JP4390230B2 - バッカチン誘導体及びその製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はバッカチン誘導体及びその製造方法に関し、詳しくは７位及び１０位の水酸基を保護したバッカチンに対してβ−ケトエステルを結合させた一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体及びその製造方法に関する。この物質は、パクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するために有用である。
【０００２】
【従来の技術】
パクリタクセル（商品名、タキソール）は、イチイから採取される抗ガン剤の１種であり、とりわけ乳ガンや肺がんに効能があることが知られている。しかし、イチイから採取されるパクリタクセルはごく少量であり、樹皮をはがすことから森林の破壊が問題となっている。
一方、イチイの葉から採取される１０−デアセチルバッカチンIIIは、再採取が可能であり、パクリタクセルやその誘導体であるドセタクセル（商品名、タキソテール）の前駆体として有用である。
該物質の合成法は半合成法として知られており、これまでに（ａ）βラクタムを使用する方法（ヨーロッパ特許第０４００９７１号）、（ｂ）オキサゾリン化合物を使用する方法（特表平７−５０４４４４号）、（ｃ）チオエステル化合物を使用する方法（特表平１０−５０５３６０号）、（ｄ）ケイ皮酸を使用する方法（テトラヘドロン、第４２巻、４４５１頁（１９８６年））等が報告されている。これらの方法は、バッカチンの無保護の１３位の水酸基にカルボン酸化合物を結合させるエステル化反応もしくは活性化したカルボン酸（チオエステル）を用いたエステル化反応である。
【０００３】
一般にエステル化合物を調製するには、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドやジイソプロピルカルボジイミドなどの縮合剤を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を結合させる方法や酸無水物・酸ハロゲン化物を用いる方法、酸触媒などを用いたエステル交換反応などで行なうことができる。
【０００４】
これまでに、１３位の水酸基上に側鎖部分を導入する反応は、上記の様にカルボン酸及び活性化カルボン酸（チオエステル）を結合させる方法のみであり、側鎖部分の前駆体としてのエステル化合物をエステル交換反応により１３位の水酸基に導入する方法の報告はなかった。側鎖部分の前駆体としてのエステル化合物を導入することにより、これまでの側鎖部分とは官能基の異なる化合物の調製が容易となり、これまでとは異なる生理活性を有する化合物を得る可能性が示唆される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記の事情を鑑み、本発明者らはエステル交換反応による側鎖部分前駆体の導入方法について研究を重ね、バッカチンの１３位の水酸基にβ−ケトエステルをエステル結合により結合させたバッカチン誘導体及びその製造法の開発を試みた。
その結果、スズ化合物もしくはアミン塩基のいずれかの存在下、好ましくは減圧条件においてバッカチンにβ−ケトエステルを反応させると、β−ケトエステルがエステル交換反応によりエステル結合することを見いだし、本発明に到達したのである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
請求項１記載の本発明は、一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体である。
【化３】
【０００７】
（式中、Ｒ1及びＲ2はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つを、Ｒ3はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、２−フリル基、シクロヘキシル基、シクロプロパニル基のいずれか１つを示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
請求項２記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基、Ｒ 2 はアセチル基又はアリルオキシカルボニル基である、請求項１記載のバッカチン誘導体である。
請求項３記載の本発明は、一般式（II）で表されるバッカチンをスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下でβ−ケトエステルと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体の製造方法である。
【０００８】
【化４】
（式中、Ｒ1及びＲ2はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つを示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
【０００９】
請求項４記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基、Ｒ 2 はアセチル基又はアリルオキシカルボニル基である、請求項３記載の製造方法である。
請求項５記載の本発明は、反応を減圧下で行なう請求項３又は４記載の製造方法である。
請求項６記載の本発明は、前記一般式（II）で表されるバッカチンが、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIIIである、請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明に使用するバッカチンは、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIII及びその類縁体もしくは低分子量の化合物から合成によって得られる化合物を使用することができる。とりわけ１０−デアセチルバッカチンIIIが本発明を効率的に達成するのに適している。
本発明に使用する保護基を導入した１０−デアセチルバッカチンIIIは、前記一般式（II）によって表される。
【００１１】
上記式中における水酸基の保護基としては、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基が挙げられる。具体的にはトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００１２】
次に、本発明に使用するβ−ケトエステルは、以下の式によって表される。
【化５】
【００１３】
（式中、Ｒ3は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基の内のいずれか１つであり、好ましくはフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ4はカルボキシル基とエステルを形成するアルコールの母核であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基などが挙げられる。）
【００１４】
β−ケトエステルは、市販品を用いてもよいが、酸塩化物とアセト酢酸メチルを反応させて調製することができ、この場合の酸塩化物としては、一般的なカルボン酸と塩化オキサリルの反応により得られるものである。カルボン酸として具体的にはメトキシ安息香酸、モノフルオロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、トリフルオロメチル安息香酸などがある。
本発明に用いられるβ−ケトエステルとしては、例えばｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、２−フラノイル酢酸メチル、シクロヘキサノイル酢酸メチルなどがある。
【００１５】
バッカチンとβ−ケトエステルの反応は、β−ケトエステルを過剰量（１０〜３０当量）用いることにより、他の溶媒を加えることなく行なうことができる。しかし、必要に応じて他の溶媒の存在下に反応を行なうこともでき、その際に用いる溶媒としては、例えばジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、シメンなどの高沸点溶媒がある。
【００１６】
また、この反応はスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下で行なわれる。前記化合物以外にもチタン酸テトライソプロピルのような一般的にエステル交換反応で使用されるチタン化合物を用いても、低収率で多量の副生成物が存在するものの、目的とする化合物を得ることができる。スズ化合物としては１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジクロロテトラブチルジスタノキサンなど、また、アミン塩基としては４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリ−ｎ−オクチルアミンなどが挙げられる。スズ化合物はバッカチンに対して０．５〜２％、好ましくは１％、アミン塩基はバッカチンに対して０．５〜２当量、好ましくは１当量を加えて反応を行なうことができる。
さらに、バッカチンとβ−ケトエステルの反応は常圧下で行なうこともできるが、低収率及び副生成物の生成のため、アスピレーターや真空ポンプ等の減圧装置を用いて、０．５〜４０ｍｍＨｇの減圧条件で行なうことが好ましい。とりわけ、無溶媒で反応を行なう時は０．５〜１ｍｍＨｇ、溶媒を加える時は３０〜４０ｍｍＨｇの条件が好適である。反応は、８０〜１２０℃、好ましくは９０℃で１．５〜２４時間、好ましくは２．５〜５時間行なう。
なお、過剰量のβ−ケトエステルは、減圧するためのライン上でトラップすることにより回収され、再利用が可能である。
【００１７】
以下に、バッカチンとして１０−デアセチルバッカチンIIIを使用した場合を代表例として、本発明を具体的に説明する。
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIIIは、下記の反応工程Ｉによって製造することができる。
【００１８】
【数１】
【００１９】
１０−デアセチルバッカチンIII（化合物（１））に塩化トリエチルシリル、イミダゾール及び塩化メチレンを加え、０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、７位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII（化合物（２））を得る。
該化合物（２）に、塩化ベンジルオキシカルボニル、４−ジメチルアミノピリジン及び塩化メチレンを加え、−２０〜３０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは１４時間反応させて、１０位にベンジルオキシカルボニル基を導入した化合物（３）を得る。
【００２０】
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIIIの１３位の水酸基にエステル交換反応によりβ−ケトエステルを導入した一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の反応工程IIによって製造することができる。
【００２１】
【数２】
【００２２】
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII、すなわち化合物（３）にβ−ケトエステルとスズ化合物もしくはアミン塩基を加え、減圧下８０〜１２０℃、好ましくは９０℃にて１．５〜２４時間、好ましくは５時間反応させて、エステル化合物（化合物（４））を得る。
【００２３】
本発明で得られるバッカチン誘導体を原料として用い、数工程を経てタキソイド化合物を調製することができる。
得られるタキソイド誘導体としてはパクリタクセルやドセタクセルの他、側鎖部分の３’位にフェニル基以外の官能基を有する化合物、３’位のアミノ基上にベンゾイル基やｔ−ブトキシカルボニル基以外の官能基を有する化合物、７位や１０位の水酸基に種々のアシル基が結合した化合物などを得ることができ、これまでに知られている化合物とは異なる抗腫瘍活性を有する化合物を得ることが期待できる。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１ （β−ケトエステルの製造）
テトラヒドロフラン１００ｍｌに分散させた水素化ナトリウム４．４ｇに、０℃にてアセト酢酸メチル５．４ｍｌを加えた。３０分後、そのまま０℃にてテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させた塩化ｐ−メトキシベンゾイル９．４ｇを加えた後、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液とメタノールを加えた後、抽出・精製することにより所望のβ−ケトエステルを得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、下記の構造式で表されるβ−ケトエステルであることを確認した。
【００２５】
【化６】
【００２６】
ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチルの1H-NMR(500MHz、CDCl3)
3.75 (0.95H*3, s), 3.79 (0.05H*3, s), 3.85 (0.05H*3, s), 3.88 (0.95H*3, s), 3.96 (0.95H*2, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.72-7.78 (0.05H*2, m), 7.90-7.99 (0.95H*2, m), 12.55 (0.05H, s)
【００２７】
実施例１ （７−トリエチルシリル−１０−ベンジルオキシカルボニル−１３−（３−フェニル−３−ケト−プロパノイル）−バッカチンIIIの製造）
１０−デアセチルバッカチンIII（１）を常法により７位の水酸基をトリエチルシリル基、１０位の水酸基をベンジルオキシカルボニル基で保護した化合物（化合物（３）、C43H56O12Si、分子量７９２．９９）１．５８６ｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル６．９ｍｌと１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン１１ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物１．９０１ｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、反応工程IIの化合物（４）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００２８】
エステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
σ(ppm)
12.51 (0.30H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.95-8.03 (0.70H*2, m), 7.78-7.85 (0.30H*2, m), 7.30-7.68 (11H, m), 6.32 (0.30H, s), 6.27 (0.70H, s), 6.19-6.30 (1H, m),5.75 (0.30H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.30H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16-5.22 (0.70H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.97 (0.30H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.70H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.30H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.70H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.70H*2, m), 3.84 (0.30H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.70H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.30H*3, s), 2.23 (0.70H*3, s), 2.14 (0.30H*3, d, J=0.9 Hz), 2.01 (0.70H*3, d, J=0.9 Hz), 1.85-1.95 (1H, m), 1.71 (0.30H*3, s), 1.69 (0.70H*3, s), 1.22 (0.30H*3, s), 1.20 (0.70H*3, s), 1.19 (0.30H*3, s), 1.17 (0.70H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００２９】
実施例２
スズ化合物として１、３−ジクロロテトラブチルジスタノキサンを用いたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）２３８ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル１．０３ｍｌ及び１，３−ジクロロテトラブチルジスタノキサン３ｍｇを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物２５２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００３０】
実施例３
実施例１の１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサンの代わりにアミン塩基として４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して化合物（４）を製造した。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル１．７２ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で５．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４４９ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００３１】
実施例４、５
実施例３ではバッカチンの１０位はベンジルオキシカルボニル基であったが、アセチル基やアリルオキシカルボニル基でも同様の反応を行なうことができることを示す。
７位をトリエチルシリル基、１０位をアセチル基もしくはアリルオキシカルボニル基で保護したバッカチン（０．３ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル酢酸エチルエステル１．０３ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３６ｍｇを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物を得た。収量、1H-NMRなどの測定結果は次の通りである。
【００３２】
（実施例４：１０位の保護基がアセチル基であるバッカチンを使用）
収量：２３１ｍｇ、収率：９０．９％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００３３】
【化７】
【００３４】
σ(ppm)
12.51 (0.4H, s), 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96-8.02 (0.6H*2, m), 7.79-7.83 (0.4H*2, m), 7.43-7.68 (6H, m), 6.49 (0.4H, s), 6.44 (0.6H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.75 (0.4H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 4.98 (0.4H, d, J=7.9 Hz), 4.93 (0.6H, d, J=7.9 Hz),4.51 (0.4H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.46 (0.6H, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.6H*2, m), 3.87 (0.4H, d, J=7.0 Hz), 3.82 (0.6H, d, J=7.1 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 2.15-2.43 (2H, m), 2.37 (0.4H*3, s), 2.23 (0.6H*3, s), 2.19 (0.4H*3, s), 2.17 (0.6H*3, s), 2.12 (0.4H*3, d, J=0.9 Hz), 1.99 (0.6H*3, d, J=0.9 Hz), 1.70 (0.4H*3, s), 1.68 (0.6H*3, s), 1.25 (0.4H*3, s), 1.22 (0.6H*3, s), 1.20 (0.4H*3, s), 1.18 (0.6H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.53-0.65 (6H, m)
【００３５】
（実施例５：１０位の保護基がアリルオキシカルボニル基であるバッカチンを使用）
収量：２５７ｍｇ、収率：９６．３％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００３６】
【化８】
【００３７】
σ(ppm)
12.51 (0.3H, s), 8.03-8.12 (2H,m), 7.94-8.03 (0.7H*2, m), 7.77-7.85 (0.3H*2, m), 7.44-7.70 (6H, m), 6.31 (0.3H, s), 6.18-6.31 (1H, m), 6.25 (0.7H, s), 5.90-6.01 (1H, m), 5.75 (0.3H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.35-5.42 (1H, m), 5.24-5.32 (1H, m), 4.98 (0.3H, d, J=6.3 Hz), 4.92 (0.7H, d, J=6.2 Hz), 4.59-4.72 (2H, m), 4.50 (0.3H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.45 (0.7H, dd, J=6.7, 10.4 Hz), 4.26-4.34 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.7H*2, m), 3.84 (0.3H, d, J=7.1 Hz), 3.79 (0.7H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.3H*3, s), 2.24 (0.7H*3, s), 2.13 (0.3H*3, bs), 2.00 (0.7H*3, bs), 1.86-1.95 (1H, m), 1.71 (0.3H*3, s), 1.69 (0.7H*3, s), 1.24 (0.3H*3, bs), 1.22 (0.7H*3, bs), 1.21 (0.3H*3, s), 1.20 (0.7H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.54-0.64 (6H, m)
【００３８】
実施例６
アミン塩基として４−ピロリジノピリジンを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌ及び４−ピロリジノピリジン１５ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００３９】
実施例７
アミン塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１３μｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８４ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４０】
実施例８
アミン塩基としてトリ−ｎ−オクチルアミンを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌとトリ−ｎ−オクチルアミン４４μｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物１０２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４１】
実施例９
アミン塩基として１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）を用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌとＤＢＵ１５μｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４２】
実施例１０
アミン塩基としてイミダゾールを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌとイミダゾール７ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物７６ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４３】
実施例１１
実施例１では無溶媒であったが、この例では溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテルを用いて反応を行った。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル４３０μｌ、実施例１と同じスズ化合物５ｍｇ及びジエチレングリコールジメチルエーテル２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５〜１ｍｍＨｇ）下で１５時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４３４ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４４】
実施例１２
溶媒としてｐ−シメンを用いて反応を行った。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル４３０μｌ、実施例１と同じスズ化合物５ｍｇ及びｐ−シメン２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（３０〜４０ｍｍＨｇ）下で１１時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４６０ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４５】
実施例１３
溶媒としてトリエチレングリコールジメチルエーテルを用いて反応を行った。実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル４３０μｌ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇ及びトリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（３０〜４０ｍｍＨｇ）下で５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４１７ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
なお、実施例６−１３で得られた化合物の1H-NMRは、実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００４６】
実施例１４−２０
β−ケトエステルとして、ベンゾイル酢酸エチルエステル以外の種々のβ−ケトエステルを用いて所望の化合物を製造した。以下に種々のβ−ケトエステルを用いた場合の収率等を示す。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、β−ケトエステル（化合物（３）に対して５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇ及びトリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（３０〜４０ｍｍＨｇ）下で５時間反応させて、各種バッカチン誘導体を得た。収量、1H-NMRなどは次の通りである。
【００４７】
（実施例１４：ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル）
収量：３７９ｍｇ、収率：７８．１％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００４８】
【化９】
【００４９】
σ(ppm)
12.56 (0.2H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.93-8.00 (0.8H*2, m), 7.75-7.79 (0.2H*2, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.14-7.52 (7H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 6.32 (0.2H, s), 6.27 (0.8H, s), 6.17-6.30 (1H, m), 5.62-5.70 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.2H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.14, 5.23 (0.8H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.98 (0.2H, bd, J=9.8 Hz), 4.92 (0.8H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.2H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.8H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.06, 4.11 (0.8H*2, ABq, J=15.2 Hz), 3.90 (0.8H*3, s), 3.88 (0.2H*3, s), 3.84 (0.2H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.8H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.37 (0.2H*3, s), 2.25 (0.8H*3, s), 2.13 (0.2H*3, d, J=1.2 Hz), 2.02 (0.8H*3, d, J=1.2 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 1.71 (0.2H*3, s), 1.69 (0.8H*3, s), 1.22 (0.2H*3, s), 1.18-1.22 (1H, m), 1.17 (0.8H*3, s), 0.86-0.97 (9H, m),0.52-0.63 (6H, m)
【００５０】
（実施例１５：ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収量：３９７ｍｇ、収率：７８．８％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００５１】
【化１０】
【００５２】
σ(ppm)
12.37 (0.70H, s), 8.05-8.12 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.55-7.78 (4H, m), 7.30-7.51 (7H, m), 6.30 (0.70H, s), 6.28 (0.30H, s), 6.18-6.27 (1H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 5.41 (0.70H, s), 5.24, 5.17 (0.70H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.23, 5.16 (0.30H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.94 (1H, bd, J=9.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.30 (1H, bd, J=8.5 Hz), 4.18 (1H, bd, J=8.5 Hz), 4.10, 3.98 (0.30H*2, ABq, J=15.9 Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.35-2.44 (0.70H, m), 2.28 (0.30H*3, s), 2.27 (0.70H*3, s), 2.24-2.32 (0.70H+0.30H*2, m), 2.10-2.13 (0.70H*3, m), 2.05-2.08 (0.30H*3, m), 1.86-1.93 (1H, m), 1.70 (0.70H*3, s), 1.69 (0.30H*3, s), 1.23 (0.70H*3, bs), 1.20 (0.7H*3+0.3H*3, s), 1.16 (0.30H*3, s), 0.87-0.96 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００５３】
（実施例１６：ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収率：２８４ｍｇ、収率：５６．３％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００５４】
【化１１】
【００５５】
σ(ppm)
12.50 (0.55H, s), 8.24 (0.45H, bs), 8.18 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.05 (0.55H, bs), 7.98 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.92 (0.45H, bd, J=7.9 Hz), 7.79 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.70 (0.45H, t, J=7.9 Hz), 7.56-7.65 (1H+0.55H, m), 7.30-7.51 (7H, m), 6.32 (0.55H, s), 6.27 (0.45H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.78 (0.55H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.55H*2, ABq, J=12.3 Hz), 5.23, 5.16 (0.45H*2, ABq, J=12.0 Hz), 4.97 (0.55H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 4.50 (0.55H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.28-4.35 (1H, m), 4.19, 4.13 (0.55H*2, ABq, J=15.4 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 3.84 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 3.79 (0.45H, d, J=7.1 Hz), 2.48-2.60 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.36 (0.55H*3, s), 2.23-2.32 (1H, m), 2.27 (0.45H*3, s), 2.15 (0.55H*3, d, J=1.2 Hz), 2.03 (0.45H*3, d, J=1.2 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.71 (0.55H*3, s), 1.69 (0.45H*3, s), 1.23 (0.45H*3, s), 1.21 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.88-0.94 (9H, m), 0.53-0.61 (6H, m)
【００５６】
（実施例１７：ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収量：３６２ｍｇ、収率：７１．８％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００５７】
【化１２】
【００５８】
σ(ppm)
12.51 (0.60H, s), 8.11 (0.40H*2, d, J=8.2 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 7.92 (0.60H*2, d, J=8.8 Hz), 7.81 (0.40H*2, d, J=8.2 Hz), 7.73 (0.60H*2, d, J=8.8 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.32-7.52 (7H, m), 6.32 (0.60H, s), 6.27 (0.40H, s), 6.20-6.30 (1H, m), 5.79 (0.60H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.60H*2, ABq, J=12.3 Hz), 5.22, 5.16 (0.40H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.60H, bd, J=8.3 Hz), 4.93 (0.40H, bd, J=8.0 Hz), 4.50 (0.60H, dd, J=10.6, 6.9 Hz), 4.45 (0.40H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.29-4.34 (1H, m), 4.18, 4.13 (0.4H*2, ABq, J=15.6 Hz), 4.12-4.20 (1H, m), 3.84 (0.60H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.40H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.23-2.44 (2H, m), 2.36 (0.60H*3, s), 2.26 (0.40H*3, s), 2.15 (0.60H*3, bd, J=1.2 Hz), 2.03 (0.40H*3, bd, J=1.2 Hz), 1.86-1.95 (1H, m), 1.71 (0.60H*3, s), 1.69 (0.40H*3, s), 1.22 (0.60H*3, s), 1.204 (0.40H*3, s), 1.200 (0.60H*3, s), 1.17 (0.40H*3, s), 0.87-0.95 (9H, m), 0.53-0.61 (6H, m)
【００５９】
（実施例１８：ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
収量：３６７ｍｇ、収率：７６．６％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００６０】
【化１３】
【００６１】
σ(ppm)
12.49 (0.50H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.74-7.79 (0.50H, m), 7.66-7.72 (0.50H, m), 7.30-7.64 (11H, m), 6.32 (0.50H, s), 6.27 (0.50H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.73 (0.50H, s), 5.63-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.50H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.23, 5.16 (0.50H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.50H, bd, J=8.0 Hz), 4.92 (0.50H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.50H, dd, J=10.6, 6.6 Hz), 4.45 (0.50H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 3.84 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.43 (2H, m), 2.36 (0.50H*3, s), 2.25 (0.50H*3, s), 2.14 (0.50H*3, d, J=1.3 Hz), 2.02 (0.50H*3, d, J=1.4 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.79 (0.50H*3, s), 1.69 (0.50H*3, s), 1.22 (0.50H*3, s), 1.20 (0.50H*3, s), 1.19 (0.50H*3, s), 1.18 (0.50H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００６２】
（実施例１９：２−フラノイル酢酸メチル）
収量：２２４ｍｇ、収率：４８．２％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００６３】
【化１４】
【００６４】
σ(ppm)
12.03 (0.15H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.13-7.68 (12H, m), 6.62 (0.85H, dd, J=3.7, 1.9 Hz), 6.56 (0.15H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.31 (0.15H, s), 6.27 (0.85H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.71 (0.15H, s), 5.65-5.70 (1H, m), 5.23, 5.16 (0.15H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.22, 5.15 (0.85H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.98 (0.85H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.97 (0.15H, bd, J=9.8 Hz), 4.93 (0.85H, bd, J=8.3 Hz), 4.84 (0.15H, d, J=7.0 Hz), 4.80 (0.85H, d, J=7.0 Hz), 4.50 (0.15H, dd, J=10.4, 6.4 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.04, 3.94 (0.85H*2, ABq, J=15.5 Hz), 2.47-2.57 (1H, m), 2.37 (0.15H*3, s), 2.29 (0.85H*3, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.12 (0.15H*3, bs), 2.04 (0.85H*3, bs), 1.85-1.93 (1H, m), 1.72 (0.15H*3, bs), 1.71 (0.85H*3, bs), 1.23 (0.15H*3, s), 1.22 (0.85H*3, s), 1.20 (0.15H*3, s), 1.19 (0.85H*3, s), 0.88-0.95 (9H, m), 0.52-0.62 (6H, m)
【００６５】
（実施例２０：シクロヘキサノイル酢酸メチル）
収量：２７９ｍｇ、収率：５９．０％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００６６】
【化１５】
【００６７】
σ(ppm)
12.06 (0.4H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.4H, s), 6.28 (0.6H, s), 6.22 (0.6H, bt, J=8.4 Hz), 6.14 (0.4H, bt, J=8.6 Hz), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (2H, ABq, J=12.2 Hz), 5.05 (0.4H, s), 4.90-4.99 (1H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.81 (0.4H, d, J=7.4 Hz), 3.78 (0.6H, d, J=7.0 Hz), 3.56, 3.66 (0.6H*2, ABq, J=15.5 Hz), 2.66 (0.6H*3, bs), 2.48-2.57 (2H, m), 2.32 (0.4H*3, s), 2.26 (0.6H*3, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.09 (0.4H*3, bs), 1.78-1.95 (5H, m), 1.70 (0.4H*3, s), 1.69 (0.6H*3, s), 1.59-1.74 (3H, m), 1.25-1.43 (3H, m), 1.20 (3H, bs), 1.17 (3H, bs), 0.87-0.95 (9H, m), 0.53-0.62 (6H, m)
【００６８】
実施例２１−２３
実施例１４−２０では、溶媒存在下で反応を行なったが、この例では無溶媒条件下においてもバッカチン誘導体を調製した。以下に種々のβ−ケトエステルを用いた場合の収率等を示す。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇ(実施例２３は３９６ｍｇ)に、β−ケトエステル（化合物（３）に対して２０当量）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１２ｍｇ(実施例２３は３７ｍｇ)を加え、９０℃、減圧条件下で１．５時間（実施例２３は４時間）反応させて、各種バッカチン誘導体を得た。収量、1H-NMR等は次の通りである。
【００６９】
（実施例２１：ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル）
収量：１０３ｍｇ、収率：定量的
下記の構造式で表されるエステル化合物であり、その1H-NMR(500MHz、CDCl3)は実施例１４に記載したとおりである。
【００７０】
【化１６】
【００７１】
（実施例２２：ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
収量：９１ｍｇ、収率：９４．８％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００７２】
【化１７】
【００７３】
σ(ppm)
12.56 (0.45H, s), 8.18-8.22 (0.45H, m), 8.03-8.12 (0.55H*2+0.45H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 7.14-7.70 (11H, m), 6.31 (0.45H, s), 6.29 (0.55H, s), 6.20-6.29 (1H, m), 6.00 (0.45H, s), 5.68 (0.45H, d, J=6.9 Hz), 5.67 (0.55H, d, J=6.9 Hz), 5.17, 5.242 (0.45H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16, 5.236 (0.55H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.96 (0.45H, bd, J=8.2 Hz), 4.93 (0.55H, bd, J=8.6 Hz), 4.50 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.47 (0.55H, dd, J=10.7, 6.8 Hz), 4.28-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H+0.55H, m), 4.09 (0.55H, dd (AB), J=16.6, 3.5 Hz), 3.85 (0.45H, d, J=7.0 Hz), 3.81 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.38 (0.45H*3, s), 2.26 (0.55H*3, s), 2.23-2.40 (2H, m), 2.13 (0.45H*3, bs), 2.09 (0.55H*3, bs), 1.86-1.93 (1H, m), 1.71 (0.45H*3, s), 1.70 (0.55H*3, s), 1.22 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.19 (0.45H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.91 (9H, t, J=15.9 Hz), 0.52-0.62 (6H, m)
【００７４】
（実施例２３：シクロプロパノイル酢酸メチル）
収量：４００ｍｇ、収率：８８．６％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００７５】
【化１８】
【００７６】
σ(ppm)
12.18 (0.05H, s), 8.04-8.10 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.05H, s), 6.28 (0.95H, s), 6.20-6.28 (0.95H, m), 6.11-6.17 (0.05H, m), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (1H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.94 (1H, bd, J=8.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J=6.7, 9.7 Hz), 4.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (1H, d, J=7.0 Hz), 3.74, 3.69 (1H*2, ABq, J=15.0 Hz), 2.52 (1H, ddd, J=6.7, 9.5, 14.4 Hz), 2.22-2.37 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.08 (3H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.15-1.23 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.00-1.08 (2H, m), 0.87-0.96 (9H, m), 0.53-0.63 (6H, m)
【００７７】
【発明の効果】
本発明は、１０−デアセチルバッカチンIIIなどのバッカチンの１３位の水酸基に、β−ケトエステルをスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下、減圧下で行うエステル交換反応によりエステル結合させることによって得られるバッカチン誘導体およびその製造方法を提供するものである。
また、本発明のバッカチン誘導体は、抗ガン剤であるパクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するための出発原料として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明はバッカチン誘導体及びその製造方法に関し、詳しくは７位及び１０位の水酸基を保護したバッカチンに対してβ−ケトエステルを結合させた一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体及びその製造方法に関する。この物質は、パクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するために有用である。
【０００２】
【従来の技術】
パクリタクセル（商品名、タキソール）は、イチイから採取される抗ガン剤の１種であり、とりわけ乳ガンや肺がんに効能があることが知られている。しかし、イチイから採取されるパクリタクセルはごく少量であり、樹皮をはがすことから森林の破壊が問題となっている。
一方、イチイの葉から採取される１０−デアセチルバッカチンIIIは、再採取が可能であり、パクリタクセルやその誘導体であるドセタクセル（商品名、タキソテール）の前駆体として有用である。
該物質の合成法は半合成法として知られており、これまでに（ａ）βラクタムを使用する方法（ヨーロッパ特許第０４００９７１号）、（ｂ）オキサゾリン化合物を使用する方法（特表平７−５０４４４４号）、（ｃ）チオエステル化合物を使用する方法（特表平１０−５０５３６０号）、（ｄ）ケイ皮酸を使用する方法（テトラヘドロン、第４２巻、４４５１頁（１９８６年））等が報告されている。これらの方法は、バッカチンの無保護の１３位の水酸基にカルボン酸化合物を結合させるエステル化反応もしくは活性化したカルボン酸（チオエステル）を用いたエステル化反応である。
【０００３】
一般にエステル化合物を調製するには、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドやジイソプロピルカルボジイミドなどの縮合剤を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を結合させる方法や酸無水物・酸ハロゲン化物を用いる方法、酸触媒などを用いたエステル交換反応などで行なうことができる。
【０００４】
これまでに、１３位の水酸基上に側鎖部分を導入する反応は、上記の様にカルボン酸及び活性化カルボン酸（チオエステル）を結合させる方法のみであり、側鎖部分の前駆体としてのエステル化合物をエステル交換反応により１３位の水酸基に導入する方法の報告はなかった。側鎖部分の前駆体としてのエステル化合物を導入することにより、これまでの側鎖部分とは官能基の異なる化合物の調製が容易となり、これまでとは異なる生理活性を有する化合物を得る可能性が示唆される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記の事情を鑑み、本発明者らはエステル交換反応による側鎖部分前駆体の導入方法について研究を重ね、バッカチンの１３位の水酸基にβ−ケトエステルをエステル結合により結合させたバッカチン誘導体及びその製造法の開発を試みた。
その結果、スズ化合物もしくはアミン塩基のいずれかの存在下、好ましくは減圧条件においてバッカチンにβ−ケトエステルを反応させると、β−ケトエステルがエステル交換反応によりエステル結合することを見いだし、本発明に到達したのである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
請求項１記載の本発明は、一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体である。
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つを、Ｒ3はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、２−フリル基、シクロヘキシル基、シクロプロパニル基のいずれか１つを示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
請求項２記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基、Ｒ 2 はアセチル基又はアリルオキシカルボニル基である、請求項１記載のバッカチン誘導体である。
請求項３記載の本発明は、一般式（II）で表されるバッカチンをスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下でβ−ケトエステルと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体の製造方法である。
【０００８】
【化４】
【０００９】
請求項４記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基、Ｒ 2 はアセチル基又はアリルオキシカルボニル基である、請求項３記載の製造方法である。
請求項５記載の本発明は、反応を減圧下で行なう請求項３又は４記載の製造方法である。
請求項６記載の本発明は、前記一般式（II）で表されるバッカチンが、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIIIである、請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明に使用するバッカチンは、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIII及びその類縁体もしくは低分子量の化合物から合成によって得られる化合物を使用することができる。とりわけ１０−デアセチルバッカチンIIIが本発明を効率的に達成するのに適している。
本発明に使用する保護基を導入した１０−デアセチルバッカチンIIIは、前記一般式（II）によって表される。
【００１１】
上記式中における水酸基の保護基としては、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基が挙げられる。具体的にはトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００１２】
次に、本発明に使用するβ−ケトエステルは、以下の式によって表される。
【化５】
（式中、Ｒ3は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基の内のいずれか１つであり、好ましくはフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ4はカルボキシル基とエステルを形成するアルコールの母核であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基などが挙げられる。）
【００１４】
β−ケトエステルは、市販品を用いてもよいが、酸塩化物とアセト酢酸メチルを反応させて調製することができ、この場合の酸塩化物としては、一般的なカルボン酸と塩化オキサリルの反応により得られるものである。カルボン酸として具体的にはメトキシ安息香酸、モノフルオロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、トリフルオロメチル安息香酸などがある。
本発明に用いられるβ−ケトエステルとしては、例えばｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、２−フラノイル酢酸メチル、シクロヘキサノイル酢酸メチルなどがある。
【００１５】
バッカチンとβ−ケトエステルの反応は、β−ケトエステルを過剰量（１０〜３０当量）用いることにより、他の溶媒を加えることなく行なうことができる。しかし、必要に応じて他の溶媒の存在下に反応を行なうこともでき、その際に用いる溶媒としては、例えばジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、シメンなどの高沸点溶媒がある。
【００１６】
また、この反応はスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下で行なわれる。前記化合物以外にもチタン酸テトライソプロピルのような一般的にエステル交換反応で使用されるチタン化合物を用いても、低収率で多量の副生成物が存在するものの、目的とする化合物を得ることができる。スズ化合物としては１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン、１，３−ジクロロテトラブチルジスタノキサンなど、また、アミン塩基としては４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリ−ｎ−オクチルアミンなどが挙げられる。スズ化合物はバッカチンに対して０．５〜２％、好ましくは１％、アミン塩基はバッカチンに対して０．５〜２当量、好ましくは１当量を加えて反応を行なうことができる。
さらに、バッカチンとβ−ケトエステルの反応は常圧下で行なうこともできるが、低収率及び副生成物の生成のため、アスピレーターや真空ポンプ等の減圧装置を用いて、０．５〜４０ｍｍＨｇの減圧条件で行なうことが好ましい。とりわけ、無溶媒で反応を行なう時は０．５〜１ｍｍＨｇ、溶媒を加える時は３０〜４０ｍｍＨｇの条件が好適である。反応は、８０〜１２０℃、好ましくは９０℃で１．５〜２４時間、好ましくは２．５〜５時間行なう。
なお、過剰量のβ−ケトエステルは、減圧するためのライン上でトラップすることにより回収され、再利用が可能である。
【００１７】
以下に、バッカチンとして１０−デアセチルバッカチンIIIを使用した場合を代表例として、本発明を具体的に説明する。
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIIIは、下記の反応工程Ｉによって製造することができる。
【００１８】
【数１】
１０−デアセチルバッカチンIII（化合物（１））に塩化トリエチルシリル、イミダゾール及び塩化メチレンを加え、０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、７位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII（化合物（２））を得る。
該化合物（２）に、塩化ベンジルオキシカルボニル、４−ジメチルアミノピリジン及び塩化メチレンを加え、−２０〜３０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは１４時間反応させて、１０位にベンジルオキシカルボニル基を導入した化合物（３）を得る。
【００２０】
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIIIの１３位の水酸基にエステル交換反応によりβ−ケトエステルを導入した一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の反応工程IIによって製造することができる。
【００２１】
【数２】
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII、すなわち化合物（３）にβ−ケトエステルとスズ化合物もしくはアミン塩基を加え、減圧下８０〜１２０℃、好ましくは９０℃にて１．５〜２４時間、好ましくは５時間反応させて、エステル化合物（化合物（４））を得る。
【００２３】
本発明で得られるバッカチン誘導体を原料として用い、数工程を経てタキソイド化合物を調製することができる。
得られるタキソイド誘導体としてはパクリタクセルやドセタクセルの他、側鎖部分の３’位にフェニル基以外の官能基を有する化合物、３’位のアミノ基上にベンゾイル基やｔ−ブトキシカルボニル基以外の官能基を有する化合物、７位や１０位の水酸基に種々のアシル基が結合した化合物などを得ることができ、これまでに知られている化合物とは異なる抗腫瘍活性を有する化合物を得ることが期待できる。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１ （β−ケトエステルの製造）
テトラヒドロフラン１００ｍｌに分散させた水素化ナトリウム４．４ｇに、０℃にてアセト酢酸メチル５．４ｍｌを加えた。３０分後、そのまま０℃にてテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させた塩化ｐ−メトキシベンゾイル９．４ｇを加えた後、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液とメタノールを加えた後、抽出・精製することにより所望のβ−ケトエステルを得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、下記の構造式で表されるβ−ケトエステルであることを確認した。
【００２５】
【化６】
ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチルの1H-NMR(500MHz、CDCl3)
3.75 (0.95H*3, s), 3.79 (0.05H*3, s), 3.85 (0.05H*3, s), 3.88 (0.95H*3, s), 3.96 (0.95H*2, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.72-7.78 (0.05H*2, m), 7.90-7.99 (0.95H*2, m), 12.55 (0.05H, s)
【００２７】
実施例１ （７−トリエチルシリル−１０−ベンジルオキシカルボニル−１３−（３−フェニル−３−ケト−プロパノイル）−バッカチンIIIの製造）
１０−デアセチルバッカチンIII（１）を常法により７位の水酸基をトリエチルシリル基、１０位の水酸基をベンジルオキシカルボニル基で保護した化合物（化合物（３）、C43H56O12Si、分子量７９２．９９）１．５８６ｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル６．９ｍｌと１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサン１１ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物１．９０１ｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、反応工程IIの化合物（４）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００２８】
エステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
σ(ppm)
12.51 (0.30H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.95-8.03 (0.70H*2, m), 7.78-7.85 (0.30H*2, m), 7.30-7.68 (11H, m), 6.32 (0.30H, s), 6.27 (0.70H, s), 6.19-6.30 (1H, m),5.75 (0.30H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.30H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16-5.22 (0.70H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.97 (0.30H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.70H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.30H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.70H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.70H*2, m), 3.84 (0.30H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.70H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.30H*3, s), 2.23 (0.70H*3, s), 2.14 (0.30H*3, d, J=0.9 Hz), 2.01 (0.70H*3, d, J=0.9 Hz), 1.85-1.95 (1H, m), 1.71 (0.30H*3, s), 1.69 (0.70H*3, s), 1.22 (0.30H*3, s), 1.20 (0.70H*3, s), 1.19 (0.30H*3, s), 1.17 (0.70H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００２９】
実施例２
スズ化合物として１、３−ジクロロテトラブチルジスタノキサンを用いたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）２３８ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル１．０３ｍｌ及び１，３−ジクロロテトラブチルジスタノキサン３ｍｇを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物２５２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００３０】
実施例３
実施例１の１−クロロ−３−ヒドロキシ−テトラブチルジスタノキサンの代わりにアミン塩基として４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して化合物（４）を製造した。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル１．７２ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で５．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４４９ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００３１】
実施例４、５
実施例３ではバッカチンの１０位はベンジルオキシカルボニル基であったが、アセチル基やアリルオキシカルボニル基でも同様の反応を行なうことができることを示す。
７位をトリエチルシリル基、１０位をアセチル基もしくはアリルオキシカルボニル基で保護したバッカチン（０．３ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル酢酸エチルエステル１．０３ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）３６ｍｇを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物を得た。収量、1H-NMRなどの測定結果は次の通りである。
【００３２】
（実施例４：１０位の保護基がアセチル基であるバッカチンを使用）
収量：２３１ｍｇ、収率：９０．９％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００３３】
【化７】
σ(ppm)
12.51 (0.4H, s), 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96-8.02 (0.6H*2, m), 7.79-7.83 (0.4H*2, m), 7.43-7.68 (6H, m), 6.49 (0.4H, s), 6.44 (0.6H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.75 (0.4H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 4.98 (0.4H, d, J=7.9 Hz), 4.93 (0.6H, d, J=7.9 Hz),4.51 (0.4H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.46 (0.6H, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.6H*2, m), 3.87 (0.4H, d, J=7.0 Hz), 3.82 (0.6H, d, J=7.1 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 2.15-2.43 (2H, m), 2.37 (0.4H*3, s), 2.23 (0.6H*3, s), 2.19 (0.4H*3, s), 2.17 (0.6H*3, s), 2.12 (0.4H*3, d, J=0.9 Hz), 1.99 (0.6H*3, d, J=0.9 Hz), 1.70 (0.4H*3, s), 1.68 (0.6H*3, s), 1.25 (0.4H*3, s), 1.22 (0.6H*3, s), 1.20 (0.4H*3, s), 1.18 (0.6H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.53-0.65 (6H, m)
【００３５】
（実施例５：１０位の保護基がアリルオキシカルボニル基であるバッカチンを使用）
収量：２５７ｍｇ、収率：９６．３％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００３６】
【化８】
σ(ppm)
12.51 (0.3H, s), 8.03-8.12 (2H,m), 7.94-8.03 (0.7H*2, m), 7.77-7.85 (0.3H*2, m), 7.44-7.70 (6H, m), 6.31 (0.3H, s), 6.18-6.31 (1H, m), 6.25 (0.7H, s), 5.90-6.01 (1H, m), 5.75 (0.3H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.35-5.42 (1H, m), 5.24-5.32 (1H, m), 4.98 (0.3H, d, J=6.3 Hz), 4.92 (0.7H, d, J=6.2 Hz), 4.59-4.72 (2H, m), 4.50 (0.3H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.45 (0.7H, dd, J=6.7, 10.4 Hz), 4.26-4.34 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.7H*2, m), 3.84 (0.3H, d, J=7.1 Hz), 3.79 (0.7H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.3H*3, s), 2.24 (0.7H*3, s), 2.13 (0.3H*3, bs), 2.00 (0.7H*3, bs), 1.86-1.95 (1H, m), 1.71 (0.3H*3, s), 1.69 (0.7H*3, s), 1.24 (0.3H*3, bs), 1.22 (0.7H*3, bs), 1.21 (0.3H*3, s), 1.20 (0.7H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.54-0.64 (6H, m)
【００３８】
実施例６
アミン塩基として４−ピロリジノピリジンを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌ及び４−ピロリジノピリジン１５ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００３９】
実施例７
アミン塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１３μｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８４ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４０】
実施例８
アミン塩基としてトリ−ｎ−オクチルアミンを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌとトリ−ｎ−オクチルアミン４４μｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物１０２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４１】
実施例９
アミン塩基として１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）を用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌとＤＢＵ１５μｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２．５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８２ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４２】
実施例１０
アミン塩基としてイミダゾールを用いたこと以外は実施例３と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル３４３μｌとイミダゾール７ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物７６ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４３】
実施例１１
実施例１では無溶媒であったが、この例では溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテルを用いて反応を行った。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル４３０μｌ、実施例１と同じスズ化合物５ｍｇ及びジエチレングリコールジメチルエーテル２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（０．５〜１ｍｍＨｇ）下で１５時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４３４ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４４】
実施例１２
溶媒としてｐ−シメンを用いて反応を行った。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル４３０μｌ、実施例１と同じスズ化合物５ｍｇ及びｐ−シメン２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（３０〜４０ｍｍＨｇ）下で１１時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４６０ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
【００４５】
実施例１３
溶媒としてトリエチレングリコールジメチルエーテルを用いて反応を行った。実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル４３０μｌ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇ及びトリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（３０〜４０ｍｍＨｇ）下で５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４１７ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si、分子量９３９．１４）を得た。
なお、実施例６−１３で得られた化合物の1H-NMRは、実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００４６】
実施例１４−２０
β−ケトエステルとして、ベンゾイル酢酸エチルエステル以外の種々のβ−ケトエステルを用いて所望の化合物を製造した。以下に種々のβ−ケトエステルを用いた場合の収率等を示す。
実施例１の化合物（３）３９６ｍｇに、β−ケトエステル（化合物（３）に対して５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）６１ｍｇ及びトリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え、９０℃、減圧条件（３０〜４０ｍｍＨｇ）下で５時間反応させて、各種バッカチン誘導体を得た。収量、1H-NMRなどは次の通りである。
【００４７】
（実施例１４：ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル）
収量：３７９ｍｇ、収率：７８．１％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００４８】
【化９】
σ(ppm)
12.56 (0.2H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.93-8.00 (0.8H*2, m), 7.75-7.79 (0.2H*2, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.14-7.52 (7H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 6.32 (0.2H, s), 6.27 (0.8H, s), 6.17-6.30 (1H, m), 5.62-5.70 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.2H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.14, 5.23 (0.8H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.98 (0.2H, bd, J=9.8 Hz), 4.92 (0.8H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.2H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.8H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.06, 4.11 (0.8H*2, ABq, J=15.2 Hz), 3.90 (0.8H*3, s), 3.88 (0.2H*3, s), 3.84 (0.2H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.8H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.37 (0.2H*3, s), 2.25 (0.8H*3, s), 2.13 (0.2H*3, d, J=1.2 Hz), 2.02 (0.8H*3, d, J=1.2 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 1.71 (0.2H*3, s), 1.69 (0.8H*3, s), 1.22 (0.2H*3, s), 1.18-1.22 (1H, m), 1.17 (0.8H*3, s), 0.86-0.97 (9H, m),0.52-0.63 (6H, m)
【００５０】
（実施例１５：ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収量：３９７ｍｇ、収率：７８．８％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００５１】
【化１０】
σ(ppm)
12.37 (0.70H, s), 8.05-8.12 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.55-7.78 (4H, m), 7.30-7.51 (7H, m), 6.30 (0.70H, s), 6.28 (0.30H, s), 6.18-6.27 (1H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 5.41 (0.70H, s), 5.24, 5.17 (0.70H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.23, 5.16 (0.30H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.94 (1H, bd, J=9.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.30 (1H, bd, J=8.5 Hz), 4.18 (1H, bd, J=8.5 Hz), 4.10, 3.98 (0.30H*2, ABq, J=15.9 Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.35-2.44 (0.70H, m), 2.28 (0.30H*3, s), 2.27 (0.70H*3, s), 2.24-2.32 (0.70H+0.30H*2, m), 2.10-2.13 (0.70H*3, m), 2.05-2.08 (0.30H*3, m), 1.86-1.93 (1H, m), 1.70 (0.70H*3, s), 1.69 (0.30H*3, s), 1.23 (0.70H*3, bs), 1.20 (0.7H*3+0.3H*3, s), 1.16 (0.30H*3, s), 0.87-0.96 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００５３】
（実施例１６：ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収率：２８４ｍｇ、収率：５６．３％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００５４】
【化１１】
σ(ppm)
12.50 (0.55H, s), 8.24 (0.45H, bs), 8.18 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.05 (0.55H, bs), 7.98 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.92 (0.45H, bd, J=7.9 Hz), 7.79 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.70 (0.45H, t, J=7.9 Hz), 7.56-7.65 (1H+0.55H, m), 7.30-7.51 (7H, m), 6.32 (0.55H, s), 6.27 (0.45H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.78 (0.55H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.55H*2, ABq, J=12.3 Hz), 5.23, 5.16 (0.45H*2, ABq, J=12.0 Hz), 4.97 (0.55H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 4.50 (0.55H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.28-4.35 (1H, m), 4.19, 4.13 (0.55H*2, ABq, J=15.4 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 3.84 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 3.79 (0.45H, d, J=7.1 Hz), 2.48-2.60 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.36 (0.55H*3, s), 2.23-2.32 (1H, m), 2.27 (0.45H*3, s), 2.15 (0.55H*3, d, J=1.2 Hz), 2.03 (0.45H*3, d, J=1.2 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.71 (0.55H*3, s), 1.69 (0.45H*3, s), 1.23 (0.45H*3, s), 1.21 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.88-0.94 (9H, m), 0.53-0.61 (6H, m)
【００５６】
（実施例１７：ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収量：３６２ｍｇ、収率：７１．８％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００５７】
【化１２】
σ(ppm)
12.51 (0.60H, s), 8.11 (0.40H*2, d, J=8.2 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 7.92 (0.60H*2, d, J=8.8 Hz), 7.81 (0.40H*2, d, J=8.2 Hz), 7.73 (0.60H*2, d, J=8.8 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.32-7.52 (7H, m), 6.32 (0.60H, s), 6.27 (0.40H, s), 6.20-6.30 (1H, m), 5.79 (0.60H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.60H*2, ABq, J=12.3 Hz), 5.22, 5.16 (0.40H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.60H, bd, J=8.3 Hz), 4.93 (0.40H, bd, J=8.0 Hz), 4.50 (0.60H, dd, J=10.6, 6.9 Hz), 4.45 (0.40H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.29-4.34 (1H, m), 4.18, 4.13 (0.4H*2, ABq, J=15.6 Hz), 4.12-4.20 (1H, m), 3.84 (0.60H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.40H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.23-2.44 (2H, m), 2.36 (0.60H*3, s), 2.26 (0.40H*3, s), 2.15 (0.60H*3, bd, J=1.2 Hz), 2.03 (0.40H*3, bd, J=1.2 Hz), 1.86-1.95 (1H, m), 1.71 (0.60H*3, s), 1.69 (0.40H*3, s), 1.22 (0.60H*3, s), 1.204 (0.40H*3, s), 1.200 (0.60H*3, s), 1.17 (0.40H*3, s), 0.87-0.95 (9H, m), 0.53-0.61 (6H, m)
【００５９】
（実施例１８：ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
収量：３６７ｍｇ、収率：７６．６％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００６０】
【化１３】
σ(ppm)
12.49 (0.50H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.74-7.79 (0.50H, m), 7.66-7.72 (0.50H, m), 7.30-7.64 (11H, m), 6.32 (0.50H, s), 6.27 (0.50H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.73 (0.50H, s), 5.63-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.50H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.23, 5.16 (0.50H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.50H, bd, J=8.0 Hz), 4.92 (0.50H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.50H, dd, J=10.6, 6.6 Hz), 4.45 (0.50H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 3.84 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.43 (2H, m), 2.36 (0.50H*3, s), 2.25 (0.50H*3, s), 2.14 (0.50H*3, d, J=1.3 Hz), 2.02 (0.50H*3, d, J=1.4 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.79 (0.50H*3, s), 1.69 (0.50H*3, s), 1.22 (0.50H*3, s), 1.20 (0.50H*3, s), 1.19 (0.50H*3, s), 1.18 (0.50H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００６２】
（実施例１９：２−フラノイル酢酸メチル）
収量：２２４ｍｇ、収率：４８．２％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００６３】
【化１４】
σ(ppm)
12.03 (0.15H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.13-7.68 (12H, m), 6.62 (0.85H, dd, J=3.7, 1.9 Hz), 6.56 (0.15H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.31 (0.15H, s), 6.27 (0.85H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.71 (0.15H, s), 5.65-5.70 (1H, m), 5.23, 5.16 (0.15H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.22, 5.15 (0.85H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.98 (0.85H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.97 (0.15H, bd, J=9.8 Hz), 4.93 (0.85H, bd, J=8.3 Hz), 4.84 (0.15H, d, J=7.0 Hz), 4.80 (0.85H, d, J=7.0 Hz), 4.50 (0.15H, dd, J=10.4, 6.4 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.04, 3.94 (0.85H*2, ABq, J=15.5 Hz), 2.47-2.57 (1H, m), 2.37 (0.15H*3, s), 2.29 (0.85H*3, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.12 (0.15H*3, bs), 2.04 (0.85H*3, bs), 1.85-1.93 (1H, m), 1.72 (0.15H*3, bs), 1.71 (0.85H*3, bs), 1.23 (0.15H*3, s), 1.22 (0.85H*3, s), 1.20 (0.15H*3, s), 1.19 (0.85H*3, s), 0.88-0.95 (9H, m), 0.52-0.62 (6H, m)
【００６５】
（実施例２０：シクロヘキサノイル酢酸メチル）
収量：２７９ｍｇ、収率：５９．０％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００６６】
【化１５】
σ(ppm)
12.06 (0.4H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.4H, s), 6.28 (0.6H, s), 6.22 (0.6H, bt, J=8.4 Hz), 6.14 (0.4H, bt, J=8.6 Hz), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (2H, ABq, J=12.2 Hz), 5.05 (0.4H, s), 4.90-4.99 (1H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.81 (0.4H, d, J=7.4 Hz), 3.78 (0.6H, d, J=7.0 Hz), 3.56, 3.66 (0.6H*2, ABq, J=15.5 Hz), 2.66 (0.6H*3, bs), 2.48-2.57 (2H, m), 2.32 (0.4H*3, s), 2.26 (0.6H*3, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.09 (0.4H*3, bs), 1.78-1.95 (5H, m), 1.70 (0.4H*3, s), 1.69 (0.6H*3, s), 1.59-1.74 (3H, m), 1.25-1.43 (3H, m), 1.20 (3H, bs), 1.17 (3H, bs), 0.87-0.95 (9H, m), 0.53-0.62 (6H, m)
【００６８】
実施例２１−２３
実施例１４−２０では、溶媒存在下で反応を行なったが、この例では無溶媒条件下においてもバッカチン誘導体を調製した。以下に種々のβ−ケトエステルを用いた場合の収率等を示す。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇ(実施例２３は３９６ｍｇ)に、β−ケトエステル（化合物（３）に対して２０当量）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１２ｍｇ(実施例２３は３７ｍｇ)を加え、９０℃、減圧条件下で１．５時間（実施例２３は４時間）反応させて、各種バッカチン誘導体を得た。収量、1H-NMR等は次の通りである。
【００６９】
（実施例２１：ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル）
収量：１０３ｍｇ、収率：定量的
下記の構造式で表されるエステル化合物であり、その1H-NMR(500MHz、CDCl3)は実施例１４に記載したとおりである。
【００７０】
【化１６】
（実施例２２：ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
収量：９１ｍｇ、収率：９４．８％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００７２】
【化１７】
σ(ppm)
12.56 (0.45H, s), 8.18-8.22 (0.45H, m), 8.03-8.12 (0.55H*2+0.45H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 7.14-7.70 (11H, m), 6.31 (0.45H, s), 6.29 (0.55H, s), 6.20-6.29 (1H, m), 6.00 (0.45H, s), 5.68 (0.45H, d, J=6.9 Hz), 5.67 (0.55H, d, J=6.9 Hz), 5.17, 5.242 (0.45H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16, 5.236 (0.55H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.96 (0.45H, bd, J=8.2 Hz), 4.93 (0.55H, bd, J=8.6 Hz), 4.50 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.47 (0.55H, dd, J=10.7, 6.8 Hz), 4.28-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H+0.55H, m), 4.09 (0.55H, dd (AB), J=16.6, 3.5 Hz), 3.85 (0.45H, d, J=7.0 Hz), 3.81 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.38 (0.45H*3, s), 2.26 (0.55H*3, s), 2.23-2.40 (2H, m), 2.13 (0.45H*3, bs), 2.09 (0.55H*3, bs), 1.86-1.93 (1H, m), 1.71 (0.45H*3, s), 1.70 (0.55H*3, s), 1.22 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.19 (0.45H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.91 (9H, t, J=15.9 Hz), 0.52-0.62 (6H, m)
【００７４】
（実施例２３：シクロプロパノイル酢酸メチル）
収量：４００ｍｇ、収率：８８．６％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz、CDCl3)
【００７５】
【化１８】
σ(ppm)
12.18 (0.05H, s), 8.04-8.10 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.05H, s), 6.28 (0.95H, s), 6.20-6.28 (0.95H, m), 6.11-6.17 (0.05H, m), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (1H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.94 (1H, bd, J=8.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J=6.7, 9.7 Hz), 4.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (1H, d, J=7.0 Hz), 3.74, 3.69 (1H*2, ABq, J=15.0 Hz), 2.52 (1H, ddd, J=6.7, 9.5, 14.4 Hz), 2.22-2.37 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.08 (3H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.15-1.23 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.00-1.08 (2H, m), 0.87-0.96 (9H, m), 0.53-0.63 (6H, m)
【００７７】
【発明の効果】
本発明は、１０−デアセチルバッカチンIIIなどのバッカチンの１３位の水酸基に、β−ケトエステルをスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下、減圧下で行うエステル交換反応によりエステル結合させることによって得られるバッカチン誘導体およびその製造方法を提供するものである。
また、本発明のバッカチン誘導体は、抗ガン剤であるパクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するための出発原料として有用である。
Claims (6)
- 一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体。
- 前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基、Ｒ 2 はアセチル基又はアリルオキシカルボニル基である、請求項１記載のバッカチン誘導体。
- 一般式（II）で表されるバッカチンをスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下でβ−ケトエステルと反応させることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で表されるバッカチン誘導体の製造方法。
- 前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基、Ｒ 2 はアセチル基又はアリルオキシカルボニル基である、請求項３記載の製造方法。
- 反応を、減圧下で行なう請求項３又は４記載の製造方法。
- 前記一般式（II）で表されるバッカチンが、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIIIである、請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
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