JP2007522083A - 7−置換カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体ならびにそれらの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Redinbo et al.、Science 279、1504〜1513、1998 Wall et al.、1966、J. Am. Chem. Soc.、88:3888
Xは、H、NH2、F、Cl、Br、アルキル、O-C1〜6アルキル、NH-C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、もしくはC1〜8アルキルであり、
あるいはXが-Z-(CH2)a-N-(C1〜6アルキル)2であり、但し、Zは、O、NH、およびSからなる群から選択され、aは、整数2または3であり、
あるいは、Xは、-CH2NR2R3であり、但し、(a)R2およびR3は、独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ-C1〜6COR4(但し、R4は水素、C1〜6アルキル、パーハロ-C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルである)であり、または(b)R2とR3は、それらが結合している窒素原子と共に飽和3〜7員複素環を形成し、その環は、O、S、またはNR5基を含有していてもよく、ここで、R5は、水素、C1〜6アルキル、アリール;C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルからなる群から選択された1つまたは複数の基で置換されたアリールであり、またR5は、アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、および1つまたは複数のC1〜6アルキル、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル基で置換されたアリールであり、
Rは、C1〜30アルキル、置換C1〜30アルキル、C1〜30アルケニル、置換C1〜30アルケニル、C1〜30アルキニル、置換C1〜30アルキニル、C3〜30シクロアルキル、置換C3〜30シクロアルキル、C6〜18アリール、置換C6〜18アリール、C6〜18アリールアルキル、(C1〜30アルキル)3シリル、(C1〜30アルキル)3シリルC1〜30アルキルであり、
Yは、独立にHまたはFであり、
nは、整数1または2である]
i)式(III)または(IV)のオルトアミノシアノ芳香族化合物
ii)得られた生成物を、式(VII)の20(S)三環式ケトン
を含む方法によって可能になる。
Xは、H、NH2、F、Cl、Br、O-C1〜6アルキル、S-C1〜6アルキル、NH-C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、またはC1〜8アルキルであり、
あるいはXは-Z-(CH2)a-N-(C1〜6アルキル)2であり、但し、ZがO、NH、およびSからなる群から選択され、aは、整数2または3であり、
あるいは、Xは-CH2NR2R3であり、但し、(a)R2およびR3は、独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ-C1〜6COR4(但し、R4は水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルである)であり、または(b)R2とR3は、それらが結合している窒素原子と共に飽和3〜7員複素環を形成し、その環は、O、S、またはNR5基を含有でき、ここで、R5は、水素、C1〜6アルキル、アリール;C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、パーハロ-C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルからなる群から選択された1つまたは複数の基で置換されたアリールであり、またR5が水素、C1〜6アルキルC1〜6アルコキシ、アリール、および1つまたは複数のC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル基で置換されたアリールである)を、有機金属化合物R-Mと縮合させることにより実施できる。
2-アミノ-4,5-メチレンジオキシ-フェニルベンジルメタノン
THF(40mL)中における1.5g(10.0ミリモル)の2-アミノ-4,5-メチレンジオキシ-ベンゾニトリルの攪拌した溶液に、CuBr(50mg、0.34ミリモル)と塩化ベンジルマグネシウム(40mL、Et2O中の1.0M溶液)とを添加した。反応混合物を12時間還流させた。25℃まで冷却した後、H2O(5mL)を添加し、続いて15%H2SO4(15mL)を添加した。14時間攪拌した後、エーテル(50mL)を添加した。有機層を分離した。水性層についてエーテルで抽出を行った(2×50mL)。集合した有機層を乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3)に従い、1.2g(52%)の主題の化合物が得られた。IR(CHCl3) 1675cm-1 MS m/z 255(M+)。
7-ベンジル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
トルエン(100mL)中におけるS-三環式ケトン(1.0g、4.2ミリモル)、2-アミノ-4,5-メチレンジオキシ-フェニルベンジルメタノン(1.1g、4.3ミリモル)、酢酸(1mL)、p-TsOH(50mg)の混合物を15時間還流させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3)により精製して、クリーム状粉末として生成物をもたらした(1.33g、66%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ0.89 (t, 3H)、1.91 (m, 2H)、4.62 (s, 2H)、5.22 (s, 2H)、5.41 (s, 2H)、6.10 (s, 2H)、6.50 (s, IH)、6.90〜7.10 (m, 5H)、7.21 (s, IH)、8.07 (s, IH)、8.22 (s, IH); MS: m/z 483 (M+1)+。
7-トリメチルシリルメチル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつグリニャール試薬として塩化トリメチルシリルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6 + CDCl3) δ0.87 (t, 3H)、1.83 (m, 2H)、2.28 (s, 2H)、5.11 (s, 2H)、5.37 (s, 2H)、6.25 (s, 2H)、6.47 (s, 1H)、7.20 (s, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.48 (s, 1H)。MS m/z 478 (M+)。
7-t-ブチル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつグリニャール試薬として塩化t-ブチルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.88 (t, 3H)、1.77 (s, 9H)、1.91 (m, 2H)、5.40 (s, 2H)、5.55 (s, 2H)、6.25 (s, 2H)、6,50 (s, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.44 (s, 1H)、7.56 (s, 1H)。MS m/z 448 (M+)。
7-ベンジル-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ塩化ベンジルマグネシウムおよびオルトアミノベンゾニトリルの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6) δ0.89 (t, 3H)、1.92 (m, 2H)、4.62 (s, 2H)、5.20 (s, 2H)、5.38 (s, 2H)、6.58 (s, 1H)、7.1〜7.3 (m, 5H)、7.35 (s, 1H)、7.68 (t, 1H)、7.84 (t, 1H)、8.18 (d, 1H)、8.29 (d, 2H)。MS m/z 439 (M+1)+。
7-ベンジル-10,11-DFMD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ2-アミノ-3,4-ジフルオロメチレンジオキシベンゾニトリル、および塩化ベンジルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.85 (t, 3H)、1.82 (m, 2H)、4.60 (s, 2H)、5.29 (s, 2H)、5.39 (s, 2H)、6.51 (s, 1H)、6.88〜7.12 (m, 5H)、8.08 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。MS m/z 518 (M+)。
7-ベンジル-10-ヒドロキシ-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ適正に保護したオルトアミノシベンゾニトリル、および塩化ベンジルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.89 (t, 3H)、1.86 (m, 2H)、4.57 (s, 2H)、5.25 (s, 2H)、5.41 (s, 2H)、6.5 (s, 1H)、7.05〜7.19 (m, 5H)、7.23 (s, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.92 (d, 1H)、10.29 (s, 1H)。MS m/z 454 (M+)。
7-p-フルオロフェニル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ臭化p-フルオロフェニルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.91 (t, 3H)、1.86 (m, 2H)、5.00 (2H)、5.43 (s, 2H)、6.30 (s, 2H)、6.55 (s, 1H)、6.99 (s, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.52〜7.75 (m, 5H。MS: m/z 486 (M+)。
7-p-クロロフェニル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ臭化p-クロロフェニルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.93 (t, 3H)、1.89 (m, 2H)、5.08 (s, 2H)、5.46 (s, 2H)、6.33 (s, 2H)、6.55 (s, 1H)、7.05 (s, 1H)、7.34 (s, 1H)、7.67 (s, 1H)、7.71 (d, 2H)、7.79 (d, 2H)。MS: m/z 502 (M+)。
7-p-トリル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ臭化p-トリルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.85 (t, 3H)、1.82 (m, 2H)、2.45 (s, 3H)、4.94 (s, 2H)、5.39 (s, 2H)、6.24 (s, 2H)、6.49 (s, 1H)、6.97 (s, 1H)、7.24 (s, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.83 (s, 1H)。MS: m/z 482 (M+)。
7-シクロヘキシル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ臭化シクロヘキシルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6 + CDCl3) δ0.86 (t, 3H)、1.2〜1.95 (m, 12H)、2.42 (m, 1H)、5.20 (s, 2H)、5.36 (s, 2H)、6.25 (s, 2H)、6.48 (s, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.42 (s, 1H)、7.66 (s, 1H)。MS: m/z 474 (M+)。
7-n-ヘキシル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ臭化n-ヘキシルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6 + CDCl3): δ0.84〜1.89 (m, 15H)、2.63 (m, 2H)、5.19 (s, 2H)、5.34 (s, 2H)、6.26 (s, 2H)、6.49 (s, 1H)、7.16 (s, 1H)、7.39 (s, 1H)、7.68 (s, 1H)。MS: m/z 476 (M+)。
7-p-トリフルオロメチルフェニル-10,11-MD-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ臭化p-トリフルオロメチルフェニルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6 + CDCl3): δ0.89 (t, 3H) 1.87 (m, 2H)、5.08 (s, 2H)、5.41 (s, 2H)、6.29 (s, 2H)、6.57 (s, 1H)、7.01 (s, 1H)、7.30 (s, 1H)、7.48〜8.06 (m, 5H)。MS: m/z 536 (M+)。
7-n-ブチル-10-アミノ-20(S)-カンプトテシン
実施例1および2において記述した手順と同様の手順に従って、かつ2,5-ジアミノベンゾニトリルおよび臭化n-ブチルマグネシウムの使用を含み、主題の化合物を調製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ0.86 (t, 3H)、0.95 (t, 3H)、1.42〜1.86 (m, 6H)、2.97 (m, 2H)、5.19 (s, 2H)、5.39 (s, 2H)、5.94 (s, 2H)、6.44 (s, 1H)、7.04 (s, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.82 (d, 1H)。MS: m/z 419 (M+)。
Claims (20)
- 式(I)または(II)の7-置換カンプトテシン化合物、およびそれらの塩の調製方法であって:
Xは、H、NH2、H、F、Cl、Br、O-C1〜6アルキル、S-C1〜6アルキル、NH-C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、またはC1〜8アルキルであり、
あるいは、Xは、-Z-(CH2)a-N-(C1〜6アルキル)2であり、但し、Zは、O、NH、およびSからなる群から選択され、aは、整数2または3であり、
あるいは、Xは、-CH2NR2R3であり、但し、(a)R2およびR3は、独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ-C1〜6COR4(但し、R4は水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルである)であり、または(b)R2とR3は、それらが結合している窒素原子と共に飽和3〜7員複素環を形成し、その環は、O、S、またはNR5基を含有していてもよく、ここでR5は、水素、C1〜6アルキル、アルキル、アリール;C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルからなる群から選択された1つまたは複数の基で置換されたアリール;C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、および1つまたは複数のC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル基で置換されたアリールであり、
Rは、C1〜30アルキル、置換C1〜30アルキル、C1〜30アルケニル、置換C1〜30アルケニル、C1〜30アルキニル、置換C1〜30アルキニル、C3〜30シクロアルキル、置換C3〜30シクロアルキル、C6〜18アリール、置換C6〜18アリール、C6〜18アリールアルキル、(C1〜30アルキル)3シリル、または(C1〜30アルキル)3シリルC1〜30アルキルであり、
Yは、独立にHまたはFであり、
nは、整数1または2である]、
i)式(III)または(IV)のオルトアミノシアノ芳香族化合物
ii)得られた生成物を、式(VII)の20(S)三環式ケトン
を含む方法。 - R-Mが、ハロゲン化シクロヘキシルマグネシウム、ハロゲン化アリルマグネシウム、ハロゲン化ビニルマグネシウム、ハロゲン化エチルマグネシウム、ハロゲン化4-フルオロフェニルマグネシウム、ハロゲン化イソプロペニルマグネシウム、ハロゲン化イソプロピルマグネシウム、ハロゲン化メチルマグネシウム、ハロゲン化エチニルマグネシウム、ハロゲン化シクロペンチルマグネシウム、ハロゲン化フェニルマグネシウム、ハロゲン化ベンジルマグネシウム、ハロゲン化プロピルマグネシウム、ハロゲン化1-プロピニルマグネシウム、ハロゲン化p-トリルマグネシウム、ハロゲン化o-トリルマグネシウム、ハロゲン化1-トリメチルシリメチルマグネシウム、ハロゲン化ヘキシルマグネシウム、ハロゲン化2-チオフェニルマグネシウム、ハロゲン化4-ジメチルアミノフェニルマグネシウム、ハロゲン化4-クロロ1-ブテニル2-マグネシウム、ハロゲン化p-メトキシルベンジルマグネシウム、ハロゲン化メトキシメチルマグネシウム、およびハロゲン化p-クロロフェニルマグネシウム、ハロゲン化n-ブチルマグネシウム、ハロゲン化s-ブチルマグネシウム、ハロゲン化t-ブチルマグネシウム、ならびにハロゲン化p-トリフルオロメチルフェニルマグネシウムからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(III)の化合物であり、R-Mがハロゲン化n-ブチルマグネシウムであり、R7がn-ブチルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(III)の化合物であり、R-Mがハロゲン化ベンジルマグネシウムであり、R7がベンジルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(III)の化合物であり、R-Mがハロゲン化p-トリルマグネシウムであり、R7がp-トリルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(III)の化合物であり、R-Mがハロゲン化4-フルオロフェニルマグネシウムであり、R7が4-フルオロフェニルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(III)の化合物であり、R-Mがハロゲン化p-クロロフェニルマグネシウムであり、R7がp-クロロフェニルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(III)の化合物であり、R-Mがハロゲン化p-トリフルオロメチルフェニルマグネシウムであり、R7がp-トリフルオロメチルフェニルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(IV)の化合物であり、R-Mがハロゲン化n-ブチルマグネシウムであり、R7がn-ブチルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(IV)の化合物であり、R-Mがハロゲン化s-ブチルマグネシウムであり、R7がs-ブチルである、請求項2に記載の方法。
- 前記オルトアミノシアノ芳香族化合物が式(IV)の化合物であり、R-Mがハロゲン化t-ブチルマグネシウムであり、R7がt-ブチルである、請求項2に記載の方法。
- 式(I)または(II)の7-置換カンプトテシン化合物、およびそれらの塩:
Xは、H、NH2、H、F、Cl、Br、O-C1〜6アルキル、S-C1〜6アルキル、NH-C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、またはC1〜8アルキルであり、
あるいは、Xは、-Z-(CH2)a-N-(C1〜6アルキル)2であり、但し、Zは、O、NH、およびSからなる群から選択され、aは、整数2または3であり、
あるいは、Xは、-CH2NR2R3であり、但し、(a)R2およびR3は、独立に水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ-C1〜6COR4(但し、R4は水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル-C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルである)であり、または(b)R2とR3は、それらが結合している窒素原子と共に飽和3〜7員複素環を形成し、その環は、O、S、またはNR5基を含有していてもよく、ここで、R5は、水素、C1〜6アルキル、アルキル、アリール;C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキルからなる群から選択された1つまたは複数の基で置換されたアリール;C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、および、1つまたは複数のC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシ-C1〜6アルキル基で置換されたアリールであり、
Rは、C7〜30アルキル、置換C1〜30アルキル、C1〜30アルケニル、置換C1〜30アルケニル、C1〜30アルキニル、置換C1〜30アルキニル、C3〜30シクロアルキル、置換C3〜30シクロアルキル、C6〜18アリール、置換C6〜18アリール、C6〜18アリールアルキル、(C1〜30アルキル)3シリル、または(C1〜30アルキル)3シリルC1〜30アルキルであり、
Yは、独立にHまたはFであり、
また
nは、整数1または2である]。 - Rが、シクロヘキシル、アリル、ビニル、4-フルオロフェニル、エチニル、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、1-プロピニル、p-トリル、o-トリル、1-トリメチルシリメチル、ヘキシル、2-チオフェニル、4-ジメチルアミノフェニル、2-(4-クロロ1-ブテニル)、p-メトキシルベンジル、メトキシメチル、p-クロロフェニル、s-ブチル、t-ブチル、およびp-トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される、請求項12に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
- Rがベンジルである、請求項13に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
- Rがp-トリルである、請求項13に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
- Rがp-フルオロフェニルである、請求項13に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
- Rがp-クロロフェニルである、請求項13に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
- Rがp-トリフルオロメチルフェニルである、請求項13に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
- Rがs-ブチルである、請求項13に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
- Rがt-ブチルである、請求項13に記載の7-置換カンプトテシン化合物。
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