加
え、得られる均質な溶液を−５０℃に冷却する(ＣＨ2Ｃ
ｌ2添加中に、反応溶液の温度は２３℃から２５℃に上
昇する)。トリエチルアミン(ＮＥｔ3、１６ml、１２０
ミリモル)(重量％Ｈ2Ｏ(Ｋ.Ｆ.)＝０.０８)を３分間か
けて加え、得られる溶液を−５０℃で５分間撹拌した
後、希釈しない塩化トリエチルシリル(Ｅｔ3ＳｉＣｌ、
１８.６ml、１１１ミリモル)を滴下する。Ｅｔ3ＳｉＣ
ｌの添加は１０分間で行い、反応物の温度は−５０℃以
上にあげない。Ｅｔ3ＳｉＣｌの添加中に、反応物は濁
り始める。得られる混合物を〜−５０℃で１時間撹拌
し、次いで、−４８℃の冷凍庫で２２時間静置する。−
４８℃で８時間撹拌する場合、変換は〜６０％である。
次いで混合物を冷凍庫から出し、〜−１０℃まで暖める
(混合物のＴＬＣ分析(溶媒：酢酸エチル、着色剤：ホス
ホモリブデン酸／エタノール)により、出発物質の消滅
が示され、生成物(Ｒｆ＝０.６０)のシングルスポット
が現れる)。冷混合物をＥｔＯＡｃ(１リットル)と合わ
せ、Ｈ2Ｏ(８９０ml)で洗浄する。得られる水性層を分
離し、ＥｔＯＡｃ(２５０ml)で抽出する。有機層を合わ
せ、５.７％水性ＮａＨ2ＰＯ4(２×２５０ml)で洗浄
(５.７％水性ＮａＨ2ＰＯ4のｐＨ測定値＝４.３０±０.
０５；合わせたＮａＨ2ＰＯ4洗液のｐＨ測定値＝５.７
５±０.０５)し、次いで、半飽和水性塩化ナトリウム
(２５０ml)、飽和水性塩化ナトリウム(２５０ml)で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮す
る(回転蒸発器での濃縮はすべて浴温３５℃で行う)。得
られる半固体をさらに真空下に置き(〜１mmＨｇで２０
分間)、白色固体(４１.５g)を得る。粗生成物をＣＨ2Ｃ
ｌ2(４００ml)に溶解し(固体を溶解するために、３５℃
の水浴での加熱が必要である)、得られる溶液の体積を
回転蒸発器で〜１５０mlに減少させる。すぐに結晶化が
始まり、混合物を室温で１時間静置する。ヘキサン(１
００ml)を加え、混合物を穏やかに渦をまくように撹拌
する。混合物を４℃の冷却室に１６.５時間静置する。
固体を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ
キサン(１：９)(３×２５０ml)で洗浄し、高真空にて乾
燥(〜０.２mmＨgで４２時間)し、標記生成物(２６.１
g、収率７９％)を白色粉末で得る。母液を回転蒸発器で
濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させ、標記生成物
(４.５g、収率１４％)を白色結晶で得る。第１生成物と
同様にして再結晶を行う：固体をＣＨ2Ｃｌ2(１００ml)
に加熱せずに溶解し、得られる溶液の体積を回転蒸発器
で〜７mlに減少させる。５分以内に結晶化が始まる。混
合物を室温で１時間、次いで、４℃の冷却室で４２時間
静置する。結晶を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ
2Ｃｌ2：ヘキサン(１：９)(３×５０ml)で洗浄し、高真
空にて乾燥(〜０.２mmＨgで１８時間)する。この生成物
の1ＨＮＭＲは第１生成物の1ＨＮＭＲと同じである。２
つの生成物の合計収率は９３％である(補正なし)。 元素分析値(％)(Ｃ35Ｈ50Ｏ10Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６３.８０；Ｈ７.６５；ＫＦ(Ｈ2Ｏ)０.０
０； 実測値：Ｃ６３.４３；Ｈ７.６６；ＫＦ(Ｈ2Ｏ)０.０
０。 m.p.２３９〜２４２℃(分解)。 [α]22 D：−５３.６°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６０(シリカゲル,酢酸エチル)、ホス
ホモリブデン酸／エタノールで視覚化。
【００５４】別法として、次の操作を行う。アルゴン導
入口を具備した炎乾燥２５０ml３ツ首フラスコに、１０
−デスアセチルバッカチンＩＩＩ(５.４４g、１０ミリ
モル、水分含量１.５６重量％、メタノール含量１.６重
量％)、４−ジメチルアミノピリジン(０.４９g、４ミリ
モル)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２４ml、４
オングストロームのモレキュラーシーブスで乾燥)を入
れる。混合物を室温で均質になるまで撹拌する。ジクロ
ロメタン(５０ml、ＨＰＬＣ級、精製ぜずに使用)を加
え、温度を−５０℃以下にする。トリエチルアミン(２.
９ml、２１ミリモル)を５分間で、次いで、塩化トリエ
チルシリル(３.４ml、２０ミリモル)を１０分間で滴下
する。混合物を−４８℃で２１時間静置し、酢酸エチル
２００mおよび水１７５mlで希釈する(溶離液としてＥｔ
ＯＡｃを用いるＴＬＣで反応物をモニターする：出発物
質のＲｆ＝０.５６、生成物のＲｆ＝０.８３；ＵＶおよ
びＰＭＡで視覚化)。水性層を分離して、酢酸エチル(１
×５０ml)で抽出する。有機層を合わせ、５％水性１塩
基性リン酸カリウム(２×５０ml)(５％ＫＨ2ＰＯ4／Ｈ2
ＯのｐＨは４.３である)、半飽和塩化ナトリウム(１×
５０ml)、食塩水(１×５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して、粗標記生成物(７.４５g)を
得る。粗物質を熱ジクロロメタン７５mlに溶解し、加熱
して総体積を３０mlまで減少させると結晶化が始まる。
室温で２時間、４℃で１６時間静置する。結晶をブフナ
ーロートで濾過し、冷１０％ジクロロメタン／ヘキサン
(２５ml)で洗浄し、減圧乾燥して、標記生成物(５.３８
g)を得る。母液および洗液を減圧濃縮し、固体残渣をジ
クロロメタン８mlに溶解して結晶化させる。上記結晶化
操作により、生成物０.７２gを第２生成物として得る。
m.p.２３８〜２４０℃の白色固体として得られる標記生
成物７−ＴＥＳ−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ
の合計収量は６.１０g、収率９３％である。 元素分析値(％)(Ｃ35Ｈ50Ｏ10Ｓｉとして) 計算値：Ｃ６３.８０；Ｈ７.６５； 実測値：Ｃ６３.７６；Ｈ７.６６。 m.p.２３９〜２４２℃。 [α]D：−５３.７°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５３(シリカゲル,５０％酢酸エチル
／ヘキサン)、ＵＶおよびＰＭＡで視覚化。ＨＩ＝９８.
９％。
【００５５】(ｉｉ)[２ａＲ−(２ａα,４β,４ａβ,６
β,９α,１１β,１２α,１２ａα,１２ｂα)]−６,１２
ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)
−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,
１２ｂ−ドデカヒドロ−９,１１−ジヒドロキシ−４ａ,
８,１３,１３−テトラメチル−４−[(トリエチルシリ
ル)オキシ]−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,
４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−５−オン(７−Ｏ−Ｔ
ＥＳ−１０−バッカチンＩＩＩ)
【化５５】 炎乾燥アルゴンパージした１リットル３ツ首フラスコ
(機械的撹拌棒およびデジタル温度計を具備したもの)
に、上記工程(ｉ)で調製した７−ＴＥＳ−１０−デスア
セチルバッカチンＩＩＩ(２１.４g、３２.４ミリモル)
を入れ、ＴＨＦ(３５０ml、ナトリウム／ベンゾフェノ
ンから新たに蒸留したもの)に溶解する。得られる溶液
を−７０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの溶液(ｎ
−ＢｕＬｉ、２.５６Ｍヘキサン溶液を１４.６ml、３
７.３ミリモル、ＴＨＦ中０℃にてジフェニル酢酸３回
で滴定)を２３分間で滴下する。添加中、反応物の温度
は−６８℃以上にはならない。ｎ−ＢｕＬｉの添加によ
って、固体が形成され、これは−７０℃では溶解しな
い。得られる混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次い
で、−４８℃に暖める(−４８℃まで暖めると、透明で
均質な溶液が得られる)。−４８℃で０.５時間撹拌後、
無水酢酸(４.６ml、４９ミリモル、使用前にアルゴン雰
囲気下で蒸留(１３７〜１３８℃、１気圧))を７分間で
滴下する。添加中、反応物の温度は−４５℃以上にはな
らない。得られる溶液を−４８℃で２０分間、次いで、
０℃で１時間撹拌する。溶液を酢酸エチル(３５０ml)で
希釈し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ(２５０ml)で洗浄し、層を
分離する。水性層を酢酸エチル(２００ml)で抽出する。
有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮する(回転蒸発器で
の濃縮はすべて水浴温３５℃で行う)。半固体を高真空
(〜１.５mmＨｇ、０.５時間)下に置き、白色固体２４.
７ｇを得る。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ2(３００ml)に溶解
し、得られる溶液の体積を回転蒸発器で〜７０mlに減少
させる。１分以内に結晶化が始まる。混合物を室温で４
５分間、次いで、４℃の冷却室にて１８時間静置する。
結晶を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ
キサン(１：９)(３×１００ml)で洗浄し、高真空にて乾
燥(〜０.２mmＨgで１９時間)し、標記生成物(２０.９
g、収率９２.０％)を微細な白色針状晶で得る。母液を
回転蒸発器で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化さ
せ、標記生成物(０.８２g、収率３.６％)を小さな白色
結晶で得る。結晶化は次のようにして行う：残渣をＣＨ
2Ｃｌ2(１０ml)に溶解し、得られる溶液の体積を回転蒸
発器で〜５mlに減少させる。室温で０.５時間静置後、
結晶は形成されない。ヘキサン(５ml)を１mlずつ加え、
溶液を渦巻きにかきまぜる。この時点で、２,３個の結
晶が存在する。混合物を室温で０.５時間(さらに結晶が
形成する)、次いで、４℃の冷却室で１８時間静置す
る。結晶を濾過し、吸引フィルターを用い、ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ヘキサン(１：９)で洗浄し、高真空にて乾燥(〜
０.１５mmＨgで２１時間)する。２つのクロップの合計
収率は９５.６％である。 m.p.２１８〜２１９℃(分解)。 [α]22 D：−７８.４°(ｃ１.０,ＣＨＣｌ3)； ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７(シリカゲル,１：９＝アセトン
／ＣＨ2Ｃｌ2)、ホスホモリブデン酸／エタノールで視
覚化。
【００５６】次に述べる実施例９〜１１において、好ま
しいオキサゾリジンカルボン酸(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)
とＣ−１３ヒドロキシ結合タキサン(ＩＶ)とのカップリ
ングを説明する。 実施例９ [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α(４Ｓ＊,５Ｒ
＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]−３−ベンゾ
イル−２,２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾ
リジンカルボン酸,６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−
１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,
９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−１
１−ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−
５−オキソ−４−[(トリエチルシリル)オキシ]−７,１
１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２−
ｂ]オキセト−９−イル・エステルの製造
【化５６】 ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ(１５６mg)、実
施例６の標記生成物(９４mg)、トルエン(０.６ml)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(２７mg)および
ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(２７mg)を混合し、
得られる混合物を８０℃で３時間加熱する。この時点に
おけるＴＬＣにより、出発物質７−トリエチルシリルバ
ッカチンＩＩＩの完全消費および新しいスポットの出現
が示される。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２０ml)で希釈
し、飽和水性ＮａＨＣＯ3(１０ml)を加え、水層をＣＨ2
Ｃｌ2(２×１０ml)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(無
水ＭｇＳＯ4)する。減圧濃縮して得られた沈殿を濾去す
る。化合物をプレパラティブＨＰＬＣ(ヘキサン：酢酸
エチル,２：１)で精製して標記生成物(２１４mg、収率
９６％)を得る。 マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+＝１００８； ＴＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)Ｒｆ＝０.５
６； m.p.１６４〜１６５℃；1 Ｈ ＮＭＲ(上記構造と一致)。７−トリエチルシリルバ
ッカチンＩＩＩ(４７５mg)、実施例６の標記生成物(２
８７mg)、トルエン(１.８ml)、ＤＣＣ(２１０mg)および
ＤＭＡＰ(５０mg)を用い、大きいスケールで上記操作を
繰り返す。ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、標記生
成物(６６６mg、収率９８％)を得る。
【００５７】実施例１０ [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α(４Ｓ＊,５Ｒ
＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]−３−ベンゾ
イル−２,２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾ
リジンカルボン酸,６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−
１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,
９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−１
１−ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−
５−オキソ−４−[(トリエチルシリル)オキシ]−７,１
１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２−
ｂ]オキセト−９−イル・エステルの製造の別法 ＣＨ2Ｃｌ2(０.５ml)およびトリエチルアミン(ＴＥＡ)
(０.０６８ml)中の実施例６の標記生成物(１０３mg)、
式：
【化５７】 で示されるビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホ
スフィン酸塩化物(６５mg)および７−トリエチルシリル
バッカチンＩＩＩ(１７０mg)の懸濁液を室温にて３時間
撹拌する。０.５時間後、懸濁液は幾分か濁った溶液に
なる。ＴＬＣにおいて反応物は観察されない。次いで混
合物を１時間加熱還流する(反応物なし)。この時点で、
ＤＭＡＰを加え、１時間加熱すると、生成物の形成がみ
られる。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3、ｐＨ３のリン酸緩衝液、飽和水性ＮａＣｌで洗
浄し、乾燥し、蒸発して粗生成物(２３２mg、収率９５
％)を得る。1ＨＮＭＲにより、所望の標記生成物および
約２〜５％の出発物質の存在が示される(生成物の特性
は実施例９の構造と一致)。
【００５８】実施例１１ [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,９α(４Ｓ＊,５Ｒ
＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂα]]−３−ベンゾ
イル−２−メトキシ−４−フェニル−５−オキサゾリジ
ンカルボン酸,６,１２ｂ−ビス(アセチルオキシ)−１２
−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,４ａ,５,６,９,１
０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカヒドロ−１１−ヒ
ドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テトラメチル−５−オ
キソ−４−[(トリエチルシリル)オキシ]−７,１１−メ
タノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベンズ[１,２−ｂ]オキ
セト−９−イル・エステルの製造
【化５８】 ７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ(２５５mg)、実
施例７の標記生成物(１５５mg)、トルエン(１.０ml)、
ＤＣＣ(１１３mg)およびＤＭＡＰ(２７mg)を混合し、得
られる混合物を約８０℃で１時間加熱還流する。この時
点で、反応は完了しておらず、追加のＤＣＣ(５６.５m
g)およびＤＭＡＰ(１３.５mg)を加え、混合物をさらに
２時間還流する。少量の出発物質が依然として残存す
る。仕上げ処理(ＥｔＯＡｃで希釈、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ3で洗浄、次いで乾燥(無水ＭｇＳＯ4))の後、生成物
をプレパラティブＨＰＬＣで精製する。主要画分から、
標記生成物(３００mg、収率８２％)(および少量の不純
物)を得る。大きいスケールでは、７−トリエチルシリ
ルバッカチンＩＩＩ(１.０２２g)、実施例７の標記生成
物(６２０mg)、ＤＣＣ(４５１mg)およびＤＭＡＰ(１０
７mg)を乾燥したフラスコ中で混合し、トルエン(３.５m
l)に懸濁する。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで
さらに０.５当量の実施例７の標記生成物を加え、次い
で追加のＤＭＡＰ(１０７mg)およびＤＣＣ(４５１mg)を
加える。１時間加熱後も、依然として出発物質が残存す
る。反応混合物を一夜加熱し、前記仕上げ処理を行う。
ＨＰＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル,９：１から１：１)に
て精製し、第１画分として不純物７５mg、次いで標記生
成物(９２８mg、収率６５％)を得る。２１３mgの出発物
質(２１％)が残存する。生成物はジアステレオマーの混
合物である(分離しない)。 ＴＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)Ｒｆ＝０.５
１； m.p.(混合物)１５２〜１５５℃；1 Ｈ ＮＭＲ(上記構造と一致)。
【００５９】次に述べる実施例１２〜１３において、Ｃ
−１３アシルオキシ側鎖結合タキサン(ＶＩ)を得るため
に行う、好ましいカップリング生成物(Ｖ)または(ＶＩ
ＩＩ)の開環を説明する。 実施例１２ パクリタキセルの製造
【化５９】 実施例１１の標記生成物(１０６mg)をＴＨＦ(１.５ml)
に溶解し、０℃に冷却する。１０％水性ＨＣｌ(０.５m
l)および酢酸(０.５ml)を加える。反応混合物を０℃で
５時間撹拌する。次いで室温で２時間撹拌し、４℃で一
夜静置する。反応がまだ完了しないので、次いで混合物
を室温で５時間撹拌すると、ＴＬＣにより出発物質がな
くなったことが示される。仕上げ処理［ＥｔＯＡｃで希
釈、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄、および乾燥
(無水ＭｇＳＯ4)］の後、プレパラティブＨＰＬＣ(ヘキ
サン：酢酸エチル,５：１から１：２)で精製し、標記生
成物(７０mg、収率７８％)を得る(生成物の特性は天然
産物の真正サンプルの特性と一致)。
【００６０】実施例１３ パクリタキセルの製造 実施例９の標記生成物(０.０８４ミリモル)をアセトン
(１.０ml)に溶解し、Ｐｄ(ＣＨ3ＣＮ)2Ｃｌ2(０.５mg)
を加え(スパチュラの先端から)、次いで混合物を室温に
て撹拌する。２時間後、７−トリエチルシリル基が一部
少し脱保護されているのが観察される(ＴＬＣにより、
新たな極性スポットが観察される)。さらに撹拌を続
け、さらに７−トリエチルシリル基を脱保護するが、依
然として幾らかの出発物質が残存する。追加のＰｄ(Ｃ
Ｈ3ＣＮ)2Ｃｌ2(０.５mg)を加え、一夜撹拌を続ける。
この時点で、パクリタキセル、出発アセトニドタキサン
および７位のトリエチルシリル基が脱保護されてヒドロ
キシ基となった出発アセトニドタキサンの類縁体がＴＬ
Ｃにより観察される。３回目のＰｄ(ＣＨ3ＣＮ)2Ｃｌ
2(０.５mg)を加え、８時間撹拌を続ける(７位のトリエ
チルシリル基を脱保護する；この時点で、パクリタキセ
ルよりもより極性が強い不純物を含む少量の出発物質が
残存する)。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3を加えて反応
を停止し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏ、次いで飽和水
性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥(無水ＭｇＳＯ4)する。溶媒
を減圧除去し、残渣をＨＰＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル,
２：１から１：２)で精製し、標記生成物(パクリタキセ
ル)(３０mg、収率４２％)を得る(生成物の特性は天然産
物の真正サンプルの特性と一致)。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 305/14 Ｃ０７Ｄ 305/14 413/12 ３０５ 413/12 ３０５ (72)発明者 イワン・ディ・トリフノビッチ アメリカ合衆国08502ニュージャージー州 ベル・ミード、リベア・ロード39番

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(ＶＩ)： 【化１】 [式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシカ
    ルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ2はアリール、
    ヘテロシクロまたはアルキル；およびＴはそのＣ−１３
    位において直接結合するタキサン部分である］で示され
    る化合物またはその塩の製造方法であって、 (ａ)一般式(ＩＩＩ)： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義；およびＲ5およ
    びＲ6は(a)それぞれ独立してアルキル;または(b)それら
    が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル、シ
    クロアルケニルまたはヘテロシクロを形成する］で示さ
    れる化合物またはその塩を、カップリング剤の存在下
    に、式(ＩＶ)： ＨＯ−Ｔ (ＩＶ) ［式中、Ｔは前記と同意義］で示される化合物またはそ
    の塩と接触させ、一般式(Ｖ)： 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＴは前記と同意義］
    で示される化合物またはその塩を形成し；および(ｂ)該
    化合物(Ｖ)またはその塩を開環剤と接触させ、必要に応
    じて、１または２個以上の保護ヒドロキシ基を脱保護
    し、該化合物(ＶＩ)またはその塩を形成する工程を特徴
    とする製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がアリールカルボニルまたはアルコ
    キシカルボニル；Ｒ2がフェニル、チエニルまたはフリ
    ル；Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して非置換低級アルキ
    ル；およびＴが一般式： 【化４】 ［式中、Ｒ9は水素、アルキルカルボニルまたは水酸基
    の保護基；およびＲ10は水素または水酸基の保護基であ
    る］で示される部分である請求項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 カップリング剤が、カルボジイミドを１
    −ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシ
    スクシンイミドと一緒に用いるカップリング剤；または
    アミンをカルボジイミド、ビス(２−オキソ−３−オキ
    サゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、カルボニルジイミ
    ダゾール、塩化ピバロイルまたは２，４,６−トリクロ
    ロベンゾイル塩化物と一緒に用いるカップリング剤であ
    る請求項１に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 開環剤がルイス酸である請求項１に記載
    の製造方法。
  5. 【請求項５】 ルイス酸がＰｄ(ＣＨ3ＣＮ)2Ｃｌ2であ
    る請求項４に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 化合物(ＶＩ)がパクリタキセルである請
    求項１に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 化合物(ＩＩＩ)またはその塩において、
    Ｒ1がＲ1＊であり、化合物(ＩＩＩ)またはその塩が、一
    般式(Ｉ)： 【化５】 ［式中、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は前記と同意義；Ｒ4はアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアル
    キル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ；およびＲ
    1＊は水素、アリールカルボニル、アルコキシカルボニ
    ルまたはアルキルカルボニル、ただしＲ2がアリールで
    ある場合、Ｒ1＊はtert−ブトキシカルボニルではな
    い］で示される化合物またはその塩を加水分解剤と接触
    させる工程を特徴とする方法によって製造される請求項
    １に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 化合物(Ｉ)またはその塩が、一般式
    (i)： 【化６】 ［式中、Ｒ1＊、Ｒ2およびＲ4は前記と同意義；および
    Ｒ3は水素または 【化７】 (ここで、Ｒ5およびＲ6は前記と同意義；およびＲ7はア
    ルキルまたはアリール)で示されるＲ3P基である］で示
    される化合物またはその塩を酸触媒と接触させ、次い
    で、Ｒ3が水素である場合、さらに一般式(ii)または(ii
    i)： 【化８】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同意義；およびＲ
    5aは(i)Ｒ5a−ＣＨ2−がＲ5であるような基または(ii)
    Ｒ5aとＲ6が結合する炭素原子およびＲ6と一緒になっ
    て、少なくとも１個の炭素原子間二重結合を含むシクロ
    アルケニルまたはヘテロシクロを形成する］で示される
    化合物と接触させる工程を特徴とする方法によって製造
    される請求項７に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 一般式(Ｉ)： 【化９】 ［式中、Ｒ1＊は水素、アリールカルボニル、アルコキ
    シカルボニルまたはアルキルカルボニル、ただしＲ2が
    アリールである場合、Ｒ1＊はtert−ブトキシカルボニ
    ルではない；Ｒ2はアリール、ヘテロシクロまたはアル
    キル；Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまた
    はヘテロシクロ；およびＲ5およびＲ6は(a)それぞれ独
    立してアルキル;または(b)それらが結合する炭素原子と
    一緒になってシクロアルキル、シクロアルケニルまたは
    ヘテロシクロを形成する］で示される化合物またはその
    塩。
  10. 【請求項１０】 (４Ｓ−トランス)−３−ベンゾイル−
    ２,２−ジメチル−４−フェニル−５−オキサゾリジン
    カルボン酸エチルエステル；(４Ｓ−トランス)−３−ベ
    ンゾイル−２,２−ジメチル−４−フェニル−５−オキ
    サゾリジンカルボン酸リチウム塩；および(４Ｓ−トラ
    ンス)−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル−４−フェニ
    ル−５−オキサゾリジンカルボン酸から選ばれる請求項
    ９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 一般式(Ｖ)： 【化１０】 ［式中、Ｒ1＊は水素、アリールカルボニル、アルコキ
    シカルボニルまたはアルキルカルボニル、ただしＲ2が
    アリールである場合、Ｒ1＊はtert−ブトキシカルボニ
    ルではない；Ｒ2はアリール、ヘテロシクロまたはアル
    キル；Ｒ5およびＲ6は(a)それぞれ独立してアルキル;ま
    たは(b)それらが結合する炭素原子と一緒になってシク
    ロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロを形
    成する；およびＴはそのＣ−１３位において直接結合す
    るタキサン部分である］で示される化合物またはその
    塩。
  12. 【請求項１２】 [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,
    ９α(４Ｓ＊,５Ｒ＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂ
    α]]−３−ベンゾイル−２,２−ジメチル−４−フェニ
    ル−５−オキサゾリジンカルボン酸,６,１２ｂ−ビス
    (アセチルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,
    ３,４,４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−
    ドデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３
    −テトラメチル−５−オキソ−４−[(トリエチルシリ
    ル)オキシ]−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,
    ４]ベンズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル・エステルで
    ある請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 一般式(iv)： 【化１１】 ［式中、Ｒ1＊は水素、アリールカルボニル、アルコキ
    シカルボニルまたはアルキルカルボニル、ただしＲ2が
    アリールである場合、Ｒ1＊はtert−ブトキシカルボニ
    ルではない；Ｒ2はアリール、ヘテロシクロまたはアル
    キル；Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまた
    はヘテロシクロ；およびＲ3Pは 【化１２】 (ここで、Ｒ5およびＲ6は(a)それぞれ独立してアルキ
    ル;または(b)それらが結合する炭素原子と一緒になって
    シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ
    を形成；およびＲ7はアルキルまたはアリール)である］
    で示される化合物またはその塩。
  14. 【請求項１４】 一般式(ＶＩ)： 【化１３】 ［式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシ
    カルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ2はアリー
    ル、ヘテロシクロまたはアルキル；およびＴはそのＣ−
    １３位において直接結合するタキサン部分である］で示
    される化合物またはその塩の製造方法であって、 (ａ)一般式(ＶＩＩ)： 【化１４】 [式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義；およびＲ8はアル
    キルまたはアリールである］で示される化合物またはそ
    の塩を、カップリング剤の存在下に、式(ＩＶ)： ＨＯ−Ｔ (ＩＶ) ［式中、Ｔは前記と同意義］で示される化合物またはそ
    の塩と接触させ、一般式(ＶＩＩＩ)： 【化１５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8およびＴは前記と同意義］で示
    される化合物またはその塩を形成し；および (ｂ)該化合物(ＶＩＩＩ)またはその塩を開環剤と接触さ
    せ、必要に応じて、１または２個以上の保護ヒドロキシ
    基を脱保護し、該化合物(ＶＩ)またはその塩を形成する
    工程を特徴とする製造方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1がアリールカルボニルまたはアル
    コキシカルボニル；Ｒ2がフェニル、チエニルまたはフ
    リル；Ｒ8がアルキルまたはアリール；およびＴが一般
    式： 【化１６】 ［式中、Ｒ9は水素、アルキルカルボニルまたは水酸基
    の保護基；およびＲ10は水素または水酸基の保護基であ
    る］で示される部分である請求項１４に記載の製造方
    法。
  16. 【請求項１６】 カップリング剤が、カルボジイミド、
    ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸
    塩化物、カルボニルジイミダゾール、塩化ピバロイルま
    たは２,４,６−トリクロロベンゾイル塩化物を、１−ヒ
    ドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスク
    シンイミドまたはアミンと一緒に用いるカップリング剤
    である請求項１に記載の製造方法。
  17. 【請求項１７】 開環剤がプロトン酸である請求項１４
    に記載の製造方法。
  18. 【請求項１８】 プロトン酸が有機カルボン酸および／
    または水性鉱酸である請求項１７に記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】 化合物(ＶＩ)がパクリタキセルまたは
    タキソテレである請求項１４に記載の製造方法。
  20. 【請求項２０】 化合物(ＶＩＩ)またはその塩が、一般
    式(ＩＩ)： 【化１７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ8は前記と同意義；およびＲ4
    はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シク
    ロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロであ
    る］で示される化合物またはその塩を加水分解剤と接触
    させる工程を特徴とする方法によって製造される請求項
    １４に記載の製造方法。
  21. 【請求項２１】 化合物(ＩＩ)またはその塩が、一般式
    (i)： 【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記と同意義；およびＲ3
    は水素である］で示される化合物またはその塩を酸触媒
    および一般式(vi)： ＨＣ(ＯＲ8)3 (vi) ［式中、Ｒ8は前記と同意義］で示される化合物と接触
    させる工程を特徴とする方法によって製造される請求項
    ２０に記載の製造方法。
  22. 【請求項２２】 一般式(ＩＩ)： 【化１９】 ［式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシ
    カルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ2はアリー
    ル、ヘテロシクロまたはアルキル；Ｒ4は水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ；およびＲ8
    はアルキルまたはアリール］で示される化合物またはそ
    の塩。
  23. 【請求項２３】 (４Ｓ,５Ｒ)−３−ベンゾイル−２−
    エトキシ−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン
    酸エチルエステル；(４Ｓ,５Ｒ)−３−ベンゾイル−２
    −メトキシ−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボ
    ン酸エチルエステル；および(４Ｓ,５β)−３−ベンゾ
    イル−２−メトキシ−４−フェニル−５−オキサゾリジ
    ンカルボン酸から選ばれる請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 一般式(ＶＩＩＩ)： 【化２０】 ［式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシ
    カルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ2はアリー
    ル、ヘテロシクロまたはアルキル；Ｒ8はアルキルまた
    はアリール；およびＴはそのＣ−１３位において直接結
    合するタキサン部分である］で示される化合物またはそ
    の塩。
  25. 【請求項２５】 [２ａＲ−[２ａα,４β,４ａβ,６β,
    ９α(４Ｓ＊,５Ｒ＊),１１α,１２α,１２ａα,１２ｂ
    α]]−３−ベンゾイル−２−メトキシ−４−フェニル−
    ５−オキサゾリジンカルボン酸,６,１２ｂ−ビス(アセ
    チルオキシ)−１２−(ベンゾイルオキシ)−２ａ,３,４,
    ４ａ,５,６,９,１０,１１,１２,１２ａ,１２ｂ−ドデカ
    ヒドロ−１１−ヒドロキシ−４ａ,８,１３,１３−テト
    ラメチル−５−オキソ−４−[(トリエチルシリル)オキ
    シ]−７,１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ[３,４]ベン
    ズ[１,２−ｂ]オキセト−９−イル・エステルである請
    求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 一般式(v)： 【化２１】 ［式中、Ｒ1は水素、アリールカルボニル、アルコキシ
    カルボニルまたはアルキルカルボニル；Ｒ2はアリー
    ル、ヘテロシクロまたはアルキル；Ｒ4は水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ；およびＲ8
    はアルキルまたはアリール］で示される化合物またはそ
    の塩。
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