CN1314675C - 紫杉醇衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的紫杉醇衍生物，式中其中R代表氢原子或者乙酰基；R1代表卤素取代的支链烷基；R2代表芳香基或卤素原子、甲氧基或氨基取代的芳香基；R3代表氢或卤素取代基；R4和R5代表单独选择的羟基保护基，包括那些能增加紫杉醇衍生物水溶性的基团。本发明提供了该紫杉醇衍生物的制备方法，该衍生物可用于制备药物尤其是抗癌剂。
Description
技术领域
本发明涉及新一代紫杉醇衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
癌症作为现代社会威胁人类生命最为严重的疾病之一，尽管在过去三十年来对它的防治取得了许多重大的突破，但远未达到将其攻克的程度。紫杉醇(Taxol)作为上个世纪70年代从美洲红豆杉树皮中分离获得的一种复杂二萜化合物，被认为是当前癌症治疗中最重要和最有效的药物，它是通过与微管蛋白结合促进微管的装配并抑制微管的解聚，从而中止细胞的有丝分裂，达到抑制肿瘤生长的目的。紫杉醇自1992年被首次批准用于晚期卵巢癌和乳腺癌治疗以来，目前在临床上已经被广泛用于卡波斯肉瘤、非小细胞肺癌、胃肠道癌以及睾丸癌等多种癌症的治疗。
尽管紫杉醇在癌症治疗中已经显示出十分显著的作用，但是从它的衍生物中找到疗效更好、毒性更低的化合物也是十分可能的。一个显著成功的例子就是多烯紫杉醇(Docetaxel)的发现，它是将紫杉醇C13位侧链上N上的苯甲酰基换成叔丁氧羰基，C10位乙酰氧基变成羟基的人工修饰产物。它比紫杉醇具有更高的抗癌活性和生物有效性，临床上尤其在对乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的治疗中显示更为优越的疗效。目前正在进行其它癌症诸如：胃肠道癌、头颈部癌、卵巢癌和食道癌的II期或III期临床实验。
但是紫杉醇和多烯紫杉醇在临床应用中也存在着一些问题，如：紫杉醇会引起神经损伤、肌肉疼痛或心率紊乱而多烯紫杉醇则导致口腔疼痛或白血球的剧烈减少。另外其它的一些不太严重的副作用也都存在在这两个药物中。因此，研究发展出与这两个药物不同的，同时具有更少副作用和更高药理活性的新一代紫杉醇类似物是十分重要的。
紫杉醇(Taxol) 多烯紫杉醇(Docetaxel)
发明内容
本发明旨在提供新的紫杉醇类似物及其它们的制备方法及其应用。
本发明提供了下面通式(1)代表的新型紫杉醇衍生物：
式中R代表氢原子或者乙酰基；R1代表由单个或多个卤素(包括氟、氯、溴、碘)取代的C3-C10的支链烷基；R2代表芳香基或取代芳香基；R3代表氢或卤素取代基(包括氟、氯、溴、碘)；R4和R5代表单独选择的羟基保护基，包括那些能增加紫杉醇衍生物水溶性的基团，所述的羟基保护基推荐是H或-CO-X-Y，其中X代表-(CH2)n-(n＝1-3)和-CH＝CH-；Y代表-COOH和药学上可接受的盐、-SO3H和药学上可接受的盐、-NR6R7R8和药学上可接受的盐，R6、R7和R8可以分别是氢、烯基和C1-C6的烷基。
我们特别发现当R1为2-氟代叔丁基，R2为3-氟代苯基时具有比多烯紫杉醇更高的细胞毒活性(＞30倍)。
推荐：在本发明的上述通式(1)中，R1代表的碳原子数为3～10的含有一个或多个卤素(包括氟、氯、溴、碘)取代基的支链烷基，尤其是3-5的含有一个或多个卤素(包括氟、氯、溴、碘)取代基的支链烷基，可以列举例如：氯代叔丁基、氟代叔丁基、二氟代叔丁基和三氟代叔丁基。R2代表的是也可以有取代基的芳香基，所述的取代芳香基上的取代基推荐为卤素，C1～C6的烷氧基，氨基；所述的芳香基推荐为苯基。所述的卤素是氟、氯、溴、碘；尤其推荐R2代表卤素、甲氧基、氨基取代的芳香基。可以列举例如：苯基、氟代苯基、氯代苯基和甲氧基苯基。R3代表氢或卤素取代基，可以列举例如氟和氯取代基。
进一步推荐R、R3、R4和R5是氢，R1是氟代叔丁基，R2是3-氟苯基；或者R、R3、R4和R5是氢，R1是二氟代叔丁基，R2是3-氟苯基；或者R、R4和R5是氢，R1是氟代叔丁基，R2是苯基，R3是氟取代基。
上述通式(1)所示的本发明的新型紫杉醇衍生物可用例如，下述方法制备，但本发明化合物的制备方法不限于这些方法。
即，使下面通式(3)所示的化合物：
式中R、R2和R3的定义与前述相同，在有或没有碱存在下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与下面通式(4)所示的化合物进行反应：
其中R1定义与前述相同。在该制备方法中所使用的碱的例子包括例如有机碱，如三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等。在该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在反应中是惰性的，且不会抑制反应就可以。这样的溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷和氯仿等，芳族烃类溶剂、如苯和甲苯等，非质子传递性溶剂，如丙酮，乙腈、N，n-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等，酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯等，醚类溶剂，如四氢呋喃。乙醚和1，4-二恶烷等，有机碱溶剂，如吡啶、甲基吡啶。卢替啶和可立定等，或这些溶剂的混合物。该反应可在冰冷却下至200℃的温度范围内进行。
随后得到的如通式(5)所示的产物，其中R、R1、R2和R3与前述定义相同。通式(5)所示的化合物与在有酸存在下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与锌粉进行反应可得到通式(1)所示的化合物。该制备方法中所使用的酸包括
盐酸、磷酸、醋酸、硫酸等。该制备方法中所使用的溶剂可以是任何一种溶剂，只要该溶剂本身在反应中是惰性的，且不会抑制反应就可以。这样的溶剂包括卤代烃溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷和氯仿等，芳族烃类溶剂、如苯和甲苯等，质子性溶剂，如醇类溶剂；非质子传递性溶剂，如丙酮，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、环丁亚砜和六亚甲基磷酰三胺等；该反应在冰冷却下至100℃的温度范围进行。
通式(3)所示的原料化合物的制备可以用通式(6)所示的化合物：
式中R和R2的定义与前述相同，参照文献方法(J.D.Bouyzat et al.，Tetrahedron Lett.1993，34(38)，6049-6052)在碱与缩合剂存在下，在无水甲苯溶剂中与下面通式(7)所示的化合物进行反应(Scheme1)。
通式(6)所示的原料化合物的制备可参照文献方法(Ojima I.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，3423-3428)，经由天然紫杉树叶中提取分离所得的10-去乙酰巴卡亭III(10-deacylbaccatin III)和巴卡亭III(baccatin III)为原料制备。
通式(4)所示的化合物可由R1OH(R1与前定义相同)在有机碱的催化下，在乙醚或二氯甲烷溶剂中与光气或三光气(双三氯甲基碳酸酯)反应。反应温度可在-100℃至50℃之间。这里的有机碱可以是三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，2，2，6，6-五甲基哌啶等。
通式(1)所代表的抗癌剂的水溶性可通过在C-2’和C-7位上引入合适的功能基来实现，如：R4和R5。为提高水溶性，R4和R5可以单独是氢和-CO-X-Y，这里X代表-(CH2)n-(n＝1-3)和-CH＝CH-；Y代表-COOH和药学上可接受的盐、-SO3H和药学上可接受的盐、-NR6R7R8和药学上可接受的盐，R6、R7和R8可以分别是氢、烯基和C1-C6的烷基。根据以上功能基制备紫杉醇水溶性衍生物已有文献(Ojima et al.，WO 9732578(1997)；Kingston et al.，U.S.Patent 5059699(1991))报道，因而对于行内人员进行这样的修饰是完全不困难的。
本发明的化合物可用于制备药物，尤其是抑制肿瘤的药物。对通式(1)所示的化合物的体外抑制肿瘤细胞的实验表明，其对人卵巢癌细胞的半数有效抑制浓度(IC50)为小于0.1ng/ml，而作为阳性对照的多烯紫杉醇，IC50为3.8ng/ml。
本发明提供了一类新的紫杉醇衍生物及其制备方法和应用。其中有的化合物具有比多烯紫杉醇更高的细胞毒活性(＞30倍)，因而可用于制备含有这种衍生物作为有效成分的药物。
具体实施方式
以下参照参考例和实施例进一步说明本发明，但本发明不限于这些例子。
实施例1
如Scheme 1所示，根据文献(Gunda I.Georg et al.，J.Org.Chem.，2001，66，8211-8214)4’-取代肉桂酸(R3＝H，F)首先在氯化氢催化下定量乙酯化，然后进行已知条件的Sharpless氨羟基化反应(a.Sharpless，K.B.et al.，Angew.Chem.1997，109，1580-1583.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，1483-1486.(b)Nicolaou，K.C.Angew.Chem.1998，110，2872-2878.Angew.Chem.，Int.Ed.1998，37，2708-2714.)，以良好收率(＞90％)。和高对映选择性(ee＞94％)得到羟氨化产物3。酸水解选择性去除氨基上的乙酰基再用叔丁氧羰基保护高收率得到4。4再和2，2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐催化下反应得到全保护的恶唑啉碳酸酯5，随后氢氧化锂碱水解即可高收率得到C13侧链前体(7)-1，R＝H和(7)-2，R＝F。
实施例2
如Scheme 3所示，10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB，6)(Marder-Karsenti，R.，et al.，J.Org.Chem.1997，62，6631-6637)首先与三乙基氯硅烷(TESCl)和咪唑在二甲基甲酰胺(DMF)中反应以96％收率得到7，10，13-tri-TES-DAB 7，然后用红铝(Red-Al)选择性去除3位苯甲酸酯基，再用3-取代的苯甲酸(R＝F，OMe)在二异丙基碳化二亚胺(DIC)和对二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下酯化3-羟基(收率＞70％)得到9(Ojima I.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，3423-3428)。9经常规方法用氢氟酸脱去硅烷保护基，再用氯甲酸三氯乙酯选择性保护C7和C10羟基得到(6)。
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-氟苯甲酰)-10-去乙酰巴卡亭III(6)-1
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，1.69(m，1H)，2.00(m，1H)，2.15(s，3H)，2.29(m，2H)，2.30(s，3H)，2.58(1H，m)，3.96(1H，d，J＝6.6Hz)，4.13，4.31(each 1H，ABq，J＝8.4Hz)，4.60，4.91(each 1H，ABq，J＝12.0Hz)，4.78(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.89(1H，m)，5.00(1H，d，J＝9Hz)，5.59(2H，m)，6.25(1H，s)，7.31(1H，m)，7.46(1H，m)，7.77(1H，m)，7.88(1H，m)；
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-甲氧基苯甲酰)-10-去乙酰巴卡亭III(6)-2。
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.12(s，3H)，1.13(s，3H)，1.70(m，1H)，2.02(m，1H)，2.15(s，3H)，2.27(m，2H)，2.32(s，3H)，2.59(1H，m)，3.98(1H，d，J＝6.6Hz)，4.14，4.31(each 1H，ABq，J＝8.4Hz)，4.60，4.92(each 1H，ABq，J＝12.0Hz)，4.76(2H，ABq，J＝11.7Hz)，4.88(1H，m)，5.00(1H，d，J＝9Hz)，5.61(2H，m)，6.24(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.5Hz)
实施例3
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-甲氧基苯甲酰)-3’N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(通式3所示)
在250mL干燥三口瓶中加入2.8g化合物(6)-1(3.1mmol)，3g化合物(7)-1(9.3mmol)，1.8g DCC(8.7mmol)，200mg DMAP和150mL无水甲苯。90℃反应0.5小时，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析，正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱得通式(8)中R为2，2，2-三氯乙氧羰基，R2为3-氟苯基的化合物(8)-1(白色无定形粉末，3.0g，收率80％)。
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.24(s，3H)，1.30(s，6H)，1.35(s，9H)，1.84-1.96(m，2H)，1.99(s，3H)，1.93(s，3H)，2.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.60(1H，m)，3.91(1H，d，J＝6.3Hz)，4.11，4.29(each 1H ，ABq，J＝9.1Hz)，4.48(1H，d，J＝6.6Hz)，4.61，4.91(each 1H，ABq，J＝11.7Hz)，4.78(2H，s)，4.91(1H，m)，5.10(1H，m)，5.58(1H，dd，J＝7.5，10.8Hz)，5.67(1H，d，J＝7.2Hz)，6.24(1H，s)，6.29(1H，t，J＝9.0Hz)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.9Hz)，7.46(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)。
取化合物(8)-11.5g(1.25mmol)溶于50mL98％的甲酸中，室温搅拌反应4小时。加水200mL稀释，碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得化合物7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-3’N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(3)-1(白色无定形粉末，1.2g，收率91％)。
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.11(s，3H)，1.20(s，3H)，1.84-1.96(m，2H)，1.83(s，3H)，1.93(s，3H)，2.24(m，2H)，2.37(s，3H)，2.58(1H，m)，3.39(1H，d，J＝4.5Hz)，3.91(1H，d，J＝7.0Hz)，4.20，4.31(each 1H，ABq，J＝8.5Hz)，4.61，4.91(each 1H，ABq，J＝11.7Hz)，4.68(1H，m)，4.78(2H，s)，4.78(1H，m)，5.30(1H，m)，5.56(2H，m)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz)，623(1H，s)，6.25(1H，t，J＝8.6Hz)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.9Hz)，7.456(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.7Hz)，7.987(1H，d，J＝7.8Hz)
根据相同的方法，高收率制得了通式3所代表的化合物。
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-甲氧基苯甲酰)-3’N-去叔丁氧羰基多烯紫杉醇(3-2)
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.24(s，3H)，1.84-1.96(m，2H)，1.85(s，3H)，1.95(s，3H)，2.25(m，2H)，2.38(s，3H)，2.59(1H，m)，3.40(1H，d，J＝4.5Hz)，3.94(1H，d，J＝7.0Hz)，4.21，4.31(each 1H，ABq，J＝8.5Hz)，4.61，4.91(each 1H，ABq，J＝12.0Hz)，4.68(1H，m)，4.78(2H，s)，4.78(1H，m)，5.30(1H，m)，5.56(2H，m)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz)，6.23(1H，s)，6.25(1H，t，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.5Hz)
实施例4
氯甲酸氟代叔丁酯(4-1)
在100mL的干燥三口瓶中加入1.96g三光气(6.7mmol)，40mL乙醚和2.2g化合物氟代叔丁醇(20mmol)，干冰浴冷至-40℃。搅拌下，吡啶(1.6g，20mmol)溶于15mL乙醚液缓慢滴入反应瓶中。升至0℃继续搅拌20小时。快速抽滤，滤液冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，0℃下加压蒸去乙醚得无色液体(4-1)2mL(冰箱放置备用)。
根据相同的方法，高收率制得通式4中的化合物
氯甲酸二氟代叔丁酯(4-2)
氯甲酸三氟代叔丁酯(4-3)
实施例5
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-氟代)苯甲酰-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(5-1)
将化合物(3-1)1.0g(0.95mmol)溶于120mL乙酸乙酯∶水(1∶1)中，冰水浴下搅拌滴加氯甲酸氟代叔丁酯308mg(2mmol)，继续搅拌反应两小时。分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析，石油谜∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱得7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-氟代)苯甲酰-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(5-1)(白色无定形粉末，0.8g，收率72％)。
根据相同的方法，高收率制得了化合物(5-2)、(5-3)、(5-4)。
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-氟代)苯甲酰-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(5-1)
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.24(s，3H)，1.35(s，6H)，1.84-1.96(m，2H)，1.79(s，3H)，1.93(s，3H)，2.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.58(1H，m)，3.39(1H，d，J＝4.5Hz)，3.91(1H，d，J＝7.0Hz)，4.20，4.31(each 1H，ABq，J＝8.5Hz)，4.25(2H，m)，4.61，4.91(each1H，ABq，J＝11.7Hz)，4.68(1H，m)，4.78(2H，s)，4.78(1H，m)，5.30(1H，m)，5.56(2H，m)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz)，6.23(1H，s)，6.25(1H，t，J＝8.6Hz)，7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.9Hz)，7.46(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-氟代苯甲酰)-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-二氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(5-2)
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.28(s，3H)，1.37(s，6H)，1.74-1.84(m，2H)，1.86(s，3H)，1.98(s，3H)，2.26(m，2H)，2.35(s，3H)，2.58(1H，m)，3.36(1H，d，J＝4.5Hz)，3.91(1H，d，J＝7.0Hz)，4.20，4.31(each 1H，ABq，J＝8.5Hz)，4.61，4.91(each 1H，ABq，J＝11.7Hz)，4.68(1H，m)，4.78(2H，s)，4.78(1H，m)，5.30(1H，m)，5.56(2H，m)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz)，6.22(2H，t，J＝57.0Hz)，6.23(1H，s)，6.25(1H，t，J＝8.6Hz)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.9Hz)，7.46(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)。
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-氟代)苯甲酰-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-三氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(5-3)
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.15(s，3H)，1.26(s，3H)，1.36(s，6H)，1.84-1.94(m，2H)，1.85(s，3H)，1.94(s，3H)，2.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.58(1H，m)，3.36(1H，d，J＝4.5Hz)，3.91(1H，d，J＝7.0Hz)，4.20，4.31(each 1H，ABq，J＝8.5Hz)，4.61，4.91(each 1H，ABq，J＝11.7Hz)，4.67(1H，m)，4.77(2H，s)，4.79(1H，m)，5.31(1H，m)，5.58(2H，m)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz)，6.23(1H，s)，6.25(1H，t，J＝8.8Hz)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.9Hz)，7.46(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)。
7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰基)-2-去苯甲酰-2-(3-甲氧基苯甲酰)-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(5-4)
1H NMR(CDCl3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.24(s，3H)，1.356(s，6H)，1.84-1.96(m，2H)，1.79(s，3H)，1.93(s，3H)，2.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.58(1H，m)，3.39(1H，d，J＝4.5Hz)，3.91(1H，d，J＝7.0Hz)，4.20，4.31(each 1H，ABq，J＝8.5Hz)，4.25(2H，m)，4.61，4.91(each1H，ABq，J＝11.7Hz)，4.68(1H，m)，4.78(2H，s)，4.78(1H，m)，5.30(1H，m)，5.56(2H，m)，5.70(1H，d，J＝7.2Hz)，6.23(1H，s)，6.25(1H，t，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(5H，m)，7.64(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)。
实施例6
3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇
取440mg化合物5-1和锌粉800mg加入甲醇20mL，冰醋酸3mL，60℃反应0.5小时。减压蒸干甲醇，残余加乙酸乙酯(60mL)稀释，1％HCl溶液，饱和碳酸氢钠和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇(40∶1)洗脱得化合物3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1-1)(白色无定形粉末，250mg，81％)。化合物(1-2)、(1-3)、(1-4)的制备方法同前，原料分别用相应的化合物(5-2)、(5-3)、(5-4)代替化合物(5-1)。
2-去苯甲酰-2-(3-氟代)苯甲酰-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1-1)
1H NMR(CD3COCD3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.19(s，3H)，1.36(s，6H)，1.70(s，3H)，1.82(m，1H)，1.89(s，3H)，2.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45(1H，m)，3.91(1H，d，J＝8.3Hz)，4.16(2H，s)，4.27(1H，m)，4.34-4.48(2H，m)，4.61(1H，m)，4.96(1H，d，J＝8.0Hz)，5.18(1H，m)，5.24(1H，s)，5.64(1H，d，J＝7.2Hz)，6.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.28(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.9Hz)，7.46(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)。
2-去苯甲酰-2-(3-氟代)苯甲酰-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-二氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1-2)
1H NMR(CD3COCD3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.19(s，3H)，1.35(s，6H)，1.70(s，3H)，1.82(m，1H)，1.89(s，3H)，2.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45(1H，m)，3.91(1H，d，J＝8.3Hz)，4.16(2H，s)，4.27(1H，m)，4.62(1H，d，J＝4.2Hz)，4.97(1H，d，J＝8.5Hz)，5.18(1H，m)，5.25(1H，s)，5.64(1H，d，J＝7.2Hz)，6.13(2H，t，J＝56.8Hz)，6.15(1H，t，J＝89Hz)，7.28(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.9Hz)，7.46(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)。
2-去苯甲酰-2-(3-氟代)苯甲酰-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-三氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1-3)
1H NMR(CD3COCD3，400Hz)δ1.12(s，3H)，1.17(s，3H)，1.33(s，6H)，1.71(s，3H)，1.83(m，1H)，1.86(s，3H)，2.24(m，2H)，2.35(s，3H)，2.46(1H，m)，3.93(1H，d，J＝8.3Hz)，4.16(2H，s)，4.27(1H，m)，4.62(1H，d，J＝4.2Hz)，4.94(1H，d，J＝8.5Hz)，5.17(1H，m)，5.27(1H，s)，5.64(1H，d，J＝7.2Hz)，6.17(1H，t，J＝8.9Hz)，7.29(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，t，J＝7.9Hz)，7.46(3H，m)，7.63(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，7.96(1H，d，J＝7.6Hz)。
2-去苯甲酰-2-(3-甲氧基苯甲酰)-3’N-去叔丁氧羰基-3’N-氟代叔丁氧羰基多烯紫杉醇(1-4)
1H NMR(CD3COCD3，400Hz)δ1.13(s，3H)，1.19(s，3H)，1.36(s，6H)，1.70(s，3H)，1.82(m，1H)，1.89(s，3H)，2.25(m，2H)，2.37(s，3H)，2.45(1H，m)，3.91(1H，d，J＝8.3Hz)，4.16(2H，s)，4.27(1H，m)，4.34-4.48(2H，m)，4.61(1H，m)，4.96(1H，d，J＝8.0Hz)，5.18(1H，m)，5.24(1H，s)，5.64(1H，d，J＝7.2Hz)，6.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(5H，m)，7.64(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)。
实施例7
最终产物对SK-OV-3人卵巢癌细进行了体外疗效评价实验。实验方法：SRB法；实验设计：药物浓度分1-0.0001(g/ml)5组。根据疗效评价计算抑制率.观察在不同浓度下药物对肿瘤细胞生长的抑制情况。抑制率＝(对照组值-用药组值)/对照组值×100％。
| 各浓度下药物对SK-OV-3细胞生长的抑制率(％) | ||||||
| 浓度(ug/ml) | 1 | 0.1 | 0.01 | 0.001 | 0.0001 | IC50(μg/ml) |
| 1-41-31-21-1多烯他赛 | 73716573- | 6064677372 | 6060677450 | 5049606846 | 3240596839 | 0.00160.0034＜0.0001＜0.00010.0034 |
从生物活性测试结果可以看出，化合物1-1(通式1中R、R3、R4和R5是氢，R1是氟代叔丁基，R2是3-氟苯基)和1-2(通式1中R、R3、R4和R5是氢，R1是二氟代叔丁基，R2是3-氟苯基)的活性是多烯他赛(多烯紫杉醇)的34倍以上。因而它们有可能成为潜在的新一代高效抗癌剂。
Claims (9)
1.一种具有如下分子式的紫杉醇衍生物，
式中R代表氢原子或者乙酰基；R1代表由单个或多个卤素取代的C3～C10的支链烷基；R2代表芳香基或取代芳香基，所述的取代芳香基上的取代基为卤素，C1～C6的烷氧基，氨基；R3代表氢或卤素取代基；R4和R5代表相同或不同的羟基保护基。
2.根据权利要求1的一种紫杉醇衍生物，其特征是所述的R2代表取代芳香基。
3.根据权利要求1或2的一种紫杉醇衍生物，其特征是所述的芳香基是苯基；所述的卤素是氟、氯、溴、碘；所述的羟基保护基是能增加紫杉醇衍生物水溶性的基团。
4.根据权利要求1或2的一种紫杉醇衍生物，其特征是所述的R2代表卤素、甲氧基、氨基取代的芳香基。
5.根据权利要求1或2的一种紫杉醇衍生物，其特征是所述的羟基保护基是H或-CO-X-Y，其中X代表-(CH2)n-(n＝1-3)和-CH＝CH-；Y代表-COOH和药学上可接受的盐、-SO3H和药学上可接受的盐、-NR6R7R8和药学上可接受的盐，R6、R7和R8可以分别是氢、烯基和C1-C6的烷基。
6.根据权利要求1的一种紫杉醇衍生物，其中R、R3、R4和R5是氢，R1是氟代叔丁基，R2是3-氟苯基；
或者R、R3、R4和R5是氢，R1是二氟代叔丁基，R2是3-氟苯基；
或者R、R4和R5是氢；R1是氟代叔丁基，R2是苯基，R3是氟取代基。
7.根据权利要求1或2所述的一种紫杉醇衍生物的制备方法，其特征是使下面通式(3)所示的化合物：
在有或没有碱存在下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与下面通式(4)所示的化合物进行反应：
随后得到的如通式(5)所示的产物与在有酸存在下，在没有溶剂条件下或在溶剂中与锌粉进行反应可得到通式(1)所示的化合物，
式中R、R1、R2和R3的定义与权利要求1相同。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是通式(3)所示的原料化合物的制备可以用通式(6)所示的化合物：
在碱与缩合剂存在下，在无水甲苯溶剂中与下面通式(7)所示的化合物进行反应：
式中R、R2和R3的定义与权利要求7相同。
9.根据权利要求1的一种紫杉醇衍生物，其特征用于制备抗肿瘤的药物。
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