NO328562B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 14beta-hydroksy-baccatin III-1, 14-karbonat - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av 14beta-hydroksy-baccatin III-1, 14-karbonat Download PDFInfo
- Publication number
- NO328562B1 NO328562B1 NO20041537A NO20041537A NO328562B1 NO 328562 B1 NO328562 B1 NO 328562B1 NO 20041537 A NO20041537 A NO 20041537A NO 20041537 A NO20041537 A NO 20041537A NO 328562 B1 NO328562 B1 NO 328562B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- baccatin iii
- hydroxy
- keto
- carbonate
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 3
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 2
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011798 excavation material Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 14p-hydroksy-1,14-karbonat-baccatin III. Produktet oppnådd med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bli brukt ved fremstilling av nye taxanderivater med antitumoraktivitet.
Taxaner er en av de viktigste klasser antitumormidler som er utviklet i senere år. Paclitaxel er et diterpenkompleks oppnådd fra barken av Taxus brevifolia og er ansett som ett av hovedmedikamentene for behandlingen av kreft. For tiden blir utstrakt leting utført for nye taxanderivater som har overlegen farmakologisk aktivitet og forbedret farmakokinetisk profil. En spesiell tilnærming angår baccatin III-derivater som på forskjellige måter er modifisert med hensyn til opphavsstrukturen. Eksempler på nevnte forbindelser er representert av 14p-hydroksy-l,14-karbonat-baccatin III-derivatene beskrevet i US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622. For tiden blir 14p-hydroksy-deacetylbaccatin III-l,14-karbonatderivater fremstilt ved å starte fra prekursoren 14p-hydroksy-deacetylbaccatin III, som er en naturlig forbindelse som kan fremstilles i små mengder ved ekstraksjon av bladene fra Taxus wallichiana, som beskrevet i EP 559
019. Det eksisterer et sterkt behov for nye fremgangsmåter for lett, effektiv fremstilling av store mengder 14p-hydroksy-l,14-karbonat-baccatin III, og således derivatene derav.
Det har nå blitt funnet at 14p-hydroksy-baccatin III-l,14-karbonat kan bli fremstilt med en prosess som starter fra 13-ketobaccatin III, hvilken forbindelse lett kan bli fremstilt fra 10-deacetylbaccatin III, som i sin tur lett kan bli isolert i store mengder fra bladene av Taxus baccata, i motsetning til 14p-hydroksy-baccatin III.
Følgelig angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 14p-hydroksy-baccatin III-l,14-karbonat som omfatter de følgende trinn:
a) behandling av 7-trietylsilyl-13-ketobaccatin III av formel
med egnede baser og oksidasjonsmidler, for å gi 7-trietylsilyl-13-keto-14-hydroksy-baccatin III: b) karbonering av 1 og 14 hydroksylene for å gi 14p-hydroksy-7-trietylsilyl-13-keto-baccatin III-l,14-karbonat: c) reduksjon av ketonet ved 13-posisjonen og spalting av beskyttelsesgruppen i 7.
Startmateriale 13-ketobaccatin III blir passende beskyttet ved 7-posisjonen med en
egnet beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis valgt fra silyletere (fortrinnsvis trietylsilyleter). Trinn a) utføres ved behandling med en egnet base, spesielt kalium t-butoksid (t-BuOK) eller kalium bis(trimetylsilyl)amid(KHMDS). Reaksjonen kan utføres ved -40 til -78 °C. Passende oppløsningsmidler for denne reaksjon er etere, så som tetrahydrofuran eller dietyleter, spesielt i blanding med heksametylfosforamid (HMPA) eller 1,3-dime-tyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (DMPU). Enolatet blir så behandlet med et oksidasjonsmiddel, så som oksaziridinderivater (spesielt N-benzensulfonylfenyloksa-
ziridin, N-benzensulfonyl /w-nitrofenyloksaziridin og kamforsulfonyloksaziridin) for å gi det 7-beskyttede 13-keto-14-hydroksy-baccatin III-derivat.
Trinn b) blir så utført ved behandling med et karbonyleringsmiddel (for eksempel karbonyliimidazol eller fosgen) under betingelsene som vanligvis er beskrevet i littera-turen, for å gi 1,14-karbonatderivatet. Reaksjonen kan passende bli utført i inerte oppløsningsmidler, fortrinnsvis etere eller klorinerte oppløsningsmidler, ved nærvær av en base (fortrinnsvis pyridin eller trietylamin), ved en temperatur i området fra -40 °C til romtemperatur. Reaksjonen kan utføres både på det ene utgangsmateriale og på gravmaterialet fra det foregående trinn.
Reduksjonen av karbonyldelen ved 13-posisjonen i trinn c) blir lett utført med natriumborhydrid i etanol ved en temperatur vanligvis i område fra -20 til -50 °C, og er fullstendig innen 2-6 timer. Reaksjonen kan også bli utført i metanol, isopropanol, eller i en metanol- og tetrahydrofuranblanding. Reduksjonsmidlet kan bli brukt i støkiome-triske mengder, selv om et overskudd av hydrid fortrinnsvis blir benyttet. Reduksjonen kan også bli utført med andre hydrider, fortrinnsvis tetrabutylammoniumborhydrid, litiumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, under betingelser som er kjent innen faget.
Beskyttelse ved 7-posisjonen blir fjernet under betingelser som avhenger av beskyttelsesgruppen som er benyttet. For eksempel dersom beskyttelsesgruppen ved 7-posisjonen er trietylsilyleter, kan hydrolyse med saltsyre i metanol eller hydrofluorsyre og pyridin i acetonitril passende bli brukt.
13-keto-baccatin III kan passende bli fremstilt ved oksidasjon av baccatin III. Oksidasjon av baccatin III kan bli utført med ozon, eller med mangandioksid i aprotiske oppløsningsmidler så som metylenklorid, tetrahydrofuran, aceton, etylacetat. Reaksjonen kan bli utført ved 0 °C - 60 °C, mer foretrukket ved romtemperatur.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er oppsummert i det følgende skjema:
Det følgende eksempel illustrerer ytterligere oppfinnelsen.
Forkortelsene benyttet er som følger:
AcOEt = etylacetat; TES = trietylsilyl; TESC1 = trietylsilylklorid; DCM = diklormetan, THF = tetrahydrofuran.
Eksempel
a) 13 - keto- baccatin III
Baccatin III (150 g, 0,25 mol) ble oppløst i aceton (1,43 1). Kommersielt tilgjengelig
mangandioksid (450 g) ble tilsatt i tre porsjoner under sterk omrøring. Etter at startproduktet forsvant (4 timer) ble suspensjonen filtrert og oppløsningsmidlet dampet fra. Råproduktet ble suspendert i AcOEt (100 ml) og kokt ved tilbakeløp i 1 time, derpå
ble c-heksan (100 ml) tilsatt. Tittelforbindelsen ble oppnådd fra moderluten, etter inndampning av oppløsningsmidlet,
som et hvitt faststoff (140 g, 95 %).
b) 7- TES- 13- keto- baccatin III
13-keto-baccatin III (5 g, 8,5 mmol), TESC1 (3,6 ml, 21,4 mmol, 2,5 ekv.) og N-metylimidazol (2,73 ml, 34,3 mmol, 4 ekv.) ble oppløst i vannfri DCM (25 ml). Oppløsningen ble etterlatt ved omrøring i 1,5 timer, derpå stoppet sakte og hellet den opp i 2M NaHS04 (25 ml). Det vandige lag ble vasket, ekstrahert med DCM (2x10 ml) og de kombinerte organiske lag ble ekstrahert med saltlake (2 x 20 ml). Den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat for å gi 4,7 g av tittelforbindelsen, tilstrekkelig ren for det etterfølgende trinn. Smp.: 212 °C. TLC: cHex-AcOEt 1:1, Rf=0,57. <!>H-NMR (200 MHz, CDC13) 5 0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH2); 0,90-0,98 (t, 7=8,4, 9H, CU2CH3) ; 1,21 (s, 3H, 17-Me); 1,27 (s, 3H, 16,-Me); 1,69 (s, 3H, 19-Me); 1,83-1,96 (m, 1H, 6-H); 2,20 (s, 3H, 18-Me); 2,21 (s, 3H, 10-OAc); 2,25 (s, 3H, 4-OAc); 2,48-2,65 (m, 1H, 6-H); 2,81 (ABq, 2H, 14-H); 3,93 (d, 7=6,6, 1H, 3-H); 4,25 (ABq, 2H, 20-H); 4,51 (dd, 7=10,6, 7,0, 1H, 7-H); 4,94 (d, 7=7,7,1H, 5-H); 5,72 (d, 7=7,0,1H, 2-H); 6,61 (s, 1H, 10-H); 7,52 (t, 7=6,2, 2H, Bz); 7,64 (t, 7=6,2, 1H, Bz); 8,10 (dd, 7=7,4, 1,1, 2H, Bz).
c) 14- hvdroksv- 7- TES- 13- keto- baccatin III
7-TES-l3-keto-baccatin III (670 mg, 0,96 mmol) ble oppløst i en blanding av vannfri
THF (9 ml) og DMPU (2 ml) og avkjølt til -60 °C under N2. En lM-oppløsning av t-BuOK i THF (2,5 ml, 0,86 mmol), på forhånd avkjølt til -50 °C, ble sluppet i dette. Denne oppløsning ble omrørt ved -60 °C i 45 minutter, derpå tilsatt dråpe for dråpe (±)-kamfersulfonyl-oksaziridin (440 mg, 2 mmol) oppløst i vannfri THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved -60 °C, derpå stoppet med en 10 % AcOH-oppløsning i vannfri THF (2 ml). Blandingen ble etterlatt til å være seg til romtemperatur, derpå ekstrahert med DCM (2x10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, en NaCl mettet vandig oppløsning av (15 ml) og tørket over Na2S04. Tittelforbindelsen ble renset med flashkromatografi (silikagel, cHex-AcOEt, 8:2) i et 79 % utbytte. Alternativt ble dette brukt direkte i det etterfølgende trinn uten ytterligere opprensning. Smp.: 94-98 °C. TLC: cHex-AcOEt 1:1, Rf=0,5. <]>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5 0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH2); 0,91-0,99 (t, J=8,7, 9H, CH2CH3) ; 1,24 (s, 3H, 17-Me); 1,28 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H, 19-Me); 1,83-2,05 (m, 1H, 6-H); 2,14 (s, 3H, 18-Me); 2,24 (s, 3H, 10-OAc); 2,26 (s, 3H, 4-OAc); 2,46-2,61 (m, 1H, 6-H); 3,64 (s, 1H, 1-OH); 3,73 (d, 7=1,8, 1H, 14-OH); 3,87 (d, 7=6,9, 1H, 3-H); 4,14 (d, 7=1,8, 1H, 14-H); 4,31 (s, 2H, 20-H); 4,49 (dd, 7=10,7, 6,6,1H, 7-H); 4,93 (d, 7=7,3, 1H, 5-H); 5,89 (d, 7=7,0,1H, 2-H); 6,53 (s, 1H, 10-H); 7,46-7,66 (m, 3H, Bz); 8,08 (dd, 7=7,0, 1,5, 2H, Bz).
d ) 14B- hvdroksv- 7- TES- 13- keto- baccatin III- 1. 14- karbonat
En oppløsning av 14p-hydroksy-7-TES-l 3-keto-baccatin (12,2 g) i vannfri DCM (50 ml) og pyridin (16 ml) ble sluppet opp i en 20 % fosgenoppløsning i DCM (45 ml, 5 ekv.) ved -10 °C. Etter 2 timer ble reaksjonen tilsatt dråpe for dråpe en 5 % NaHCC>3 vandig oppløsning (100 ml). Det vandige lag ble vasket med DCM (3x50 ml) og grovt materialet ble renset med flashkromatografi (silikagel, DMC-AcOEt=50:l) for å gi tittelforbindelsen i 95 % utbytte. Smp.: 97-99 °C. TLC: cHex-AcOEt 1:1, Rf=0,64. <]>H-NMR (200 MHz, CDC13) 5 0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH2); 0,91-0,99 (t, J=8,7, 9H, CK2CH3) ; 1,21 (s, 3H, 17-Me); 1,39 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H, 19-Me); 1,86-2,13 (m, 1H, 6-H); 2,22 (s, 3H, 18-Me); 2,25 (s, 3H, 10-OAc); 2,26 (s, 3H, 4-OAc); 2,48-2,63 (m, 1H, 6-H); 3,83 (d, 7=7,0,1H, 3-H); 4,30 (ABq, 2H, 20-H); 4,49 (dd, 7=11,0,1H, 7-H); 4,81 (s, 1H, 14-H); 4,93 (d, 7=7,3,1H, 5-H); 6,15 (d, 7=7,0, 1H, 2-H); 6,54 (s, 1H, 10-H); 7,51 (t, 2H, Bz); 7,62-7,70 (m, 1H, Bz); 8,01 (dd, 7=7,0,1,9,2H, Bz).
e) 14B- hvdroksy- 7- TES- baccatin III- 1, 14 karbonat
En suspensjon av NaBH4 (0,5 g) i absolutt etanol (10 ml) ble avkjølt til -50 °C, og tilsatt
en avkjølt oppløsning av 14-hydroksy-7-TEX-l3-keto-baccatin III-l,14-P-karbonat (0,5 g, 0,6 mmol) i absolutt etanol (10 ml). Etter at startproduktet forsvant (8 timer), ble reaksjonen stoppet med sitronsyre og ekstrahert med AcOEt. De kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble dampet fra. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff i et 85 % utbytte, etter kromatografi. Smp.: 134-137 °C. TLC: cHex-AcOEt 1:1, Rf=0,46. <]>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5 0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH2); 0,91-0,99 (t, J=8,7, 9H, CU2CH3) ; 1,16 (s, 3H, 17-Me); 1,28 (s, 3H, 16,-Me); 1,74 (s, 3H, 19-Me); 1,85-2,14 (m, 1H, 6-H); 2,06 (s, 3H, 18-Me); 2,21 (s, 3H, 10-OAc); 2,33 (s, 3H, 4-OAc); 2,47-2,65 (m, 1H, 6-H); 3,74 (d, 7=7,4, 1H, 3-H); 4,12-4,35 (m, 2H, 20-H); 4,49 (dd, 7=10,3, 6,6, 1H, 7-H); 4,82 (d, 1H, 14-H); 4,99 (d, 7=7,3, 1H, 5-H); 5,00-5,03 (m, 1H, 13-H); 6,11 (d, 7=7,4, 1H, 2-H); 6,45 (s, 1H, 10-H); 7,50 (t, 2H, Bz); 7,60-7,68 (m, 1H, Bz); 8,04 (dd, 7=7,0, 1,5,2H, Bz).
f) 14p- hvdroksv- baccatin III- 1. 14- karbonat
14-hydroksy-7-TES-baccatin III-l,14-p-karbonat (9,6 g, 1,3 mmol) ble oppløst i en
blanding av acetonitril (5,4 ml) og pyridin (6,4 ml) avkjølt til 0 °C. En oppløsning av 70 % HF i pyridin (0,95 ml) ble tilført i 15 minutter og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så helt opp i 20 ml is og etterlatt under omrøring i 1 time, derpå ekstrahert med DCM (3x10 ml) og de kombinerte organiske lag ble vasket med 10 % NaHS04 (til pH = 2), 5 % NaHC03 (2x10 ml) og saltlake (2x10 ml). Etter inndampning av oppløsningsmidlet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff i et 96 % utbytte.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 14p-hydroksy-1,14-karbonat-baccatin III som omfatter: a) behandling av 7-trietylsilyl- 13-ketobaccatin III av formel
med egnede baser og oksidasjonsmidler, for å gi 7-trietylsilyl-13-keto-l4-hydroksy-baccatin III: b) karbonering av 1 og 14 hydroksylene for å gi 14p-hydroksy-7-TES- 13-keto-baccatin III-l,14-karbonat: c) reduksjon av ketonet ved 13-posisjonen og spalting av beskyttelsesgruppen i 7.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor trinn a) utføres ved behandling med kalium t-butoksid eller kalium bis(trimetylsilyl)amid ved en temperatur fira -40 til -78 °C i etere i blanding med heksametylfosforamid (HMPA) eller l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (DMPU), ved nærvær av oksaziridinderivater.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor oksaziridinderivatene er valgt fra N-benzensulfonylfenyloksaziridin, N-benzensulfonyl w-nitrofenyloksaziridin og kamfersulfonyloksaziridin.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor trinn b) utføres ved behandling med et karbonyliimidazol eller fosgen i klorinerte oppløsningsmidler ved nærvær av en base ved temperaturer i området fra -40 °C til romtemperatur.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvor trinn c) utføres ved behandling med et hydrid ved en temperatur fra -20 til -50 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor hydridet er valgt fra natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid og reaksjonen utføres i etanol, metanol, isopropanol, eller i en metanol- og tetrahydrofuranblanding.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 6, hvor 13-keto-baccatin III beskyttet ved hydroksylgruppen i 7 fremstilles ved selektiv acetylering av hydroksyl 10-gruppen fulgt av oksidering av hydroksyl 13-gruppen og beskyttelse av hydroksyl 7-gruppen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor 13-keto-baccatin III blir oppnådd ved selektiv acetylering av deacetylbaccatin III i 10 med eddiksyreanhydrid fulgt av oksidering med mangandioksid i aprotiske oppløsningsmidler ved 0 °C til 60 °C.
9. Nytt intermediat, forbindelsen 7-trietylsilyl-13-keto-14-hydroksy-baccatin III av formel:
10. Nytt intermediat, forbindelsen 14p-hydroksy-7-TES-13-keto-baccatin III-1,14-karbonat av formel:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI002186A ITMI20012186A1 (it) | 2001-10-19 | 2001-10-19 | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| PCT/EP2002/008005 WO2003035633A1 (en) | 2001-10-19 | 2002-07-18 | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1,14-carbonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20041537L NO20041537L (no) | 2004-04-15 |
| NO328562B1 true NO328562B1 (no) | 2010-03-22 |
Family
ID=11448529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20041537A NO328562B1 (no) | 2001-10-19 | 2004-04-15 | Fremgangsmate ved fremstilling av 14beta-hydroksy-baccatin III-1, 14-karbonat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078432B2 (no) |
| EP (1) | EP1436277B1 (no) |
| JP (1) | JP4454310B2 (no) |
| KR (1) | KR100896542B1 (no) |
| CN (1) | CN1271061C (no) |
| AT (1) | ATE537160T1 (no) |
| AU (1) | AU2002328918B2 (no) |
| BR (1) | BR0213360B1 (no) |
| CA (1) | CA2463915C (no) |
| DK (1) | DK1436277T3 (no) |
| ES (1) | ES2376162T3 (no) |
| HK (1) | HK1069170A1 (no) |
| HU (1) | HUP0401989A3 (no) |
| IL (1) | IL161443A0 (no) |
| IT (1) | ITMI20012186A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04003519A (no) |
| NO (1) | NO328562B1 (no) |
| PL (1) | PL368122A1 (no) |
| RU (1) | RU2291866C2 (no) |
| WO (1) | WO2003035633A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN103450118A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种半合成法制备紫杉醇的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| IT1283633B1 (it) | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
-
2001
- 2001-10-19 IT IT2001MI002186A patent/ITMI20012186A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-18 AT AT02764721T patent/ATE537160T1/de active
- 2002-07-18 DK DK02764721.3T patent/DK1436277T3/da active
- 2002-07-18 IL IL16144302A patent/IL161443A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-18 JP JP2003538149A patent/JP4454310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 WO PCT/EP2002/008005 patent/WO2003035633A1/en active Application Filing
- 2002-07-18 CA CA002463915A patent/CA2463915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 HU HU0401989A patent/HUP0401989A3/hu unknown
- 2002-07-18 AU AU2002328918A patent/AU2002328918B2/en not_active Ceased
- 2002-07-18 CN CNB028205227A patent/CN1271061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 ES ES02764721T patent/ES2376162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 EP EP02764721A patent/EP1436277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 MX MXPA04003519A patent/MXPA04003519A/es active IP Right Grant
- 2002-07-18 KR KR1020047004621A patent/KR100896542B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-18 US US10/492,986 patent/US7078432B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 BR BRPI0213360-1B1A patent/BR0213360B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 RU RU2004111669/04A patent/RU2291866C2/ru active
- 2002-07-18 PL PL02368122A patent/PL368122A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-15 NO NO20041537A patent/NO328562B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-28 HK HK05101660A patent/HK1069170A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0213360B1 (pt) | 2014-04-15 |
| US20040266859A1 (en) | 2004-12-30 |
| HUP0401989A2 (hu) | 2005-01-28 |
| ATE537160T1 (de) | 2011-12-15 |
| ITMI20012186A1 (it) | 2003-04-19 |
| RU2004111669A (ru) | 2005-04-20 |
| ES2376162T3 (es) | 2012-03-09 |
| JP2005512977A (ja) | 2005-05-12 |
| EP1436277B1 (en) | 2011-12-14 |
| RU2291866C2 (ru) | 2007-01-20 |
| HUP0401989A3 (en) | 2007-05-29 |
| MXPA04003519A (es) | 2004-07-23 |
| DK1436277T3 (da) | 2012-01-23 |
| CA2463915A1 (en) | 2003-05-01 |
| CN1271061C (zh) | 2006-08-23 |
| WO2003035633A1 (en) | 2003-05-01 |
| KR20040045023A (ko) | 2004-05-31 |
| JP4454310B2 (ja) | 2010-04-21 |
| PL368122A1 (en) | 2005-03-21 |
| IL161443A0 (en) | 2004-09-27 |
| NO20041537L (no) | 2004-04-15 |
| BR0213360A (pt) | 2004-10-26 |
| EP1436277A1 (en) | 2004-07-14 |
| KR100896542B1 (ko) | 2009-05-07 |
| US7078432B2 (en) | 2006-07-18 |
| HK1069170A1 (en) | 2005-05-13 |
| AU2002328918B2 (en) | 2008-09-04 |
| CA2463915C (en) | 2009-11-24 |
| CN1571779A (zh) | 2005-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
| NO328562B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 14beta-hydroksy-baccatin III-1, 14-karbonat | |
| AU2002328918A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1, 14-carbonate | |
| CA2464336C (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1,14-carbonate | |
| NO20110781L (no) | Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav | |
| NO334210B1 (no) | Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat | |
| AU2002363080A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |