JP4493755B2 - バッカチン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、バッカチン誘導体の製造方法に関し、詳しくは７位及び１０位の水酸基を保護したバッカチンに対して触媒非存在下（無触媒条件下）にβ−ケトエステルを反応させることにより、１３位にこれが結合したバッカチン誘導体を製造する方法に関し、さらにはこの方法で製造されるバッカチン誘導体に関する。
このバッカチン誘導体は、パクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するための原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
パクリタクセル（商品名、タキソール）は、イチイから採取される抗ガン剤の１種であり、とりわけ乳ガンや肺がんに効能があることが知られている。しかし、イチイから採取されるパクリタクセルはごく少量であり、樹皮をはがすことから森林の破壊が問題となっている。
一方、イチイの葉から採取される１０−デアセチルバッカチンIII は、再採取が可能であり、パクリタクセルやその誘導体であるドセタクセル（商品名、タキソテール）の前駆体として有用である。
該物質の合成法は半合成法として知られており、これまでに（ａ）βラクタムを使用する方法（ヨーロッパ特許第０４００９７１号）、（ｂ）オキサゾリン化合物を使用する方法（特表平７−５０４４４４号）、（ｃ）チオエステル化合物を使用する方法（特表平１０−５０５３６０号）、（ｄ）ケイ皮酸を使用する方法（テトラヘドロン、第４２巻、４４５１頁（１９８６年））等が報告されている。これらの方法は、バッカチンの無保護の１３位の水酸基にカルボン酸化合物を結合させるエステル化反応もしくは活性化したカルボン酸（チオエステル）を用いたエステル化反応である。
【０００３】
一般にエステル化合物を調製する方法としては、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドやジイソプロピルカルボジイミドなどの縮合剤を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を結合させる方法や酸無水物・酸ハロゲン化物を用いて、これとアルコール化合物を結合させる方法が知られている。
また、エステル化合物とアルコール化合物を用いるエステル交換反応についても、ケミカル レビュー、第９３巻、１４４９頁（１９９３年）やジャーナル オブ オルガニック ケミストリー、第５０巻、３６１８頁（１９８５年）などの文献に記載されている様に、一般的な方法として知られている。
【０００４】
これまでに、１３位の水酸基上に側鎖部分を導入する反応は、上記の様にカルボン酸及び活性化カルボン酸（チオエステル）を結合させる方法である。エステル交換反応により１３位の水酸基に側鎖部分を導入する方法として、本発明者らはスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下で、側鎖部分の前駆体としてβ−ケトエステルを導入する方法を報告している（特願平１１−０３７０５５）。
この方法によれば、容易にβ−ケトエステルを導入できるが、スズ化合物、アミン塩基を抽出等で取り除く必要がある。
【０００５】
一般的にエステル交換反応は、硫酸やｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒、４−ジメチルアミノピリジンや１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデセンなどのアミン塩基、チタンテトラアルコキシド等の存在下で行なわれるが、アルコールとエステルのみで反応が進行する場合についても、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー、４１９５頁（１９５１年）などで報告されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは上記事情に鑑み、これまでに知られている無触媒でのエステル交換反応による側鎖部分前駆体の導入方法について研究を重ね、バッカチンの１３位の水酸基にβ−ケトエステルをエステル結合により結合させたバッカチン誘導体の製造方法の開発を試みた。
その結果、触媒非存在下、好ましくは減圧条件においてバッカチンにβ−ケトエステルを反応させると、β−ケトエステルがエステル交換反応によりエステル結合することを見出し、本発明に到達したのである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
請求項１記載の本発明は、一般式（Ｉ）で表されるバッカチンを触媒非存在下でβ−ケトエステルと反応させることによって、前記バッカチンの１３位の水酸基にエステル交換反応により前記β−ケトエステルを導入して得ることを特徴とする、一般式（II）で表されるバッカチン誘導体の製造方法である。
【０００８】
【化１７】
【０００９】
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００１０】
【化１８】
【００１１】
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を、Ｒ3 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロパニル基、２−オキソシクロペンチル基、２−メチルフェニル基のいずれか１つを、Ｒ4 はメチル基もしくはエチル基を示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００１２】
請求項２記載の本発明は、反応を、減圧下で行う請求項１記載の製造方法である。
【００１３】
請求項３記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基であり、前記Ｒ 2 がベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである、請求項１又は２記載のバッカチン誘導体の製造方法である。
【００１４】
請求項４記載の本発明は、前記β−ケトエステルが、ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、２−フラノイル酢酸メチル、シクロヘキサイル酢酸メチル、２−オキソシクロペンチル酢酸メチル、２−メチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、シクロプロパノイル酢酸メチルのいずれか１つである、請求項１〜３のいずれかに記載のバッカチン誘導体の製造方法である。
【００１５】
請求項５記載の本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるバッカチンが、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIIIである、請求項１〜４のいずれかに記載のバッカチン誘導体の製造方法である。
【００１６】
請求項６記載の本発明は、請求項１に記載の前記一般式（II）で表されるバッカチン誘導体である。
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を、Ｒ3 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロパニル基、２−オキソシクロペンチル基、２−メチルフェニル基のいずれか１つを、Ｒ4 はメチル基もしくはエチル基を示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００１７】
請求項７記載の本発明は、一般式（III)で表されるバッカチン誘導体である。
【００１８】
【化１９】
【００１９】
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を示す。ｎは１から５の整数である。Bzはベンゾイル基を示す。）
【００２０】
請求項８記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基であり、前記Ｒ 2 がベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである、請求項６又は７記載のバッカチン誘導体である。
【００２１】
請求項９記載の本発明は、請求項１〜５に記載の製造方法によって得られる、以下の構造式で表されるいずれか１つの化合物である、バッカチン誘導体である。（構造式中、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００２２】
【化２０】
【００２３】
【化２１】
【００２４】
【化２２】
【００２５】
【化２３】
【００２６】
【化２４】
【００２７】
【化２５】
【００２８】
【化２６】
【００２９】
【化２７】
【００３０】
【化２８】
【００３１】
【化２９】
【００３２】
【化３０】
【００３３】
【化３１】
【００３４】
【化３２】
【００３５】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明に使用するバッカチンは、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIII の類縁体もしくは低分子量の化合物から合成によって得られる化合物を使用することができる。とりわけ１０−デアセチルバッカチンIII が発明を効率的に達成するのに適している。
本発明に使用する保護基を導入した１０−デアセチルバッカチンIII は、前記一般式（Ｉ）によって表される。
【００３６】
上記式中における水酸基の保護基としては、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基が挙げられる。具体的にはトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３７】
次に、本発明に使用するβ−ケトエステルは、下記のいずれかの式によって表されるものである。
【化３３】
【００３８】
（式中、Ｒ3 は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基のうちのいずれかである。詳しくは、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ4 は水素原子もしくはアルキル基であり、アルキル基の具体例としてはメチル基、エチル基などが挙げられる。また、Ｒ5 はカルボキシル基とエステルを形成するアルコールの母核であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基などが挙げられる。）
【００３９】
【化３４】
（式中、Ｒ5 はカルボキシル基とエステルを形成するアルコールの母核であり、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基などが挙げられる。また、ｎは１〜５までの整数である。）
【００４０】
β−ケトエステルは、市販品を用いてもよく、酸塩化物とアセト酢酸メチルを反応させて調製してもよい。
本発明に用いられるβ−ケトエステルとしては、例えばｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、２−フラノイル酢酸メチル、シクロヘキサノイル酢酸メチル、２−オキソシクロペンチル酢酸メチル、２−メチルベンゾイル酢酸メチルなどがある。
【００４１】
バッカチンとβ−ケトエステルの反応は、β−ケトエステルを過剰量（５〜３０当量）用いることにより、他の溶媒を加えることなく行なうことができる。しかし、必要に応じて他の溶媒の存在下に反応を行なうこともでき、その際に用いる溶媒としては、例えばジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、シメンなどの高沸点溶媒がある。
【００４２】
また、この反応は一般的なエステル交換反応で用いられる触媒の非存在下で行なわれる。
さらに、バッカチンとβ−ケトエステルの反応は、常圧下で行なうこともできるが、長時間の反応となるため、アスピレーターや真空ポンプ等の減圧装置を用いて、０．５〜４００ｍｍＨｇの減圧条件で行なうことが好ましい。とりわけ無溶媒で反応を行なうときは、０．５〜１ｍｍＨｇ、溶媒を加えるときは、２０〜４０ｍｍＨｇの条件が好適である。反応は、６０〜１２０℃、好ましくは９０℃で１．５〜２４時間、好ましくは２．５〜５時間行なう。
なお、過剰量のβ−ケトエステルは、減圧するためのライン上でトラップすることにより回収され、再利用が可能である。
【００４３】
以下に、バッカチンとして１０−デアセチルバッカチンIII を使用した場合を代表例として、本発明を具体的に説明する。
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII は、下記の反応工程Ｉによって製造することができる。
【００４４】
【数１】
反応工程Ｉ
【００４５】
１０−デアセチルバッカチンIII （化合物（１））に塩化トリエチルシリル、イミダゾール及び塩化メチレンを加え、０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、７位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII （化合物（２））を得る。
該化合物（２）に、塩化ベンジルオキシカルボニル、４−ジメチルアミノピリジン、塩化メチレンを加え、−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは１４時間反応させて、１０位にベンジルオキシカルボニル基を導入した化合物（３）を得る。
【００４６】
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII の１３位の水酸基にエステル交換反応によりβ−ケトエステルを導入した化合物は下記の反応工程IIによって製造することができる。
【００４７】
【数２】
反応工程II
【００４８】
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII 、すなわち化合物（３）にβ−ケトエステルを加え、減圧下８０〜１２０℃、好ましくは９０℃にて１．５〜２４時間、好ましくは５時間反応させて、エステル化合物（化合物（４））を得る。
【００４９】
本発明で得られるバッカチン誘導体は、数工程を経てタキソイド化合物を調製することができる。
得られるタキソイド誘導体としてはパクリタクセルやドセタクセルの他、側鎖部分の３’位にフェニル基以外の官能基を有する化合物、３’位のアミノ基上にベンゾイル基やｔ−ブトキシ基以外の官能基を有する化合物、７位や１０位の水酸基に種々のアシル基が結合した化合物などを得ることができ、これまでに知られている化合物とは異なる抗腫瘍活性を有する化合物を得ることが期待できる。
【００５０】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ （７−トリエチルシリル−１０−ベンジルオキシカルボニル−１３−（３−フェニル−３−ケト−プロパノイル）−バッカチンIII の製造）
１０−デアセチルバッカチンIII （１）を常法により７位の水酸基をトリエチルシリル基、１０位の水酸基をベンジルオキシカルボニル基で保護した化合物（化合物（３）、C43H56O12Si 、分子量７９２．９９）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８５ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、反応工程IIの化合物（４）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００５１】
エステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
σ(ppm)
12.51 (0.30H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.95-8.03 (0.70H*2, m), 7.78-7.85 (0.30H*2, m), 7.30-7.68 (11H, m), 6.32 (0.30H, s), 6.27 (0.70H, s), 6.19-6.30 (1H, m),5.75 (0.30H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.30H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16-5.22 (0.70H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.97 (0.30H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.70H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.30H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.70H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.70H*2, m), 3.84 (0.30H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.70H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.30H*3, s), 2.23 (0.70H*3, s), 2.14 (0.30H*3, d, J=0.9 Hz), 2.01 (0.70H*3, d, J=0.9 Hz), 1.85-1.95 (1H, m), 1.71 (0.30H*3, s), 1.69 (0.70H*3, s), 1.22 (0.30H*3, s), 1.20 (0.70H*3, s), 1.19 (0.30H*3, s), 1.17 (0.70H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００５２】
実施例２
反応温度を７０℃としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え７０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２７時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８５ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５３】
実施例３
反応温度を５０℃としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え５０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２１時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。また、原料を７１ｍｇ回収した。
【００５４】
実施例４
反応時の圧力条件を大気圧（７６０ｍｍＨｇ）としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え９０℃、大気圧下で２４時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物７７ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５５】
実施例５
反応時の圧力条件を減圧条件（２０ｍｍＨｇ）とし、ベンゾイル酢酸エチルエステルの量を減量した以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０８６ｍｌを加えて９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で１０時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８８ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５６】
実施例６
反応時の圧力条件を減圧条件（２０ｍｍＨｇ）とし、ベンゾイル酢酸エチルエステルの量を減量した以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０３４ｍｌを加え９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で２４時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４０ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。また、原料を４３ｍｇ回収した。
【００５７】
実施例７
実施例１では無溶媒であったが、この例では溶媒としてトリエチレングリコールジメチルエーテルを用いて反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０８６ｍｌ、トリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で２４時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８７ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５８】
実施例８
ベンゾイル酢酸エチルエステルを減量したこと以外は実施例７と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０３４ｍｌ、トリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で２０時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物６１ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。また、原料を２７ｍｇ回収した。
【００５９】
実施例９、１０
実施例１ではバッカチンの１０位はベンジルオキシカルボニル基であったが、アセチル基やアリルオキシカルボニル基であっても同様の反応を行なうことができることを示す。
７位をトリエチルシリル基、１０位をアセチル基もしくはアリルオキシカルボニル基で保護したバッカチン（０．１ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物を得た。収量、1H-NMRなどの測定結果は次の通りである。
【００６０】
（実施例９：１０位の保護基がアセチル基であるバッカチンを使用）
収量：７７ｍｇ、収率：９１％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００６１】
【化３５】
【００６２】
σ(ppm)
12.51 (0.4H, s), 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96-8.02 (0.6H*2, m), 7.79-7.83 (0.4H*2, m), 7.43-7.68 (6H, m), 6.49 (0.4H, s), 6.44 (0.6H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.75 (0.4H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 4.98 (0.4H, d, J=7.9 Hz), 4.93 (0.6H, d, J=7.9 Hz),4.51 (0.4H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.46 (0.6H, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.6+H*2, m), 3.87 (0.4H, d, J=7.0 Hz), 3.82 (0.6H, d, J=7.1 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 2.15-2.43 (2H, m), 2.37 (0.4H*3, s), 2.23 (0.6H*3, s), 2.19 (0.4H*3, s), 2.17 (0.6H*3, s), 2.12 (0.4H*3, d, J=0.9 Hz), 1.99 (0.6H*3, d, J=0.9 Hz), 1.70 (0.4H*3, s), 1.68 (0.6H*3, s), 1.25 (0.4H*3, s), 1.22 (0.6H*3, s), 1.20 (0.4H*3, s), 1.18 (0.6H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.53-0.65 (6H, m)
【００６３】
（実施例１０：１０位の保護基がアリルオキシカルボニル基であるバッカチンを使用）
収量：８５ｍｇ、収率：９６％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００６４】
【化３６】
【００６５】
σ(ppm)
12.51 (0.3H, s), 8.03-8.12 (2H,m), 7.94-8.03 (0.7H*2, m), 7.77-7.85 (0.3H*2, m), 7.44-7.70 (6H, m), 6.31 (0.3H, s), 6.18-6.31 (1H, m), 6.25 (0.7H, s), 5.90-6.01 (1H, m), 5.75 (0.3H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.35-5.42 (1H, m), 5.24-5.32 (1H, m), 4.98 (0.3H, d, J=6.3 Hz), 4.92 (0.7H, d, J=6.2 Hz), 4.59-4.72 (2H, m), 4.50 (0.3H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.45 (0.7H, dd, J=6.7, 10.4 Hz), 4.26-4.34 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.7H*2, m), 3.84 (0.3H, d, J=7.1 Hz), 3.79 (0.7H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.3H*3, s), 2.24 (0.7H*3, s), 2.13 (0.3H*3, bs), 2.00 (0.7H*3, bs), 1.86-1.95 (1H, m), 1.71 (0.3H*3, s), 1.69 (0.7H*3, s), 1.24 (0.3H*3, bs), 1.22 (0.7H*3, bs), 1.21 (0.3H*3, s), 1.20 (0.7H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.54-0.64 (6H, m)
【００６６】
実施例１１−１９
ケトエステルとして、ベンゾイル酢酸エチルエステル以外にも、種々のケトエステルを用いて所望の化合物を得ることができる。以下に、種々のケトエステルを用いた場合の収率等を示す。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ケトエステル（化合物（３）に対して１０もしくは２０当量）を加え、９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で反応させて、各種バッカチン誘導体を得た。ケトエステルの量、反応時間、収量、1H-NMRなどは次の通りである。
【００６７】
（実施例１１：ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：７時間、収量：９６ｍｇ、収率：９９％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
【００６８】
【化３７】
【００６９】
σ(ppm)
12.56 (0.2H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.93-8.00 (0.8H*2, m), 7.75-7.79 (0.2H*2, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.14-7.52 (7H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 6.32 (0.2H, s), 6.27 (0.8H, s), 6.17-6.30 (1H, m), 5.62-5.70 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.2H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.14, 5.23 (0.8H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.98 (0.2H, bd, J=9.8 Hz), 4.92 (0.8H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.2H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.8H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.06, 4.11 (0.8H*2, ABq, J=15.2 Hz), 3.90 (0.8H*3, s), 3.88 (0.2H*3, s), 3.84 (0.2H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.8H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.37 (0.2H*3, s), 2.25 (0.8H*3, s), 2.13 (0.2H*3, d, J=1.2 Hz), 2.02 (0.8H*3, d, J=1.2 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 1.71 (0.2H*3, s), 1.69 (0.8H*3, s), 1.22 (0.2H*3, s), 1.18-1.22 (1H, m), 1.17 (0.8H*3, s), 0.86-0.97 (9H, m),0.52-0.63 (6H, m)
【００７０】
（実施例１２：ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：８４ｍｇ、収率：８８％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
【００７１】
【化３８】
【００７２】
σ(ppm)
12.49 (0.50H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.74-7.79 (0.50H, m), 7.66-7.72 (0.50H, m), 7.30-7.64 (11H, m), 6.32 (0.50H, s), 6.27 (0.50H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.73 (0.50H, s), 5.63-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.50H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.23, 5.16 (0.50H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.50H, bd, J=8.0 Hz), 4.92 (0.50H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.50H, dd, J=10.6, 6.6 Hz), 4.45 (0.50H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 3.84 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.43 (2H, m), 2.36 (0.50H*3, s), 2.25 (0.50H*3, s), 2.14 (0.50H*3, d, J=1.3 Hz), 2.02 (0.50H*3, d, J=1.4 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.79 (0.50H*3, s), 1.69 (0.50H*3, s), 1.22 (0.50H*3, s), 1.20 (0.50H*3, s), 1.19 (0.50H*3, s), 1.18 (0.50H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００７３】
（実施例１３：ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：８８ｍｇ、収率：９２％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
【００７４】
【化３９】
【００７５】
σ(ppm)
12.56 (0.45H, s), 8.18-8.22 (0.45H, m), 8.03-8.12 (0.55H*2+0.45H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 7.14-7.70 (11H, m), 6.31 (0.45H, s), 6.29 (0.55H, s), 6.20-6.29 (1H, m), 6.00 (0.45H, s), 5.68 (0.45H, d, J=6.9 Hz), 5.67 (0.55H, d, J=6.9 Hz), 5.17, 5.242 (0.45H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16, 5.236 (0.55H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.96 (0.45H, bd, J=8.2 Hz), 4.93 (0.55H, bd, J=8.6 Hz), 4.50 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.47 (0.55H, dd, J=10.7, 6.8 Hz), 4.28-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H+0.55H, m), 4.09 (0.55H, dd (AB), J=16.6, 3.5 Hz), 3.85 (0.45H, d, J=7.0 Hz), 3.81 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.38 (0.45H*3, s), 2.26 (0.55H*3, s), 2.23-2.40 (2H, m), 2.13 (0.45H*3, bs), 2.09 (0.55H*3, bs), 1.86-1.93 (1H, m), 1.71 (0.45H*3, s), 1.70 (0.55H*3, s), 1.22 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.19 (0.45H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.91 (9H, t, J=15.9 Hz), 0.52-0.62 (6H, m)
【００７６】
（実施例１４：ｐ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：９０ｍｇ、収率：９４％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００７７】
【化４０】
【００７８】
σ(ppm)
7.10-8.13 (m, 14H), 6.14-6.35 (m, 2H), 5.60-5.74 (m, 1H), 5.10-5.30 (m, 2H), 4.88-5.04 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 3H), 3.74-3.91 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.22-2.44 (m, 5H), 1.97-2.18 (m, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 3H), 1.15-1.24 (m, 6H), 0.82-0.98 (m, 9H), 0.50-0.64 (m, 6H)
【００７９】
（実施例１５：ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収率：２８４ｍｇ、収率：５６．３％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８０】
【化４１】
【００８１】
σ(ppm)
12.50 (0.55H, s), 8.24 (0.45H, bs), 8.18 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.05 (0.55H, bs), 7.98 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.92 (0.45H, bd, J=7.9 Hz), 7.79 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.70 (0.45H, t, J=7.9 Hz), 7.56-7.65 (1H+0.55H, m), 7.30-7.51 (7H, m), 6.32 (0.55H, s), 6.27 (0.45H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.78 (0.55H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.55H*2, ABq, J=12.3 Hz), 5.23, 5.16 (0.45H*2, ABq, J=12.0 Hz), 4.97 (0.55H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 4.50 (0.55H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.28-4.35 (1H, m), 4.19, 4.13 (0.55H*2, ABq, J=15.4 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 3.84 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 3.79 (0.45H, d, J=7.1 Hz), 2.48-2.60 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.36 (0.55H*3, s), 2.23-2.32 (1H, m), 2.27 (0.45H*3, s), 2.15 (0.55H*3, d, J=1.2 Hz), 2.03 (0.45H*3, d, J=1.2 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.71 (0.55H*3, s), 1.69 (0.45H*3, s), 1.23 (0.45H*3, s), 1.21 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.88-0.94 (9H, m), 0.53-0.61 (6H, m)
【００８２】
（実施例１６：２−フラノイル酢酸メチル）
ケトエステル：２０当量、反応時間：８時間。収量：６１ｍｇ、収率：６６％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８３】
【化４２】
【００８４】
σ(ppm)
12.03 (0.15H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.13-7.68 (12H, m), 6.62 (0.85H, dd, J=3.7, 1.9 Hz), 6.56 (0.15H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.31 (0.15H, s), 6.27 (0.85H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.71 (0.15H, s), 5.65-5.70 (1H, m), 5.23, 5.16 (0.15H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.22, 5.15 (0.85H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.15H, bd, J=9.8 Hz), 4.93 (0.85H, bd, J=8.3 Hz), 4.50 (0.15H, dd, J=10.4, 6.4 Hz), 4.98 (0.85H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.04, 3.94 (0.85H*2, ABq, J=15.5 Hz), 4.84 (0.15H, d, J=7.0 Hz), 4.80 (0.85H, d, J=7.0 Hz), 2.47-2.57 (1H, m), 2.37 (0.15H*3, s), 2.29 (0.85H*3, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.12 (0.15H*3, bs), 2.04 (0.85H*3, bs), 1.85-1.93 (1H, m), 1.72 (0.15H*3, bs), 1.71 (0.85H*3, bs), 1.23 (0.15H*3, s), 1.22 (0.85H*3, s), 1.20 (0.15H*3, s), 1.19 (0.85H*3, s), 0.88-0.95 (9H, m), 0.52-0.62 (6H, m)
【００８５】
（実施例１７：シクロヘキサノイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：９０ｍｇ、収率：９５％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８６】
【化４３】
【００８７】
σ(ppm)
12.06 (0.4H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.4H, s), 6.28 (0.6H, s), 6.22 (0.6H, bt, J=8.4 Hz), 6.14 (0.4H, bt, J=8.6 Hz), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (2H, ABq, J= 12.2 Hz), 5.05 (0.4H, s), 4.90-4.99 (1H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.81 (0.4H, d, J=7.4 Hz), 3.78 (0.6H, d, J=7.0 Hz), 3.56, 3.66 (0.6H*2, ABq, J=15.5 Hz), 2.48-2.57 (2H, m), 2.32 (0.4H*3, s), 2.26 (0.6H*3, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.09 (0.4H*3, bs), 2.66 (0.6H*3, bs), 1.78-1.95 (5H, m), 1.70 (0.4H*3, s), 1.69 (0.6H*3, s), 1.59-1.74 (3H, m), 1.25-1.43 (3H, m), 1.20 (3H, bs), 1.17 (3H, bs), 0.87-0.95 (9H, m), 0.53-0.62 (6H, m)
【００８８】
（実施例１８、シクロプロパノイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：８５ｍｇ、収率：９４％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８９】
【化４４】
【００９０】
σ(ppm)
12.18 (0.05H, s), 8.04-8.10 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.05H, s), 6.28 (0.95H, s), 6.20-6.28 (0.95H, m), 6.11-6.17 (0.05H, m), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (1H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.94 (1H, bd, J=8.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J=6.7, 9.7 Hz), 4.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (1H, d, J=7.0 Hz), 3.74, 3.69 (1H*2, ABq, J=15.0 Hz), 2.52 (1H, ddd, J=6.7, 9.5, 14.4 Hz), 2.22-2.37 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.08 (3H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.15-1.23 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.00-1.08 (2H, m), 0.87-0.96 (9H, m), 0.53-0.63 (6H, m)
【００９１】
（実施例１９：２−オキソシクロペンチル酢酸メチル）
ケトエステル：２０当量、反応時間：５時間、収量：８４ｍｇ、収率：９３％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００９２】
【化４５】
【００９３】
σ(ppm)
0.53-0.60(m, 6H, TES), 0.86-0.93(m, 9H, TES), 1.17(s), 1.21(s), 1.56(s), 1.69(s), 1.70 (s), 2.05(s), 1.86-1.98(m, 2H), 2.12-2.58(m, 8H), 3.22(t, J=7.6 Hz, 2'-H), 3.24(t, J=8.8 Hz, 2'-H), 3.80(d, J=6.7 Hz, 3-H), 3.81(d, J=5.5 Hz, 3-H), 4.17(d, J=8.8 Hz, 20-H), 4.30(d, J=8.6 Hz, 20-H), 4.45(dd, J=6.8, 10.4 Hz, 7-H), 4.49(dd, J=6.7, 10.7 Hz, 7-H), 4.95(m, 1H, 5-H), 5.16(d, J=12.2 Hz, Bn), 5.23(d, J=12.2 Hz, Bn), 5.67(d, J=7.0 Hz, 1H, 2-H), 6.16(t, J=8.3 Hz, 13-H), 6.24(t, J=9.0 Hz, 13-H), 6.27(s, 10-H), 6.31(s, 10-H), 7.16-7.26(m, 1H), 7.32-7.42(m, 4H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.57-7.64(m, 1H), 8.06-8.11(m, 2H)
【００９４】
実施例２０
実施例１１−１９では、減圧条件は２０ｍｍＨｇであったが、実施例２０では１ｍｍＨｇで反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、２−メチルベンゾイル酢酸メチル３８４ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（１ｍｍＨｇ）下で２５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物１９ｍｇ（C53H64O14Si 、分子量９５３．１７）を得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、下記の構造式で表されるものであることを確認した。
【００９５】
【化４６】
【００９６】
σ(ppm)
0.48-0.64(m, 6H), 0.78-0.99 (m, 9H), 1.08-1.37 (m, 9H), 1.50-2.44 (m, 12H), 2.44-2.60 (m, 1H), 3.69-3.91 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.86-5.03 (m, 1H), 5.10-5.29 (m, 2H), 5.61-5.76(m, 1H), 6.14-6.46 (m, 2H), 7.12-7.68 (m, 11H), 7.77-8.14 (m, 4H)
【００９７】
【発明の効果】
本発明により、１０−デアセチルバッカチンIII の１３位の水酸基にβ−ケトエステルを無触媒下、好ましくは減圧下で行なうエステル交換反応によりエステル結合させることによって得られるバッカチン誘導体の製造方法が提供される。 また、本発明のバッカチン誘導体は、抗ガン剤であるパクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するための出発原料として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、バッカチン誘導体の製造方法に関し、詳しくは７位及び１０位の水酸基を保護したバッカチンに対して触媒非存在下（無触媒条件下）にβ−ケトエステルを反応させることにより、１３位にこれが結合したバッカチン誘導体を製造する方法に関し、さらにはこの方法で製造されるバッカチン誘導体に関する。
このバッカチン誘導体は、パクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するための原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
パクリタクセル（商品名、タキソール）は、イチイから採取される抗ガン剤の１種であり、とりわけ乳ガンや肺がんに効能があることが知られている。しかし、イチイから採取されるパクリタクセルはごく少量であり、樹皮をはがすことから森林の破壊が問題となっている。
一方、イチイの葉から採取される１０−デアセチルバッカチンIII は、再採取が可能であり、パクリタクセルやその誘導体であるドセタクセル（商品名、タキソテール）の前駆体として有用である。
該物質の合成法は半合成法として知られており、これまでに（ａ）βラクタムを使用する方法（ヨーロッパ特許第０４００９７１号）、（ｂ）オキサゾリン化合物を使用する方法（特表平７−５０４４４４号）、（ｃ）チオエステル化合物を使用する方法（特表平１０−５０５３６０号）、（ｄ）ケイ皮酸を使用する方法（テトラヘドロン、第４２巻、４４５１頁（１９８６年））等が報告されている。これらの方法は、バッカチンの無保護の１３位の水酸基にカルボン酸化合物を結合させるエステル化反応もしくは活性化したカルボン酸（チオエステル）を用いたエステル化反応である。
【０００３】
一般にエステル化合物を調製する方法としては、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドやジイソプロピルカルボジイミドなどの縮合剤を用いてカルボン酸化合物とアルコール化合物を結合させる方法や酸無水物・酸ハロゲン化物を用いて、これとアルコール化合物を結合させる方法が知られている。
また、エステル化合物とアルコール化合物を用いるエステル交換反応についても、ケミカル レビュー、第９３巻、１４４９頁（１９９３年）やジャーナル オブ オルガニック ケミストリー、第５０巻、３６１８頁（１９８５年）などの文献に記載されている様に、一般的な方法として知られている。
【０００４】
これまでに、１３位の水酸基上に側鎖部分を導入する反応は、上記の様にカルボン酸及び活性化カルボン酸（チオエステル）を結合させる方法である。エステル交換反応により１３位の水酸基に側鎖部分を導入する方法として、本発明者らはスズ化合物もしくはアミン塩基の存在下で、側鎖部分の前駆体としてβ−ケトエステルを導入する方法を報告している（特願平１１−０３７０５５）。
この方法によれば、容易にβ−ケトエステルを導入できるが、スズ化合物、アミン塩基を抽出等で取り除く必要がある。
【０００５】
一般的にエステル交換反応は、硫酸やｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒、４−ジメチルアミノピリジンや１、８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデセンなどのアミン塩基、チタンテトラアルコキシド等の存在下で行なわれるが、アルコールとエステルのみで反応が進行する場合についても、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー、４１９５頁（１９５１年）などで報告されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは上記事情に鑑み、これまでに知られている無触媒でのエステル交換反応による側鎖部分前駆体の導入方法について研究を重ね、バッカチンの１３位の水酸基にβ−ケトエステルをエステル結合により結合させたバッカチン誘導体の製造方法の開発を試みた。
その結果、触媒非存在下、好ましくは減圧条件においてバッカチンにβ−ケトエステルを反応させると、β−ケトエステルがエステル交換反応によりエステル結合することを見出し、本発明に到達したのである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
請求項１記載の本発明は、一般式（Ｉ）で表されるバッカチンを触媒非存在下でβ−ケトエステルと反応させることによって、前記バッカチンの１３位の水酸基にエステル交換反応により前記β−ケトエステルを導入して得ることを特徴とする、一般式（II）で表されるバッカチン誘導体の製造方法である。
【０００８】
【化１７】
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００１０】
【化１８】
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を、Ｒ3 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロパニル基、２−オキソシクロペンチル基、２−メチルフェニル基のいずれか１つを、Ｒ4 はメチル基もしくはエチル基を示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００１２】
請求項２記載の本発明は、反応を、減圧下で行う請求項１記載の製造方法である。
【００１３】
請求項３記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基であり、前記Ｒ 2 がベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである、請求項１又は２記載のバッカチン誘導体の製造方法である。
【００１４】
請求項４記載の本発明は、前記β−ケトエステルが、ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、２−フラノイル酢酸メチル、シクロヘキサイル酢酸メチル、２−オキソシクロペンチル酢酸メチル、２−メチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、シクロプロパノイル酢酸メチルのいずれか１つである、請求項１〜３のいずれかに記載のバッカチン誘導体の製造方法である。
【００１５】
請求項５記載の本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるバッカチンが、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIIIである、請求項１〜４のいずれかに記載のバッカチン誘導体の製造方法である。
【００１６】
請求項６記載の本発明は、請求項１に記載の前記一般式（II）で表されるバッカチン誘導体である。
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を、Ｒ3 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロパニル基、２−オキソシクロペンチル基、２−メチルフェニル基のいずれか１つを、Ｒ4 はメチル基もしくはエチル基を示し、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００１７】
請求項７記載の本発明は、一般式（III)で表されるバッカチン誘導体である。
【００１８】
【化１９】
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を示す。ｎは１から５の整数である。Bzはベンゾイル基を示す。）
【００２０】
請求項８記載の本発明は、前記Ｒ 1 がトリエチルシリル基であり、前記Ｒ 2 がベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである、請求項６又は７記載のバッカチン誘導体である。
【００２１】
請求項９記載の本発明は、請求項１〜５に記載の製造方法によって得られる、以下の構造式で表されるいずれか１つの化合物である、バッカチン誘導体である。（構造式中、Bzはベンゾイル基を示す。）
【００２２】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明に使用するバッカチンは、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIII の類縁体もしくは低分子量の化合物から合成によって得られる化合物を使用することができる。とりわけ１０−デアセチルバッカチンIII が発明を効率的に達成するのに適している。
本発明に使用する保護基を導入した１０−デアセチルバッカチンIII は、前記一般式（Ｉ）によって表される。
【００３６】
上記式中における水酸基の保護基としては、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基が挙げられる。具体的にはトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３７】
次に、本発明に使用するβ−ケトエステルは、下記のいずれかの式によって表されるものである。
【化３３】
（式中、Ｒ3 は無置換もしくは置換フェニル基、無置換もしくは置換フリル基、無置換もしくは置換ピリジニル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、環状アルキル基、チエニル基のうちのいずれかである。詳しくは、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。Ｒ4 は水素原子もしくはアルキル基であり、アルキル基の具体例としてはメチル基、エチル基などが挙げられる。また、Ｒ5 はカルボキシル基とエステルを形成するアルコールの母核であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基などが挙げられる。）
【００３９】
【化３４】
【００４０】
β−ケトエステルは、市販品を用いてもよく、酸塩化物とアセト酢酸メチルを反応させて調製してもよい。
本発明に用いられるβ−ケトエステルとしては、例えばｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、２−フラノイル酢酸メチル、シクロヘキサノイル酢酸メチル、２−オキソシクロペンチル酢酸メチル、２−メチルベンゾイル酢酸メチルなどがある。
【００４１】
バッカチンとβ−ケトエステルの反応は、β−ケトエステルを過剰量（５〜３０当量）用いることにより、他の溶媒を加えることなく行なうことができる。しかし、必要に応じて他の溶媒の存在下に反応を行なうこともでき、その際に用いる溶媒としては、例えばジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、シメンなどの高沸点溶媒がある。
【００４２】
また、この反応は一般的なエステル交換反応で用いられる触媒の非存在下で行なわれる。
さらに、バッカチンとβ−ケトエステルの反応は、常圧下で行なうこともできるが、長時間の反応となるため、アスピレーターや真空ポンプ等の減圧装置を用いて、０．５〜４００ｍｍＨｇの減圧条件で行なうことが好ましい。とりわけ無溶媒で反応を行なうときは、０．５〜１ｍｍＨｇ、溶媒を加えるときは、２０〜４０ｍｍＨｇの条件が好適である。反応は、６０〜１２０℃、好ましくは９０℃で１．５〜２４時間、好ましくは２．５〜５時間行なう。
なお、過剰量のβ−ケトエステルは、減圧するためのライン上でトラップすることにより回収され、再利用が可能である。
【００４３】
以下に、バッカチンとして１０−デアセチルバッカチンIII を使用した場合を代表例として、本発明を具体的に説明する。
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII は、下記の反応工程Ｉによって製造することができる。
【００４４】
【数１】
反応工程Ｉ
１０−デアセチルバッカチンIII （化合物（１））に塩化トリエチルシリル、イミダゾール及び塩化メチレンを加え、０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、７位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII （化合物（２））を得る。
該化合物（２）に、塩化ベンジルオキシカルボニル、４−ジメチルアミノピリジン、塩化メチレンを加え、−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは１４時間反応させて、１０位にベンジルオキシカルボニル基を導入した化合物（３）を得る。
【００４６】
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII の１３位の水酸基にエステル交換反応によりβ−ケトエステルを導入した化合物は下記の反応工程IIによって製造することができる。
【００４７】
【数２】
反応工程II
７位及び１０位の水酸基を保護した１０−デアセチルバッカチンIII 、すなわち化合物（３）にβ−ケトエステルを加え、減圧下８０〜１２０℃、好ましくは９０℃にて１．５〜２４時間、好ましくは５時間反応させて、エステル化合物（化合物（４））を得る。
【００４９】
本発明で得られるバッカチン誘導体は、数工程を経てタキソイド化合物を調製することができる。
得られるタキソイド誘導体としてはパクリタクセルやドセタクセルの他、側鎖部分の３’位にフェニル基以外の官能基を有する化合物、３’位のアミノ基上にベンゾイル基やｔ−ブトキシ基以外の官能基を有する化合物、７位や１０位の水酸基に種々のアシル基が結合した化合物などを得ることができ、これまでに知られている化合物とは異なる抗腫瘍活性を有する化合物を得ることが期待できる。
【００５０】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ （７−トリエチルシリル−１０−ベンジルオキシカルボニル−１３−（３−フェニル−３−ケト−プロパノイル）−バッカチンIII の製造）
１０−デアセチルバッカチンIII （１）を常法により７位の水酸基をトリエチルシリル基、１０位の水酸基をベンジルオキシカルボニル基で保護した化合物（化合物（３）、C43H56O12Si 、分子量７９２．９９）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加えて９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８５ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、反応工程IIの化合物（４）として示した構造式で表されるものであることを確認した。
【００５１】
エステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
σ(ppm)
12.51 (0.30H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.95-8.03 (0.70H*2, m), 7.78-7.85 (0.30H*2, m), 7.30-7.68 (11H, m), 6.32 (0.30H, s), 6.27 (0.70H, s), 6.19-6.30 (1H, m),5.75 (0.30H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.30H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16-5.22 (0.70H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.97 (0.30H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.70H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.30H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.70H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.70H*2, m), 3.84 (0.30H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.70H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.30H*3, s), 2.23 (0.70H*3, s), 2.14 (0.30H*3, d, J=0.9 Hz), 2.01 (0.70H*3, d, J=0.9 Hz), 1.85-1.95 (1H, m), 1.71 (0.30H*3, s), 1.69 (0.70H*3, s), 1.22 (0.30H*3, s), 1.20 (0.70H*3, s), 1.19 (0.30H*3, s), 1.17 (0.70H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００５２】
実施例２
反応温度を７０℃としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え７０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２７時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８５ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５３】
実施例３
反応温度を５０℃としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え５０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で２１時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。また、原料を７１ｍｇ回収した。
【００５４】
実施例４
反応時の圧力条件を大気圧（７６０ｍｍＨｇ）としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え９０℃、大気圧下で２４時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物７７ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５５】
実施例５
反応時の圧力条件を減圧条件（２０ｍｍＨｇ）とし、ベンゾイル酢酸エチルエステルの量を減量した以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０８６ｍｌを加えて９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で１０時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８８ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５６】
実施例６
反応時の圧力条件を減圧条件（２０ｍｍＨｇ）とし、ベンゾイル酢酸エチルエステルの量を減量した以外は実施例１と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０３４ｍｌを加え９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で２４時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物４０ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。また、原料を４３ｍｇ回収した。
【００５７】
実施例７
実施例１では無溶媒であったが、この例では溶媒としてトリエチレングリコールジメチルエーテルを用いて反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０８６ｍｌ、トリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で２４時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物８７ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。
【００５８】
実施例８
ベンゾイル酢酸エチルエステルを減量したこと以外は実施例７と同様にして反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．０３４ｍｌ、トリエチレングリコールジメチルエーテル０．２ｍｌを加え９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で２０時間反応させた後、この溶液をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物６１ｍｇ（化合物（４）、C52H62O14Si 、分子量９３９．１４）を得た。この化合物は、1H-NMRによる解析でも実施例１で得られた化合物と同一であることが示された。また、原料を２７ｍｇ回収した。
【００５９】
実施例９、１０
実施例１ではバッカチンの１０位はベンジルオキシカルボニル基であったが、アセチル基やアリルオキシカルボニル基であっても同様の反応を行なうことができることを示す。
７位をトリエチルシリル基、１０位をアセチル基もしくはアリルオキシカルボニル基で保護したバッカチン（０．１ｍｍｏｌ）に、ベンゾイル酢酸エチルエステル０．３４３ｍｌを加え９０℃、減圧条件（０．５ｍｍＨｇ）下で３時間反応させた後、過剰のベンゾイル酢酸エチルエステルをクーゲルロール蒸留装置を用いて留去した。
残分をシリカゲルカラムにて精製しエステル化合物を得た。収量、1H-NMRなどの測定結果は次の通りである。
【００６０】
（実施例９：１０位の保護基がアセチル基であるバッカチンを使用）
収量：７７ｍｇ、収率：９１％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００６１】
【化３５】
σ(ppm)
12.51 (0.4H, s), 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96-8.02 (0.6H*2, m), 7.79-7.83 (0.4H*2, m), 7.43-7.68 (6H, m), 6.49 (0.4H, s), 6.44 (0.6H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.75 (0.4H, s), 5.63-5.72 (1H, m), 4.98 (0.4H, d, J=7.9 Hz), 4.93 (0.6H, d, J=7.9 Hz),4.51 (0.4H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.46 (0.6H, dd, J=6.7, 10.6 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.6+H*2, m), 3.87 (0.4H, d, J=7.0 Hz), 3.82 (0.6H, d, J=7.1 Hz), 2.47-2.60 (1H, m), 2.15-2.43 (2H, m), 2.37 (0.4H*3, s), 2.23 (0.6H*3, s), 2.19 (0.4H*3, s), 2.17 (0.6H*3, s), 2.12 (0.4H*3, d, J=0.9 Hz), 1.99 (0.6H*3, d, J=0.9 Hz), 1.70 (0.4H*3, s), 1.68 (0.6H*3, s), 1.25 (0.4H*3, s), 1.22 (0.6H*3, s), 1.20 (0.4H*3, s), 1.18 (0.6H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.53-0.65 (6H, m)
【００６３】
（実施例１０：１０位の保護基がアリルオキシカルボニル基であるバッカチンを使用）
収量：８５ｍｇ、収率：９６％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００６４】
【化３６】
σ(ppm)
12.51 (0.3H, s), 8.03-8.12 (2H,m), 7.94-8.03 (0.7H*2, m), 7.77-7.85 (0.3H*2, m), 7.44-7.70 (6H, m), 6.31 (0.3H, s), 6.18-6.31 (1H, m), 6.25 (0.7H, s), 5.90-6.01 (1H, m), 5.75 (0.3H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.35-5.42 (1H, m), 5.24-5.32 (1H, m), 4.98 (0.3H, d, J=6.3 Hz), 4.92 (0.7H, d, J=6.2 Hz), 4.59-4.72 (2H, m), 4.50 (0.3H, dd, J=6.7, 10.7 Hz), 4.45 (0.7H, dd, J=6.7, 10.4 Hz), 4.26-4.34 (1H, m), 4.09-4.20 (1H+0.7H*2, m), 3.84 (0.3H, d, J=7.1 Hz), 3.79 (0.7H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.37 (0.3H*3, s), 2.24 (0.7H*3, s), 2.13 (0.3H*3, bs), 2.00 (0.7H*3, bs), 1.86-1.95 (1H, m), 1.71 (0.3H*3, s), 1.69 (0.7H*3, s), 1.24 (0.3H*3, bs), 1.22 (0.7H*3, bs), 1.21 (0.3H*3, s), 1.20 (0.7H*3, s), 0.88-0.98 (9H, m), 0.54-0.64 (6H, m)
【００６６】
実施例１１−１９
ケトエステルとして、ベンゾイル酢酸エチルエステル以外にも、種々のケトエステルを用いて所望の化合物を得ることができる。以下に、種々のケトエステルを用いた場合の収率等を示す。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、ケトエステル（化合物（３）に対して１０もしくは２０当量）を加え、９０℃、減圧条件（２０ｍｍＨｇ）下で反応させて、各種バッカチン誘導体を得た。ケトエステルの量、反応時間、収量、1H-NMRなどは次の通りである。
【００６７】
（実施例１１：ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：７時間、収量：９６ｍｇ、収率：９９％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
【００６８】
【化３７】
σ(ppm)
12.56 (0.2H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.93-8.00 (0.8H*2, m), 7.75-7.79 (0.2H*2, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.14-7.52 (7H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 6.32 (0.2H, s), 6.27 (0.8H, s), 6.17-6.30 (1H, m), 5.62-5.70 (1H, m), 5.17, 5.24 (0.2H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.14, 5.23 (0.8H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.98 (0.2H, bd, J=9.8 Hz), 4.92 (0.8H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.2H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.8H, dd, J=10.7, 6.7 Hz), 4.26-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.06, 4.11 (0.8H*2, ABq, J=15.2 Hz), 3.90 (0.8H*3, s), 3.88 (0.2H*3, s), 3.84 (0.2H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.8H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.37 (0.2H*3, s), 2.25 (0.8H*3, s), 2.13 (0.2H*3, d, J=1.2 Hz), 2.02 (0.8H*3, d, J=1.2 Hz), 1.85-1.94 (1H, m), 1.71 (0.2H*3, s), 1.69 (0.8H*3, s), 1.22 (0.2H*3, s), 1.18-1.22 (1H, m), 1.17 (0.8H*3, s), 0.86-0.97 (9H, m),0.52-0.63 (6H, m)
【００７０】
（実施例１２：ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：８４ｍｇ、収率：８８％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
【００７１】
【化３８】
σ(ppm)
12.49 (0.50H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.74-7.79 (0.50H, m), 7.66-7.72 (0.50H, m), 7.30-7.64 (11H, m), 6.32 (0.50H, s), 6.27 (0.50H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.73 (0.50H, s), 5.63-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.50H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.23, 5.16 (0.50H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.50H, bd, J=8.0 Hz), 4.92 (0.50H, bd, J=7.9 Hz), 4.50 (0.50H, dd, J=10.6, 6.6 Hz), 4.45 (0.50H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 3.84 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 3.79 (0.50H, d, J=6.7 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.20-2.43 (2H, m), 2.36 (0.50H*3, s), 2.25 (0.50H*3, s), 2.14 (0.50H*3, d, J=1.3 Hz), 2.02 (0.50H*3, d, J=1.4 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.79 (0.50H*3, s), 1.69 (0.50H*3, s), 1.22 (0.50H*3, s), 1.20 (0.50H*3, s), 1.19 (0.50H*3, s), 1.18 (0.50H*3, s), 0.86-0.95 (9H, m), 0.52-0.63 (6H, m)
【００７３】
（実施例１３：ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：８８ｍｇ、収率：９２％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3)
【００７４】
【化３９】
σ(ppm)
12.56 (0.45H, s), 8.18-8.22 (0.45H, m), 8.03-8.12 (0.55H*2+0.45H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 7.14-7.70 (11H, m), 6.31 (0.45H, s), 6.29 (0.55H, s), 6.20-6.29 (1H, m), 6.00 (0.45H, s), 5.68 (0.45H, d, J=6.9 Hz), 5.67 (0.55H, d, J=6.9 Hz), 5.17, 5.242 (0.45H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.16, 5.236 (0.55H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.96 (0.45H, bd, J=8.2 Hz), 4.93 (0.55H, bd, J=8.6 Hz), 4.50 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.47 (0.55H, dd, J=10.7, 6.8 Hz), 4.28-4.33 (1H, m), 4.13-4.20 (1H+0.55H, m), 4.09 (0.55H, dd (AB), J=16.6, 3.5 Hz), 3.85 (0.45H, d, J=7.0 Hz), 3.81 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 2.48-2.58 (1H, m), 2.38 (0.45H*3, s), 2.26 (0.55H*3, s), 2.23-2.40 (2H, m), 2.13 (0.45H*3, bs), 2.09 (0.55H*3, bs), 1.86-1.93 (1H, m), 1.71 (0.45H*3, s), 1.70 (0.55H*3, s), 1.22 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.19 (0.45H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.91 (9H, t, J=15.9 Hz), 0.52-0.62 (6H, m)
【００７６】
（実施例１４：ｐ−フルオロベンゾイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：９０ｍｇ、収率：９４％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００７７】
【化４０】
σ(ppm)
7.10-8.13 (m, 14H), 6.14-6.35 (m, 2H), 5.60-5.74 (m, 1H), 5.10-5.30 (m, 2H), 4.88-5.04 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 3H), 3.74-3.91 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.22-2.44 (m, 5H), 1.97-2.18 (m, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 3H), 1.15-1.24 (m, 6H), 0.82-0.98 (m, 9H), 0.50-0.64 (m, 6H)
【００７９】
（実施例１５：ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル）
収率：２８４ｍｇ、収率：５６．３％
下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８０】
【化４１】
σ(ppm)
12.50 (0.55H, s), 8.24 (0.45H, bs), 8.18 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.05 (0.55H, bs), 7.98 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.92 (0.45H, bd, J=7.9 Hz), 7.79 (0.55H, bd, J=8.0 Hz), 7.70 (0.45H, t, J=7.9 Hz), 7.56-7.65 (1H+0.55H, m), 7.30-7.51 (7H, m), 6.32 (0.55H, s), 6.27 (0.45H, s), 6.19-6.30 (1H, m), 5.78 (0.55H, s), 5.65-5.71 (1H, m), 5.24, 5.17 (0.55H*2, ABq, J=12.3 Hz), 5.23, 5.16 (0.45H*2, ABq, J=12.0 Hz), 4.97 (0.55H, bd, J=8.3 Hz), 4.92 (0.45H, bd, J=8.0 Hz), 4.50 (0.55H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.45 (0.45H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.28-4.35 (1H, m), 4.19, 4.13 (0.55H*2, ABq, J=15.4 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 3.84 (0.55H, d, J=7.0 Hz), 3.79 (0.45H, d, J=7.1 Hz), 2.48-2.60 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.36 (0.55H*3, s), 2.23-2.32 (1H, m), 2.27 (0.45H*3, s), 2.15 (0.55H*3, d, J=1.2 Hz), 2.03 (0.45H*3, d, J=1.2 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 1.71 (0.55H*3, s), 1.69 (0.45H*3, s), 1.23 (0.45H*3, s), 1.21 (0.45H*3, s), 1.20 (0.55H*3, s), 1.17 (0.55H*3, s), 0.88-0.94 (9H, m), 0.53-0.61 (6H, m)
【００８２】
（実施例１６：２−フラノイル酢酸メチル）
ケトエステル：２０当量、反応時間：８時間。収量：６１ｍｇ、収率：６６％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８３】
【化４２】
σ(ppm)
12.03 (0.15H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.13-7.68 (12H, m), 6.62 (0.85H, dd, J=3.7, 1.9 Hz), 6.56 (0.15H, dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.31 (0.15H, s), 6.27 (0.85H, s), 6.18-6.30 (1H, m), 5.71 (0.15H, s), 5.65-5.70 (1H, m), 5.23, 5.16 (0.15H*2, ABq, J=12.2 Hz), 5.22, 5.15 (0.85H*2, ABq, J=12.1 Hz), 4.97 (0.15H, bd, J=9.8 Hz), 4.93 (0.85H, bd, J=8.3 Hz), 4.50 (0.15H, dd, J=10.4, 6.4 Hz), 4.98 (0.85H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.04, 3.94 (0.85H*2, ABq, J=15.5 Hz), 4.84 (0.15H, d, J=7.0 Hz), 4.80 (0.85H, d, J=7.0 Hz), 2.47-2.57 (1H, m), 2.37 (0.15H*3, s), 2.29 (0.85H*3, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.12 (0.15H*3, bs), 2.04 (0.85H*3, bs), 1.85-1.93 (1H, m), 1.72 (0.15H*3, bs), 1.71 (0.85H*3, bs), 1.23 (0.15H*3, s), 1.22 (0.85H*3, s), 1.20 (0.15H*3, s), 1.19 (0.85H*3, s), 0.88-0.95 (9H, m), 0.52-0.62 (6H, m)
【００８５】
（実施例１７：シクロヘキサノイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：９０ｍｇ、収率：９５％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８６】
【化４３】
σ(ppm)
12.06 (0.4H, s), 8.03-8.12 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.4H, s), 6.28 (0.6H, s), 6.22 (0.6H, bt, J=8.4 Hz), 6.14 (0.4H, bt, J=8.6 Hz), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (2H, ABq, J= 12.2 Hz), 5.05 (0.4H, s), 4.90-4.99 (1H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.81 (0.4H, d, J=7.4 Hz), 3.78 (0.6H, d, J=7.0 Hz), 3.56, 3.66 (0.6H*2, ABq, J=15.5 Hz), 2.48-2.57 (2H, m), 2.32 (0.4H*3, s), 2.26 (0.6H*3, s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.09 (0.4H*3, bs), 2.66 (0.6H*3, bs), 1.78-1.95 (5H, m), 1.70 (0.4H*3, s), 1.69 (0.6H*3, s), 1.59-1.74 (3H, m), 1.25-1.43 (3H, m), 1.20 (3H, bs), 1.17 (3H, bs), 0.87-0.95 (9H, m), 0.53-0.62 (6H, m)
【００８８】
（実施例１８、シクロプロパノイル酢酸メチル）
ケトエステル：１０当量、反応時間：６時間、収量：８５ｍｇ、収率：９４％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００８９】
【化４４】
σ(ppm)
12.18 (0.05H, s), 8.04-8.10 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 6.30 (0.05H, s), 6.28 (0.95H, s), 6.20-6.28 (0.95H, m), 6.11-6.17 (0.05H, m), 5.66 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.16, 5.23 (1H*2, ABq, J=12.2 Hz), 4.94 (1H, bd, J=8.2 Hz), 4.46 (1H, dd, J=6.7, 9.7 Hz), 4.30 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.79 (1H, d, J=7.0 Hz), 3.74, 3.69 (1H*2, ABq, J=15.0 Hz), 2.52 (1H, ddd, J=6.7, 9.5, 14.4 Hz), 2.22-2.37 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.08 (3H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.15-1.23 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.00-1.08 (2H, m), 0.87-0.96 (9H, m), 0.53-0.63 (6H, m)
【００９１】
（実施例１９：２−オキソシクロペンチル酢酸メチル）
ケトエステル：２０当量、反応時間：５時間、収量：８４ｍｇ、収率：９３％ 下記の構造式で表されるエステル化合物の1H-NMR(500MHz 、CDCl3 )
【００９２】
【化４５】
σ(ppm)
0.53-0.60(m, 6H, TES), 0.86-0.93(m, 9H, TES), 1.17(s), 1.21(s), 1.56(s), 1.69(s), 1.70 (s), 2.05(s), 1.86-1.98(m, 2H), 2.12-2.58(m, 8H), 3.22(t, J=7.6 Hz, 2'-H), 3.24(t, J=8.8 Hz, 2'-H), 3.80(d, J=6.7 Hz, 3-H), 3.81(d, J=5.5 Hz, 3-H), 4.17(d, J=8.8 Hz, 20-H), 4.30(d, J=8.6 Hz, 20-H), 4.45(dd, J=6.8, 10.4 Hz, 7-H), 4.49(dd, J=6.7, 10.7 Hz, 7-H), 4.95(m, 1H, 5-H), 5.16(d, J=12.2 Hz, Bn), 5.23(d, J=12.2 Hz, Bn), 5.67(d, J=7.0 Hz, 1H, 2-H), 6.16(t, J=8.3 Hz, 13-H), 6.24(t, J=9.0 Hz, 13-H), 6.27(s, 10-H), 6.31(s, 10-H), 7.16-7.26(m, 1H), 7.32-7.42(m, 4H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.57-7.64(m, 1H), 8.06-8.11(m, 2H)
【００９４】
実施例２０
実施例１１−１９では、減圧条件は２０ｍｍＨｇであったが、実施例２０では１ｍｍＨｇで反応を行なった。
実施例１の化合物（３）７９ｍｇに、２−メチルベンゾイル酢酸メチル３８４ｍｇを加え、９０℃、減圧条件（１ｍｍＨｇ）下で２５時間反応させた後、反応溶液を１Ｎ−塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重曹水で洗浄し濃縮後、シリカゲルカラムにて精製しエステル化合物１９ｍｇ（C53H64O14Si 、分子量９５３．１７）を得た。
この化合物を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、下記の構造式で表されるものであることを確認した。
【００９５】
【化４６】
σ(ppm)
0.48-0.64(m, 6H), 0.78-0.99 (m, 9H), 1.08-1.37 (m, 9H), 1.50-2.44 (m, 12H), 2.44-2.60 (m, 1H), 3.69-3.91 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.86-5.03 (m, 1H), 5.10-5.29 (m, 2H), 5.61-5.76(m, 1H), 6.14-6.46 (m, 2H), 7.12-7.68 (m, 11H), 7.77-8.14 (m, 4H)
【００９７】
【発明の効果】
本発明により、１０−デアセチルバッカチンIII の１３位の水酸基にβ−ケトエステルを無触媒下、好ましくは減圧下で行なうエステル交換反応によりエステル結合させることによって得られるバッカチン誘導体の製造方法が提供される。 また、本発明のバッカチン誘導体は、抗ガン剤であるパクリタクセルなどのタキソイド化合物を調製するための出発原料として有用である。
Claims (9)
- 一般式（Ｉ）で表されるバッカチンを触媒非存在下でβ−ケトエステルと反応させることによって、前記バッカチンの１３位の水酸基にエステル交換反応により前記β−ケトエステルを導入して得ることを特徴とする、一般式（II）で表されるバッカチン誘導体の製造方法。
- 反応を、減圧下で行う請求項１記載の製造方法。
- 前記Ｒ1 がトリエチルシリル基であり、前記Ｒ2 がベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである、請求項１又は２記載のバッカチン誘導体の製造方法。
- 前記β−ケトエステルが、ｐ−メトキシベンゾイル酢酸メチル、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル酢酸メチル、ｏ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、ｍ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、２−フラノイル酢酸メチル、シクロヘキサイル酢酸メチル、２−オキソシクロペンチル酢酸メチル、２−メチルベンゾイル酢酸メチル、ｐ−フルオロベンゾイル酢酸メチル、シクロプロパノイル酢酸メチルのいずれか１つである、請求項１〜３のいずれかに記載のバッカチン誘導体の製造方法。
- 前記一般式（Ｉ）で表されるバッカチンが、イチイの葉より採取される１０−デアセチルバッカチンIIIである、請求項１〜４のいずれかに記載のバッカチン誘導体の製造方法。
- 請求項１に記載の前記一般式（II）で表されるバッカチン誘導体。
（Ｒ1 およびＲ2 はトリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである水酸基の保護基を、Ｒ3 はフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−フリル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロパニル基、２−オキソシクロペンチル基、２−メチルフェニル基のいずれか１つを、Ｒ4 はメチル基もしくはエチル基を示し、Bzはベンゾイル基を示す。） - 一般式（III)で表されるバッカチン誘導体。
- 前記Ｒ1 がトリエチルシリル基であり、前記Ｒ2 がベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、アリルオキシカルボニル基のいずれか１つである、請求項６又は７記載のバッカチン誘導体。
- 請求項１〜５に記載の製造方法によって得られる、以下の構造式で表されるいずれか１つの化合物である、バッカチン誘導体。（構造式中、Bzはベンゾイル基を示す。）
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