CN106699699B

CN106699699B - 含有三氟异丙基取代的紫杉醇衍生物及其应用

Info

Publication number: CN106699699B
Application number: CN201510411962.0A
Authority: CN
Inventors: 雷晓光; 张秀国
Original assignee: Beijing Konruns Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Kang Chen biological science and Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2015-07-14
Filing date: 2015-07-14
Publication date: 2019-01-15
Anticipated expiration: 2035-07-14
Also published as: CN106699699A

Abstract

本发明涉及含有三氟异丙基取代的新的紫杉醇衍生物，该紫杉醇衍生物具有式Ⅰ所示的化合物及其异构体、对应体或药学上可接受可药用的盐式中其中R代表氢原子，或C1‑C4直链或支链烷基，或C2‑C4直链或支链酰基。本发明还提供了该类紫杉醇衍生物的制备方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用。

Description

含有三氟异丙基取代的紫杉醇衍生物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及含有三氟异丙基取代的新的紫杉醇衍生物及其应用。

背景技术

自1993年美国FDA批准紫杉醇用于治疗卵巢癌以来，至今紫杉醇及其衍生物广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌。在目前的抗癌药物中，紫杉醇类药物是治疗作用最广，毒性最低，疗效最高的一类抗癌药物。

目前，在世界范围内批准使用的紫杉醇类药物有3个，它们是紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。

紫杉醇是天然产物，水溶性差，需要使用吐温80或同类物聚氧乙烯蓖麻油作为助溶剂，而助溶剂可产生严重的副作用，如头疼，血管扩张，血压下降、胸闷、支气管痉挛，关节疼痛等过敏反应症状。

为了减少和避免使用有毒性的溶剂如聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，从而明显提高治疗水平。研究水溶性好，疗效高的新结构紫杉醇衍生物是国内外重点研究方向。

多烯紫杉醇是将紫杉醇C13位侧链上N上的苯甲酰基换成叔丁氧羰基，C10位乙酰氧基变成羟基的人工修饰产物，它比紫杉醇有更高的抗癌活性和生物有效性，临床上尤其在对乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的治疗显示更为优越的疗效。但是多烯紫杉醇在临床应用中存在一些问题，多烯紫杉醇的水溶性比紫杉醇提高5倍，但仍然需要使用聚氧乙烯蓖麻油类物质作为助溶剂，病人仍需使用抗过敏措施，并仍有可能发生过敏反应，没有从根本上解决过敏的问题。

此外，也有CN200510027537.8(公开号为CN1709882A)将多烯紫杉醇中的叔丁基酯变为含有氟原子取代的叔丁基酯的报道，如下式中的化合物A单氟代叔丁氧羰基-多烯紫杉醇、化合物B三氟代叔丁氧羰基-多烯紫杉醇，可以提高其水溶性。但是，抗肿瘤活性降低，失去了使用价值。

另外，也有文献报道，含有其它支链烷基取代的，如：异丙基酯的紫杉醇衍生物(如下式中所示的化合物C，异丙氧羰基-多烯紫杉醇)被报道过(J.Med.Chem.2005，48，2655-2666)。但是，遗憾的是，其水溶性和活性没有比多烯紫杉醇有提高。

因此，需要进一步对紫杉醇进行研究，以便提供一种既能够提高水溶性，又可以提高抗肿瘤活性的新一代紫杉醇衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的紫杉醇衍生物。

本发明的第一目的是提供了具有以下式Ⅰ所示的化合物及其异构体、对应体或药学上可接受的盐：

其中：

R代表氢原子，或C₁-C₄直链或支链烷基，或C₂-C₄直链或支链酰基。

优选地，所述R为氢原子、甲基、乙酰基或苯基。

所述异构体为R或S构型；

进一步优选的，所述化合物及其异构体包括以下结构：

本发明的第二目的是上述的化合物及其异构体、对应体的制备方法，该方法包括以下步骤：

在碱性条件下，式Ⅱ化合物与具有R-或S-构型的氯甲酸三氟异丙酯(式Ⅲ化合物)，进行反应：

上述方法中：

所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾或其他类似无机碱；

式Ⅱ和式Ⅲ的摩尔比是1:10～1:16，

反应条件为0-5℃，15-40分钟。

所述具有R-或S-构型的氯甲酸三氟异丙酯(式Ⅲ化合物)的制备方法如下：

从三氟丙酮出发，通过利用钌催化剂[RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]的不对称氢化还原反应，生成具有光学纯活性的三氟异丙醇，之后，通过和三光气在吡啶中反应，生成目标产物氯甲酸三氟异丙酯。

上述方法中：

三氟丙酮与钌催化剂的摩尔比是12500:1～15000:1，

反应温度为40-45℃，反应时间为18-24小时。

本发明的另一目的是提供一种含上述化合物及其异构体、对应体或药学上可接受的盐的组合物，所述组合物由式Ⅰ所示的化合物及其异构体、对应体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体：稀释剂、助溶剂、赋形剂等组成。

所述组合物中式Ⅰ所示化合物的含量为1-90％。可以是口服给药、注射给药、此处所使用的术语“经注射的”包括局部注射、静脉注射、胸、腹腔注射。

优选的组合物为注射给药，再优选为静脉注射。

所述药学上可接受的载体优选选自卵磷脂或吐温-80等助溶剂中的一种或几种，优选为卵磷脂。

本发明还提供了上述化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤为非小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌和乳腺癌。

本发明提供的化合物具有以下优点：

1、基于2005年专利发明CN200510027537.8(公开号为CN1709882A)，发明人考虑通过增加氟原子取代，同时减少碳原子数，有可能进一步增加紫杉醇衍生物的水溶性。

因此，发明人设计并制备了具有新颖结构的含有三氟异丙基取代的紫杉醇衍生物。实验证明，本发明化合物(以化合物2为代表)比2005年专利发明CN200510027537.8所报道的含有三氟叔丁基取代的紫杉醇衍生物A水溶性稍好(表1，0.90/0.79)，比异丙基取代的紫杉醇衍生物(J.Med.Chem.2005，48，2655-2666)水溶性提高7倍，(表1，0.9/0.13)，比多烯紫杉醇水溶性水溶性提高6倍(表1，0.9/0.15)。本发明化合物可以不需要使用吐温80或同类物聚氧乙烯蓖麻油作为助溶剂，避免过敏反应的发生。

2、通过系统地筛选不同类型的氟原子取代基，发明人发现具有新颖结构的含有三氟异丙基取代的紫杉醇衍生物有较高的药物活性：化合物2活性是多烯紫杉醇的2倍(见表3、4，15/30)，是含有三氟叔丁基取代的紫杉醇衍生物A的2.7倍(见表3，15/40)，是异丙基取代的紫杉醇衍生物C的1.8倍(见表3，15/27)。

3、由于三氟异丙基具有R或S两种不同的构型，发明人设计并实现了新颖、高效的不对称合成路线，可以立体选择性地分别制备R或S构型的两类衍生物，并且对它们进行了系统地药理活性评价，证明S构型的衍生物活性要优于R构型的活性。该系统的研究工作进一步证明此类紫杉醇衍生物的新颖性。

无论是专利CN200510027537.8，还是本发明，加氟后都会引起水溶性增加，药物的活性降低，这就是为什么专利CN200510027537.8所述加氟化合物活性降低的原因之一，文献(J.Med.Chem.2005，48，2655-2666)所述化合物没有氟取代基，但其水溶性和抗肿瘤活性与多烯紫杉醇接近。本专利的发明亮点之一，就是加氟后水溶性增加，R型性活性同样减弱，但S型活性没有受到影响(表2、表3、4)。

专利CN200510027537.8和文献(J.Med.Chem.2005，48，2655-2666)所述化合物结构不存在S、R构型的结构问题。此外，发明人通过系统的药效试验与紫杉醇，多烯紫杉醇，以及专利CN200510027537.8和文献(J.Med.Chem.2005，48，2655-2666)所报道的化合物A，B，C进行了深入的比较，证明本发明提供的含有三氟异丙基取代的紫杉醇衍生物的抗肿瘤活性优于已知化合物。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：化合物1的制备

化合物1的合成步骤：

向7-OTES-10-OMe巴卡丁III(160mg，0.23mmol，1eq)和化合物S1(110mg，0.35mmol，1.5eq)的甲苯溶液中加入DCC(二环己基碳二亚胺，84mg，0.40mmol，1.78eq)和催化量的DMAP(4-二甲氨基吡啶，3mg，0.02mmol，0.1eq)。将所得混合溶液在90℃条件下搅拌90分钟，反应完毕。将反应混合溶液在真空条件下直接旋干，所得残留物以石油醚/乙酸乙酯(1:1)为洗脱剂可得到纯的化合物S2(170mg，73％)，为白色固体。

将化合物S2(150mg，0.07477mmol，1eq)溶于96％的甲酸(5mL)中，在22℃条件下搅拌半个小时，反应完毕。随后将反应混合液在室温下旋干，可得到胺基甲酸盐的粗品。随后在真空下进一步除去残留溶剂，约10分钟后，将其溶于色谱纯的乙酸乙酯(4mL)中，并向其中小心加入饱和碳酸氢钠溶液(4mL)，搅拌5分钟。随后在0℃下将具有S-构型的氯甲酸三氟异丙酯S4的乙醚溶液(2.6mL，2.6mmol，～1M乙醚溶液，16eq)慢慢加入反应体系，升至室温，搅拌。15分钟后，反应完毕，用乙酸乙酯萃取得到有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(1:1)为洗脱剂可得到纯的白色固体化合物1(80mg，两步产率是60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(dd，J＝11.0，4.2Hz，2H)，7.61(dd，J＝10.5，4.3Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，2H)，7.46–7.31(m，5H)，6.30(t，J＝8.5Hz，1H)，5.78(d，J＝9.5Hz，1H)，5.65(dd，J＝14.5，7.2Hz，1H)，5.32(d，J＝7.7Hz，1H)，5.03(dd，J＝17.2，10.9Hz，1H)，4.93(dd，J＝16.6，8.7Hz，2H)，4.30–4.18(m，3H)，3.86(d，J＝6.4Hz，1H)，3.49(s，1H)，3.45(d，J＝3.3Hz，3H)，2.66–2.51(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34–2.23(m，2H)，2.23–2.15(m，1H)，2.10(d，J＝14.8Hz，1H)，2.02(d，J＝16.9Hz，1H)，1.94–1.75(m，4H)，1.69(d，J＝5.4Hz，3H)，1.65–1.50(m，3H)，1.23(d，J＝3.6Hz，2H)，1.20(s，4H).

实施例2：化合物2的制备

化合物2的合成步骤：

向7-OTES-巴卡丁III(81mg，0.1156mmol，1eq)和化合物S1(55.7mg，0.1735mmol，1.5eq)的甲苯溶液中加入DCC(42.4mg，0.2058mmol，1.78eq)和催化量的DMAP(1.4mg，0.01156mmol，0.1eq)。将所得混合溶液在90℃条件下搅拌90分钟，反应完毕。将反应混合溶液在真空条件下直接旋干，所得残留物以石油醚/乙酸乙酯(1:1)为洗脱剂可得到纯的化合物S5(85.2mg，73％)，为白色固体。

将化合物S5(75mg，0.07477mmol，1eq)溶于96％的甲酸(5mL)中，在22℃条件下搅拌半个小时，反应完毕。随后将反应混合液在室温下旋干，可得到胺基甲酸盐的粗品。随后在真空下进一步除去残留溶剂，约10分钟后，将其溶于色谱纯的乙酸乙酯(2mL)中，并向其中小心加入饱和碳酸氢钠溶液(2mL)，搅拌5分钟。随后在0℃下将具有S-构型的氯甲酸三氟异丙酯S4的乙醚溶液(1.36mL，1.3559mmol，～1M乙醚溶液，16eq)慢慢加入反应体系，升至室温，搅拌。15分钟后，反应完毕，用乙酸乙酯萃取得到有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(1:1)为洗脱剂可得到纯的白色固体化合物2(40mg，两步产率是60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61(dd，J＝10.5，4.3Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，2H)，7.45–7.32(m，5H)，6.34–6.26(m，2H)，5.76(d，J＝9.4Hz，1H)，5.66(d，J＝7.1Hz，1H)，5.32(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(dd，J＝13.1，6.4Hz，1H)，4.94(d，J＝7.7Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.41(s，1H)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(d，J＝8.3Hz，1H)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H)，3.32(s，1H)，2.61–2.46(m，2H)，2.38(s，3H)，2.35–2.27(m，1H)，2.25(s，3H)，2.16(dd，J＝15.4，9.0Hz，1H)，1.94–1.86(m，1H)，1.84(d，J＝7.8Hz，3H)，1.76(s，1H)，1.68(s，3H)，1.26(d，J＝9.1Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.15(s，3H).

实施例3：化合物3的制备

化合物3的合成步骤：

向7-OTES-10-OPr巴卡丁)III(81mg，0.1156mmol，1eq)和化合物S1(55.7mg，0.1735mmol，1.5eq)的甲苯溶液中加入DCC(42.4mg，0.2058mmol，1.78eq)和催化量的DMAP(1.4mg，0.01156mmol，0.1eq)。将所得混合溶液在90℃条件下搅拌90分钟，反应完毕。将反应混合溶液在真空条件下直接旋干，所得残留物以石油醚/乙酸乙酯(1:1)为洗脱剂可得到纯的化合物S7(85.2mg，73％)，为白色固体。

将化合物S7(75mg，0.07477mmol，1eq)溶于96％的甲酸(5mL)中，在22℃条件下搅拌半个小时，反应完毕。随后将反应混合液在室温下旋干，可得到胺基甲酸盐的粗品。随后在真空下进一步除去残留溶剂，约10分钟后，将其溶于色谱纯的乙酸乙酯(2mL)中，并向其中小心加入饱和碳酸氢钠溶液(2mL)，搅拌5分钟。随后在0℃下将具有S-构型的氯甲酸三氟异丙酯S4的乙醚溶液(1.36mL，1.3559mmol，1M乙醚溶液，16eq)慢慢加入反应体系，升至室温，搅拌。15分钟后，反应完毕，用乙酸乙酯萃取得到有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，以石油醚/乙酸乙酯(1:1)为洗脱剂可得到纯的白色固体化合物3(40mg，两步产率是60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，2H)，7.39(m，5H)，6.31(m，2H)，5.77(d，J＝9.3Hz，1H)，5.66(d，J＝7.1Hz，1H)，5.32(d，J＝7.9Hz，1H)，5.08–4.98(m，1H)，4.94(d，J＝7.7Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.42(s，1H)，4.31(d，J＝8.3Hz，1H)，4.17(d，J＝8.4Hz，2H)，3.81(d，J＝7.0Hz，1H)，3.48(s，1H)，3.32(s，1H)，2.63–2.43(m，4H)，2.38(s，3H)，2.31(dd，J＝15.4，9.3Hz，1H)，2.16(dd，J＝15.4，9.3Hz，1H)，1.94–1.77(m，4H)，1.75(s，1H)，1.68(s，3H)，1.27(s，2H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，2H)，1.15(s，3H).

实施例4：化合物4-6的合成路线与化合物1-3的合成路线相同，其区别在于使用具有R-构型的氯甲酸三氟异丙酯S9作为反应物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(dd，J＝14.7，7.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53–7.44(m，2H)，7.47–7.32(m，5H)，6.24(t，J＝8.5Hz，1H)，5.86(d，J＝9.5Hz，1H)，5.67(t，J＝7.2Hz，1H)，5.35(d，J＝9.2Hz，1H)，5.14(dt，J＝13.3，6.5Hz，1H)，5.01–4.88(m，2H)，4.66(s，1H)，4.29(t，J＝7.9Hz，1H)，4.26–4.15(m，2H)，3.90–3.82(m，1H)，3.50–3.43(m，3H)，2.65–2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，2.31–2.19(m，3H)，2.11(d，J＝14.7Hz，1H)，2.01(s，1H)，1.83(dd，J＝17.9，6.6Hz，3H)，1.74–1.63(m，4H)，1.34(d，J＝7.3Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.21(m，4H).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，2H)，7.46–7.31(m，5H)，6.28(s，1H)，6.23(t，J＝9.0Hz，1H)，5.82(d，J＝9.5Hz，1H)，5.66(d，J＝7.1Hz，1H)，5.32(d，J＝9.5Hz，1H)，5.10(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，4.94(d，J＝8.1Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.40(s，1H)，4.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(d，J＝8.5Hz，1H)，3.79(d，J＝6.9Hz，1H)，3.39(s，1H)，2.61–2.46(m，2H)，2.36(s，3H)，2.32–2.15(m，5H)，1.95–1.83(m，1H)，1.81(s，3H)，1.72(s，1H)，1.68(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.15(s，3H).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.47–7.30(m，5H)，6.29(s，1H)，6.23(t，J＝9.2Hz，1H)，5.80(d，J＝9.2Hz，1H)，5.66(d，J＝6.8Hz，1H)，5.32(d，J＝9.2Hz，1H)，5.15–5.05(m，1H)，4.94(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.45–4.36(m，1H)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(d，J＝6.8Hz，1H)，3.36(s，1H)，2.63–2.43(m，4H)，2.38(s，3H)，2.28–2.20(m，2H)，1.94–1.81(m，1H)，1.81(d，2.4Hz，3H)，1.68(s，3H)，1.58(s，3H)，1.31(d，6.8Hz，2H)，1.26(s，3H)，1.24(s，2H)，1.11(s，3H).

实施例5：具有光学纯活性的S构型氯甲酸三氟异丙酯(S4)的制备方法如下：

在空气中，在不锈钢高压反应釜中，装入三氟丙酮(9.375g,168mmol,1eq)、钌催化剂[RuCl₂((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)](9.5mg,6.69×10^-6mol,S/C＝12500)，甲酸钠(2.4mg,34.5×10^-6mol,4.1×10^-7eq)和0.3g的水作为添加剂，将高压反应釜密封并且在搅拌下，在40℃和40×10⁵Pa的氢气下氢化。该体系搅拌21个小时后反应完毕，将高压反应釜排气并且打开，向反应体系中加入DMSO，使产品溶于其中，并加入DMF作为内标，随后通过GC鉴定，可知得到目标产品的粗产率，随后在150℃条件下蒸馏目标产品的DMSO溶液可得到纯的(S)-三氟异丙醇，其产率是30％。得到(S)-三氟异丙醇以后，通过对其做衍生测定ee值。在-40℃条件下，向(S)-三氟异丙醇(169.9mg,1.4890mmol,1eq)的乙醚(14.9mL)溶液中缓慢加入三光气(BTC)(145.8mg,0.4914mmol,0.33eq)和吡啶(119L,1.4890mmol,1eq)，然后升至4℃搅拌18小时，所得混合溶液即是S构型氯甲酸三氟异丙酯(化合物S4)的乙醚溶液，其浓度约为1M，该溶液可直接用于下一步反应。

实施例6：水溶性的检测

1、实验方法：取化合物1-6，化合物A、B、C(具体结构及名称见背景技术)，多烯紫杉醇、紫杉醇100mg，用无水乙醇溶解成10mg/ml，然后在乙醇溶液中加入水，直到1mg/ml，化合物在含水的溶液中产生白色析出，然后用0.22μm滤膜过滤除去非溶解药物，用高压液相色谱仪测定溶液中的化合物含量。

2、试验结果：见表1

表1：化合物在水中的溶解度(单位mg/ml)

化合物	溶解度(mg/ml)
		1	0.91
2	0.90
		3	0.99
4	0.85
		5	0.87
6	0.85
		A	0.79
B	0.87
		C	0.13

紫杉醇	0.03
		多烯紫杉醇	0.15

表1结果显示：经测定化合物在水中的溶解度如下(mg/ml)，化合物1-6分别为：0.91、0.90、0.99、0.85、0.87、0.85，A、B、C分别为0.79、0.87、0.13，多烯紫杉醇0.15，紫杉醇0.03。

结果表明：本发明提供的化合物水溶性好于A、B、C和紫杉醇或多烯紫杉醇。

实施例7：体外活性检测

通过细胞培养方法，测定化合物体外对肿瘤细胞的杀伤作用，对A549、HT-29、OV-3、B823、MX-1肿瘤细胞的作用如下(对5种抑制50％细胞生长的平均浓度(ng/ml)，具体方法如下：

用MTT方法测定体外细胞毒性，取状态良好的细胞，制成细胞悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，200ul/孔，置恒温CO₂培养箱中培养24小时。加入受试药物，20ul/孔，培养48小时。将MTT加入96孔板中，20ul/孔，培养箱中反应4小时，吸去上清液，加入DMSO，20ul/孔，用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，计算对细胞的杀伤作用。结果见表2。

表2 紫杉醇衍生物在体外对肿瘤细胞的抑制作用

A549:非小细胞肺癌，HT-29:结肠癌，OV-3:卵巢癌，B823:胃癌，MX-1:乳腺癌

表2结果显示：化合物1-6对体外肿瘤细胞的抑制浓度评价，16.8、17.8、23.8、26.0、25.4、39.6，化合物A、B、C分别为56.2、65.2、28.8，多烯紫杉醇为26.6。

结果表明：化合物1-6中，大部分化合物体外肿瘤细胞的抑制浓度均低于A、B、C和多烯紫杉醇。

实施例8体内抗瘤作用

1、实验方法：裸鼠，雌性。移植肿瘤:取生长旺盛的肿瘤组织，用无菌剪刀剪成细块，每只接种50mg的肿瘤组织。治疗在移植肿瘤后第8-10天开始，此时肿瘤重量为300mg左右。每隔一天称裸鼠体重和测量肿瘤体积。

给药方案：每2天一次，共3次；给药途径：尾静脉注射。在治疗后的20天结束。

2、受试移植肿瘤：人乳腺癌(MX-1)。抑瘤率(％)＝(对照组瘤－治疗组)/对照组X100％。

3、试验结果：见表3、4。

表3 体内抗瘤作用：对人移植瘤B823、MX-1和A549的抗瘤作用

A549:非小细胞肺癌，B823:胃癌，MX-1:乳腺癌。剂量均为最大耐受剂量。

表4 对人乳腺癌MX-1裸鼠移植瘤的治疗作用

表3、4结果显示：等毒性剂量以最大耐受剂量表示，不引起受试动物出现死亡的最高剂量，为最大耐受剂量(mg/kg)。化合物1-6分别为，15、15、18、20、20、25，化合物A、B、C分别为40、45、27，多烯紫杉醇30，化合物1、2比多烯紫杉醇用量少一倍。

结果表明，本发明提供的化合物1、2活性是多烯紫杉醇高2倍，且体内活性仍稍好于多烯紫杉醇。

实施例9：药物制剂-卵磷脂制剂

取10g化合物1，取注射用卵磷脂50g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

加入到5％葡萄糖溶液中使用，药物在液体中稳定10小时以上，符合使用要求。

实施例10：药物制剂卵磷脂制剂

取10g多烯紫杉醇，取注射用卵磷脂50g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

加入到5％葡萄糖溶液中使用，药物在液体中稳定20分钟后，产生结晶析出。不符合使用要求。

实施例11：药物制剂卵磷脂制剂，

取8g化合物2，取注射用卵磷脂50g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1.25ml封装到西林瓶中。

加入到5％葡萄糖溶液中使用。药物在液体中稳定18小时。符合使用要求。

实施例12：药物制剂-微量吐温-80制剂

取10g化合物2，取注射用吐温-8050g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

实施例13：注射液-微量吐温-80制剂

取多烯紫杉醇10g，取注射用吐温-8050g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

加入到5％葡萄糖溶液中使用。药物在液体中稳定1小时后。产生结晶析出。不符合使用要求。

实施例14：注射液-微量吐温-80制剂

取多烯紫杉醇10g，取注射用吐温-80250g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

加入到5％葡萄糖溶液中使用。药物在液体中稳定18小时。(现有的多烯紫杉醇配方比)

实施例15：药物制剂卵磷脂制剂

取化合物A 10g，取注射用卵磷脂50g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

加入到5％葡萄糖溶液中使用。药物在液体中稳定10小时。符合使用要求。

实施例16：注射液-微量吐温-80制剂

取化合物B 10g，取注射用吐温50g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

实施例17：药物制剂-卵磷脂制剂。

取化合物C 10g，取注射用卵磷脂50g，加无水乙醇至1000ml，溶解后用0.22ul滤膜过滤除菌，取1ml封装到西林瓶中。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种化合物，具有以下结构：

2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤：

在碱性条件下，式Ⅱ化合物与具有S-构型的氯甲酸三氟异丙酯(式Ⅲ化合物)，进行反应：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，具有S-构型的氯甲酸三氟异丙酯(式Ⅲ化合物)由以下方法制备：

从三氟丙酮出发，通过利用钌催化剂[RuCl₂((S)-3,5-^tBu-MeOBIPHEP)((R,R)-DPEN)]的不对称氢化还原反应，生成具有光学纯活性的三氟异丙醇，之后，通过和三光气在吡啶中反应，生成目标产物氯甲酸三氟异丙酯。

4.一种制剂，其特征在于，该制剂由权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体组成。

5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，该制剂中权利要求1所述的化合物的含量为1-90％。

6.根据权利要求4或5所述的制剂，其特征在于，该制剂是可静脉注射的剂型。

7.权利要求1所述的化合物或权利要求4-6任一项所述的制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。