JP4112001B2 - 10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤 - Google Patents
10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4112001B2 JP4112001B2 JP53451996A JP53451996A JP4112001B2 JP 4112001 B2 JP4112001 B2 JP 4112001B2 JP 53451996 A JP53451996 A JP 53451996A JP 53451996 A JP53451996 A JP 53451996A JP 4112001 B2 JP4112001 B2 JP 4112001B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- iii
- group
- thiocarbonate
- hydroxybaccatin iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *[C@](C(C=O)I*)C=NC(*)=* Chemical compound *[C@](C(C=O)I*)C=NC(*)=* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、式1の10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチン(hydroxybaccatine)IIIに関する。
式中、
Xは、>C=S,>C=NHまたは>S=O基であり;
OR1は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ(好ましくはトリエチルシリルオキシ、O−TES)、ジクロロメトキシカルボニル基であり、
R2は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、Troc基[2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(=Cl3CCH2OCO−)]であるか、または結合している炭素原子と一緒になって、それはケト基を形成し;
R3は、式2:
R4は、炭素原子1〜5個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり;
R5は、炭素原子1〜5個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはtert−ブトキシ基である、
のイソセリン残基である。
パクリタキセル(paclitaxel)(タキソール(taxol))、それ自体既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属(Taxus)の植物から抽出されたジテルペノイドである。その臨床使用は、まだ、若干の弱点、例えば心毒性およびその投与を複雑にする水への低い溶解度を伴う。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。
一般に、WO94/22856は、C1およびC14の置換基が、環状構造を形成するように結合することができる本化合物に類似の化合物を記載している。J.Med.Chem.1994,37:1408-1410は、14β OH−デアセチルバッカチン−1,14−炭酸エステルを記載し−Biorganic & Medicinal Chemistry Letters,Vol.4 No.13:1571-1576は、14β ヒドロキシ−ドセタキセル(docetaxel)−1,14−アセトニドの製造を記載しているが、一方、同じ雑誌の1565-1570ページには、C1およびC14ヒドロキシルに結合したオルトギ酸エステルを担持している中間体の合成を開示している。
Tetrahedron Letters Vol 5 NO.13、3063-3064ページおよびTetrahedron Letters Vol 35 NO 15 2349-2352ページは、ドセタキセル合成のための2方法を開示している。
欧州特許出願公開第559019号は、14−β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII誘導体を記載している。
上記の式1をもつ化合物が、顕著な細胞毒と抗腫瘍活性をもつことに加えて、前記パクリタキセルの弱点をもたないことが、ここに発見された。
本発明によれば、式1の化合物は、10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIIIから出発する半合成によって得られるが、10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIIIは、7−および10−位におけるヒドロキシルの保護の上に、a)ピリジン中チオホスゲンと反応されて、対応する1,14−チオ炭酸エステル(1,X= >C=Sをもつ)を得るか、あるいは、b)第3級塩基の存在下塩化チオニルと反応される(この場合は、1,14−亜硫酸エステルが得られるであろう)(1,X= >S=Oをもつ)か、あるいは、c)臭化ジシアンと反応(1−および14−位のヒドロキシルの対応するリチウムアルコキシドへの転化後)されてイミノ炭酸エステル(1,X= >C=NHをもつ)を得る。操作の詳細は、実施例において報告されるであろうが、もちろん当業者は、その方法を実施する場合、本来の発明の範囲を逸脱することなしに、周知の変法を使用するであろう。
得られるチオ炭酸エステル、亜硫酸エステルおよびイミノ炭酸エステルは、パクリタキセルおよびその同族体の半合成に関する文献に報告された方法によって、式2の適切に活性化されたイソセリン鎖によりC13のヒドロキシルにおいてエステル化される(例えば、欧州特許出願公開第400,971号;Fr.Dem.86,10400;E.Didier et al.Tetrahedron Letters 35,2349(1994);E.Didier et al.,ibid.35,3063(1994)、参照)。好ましくは、イソセリン鎖は、式3:
[式中、R4およびR5は、前記意味をもつ]に対応するオキサゾリンジカルボン酸活性化型において使用される。
あるいはまた、このシントンに対して、ケタール化するアセトンが、1,3−ブロモアセトン、ヘキサクロロアセトン、クロラールもしくは芳香族アルデヒド、好ましくはp−メトキシベンズアルデヒドもしくはo,p−ジメトキシベンズアルデヒドによって置換されてもよい同族化合物が使用できる。タキサン(taxane)シントンをもつオキサゾリジンカルボン酸のエステル化、そして続く保護基の除去は、パクリタキセルおよびその同族体の合成に関する文献に記載されたように実施される。
R2がC10とともにケト基を形成する場合の式1の化合物は、14β−ヒドロキシ−10−デヒドロバッカチンIIIから出発して同様にして得ることができる。
式1の化合物の中で、特に活性があるのは、13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル(5)、13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル(6)、13−[(2R,3S)−3−カプロイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステルIII(7)であることが証明され、そして水における異なる溶解度をもつものは、1,14ヒドロキシルにおいて置換基として>C=NH基もしくは>S=O基をもつ同族誘導体であることが証明された。化合物13−[(2R,3S)−3−カプロイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−イミノ炭酸エステル(8)および13−[(2R,3S)−3−カプロイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステル(9)は、活性と許容性の両項目において、先行技術の化合物に較べて優位性を示した。
パクリタキセルと較べられた化合物5,8および9の細胞毒性が、例として次の表に報告される。
基本条件:基礎培地=RPMI 1640+20mM HEPES+2mM L−グルタミン。
式1の化合物の化合物は、他の抗腫瘍物質、例えばアドリアマイシンもしくはシス−プラチナに対して耐性な細胞系において、パクリタキセルに較べて驚くべき優位性を示す。パクリタキセルとこれらの生成物の差異は、イン・ビボのモデル、例えば、ヒト腫瘍を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、一層明白である。本発明の生成物は、生成物の非経口および経口投与に適切な医薬製剤中に組み入れることができる。静脈内投与では、クレモホルムLとエタノールの混合物、天然または合成ホスファチジルコリンを用いて製造されるポリソルベートもしくはリポソーム製剤、またはコレステロール存在下の天然リン脂質混合物が、主として使用され、さらにまた粒子サイズ300nm以下の微粒化合物による製剤も使用される。化合物は、濃度範囲30〜500mg/m2においてヒトに対して投与される。
以下に報告される実施例は、本発明をさらに具体的に説明した。
実施例1 7,10−ジTroc−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 1,14−イミノ炭酸エステルの製造
テトラヒドロフラン5ml中7,10−ジTroc−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII(米国特許第5,254,591号にしたがって製造)205mg溶液に、0℃においてn−ヘキサン中1.6Mブチル−リチウム溶液336μlを添加し、続いて、臭化ジシアン45.6mgを添加する。0℃で10分間撹拌後、反応混合液を、室温で撹拌しつつ20分間放置し、その間に反応生成物が消失する;反応混合液を、塩化メチレンの存在下NaHCO3飽和溶液で処理する。有機相を、冷水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥後、濃縮する。残渣を、クロロホルム/アセトン3:1混合液を用いて目的の化合物を溶出するシリカゲルカラムを通して精製する。イミノ炭酸エステル140mgを得る。
実施例2 7,10−ジTroc−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステルの製造
塩化メチレン1.5ml中7,10−ジTroc−14β−ヒドロキシデアセチルバッカチンIII 100mg溶液に、トリエチルアミン63μl(46mg)を、続いて、塩化メチレン200μl中に希釈されたSOCl2 12μl(19.6mg)を添加する;反応混合液を0℃で10分間撹拌し、次いで、10倍量の塩化メチレンで希釈し、そして氷の存在下で水とともに振盪して、中性になるまで徹底的に洗浄する。
有機相を、濃縮乾固し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル1:1混合液を用いて反応生成物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。環状亜硫酸エステル74mgを得るが、それは、硫黄原子におけるジアステレオマーの混合物である。
実施例3 7−O−Tes−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステルの製造
塩化メチレン1.5ml中7−O−Tes−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII(米国特許第5,264,591号)100mg溶液に、トリエチルアミン63μl(46mg)を、続いて、塩化メチレン200μl中に希釈されたSOCl2 12μl(19.6mg)を添加する;反応混合液を0℃で10分間撹拌し、次いで、10倍量の塩化メチレンで希釈し、そして氷の存在下で水とともに振盪して、中性になるまで徹底的に洗浄する。
有機相を、濃縮乾固し、そして残渣を、塩化メチレン/メタノール95:5混合液を用いて反応生成物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。7−O−Tes−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII環状亜硫酸エステル81mgを得るが、それは、硫黄原子におけるジアステレオマーの混合物である。
反応生成物50mgを無水ピリジン1ml中に溶解し、そして0℃で強い撹拌下、塩化アセチル30μlを添加する。0℃で5時間後、反応混合液を水10ml中に注入し、そして直ちに、酢酸エチル各10mlで3回抽出する。有機相を希HClで洗浄してピリジンを除き、そして最後に、NaCl飽和溶液で中性になるまで洗浄する;有機相を乾燥し、そして濃縮乾固する。14β−ヒドロキシ−バッカチンIII 7−O−Tes−1,14−亜硫酸エステル46mgを得る。
実施例4 14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 7−O−Tes−1,14−チオ炭酸エステルの製造
a)塩化メチレン25ml中14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 2.8gの懸濁液に、無水ピリジン8.3mgを添加する;得られる溶液を、−15℃に冷却し、そして1.9Mチオホスゲン溶液26.6mlを、窒素雰囲気下で撹拌しつつ、10分間に滴下する。沈殿が形成する;TLC(ヘキサン/酢酸エチル7:3)によってチェックした後、反応混合液を、NaHCO3溶液で処理して、ホスゲンを完全に分解する。水で希釈後、混合液を塩化メチレンで抽出する。黄色がかった有機相を、希HClで洗浄し、次に水で中性になるまで洗浄する。有機相を、Na2SO4で乾燥後、濃縮乾固する。14β−ヒドロキシ−10−デアセチル−バッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル2.7gを得る。
b)14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル500mgを、DMF5ml中に溶解し、そしてTes−クロリド287μlとイミダゾール116mgで処理し、撹拌下でシリル化剤を滴下する。2時間後、反応混合液に、セライトを添加し、そして氷上に注ぐ。沈殿を、水で徹底的に洗浄した後、ヘキサンで洗浄して、シラノールを除去し、次いで、塩化メチレンで抽出する。有機相の濃縮によって、14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 7−O−Tes−1,14−チオ炭酸エステルを得るが、それは、続いての反応には十分な純度を有する。あるいはまた、残渣を、ヘキサン/酢酸エチル1:1混合液を用いて溶出するシリカゲル10gでのクロマトグラフィーを行う。生成物490mgを得る、M+a m/z 602。
実施例5 14β−ヒドロキシバッカチンIII 7−O−Tes−1,14−チオ炭酸エステルの製造
14β−ヒドロキシ−10−デアセチル−バッカチンIII 7−O−Tes−1,14−チオ炭酸エステル500mgを無水ピリジン10ml中に溶解し、そして0℃で強い撹拌下、塩化アセチル200μlを添加する。0℃で5時間後、反応混合液を水100ml中に注入し、そして直ちに、酢酸エチル各50mlで3回抽出する。有機相を希HClで洗浄してピリジンを除き、そして最後に、NaCl飽和溶液で中性になるまで洗浄する;有機相を乾燥し、そして濃縮乾固する。14β−ヒドロキシバッカチンIII 7−O−Tes−1,14−チオ炭酸エステル501mgを得る。
実施例6 13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステルの製造
7−O−トリエチルシリル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル0.5gをトルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−イソブチル−5−オキサゾリジン−カルボン酸800mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄する;次に、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、10℃においてH2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン4:6を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。5の580mgを得る、M+a m/z 887。
実施例7 13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−イミノ炭酸エステルの製造
7,10−of−Troc−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−イミノ炭酸エステル0.7gをトルエン80ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2,2−ジメチル−4−イソブチル−5−オキサゾリジン−カルボン酸750mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、10℃においてH2SO40.1%を含有するメタノールで処理する;水で部分希釈し、酢酸でさらに酸性化した後、その溶液を、Znで処理してTrocを除去する。メタノール水溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン4:6を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。生成物480mgを得る、M+a m/z 841。
実施例8 13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステルの製造
7−O−トリエチルシリル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル0.5gをトルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(カプロイル)−2,2−ジメチル−4−イソブチル−5−オキサゾリジン−カルボン酸750mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保ち、濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、10℃においてH2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン4:6を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物502mgを得る。
実施例9 13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステルの製造
7−O−トリエチルシリル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステル0.5gをトルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(カプロイル)−2,2−ジメチル−4−イソブチル−5−オキサゾリジン−カルボン酸750mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保ち、濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、10℃においてH2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン4:6を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物502mgを得る。
実施例10 13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステルの製造
7−O−トリエチルシリル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル0.5gをトルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(カプロイル)−2,2−ジメチル−4−イソブテニル−5−オキサゾリジン−カルボン酸750mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、10℃において、H2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン3:7を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物445mgを得る。
実施例11 13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステルの製造
7−O−トリエチルシリル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステル0.5gをトルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(カプロイル)−2,2−ジメチル−4−イソブテニル−5−オキサゾリジン−カルボン酸750mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、10℃において、H2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン7:3を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物495mgを得る。
実施例12 13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−クロトニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステルの製造
7−O−トリエチルシリル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル0.5gをトルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(カプロイル)−2,2−ジメチル−4−クロトニル−5−オキサゾリジン−カルボン酸760mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、10℃において、H2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン2:8を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物430mgを得る。
実施例13 7−O−Tes−10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステルの製造
a)14β−ヒドロキシ−10−デヒドロバッカチンIII
10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 10gを、メタノール350ml中に懸濁し、そしてCu(OAc)265gを添加する。その懸濁液を、室温で120時間撹拌する。その塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を、ヘキサン/酢酸エチル6:4混合液を用いて溶出するシリカゲル100gでのクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化した後、6の9.3gを得る、M+a m/z 558。
b)表題の化合物
14β−ヒドロキシ−10−デヒドロバッカチンIII0.5gを、実施例4a)の工程にしたがって処理する。目的の生成物350mgを得る。
実施例14 13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−クロトニル−プロパノイル]10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステルの製造
7−O−トリエチルシリル−10−デヒドロー14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル0.5gを、トルエン60ml中に溶解する。その溶液に、(4S,5R)−N−(カプロイル)−2,2−ジメチル−4−クロトニル−5−オキサゾリジン−カルボン酸760mg、シクロヘキシルカルボジイミド400mgおよびN,N−ジメチルアミノピリジン40mgを添加する。反応混合液を、80℃で2時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、10℃において、H2SO40.1%を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する;有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン/ヘキサン2:8を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物430mgを得る。
Claims (7)
- 式(1)で表される化合物:
式中、
Xは、>C=S,>C=NHまたは>S=O基であり;
OR1は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ、ジクロロメトキシカルボニルオキシ基であり、
R2は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基(Cl 3 CCH 2 OCO−)、または結合している炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し;
R3は、式(2):
で表されるイソセリン残基であり;
R4は、炭素原子1〜5個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり;
R5は、炭素原子1〜5個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはtert−ブトキシ基である。 - 7,10−ジ(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 1,14−イミノ炭酸エステル;
7,10−ジ(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)−14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステル;
7−O−トリエチルシリル−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステル;
14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバッカチンIII 7−O−トリエチルシリル−1,14−チオ炭酸エステル;
14β−ヒドロキシバッカチンIII 7−O−トリエチルシリル−1,14−チオ炭酸エステル:および
7−O−トリエチルシリル−10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル
からなる群より選ばれる10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体。 - 13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチルプロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチルプロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−イミノ炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチルプロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブチルプロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニルプロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニルプロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−亜硫酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−クロトニルプロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−カプロイル−アミノ−2−ヒドロキシ−3−クロトニルプロパノイル]10−デヒドロ−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル;
13−[(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−チオ炭酸エステル;および
13−[(2R,3S)−3−カプロイルアミノ−2−ヒドロキシ−3−イソブテニル−プロパノイル]−14β−ヒドロキシバッカチンIII 1,14−イミノ炭酸エステル
からなる群より選ばれる10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体。 - 請求項1記載の化合物の式(1)におけるR 1 が水素原子であり、そしてR 2 がヒドロキシ基である化合物の製造方法であって、
i)10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIIIを、7−および10−位におけるヒドロキシルを、それぞれ保護した後、
a)ピリジン中チオホスゲンと反応させて、対応する1,14−チオ炭酸エステルを形成させるか、あるいは、
b)第3級塩基の存在下、塩化チオニルと反応させて、対応する1,14−亜硫酸エステルを形成させるか、あるいは、
c)ブチルリチウムおよび臭化ジシアンと反応させて、対応するイミノ炭酸エステルを形成させる工程;
ii)得られる中間体を、活性化されたイソセリンにより13位においてエステル化する工程;そして
iii)最後に、ヒドロキシ基を脱保護する工程を含んでなる、上記方法。 - 1種以上の請求項1に記載の式(1)化合物を含有する、心毒性を低下された抗腫瘍用医薬組成物。
- 心毒性を低下された抗腫瘍用医薬組成物の製造のための請求項1に記載の式(1)の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI951022A IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
IT95A001022 | 1995-05-19 | ||
PCT/EP1996/001919 WO1996036622A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-05-08 | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11505232A JPH11505232A (ja) | 1999-05-18 |
JP4112001B2 true JP4112001B2 (ja) | 2008-07-02 |
Family
ID=11371633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53451996A Expired - Fee Related JP4112001B2 (ja) | 1995-05-19 | 1996-05-08 | 10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5917056A (ja) |
EP (1) | EP0862563B1 (ja) |
JP (1) | JP4112001B2 (ja) |
KR (1) | KR100399330B1 (ja) |
CN (1) | CN100335469C (ja) |
AT (1) | ATE195312T1 (ja) |
AU (1) | AU696366B2 (ja) |
CA (1) | CA2212357C (ja) |
DE (1) | DE69609723T2 (ja) |
DK (1) | DK0862563T3 (ja) |
ES (1) | ES2148766T3 (ja) |
GR (1) | GR3034321T3 (ja) |
HK (1) | HK1011537A1 (ja) |
IT (1) | IT1275435B (ja) |
NO (1) | NO316378B1 (ja) |
PT (1) | PT862563E (ja) |
RU (1) | RU2161615C2 (ja) |
WO (1) | WO1996036622A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1283633B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
IT1320107B1 (it) | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
KR101009467B1 (ko) * | 2006-03-13 | 2011-01-19 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 |
CN101896474B (zh) * | 2007-10-09 | 2016-02-03 | 希凯迪斯股份有限公司 | 制备缩酮和乙缩醛的方法 |
EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
-
1995
- 1995-05-19 IT ITMI951022A patent/IT1275435B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-05 US US08/875,770 patent/US5917056A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 JP JP53451996A patent/JP4112001B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-08 EP EP96916025A patent/EP0862563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 CN CNB961924209A patent/CN100335469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-08 DK DK96916025T patent/DK0862563T3/da active
- 1996-05-08 KR KR1019970706156A patent/KR100399330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-08 RU RU97112894/04A patent/RU2161615C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-08 DE DE69609723T patent/DE69609723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 WO PCT/EP1996/001919 patent/WO1996036622A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-08 CA CA002212357A patent/CA2212357C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-08 PT PT96916025T patent/PT862563E/pt unknown
- 1996-05-08 ES ES96916025T patent/ES2148766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-08 AU AU58939/96A patent/AU696366B2/en not_active Ceased
- 1996-05-08 AT AT96916025T patent/ATE195312T1/de active
-
1997
- 1997-08-01 NO NO19973545A patent/NO316378B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-02 HK HK98112700A patent/HK1011537A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-01 GR GR20000402008T patent/GR3034321T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2148766T3 (es) | 2000-10-16 |
DK0862563T3 (da) | 2000-10-30 |
NO316378B1 (no) | 2004-01-19 |
US5917056A (en) | 1999-06-29 |
CN1177961A (zh) | 1998-04-01 |
IT1275435B (it) | 1997-08-07 |
ITMI951022A0 (it) | 1995-05-19 |
KR19980702749A (ko) | 1998-08-05 |
AU5893996A (en) | 1996-11-29 |
PT862563E (pt) | 2000-11-30 |
DE69609723T2 (de) | 2000-12-14 |
JPH11505232A (ja) | 1999-05-18 |
CA2212357A1 (en) | 1996-11-21 |
NO973545D0 (no) | 1997-08-01 |
CN100335469C (zh) | 2007-09-05 |
HK1011537A1 (en) | 1999-07-16 |
KR100399330B1 (ko) | 2003-12-31 |
GR3034321T3 (en) | 2000-12-29 |
CA2212357C (en) | 2002-08-13 |
RU2161615C2 (ru) | 2001-01-10 |
DE69609723D1 (de) | 2000-09-14 |
ITMI951022A1 (it) | 1996-11-19 |
ATE195312T1 (de) | 2000-08-15 |
WO1996036622A1 (en) | 1996-11-21 |
EP0862563B1 (en) | 2000-08-09 |
NO973545L (no) | 1997-11-17 |
EP0862563A1 (en) | 1998-09-09 |
AU696366B2 (en) | 1998-09-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2986550B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する半合成タキサン | |
US5319112A (en) | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol | |
KR100378972B1 (ko) | 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 | |
JP2012140465A (ja) | 10−デアセチルバッカチンIIIおよび10−デアセチル14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの調製方法およびそれらを含む医薬製剤 | |
JP4112001B2 (ja) | 10−デアセチル−14β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤 | |
CA2583366C (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii | |
US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
US20020161238A1 (en) | Novel methods for the preparation of taxanes using oxazolidine intermediates | |
JP3445973B2 (ja) | パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法 | |
JP2010270145A (ja) | 14位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法 | |
EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070207 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070507 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070619 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070919 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080401 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080409 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418 Year of fee payment: 3 |
|
R154 | Certificate of patent or utility model (reissue) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120418 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120418 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130418 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140418 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |