JP4454310B2 - １４ベータ−ヒドロキシ−バッカチンｉｉｉ−１，１４−カルボネートの調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボネート−バッカチンIIIの調製方法に関する。本発明の方法により得られる生成物は、抗腫瘍活性を有する新規なタキサン誘導体の調製に使用することができる。

タキサン類は、近年開発された最も重要な抗腫瘍剤の１つである。パクリタキセル（Paclitaxel）は、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）の樹皮から得られるジテルペン複合体であり、癌の治療用の重要な医薬の１つであると考えられている。現在、優れた薬理活性を有し、かつ薬物動態プロフィールの改善された新規なタキサン誘導体に関して、広範囲な探索が行われている。ある具体的なアプローチは、親構造について種々に修飾されたバッカチンIII誘導体に関する。該化合物の例は、ＵＳ ５７０５５０８、ＷＯ ９７／４３２９１、ＷＯ ９６／３６６２２に開示されている１４β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体に代表される。現在、１４β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンIII １，１４−カルボネート誘導体は、前駆体である１４β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンIIIから出発して調製されるが、これは、ＥＰ ５５９０１９に開示されているように、ヒマラヤイチイ（Taxus wallichiana）の葉の抽出物から少量が得られる天然化合物である。大量の１４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボネート−バッカチンIII、及び、したがってその誘導体の容易で効果的な新規な調製方法に対する強いニーズが存在する。

今や、１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII−１，１４−カルボネートを、１３−ケトバッカチンIII（この化合物は、１０−デアセチルバッカチンIIIから、容易に入手できるが、これは、１４β−ヒドロキシバッカチンIIIとは異なりヨーロッパイチイ（Taxus baccata）の葉から大量に容易に単離することができる）から出発する方法により、調製できることが見い出された。

したがって、本発明は、１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII−１，１４−カルボネートの調製方法に関するものであり、そしてこれは以下の工程を含む：
ａ．下記式：

で示される７−トリエチルシリル−１３−ケトバッカチンIIIを適切な塩基及び酸化剤で処理し、下記式：

で示される７−トリエチルシリル−１３−ケト−１４−ヒドロキシ−バッカチンIIIを得る工程、
ｂ．１及び１４ヒドロキシルを炭酸化し、下記式：

で示される１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリル−１３−ケト−バッカチンIII−１，１４−カルボネートを得る工程、
ｃ．１３位のケトンを還元し、７位の保護基を開裂させる工程。

出発物質の１３−ケトバッカチンIIIは、便利には７位で、好ましくはシリルエーテル類（好ましくはトリエチルシリルエーテル）から選択される適切な保護基により保護される。工程ａ）は、適切な塩基、特にカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）での処理により行われる。本反応は、−４０〜−７８℃で行うことができる。この反応に適切な溶媒は、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのようなエーテル類、特にヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）と混合したエーテル類である。次に、エノラートを、オキサジリジン誘導体（特にＮ−ベンゼンスルホニルフェニルオキサジリジン、Ｎ−ベンゼンスルホニルｍ−ニトロフェニルオキサジリジン及びショウノウスルホニルオキサジリジン）のような酸化剤で処理し、７−保護１３−ケト−１４−ヒドロキシ−バッカチンIII誘導体を得る。

次に、工程ｂ）は、通常文献に記載されている条件下でカルボニル化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール又はホスゲン）で処理して行われることによって、１，１４−カルボネート誘導体を得る。本反応は、便利には不活性溶媒、好ましくはエーテル類又は塩素化溶媒中で、塩基、好ましくはピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、−４０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。本反応は、純粋な出発物質と前工程からの粗生成物の両方について行うことができる。

工程ｃ）の１３位のカルボニルの還元は、エタノール中で通常−２０〜−５０℃の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムにより容易に行われ、そして２〜６時間以内に完了する。本反応はまた、メタノール、イソプロパノール、又はメタノールとテトラヒドロフランの混合物中でも行うことができる。還元剤は、化学量論量で使用することができるが、好ましくは過剰の水素化物が使用される。この還元はまた、他の水素化物、好ましくは水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、当該分野において既知の条件で達成することができる。

７位の保護は、使用された保護基に応じた条件下で除去される。例えば、７位の保護基がトリエチルシリルエーテルであるならば、メタノール中の塩酸、又はアセトニトリル中のフッ化水素酸とピリジンによる加水分解をうまく利用することができる。

１３−ケト−バッカチンIIIは、便利にはバッカチンIIIの酸化により調製することができる。バッカチンIIIの酸化は、オゾンにより、又は塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中の二酸化マンガンにより行うことができる。本反応は、０℃〜６０℃で、更に好ましくは室温で行うことができる。

本発明の方法は、以下のスキームに要約される：

以下の実施例により本発明を更に説明する。

使用した略語は、以下のとおりである：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；ＴＥＳ＝トリエチルシリル；ＴＥＳＣｌ＝塩化トリエチルシリル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

実施例
ａ）１３−ケト−バッカチンIII
バッカチンIII（１５０ｇ、０．２５mol）をアセトン（１．４３l）に溶解した。強力な撹拌下で、市販の二酸化マンガン（４５０ｇ）を３回に分けて加えた。出発物質が消失後（４時間）、この懸濁液を濾過して溶媒を留去した。粗生成物をＡｃＯＥｔ（１００ml）に懸濁して、１時間還流し、次にｃ−ヘキサン（１００ml）を加えた。溶媒の留去後、標題化合物を母液から、白色の固体（１４０ｇ、９５％）として得た。

ｂ）７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII
１３−ケト−バッカチンIII（５ｇ、８．５mmol）、ＴＥＳＣｌ（３．６ml、２１．４mmol、２．５当量）及びＮ−メチルイミダゾール（２．７３ml、３４．３mmol、４当量）を無水ＤＣＭ（２５ml）に溶解した。この溶液を撹拌下で１．５時間放置し、次に２Ｍ ＮａＨＳＯ₄（２５ml）中にゆっくり注ぎ入れることによってクエンチした。水層を洗浄し、ＤＣＭ（２×１０ml）で抽出して、合わせた有機層を食塩水（２×２０ml）で抽出した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥することにより、次の工程のために充分に純粋な標題化合物４．７ｇを得た。

ｃ）１４−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII
７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII（６７０mg、０．９６mmol）を無水ＴＨＦ（９ml）とＤＭＰＵ（２ml）との混合物に溶解して、Ｎ₂下で−６０℃に冷却した。前もって−５０℃に冷却した、ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液（２．５ml、０．８６mmol）をここに滴下した。この溶液を−６０℃で４５分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２ml）に溶解した（±）−ショウノウスルホニル−オキサジリジン（４４０mg、２mmol）を滴下により加えた。反応混合物を−６０℃で３時間撹拌し、次に無水ＴＨＦ中の１０％ ＡｃＯＨ溶液（２ml）でクエンチした。次いでこの混合物が室温まで温まるのを待ち、次にＤＣＭ（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５ml）で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ−ＡｃＯＥｔ、８：２）により標題化合物を収率７９％で精製した。あるいは、更に精製することなく、これを次の工程に直接使用した。

ｄ）１４β−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII １，１４−カルボネート
無水ＤＣＭ（５０ml）及びピリジン（１６ml）中の１４β−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチン（１２．２ｇ）の溶液を、ＤＣＭ中の２０％ホスゲン溶液（４５mL、５当量）に−１０℃で滴下した。２時間後、反応液に、５％ ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ml）を滴下により加えた。水層をＤＣＭ（３×５０ml）で洗浄して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ−ＡｃＯＥｔ＝５０：１）により精製し、標題化合物を収率９５％で得た。

ｅ）１４β−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−カルボネート
無水エタノール（１０ml）中のＮａＢＨ₄（０．５ｇ）の懸濁液を−５０℃に冷却して、無水エタノール（１０ml）中の１４−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII １，１４−β−カルボネート（０．５ｇ、０．６mmol）の冷却溶液を加えた。出発物質が消失後（８時間）、クエン酸で反応をクエンチして、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。クロマトグラフィー後、標題化合物を白色の固体として収率８５％で得た。

ｆ）１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４−カルボネート
１４−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−バッカチンIII １，１４−β−カルボネート（９．６ｇ、１．３mmol）を、アセトニトリル（５．４ml）とピリジン（６．４ml）との混合物に溶解して、０℃に冷却した。ピリジン（０．９５ml）中の７０％ ＨＦ溶液を１５分で滴下して、この溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を氷２０mL中に注ぎ入れ、撹拌下に１時間放置し、次にＤＣＭ（３×１０ml）で抽出して、合わせた有機層を１０％ ＮａＨＳＯ₄（ｐＨ＝２まで）、５％ ＮａＨＣＯ₃（２×１０ml）及び食塩水（２×１０ml）で洗浄した。溶媒の留去後、標題化合物を白色の固体として収率９６％で得た。

Claims (9)

1. １４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボネート−バッカチンIIIの調製方法であって、
   ａ．下記式：
   

   

   で示される７−トリエチルシリル−１３−ケトバッカチンIIIを適切な塩基及び酸化剤で処理し、下記式：
   

   

   で示される７−トリエチルシリル−１３−ケト−１４−ヒドロキシ−バッカチンIIIを得る工程、
   ｂ．１及び１４ヒドロキシルを炭酸化し、下記式：
   

   

   で示される１４β−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII−１，１４−カルボネートを得る工程、
   ｃ．１３位のケトンを還元し、７位の保護基の開裂させる工程
   を含む方法。
2. 工程ａ）が、−４０〜−７８℃の温度で、オキサジリジン誘導体の存在下、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）と混合したエーテル中で、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドでの処理によって行われる、請求項１記載の方法。
3. オキサジリジン誘導体が、Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルオキサジリジン、Ｎ−ベンゼンスルホニルｍ−ニトロフェニルオキサジリジン及びショウノウスルホニルオキサジリジンから選択される、請求項２記載の方法。
4. 工程ｂ）が、−４０℃〜室温の範囲の温度で、塩基の存在下、塩素化溶媒中でのカルボニルジイミダゾール又はホスゲンによる処理によって行われる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 工程ｃ）が、−２０〜−５０℃の温度で、水素化物による処理によって行われる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 水素化物が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択され、そして反応が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、又はメタノールとテトラヒドロフランの混合物中で行われる、請求項５記載の方法。
7. ７−トリエチルシリル−１３−ケトバッカチンIIIが、１０−デアセチルバッカチンIIIを、無水酢酸中ＣｅＣｌ ₃ で処理することにより選択的にアセチル化してバッカチンIIIを得、アセトン中二酸化マンガンによりバッカチンIIIを酸化して、１３−ケト−バッカチンIIIを得、次いで無水ジクロロメタン中塩化トリエチルシリル及びＮ−メチルイミダゾールで処理することにより１３−ケト−バッカチンIIIの７位のヒドロキシル基をトリエチルシリルで保護することによって調製される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. １３−ケト−バッカチンIIIが、無水酢酸によるデアセチルバッカチンIIIの１０位での選択的アセチル化と、これに続く０℃〜６０℃での非プロトン性溶媒中での二酸化マンガンによる酸化によって得られる、請求項７記載の方法。
9. 新規な中間体としての、下記式：
   

   

   で示される化合物である１４β−ヒドロキシ−７−ＴＥＳ−１３−ケト−バッカチンIII−１，１４−カルボネート。