FI111634B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, välituotteita ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, välituotteita ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111634B FI111634B FI933399A FI933399A FI111634B FI 111634 B FI111634 B FI 111634B FI 933399 A FI933399 A FI 933399A FI 933399 A FI933399 A FI 933399A FI 111634 B FI111634 B FI 111634B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mmol
- solution
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-oxazolyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 238
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N (e)-n-[[(e)-benzylideneamino]-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=N/C(C=1C=CC=CC=1)\N=C\C1=CC=CC=C1 VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SZJAHUUGXBBVSA-KSGSGGQMSA-N [(1S,2S,3R,4S,7R,10R,12R,15S)-4,12-diacetyloxy-1,15-dihydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)CC[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SZJAHUUGXBBVSA-KSGSGGQMSA-N 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWHCVWKYWKZHE-UONOGXRCSA-N (3r,4s)-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FZWHCVWKYWKZHE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N hydrofuramide Chemical compound C=1C=COC=1/C=N/C(C=1OC=CC=1)\N=C\C1=CC=CO1 CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- PMFXBVOLZORTNG-VQTJNVASSA-N (3r,4s)-1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1([C@H]([C@H](C1=O)O[Si](CC)(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N tert-butyl (3r,4s)-2-oxo-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N 0.000 description 4
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 4
- WOFZBULEMNEBJU-NEPJUHHUSA-N (3S,4S)-4-thiophen-2-yl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CS1 WOFZBULEMNEBJU-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 3
- MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N (3s,4s)-4-(furan-2-yl)-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CO1 MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- PRAZIOMYIVFGSC-LSDHHAIUSA-N propan-2-yl (2r,3r)-2-(furan-2-yl)-4-oxo-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1C1=CC=CO1 PRAZIOMYIVFGSC-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCRFFKJLWDLVOR-CABCVRRESA-N tert-butyl (2s,3s)-2-(furan-2-yl)-4-oxo-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CO1 LCRFFKJLWDLVOR-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- SVOJWUFZJFBFCX-CABCVRRESA-N tert-butyl (3s,4s)-2-oxo-4-thiophen-2-yl-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CS1 SVOJWUFZJFBFCX-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRKCTGUVCOZBJK-SFYZADRCSA-N [(2S,3S)-2-(furan-2-yl)-4-oxoazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CO1 HRKCTGUVCOZBJK-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- PVDRCWIZQDOSTO-SFYZADRCSA-N [(3s,4s)-2-oxo-4-thiophen-2-ylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CS1 PVDRCWIZQDOSTO-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- SEDXYIWTHWIZHY-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)methanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SEDXYIWTHWIZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LDPZKDYZCJRNLC-UHFFFAOYSA-N 1-silylazetidin-2-one Chemical compound [SiH3]N1CCC1=O LDPZKDYZCJRNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDOYLWKJXBKBV-ABSZOUAASA-N 7-deoxypaclitaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)CC[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 KNDOYLWKJXBKBV-ABSZOUAASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMSHCCNDCDLPA-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(=O)O)=CC=C3OC2=C1 SYMSHCCNDCDLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241001116495 Taxaceae Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N cathine Chemical compound C[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- MSZDOMFSWXWKTK-UHFFFAOYSA-N chloro-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MSZDOMFSWXWKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N o-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) chloromethanethioate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(Cl)=S)C(F)=C1F DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
- C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
- H01L21/02—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof
- H01L21/04—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof the devices having potential barriers, e.g. a PN junction, depletion layer or carrier concentration layer
- H01L21/48—Manufacture or treatment of parts, e.g. containers, prior to assembly of the devices, using processes not provided for in a single one of the subgroups H01L21/06 - H01L21/326
- H01L21/4814—Conductive parts
- H01L21/4821—Flat leads, e.g. lead frames with or without insulating supports
- H01L21/4839—Assembly of a flat lead with an insulating support, e.g. for TAB
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Description
111634
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, välituotteita ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien kasvaimenvastaisten ai neiden valmistusta ja niiden valmistamisessa käyttökelpoisia välituotteita. Erikoisemmin esillä oleva keksintö koskee 7-deoksitaksolin 7-deoksi-10-desasetyylioksi-taksolin ja niiden johdannaisten valmistusta.
10 Taksoli eristettiin ensimmäisen kerran marjakuusen,
Taxus brevifolia Nutt (Taxaceae), rungon kaarnasta ja sillä on seuraava rakenne [(C)2'-, 7-, 10- ja 13-asemat osoitettu] : 15 II /9 an 9, C^3 fy\, C 6 h 5·/χγ^ο 20 H B0/ I Xc COCfcHs
National Cancer Institute -laitoksen (NCI) rahoittamissa kliinisissä kokeissa taksoli on osoittanut lupaavia tulok-25 siä taisteltaessa kehittyneitä munasarja-, rinta- ja muita syöpätapauksia vastaan. Taksoli on äskettäin hyväksytty metastasoivan munasarjakarsinooman hoitamiseen.
Taksoli on ainutlaatuinen mitoosinvastaisten lääkkeiden joukossa siksi, että se edistää stabiilien mikrotu-30 bulusten kokoamista tubuliinista jopa silloin kun olosuh-_·· teet ovat muutoin epäedulliset. Lääke sitoutuu mikrotubu-
luksiin stabiloiden ne depolymerisaatiolta näin saattaen sekaisin tubuliini-mikrotubulus-tasapainon ja sen vuoksi inhiboiden mitoosia. Taksolin toimintamekanismia, toksiko-35 logiaa, kliinistä tehokkuutta jne. on tarkasteltu useissa artikkeleissa, kuten artikkelissa Rowinsky et ai., Taxol: A
2 111634
Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancer Inst., 82: sivut 1247 - 1259 (1990).
Sen jälkeen kun taksolin merkittävä tehokkuus syövän hoidossa oli keksitty, monet laboratoriot ovat panneet 5 alulle ohjelmia parempien farmakologisten profiilien si sältävien taksolianalogien suunnittelemiseksi. Sellaisessa ohjelmassa keksittiin esimerkiksi taksoteeri, jonka kaava on 10 fi PiJ) c 6Hs'^Y>^0'.......
15 H HO Ϊ AC
C0C6H5
Katso julkaisut Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituents and Variable C-21 20 Configurations, J. Med. Chem., 34, sivut 1176 - 1184 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, sivut 992 - 998 (1991) .
Suhteellisen vähän tiedetään taksolin rakenne-ak-·*· 25 tiivisuussuhteista (C)7- tai (C) 10-asemissa. Esimerkiksi
Kingston et ai. keskustelevat tiettyjen (C)7-estereiden ja epi-johdannaisen rakenne-aktiivisuussuhteista ainoastaan rajoitetusti julkaisussa Journal of Natural Products: The
Chemistry of Taxol, a Clinically Useful Anticancer Agent, 30 53, numero 1, sivut 1-12 (1990). Osana päämäärää, jossa ·· tutkittiin aktiivisuudelle keskeisiä rakennevaatimuksia taksolialueella, on kyetty poistamaan täysin (C)7- tai (C)7/(C)10-substituentit taksolista ja havaittu, että nämä deoksigenoidut taksolijohdannaiset sisältävät edelleen 35 kasvaimenvastaisen aktiivisuuden. Näin ollen tämän keksin- 3 111634 non tarkoitus on esittää 7-deoksitaksoli, 7-deoksi-10-de-asetyylioksitaksoli ja niiden johdannaiset.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, 5 jolla on kaava I
K f r'ψ o i?w-k 10 .....J. (I) 4h SOftX)o KO Af ÖAc ÖCOCgHg jossa 15 R1 on -CORz, jossa Rz on RO- tai R; R9 on Ci-6-alkyyli, C2-6~alkenyyli, C2-6~alkynyyli, C3-6~syklo-alkyyli tai kaavan -W-Rx- mukainen radikaali, jossa W on sidos, C2-6~alkeenidiyyli tai -(0Η2) t-, jossa t on 1 - 6; ja Rx on naftyyli, fenyyli tai heteroaryyli, ja Rx voi lisäksi 20 olla vaihtoehtoisesti substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella Ci-6-alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogee-nilla tai -CF3~ryhmällä; R2 on -OCOR, H, OH, -OR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO-(CH2)tR tai -OCOOR; ja 25 R ja R° ovat toisistaan riippumattomasti Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C3-6~sykloalkyyli, C2-6-alkynyyli tai fenyyli, vaihtoehtoisesti substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella Ci-6~alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai -CF3-ryhmällä.
30 Tämä keksintö koskee edelleen välituotteita, jotka ... on esitetty patenttivaatimuksissa 11, 14 ja 15. Keksintö koskee lisäksi patenttivaatimuksissa 16 ja 17 kuvattuja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi.
Tässä patenttihakemuksessa kerran määritellyt symbolit si-35 sältävät saman merkityksen koko patenttihakemuksessa, kunnes ne määritellään uudelleen.
4 111634
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan II mukaisen yhdisteen
R2 O
5 CH3 \-/cHg HO...../ yf .
(ii) H0 : ÖAc 10 = ÖCOCeHg annetaan reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, 15 Π (IV)
V
jossa R3 on tavanomainen hydroksisuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste 20 R’^ 0 .....( yf*' _ 1 (m) ör3
Η° ·: ÖAC
Γ . 25 i ÖCOC6Hs minkä jälkeen kaavan III mukaisesta yhdisteestä poistetaan hydroksisuojaryhmä R3, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
30 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan tehdä kaaviossa I esitetyn yleisen menetelmän mukaisesti. Kaavion vaiheessa (a) atsetidinoni IV:n annetaan reagoida kaavan II mukaisen yhdisteen (bakkatiini III -johdannainen) kanssa. Kaavan IV mukaisten atsetidinonien yleinen luokka on hyvin 35 tunnettu. 'Niiden synteesi tai niiden esiasteiden synteesi on julkaistu, kuten Holtonin toimesta EP-patent- 5 111634 tihakemuksessa nro 0 400 971 A2, joka on julkaistu 5.12.1990; Holtonin toimesta EP-patenttihakemuksissa nro 0 534 709 AI, 0 534 708 AI ja 0 534 707 AI, jotka kaikki on julkaistu 31.3.1993; myös Holtonin toimesta PCT-5 hakemusjulkaisussa nro WO 93/06 079, joka on julkaistu 1.4.1993; Ojima et ai. toimesta julkaisuissa Tetrahedron, 48, numero 34, sivut 6985 - 7012 (1992); Journal of Organic Chemistry, 56, sivut 1681 - 1683 (1991); ja Tetrahedron
Letters, 33, numero 39, sivut 5737 - 5740 (1992); Brieva et 10 ai. toimesta julkaisussa J. Org. Chem., 58, sivut 1068 -1075; ja Palomo et ai. toimesta julkaisussa Tetrahedron Letters, 31, numero 44, sivut 6429 - 6432 (1990); kaikki kymmenen kuvausta on liitetty tähän viitteiksi kokonaisuudessaan. Menetelmät, joihin voidaan soveltaa muunnoksia 15 muiden kaavan IV piiriin kuuluvien atsetidinonien tuottamiseksi, mutta joita ei ole spesifisesti kuvattu tässä tai yllä olevassa kymmenessä viitteessä tai julkaistu muualla, ovat ilmeisiä kenelle tahansa alan asiantuntijalle.
EP-patenttihakemukset 0 400 971 A2, 0 534 709 AI, 20 0 534 708 AI ja 0 534 707 AI ja julkaisu Tetrahedron, 48, numero 34, sivut 6985 - 7012 (1992) kuvaavat myös proses sit, joiden avulla kaavan IV mukaisten atsetidinonien luokan annetaan reagoida bakkatiini III -johdannaisten tai sen metallialkoksidin (C)13-hydroksiryhmän kanssa niin, että : ‘ 25 saadaan taksolianalogit, joilla on erilaiset (C)13- sivuketjut. Kaavion I vaiheessa (a) on edullista muuttaa (C)13-hiilessä oleva hydroksiryhmä metallialkoksidiksi ennen liittämistä. Mainitun metallialkoksidin metallika-tioni valitaan suositeltavasti ryhmän Ia tai ryhmän Ha 30 metalleista. Halutun metallialkoksidin muodostus voidaan '·· tehdä antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida vah van metalliemäksen, kuten litiumdi-isopropyyliamidin, Ci-6-alkyylilitiumin, litiumbis(trimetyylisilyyli)amidin, fe-nyylilitiumin, natriumhydridin, kaliumhydridin, litiumhyd-35 ridin tai niiden kaltaisen emäksen kanssa. Esimerkiksi kun 6 111634 halutaan litlumalkoksidi, kaavan II mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida n-butyylilitiumin kanssa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
5 Kaavio I
r / r*q / Κ^Τί A' Η0""·< Y 1 \ / Av 10 Vaihe (a)
HO : L
: ÖAc öcoc6h5
II
15 \ p R1 NH O C\^__/ *AA,.....ry°\l -► ÖR3 Vaihö <b>
H0 ! L
20 Ξ 0C0C6Hs
III
25 \ /° ÖH '-yC/H \^° H0 | Le λΟ = OCOCjHj
Kaavan II mukaisen bakkatiini III -johdannaisen numerointi tässä patenttihakemuksessa käytettynä on seu-35 raava: 7 111634
Rj O
5 ho........^ x\^A I ^ HO I ac 0 AC C0C6H5 10 Tässä käytettynä R3 on tavanomainen hydroksin suo jausryhmä. Tavanomaiset hydroksin suojausryhmät ovat osia, joita voidaan käyttää blokeeraamaan tai suojaamaan hydrok-sitoiminto ja ne ovat alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia. Mainitut ryhmät ovat suositeltavasti niitä, jotka 15 voidaan poistaa menetelmillä, jotka eivät johda mihinkään olennaiseen tuhoon molekyylin jäljelle jäävissä osissa. Esimerkit sellaisista helposti poistettavista hydroksin suojausryhmistä sisältävät klooriasetyylin, metoksimetyy-lin, 2,2,2-trikloorietyylioksimetyylin, 2,2,2-trikloori-20 etyylioksikarbonyylin (tai yksinkertaisesti trikloorietyy-lioksikarbonyylin), tetrahydropyranyylin, tetrahydrofura-nyylin, t-butyylin, bentsyylin, p-nitrobentsyylin, p-me-toksibentsyylin, difenyylimetyylin, tri-C^-alkyylisilyy-lin, trifenyylisilyylin ja niiden kaltaiset. Muita sopivia 25 suojausryhmiä, joita voidaan käyttää, löytyy julkaisun • * "Protecting Groups in Organic Synthesis", toinen painos, Theodora W. Greene ja Peter G.M. Wuts (1991, John Wiley & Sons), kappaleessa 2. Erikoisen edullinen suojausryhmä kaavan IV mukaisille yhdisteille on trietyylisilyyli. Vai-30 heessa (b) suojausryhmä R3 poistetaan. Jos R3 on tri-C^-alkyylisilyyli, kuten trietyylisilyyli, se voidaan poistaa fluori-ionilla tai mineraalihapolla alkoholissa tai aseto-nitriilissä. Poisto fluori-ionilla suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleeniklori-35 dissa, 1,4-dioksaanissa, DMF:ssä, kloroformissa tai niiden 8 111634 kaltaisessa liuottimessa; ja reaktioliuos voidaan puskuroida heikolla hapolla, kuten etikkahapolla. Esimerkki mineraalihaposta on suolahappo.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan tuottaa seuraa-5 vien kaavioiden II - IV prosessien mukaisesti. Menetelmiä voidaan helposti muunnella sellaisten kaavan II piiriin kuuluvien yhdisteiden tuottamiseksi, joita ei ole spesifisesti kuvattu. Menetelmien lisämuunnelmat samojen yhdisteiden tuottamiseksi hiukan eri tavalla ovat ilmeisiä alan 10 asiantuntijalle.
Kaavio II
s \ .O OH \ /P O^^SMe 15 „ \_/ch,J 1) NaH (1.5 eq.) eu ) fcH,! \l5-L THF/CS2 V / V_yCy>C>o Vaihe (a) VO i Ac HO I Ac ÖBz OBz
20 v VI
s RC Jl
S o o-^-SMe BUjSnH
CH, )-fcH,| PhH, AIBN
Et,Sia V_/ 80° c
Imidatsoli / \ yCHj _^ 25 7Γ7Γ ^ E,3Si0"( /W^\ Vaihe (c) .. Vaihe (b) \— HO I AC ÖBz
VII
BC RC
R o ? o 30 ch3 /—
: EI.SIO···/ 1 * ho····/ X
Vaihe (d) HO 3 Ac HO ί Ac OBz OBz VIII IIa 35 9 111634
Avainprosessi kaavan IIa mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa kaavassa Rc on OH, -OCOR, -OR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR tai -OCOOR, voidaan suorittaa reaktiolla, joka tunnetaan alalla nimellä Barton-deok-5 sigenaatioreaktio (radikaalin deoksigenaatio). Nyt on havaittu, että tämän reaktion soveltamiseksi onnistuneesti ainoastaan (C)7-hydroksiryhmän deoksigenaatioprosessiin, on kapean lämpötila-alueen, joka on noin 80 °C, käyttö kriittistä. Lisäksi niiden monien mahdollisuuksien joukos-10 sa, joilla derivatisoidaan (C)7-hydroksiryhmä jättöryhmäk-. si, esimerkiksi kuten Hartwig on ehdottanut yhteenvetoartikkelissaan Modern Methods for the Radical Deoxygenation of Alcohols: Tetrahedron, 39, numero 16, sivut 2609 - 2645 (1983), kaikki ryhmät eivät tunnu olevan sopivia (C)7-de-15 oksigenaatiolle. On havaittu esimerkiksi, että tähän mennessä derivatisointi pentafluorifenyylitionokarbonaatiksi ei voi johtaa deoksigenaatioon edes pidennetyn ajanjakson aikana 80 °C:ssa. Jos deoksigenaatio suoritetaan bentsee-nissä, on suositeltavaa silyloida yhdiste VI [vaihe (b)] 20 liukoisuuden parantamiseksi bentseeniin. Mutta vielä suo siteltavammin kaavan VI mukainen yhdiste voidaan suoraan muuttaa kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi, jos deoksigenaatio suoritetaan dioksaanissa noin 75 °C:ssa. Kaavion II yleisessä prosessissa suositeltava Rc-radikaali on asetyy-25 lioksi.
Kaavan Hb mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavion III mukaisella prosessilla.
«
Kaavio III
10 111634 Ρα °* /,° OSlttj
/==(. (I r-jCtOcsci_„ 1 °\ AyStA
Vaihe (a)
41 oV BzO
10 p n
BzO ^
IX
„ Λ //° flSlElj
10 «*» /AWL
HSoBtlj /=( | I _BC1_
Vaihe (b) *0' Vaihe (c) '“Π **
BzO
XI
/? OCSSBe 15 r-4'V cmjl 11 »il. C5,. Btl 1 °~~\ Α,αΛ
Vaihe (d) »o I ®c i7i \y bi°
BZO AC
XIII
XII
20 o 80°C C^] /
_BS|1 Bu 3_„ "O^XA/TnA
Vaihe (e) <r~\ n\S° 10 . X *c
BzO
I Ib 25 » · * On tärkeää, että yhdiste IX muodostaa litiumalkok-sidin, koska monet muut yritykset kemiallisesti erottaa toisistaan kaksi hydroksyyliryhmää kohdilla C-10 ja C-13 ovat epäonnistuneet muilla emäksillä, joita on koetettu: 30 kahdella hydroksiryhmällä on hyvin samanlainen reaktiivisuus. Tätä "litiumalkoksidi"-vaikutusta ei oltu ennakoitu, • * mutta se tuntuu olevan yleinen sallien C-10:n kitkattoman funktionalisoinnin C-13:n suhteen. Muut vaiheessa (e) käytetyt pelkistävät aineet, sisältäen trifenyltilnihydridin 35 ja tris(trimetyylisilyyli)silaanin, antoivat enemmän sivu- 11 111634 tuotteita. Jälleen deoksigenaatio [vaihe (e)] suoritetaan suositeltavasti noin 80 °C:ssa.
Suositeltavammassa menetelmässä kaavan Hb mukainen yhdiste voidaan saada suoraan yhdisteestä Vila kuumenta-5 maila sitä tolueeniliuoksessa, joka sisältää tributyltii-nihydrldi/AIBN-liuosta, noin 100 °C:ssa noin kuusi tuntia ja poistamalla trietyylisilyylisuojausryhmä. Katso kaavio Ula.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan tuottaa proses-10 silla, joka on kuvattu kaaviossa V, tai sen ilmeisellä muunnoksella. Menetelmään voidaan helposti tehdä muunnoksia sellaisten kaavan V piiriin kuuluvien yhdisteiden tuottamiseksi, joita ei ole spesifisesti kuvattu. Menetelmän lisämuunnelmat samojen yhdisteiden tuottamiseksi hiu-15 kan eri tavalla ovat ilmeisiä alan asiantuntijalle.
Kaavio lila s
20 Tf O^SMe Bu3SnH
/ V tolueeni, AIBN
I 100 - C
Vaihe (a) HO 1 Ac ÖBz 25 • ·
Vila
30 /° /P
CH3 /-b N ^V_V- M/V.
Et3sio"\ /Wn^Jv *" ho"\ \ -P-PPy Vaihe (b) y-^y HO I Ac HO ΐ Ac ÖBz OBz
O D
xxiii Hb
Kaavio V
12 111634 OH O 0R3 CH3 y-fCHji
c HO"*··/ J
0 \ / ΪΗ,R°RNC(=P)l, / F* :V° RC(0)U ROCfojt rsckl, HO : =
: OAc RP^),CX2[=0>U R-NOO, tai RL
ÖC0C6Hs Vaihe (a)
XXVI
10 cm \ 9 OR3
15 C\3 /VjL
HO"···/ \S ]---> nnCo Vaihe (b) : ÖAc ÖCOCgHj 20
XXVII
_m
,, \ / OH
25 CH3 \-fCHj HO \ /Ct, MD7 : OAc 30 ÖCOCgHs
Va
Kaaviossa V, kun kaavan XXVI mukaisen yhdisteen on annettu reagoida RL:n, RC(=0)L:n, R(CH2)tOC(=0)L:n, 35 R0C(=0)L:n, LS02R:n, LCONR°R:n, 0=C=N-R:n tai niiden anhyd- 13 111634 ridijohdannaisen kanssa, joissa kaavoissa L on tyypillinen jättöryhmä, kuten kloori, bromi, mesyyli, trifluorimetaa-nisulfonyyli tai tosyyli, voidaan saada kaavan XXVII mukainen yhdiste. Tässä käytettynä Rm on -OR, -OCOR, -0S02R, 5 -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR tai -OCOOR. Vaiheessa (a) tarvitaan yleensä emästä C-10-hydroksiryhmän protonin de-protonaation aloittamiseksi. Erikoisen käyttökelpoinen emäs vaiheeseen (a) on vahva emäs, kuten Cj.g-alkyylilitium, litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi tai niiden kaltainen 10 emäs käytettynä noin 1,1 ekvivalenttisena määränä. Depro-tonaatio emäksen avulla suoritetaan suositeltavasti ap-roottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, matalassa lämpötilassa tavallisesti vaihdellen välillä 40 -0 °C. R3:n poisto yhdisteestä XXVII muodostaa kaavan Va 15 mukaisen yhdisteen, joka kuuluu kaavan V mukaisten yhdisteiden piiriin.
Toisessa esimerkissä, kun kaavion II kaavan Ha mukaisen yhdisteen Rc-radikaali on bentsyylioksikarbonyy-lioksiryhmä, bentsyylioksikarbonyyliradikaali voidaan 20 poistaa katalyyttisellä hydrogenolyysillä ja tuloksena syntynyt hydroksiryhmä voidaan muuttaa Rm-radikaaliksi, joka on muu kuin kaavion V vaiheen (a) bentsyylioksikar-bonyylioksi niin, että saadaan lisää kaavan Ha piiriin kuuluvia yhdisteitä.
, 25 Esillä olevassa patenttihakemuksessa alaindeksinu- merot symbolin "C" jälkeen määrittävät niiden hiiliatomien määrän, jonka tietty ryhmä voi sisältää. Esimerkiksi Cx.6-alkyyli viittaa suoraketjuisiin ja haarautuneen ketjun sisältäviin alkyyliryhmiin, joissa on 1-6 hiiliatomia ja 30 sellaiset ryhmät sisältävät metyylin, etyylin, n-propyy-lin, isopropyylin, n-butyylin, t-butyylin, n-pentyylin, n-heksyylin, 3-metyylipentyylin tai niiden kaltaiset al-kyyliryhmät; C2_6-alkenyyli viittaa suoriin tai haarautuneisiin alkenyyliryhmiin, kuten vinyyli, allyyli, 1-prope-35 nyyli, isopropenyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli, 3-butenyy- 14 111634 li, metallyyli, 1,1-dimetyyliallyyli, 1-heksenyyli, 2-hek-senyyli tai niiden kaltaiset ryhmät; C3_6-sykloalkyyli viittaa syklopropyyliin, syklobutyyliin, syklopentyyliin tai sykloheksyyliin; C2_6-alkynyyli viittaa suoriin tai haarau-5 tuneisiin alkynyyliryhmiin, kuten etynyyli, propargyyli (2-propynyyli), 1-propynyyli, 2-butynyyli, 3-butynyyli, 1-heksynyyli, 4-metyyli-2-pentynyyli ja niiden kaltaiset ryhmät; C2_6-alkeenidiyyli viittaa sellaisiin ryhmiin, kuten etyleeni-1,2-diyyli (vinyleeni), 2-metyyli-2-buteeni-l,4-10 diyyli, 2-hekseeni-l,6-diyyli ja niiden kaltaiset ryhmät; C^-alkyylioksi (alkoksi) viittaa suoraan tai haarautuneeseen alkyylioksiryhmään, kuten metoksi, etoksi, n-propok-si, i-propoksi, n-butoksi, t-butoksi (t-butyylioksi), n-pentyylioksi, n-heksyylioksi tai 3-metyylipentyylioksi 15 muutamia mainiten; heteroaryyli viittaa viisijäseniseen aromaattiseen renkaaseen, joka sisältää ainakin yhden he-teroatomin, joka on valittu rikistä, hapesta tai typestä, mutta korkeintaan yhden rikki-, yhden happi- tai neljä typpiatomia; heteroaryyli viittaa myös kuusijäseniseen 20 aromaattiseen renkaaseen, joka sisältää 1-4 typpiatomia; ja halogeeni viittaa fluoriin, klooriin, bromiin tai jodiin. Esimerkit heteroaryylistä sisältävät tienyylin, fu-ryylin, pyrrolyylin, imidatsolyylin, pyratsolyylin, tiat-solyylin, isotiatsolyylin, oksatsolyylin, isoksatsolyy-.. 25 Iin, triatsolyylin, tiadiatsolyylin, oksadiatsolyylin, tetratsolyylin, tiatriatsolyylin, oksatriatsolyylin, pyri-dyylin, pyrimidyylin, pyratsinyylin, pyridatsinyylin, triatsinyylin, tetratsinyylin ja niiden kaltaiset renkaat. Atsetidinoni viittaa atsetidin-2-oniin (tai 2-atsetidino-30 niin). Esillä olevassa patenttihakemuksessa kaikki kerran määritellyt symbolit tarkoittavat samaa, kunnes ne määritellään uudelleen.
Tässä käytettynä t-butyylioksia ja t-butoksia käytetään vaihtovuoroisesti.
15 111634
Seuraavat spesifiset esimerkit kuvaavat esillä olevan keksinnön edustavien yhdisteiden synteesin eikä niitä pidä tulkita keksinnön aluetta tai piiriä rajoittaviksi. Menetelmiin voidaan tehdään muunnelmia sellaisten yhdis-5 teiden tuottamiseksi, jotka sisältyvät tähän keksintöön, mutta joita ei spesifisesti ole kuvattu. Lisäksi muunnelmat menetelmiin samojen yhdisteiden tuottamiseksi hiukan eri tavalla ovat myös ilmeisiä alan asiantuntijalle.
Kaikkien lämpötilojen on ymmärrettävä olevan ilmoi-10 tettu celciusasteina (C), kun ei ole erikseen spesifioitu. Ytimen magneettiresonanssispektriominaisuudet (NMR) viit-taavat kemiallisiin siirtymiin (6), jotka ilmoitetaan miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanin (TMS) suhteen, jota käytettiin viitestandardina. Suhteellinen alue, joka il-15 moitetaan protoni-NMR-spektritulosten eri siirtymille, vastaa vetyatomien määrää molekyylin tietyssä toiminnallisessa tyypissä. Siirtymien luonne mitä tulee niiden moninaisuuteen ilmoitetaan leveänä singlettinä (bs), leveänä duplettina (bd), leveänä triplettinä (bt), leveänä multi-20 plettinä (bm), leveänä kvartettina (bq), singlettinä (s), multiplettinä (m), duplettina (d), kvartettina (q), triplettinä (t), dupletin duplettina (dd), tripletin duplettina (dt) ja kvartetin duplettina (dq). NMR-spektrien muodostuksessa käytetyt liuottimet ovat DMS0-d6 (perdeuterodi-. 25 metyylisulfoksidi), D20 (deuteroitu vesi), CDC13 (deutero- kloroformi) ja muut tavanomaiset deuteroidut liuottimet. "Vaiht." tarkoittaa CD30D:n kanssa vaihtokelpoista. (Esimerkiksi "d plus vaiht." tarkoittaa duplettia plus vaihtokelpoista signaalia. Kokonaissignaali romahtaa ainoastaan 30 dupletiksi sen jälkeen kun toinen protoni on vaihdettu). "Sis." tarkoittaa sisältäen.
Infrapunaspektrikuvaus (IR) sisältää ainoastaan ne absorptioaaltonumerot (cm-1), joilla on toiminnallisen ryhmän tunnistuksen kannalta arvoa.
16 111634
Celite on Johns-Manvilie Products Corporation -yhtiön rekisteröity tuotemerkki piimaalle.
Tässä käytetyt lyhenteet ovat tavanomaisia lyhenteitä, joita käytetään alalla laajasti. Jotkin niistä 5 ovat:
Ac : asetyyli
Ar : aryyli
Bz : bentsoyyli
Cbz : bentsyylioksikarbonyyli 10 DCI : kemiallinen desorptioionisaatio DMF : dimetyyliformamidi DMSO : dimetyylisulfoksidi FAB : nopea atomin pommitus h : tunti (tuntia) 15 HRMS : korkean erotyskyvyn sisältävä massaspektrometria
LiHMDS: litiumheksametyylidisilatsaani tai litiumbis(tri-metyylisilyyli)amidi HMDS : heksametyylidisilatsaani i-ProH: isopropyylialkoholi 20 min : minuutti (minuuttia) MS : massaspektrometria
Ph : fenyyli tBu : tertiaaributyyli TES : trietyylisilyyli 25 THF : tetrahydrofuraani TLC : ohutkerroskromatografia
Esimerkki 1
7-[(metyylitio)karbonotioyylioksi]bakkatiini III
(Via, kaavan VI mukainen yhdiste, jossa Rc on ase-30 tyylioksi)
Bakkatiini III (750 mg, 1,278 mmol) liuotettiin vedettömään THF:ään (20 ml) ja lisättiin imidatsolia (8,7 mg, 0,128 mmol) yhtenä eränä. Huoneenlämpötilassa lisättiin natriumhydridiä (50-prosenttinen mineraaliöljyssä, 35 77 mg, 1,597 mmol). Kun kaasuntuotto oli loppunut (10 17 111634 min), lisättiin kerralla hiilidisulfidia (4,6 ml). Kun oli pidetty kolme tuntia huoneenlämpötilassa, keltaista liuosta käsiteltiin metyylijodidilla (0,238 ml, 3,835 mmol) ja sekoitettiin yli yön. Käsittely etyyliasetaatilla ja ve-5 dellä antoi otsikon ksantaatti Via -yhdisteen raakana öljynä. Osa tästä puhdistettiin nopealla kromatografiällä silikageelissä (eluoiden 1:1-etyyliasetaatti/heksaani-liuoksella) karakterisointia varten (kiinteä valkoinen aine); 1H-NMR (CDC13) δ 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,58 (bt, 10 1H) 7,45 (m, 2H) 6,35 (m, 1H) 6,29 (s, 1H) 5,63 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 4,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 4,69 (bq, 1H) 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4,03 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 2,91 (m, 1H) 2,44 (s, 3H) 2,29 - 1,50 (m, 16H, sis. singletit kohdilla 2,27, 2,13, 2,08, 1,89, kukin 3H) 15 1,12 (s, 3H) 1,05 (s, 3H); IR (filmi) 3554 (leveä), 1734, 1718, 1708, 1266, 1244, 1220, 1204, 1102, 1070, 1052 cm'1; 13C-NMR (d6-DMS0, 75,5 Hz) 6 202,2, 169,9, 168,4, 165,2, 145,8, 133,4, 130,2, 130,0, 129,6, 128,8, 82,7, 80,5, 79,4, 76,7, 75,6, 75,2, 74,0, 66,0, 55,7, 46,8, 42,5,
20 31,5, 26,5, 22,2, 20,5, 17,7, 15,2, 11,3; FABMS (ΝΟΒΑ) M+H
laskettu yhdisteelle C33H41S2011 677; löydetty 677. Vaihtoehtoinen menetelmä 1:
Bakkatiini III (394 mg, 0,672 mmol) liuotettiin THF:ään (5 ml) ja CS2:ten (1 ml). Tähän liuokseen lisät- .. 25 tiin NaH:ta (40,3 mg, 60 %, 1,009 mmol). Lisättiin myös » € katalyyttinen määrä imidatsolia. Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Sitten lisättiin Mel:ia (122,8 μΐ, 2,016 mmol). 40 minuutin kuluttua liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös kromatografoitiin silikagee-30 Iissä (eluoiden heksaaneissa olevalla 20-, 50-, 60-pro- senttisellä etyyliasetaatilla) saaden 260 mg (saanto: 57,2 %) otsikon tuotetta yhdessä 98,5 mg:n kanssa (saanto: . 25 %) 7-epibakkatiinia.
Vaihtoehtoinen menetelmä 2: 35 Liuokseen, jossa oli bakkatiini III:ta (3,3 g, 5,62 mmol) 100 ml:ssa THF:ää ja 25 ml:ssa CS2:ta, lisättiin 18 111634
NaH:ta (350 mg, 60 %, 8,75 mmol) ja liuosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten lisättiin imidatsolia (330 mg) ja reaktiota sekoitettiin 90 minuuttia ja sitten lisättiin Melria (1,05 ml, 16,8 mmol) ja liuosta sekoitettiin neljä 5 tuntia lisää. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoiden l:l-heksaani/etyyliasetaattiliuoksella) saaden 2.2 g otsikon yhdistettä (saanto: 58 %).
10 Esimerkki 2 7-[(metyylitio)karbonotioyylioksi]-13-trietyylisi-lyylioksibakkatiini III (Vila)
Raakana öljynä oleva esimerkin 1 yhdiste Via liuotettiin vedettömään DMF:ään (5 ml) ja sitä käsiteltiin 15 imidatsolilla (870 mg, 12,78 mmol) ja trietyylisilyyliklo-ridilla (2,10 ml, 12,78 mmol) huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Veden lisäyksen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin voimakkaasti vedellä ja sitten kuivattiin. Nopea kromatografia silikageelissä (eluoiden 20 heksaaneissa olevalla 20-%:isella etyyliasetaatilla) antoi yhdisteen Vila lasimaisena kiinteänä aineena (saanto: 209 mg, 20 %:n saanto kahdessa vaiheessa); 1H-NMR (CDC13) 6 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,58 (bt, 1H) 7,44 (m, 2H) 6,34 (m, 1H) 6,30 (s, 1H) 5,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H) 4,99 - 4,83 25 (m, 2H) 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4.03 (d, J * 7,0 Hz, 1H) 2,91 (m, 1H) 2,44 (s, 3H) 2,30 - 1,60 (m, 15H, sis. singletit kohdilla 2,27, 2,10, 2,05, 1,90, kukin 3H) 1,15 - 1,00 (m, 15H) 0,65 (m, 6H); MS, laskettu yhdisteelle 03-^550^8281: 790, löydetty: 790.
30 Vaihtoehtoinen menetelmä: 7-ksantaattibakkatiini Via (193,4 mg, 0,286 mmol) liuotettiin vedettömään DMF:ään (2,86 ml). Tähän liuokseen lisättiin imidatsolia (77,9 mg, 1,14 mmol), jonka jälkeen lisättiin trietyylisilyylikloridia (192 μΐ, 1,14 mmol). 35 Reaktiota sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. 12 19 111634 tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin EtOAc:lla (150 ml), orgaaninen kerros pestiin vedellä ( 3 x 10 ml) ja suolavedellä (1 x 10 ml). Sitten orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin tyhjiössä. Jäännös kromatogra-5 foitiin silikageelissä (eluoiden heksaaneissa olevalla 20-%:isella Et0Ac:lla) saaden 163 mg (saanto: 72,0 %) otsikon tuotetta.
Esimerkki 3 7-deoksi-13-trietyylisilyylioksibakkatiini III 10 (Villa, kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa Rc on asetyylioksi)
Vedettömässä bentseenissä (5 ml) olevaa yhdistettä Vila (182 mg, 0,230 mmol) kuumennettiin 80 °C:seen tribu-tyltiinihydridin (0,310 ml, 1,150 mmol) ja AIBN:n (2,2*-15 atsobisisobutyronitriili, 10 mg) läsnä ollessa. Kolmen tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Kromatografia silikageelissä (eluoiden heksaanissa olevalla 20-%:isella etyyliasetaatilla) antoi yhdisteen Villa öljynä.
20 Esimerkki 4 7-deoksibakkatiini III (Haa, kaavan Ila mukainen yhdiste, jossa Rc on asetyylioksi)
Yhdiste Villa liuotettiin THFiään (5 ml) ja sitä käsiteltiin tetrabutyyliammoniumfluoridilla (1 M THF:ssä, 25 0,50 ml, 0,50 mmol) kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lai mennos etyyliasetaatilla ja pesu vedellä ja suolavedellä, jonka jälkeen suoritettiin kromatografia silikageelissä (eluoiden 1:1-etyyliasetaatti/heksaaniliuoksella), antoi yhdisteen Ilaa valkoisena lasimaisena kiinteänä aineena 30 (saanto: 63 mg, 58 % kahdessa vaiheessa); ^-NMR (CDC13) 6 Γ 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,59 (bt, 1H) 7,48 (m, 2H) 6,46 • «
(s, 1H) 5,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H) 4,95 (bd, 1H) 4,84 (m, 1H) 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 3,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H) 2,45 - 1,00 (m, 26H, sis. singletit 35 kohdilla 2,31, 2,23, 2,03, 1,71, 1,10, 1,06, kukin 3H); IR
20 111634 (filmi) 3514 (leveä), 1734, 1712, 1374, 1274, 1242, 1110, 1070, 1018, 754 cm’1; 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) 6 206,6, 170.6, 169,7, 167,2, 144,6, 133,6, 130,1, 129,7, 129,5, 128.6, 84,5, 81,7, 79,0, 75,7, 74,8, 72,4, 67,8, 52,9, 5 45,7, 42,5, 38,8, 35,1, 27,0, 26,4, 22,6, 20,9, 20,6, 14.6, 14,2; HRMS, laskettu yhdisteelle C31H3g010 (MH+): 571,2543, löydetty: 571,2528.
Vaihtoehtoinen menetelmä:
Liuokseen, joka sisälsi ksantaatti Via:ta (1,38 g, 10 2,03 mmol) typpikaasun alla 50 ml:ssa dioksaania, josta kaasut oli poistettu, lisättiin tributyltiinihydridiä (2,7 ml, 10,0 mmol) ja katalyyttinen määrä AIBN:ää (107 mg). Liuos kuumennettiin 70 °C:seen 30 minuutiksi, jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin 15 silikageelin yllä (1:1-heksaani/etyyliasetaatti) saaden 1,015 g otsikon 7-deoksibakkatiini III:ta (saanto: 87 %). Esimerkki 5
7-trietyylisilyylioksi-10-desasetyylibakkatiiniIII
(IX) 20 10-desasetyylibakkatiini III (Taxus baccata -kas vista, 628,0 mg, 1,150 mmol) liuotettiin vedettömään DMF:ään (6 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitä käsiteltiin imidatsolilla (312,8 mg, 4,595 mmol) ja klooritri-etyylisilaanilla (0,772 ml, 4,60 mmol). Seosta sekoitet-25 tiin 0 °C:ssa neljä tuntia, sitten laimennettiin etyyli- • < asetaatilla (150 ml) ja pestiin perusteellisesti vedellä ja suolavedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (eluoiden heksaanissa olevalla 50-%:isella etyyliasetaa-30 tiliä) saaden otsikon tuote vaahtona (saanto: 586 mg, 77 %). Tämän yhdisteen ovat kuvanneet Greene et ai., J. Am.
• ·
Chem. Soc., 110, sivu 5917 (1988).
21 111634
Esimerkki 6 10-pentafluorifenyylitionokarbonaatti-7-trietyyli- silyylioksibakkatiini lii (X)
Yhdiste IX (319 mg, 0,485 mmol) liuotettiin vedet-5 tömään THFzään (5 ml), jäähdytettiin -40 °C:seen ja sitä käsiteltiin n-butyylilitiumilla (1,58 M heksaaneissa, 0,384 ml, 0,606 mmol). Kun oli ollut 40 minuuttia tässä lämpötilassa, lisättiin pentafluorifenyyliklooritionofor-maattia (0,086 ml, 0,536 mmol) raakana ruiskulla. Reaktio-10 seosta sekoitettiin -20 °C:ssa 90 minuuttia, sitten reaktio lopetettiin kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin silikageeli-kromatografiällä (eluoiden heksaanissa olevalla 40 % etyy-15 liasetaatilla) saaden yhdiste X vaahtona (saanto: 320 mg, 74 %); 1H-NMR (CDC13) δ 8,09 (d, 2H) 7,56 (t, 1H) 7,44 (m, 2H) 6,78 (s, 1H) 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 4,96 - 4,89 (m, 2H) 4,49 (dd, J = 10,2 Hz, J' = 6,6 Hz, 1H) 4,12 (AB q, 2H) 3,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 2,55 - 0,44 (m, 43H); MS, 884 20 (MH*).
Esimerkki 7 10-desasetyylioksi-7-trietyylisilyylioksibakkatiini III (XI)
Tionokarbonaatti X (119 mg, 0,135 mmol) liuotet-25 tiin vedettömään tolueeniin (3 ml) ja sitä käsiteltiin AIBN:llä (2 mg). Liuoksesta poistettiin kaasut vedettömällä typellä, sitten lisättiin tributyltiinihydridiä (0,055 ml, 0,202 mmol). Sen jälkeen liuosta kuumennettiin 90 °C:ssa yksi tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännöksen 30 kromatografia silikageelissä (eluoiden heksaanissa oleval-
f la 40-%:isella etyyliasetaatilla) antoi yhdisteen XI
• ( (saanto: 87 mg, 99 %) värittömänä vaahtona; 1H-NMR (CDC13) δ 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 7,56 (bt, 1H) 7,44 (m, 2H) 5,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H) 4,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H) 4,78 (bs, 1H) 35 4,48 (dd, J = 10,4 Hz, J' = 6,6 Hz, 1H) 4,09 (AB q, 2H) 22 111634 4,06 (d, J = 6,7 Hz, 1H) 3,74 (d, J = 14,8 Hz, 1H) 3,35 (bd, 1H) 2,44 (m, 1H) 2,25 (s, 3H) 2,22 - 0,45 (m, 42H); MS, 642 (MH+).
Esimerkki 8 5 10-desasetyylioksibakkatiini III (XII)
Yhdiste XI (120 mg, 0,187 mmol) liuotettiin aseto-nitriiliin (3,5 ml) ja liuos jäähdytettiin -10 °C:seen. Lisättiin konsentroitua HCl:oa (36 %, 0,060 ml) ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seos laimennettiin etyyliase-10 taatilla (75 ml) ja pestiin kyllästetyllä vesipohjaisella natriumbikarbonaatilla ja suolavedellä, sitten kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin nopealla sili-kageelikromatografiällä (eluoiden heksaanissa olevalla 70-%:isella etyyliasetaatilla) saaden desilyloitu 10-des-15 asetyylioksibakkatiini III (XII) vaahtona (saanto: 75 mg, 76 %); ^-NMR (CDC13) δ 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H) 7,60 (m, 1H) 7,45 (m, 2H) 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 4,97 (bd, J = 9,4 Hz, 1H) 4,81 (bt, 1H) 4,36 - 4,28 (m, 2H) 4,17 - 4,07 (m, 3H) 3,82 (d, J = 15,6 Hz, 1H) 3,43 (bd, J = 15,6 Hz, 20 1H) 2,60 (m, 1H) 2,28 - 1,73 (m, 14H, sis. singletit kohdilla 2,27, 1,93, 1,62, kukin 3H) 1,11 (s, 3H) 1,04 (s, 3H); HRMS, laskettu yhdisteelle C29H3709 (MH+): 529,2438, löydetty: 529,2432.
Esimerkki 9 25 7-[(metyylitio)karbonotioyylioksi]-10-desasetyyli oksibakkatiini III (XIII)
Yhdiste XII (75 mg, 0,142 mmol) liuotettiin vedettömään THF:ään (2 ml) ja hiilidisulfidiin (0,5 ml). Sitten lisättiin natriumhydridiä ( 60-prosenttinen mineraaliöljys-30 sä, 8,5 mg, 0,213 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Lisättiin jodimetaania (0,026 ml, • · 0,426 mmol) ja reaktion annettiin jatkua yön yli. Sitten liuotin poistettiin ja jäännös puhdistettiin silikagee-likromatografiällä (eluoiden heksaanissa olevalla 50 -
35 70-%:isella etyyliasetaatilla) saaden ksantaatti XIII
111634 23 vaahtona (saanto: 46,4 mg, 53 %); 1H-NMR (CDC13) 6 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H) 7,59 (m, 1H) 7,44 (m, 2H) 6,44 (dd, J = 10,4 Hz, J' = 7,3 Hz, 1H) 5,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 4,97 (bd, J = 9,4 Hz, 1H) 4,78 (bt, 1H) 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 5 1H) 4,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 4,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 3,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H) 3,35 (bd, J = 15,4 Hz, 1H) 2,55 (m, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,28 (m, 14H, sis. singletit kohdilla 2,27, 1,95, 1,83, kukin 3H) 1,1 (s, 3H) 1,07 (s, 3H); HRMS, laskettu yhdisteelle C31H3909S2 (MH*): 619,2036, löy-10 detty: 619,2017.
Esimerkki 10 7-deoksi-10-desasetyylioksibakkatiini III (Hb)
Ksantaatti XIII -yhdistettä (36 mg, 0,058 mmol) takaisinvirtautettiin bentseenissä (1 ml) AIBN:n (2 mg) ja 15 tributyltiinihydridin (0,079 ml, 0,290 mmol) läsnä ollessa argonkaasun alla kolme tuntia. Reaktioseoksen konsentroin-ti ja jäännöksen nopea silikageelikromatografia (eluoiden heksaaneissa olevalla 40-%:isella etyyliasetaatilla), jonka jälkeen suoritettiin erotus muista komponenteista 20 HPLC:lla (korkeapainenestekromatografia), antoi yhdisteen Hb vaahtona (16,8 mg, saanto: 56 %); XH-NMR (CDC13) 6 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H) 7,56 (m, 1H) 7,45 (m, 2H) 5,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 4,94 (bd, 1H) 4,79 (bs, 1H) 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 4,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 4,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 25 3,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H) 3,34 (bd, J = 16,2 Hz, 1H) 2,35 - 1,40 (m, 17H, sis. singletit kohdilla 2,27, 1,90, . 1,67, kukin 3H) 1,06 (s, 3H) 1,02 (s, 3H); HRMS, laskettu yhdisteelle C29H3708 (MH*): 513,2488, löydetty: 513,2502.
Vaihtoehtoinen menetelmä: 30 Yhdiste XIII (160 mg, 0,255 mmol) liuotettiin ve- dettömään THF:ään (2 ml). Tähän liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa tetrabutyyliammoniumfluoridia (766 μΐ, 1 M, 0,766 mmol). Reaktiota sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin ja jäännös kromato-35 grafoitiin silikageelissä (eluoiden heksaaneissa olevalla 24 111634 50 - 70-%:isella etyyliasetaatilla) saaden 115 mg (saanto: . 87,9 %) haluttua otsikon yhdistettä.
Esimerkki 11 (3R,4S)-4-fenyyli-3-trietyylisilyylioksi-2-atseti-5 dinoni (XXII)
Vedettömässä dikloorimetaanissa (15 ml) olevaa (L)-treoniinimetyyliesterihydrokloridia (1,26 g, 7,44 mmol) sekoitettiin imidatsolin (1,01 g, 14,89 mmol) ja t-butok-sidifenyylisilyylikloridin (2,274 g, 7,816 mmol) kanssa 16 10 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jaettiin osiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen faasi pestiin 5-%:isella vesipohjaisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin saaden 2,88 g raakaa öljyä, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa; 15 1H-NMR (CDC13) 6 7,70 - 7,25 (m, 10H) 4,44 (m, 1H) 3,62 (s, 3H) 3,31 (d, J = 3 Hz, 1H) 2,12 (bs, 2H) 1,3 - 1,15 (m, 12H).
Vedettömässä dikloorimetaanissa (10 ml) olevaa edellä mainittua öljyä (548 mg, 1,414 mmol) käsiteltiin 20 bentsaldehydillä (0,158 ml, 1,55 mmol) huoneenlämpötilassa yli yön niin, että läsnä oli 4 A molekyyliseuloja, kaavan XV mukaisen yhdisteen saamiseksi in situ. Samalla kun liuosta, joka sisälsi yhdisteen XV, jäähdytettiin -40 °C:n lämpötilaan, lisättiin trietyyliamiinia (0,20 ml, 1,698 25 mmol), jonka jälkeen lisättiin asetoksiasetyylikloridia (XIV) (0,182 ml, 1,698 mmol) 10 minuutin aikana. Seoksen annettiin saavuttaa huoneenlämpötila neljän tunnin aikana ja tuote jaettiin osiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin edelleen vedellä ja suolavedellä, 30 kuivattiin ja konsentroitiin. Silikageelikromatografia (eluoiden 1:4-EtOAc/heksaaniliuoksella) antoi 411 mg yhdistettä XVI 3R,4S : 3S,4R -diastereomeerien noin 10:1-seoksena.
Tätä vedettömässä THF:ssä (2 ml) olevaa diastereo-35 meerien seosta (245,1 mg, 0,414 mmol) käsiteltiin etikka- 25 111634 hapolla (0,15 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoridilla (TBAF, 1 M THF:ssä, 1,20 ml). Liuosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se jaettiin osiin etyyliasetaatin ja 5-%risen vesipohjaisen natriumbikarbonaatin 5 kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin. Nopea silikageelikromatografia käyttäen 1:1-etyyliasetaat-ti/heksaaniliuosta eluenttina antoi 66 mg (saanto: 50 %) yhdistettä XVII (yksi diastereomeeri) vaahtona; ^-NMR (CDC13) 6 7,42 - 7,25 (m, 5H) 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 5,09 10 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 4,28 (m, 1H) 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 1,73 (s, 3H) 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Vedettömässä dikloorimetaanissa (100 ml) olevaa kaavan XVII mukaista yhdistettä (9,8 g, 0,0305 mmol) käsiteltiin -78 °C:ssa trietyyliamiinilla (9,40 ml, 0,0671 15 mol) ja metaanisulfonyylikloridilla (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mol). Liuoksen annettiin saavuttaa huoneenlämpötila yön aikana. Reaktioseos jaettiin osiin veden ja dikloorimetaa-nin kesken. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella vesipohjaisella natriumbikarbonaatilla, laimennetulla vesipohjai-20 sella HCl:lla, vedellä ja suolavedellä ja konsentroitiin saaden yhdiste XVIII raakana öljyjäännöksenä. Raaka jäännös (10,0 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja liuoksen läpi laskettiin otsonia -78 °C:ssa, kunnes liuoksessa säilyi sininen väri. Metyylisulfidin (11 ml) lisäys .. 25 ja reaktioseoksen konsentrointi antoi kaavan XIX mukaisen yhdisteen (raaka).
Kaavan XIX mukainen yhdiste liuotettiin THF:ään (150 ml) ja sitä käsiteltiin -78 °C:ssa hydratsiinihydraa-tilla (10 ml). Kahden tunnin kuluttua seos kaadettiin lai-30 meaan vesipohjaiseen HCl:oon ja etyyliasetaattiin ja kaksi faasia erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin lisähapolla, vedellä ja suolavedellä ja konsentroitiin saaden raakatuo-te, joka puhdistettiin silikageelikromatografialla käyttäen metyleenikloridissa olevaa 1 - 5-%:ista metanolia 35 eluenttina saaden 4,40 g (saanto: 71 %) kaavan XX mukaista 26 111634 yhdistettä; 1H-NMR (CDC13) δ 7,38 - 7,24 (m, 5H) 6,31 (bs, 1H) 5,87 (bm, 1H) 5,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H) 1,67 (s, 3H).
Jäähdytettyyn (-5 °C) seokseen, jossa oli 1 M vesipohjaista K0H:ta (140 ml) ja asetonitriiliä (100 ml), 5 lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli yhdistettä XX (2,39 g, 11,22 mmol) asetonitriilissä (130 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml), vedellä (50 ml) ja kyllästetyllä vesipohjaisella bikarbonaatilla (50 ml). Orgaaninen faasi 10 erotettiin ja vesipohjaista kerrosta uutettiin lisää etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin saaden kaavan XXI mukainen yhdiste (raaka), joka kiteytettiin uudelleen heksaani/asetonista (sp. 184 - 6 °C); saanto 15 1,53 g (saanto: 82 %).
Vedettömässä THFrssä (5,0 ml) olevaan atsetidinoni XXI:een (580 mg, 3,55 mmol) lisättiin imidatsolia (265,5 mg, 3,90 mmol), jonka jälkeen lisättiin trietyylisilyyli-kloridia (TESC1, 0,654 ml, 3,90 mmol). Seoksen annettiin 20 sekoittua yksi tunti. Lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, 10-%:isella vesipohjaisella HCl:lla ja kuivattiin. Silikageelikromatografia (eluoiden heksaanissa olevalla 25 % etyyliasetaatilla) antoi 670 mg (saanto: 68 %) yhdistettä XXII vaahtona.
» * 111634 27
Kaavio IV
n CL51Pk|0 te« ICO. ,v u#> X ·«, V/ <aNi L.c 5 «» » ,„"· jf% ICO.
mr.ieoi y nci —f u#\_ y»
„ — A* ~ A* —K
COOBt COOle I
XVII xvm coo,e
XIX
—X · x —x
XX XXI
λ1 XXII
Esimerkki 12 20 (3R,4S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-fenyyli-3-trietyy- lisilyylioksi-2-atsetidinoni (IVa) (C2H5)3Si(H /h
Py*
OtBu
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (3R, 4S)-4-fenyy- li-3-trietyylisilyylioksi-2-atsetidinonia (XXII) (2,200 g, 7,92 mmol) vedettömässä THF:ssä (25 ml), lisättiin N,N-di-30 isopropyylietyyliamiinia (1,65 ml, 9,510 mmol, 1,2 ekviv.) 0 °C:ssa argonkaasun alla. Liuosta sekoitettiin 5 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin di-t-butyylidikarbonaattia (2,080 g, 9,510 mmol, 1,2 ekviv.) ja 4-dimetyyliaminopyri-diiniä (193,6 mg, 1,591 mmol, 0,20 ekviv.). Reaktioseosta 35 sekoitettiin 0 °C:ssa 60 minuuttia. Liuos laimennettiin 28 111634 lisäämällä etyyliasetaattia (25 ml). Tuloksena syntynyt liuos pestiin suolavedellä, 10-%:isella NaHC03:lla, 10- %:isella HCl-liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin saaden raakayhdiste (öljy). Yhdiste lisäpuhdistet- 5 tiin nopealla silikageelikromatografiällä (eluoiden hek-saaneissa olevalla 15-%:isella etyyliasetaatilla) saaden 2,4 g (saanto: 83 %) otsikon β-laktaamia valkoisena kiinteänä aineena; XH-NMR (CDC13) δ 7,28 (m, 5H) 5,03 (m, 2H) 1,39 (s, 9H) 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 9H) 0,43 (m, 6H).
10 Esimerkki 13 (3R, 4S)-l-bentsoyyli-4-fenyyli-3-trietyylisilyy- lioksi-2-atsetidinoni (IVb) (C2H5bSiO\ /h
15 o^V
Ph
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (3R, 4S)-4-fenyy- 11- 3-trietyylisilyylioksi-2-atsetidinonia (XXII) (1,000 g, 20 3,601 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (25 ml), lisättiin N,N- di-isopropyylietyyliamiinia (0,689 ml, 3,961 mmol, 1,1 ekviv.) 0 °C:ssa argonkaasun alla. Liuosta sekoitettiin viisi minuuttia, jonka jälkeen lisättiin bentsoyyliklori-dia (0,459 ml, 3,961 mmol, 1,1 ekviv.) ja 4-dimetyyliami-25 nopyridiiniä (96,5 mg, 0,790 mmol, 0,20 ekviv.). Reaktio-seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml). Tuloksena syntynyt liuos pestiin suolavedellä, 10-%:isella NaHC03:lla, 10-%:isella HCl-liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdu-30 tettiin saaden raakayhdiste öljynä. Yhdiste lisäpuhdistet-tiin nopealla silikageelikromatografiällä (eluoiden hek-saaneissa olevalla 15-%:isella etyyliasetaatilla), joka antoi 1,04 g (saanto: 80 %) otsikon β-laktaamia öljynä; 1H-NMR (CDC13) δ 8,07 - 8,00 (m, 2H) 7,59 - 7,45 (m, 3H) 35 7,37 - 7,31 (m, 5H) 5,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H) 0,83 - 0,77 (m, 9H) 0,54 - 0,42 (m, 6H).
29 111634
Esimerkki 14 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2' -O-trietyy- lisilyyli-7-deoksitaksoli (lila) 5 ft aco /9 tBuO^Nj 0
c 6 H '"( ffikA
10 5i(C2H5)3 q S Ac H 0 COC6H5
Kaksikaulaiseen pulloon, jossa oli argonkaasua, laitettiin 7-deoksibakkatiini III:ta (Haa) (24 mg, 0,042 15 mmol). Pullosta poistettiin ilma ja se pestiin argonilla kolme kertaa. Ruiskua käyttäen lisättiin THF:ää (1,0 ml) ja tuloksena syntynyt kirkas liuos jäähdytettiin -40 eC:seen (asetonitriili/kuivajäähaude) ja sekoitettiin. Sekoitettuun liuokseen lisättiin n-butyylilitiumia (1,6 M 20 liuos heksaaneissa, 32,5 ml, 0,052 mmol), jonka jälkeen lisättiin THF:ssä (0,5 ml) olevaa atsetidinoni IVa:ta (31,7 mg, 0,084 mmol) kahden minuutin aikana. Reaktioseos lämmitettiin välittömästi 0 °C:seen ja sekoitettiin 40 minuutin ajan ennen reaktion lopettamista kyllästetyllä 25 . NH4Cl-liuoksella (3,0 ml). Vesipohjainen liuos uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjiössä saaden öljy. Raakatuote antoi nopean silikageeligromatografian (eluoiden heksaaneissa olevalla 25-%:isella etyyliasetaa-30 tiliä) jälkeen otsikon yhdisteen lila (saanto: 19,5 mg, 52 %); 1H-NMR (CDCI3) 6 8,11 (d, J - 8,2 Hz, 2H) 7,62 -*! 7,28 (m, 8H) 6,45 (s, 1H) 6,28 (bt, J = 8,9 Hz, 1H) 5,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 5,45 (bd, 1H) 5,25 (bd, 1H) 4,95 (dd, J = 8,2 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H) 4,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 4,34 35 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 3,78 (d, J = 30 111634 8,4 Hz, 1H) 2,52 (s, 3H) 2,47 - 2,25 (m, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,19 - 1,40 (m, UH) 1,34 - 1,20 (m, 12H) 1,14 (s, 3H) 0,62 (t, J = 8,4 Hz, 9H) 0,22 - 0,48 (m, 6H).
Esimerkki 15 5 N-debent soyy1i-N-1 -but oks ikarbonyy 1 i - 7-deoks itakso- li (la) 1 AcO 0 10 tBuO'-'NJ 0 Cff3 /
r H λιιιι"·\ X
C&H5 ΐ \ H 0 5 a c H 0 15 coc6h5
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä lila (13,5 mg, 0,0142 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 eC:n lämpötilassa, lisättiin vesipohjaista HCl:oa (2,6 ml, 36-%:inen liuos). Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia. 20 Ohutkerroskromatografia tässä vaiheessa osoitti lähtömateriaalin kulutuksen. Reaktio lopetettiin ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml). Yhdistetty liuos pestiin suolavedellä ja 10-%:isella vesipohjaisella natriumbikar-bonaattiliuoksella, kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaat-25 ti) ja konsentroitiin tyhjiössä saaden raakatuote. Puhdistus nopealla silikageelikromatografiällä (eluoiden hek-saaneissa olevalla 30-%:isella etyyliasetaatilla) antoi
10,2 mg (saanto: 86,4 %) otsikon yhdistettä Ia; 1H-NMR
(CDClj) δ 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 7,66 - 7,23 (m, 8H) 6,47 30 (s, IH) 6,20 (bt, J = 8,3 Hz, 1H) 5,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 5,39 - 5,17 (m, 2H) 4,92 (dd, J = 8,5 Hz, J' = 2,5 Hz, 1H) 4,60 (m, 1H) 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 3,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 3,27 (d, J = 4,2 Hz, 1H) 2,46 - 1,92 (m, UH) 1,87 (s, 3H) 1,74 (s, 3H) 1,64 - 1,39 35 (m, 2H) 1,31 (s, 9H) 1,24 (s, 3H) 1,15 (s, 3H); HRMS las- 31 111634 kettu yhdisteelle C45H56N014 (MH*): 834,3701, löydetty: 834,3691.
Esimerkki 16 2'-O-trietyylisilyyli-7-deoksitaksoli (Illb) 5
XAcO O
iQ ........\ S i (C 2H5) 3 0 1 °ki
H O
C0C6H5
Kaksikaulaiseen pulloon, jossa oli argonkaasua, 15 laitettiin 7-deoksibakkatiini III:ta (Haa) (62 mg, 0,108 mmol). Pullosta poistettiin ilma ja se pestiin argonilla kolme kertaa. Ruiskua käyttäen lisättiin THF:ää (1,0 ml) ja tuloksena syntynyt kirkas liuos jäähdytettiin -40 °C:n lämpötilaan (asetonitriili/kuivajäähaude). Tähän sekoitet-20 tuun liuokseen lisättiin n-butyylilitiumia (1,43 M liuos heksaaneissa, 91 ml, 0,173 mmol), jonka jälkeen lisättiin THF:ssä (0,5 ml) olevaa atsetidinoni IVb:tä (66,3 mg, 0,174 mmol). Liuos lämmitettiin välittömästi 0 eC:seen ja sekoitettiin 45 minuutin ajan ennen reaktion lopettamista 25 kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella (3,0 ml). Vesipohjainen liuos uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjiössä saaden öljy. Raaka öljy antoi nopean silikageeli-gromatografian (eluoiden heksaaneissa olevalla 25-%:isella 30 etyyliasetaatilla) jälkeen otsikon yhdisteen (Illb) vaah-• tona (saanto: 63 mg, 61 %); XH-NMR (CDC13) 6 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H) 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H) 7,64 - 7,29 (m, 11H) 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 6,46 (s, 1H) 6,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H) 5,73 - 5,67 (m, 2H) 4,95 (dd, J = 8,2 Hz, J' = 2,6 Hz, 35 1H) 4,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 4,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 4,26 32 111634 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 3,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 2,56 (s, 3H) 2,50 - 2,25 (m, 1H) 2,22 (s, 3H) 2,18 - 2,06 (m, 2H) 1,91 (s, 3H) 1,86 - 1,71 (m, 6H) 1,58 (dd, J = 13,2 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H) 1,23 (s, 3H) 1,14 (s, 3H) 0,87 - 0,76 (m, 9H) 5 0,58 - 0,35 (m, 6H).
Esimerkki 17 7-deoksitaksoli (lb) AAcO 0
Ml |B 0. / ^ 6** 5 I U \ H 0 % Ac 15 H 0 coc6h5
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä Illb (60 mg, 0,063 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 °C:ssa, lisättiin vesipohjaista HCl:oa (15,8 ml, 36-%:inen liuos). 20 Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia. Ohutkerroskroma- tografia tässä vaiheessa osoitti lähtömateriaalin kulutuksen. Reaktio lopetettiin ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml). Yhdistetty liuos pestiin suolavedellä ja . 10-%:isella vesipohjaisella natriumbikarbonaatilla, kui-25 vattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin tyhjiössä saaden raakatuote. Puhdistus nopealla silika-geelikromatografiällä (eluoiden heksaaneissa olevalla 30-%:isella etyyliasetaatilla) antoi 45 mg (saanto: 87 %) otsikon yhdistettä ]Nb vaahtona; 1H-NMR (CDC13) 6 8,15 (d, 30 J = 7,6 Hz, 2H) 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 2H) 7,63 - 7,30 (m, UH) 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 6,42 (s, 1H) 6,21 (bt, J = 8,8 Hz, 1H) 5,79 (dd, J = 8,9 Hz, J' = 2,7 Hz, 1H) 5,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 4,91 (dd, J = 9,0 Hz, J' = 2,2 Hz, 1H) 4,77 (dd, J = 5,2 Hz, J' = 2,7 Hz, 1H) 4,31 (d, J = 8,3 35 Hz, 1H) 4,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 3,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 33 111634 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 2,35 - 2,05 (m, 10H) 2,00 - 1,83 (m, 2H) 1,80 (s, 3H) 1,77 - 1,70 (m, 3H) 1,55 (dd, J = 13,0 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H) 1,20 (s, 3H) 1,15 (s, 3H); HRMS laskettu yhdisteelle C47H52H013 (MH+): 838,3439, löydetty: 5 838,3436.
Esimerkki 18 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2' -O-tr ie tyyli silyy li-7-deoksi-10-desasetyy Iloksi taksoli (IIIc)
10 i L
tBuO^^NH 0 C?3 /
C 6 H s^T"° “3AvA
Ö 15 Si(C2H5)3 q I ?c
H 0 AC
C OC 6H 5
Kaksikaulaiseen pulloon, jossa oli argonkaasua, laitettiin 7-deoksi-10 desasetyylioksibakkatiini III:ta 20 (lib) (39,0 mg, 0,076 mmol). Pullosta poistettiin ilma ja se pestiin argonilla kolme kertaa. Ruiskua käyttäen lisättiin THF:ää (1,0 ml) ja tuloksena syntynyt kirkas liuos jäähdytettiin -40 °C:seen (asetonitriili/kuivajäähaude). Sekoitettuun liuokseen lisättiin n-butyylilitiumia (0,061 25 ml, 0,083 mmol, 1,35 M liuos heksaaneissa), jonka jälkeen • lisättiin THF:ssä (0,5 ml) olevaa atsetidinoni IVa:ta (43,0 mg, 0,114 mmol) kahden minuutin aikana. Reaktioseos lämmitettiin välittömästi 0 °C:seen ja sekoitettiin 45 minuutin ajan ennen reaktion lopettamista kyllästetyllä 30 NH4Cl-liuoksella (3,0 ml). Vesipohjainen liuos uutettiin etyyliasetaatilla; orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön • · - magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjiössä saaden öljy. Raakatuote antoi nopean silikageeligromatografiän (eluoiden heksaaneissa olevalla 25-%:isella etyyliasetaa-35 tiliä) jälkeen otsikon yhdisteen (IIIc) (saanto: 37 mg, 34 111634 55,3 %); 1H-NMR (CDC13) 6 8,19 - 8,08 (m, 2H) 7,62 - 7,19 (m, 8H) 6,17 (bt, 1H) 5,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 5,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H) 5,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 4,94 (dd, J = 9,0 Hz, J' = 2,1 Hz, 1H) 4,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 4,32 (d, J = 5 8,4 Hz, 1H) 4,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 3,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 3,84 (d, J = 16,5 Hz, 1H) 3,35 (d, J = 16,5 Hz, 1H) 2,54 - 1,08 (m, 31H, sis. singletit kohdilla 2,53, 3H; 1,75, 3H; 1,71, 3H; 1,62, 3H; 1,35, 9H; 1,19, 3H; 1,12, 3H) 0,86 - 0,65 (m, 9H) 0,58 - 0,26 (m, 6H).
10 Esimerkki 19 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-deoksi-10-desasetyylioksitaksoli (Ic)
15 A CH
t B u 0' 0 C\l_/ c6n-·\
H 0 j AC
20 H C0C6H5
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä IIIc (30,0 mg, 0,033 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 °C:ssa, lisättiin vesipohjaista HCl:oa (0,0063 ml, 36-%:inen 25 liuos). Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia. TLC tässä vaiheessa osoitti lähtömateriaalin kulutuksen. Reaktio lopetettiin ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml), yhdistetty liuos pestiin suolavedellä ja 10-%:isella vesipohjaisella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin 30 (vedetön magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin tyhjiössä ; saaden raakatuote. Puhdistus nopealla silikageelikromato- grafiällä (eluoiden heksaaneissa olevalla 30-%:isella etyyliasetaatilla) antoi 20 mg (saanto: 77 %) otsikon yhdistettä; 1H-NMR (CDClj) δ 8,14 - 8,11 (m, 2H) 7,63 - 7,30 35 (m, 8H) 6,13 (bt, 1H) 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 5,42 (d, 35 111634 J = 9,5 Hz, 1H) 5,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 4,94 (dd, J = 8,9, J* = 2,1 Hz, 1H) 4,60 (bd, J = 1,6 Hz, 1H) 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 3,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 3,83 (d, J = 16,5 Hz, 1H) 3,38 - 3,32 (m, 2H) 5 2,37 - 1,08 (m, 31H, sis. singletit kohdilla 2,37, 3H; 1,72, 3H; 1,71, 3H; 1,67, 3H; 1,33, 9H? 1,19, 3H; 1,12, 3H).
Esimerkki 20 2'-0-trietyylisilyyli-7-deoksi-10-desasetyylioksi-10 taksoli (Hid) X m
Ph p 0 LV__/
Si(C2H5)3 o f Ac H 0 C0C6H5 20 Kaksikaulaiseen pulloon, jossa oli argonkaasua, laitettiin 7-deoksi-10-desasetyylioksibakkatiini III:ta (Hb) (45 mg, 0,087 mmol). Pullosta poistettiin ilma ja se . pestiin argonilla kolme kertaa. Ruiskua käyttäen lisättiin THF:ää (1,0 ml) ja tuloksena syntynyt kirkas liuos jäähdy-25 tettiin -40 eC:seen (asetonitriili/kuivajäähaude). Sekoi-• tettuun liuokseen lisättiin n-butyylilitiumia (0,066 ml, 0,10 mmol, 1,52 M liuos heksaaneissa), jonka jälkeen lisättiin THF:ssä (0,5 ml) olevaa atsetidinoni IVb:tä (59,6 mg, 0,16 mmol). Liuos lämmitettiin välittömästi 0 °C:seen 30 ja sekoitettiin 45 minuutin ajan. TLC tässä vaiheessa osoitti ainoastaan pienen tuotemäärän olemassaolon. Lisät-tiin lisämäärä n-BuLi:ia (0,066 ml, 0,10 mmol, 1,52 M liuos heksaaneissa). Reaktioseosta sekoitettiin lisää 60 minuuttia ennen reaktion lopettamista kyllästetyllä NH4C1-35 liuoksella (3,0 ml). Vesipohjainen liuos uutettiin etyyli- 36 111634 asetaatilla; orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin tyhjiössä saaden öljy. Raaka öljy antoi nopean silikageeligromatografian (eluoi-den heksaaneissa olevalla 30-%:isella etyyliasetaatilla) 5 jälkeen otsikon yhdisteen (Illd) (saanto: 18 mg, 23 %) yhdessä lähtöyhdisteen (Ilb) kanssa (talteensaatu saanto: 25 mg). Talteensaatuun lähtömateriaaliin perustuva saanto Oli 51 %; 1H-NMR (CDC13) δ 8,15 - 8,12 (m, 2H) 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 2H) 7,72 - 7,24 (m, 6H) 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 10 6,16 (bt, J = 8,0 Hz, 1H) 5,69 - 5,65 (m, 2H) 4,95 (dd, J = 7,0 Hz, J' = 2,0 Hz, 1H) 4,66 (bd, J = 2,0 Hz, 1H) 4,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 4,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 3,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H) 3,83 (d, J = 16,5 Hz, 1H) 3,34 (d, J = 16,5 Hz, 1H) 2,53 - 1,04 (m, 27H, sis. singletit kohdilla 15 2,52, 3H; 1,76, 3H; 1,71, 6H; 1,14, 3H; 1,00, 3H) 0,85 - 0,78 (m, 9H) 0,52 - 0,37 (m, 6H).
Esimerkki 21 7-deoksi-10-desasetyylioksitaksoli (Id) X c„ r4-
Ph p 0 LV—/
c 6 H
25 u * I 0 H 0 = Ac H 0 C0C6H5
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä Illd (18,5 mg, 0,02 mmol) asetonitriilissä (1,0 ml) -5 °C:ssa, 30 lisättiin vesipohjaista HCl:oa (0,004 ml, 36-%:inen . liuos). Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia. TLC tässä vaiheessa osoitti lähtömateriaalin kulutuksen. Reaktio lopetettiin ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 ml). Yhdistetty liuos pestiin suolavedellä ja 10-%:isella vesi-35 pohjaisella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin 37 111634 (vedetön magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin tyhjiössä saaden raakatuote. Puhdistus nopealla silikageelikromato-grafiällä (eluoiden heksaaneissa olevalla 50-%:isella etyyliasetaatilla) antoi 7,5 mg (saanto: 47 %) yhdistettä 5 Id; 1H-NMR (CDC13) 6 8,16 - 8,13 (m, 2H) 7,75 - 7,72 (m, 2H) 7,61 -7,26 (m, 6H) 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 6,11 (bt, J = 8,0 Hz, 1H) 5,78 (dd, J = 8,9 Hz, J' - 2,5 Hz, 1H) 5,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 4,92 (dd, J = 9,0, J’ = 2,5 Hz, 1H) 4,76 (bs, 1H) 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 4,24 (d, J -10 8,3 Hz, 1H) 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H) 3,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H) 3,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H) 3,35 (d, J = 16,5 Hz, 1H) 2,43 -1,07 (m, 27H, sis. singletit kohdilla 2,37, 3H; 1,71, 3H; 1,68, 3H; 1,65, 3H; 1,15, 3H; 1,11, 3H). Esimerkki 22 15 7-deoksi-10-desasetyylioksi-13-trietyylisilyyliok- sibakkatiini III (XXIII)
E t g S i 0..........( VH3/L^A
H0 L Ac 0 B z 25 Yhdiste Vila (416,3 mg, 0,527 mmol) liuotettiin • · ‘ vedettömään tolueeniin (10,5 ml). Tähän liuokseen lisät tiin katalyyttinen määrä AIBN:ää ja tuloksena syntyneestä liuoksesta poistettiin kaasut vedettömällä N2:lla viiden minuutin ajan. Lisättiin tributyltiinihydridiä (708,7 μΐ, 30 2,63 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 100 "C:ssa kaksi tuntia. Sitten lisättiin toinen annos tributyltiinihydri- • · diä (425,3 μΐ, 1,581 mmol). Reaktiota kuumennettiin 5,5 tuntia 100 °C:ssa. Reaktio oli täydellinen tässä vaiheessa. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sili-35 kageelikromatografia (eluoiden heksaaneissa olevalla 38 111634 20-%:isella etyyliasetaatilla) antoi 320 mg (saanto: 97 %) otsikon yhdistettä.
Esimerkki 23
Hydrobentsamidin, PhCH(-N=CHPh)2, valmistus 5 Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, jossa oli mekaa ninen sekoitin ja lämpömittari, lisättiin yksi litra konsentroitua NH4OH-liuosta (noin 30 %) (14,8 mol). Lisättiin 500 ml:ssa 2-propanolia oleva bentsaldehydiliuos (265 g, 2,50 mol) yhtenä annoksena. Seosta sekoitettiin voimak-10 kaasti noin 22 °C:ssa 43 tuntia. Tuloksena syntynyt liete suodatettiin ja suodoskakku pestiin vedellä (1 litra). Kun oli kuivattu tyhjiössä, saatiin 242,4 g hydrobentsamidia valkoisena kiinteänä aineena (sp. 100 - 102 °C) saannon ollessa 97,4 %.
15 Yllä olevaa menetelmää voidaan seurata valmistet taessa bis-imiinit, joiden yleinen kaava on R9CH(-N=CHR9)2: se on, hydrofuramidi (R9 = 2-furyyli) hydrotienamidi (R9 = 2-tienyyli).
Esimerkki 24 20 (±) -cis-3-asetyylioksi-l- [ (fenyyli) (bentsylidi-imi- no)metyyli]-4-fenyyliatsetidin-2-oni (XXIXa) CH3C(0)0^ ^Ph
/ —N
25 c> 'cH—N—CHPh
: ' I
Ph
Kolmikaulaiseen 1 litran pyöreäpohjäiseen pulloon, jossa oli lämpömittari, magneettisekoitin ja tippasuppilo, 30 lisättiin hydrobentsamidia (30,00 g, 100,5 mmol) ja etyyliasetaattia (150 ml). Sekoittaen ja argonkerroksen alla reaktioseos jäähdytettiin 5 °C:seen ja lisättiin trietyy-liamiinia (16,8 ml, 121 mmol). Sitten lisättiin etyyliasetaatissa (300 ml) olevaa asetoksiasetyylikloridiliuosta 35 (12,4 ml, 116 mmol) tipoittain 90 minuutin aikana. Kun oli 39 111634 pidetty 16 tuntia tässä lämpötilassa, reaktioseoksen annettiin lämmetä 20 °C:seen (1,5 tuntia) ja se siirrettiin erotussuppiloon. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vesipohjaisella NH4Cl-liuoksella (kyllästetty) (150 ml, 5 100 ml), vesipohjaisella NaHC03-liuoksella (kyllästetty) (120 ml) ja suolavedellä (120 ml). Karakterisointitarkoituksia varten otsikon yhdiste voidaan eristää tässä vaiheessa kuivattamalla orgaaninen faasi MgS04:n yllä, suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjiössä. Tämä antoi halu-10 tun tuotteen kvantitatiivisena raakasaantona punaisena lasimaisena aineena.
HPLC-puhtaus (ala): 87,9 % (diastereomeerien 1:1-seos); 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 8,45 (s, 1H, N=CH), 7,80 - 7,85 (m, 1H, Ph), 7,60 - 7,65 (m, 1H, Ph), 7,26 -15 7,50 (m, 9H, Ph), 7,00 - 7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5 H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3C0); IR (KBr): v (cm-1) = 1763 (C=0), 1641 (C=N); UV 20 (metanoli); \maksimi (nm) = 216, 252.
Esimerkki 25 (+)-cis-3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni (XXXa) 0^0(0)0 .Ph
“ A
O
Etyyliasetaatissa (500 ml) oleva yllä olevan esimerkin 24 yhdisteen liuos siirrettiin varovasti argonvir-30 ran alla 2,0 litran Parrin pulloon, joka sisälsi aktivoidulla puuhiilellä olevaa 10-%:ista palladiumia (6,00 g). Tätä seosta käsiteltiin vedyllä (4 atm) 20 tunnin ajan, jonka jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla Celite-tyynyn läpi. Suodoskakku lietettiin etyyliasetaattiin (200 35 ml), sekoitettiin (10 minuuttia) ja suodatettiin. Suodos- 40 111634 kakku huuhdeltiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja suodok-set yhdistettiin. Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella HCl:lla (300 ml) ja molemmat kerrokset suodatettiin sint-terilasisuppilon läpi valkoisen saostuman (dibentsyyli-5 amiini»HCl) poistamiseksi, joka huuhdeltiin etyyliasetaatilla (100 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin toisella annoksella 10-%:ista HCltoa (200 ml). Yhdistetyt 10-%:iset HCl-pesut uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pes-10 tiin vesipohjaisella NaHC03-liuoksella (kyllästetty) (300 ml) ja suolavedellä (250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:n yllä, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjiössä lopulliseksi 75 ml:n tilavuudeksi. Tämä seos jäähdytettiin 4 °C:seen ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. 15 Suodoskakku pestiin heksaanilla (200 ml) saaden 16,12 g (78,1 %:n kokonaissaanto hydrobentsamidista) otsikon yhdistettä valkoisina neuloina.
Sp. = 150 - 151 °C; HPLC-puhtaus (ala): 99,8 %; 1H-NMR (CDClj, 200 MHz): δ = 7,30 - 7,38 (m, 5H, Ph), 6,54 20 (bs, vaihtokelpoinen, 1H, NH), 5,87 (dd, J = 2,7, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CHjCO); IR (KBr): \> (cm-1) = 3210 (N-H), 1755 (C=0); KF: 0,17 %; anal, laskettu yhdisteelle CuHnN03: C, 64,38; H, 5,40; N, 6,83. Löydetty: C, 64,07; H, 5,34; N, 6,77.
25 Esimerkki 26 • · (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(2-furyyli)(2-furyylime-tylenimino)metyyli]-4-(2-furyyli)atsetidin-2-oni (XXIXb) 30 f~\
AcO Ay
\_/ O
O WCH-O 6 ° 41 111634
Otsikon yhdiste valmistettiin seuraten esimerkissä 24 kuvattua menetelmää, paitsi että hydrobentsamidin sijasta käytettiin hydrofuramidia ja reaktio suoritettiin 18,6 mmol:n (vastaa 100 mmol) mittakaavassa. Näin ollen 5 hydrofuramidi (5,00 g, 18,6 mmol), trietyyliamiini (3,11 ml, 22,3 mmol) ja asetoksiasetyylikloridi (2,30 ml, 21,4 mmol) antoivat 6,192 g (saanto: 90,4 %) otsikon yhdistettä vaaleanpunaisena siirappina.
Saatiin diastereomeerien 1:1-seoksena; 1H-NMR 10 (CDC13; 200 MHz): δ 8,211 (s, 0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14 - 7,59 (m, 3H, furyyli), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 0,5H, furyyli), 6,83 (d, J - 3,5 Hz, 0,5H, furyyli), 6,10 - 6,53 (m, 6H, furyyli, NCHN), 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J = 15 4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J = 4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CH3C0), 1,88 (s, 1,5H, CH3C0); IR ( f ilmi ): \> (cm-1) = 1778, 1753 (C=0), 1642 (C=N); UV (metanoli): Xrnak-simi (nm) = 220, 278.
Esimerkki 27 20 (±)-cis-3-(asetyylioksi)-4-(2-furyyli)atsetidin-2- oni (XXXb)
AcCwO
25 J-NH
C>
Otsikon yhdiste valmistettiin seuraten esimerkissä 25 kuvattua menetelmää, paitsi että tuote eristettiin pre-paratiivisella TLC:lla ja reaktio suoritettiin 2,7 mmol 30 mittakaavassa perustuen hydrofuramidin alkuperäiseen määrään. Näin ollen esimerkin 26 raakatuote (1,00 g) liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (50 ml) ja lisättiin aktivoidulla puuhiilellä olevaan 10-%:iseen palladiumiin (150 mg). Raa'an kiinteän aineen puhdistus preparatiivi-35 sella TLC:lla (2 mm:n silikageeli, eluoiden 1:1-etyyliase- 42 111634 taatti/heksaaniliuoksella) antoi 386 mg (65,8 %:n korjattu kokonaissaanto hydrofuramidista) otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena. Tämä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniliuoksesta.
5 Sp. = 118 - 119 "C; HPLC-puhtaus (ala): 99,4 %; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 7,44 (t, J = 1,3 Hz, 2H, furyy-li), 6,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H, furyyli), 6,21 (bs, vaihtokelpoinen, 1H, NH), 5,88 (dd, J = 2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3),
5,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CH3C0); IR
10 (KBr): v> (cm'1) = 3203 (N-H), 1756, 1726 (C=0); UV (meta- noli): λmaksimi (nm) = 222.
Esimerkki 28 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(2-tienyyli)(2-tienyyli- metylenimino)metyyli]-4-(2-tienyyli)atsetidin-2-15 oni (XXIXc)
Aco D 5
20 0 y-N=cH-Q
o
Otsikon yhdiste valmistettiin seuraten esimerkissä 24 kuvattua menetelmää, paitsi että hydrobentsamidin si-25 jasta käytettiin hydrotienamidia. Näin ollen hydrotien-amidi (30 g, 94,7 mmol), trietyyliamiini (15,84 ml, 114 mmol) ja asetoksiasetyylikloridi (11,6 ml, 108 mmol) antoivat otsikon yhdisteen viskoosina öljynä. Saatu tuote sisälsi diastereomeerien seoksen. 1H-NMR (CDC13): δ 8,52 30 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,45 (d, .- J = 4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 35 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
43 111634
Esimerkki 29 (±) -cis-3- (asetyylioksi) -4- (2-tienyyli )atsetidin- 2-oni (XXXc) 5 AcO Jl \
J—NH
0
Etikkahapon 70-%:inen vesipohjainen liuos (0,35 ml 10 jääetikkahappoa ja 0,15 ml vettä) lisättiin yhtenä osana sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdistettä XXIXc (0,431 g, 1,03 mmol) dikloorimetaanissa (2,93 ml) 25 eC:ssa. Reaktioseosta takaisinvirtautettiin ja sekoitettiin 2,5 tuntia. Reaktio laimennettiin 50 ml:11a di-15 kloorimetaania ja sitten pestiin kahdella 75 ml:n määrällä kyllästettyä vesipohjaista natriumbikarbonaattia ja sitten yhdellä 50 ml:n määrällä kyllästettyä suolavettä. Orgaaninen uutos konsentroitiin tyhjiössä ruskeaksi öljyksi, liuotettiin minimimäärään dikloorimetaania ja sitten lai-20 tettiin silikageelipylvääseen, joka oli mitoiltaan 4 tuumaa kertaa 0,5 tuumaa. Eluutio käyttäen gradienttia, joka oli 10 - 60 % Et0Ac:tä heksaanissa, antoi vähemmän polaarisia sivutuotteita ja sitten otsikon yhdisteen (0,154 g, saanto: 75 %) valkoisena kiinteänä aineena. 1H-NMR (CDC13): 25 δ 7,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (bs, " 1H), 5,86 (dd, J = 4,6, 2,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H); 13C-NMR (CDC13): δ 169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07, 126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
Esimerkki 30 30 (±)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-furyyli)atse- tidin-2-oni (XXXIa) TCS04. /3 n
35 A—NH
O
44 111634 60 ml:ssa metanolia olevaa asetoksilaktaami XXXb:tä (3,78 g, 19,4 mmol) sekoitettiin K2C03:n (20 mg, 0,14 mmol) kanssa 90 minuuttia ja liuos neutraloitiin Dowex 50W-X8:lla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja jäännös 5 liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä THF:ää ja sekoitettiin 0 “C:ssa imidatsolin (1,44 g, 21,2 mmol) ja TESClin (3,4 ml, 20,2 mmol) kanssa 30 minuuttia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolavedellä, kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoltiin 10 silikageelissä (eluoiden 3:1-heksaani/etyyliasetaatti- liuoksella) saaden 4,47 g (saanto: 86 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä; IR (filmi) 3276 (leveä), 1768, 1184, 732 cm'1; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,38 (s, 1H), 6,39 (bs, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,05 (dd, J = 4,6, 2,3 Hz, 1H), 15 4,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 0,82 (t, J= 8,5 Hz, 6H), 0,50
(dq, J = 8,5, 1,8 Hz, 9H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) 6 169,6, 150,4, 142,6, 110,5, 109,1, 79,6, 53,2, 6,4, 4,4; FABMS
(DCI) M+H laskettu yhdisteelle C13H21N03Si: 268, löydetty: 268.
20 Esimerkki 31 ( + ) -cis-3-trietyylisilyylioksi-4- (2-furyyli) -N-t-butoksikarbonyyllatsetidin-2-oni (XXXIIa) 25 TCS°<__/^3 *' A—NBoc
O
30 ml:ssa dikloorimetaania olevaa atsetidinoni XXXIa:ta (2,05 g, 7,7 mmol) sekoitettiin 0 °C:ssa di-iso-30 propyylietyyliamiinin (1,5 ml, 8,6 mmol) ja di-t-butyyli-dikarbonaatin (2,0 g, 9,2 mmol) kanssa niin, että läsnä oli lisäksi katalyyttinen määrä dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP). Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin suolavedellä, kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. 35 Jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoiden 8:1- 45 111634
heksaani/etyyliasetaattiliuoksella) saaden 2,0 (saanto: 70 %) otsikon yhdistettä vahamaisena kiinteänä aineena; IR (KBr) 1822, 1806, 1712, 1370, 1348, 1016 cm’1; 1H-NMR
(CDC13, 300 MHz) δ 7,38 (m, 1H), 6,34 (m, 2H), 5,04 (ABq, 5 J = 12,4, 5,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,82 (t, 9H), 0,50 (m, 6H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) δ 165,7, 148,0, 147,7, 142,8, 110,5, 109,7, 83,4, 77,4, 56,0, 27,8, 6,3, 4,4; DCIMS M+H laskettu yhdisteelle C18H29N05Si: 368, löydetty: 368.
10 Esimerkki 32 (±)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-tienyyli)atse-tidin-2-oni (XXXIb) 15 p
O^MH
3-asetoksilaktaami XXXc:n liuos (2,5 g, 11,8 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja sitä käsiteltiin kylläs-20 tetyllä vesipohjaisella natriumbikarbonaatilla (10 ml) ja tuloksena syntyneen lietteen annettiin sekoittua ympäröivässä lämpötilassa kolme tuntia. Sitten reaktio laimennettiin etyyliasetaatilla (20 ml) ja pestiin vedellä (15 ml). Vesipohjainen fraktio takaisinuutettiin useita kertoja 25 etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset fraktiot kui- »* •‘ vattiin (MgS04) ja konsentroitiin saaden keltainen kiinteä aine (saanto: 1,7 g). Raakamateriaali liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja liuos jäähdytettiin 5 °C:seen jää/vesihauteessa. Sitten lisättiin imidatsolia 30 (752 mg, 1,1 ekviv.). Kun oli sekoitettu 5 minuuttia, lisättiin tipoittain trietyylikloorisilaania (1,85 ml, 1,1 ekviv.). Tuloksena syntyneen suspension annettiin se-. koittua kolme tuntia siinä lämpötilassa, sitten kiinteät aineet poistettiin suodattamalla. Orgaaninen fraktio pes-35 tiin vedellä (2 x 20 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja kon- 46 111634 sentroitiin. Raakatuote puhdistettiin silikageelikromato-grafiällä (eluoiden 7:3-heksaanit/etyyliasetaattiliuoksel~ la) saaden haluttu tuote värittömänä kiinteänä aineena (1,5 g, saanto: 45 %). Sp. 70 - 71 eC; 1H-NMR (300 MHz, 5 CDC13): δ 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 5,06 - 5,05 (m, 2H), 0,82 (t, 9H, J = 8 Hz), 0,55 - 0,46 (m, 6H); 13C-NMR (75,6 MHz, CDC13): 6 169,1, 139,7, 126,5, 126,4, 125,8, 79,4, 55,1, 6,3, 4,4.
Vaihtoehtoinen menetelmä: 10 40 ml:ssa metanolia olevaa asetoksilaktaami XXXc:tä (2,0 g, 9,37 mmol) sekoitettiin K2C03:n (60 mg, 0,43 mmol) kanssa 30 minuuttia ja liuos neutraloitiin Dowex 50W-X8:lla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä THF:ää ja sekoitettiin 15 0 °C:ssa imidatsolin (0,85 g, 11,3 mmol) ja TESCl:n (1,9 ml, 12,5 mmol) kanssa 30 minuuttia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolavedellä, kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoiden 3:1-heksaani/etyyliasetaatti-20 liuoksella) saaden 2,13 g (saanto: 86 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
Esimerkki 33 (±)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-tienyyli)-N-t-butoksikarbonyyliatsetidin-2-oni (XXXIIb) 2 5 g—.
X—NBoc O
30 Silyyliatsetidinoni XXXIbin liuos (425,7 mg, 1,48 ·· mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja jäähdytet tiin 5 °C:seen jää/vesihauteessa. Reaktiota käsiteltiin katalyyttisellä määrällä DMAPria, jonka jälkeen sitä käsiteltiin di-isopropyylietyyliamiinilla (TESC1, 0,25 ml, 1,0 35 ekviv.), sitten di-t-butyylidikarbonaatilla (388, 4 mg, 47 111634 1,2 ekviv.)· Kun oli sekoitettu kaksi tuntia siinä lämpötilassa, reaktio lopetettiin kyllästetyllä vesipohjaisella natriumbikarbonaatilla (5 ml) ja orgaaninen fraktio pestiin vedellä (5 ml), sitten kuivattiin (MgS04), ajettiin 5 lyhyen silikageelitulpan läpi ja konsentroitiin saaden haluttu tuote värittömänä öljynä (525,3 mg, saanto: 93 %); ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,31 - 7,29 (m, 1H), 7,08 - 7,07 (m, 1H), 7,00 - 6,58 (m, 1H), 5,31 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 6 Hz), 1,40 (s, 9H), 0,83 (t, 9H, J = 8 Hz), 10 0,56 - 0,47 (m, 6H); 13C-NMR (75,6 MHz, CDC13): 6 165,5, 147,5, 136,4, 127,6, 126,2, 126,1, 83,3, 77,3, 57,9, 27,7, 6,2, 4,3.
Esimerkki 34
Seuraten tässä patenttihakemuksessa kuvattuja mene-15 telmiä ja esimerkkejä voidaan seuraavat kaavan I mukaiset spesifiset taksolijohdannaiset syntetisoida: 48 111634 R2 /? R1 NH O /
rS'^T'o.....I
5 °H ^“yv/^R/X^o HO °Ac ÖCOCeHg 10 ....... "~ —........ .
Yhdiste R* R1 Rz
Ii 2 — furyyli COC6H5 OCH3
Ij 2- tienyyli COC6H5 OCH3 15 Ik 2-furyyli COC6H5 0S02CH3 II 2-tienyyli COC6H5 0S02CH3
Iin 2- furyyli COC^fy OCOCH2CH2CH3
In 2-furyyli COC6H5 0S02(4-metyyli- 20 fenyyli)
Io 2-tienyyli COC6H5 0S02(4-bromi- fenyvli)
Ip 2- furyyli COC6H5 0C02CH2C6H5 25 Iq 2-tienyyli COC6H5 OCOjCH^eHj • · --------------------- -- — ...... - --- ^^.
Ir 2-furyyli COC6H5 000(¾¾
Is 2-tienyyli COC^ OCOC^
It 2-furyyli CH3CH (CH3) CH2OCO OAc 30----
Iu 2-tienyyli CH3CH (CH3) CH2OCO OAc
Iv fenyyli CH3CH (CH3) CH2OCO OAc 111634 49 >& Yhdiste__R*__R]__R^_
Iw 2-tienyyli (CH3)2CHOCO OAc
Ix fenyyli (CH3)2CHOCO OAc 5---- ly 2-furyyli CH2=CHCH2OCO OAc
Iz 2-tienyyli CH2—CHCH2OCO OAc laa fenyyli CH2~CHCH2OCO OAc 10 Iab 2-furyyli sykloheksyyli-OCO OAc
Iac 2-tienyyli sykloheksyyli-OCO OAc
Iad fenyyli sykloheksyyli-OCO OAc
Iae 4-oksatsolyyli (CH3)2CHOCO OAc
Iaf 2-metyyli-4- (CH3)2CHOCO OAc oksatsolyyli lag 4-oksatsolyyli (CH3)3COCO OAc 20----
Iah 2-metyyli-4- (CH3)3COCO OAc oksatsolyyli
Iai 4-oksatsolyyli COC6Hs OAc
Ia j 2-metyyli-4- COC6H5 OAc 25 ;·# oksatsolyyli
Iak 2-furyyli (CH3)3COCO OCON(CH3)2 lal 2-tienyyli (CH3)3COCO OCON(CH3)2 30 Iam 2-furyyli COC6H5 OCON(CH3)2 Iän 4-tienyyli COC6H5 OCON(CH3)2
Iao 4-oksatsolyyli (CH3)3COCO OCON(CH3)2 5 50 111634
Yhdiste R* R1 _R^_ lap 2-metyyli-4- (CH3)3COCO OCON(CH3)2 oksatsolyyli
Iaq 4-oksatsolyyli C0CeH5 OCON(CH3)2
Iar 2-metyyli-4- C0CeH5 OCON(CH3)2 oksatsolyyli
Iax 2-tienyyli COCgHj OCOCH2CH2CH3 10---- lay fenyyli (CH3)3COCO OCON(CH3)2
Iaz 2-tienyyli C0CgH5 OCON(CH3)2 15 Esimerkki 35
Edustava esimerkki 10-desasetyylibakkatiinin C-10-kohdan selektiiviseksi derivatisoimiseksi 10-bentsoyyli-10-desasetyyli-7-trietyylisilyylibak-katiini (XXVUa) 20 BzO /9 OSiEt CH3 ^3 ho»···/ 25 HO : ^Ac ÖCOCgHj
Yhdiste IX (43,5 mg, 0,066 mmol) liuotettiin ar-gonkaasun alla vedettömään tetrahydrofuraaniin (1,0 ml). 30 Liuos jäähdytettiin -40 °C:seen ja lisättiin hitaasti n-BuLi:ia (0,050 ml, 0,82 mmol, 1,6 M liuos). Kun oli sekoitettu 5 minuuttia, lisättiin bentsoyylikloridia (0,030 ml, 0,26 mmol) ja reaktioseos lämmitettiin 0 °C:n lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia ennen 35 reaktion lopettamista kyllästetyllä ammoniumkloridiliuok- 51 111634 sella (2 ml). Vesipohjainen liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 5 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin saaden öljy. Nopea silikageelikromatografia (eluoiden heksaaneissa olevalla 50-%:isella etyyliasetaa-5 tiliä) antoi otsikon yhdisteen (30 mg, saanto: 60 %) vaahtona; 1H-NMR (CDC13): δ 8,17 - 8,05 (m, 4H), 7,64 - 7,42 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,0 (m, 18H), 1,92 - 1,80 10 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (bs, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (t, 3H), 0,56 (q, 6H); HRMS (FAB/NOBA): laskettu yhdisteelle C^H^O^Si (MH*): 762,3435. Löydetty: 762,3427.
Tätä menetelmää käyttäen voidaan valmistaa tämän keksinnön piiriin kuuluvat C-10-karbonaatit, -sulfonaatit, 15 -karbämaatit, -eetterit jne. Saannot ovat parempia, kun käytetään litiumheksametyylidisilatsaania.
Esimerkki 36 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-3'-defenyyli- 3' - (2-furyyli)-7-deoksitaksoli (Ie) 20
AcO -O
HO: ^Ac 0H ÖBz 25 • · ·* ‘ - Liuokseen, jossa oli heksametyylidisilatsaania (95 μΐ, 0,45 mmol) 7 ml:ssa THF:ää, lisättiin -55 eC:ssa n-BuLi:ia (168 μΐ, 0,42 mmol) ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten lisättiin liuosta, jossa oli 7-deoksibak-30 katiini III: ta (Haa, 200 mg, 0,35 mmol) 3,5 ml:ssa THF:ää, ja 10 minuutin kuluttua lisättiin -55 °C:ssa 3,5 ml:ssa THF:ää olevaa laktaami XXXIIa:ta (562 mg, 1,53 mmol) tipoittain. Kylmähaude korvattiin 15 minuutin kuluttua 0 °C:n hauteella ja sekoitusta jatkettiin 30 mi-35 nuuttia. Reaktio lopetettiin kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella ja laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolavedel- 52 111634 lä. Orgaaninen fraktio kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoi-den 3:1-heksaani/etyyliasetaattiliuoksella) saaden 397 mg talteenotettua laktaamia ja 194 mg raakaa koplaustuotetta.
5 10 ml:ssa THF:ää olevaa koplaustuotetta sekoitet tiin 0 °C:ssa Bu4NF-3H20:n (75 mg, 0,23 mmol) kanssa 10 minuuttia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolavedellä. Orgaaninen fraktio kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin silikagee-10 Iissä (eluoiden 1:1-heksaani/etyyliasetaattiliuoksella) saaden 147 mg (saanto: 51 % kokonaisuudessaan) otsikon yhdistettä valkoisena lasimaisena kiinteänä aineena; XH-NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,47 15 (s, 18), 6,34 (dd, J = 17,9 Hz, 3,2 Hz, 2H), 6,22 (bt, J = 8,7 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,35 (bd, J = 9,9
Hz, 1H), 5,25 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,94 (bd, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (bs, 1H), 4,26 (ABq, J = 33,6, 8,4 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,33 (bd, J = 5,4 Hz, 1H), 2,40 -20 1,40 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); IR (filmi) 3442 (leveä), 1734, 1714, 1370, 1270, 1244, 1176, 1108, 1068, 756 cm·1; 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) 6 206,2, 172,6, 170,2, 169,6, 167,2, 155,2, 151,4, 142,5, 140,5, 25 133,6, 133,5, 130,2, 129,2, 128,7, 110,7, 107,4, 84,5, 82.0, 80,5, 79,0, 75,7, 74,2, 72,4, 71,8, 52,8, 51,6, 45.1, 43,0, 35,6, 35,1, 28,1, 27,0, 26,1, 22,6, 21,4, 20,8, 14,7, 14,5; FABMS (ΝΟΒΑ, Nai, KI) M+Na laskettu yhdisteelle C43H53N015Na: 846, löydetty: 846.
30 Esimerkki 37 „·· N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-3 ’ -def enyyli- 3'-(2-tienyyli)-7-deoksitaksoli (If)
AcO £>
35 1X
7Ό nh o f } .AT jj ^ HO: ÖAc V-S OH öfc 53 111634
Liuokseen, jossa oli 7-deoksibakkatiini III:ta (Haa, 180 mg, 0,315 mmol) 6 ml:ssa THF:ää -55 °C:ssa, lisättiin LiHMDS:ää (1,0 ml, 0,38 M, 0,38 mmol) ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. -55 °C:ssa lisättiin tipoittain 5 liuosta, jossa oli laktaami XXXIIb:tä (679 mg, 1,77 mmol) 5 ml:ssa THF:ää, ja sekoitettiin 15 minuuttia ennen kylmähauteen korvaamista 0 °C:n hauteella ja sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktio lopetettiin kyllästetyllä NH4Cl-liuok-sella ja laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suola-10 vedellä. Orgaaninen fraktio kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoiden 5:1-heksaani/etyyliasetaattiliuoksella) saaden 411 mg talteenotettua laktaamia (saanto: 60 %) ja 212 mg raakaa koplaustuotetta (saanto: 65 %).
15 20 ml:ssa THF:ää oleva koplaustuote sekoitettiin 0 °C:ssa 0,10 ml:n kanssa 1,0 M Bu4NF-liuosta (0,10 mmol) . 15 minuuttia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolavedellä. Orgaaninen fraktio kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin silikagee-20 Iissä (eluoiden metyleenikloridissa olevalla 15-%:isella asetonitriilillä) saaden 113 (saanto: 43 % kokonaisuudessaan) otsikon yhdistettä valkoisena lasimaisena kiinteänä aineena; XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 25 7,27 (m, 1H), 7,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,46 (s, 1H) 6,22 (bt, J = 8,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,52 (bd, J = 9,1 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,94 (bd, J = 6,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 4,26 (ABq, J = 33,9, 8,4 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 30 3,45 (bd, J = 5,3 Hz, 1H), 2,39 - 1,54 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) 6 206,2, 170,1, 169,6, 167,2, 155,0, 141,6, 140,5, 133,6, 133,5, 130,2, 129,2, 128,7, 127,1, 125,4, 84,5, 82,1, 35 80,4, 79,0, 75,7, 74,1, 73,5, 72,5, 52,8, 45,1, 43,0, 35,7, 35,1, 28,1, 27,0, 26,2, 22,7, 21,4, 20,8, 14,7, 54 111634 14,5,; IR (filmi) 3440 (leveä), 1734, 1712, 1370, 1270, 1244, 1168, 1108, 1068, 756 cm-1. FABMS (ΝΟΒΑ, Nai, KI) M+Na laskettu yhdisteelle C43H53NS014Na: 862, löydetty: 862. Esimerkki 38 5 (3R, 4R) -3-trietyylisilyylioksi-4- (2-£uryyli) -N-n- butyylioksikarbonyyliatsetidin-2-oni (XXXIIe) a)
10 0 T
o 30 ml:ssa dikloorimetaania olevaa yhdistettä XXXIa ((3R,4R-isomeeri,0,58 g, 2,17 mmol) sekoitettiin di-iso-propyylietyyliamiinin (0,4 ml, 2,30 mmol) ja butyylikloo-15 riformaatin (0,3 ml, 2,36 mmol) kanssa niin, että läsnä oli lisäksi katalyyttinen määrä DMAPria. Liuosta sekoitettiin yksi tunti ja laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin suolavedellä, kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoi-20 den 3:1-heksaani/etyyliasetaattiliuoksella) saaden 523 mg tuotetta (saanto: 65 %); IR (KBr) 1820, 1734, 1318, 1018, 734 cm'1; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,38 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,09 (ABq, J = 15,5, 5,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 0,82 (t, 25 J = 7,9, 9H), 0,50 (m, 6H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) δ 165,4, 149,1, 147,6, 142,9, 110,5, 109,9, 77,7, 66,6, 55,9, 30,5, 18,8, 13,6, 6,3, 4,3; DCIMS M+H laskettu yhdisteelle C18H29N05Si: 368, löydetty: 368.
Esimerkki 39 30 N-debentsoyyli-N-isopropyylioksikarbonyyli-3' -defe- nyyli-3 ’ - (2-furyyli) -2 * -0-trietyylisilyyli-7-deok-sitaksoli (Ille)
AcO /P
35 '^O'^ISIH O
Ν0Ξ ÖAc OTES ÖBz 55 111634
Liuokseen, jossa oli HMDSrää (160 μΐ, 0,75 mmol) 5 ml:ssa THF:ää, lisättiin n-butyylilitiumia (280 μΐ, 2,5 M liuos heksaaneissa, 0,70 mmol) ja sitä sekoitettiin -55 °C:ssa 10 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin 5 5 ml:ssa THF:ää olevaa 7-deoksibakkatiini III:ta (323 mg, 0,566 mmol) ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia ennen kuin lisättiin laktaami XXXIId:tä (308 mg, 0,87 mmol) 5 ml:ssa THF:ää. Kun lisäys oli täydellinen, liuos lämmitettiin 0 °C:seen 30 minuutin ajaksi ja sitten reaktio lopetettiin 10 kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella ja kuivattiin MgS04:n yllä. Liuos konsentroitiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoiden 3:1-heksaani/ etyyliasetaattiliuoksella) saaden 402 mg otsikon tuotetta 15 (saanto: 76 %); IR (filmi) 1716, 1270, 1242, 1144, 1110 cm-1; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (m, 2H), 5,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,35 (bs, 2H), 4,92 (bd, 20 J = 9,5 Hz, 1H), 4,74 (bs, 2H), 4,25 (ABq, J = 28,6, 8,3 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,41 -1,51 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (m, 6H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,45 (m, 6H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) 25 δ 206,4, 170,9, 170,3, 169,7, 167,2, 155,7, 151,9, 142,0, 141,0, 133,5, 133,2, 130,2, 129,3, 128,7, 110,7, 107,4, 84,6, 82,0, 79,1, 75,8, 74,1, 72,4, 70,9, 68,9, 53,0, 52.8, 45,0, 43,0, 35,7, 35,2, 27,1, 26,1, 22,8, 22,0, 21.8, 21,6, 20,8, 14,8, 14,5, 6,5, 4,3; FABMS (ΝΟΒΑ) M+H 30 laskettu yhdisteelle C48H66N015: 924, löydetty: 924.
« 56 111634
Esimerkki 40 N-debentsoyyli-N-iso-propyylioksikarbonyyli-3'-de-fenyyli-3'-(2-furyyli)-7-deoksitaksoli (Ig)
O
Ac0 : HOE ÖAc \^0 ÖH ÖBz 10 Liuokseen, jossa oli silyylileetteri Ille:tä (114 mg, 0,123 mmol) 12 ml:ssa THF:ää, lisättiin Bu4NF:ää (0,13 ml, 1,0 M liuos THFrssä, 0,13 mmol) ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin suolavedellä ja kuivattiin MgS04:n yllä. Liuos 15 konsentroitiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoiden 2:1-heksaani/etyyliasetaattiliuoksella) saaden 80 mg otsikon tuotetta (saanto: 98 %); IR (filmi) 3442 (leveä), 1734, 1714, 1372, 1270, 1242, 1180, 1110, 1068, 1042, 1020, 756 cm'1; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,11 (d, J = 20 7,2 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,21 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,23 (ABq, J = 30,1, 8,4 Hz, 2H), 3,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,36 (d, 25 J = 5,5 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,25 - 1,51 (m, 6H), 2,19 (S, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) 6 206,2, 172,4, 170,3, 169,6, 167,2, 155,7, 151,2, 142,5, 140,4, 133,6, 133,5, 130,3, 30 129,2, 128,7, 110,7, 107,5, 84,6, 82,0, 79,0, 77,5, 75,8, 74.1, 72,2, 71,8, 69,1, 52,8, 51,9, 45,1, 43,0, 35,7, 35.2, 27,0, 26,2, 22,6, 22,0, 21,8, 21,5, 20,8, 14,7, 14,4; FABMS (ΝΟΒΑ) M+H laskettu yhdisteelle C42H53N015: 810, löydetty: 810.
57 111634
Esimerkki 41 (3R, 4R)-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-furyyli)-N-iso-propyylioksikarbonyyliatsetidin-2-oni (XXXIId) o 1 10 25 mlrssa dikloorimetaania olevaa yhdistettä XXXIa (3R,4R-isomeeri, 0,51 g, 1,91 mmol) sekoitettiin di-iso-propyylietyyliamiinin (0,78 ml, 4,4 mmol) ja i-propyyli-klooriformaatin (4,0 ml, 1,0 M liuos tolueenissa, 4,0 mmol) kanssa niin, että läsnä oli lisäksi katalyyttinen 15 määrä DMAPiia. Liuosta sekoitettiin yksi tunti ja se laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin suolavedellä, kuivattiin MgS04:n yllä ja konsentroitiin. Jäännös kromato-grafoltiin silikageelin yllä (eluoiden 5:1-heksaani/etyy-liasetaattiliuoksella) saaden 649 mg otsikon tuotetta 20 (saanto: 96 %); IR (KBr) 1822, 1812, 1716, 1374, 1314, 1186, 1018, 1004, 746 cm'1; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 7,39 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,08 (ABq, J = 15,6, 5,6 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,8, 9H), 0,50 (m, 6H); 25 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) δ 165,5, 148,6, 147,8, 142,9, 9 t 110,5, 109,9, 77,6, 71,1, 55,9, 21,7, 21,6, 6,3, 4,4; DC IMS M+H laskettu yhdisteelle C17H28N05Si: 354, löydetty: 354.
Esimerkki 42 30 N-debentsoyyli-N-n-butyylioksikarbonyyli-3 ’ -defe- nyyli-3f-(2-furyyli)-7-deoksitaksoli (Ih)
• I
H0= 0AC OH ÖBz 58 111634
Liuokseen, jossa oli HMDS:ää (140 μΐ, 0,66 mmol) 5 ml:ssa THF:ää, lisättiin n-butyylilitiumia (250 μΐ, 2,5 M liuos heksaaneissa, 0,625 mmol) ja sitä sekoitettiin -55 °C:ssa 10 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin 5 5 ml:ssa THF:ää olevaa 7-deoksibakkatiini III:ta (303 mg, 0,53 mmol) ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia ennen kuin lisättiin laktaami XXXIIe:tä (294 mg, 0,80 mmol) 5 ml:ssa THF:ää. Kun lisäys oli täydellinen, liuos lämmitettiin 0 °C:seen 30 minuutin ajaksi ja sitten reaktio lopetettiin 10 kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella. Liuos laimennettiin etyyli asetaatilla ja pestiin kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella ja kuivattiin MgS04:n yllä. Liuos konsentroitiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelissä (eluoiden 1:1-heksaani/ etyylieetteriliuoksella) saaden 342 mg N-debentsoyyli-N-n-15 butyylioksikarbonyyli-2'-0-trietyylisilyyli-3'-defenyyli- 3'-(2-furyyli)-7-deoksitaksolia (saanto: 69 %); IR (filmi) 3446, 1718, 1272, 1242, 1144, 1112, 1068, 1018, 752 cm-1; "H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (d, 20 J = 1,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 6,22 (m, 2H), 5,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,42 (bd, J = 9,8 Hz, 1H), 5,33 (bd, J = 9,5 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 9,5
Hz, 1H), 4,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,24 (ABq, J = 26,7, 8,3 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 7,3 25 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,4 - 1,2 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (m, 3H), 0,83 (m, 12H), 0,46 (m, 6H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) δ 206,4, 170,9, 170,3, 169,7, 167,2, 156,1, 151,8, 142,0, 141,0, 133,6, 133,2, 130,2, 129,3, 128,7, 110,7, 107,4, 30 84,6, 82,0, 79,1, 75,8, 74,1, 72,4, 70,9, 65,4, 53,0, :>t" 52,8, 45,0, 43,0, 35,7, 35,2, 30,9, 27,1, 26,1, 22,8, 21,6, 20,8, 18,9, 14,8, 14,5, 13,7, 6,5, 4,3; FABMS (ΝΟΒΑ) M+H laskettu yhdisteelle C49H68N015Si: 938, löydetty: 938.
Liuokseen, jossa oli N-debentsoyyli-N-n-butyyliok-35 sikarbonyyli-2'-0-trietyylisilyyli-3'-defenyyli-3'-(2-fu- 59 111634 ryyli)-7-deoksitaksolia (268 mg, 0,28 mmol) 10 ml:ssa THF:ää, lisättiin Bu4NF:ää (0,28 ml, 1,0 M liuos THFtssä, 0,28 mmol) ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin suolavedellä ja kui-5 vattiin MgS04:n yllä. Liuos konsentroitiin ja jäännös kro-matografoitiin silikageelissä (1:1-heksaani/etyyliasetaat-tiliuos) saaden 222 mg otsikon tuotetta (saanto: 96 %); IR (filmi) 3442 (leveä), 1716, 1270, 1242, 1108, 1068, 1018 cm'1; XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 10 7,57 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,22 (bt, J = 8,6 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,39 (m, 2H), 4,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,23 (ABq, J = 28,3, 8,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,2 15 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 - 1,12 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C-NMR (CDC13, 75,5 Hz) δ 206,2, 172,3, 170,3, 169,6, 167,2, 156,1, 151,2, 142,5, 140,4, 20 133,6, 133,5, 130,3, 129,2, 128,7, 110,7, 107,6, 84,6, 82.0, 79,1, 75,8, 74,1, 72,2, 71,8, 65,5, 52,8, 51,9, 45.1, 42,9, 35,7, 35,2, 30,9, 27,0, 26,2, 22,6, 21,5, 20,8, 18,9, 14,7, 14,5, 13,6; FABMS (ΝΟΒΑ) M+Na laskettu yhdisteelle C43H53N015Na: 846, löydetty: 846.
.. 25 Biologiset tulokset
Ml09-hiirimalli
Balb/c x DBA/2 F: -hybridihiiriin siirrettiin vatsaonteloon, kuten on kuvannut William Rose julkaisussa Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for 30 Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, numero 3-4 (1981), 0,5 ml M109-keuhkokarsinooman 2-pro-senttista (w/v) suspensiota.
Hiiriä käsiteltiin tutkittavalla yhdisteellä antaen niille eri määrät vatsaontelon sisäisinä injektioina joko 35 vuorokausina 1, 5 ja 9 kasvaimen siirroksen jälkeen tai 60 111634 vuorokausina 5 ja 8 siirroksen jälkeen. Hiiriä tarkkailtiin päivittäin eloonjäännin suhteen noin 75 - 90 vuorokautta kasvaimen siirroksen jälkeen. Yhtä hiiriryhmää per koe ei käsitelty ja se toimi kontrolliryhmänä. Yhdisteellä 5 käsiteltyjen hiirien eloonjäämisten mediaaniaikoja (T) verrattiin kontrollihiirien eloonjäämisten mediaaniaikoi-hin (C). Näiden kahden arvon suhde kullakin yhdisteellä käsitellyllä hiiriryhmällä kerrottiin sadalla ja ilmoitettiin prosenttina (se on, % T/C) taulukossa I vastaavalle 10 yhdisteelle.
61 111634 tn — Λ< co gt — in — — —
S 00 CO -—- —~ 00 CO
— + + oo oo + +
LO TD LO + + LO LO
CM in in H · Ό n Ό · Ό Ό en ro Τ3 Ό o
rH o VO ·>3< CN CM
S LO »H LO LO ΓΟ t——l O ^ ^rM^HcnTftN EH LO LO LO CN <N »H r—1
dP γΗτΗτΗτΗτ-Ηι—IrH
A ΐ \ r'° & 7
— Λ /1 ^ (_) -H -H -H -H -H h -H
/ '"—--ilΉ I—I H H rH >i iH
OW / 1 \ » ^.o >i in >) >i α >1 \ -Ir-'V C U e U M Q) +1 \^/\ <u s <u 3 3 -h 3 \ **-) m m m-i m-i +i m O \ / _________ S Y-7
/ h -H H
/ H >s, °s=\ x j? e ).....O 5Γ 0 Λ
X / Di Λ M
2mm-( "" £ [Ö
/ \ , <0 .X
r_ / \ a ·Η x -h 0:¾ ^ 71 -H w >i >ι λ: o ·. o o o o» I ΙΛ U5 +) n +) +) H ti e e U £ υ υ & 0) 0 O | O O |
Λ XI « e « « -H
a» +> ω : <d *h ·· +1 ^
inrQol^Ä^+Ltn H -H H ^HMHHH
O S -H
M * § 3 <d
En : 62 111634
Keksinnön kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kasvaimia inhiboivia aktiivisuuksia nisäkkäillä. Näin ollen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia menetelmässä nisäkkäiden sellaisten kasvaimien inhi-5 boimiseksi, jotka ovat herkkiä kaavan I mukaiselle yhdisteelle. Esillä oleva keksintö esittää myös välimuodot, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisten 7-deoksitaksolijohdannaisten valmistuksessa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää 10 veteen liukenevien esilääkkeiden valmistukseen. Useita veteen liukenevia taksoliesilääkkeitä on kuvattu. Katso esimerkiksi US-patentti nro 5 059 699, joka on myönnetty Kingston et al.'lle 22.10.1991; US-patentti nro 4 942 184, joka on myönnetty Haugwitz et al.'lle 17.7.1990; US-pa-15 tentti nro 4 960 790, joka on myönnetty Stella et al.'lle 2.10.1990; jotka kaikki kolme US-patenttia on liitetty tähän viitteiksi kokonaisuudessaan. Edellä mainituissa kolmessa US-patentissa kuvatut veteenliukenemisominaisuu-det voidaan myös liittää kaavan I mukaisen yhdisteen 2'-20 ja/tai 10-hydroksiryhmään niin, että siitä tulee paremmin veteen liukeneva. Näin ollen tämä keksintö esittää kasvaimen vastaiset yhdisteet, joista voidaan valmistaa niiden esilääkkeet.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 25 farmaseuttisissa koostumuksissa (formulaatioissa) , jotka sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän, inertin tai fysiologisesti aktiivisen kantajan, täyteaineen, lai-mentimen tai adjuvantin kanssa. Esimerkit taksolin tai 30 sille sukua olevien johdannaisten formuloimiseksi (sisältäen mahdollisen annostuksen) on kuvattu useissa « · kirjallisuusviitteissä, esimerkiksi US-patenteissa nro 4 960 790 ja 4 814 470, ja sellaisia esimerkkejä voidaan seurata tämän keksinnön yhdisteiden formuloimiseksi. Uudet 35 yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi tablettien, 63 111634 pillereiden, jauheseosten, kapseleiden, injektoitavien aineiden, liuosten, lääkepuikkojen, emulsioiden, dispersioiden, valmiiksi ruokaan sekoitetussa muodossa ja muilla sopivilla muodoilla. Yhdisteen sisältävä farmaseut-5 tinen valmiste sekoitetaan sopivasti myrkyttömän farmaseuttisen orgaanisen kantajan tai myrkyttömän farmaseuttisen epäorgaanisen kantajan kanssa tavallisesti määränä, joka on noin 0,01 - 2 500 mg tai enemmän per annosyksikkö, suositeltavasti 50 - 500 mg. Tyypilliset farmaseuttisesti 10 hyväksyttävät kantajat ovat esimerkiksi mannitoli, urea, dekstraanit, laktoosi, peruna- ja maissitärkkelys, magne-siumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, polyalkyleeniglyko-lit, etyyliselluloosa, poly(vinyylipyrrolidoni), kalsium-karbonaatti, etyylioleaatti, isopropyylimyristaatti, bent-15 syylibentsoaatti, natriumkarbonaatti, gelatiini, kalium- karbonaatti, piihappo ja muut tavanomaisesti käytetyt hyväksyttävät kantajat. Farmaseuttinen valmiste voi myös sisältää myrkyttömiä apuaineita, kuten emulsio-, säilöntä- ja kosteutusaineita ja niiden kaltaisia aineita, ku-20 ten esimerkiksi sorbitaanimonolauraatti, trietanoliamiini-oleaatti, polyoksietyleenimonostearaatti, glyseryylitri-palmitaatti, dioktyylinatriumsulfosukkinaatti ja niiden kaltaiset.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös 25 jäädytyskuivattaa ja, jos halutaan, yhdistää muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa sellaisten formulaatioiden valmistamiseksi, jotka ovat sopivia parenteraalista injektoitavaa antoa varten. Sellaista antoa varten formulaatio voidaan liuottaa 30 uudelleen ' veteen (normaali, suolaliuos) tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten propyleeniglykolin, etanolin * t ja niiden kaltaisten, seokseen.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää nisäkkään kasvainten hoitamiseksi 35 oleellisesti samalla tavalla kuin taksolia. Taksolin 64 111634 antotapaa, annosmäärää ja aikataulua ihmissyöpäpotilaiden tapauksissa on laajasti tutkittu. Katso esimerkiksi Ann. Int. Ned., 111, sivut 273 - 279 (1989). Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä annettava annos, oli se yksittäinen 5 annos, monta kertaa annettava annos tai päivittäinen annos, vaihtelee tietysti riippuen tietystä käytetystä yhdisteestä johtuen yhdisteen vaihtelevasta voimakkuudesta, valitusta antoreitistä, vastaanottajan koosta ja potilaan tilan luonteesta. Annettavan annoksen määrä ei 10 ole tarkasti rajattu, mutta se on tavallisesti tehokas määrä tai sen ekvivalentti, joka perustuu siihen farmakologisesti aktiivisen vapaan muodon molaariseen määrään, joka muodostuu aktiivisen lääkkeen vapautuessa metabolisesti annosformulaatiosta, joka määrä saa aikaan 15 sen halutut farmakologiset ja fysiologiset vaikutukset.
Annettava annosmäärä on yleensä välillä 0,8 - 8 mg/kg kehon painoa tai noin 50 - 275 mg/m2 potilasta. Syövänhoi-toalan tunteva onkologisti kykenee ottamaan selville ilman kohtuuttomia kokeita sopivat menetelmät tämän esillä 20 olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkaaksi antamiseksi tutustumalla aikaisempiin taksolin ja sen johdannaisten tutkimuksiin.
· 1 »
Claims (21)
- 65 111634
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 # P R'«H o y» ) .....I HO7 ÖAc ÖCOCgHg jossa R1 on -CORz, jossa Rz on RO- tai R;
- 15 Rg on Ci-6-alkyyli, C2-6_alkenyyli, C2-6~alkynyyli, C3-6-sykloalkyyli tai kaavan -W-Rx- mukainen radikaali, jossa W on sidos, C2-6~alkeenidiyyli tai -(CH2)t-, jossa t on 1 -6; ja Rx on naftyyli, fenyyli tai heteroaryyli, ja Rx voi lisäksi olla vaihtoehtoisesti substituoitu 1-3 samalla 20 tai erilaisella Ci-6-alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai -CF3-ryhmällä; R2 on -OCOR, H, OH, -OR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO-(CH2) tR tai -OCOOR; ja R ja R° ovat toisistaan riippumattomasti Ci-6-alkyyli, C2-6-25 alkenyyli, C3_6-sykloalkyyli, C2-6~alkynyyli tai fenyyli, vaihtoehtoisesti substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella Ci-6-alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai -CF3-ryhmällä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen 30 R2 O CH3 \-/CH3 y==\/13 n HO.....( Y l 1 \ / tHj/Tvv
- 35 Vs/fi/V° HO £ ÖAc ÖCOCeHg 66 111634 annetaan reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, "Γ) rv 5 0^%' jossa R3 on tavanomainen hydroksisuojaryhmä, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste R2 O io ch, ;— R1NH O y3 f Y^~0.....111 DR3 '-tC. j jj J\y° HO j ÖAc 15 i ÖCOCgHs minkä jälkeen kaavan III mukaisesta yhdisteestä poistetaan hydroksisuojaryhmä R3, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R2 on vety tai asetyylioksi; ja Rg on fenyyli, 2-furyyli, 4-oksatsolyyli, 2-metyyli-4-oksatsolyyli tai 2-tienyyli; ja R1 on Ci-6-alkyyli- oksikarbonyyli tai bentsoyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-deoksitaksoli.
- 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-deoksitaksoli. 30 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, ·· tunnettu siitä, että valmistetaan N-debentsoyyli-N- t-butoksikarbonyyli-7-deoksi-10-desasetyylioksitaksoli.
- 6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-deoksi-10-35 desasetyylioksitaksoli. 67 111634
- 7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-3'-defenyyli-3'-(2-furyyli)-7-de-oksitaksoli.
- 8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-3'-defenyyli-3'-(2-tienyyli)-7-deoksitaksoli.
- 9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan N-debentsoyyli-N- isopropyylioksikarbonyyli-3'-defenyyli-3'-(2-furyyli)-7-deoksitaksoli.
- 10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-debentsoyyli-N- 15 n-butyylioksikarbonyyli-3'-defenyyli-3'-(2-furyyli)-7-deoksitaksoli.
- 11. Kaavan ξ O <^V—/— H0""·/ HO i Ac ÖBz ·*· 25 mukainen yhdiste, jossa R2 on -0C0R, H, OH, -OR, -OSO2R, -0C0NR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR tai -OCOOR, jossa R ja R° ovat toisistaan riippumattomasti Ci-6-alkyyli, C2-6_alkenyy-li, C3-6-sykloalkyyli, C2-6-alkynyyli tai fenyyli, vaihtoehtoisesti substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella C1-6-30 alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai -CF3-ryh- ··· mällä; ja t on 1 - 6.
- 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on vety.
- 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, 35 tunnettu siitä, että R2 on asetyylioksi. 68 111634
- 14. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on kaavan X 5 °ic /f) o‘^^5 tl e H 0........\ 10 1,0 h »c 0. z mukainen.
- 15. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on kaavan 15 1 Ψ //"4 51,6 Et?SiO»"-\ A 20 \ 10 !„ °»c OB z mukainen.
- 16. Menetelmä kaavan Ha mukaisen yhdisteen .. 25 valmistamiseksi, » CHj )-fcrt, HO.....rV J[ Da v/ySAo ho i ÖAc ÖBz jossa Rc on -OCOR, OH, -OR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, 35 -OCOO(CH2)tR tai -OCOOR, jossa R ja R° ovat toisistaan 69 111634 riippumattomasti Ci-6-alkyyli, C2-6~alkenyyli, C3-6-syklo-alkyyli, C2-6-alkynyyli tai fenyyli, vaihtoehtoisesti substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella Ci-6-alkyylillä, Ci-6-alkoksilla, halogeenilla tai -CF3-ryhmällä; ja t on 5 1-6; tunnettu siitä, että kaavan VI mukaisen yhdisteen S X HO i ÖAc ÖBz 15 annetaan reagoida Bu3SnH:n ja 2,2'-atsobisisobutyronitrii-lin kanssa, jolloin saadaan kaavan Ha mukainen yhdiste.
- 17. Menetelmä kaavan Hb mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, O
- 20 CH3 /-fCH, H0*"\ . TTT \_/Ws^A Ub HO : ÖAc 25 ÖBz tunnettu siitä, että kaavan Vila mukaisen yhdisteen S
- 30 OAc o o^'^SMe /—M Et3siO"-( K ^ 1 Wa HO : OAc 35 = OBz 70 111634 annetaan reagoida Bu3SnH:n ja 2,2'-atsobisisobutyronitrii-lin kanssa, jolloin saadaan kaavan XXIII mukainen yhdiste s / \ >CHj Et3siO"'\ x 1 X xxm Vj7Y;o HO i 0Ac 10 ÖBz josta poistetaan 13-asemassa oleva hydroksisuojaryhmä. 71 111634
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95500892A | 1992-10-01 | 1992-10-01 | |
US95500892 | 1992-10-01 | ||
US07/981,151 US5272171A (en) | 1992-02-13 | 1992-11-24 | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
US98115192 | 1992-11-24 | ||
US99544392A | 1992-12-23 | 1992-12-23 | |
US99544392 | 1992-12-23 | ||
US99645592A | 1992-12-24 | 1992-12-24 | |
US99645592 | 1992-12-24 | ||
US8070493A | 1993-06-28 | 1993-06-28 | |
US8070493 | 1993-06-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI933399A0 FI933399A0 (fi) | 1993-07-29 |
FI933399A FI933399A (fi) | 1994-04-02 |
FI111634B true FI111634B (fi) | 2003-08-29 |
Family
ID=27536246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI933399A FI111634B (fi) | 1992-10-01 | 1993-07-29 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, välituotteita ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0590267B1 (fi) |
JP (1) | JP3410518B2 (fi) |
KR (1) | KR100291771B1 (fi) |
CN (1) | CN1052229C (fi) |
AT (1) | ATE217305T1 (fi) |
AU (1) | AU658318B2 (fi) |
CA (1) | CA2100808A1 (fi) |
DE (1) | DE69331892T2 (fi) |
DK (1) | DK0590267T3 (fi) |
ES (1) | ES2176193T3 (fi) |
FI (1) | FI111634B (fi) |
HU (2) | HUT65326A (fi) |
IL (3) | IL106453A (fi) |
MX (1) | MX9304581A (fi) |
NO (1) | NO306404B1 (fi) |
NZ (1) | NZ248295A (fi) |
PL (1) | PL173741B1 (fi) |
PT (1) | PT590267E (fi) |
RU (1) | RU2122545C1 (fi) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DK1159974T3 (da) | 1993-07-19 | 2007-11-26 | Angiotech Pharm Inc | Antiangiogene sammensætninger indeholdende taxol og en ikke-bionedbrydelig bærer og deres anvendelse |
FR2721024B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
AU4548296A (en) * | 1995-02-02 | 1996-08-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ether derivative |
US5840929A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel |
CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
CN1088703C (zh) * | 1999-09-17 | 2002-08-07 | 漆又毛 | 水溶性紫杉醇衍生物 |
AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
JP2003522171A (ja) | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのc10カーボネート置換タキサン |
CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
EP1800670A1 (en) | 2001-04-20 | 2007-06-27 | The University of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
US7063977B2 (en) | 2001-08-21 | 2006-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives |
US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
EP1633317A4 (en) | 2003-05-16 | 2008-08-20 | Intermune Inc | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor |
HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
WO2005087222A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 lactyloxy-substituted taxanes |
US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
US8691780B2 (en) | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
MX2008011978A (es) | 2006-03-22 | 2009-04-22 | Medigene Ag | Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor. |
EP2380606B1 (en) | 2006-06-30 | 2018-03-21 | Cook Medical Technologies LLC | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | C(10)エチルエステルおよびc(10)シクロプロピルエステル置換タキサン |
US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
EP2296645B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-19 | Galera Therapeutics, LLC | Combination antitumor therapy |
WO2010005850A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
CN104884056A (zh) | 2012-11-12 | 2015-09-02 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 用于制备缀合物的化合物和方法 |
JP6450690B2 (ja) | 2013-02-15 | 2019-01-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | キメラ抗原受容体及びその使用方法 |
JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−2調節因子およびその使用方法 |
EP3074010A4 (en) | 2013-11-27 | 2017-10-25 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
JP6615769B2 (ja) | 2014-02-19 | 2019-12-04 | アルデア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ2(aldh2)に結合する多環式アミド |
US10517961B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-12-31 | ZY Therapeutics, Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
US10654875B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
SI3463308T1 (sl) | 2016-06-01 | 2022-04-29 | Servier IP UK Limited | Formulacije polialkilenoksidne asparaginaze in postopki za pripravo in uporabo le-teh |
TW201825087A (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-16 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
EP3571229A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-11-27 | F1 Oncology, Inc. | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
JP2021512110A (ja) | 2018-01-31 | 2021-05-13 | ガレラ・ラブス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGalera Labs, Llc | ペンタアザ大環状環複合体および白金を基にした抗癌剤による組み合わせ癌療法 |
WO2019200181A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
EP3823674A4 (en) | 2018-07-18 | 2022-12-28 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF |
TW202038994A (zh) | 2019-01-14 | 2020-11-01 | 美商醫格耐免疫治療公司 | 重組痘瘡病毒及其使用方法 |
WO2020165730A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
JP2022527860A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-06 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー,インク. | 排出ポンプ-癌抗原マルチ特異性抗体ならびにそれに関する組成物、試薬、キットおよび方法 |
CN115380041A (zh) | 2019-12-12 | 2022-11-22 | 伊格奈特免疫疗法公司 | 变体溶瘤痘苗病毒及其使用方法 |
WO2021155028A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
EP4208483A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-07-12 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcc1 antibodies and uses thereof |
EP4244257A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
CA3238353A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | William Robert ARATHOON | Anti-abcb1 antibodies |
WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993002064A1 (fr) * | 1991-07-16 | 1993-02-04 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nouveau derive de la 7-desacetoxy baccatine iv, sa preparation et son emploi |
AU663732B2 (en) * | 1991-09-23 | 1995-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
ZA926828B (en) * | 1991-09-23 | 1993-03-15 | Univ Florida State | Novel alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them. |
FR2687150B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
-
1993
- 1993-07-19 CA CA002100808A patent/CA2100808A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-22 IL IL10645393A patent/IL106453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 IL IL12905993A patent/IL129059A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 JP JP22491193A patent/JP3410518B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-27 NO NO932695A patent/NO306404B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 KR KR1019930014355A patent/KR100291771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 AU AU44281/93A patent/AU658318B2/en not_active Ceased
- 1993-07-29 MX MX9304581A patent/MX9304581A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 FI FI933399A patent/FI111634B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 HU HU9302220A patent/HUT65326A/hu unknown
- 1993-07-30 ES ES93112247T patent/ES2176193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-30 AT AT93112247T patent/ATE217305T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 DE DE69331892T patent/DE69331892T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-30 CN CN93109348A patent/CN1052229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-30 NZ NZ248295A patent/NZ248295A/en unknown
- 1993-07-30 EP EP93112247A patent/EP0590267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-30 RU RU93050199A patent/RU2122545C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 PL PL93299887A patent/PL173741B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 DK DK93112247T patent/DK0590267T3/da active
- 1993-07-30 PT PT93112247T patent/PT590267E/pt unknown
-
1999
- 1999-03-18 IL IL12905999A patent/IL129059A0/xx unknown
-
2001
- 2001-09-25 HU HU0103873A patent/HU0103873D0/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL106453A0 (en) | 1993-11-15 |
HUT65326A (en) | 1994-05-02 |
JP3410518B2 (ja) | 2003-05-26 |
IL129059A (en) | 2001-07-24 |
CA2100808A1 (en) | 1994-04-02 |
DE69331892D1 (de) | 2002-06-13 |
NO306404B1 (no) | 1999-11-01 |
ATE217305T1 (de) | 2002-05-15 |
CN1085553A (zh) | 1994-04-20 |
PL173741B1 (pl) | 1998-04-30 |
AU4428193A (en) | 1994-04-14 |
ES2176193T3 (es) | 2002-12-01 |
JPH06157489A (ja) | 1994-06-03 |
EP0590267A2 (en) | 1994-04-06 |
EP0590267B1 (en) | 2002-05-08 |
DE69331892T2 (de) | 2002-12-05 |
CN1052229C (zh) | 2000-05-10 |
HU0103873D0 (en) | 2001-11-28 |
FI933399A (fi) | 1994-04-02 |
MX9304581A (es) | 1994-07-29 |
NO932695L (no) | 1994-04-05 |
NO932695D0 (no) | 1993-07-27 |
IL129059A0 (en) | 2000-02-17 |
KR940009165A (ko) | 1994-05-20 |
IL106453A (en) | 2000-08-13 |
NZ248295A (en) | 1994-09-27 |
KR100291771B1 (ko) | 2001-09-17 |
PL299887A1 (en) | 1994-04-18 |
FI933399A0 (fi) | 1993-07-29 |
EP0590267A3 (en) | 1994-05-18 |
HU9302220D0 (en) | 1993-10-28 |
RU2122545C1 (ru) | 1998-11-27 |
PT590267E (pt) | 2002-09-30 |
DK0590267T3 (da) | 2002-08-19 |
AU658318B2 (en) | 1995-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI111634B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, välituotteita ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi | |
FI109795B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6,7-modifioitujen paklitakseleiden valmistamiseksi | |
US5821363A (en) | Antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them | |
US5380751A (en) | 6,7-modified paclitaxels | |
US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
WO1998038862A1 (en) | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels | |
RU2243223C2 (ru) | С-4 карбонатсодержащие таксаны | |
US5773461A (en) | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels | |
ES2211861T3 (es) | 7,8-ciclopropataxanos de accion antitumoral. | |
US6362217B2 (en) | Taxane anticancer agents | |
WO1999033462A9 (en) | 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs | |
WO1999032109A1 (en) | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels | |
KR100292331B1 (ko) | 플루오로탁솔 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |