JPH04211660A - ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物 - Google Patents

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物

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JPH04211660A
JPH04211660A JP3055931A JP5593191A JPH04211660A JP H04211660 A JPH04211660 A JP H04211660A JP 3055931 A JP3055931 A JP 3055931A JP 5593191 A JP5593191 A JP 5593191A JP H04211660 A JPH04211660 A JP H04211660A
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ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、コレステロール合成の
抑制剤すなわちコレステロール低下剤として有用な、結
合側鎖に架橋鎖で結合したピリジンまたはキノリン構造
を有する化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明は、コレステロール低下剤
および脂質低下剤として有用な化合物、およびその医薬
組成物、さらに詳しくは、（１）ＨＭＧ−結合側鎖に架
橋鎖で結合したキノリンまたはピリジン骨格を有する３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクタ
ーゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）抑制剤、（２）ま
たはその化合物を含有する医薬組成物および（３）該組
成物を用いて血清中のコレステロール値を低下する方法
に関する。
【０００３】本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ）抑制能力によりコレステロール生合成の有効な
抑制剤であるキノリンおよびピリジン化合物を提供する
ものである。
【０００４】特に、その広範囲な化学化合物という態様
は、本発明は、下記式［Ｉ］で示されるキノリンおよび
ピリジン構造を有する化合物である。
【化４】 ［式中、Ａｍは結合側鎖； Ｘは架橋鎖； Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なって、それぞれ独立
して、（ｉ）水素、（ｉｉ）アルキル、（ｉｉｉ）アリ
ール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アラルキル、（
ｖｉ）アラルコキシ、（ｖｉｉ）アルケニル、（ｖｉｉ
ｉ）シクロアルケニル、および（ｉｘ）ヘテロシクロ； Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ
）アリール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アルコキ
シ、（ｖｉ）アラルキル、（ｖｉｉ）アラルコキシ、（
ｖｉｉｉ）アルケニル、（ｉｘ）シクロアルケニル、（
ｘ）ハロ置換アルキル、（ｘｉ）アダマンチル、および
（ｘｉｉ）ヘテロシクロ； Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ
）アリール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アルコキ
シ、（ｖｉ）アラルキル、（ｖｉｉ）アラルコキシ、（
ｖｉｉｉ）アルケニル、（ｉｘ）シクロアルケニル、（
ｘ）アダマンチル、（ｘｉ）ハロゲン、（ｘｉｉ）ハロ
置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、および（ｘ
ｉｉｉ）ヘテロシクロ（チエニル、ベンゾジオシキソリ
ルなど）；またはＲ３およびＲ４は互いに結合して、−
（ＣＨ２）ｐ−、
【化５】 または（ＣＨ＝ＣＨ）２を形成してもよい；ただしＡｍ
がまたはそのδラクトン体であるとき、Ｒ３とＲ４は（
ＣＨ＝ＣＨ）２ではない；Ｒ６は水素または低級アルキ
ル；Ｒ８は水素、低級アルキル、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属、ｎは０または１、ｐは３、４または５
、ｑは０、１、２または３およびｒ０、１、２または３
；ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１
個はアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルま
たはヘテロシクロ、またはＲ３とＲ４のどちらか１方が
アダマンチルであるかまたはＲ３とＲ４は互いに結合し
て、−（ＣＨ２）ｐ−、
【化６】 または（ＣＨ＝ＣＨ）２、またはＲ４はハロゲン］
【０
００５】本発明の別の態様は、脂質低下量またはコレス
テロール低下量の上記の本発明化合物と医薬的に許容し
うる担体からなるコレステロール低下剤および脂質低下
剤である。
【０００６】本発明の更に別の態様は、上記の本発明医
薬組成物を投与することにより、そのような治療が必要
な患者のコレステロール合成を抑制する方法である。
【０００７】本発明に従って、３−ヒドロキシ−３−メ
チルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ）抑制に有用な化合物を提供する。該抑制
剤はコレステロール低下剤または脂質低下剤として有用
であり、式：
【化７】 ［式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同意義］で示される、適当
な架橋鎖ＸでＨＭＧ−結合側鎖Ａｍに結合しているキノ
リン核あるいはピリジン核からなる。キノリンおよびピ
リジン核は、レダクターゼ酵素の親油性ポケットに結合
することにより、抑制剤の親油性アンカーとして作用す
るようであり、そのようなアンカーの無い化合物に比べ
て、より強い抑制活性が得られる。
【０００８】本発明の好ましい具体例において、Ａｍは
ジヒドロキシ酸あるいはホスフィン酸官能基をもつＨＭ
Ｇ−結合側鎖である。適当なホスフィン酸（ＸがＣＨ２
−Ｏ−のときホスホン酸）ＨＭＧ−結合側鎖Ａ１は、［
式中、Ｒ５およびＲ７は独立して水素、低級アルキル、
アルカリ金属塩イオンおよびアルカリ土類金属塩イオン
；およびＲ６は水素または低級アルキル］である。側鎖
Ａ１は新規であり、本発明の重要部分を形成する。適当
なジヒドロキシ酸結合側鎖Ａ２は、 ［式中、Ｒ６は水素または低級アルキル；およびＲ８は
水素または低級アルキル、すなわち遊離酸形状あるいは
医薬的に許容しうる加水分解できるエステル形状または
それらのδラクトン体（例えばＡ２が
【化８】 であるとき）］である。さらに、Ｒ２はアルカリ金属塩
イオンまたはアルカリ土類金属塩イオンであってよい。 適当な架橋鎖Ｘは−（ＣＨ２）ａ−（ａは１，２または
３）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−（こ
こでＯは、ＡｍがＡ１の場合リン原子または芳香族核と
結合しており、ＡｍがＡ２の場合芳香族核と結合してい
る。
【０００９】本明細書中に用いる語句「塩」および「塩
類」とは、無機塩基および有機塩基で形成される塩基性
塩類を意味する。かかる塩類は、アンモニウム塩、リチ
ウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカ
リ金属塩（これが好ましい）、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アミンなどの有機
塩基との塩（たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベン
ザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミ
ン塩）、アミン酸との塩（たとえばアルギニン塩、リシ
ン塩など）および双極イオン、いわゆる内部塩などの塩
を包含する。非毒性であって薬理学的に許容される塩類
が好ましいが、また他の塩もたとえば生成物を単離また
は精製するのに有用である。
【００１０】「低級アルキル」または「アルキル」とは
、単独または他の基中の一部のいずれであっても直鎖中
に炭素数１〜１２（好ましくは１〜７）の直鎖もしくは
分枝状炭化水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−
ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ワンデシル、ドデシル、こ
れらの種々の分枝鎖異性体など、ならびにこれらの基で
あって置換基、たとえばハロ（Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ
など）、ＣＦ３、アリール、シクロアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ
、カルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、メルカプトまた
はアルキルチオなどで１個以上置換された基も包含する
。
【００１１】「シクロアルキル」および「シクロアルケ
ニル」とは、単独もしくは他の基の一部分のいずれであ
っても炭素数３〜１２（好ましくは炭素数３〜８）を含
む飽和環式炭化水素基を包含し、これらはたとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペ
ンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシク
ロヘキセニル、およびこれらのいずれかであって置換基
たとえば１〜２個のハロゲン、１〜２個の低級アルキル
基、１〜２個の低級アルコキシ基、１〜２個のヒドロキ
シ基、１〜２個のアルキルアミノ基、１〜２個のアルカ
ノイルアミノ基、１〜２個のアリールカルボニルアミノ
基、１〜２個のアミノ基、１〜２個のニトロ基、１〜２
個のシアノ基、１〜２個のメルカプト基および／または
１〜２個のアルキルチオ基のような置換基を有するもの
も包含する。
【００１２】「アリール」または「Ａｒ」とは、環部分
に炭素数６〜１０を含む単環式または二環式芳香族基、
たとえばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換
ナフチル（このフェニル基上またはナフチル基上のいず
れかの置換基はアルキル基、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒまた
はＦ）、ＣＦ３、１、２または３個の低級アルコキシ基
、１、２または３個のアラルキル基、１、２または３個
のヒドロキシ基、１、２または３個のフェニル基、１、
２または３個のアルカノイルオキシ基、１、２または３
個のベンゾイルオキシ基、１、２または３個のハロフェ
ニル基、１、２または３個のアルキル基、１、２または
３個のアルキルアミノ基、１、２または３個のアルカノ
イルアミノ基、１、２または３個のアリールカルボニル
アミノ基、１、２または３個のアミノ基、１、２または
３個のニトロ基、１、２または３個のシアノ基、１、２
または３個のチオール基、好ましくは３個の置換基を含
むアリール基を意味する。
【００１３】「アラルキル」、「アリール−アルキル」
または「アリール（低級）アルキル」とは、単独もしく
は他の基中の一部分のいずれであっても、少なくとも１
個のアルキル基、および少なくとも１個の前記のアリー
ル基（ベンジルなど）を含み、さらにこれらの基はシク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アミノ、オキシ
、アルコキシおよびアダマンチルから選ばれる１個以上
の置換基を有していてもよい。
【００１４】「アルケニル」とは、単独もしくは他の基
中の一部分のいずれであっても、直鎖および分枝鎖基を
意味する。炭素数２〜１２の基が好ましい。「アルケニ
ル」とは、さらに１または２個のハロ置換基、アルコキ
シ置換基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基
、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基、または
アルキルシクロアルキル置換基を有する基も包含する。
【００１５】「アルカノイル」とは、単独もしくは他の
基中の一部分のいずれであってもカルボニル基に結合し
た前記のような低級アルキルを意味する。「ハロゲン」
または「ハロ」とは塩素、臭素、フッ素およびヨウ素（
塩素、フッ素が好ましい）を意味する。「ハロ置換アル
キル」とは、１個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフ
ルオロで置換されたアルキル基を意味する。
【００１６】「ヘテロシクロ」とは、それぞれが５〜６
員の、飽和または不飽和、単環または二環式、芳香環ま
たは脂環式炭化水素基で、少なくともひとつの環原子が
ヘテロ原子である基を意味する。ヘテロシクロ基は、環
原子中に１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄
原子、または１または４個の水素原子を有する。二環式
ヘテロシクロ基は、二環式基がベンゼン環の有効炭素原
子を介して結合するならば、ベンゼン環を有してもよい
。ヘテロシクロ基は、ハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）
、ＣＦ３、１、２または３個の低級アルコキシ基、１、
２または３個のアラルキル基、１、２または３個のヒド
ロキシ基、１、２または３個のフェニル基、１、２また
は３個のアルカノイルオキシ基、１、２または３個のベ
ンゾイルオキシ基、１、２または３個のハロフェニル基
、１、２または３個のアルキル基、１、２または３個の
アルキルアミノ基、１、２または３個のアルカノイルア
ミノ基、１、２または３個のアリールカルボニルアミノ
基、１、２または３個のアミノ基、１、２または３個の
ニトロ基、１、２または３個のシアノ基、１、２または
３個のチオール基、好ましくは３個の基を有し、好まし
くは３個の置換基を含むアリール基で置換されていても
よい。ヘテロシクロ基としては、２−および３−チエニ
ル、２−および３−フリル、２−および３−ピロリル、
２−、３−および４−ピリジル、２−、４−および５−
イミダゾリル、２−および３−ピロリジニル、２−、３
−および４−ピペリジニル、２−、３−および４−アゼ
ピニル、４−、５−、６−または７−インドリル、４−
、５−、６−または７−イソインドリル、５−、６−、
７−または８−キノリニル５−、６−、７−または８−
イソキノリニル、４−、５−、６−または７−ベンゾチ
アゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾ
リル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル
、４−、５−、６−または７−ベンズオキサジアゾリル
、および４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリ
ル、４−、５−、６−または７−ベンゾフラザニルなど
が挙げられる。
【００１７】本発明化合物の一般的な製造方法を次に記
載する。Ｒ３およびＲ４がともに（ＣＨ＝ＣＨ）２であ
る本発明化合物の出発物質であるアルデヒド［５］の合
成法を反応式１に示す。エーテル（Ｅｔ２Ｏ）やテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）などの中性溶媒中でアントラニ
ロニトリル［１］と過剰のグリニャール試薬（Ｒ１Ｍｇ
Ｂｒ）とを反応させ、次いで酸および塩基で処理してケ
ト−アニリン［２］を得る。［２］を適当な置換β−ケ
ト−エステルと酸性条件下（たとえばＨ２ＳＯ４／ＨＯ
Ａｃ／Δ、Ｈ２ＳＯ４／エタノール（ＥｔＯＨ）／Δ）
でフリードランダー縮合に付しキノリン［３］を得る。 キノリン［３］中のエステル基をＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまた
はトルエンなどの不活性溶媒中、ＬｉＡｌＨ４またはＤ
ＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤で還元してアルコール［４］
を得る。デス−マーチンパーヨージナンまたは塩化オキ
サリル／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／トリエチ
ルアミンなどの酸化剤で化合物［４］をアルデヒド［５
］に変換する。 反応式１
【化９】
【００１８】Ｒ３およびＲ４がともに（ＣＨ＝ＣＨ）２
でない本発明化合物［Ｉ］の出発物質であるアルデヒド
［１０］の合成法を反応式２に示す。ケトンＲ３ＣＯＣ
Ｈ２Ｒ４をアルデヒドＲ１ＣＨＯと酸性または塩基性条
件下（たとえば、Ｈ２ＳＯ４／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＮａ／
ＥｔＯＨ）で縮合し、α，β−不飽和ケトン［６］を得
る。化合物［６］に塩基性条件下（たとえば、ＥｔＯＮ
ａ／ＥｔＯＨ、ＫＯＢｕｔ／ＥｔＯＨ、ＮａＦ／ＴＨＦ
）でβ−ケト−エステルをミカエル付加して、１，５−
ジケトン［７］を得る。化合物［７］は他のルートで製
造してもよい。すなわち、アルデヒドＲ１ＣＨＯを適当
な置換β−ケト−エステルとでクネベナゲル縮合（ピペ
リジン／ＨＯＡｃ／ベンゼン／加熱）に付し、化合物［
１１］を得る。Ｒ３ＣＯＣＨ２Ｒ４をＴＨＦなどの中性
溶媒中、ＬＤＡ、ＬｉＴＭＰまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２
などの塩基で処理して生成したケトンエノレートを化合
物［１１］に加え、１，５−ジケトン［７］を得る。化
合物［７］を熱ＨＯＡｃ中ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌまたはＮ
Ｈ４ＯＡｃ／Ｃｕ（ＯＡｃ）２で処理して化合物［８］
を得る。［８］中のエステル基をＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまた
はトルエンなどの不活性溶媒中、ＬｉＡｌＨ４またはＤ
ＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤で還元してアルコール［９］
を得る。デス−マーチンパーヨージナンまたは塩化オキ
サリル／ＤＭＳＯ／トリエチルアミンなどの酸化剤で化
合物［９］をアルデヒド［１０］に変換する。 反応式２
【化１０】
【００１９】ＡｍがＡ２であり、ＸがＣＨ＝ＣＨおよび
ＣＨ２ＣＨ２（化合物［１６］および［１８］）である
本発明化合物［Ｉ］の合成を反応式３に記載する。アル
デヒド［１２］を低温下（−７８℃）、ＴＨＦなどの不
活性溶媒中、ｃｉｓ−１−エトキシ−２−リチオエチレ
ンと反応させ、次いで酸性処理してエナール［１３］を
得る。アセト酢酸メチルのジアニオンを中性溶媒（ＴＨ
Ｆ、Ｅｔ２Ｏ）中、エナール［１３］と縮合して化合物
［１４］を得る。ＭｅＯＨおよびＯ２またはトリメチル
酢酸などの少量の触媒を含有するＴＨＦなどの溶媒中、
トリアルキルボランとＮａＢＨ４などの還元剤で化合物
［１４］を立体選択的に還元して、化合物［１５］を得
る。適当な溶媒（たとえばＭｅＯＨ、ジオキサン）中、
金属水酸化物の水溶液を用いて、化合物［１５］をケン
化して化合物［１６］を得ることができる。さらに、適
当な触媒（Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒｕ）および溶媒（ＭｅＯＨ，
ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ）の存在下、化合物［１５］を水
素添加して化合物［１６］を得、次いで上記のようにケ
ン化して、化合物［１８］を得る。 反応式３
【化１１】
【００２０】ＡｍがＡ１およびＸがＣ≡Ｃ、ＣＨ２ＣＨ
２である本発明ホスフィ酸誘導体［Ｉ］（化合物［２４
］および［２６］）の合成を反応式４に記載する。アル
デヒド［１２］をＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮなどの
溶媒中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反
応させてブロミド［１９］を得る。［１９］を低温下（
−７８℃）、ＴＨＦなどの中性溶媒中ｎ−ブチルリチウ
ムなどのアルキルリチウム試薬で処理して化合物［２０
］に変換する。逆に、ＴＨＦなどの不活性溶媒中（−７
８℃〜室温）、ジアゾメチルホスホネートおよびＫＯＢ
ｕｔを利用して、化合物［１２］から直接に化合物［２
０］を得てもよい。［２０］をメタル化（ＲＬｉ，ＴＨ
Ｆ，−７８℃）し、次いでキラルホスホノクロリデート
［２１］で処理して化合物［２２］を得、続いてＴＨＦ
などの適当な溶媒中、脱シリル化（ＴＢＡＦ／ＨＯＡｃ
）して化合物［２３］を得る。適当な溶媒（たとえばＭ
ｅＯＨ、ジオキサン）中、金属水酸化物の水溶液を用い
て、化合物［２３］をケン化して化合物［２４］を得る
ことができる。さらに、適当な触媒（Ｐｄ，Ｐｔ，Ｒｕ
）および溶媒（ＭｅＯＨ，ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ）の存
在下、化合物［２３］を水素添加して化合物［２５］を
得、次いで上記のようにケン化して、化合物［２６］を
得る。 反応式４
【化１２】
【００２１】反応式５は、ＡｍがＡ１およびＸがＣＨ＝
ＣＨである本発明化合物［Ｉ］（化合物［３１］）の合
成経路である。アセチレン［２０］をＡＩＢＮの存在下
、高純度のＢｕ３ＳｎＨと高温（たとえば１４０℃）で
処理してトランスビニル錫［２７］を得る。化合物［２
７］をＥｔ２ＯまたはＣＨＣｌ３などの適当な溶媒中、
ヨウ素で処理して、化合物［２８］に変換する。ＴＨＦ
などの中性溶媒中、化合物［２８］を−７８℃でメタル
化（ｔ−ブチルＬｉ）してビニルアニオンを得、これは
ホスホノクロリデート［２１］と−１００℃で結合して
化合物［２９］を得る。続いて、ＴＨＦなどの適当な溶
媒中、化合物［２９］を脱シリル化（ＴＢＡＦ／ＨＯＡ
ｃ）して化合物［３０］を得る。適当な溶媒（たとえば
ＭｅＯＨ、ジオキサン）中、金属水酸化物の水溶液を用
いて、化合物［３０］をケン化して化合物［３１］を得
ることができる。 反応式５
【化１３】
【００２２】ＡｍがＡ２およびＸがＣＨ＝ＣＨおよびｎ
＝１である本発明化合物［Ｉ］（化合物［３５］）の合
成を反応式６に記載する。化合物［１５］を適当な塩基
（たとえばＴＥＡ，イミダゾール，ピリジン）および溶
媒（ＣＨ２Ｃｌ２，ＴＨＦ）の存在下、かさ高いシリル
クロリド（たとえばＣｌＳｉ（ｔ−ブチル）Ｐｈ２，Ｃ
ｌＳｉ（ｔ−ブチル）Ｍｅ２，ＣｌＳｉＰｈ３）でビス
シリル化して、化合物［３２］を得る。 化合物［２３］をＣＨ２Ｃｌ２またはＨＯＡｃなどの適
当な溶媒中、ｍ−ＣＰＢＡまたはＣＦ３ＣＯ３Ｈなどの
酸化剤で処理してＮ−オキシド［３３］を得る。化合物
［３３］を脱シリル化（ＴＢＡＦ／ＨＯＡｃ／ＴＨＦま
たはＨＦ／ＣＨ３ＣＮ）して化合物［３４］を得、これ
を適当な溶媒（たとえばＭｅＯＨ、ジオキサン）中、金
属水酸化物の水溶液を用いてケン化して化合物［３５］
を得る。 反応式６
【化１４】
【００２３】さらに、反応式７に示すように、化合物［
１７］を上記のように酸化およびケン化して、ＡｍがＡ
２、ＸがＣＨ２ＣＨ２およびｎが１である本発明化合物
［Ｉ］を得てもよい。 反応式７
【化１５】
【００２４】ＡｍがＡ１およびｎが１である本発明化合
物［Ｉ］（化合物［４０］）の合成を反応式８に記載す
る。化合物［３８］をＣＨ２Ｃｌ２またはＨＯＡｃなど
の適当な溶媒中、ｍ−ＣＰＢＡまたはＣＦ３ＣＯ３Ｈな
どの酸化剤で処理してＮ−オキシド［３９］を得る。化
合物［３９］を適当な溶媒（たとえばＭｅＯＨ、ジオキ
サン）中、金属水酸化物の水溶液を用いてケン化して化
合物［４０］を得る。 反応式８
【化１６】
【００２５】反応式９は好ましいキノリンアルデヒド［
５］の好ましい製造法であり、これは反応式３および反
応式４において記載した方法での本発明化合物［Ｉ］の
製造に用いることができる。試薬［４２］（ここでＭは
リチウムまたはマグネシウムハライドである）をアント
ラニロニトリル［４１］と反応させ、ケトアニリン［４
３］を形成する。ケトアニリン［４３］をエチルマロニ
ルクロリドでアシル化して、アミド［４４］（“Ｅｔ”
はエチルである）を得る。エタノール性ナトリウムエト
キシドを用いてアミド［４４］をクネベナゲル縮合に付
し、キノリンエステル［４５］を形成する。還元剤（水
素化リチウムアンモニウムなど）でキノリンエステル［
４５］をキノリノルメタノール［４６］に転換する。酸
化剤（二酸化マンガンなど）で化合物［４６］をアルデ
ヒド［４７］に転換する。アルデヒド［４７］をトリフ
ルオロメタンスルホン酸などでトリフレーションし、ア
ルデヒド［４８］を得る。ジエチルエーテル中、−７８
℃にて、対応リチウムまたはグリニャール試薬と、トリ
−ｎ−アルキル錫クロリドを反応させ、スタンナン［４
９］を得る。アルデヒド［４８］とスタンナン［４９］
をパラジウム触媒カップリングに付して２，４−置換３
−キノリンアルデヒド［５］を得る。反応式９における
すべての反応はアルゴン雰囲気下で行う。 反応式９
【化１７】
【００２６】反応式１０は、ＡｍがＡ１およびＸがＣＨ
２Ｏである本発明化合物［Ｉ］（化合物［５２］）の合
成経路である。アルコール［９］とホスホノクロリデー
ト［２１］をピリジンなどの溶媒中で反応させてホスホ
ネート［５０］を得る。化合物［５０］を脱シリル化（
ＨＯＡｃ／ＴＢＡＦ）して、化合物［５１］を得る。化
合物［５１］を有機溶媒（たとえばＭｅＯＨ、ジオキサ
ン）中、金属水酸化物の水溶液を用いてケン化して化合
物［５２］を得る。さらに詳細な反応条件については実
施例２１に記載されている。 反応式１０
【化１８】
【００２７】本発明の更に別の態様は、化合物〔Ｉ〕少
なくとも１種を薬学的担体または希釈剤を組合わせて含
有せしめた薬理学的組成物である。かかる薬理学組成物
は、通常の希釈剤の固体もしくは液体担体および所望の
投与法に適当な種類の薬理学的付加物を用いて薬剤製造
することができる。活性化合物は、これを経口的方法た
とえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤型により投
与するか、あるいは活性化合物を、注射剤型の非経口的
投与方法、たとえば医療処置で使用するための投与単位
当り活性化合物１〜２０００ｍｇ含有投与剤型により投
与することができる。投与量は、単位用量、症状、患者
の年令および体重に依存する。
【００２８】化合物〔Ｉ〕は、ヒト、イヌ、ネコおよび
その他の哺乳類のコレステロール生合成の抑制に使用す
るために示唆された公知化合物たとえばロバスタチン（
ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）の投与方法と同様の方法で投与
することができる。それ故本発明化合物は、１日当り約
４〜２０００ｍｇの１回投与型または１〜４回投与型、
好ましくは１日当りまたは持続放出型として４〜２００
ｍｇ（分割投与型１〜１００ｍｇ）、適当には０．５〜
５０ｍｇを２〜４回に分けた投与剤型として投与するこ
とができる。
【００２９】ジヒドロキシ酸ＨＭＧ−ＣｏＡ結合側鎖含
有化合物は（３Ｓ＊，５Ｒ＊）ラセミ混合物として製造
した後、これを分割して好ましい３Ｒ，５Ｓ異性体を得
ることができる。リン含有ＨＭＧ−ＣｏＡ結合側鎖は、
ラセミ混合物として製造した後、これを分割して好まし
いＳ−異性体を得ることができる。しかしこれらの本発
明化合物を前記のようにまた後記実施例に示すように、
直接そのＳ−異性体型として製造することができる。本
発明化合物は３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル
−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼの抑
制剤である。次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体
例である。特別な指示がないかぎり、すべての温度は摂
氏で表す。
【００３０】実施例１ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ
］ピリジン−３−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩： Ａ．β−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−α−（２−メチル−１−オキソオプロピル）−１−オ
キソ−１Ｈ−インデン−２−プロピオン酸エチルエステ
ル：
【００３１】ベンゼン（１５ｍｌ）中の４−フルオ
ロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４ミリモル）、イ
ソブチリル酢酸エチル（３．８２ｇ、２４ミリモル）、
ピペリジン（２４０μｌ）、およびＨＯＡｃ（４２μｌ
）の混合物を、水を除去しながら（ディーン−スターク
トラップ）２２時間還流した。冷混合物をＥｔ２Ｏで希
釈し、２％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および
食塩水で順番に洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、ストリッピングして油状物を得た。この油状
物を蒸留して２−［（４−フルオロフェニル）メチレン
］−４−メチル−３−オキソペンタン酸エチルエステル
（５．３２ｇ、８３％）を薄黄色の液体として得た。こ
の反応は３００ミリモルまで首尾よくスケールアップす
ることができた。
【００３２】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（２０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中） 微量分析（Ｃ１５Ｈ１７ＦＯ３として）：計算値（％）
：Ｃ６８．１７、Ｈ６．４８、Ｆ７．１９実測値（％）
：Ｃ６８．０６、Ｈ６．６５、Ｆ７．３５
【００３３】
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨ
Ｆ中に１．０Ｍ、１９ｍｌ、１９ミリモル）の−７８℃
溶液を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１−インダノン（２．５
０ｇ、１９ミリモル）の溶液で２分間かけて処理した。 ５０分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記で調製したエチル
エステル化合物（５．００ｇ、１９ミリモル）の溶液を
、上記溶液に滴下した。１時間後、この混合物の反応を
飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、室温に温めた。この混合物
をＨ２Ｏで希釈し、引き続きＥｔ２Ｏで２回抽出した。 Ｅｔ２Ｏ抽出物を集めて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして褐色の濁った
油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（メルク
ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて不
純な標記化合物（４．６７１ｇ、油／固体）をジアステ
レオマーの複合混合物として得た。この物質をつぎの反
応に直接用いた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０、０．２４＆
０．２０（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【００３４】Ｂ．４−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【００３５
】氷ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）中の工程Ａの粗製化合物（４
．６７１ｇ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２．７４ｇ、３５．５ミ
リモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（５．８８ｇ、２９．
５ミリモル）の混合物を、穏やかに６時間還流した。こ
の溶液を室温に冷却し、ついでＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中
の濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）の氷冷混合物中に注いだ。 この混合物をＥｔ２Ｏで１回、ＥｔＯＡｃで１回抽出し
、プールした有機抽出物をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し
、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピ
ングして暗褐色の油状物を得た。ＴＬＣは反応が完了し
ていないことを示した。この油状物をフラッシュクロマ
トグラフィー（メルクＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘ
キサン中）にかけて標記化合物をピンク色がかったの油
状物（１．４１６ｇ、Ａの前段の化合物から２０％）と
して得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（２０％ＥｔＯＡｃ
、ヘキサン中）。
【００３６】Ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］
ピリジン−３−メタノール：
【００３７】乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の上記工程Ｂで
得たエステル（１．４１０ｇ、３．７６ミリモル）の溶
液をＬｉＡｌＨ４（７４０ｍｇ、１９．５ミリモル）で
処理した。 得られた濃紫色の反応混合物を室温にて７．５時間撹拌
した。ついで、この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍ
ｌ）、１０％ＮａＯＨ（１ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（３ｍ
ｌ）で順番に反応停止させた。この溶液を濾過し、塩を
ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を乾燥し（
Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をストリッピングして油
状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（メルクＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
にかけて、白色固体としての所望の標記アルコール化合
物（７９１ｍｇ、６３％、９３％、回収したエステルに
基づく）および未反応エステル（４５４ｍｇ）を得た。 熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させることにより分
析的に純粋な物質を得た。
【００３８】融点：１６５．５〜１６７℃ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０．２５（２０ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）微量分析（
Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯ．０．１２Ｈ２Ｏとして）：計算値
（％）：Ｃ７８．７４、Ｈ６．０８、Ｎ４．１７、Ｆ５
．６６実測値（％）：Ｃ７８．７４、Ｈ６．１５、Ｎ４
．１７、Ｆ５．６４
【００３９】Ｄ．４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒ
ド：
【００４０】ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のオキサリル
クロライド（２８０μｌ、４０７ｍｇ、３．２１ミリモ
ル）の−７８℃溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中
の乾燥ＤＭＳＯ（４５５μｌ、５０１ｍｇ、６．４ミリ
モル）の溶液で滴下処理した。１５分後、この混合物に
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の上記工程Ｃのアルコール（７６４
ｍｇ、２．２９ミリモル）の溶液を滴下した。添加２０
分後、ＴＥＡ（２ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で５
分間撹拌し、ついで室温に温めた。この混合物をＥｔ２
Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで２回、食塩水で１回洗浄した。有
機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピン
グして固体残渣を得た。 この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉ
Ｏ２、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけてわずか
に不純なアルデヒド標記化合物（７０５ｍｇ）を得た。 この固体を熱ヘキサンから再結晶して標記化合物（６３
７ｍｇ、８４％）を白色結晶として得た。融点：１４２
．５〜１４３．７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（２０％
ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【００４１】Ｅ．３−（２，２−ジブロモエテニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン：
【００
４２】ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の四臭化炭素（９４０
ｍｇ、２．８３ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１
１ｍｌ）中の上記工程Ｄからのアルデヒド（６２６ｍｇ
、１．８９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（
１．４８６ｇ、５．６７ミリモル）の冷（−７℃）溶液
に４分間かけて加えた。添加完了後、冷浴を除き、混合
物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有
機層を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し
た。濃縮物をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク
ＳｉＯ２、２０％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中）にかけて
不純なジブロマイド標記化合物を得た。この生成物を再
クロマトグラフィーにかけて純粋な標記化合物（６３２
ｍｇ、６９％）を白色の泡として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．３２（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【００４３】Ｆ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチニル］メ
トキシホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル
：
【００４４】ＴＨＦ（８ｍｌ）中の工程Ｅからのジブロ
マイド（６２２ｍｇ、１．２８ミリモル）の溶液を、−
７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１．
２ｍｌ、３ミリモル）で１分間かけて処理し、得られた
濃紫−青色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した。このア
セチレン性アニオン溶液を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の実施
例２、工程Ｊからのホスホノクロリデートの−７８℃溶
液にカニューレで２分間かけて滴下した。得られた混合
物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで５０％飽和ＮＨ
４Ｃｌで反応停止させた。この溶液を０℃に温め、飽和
ＮａＨＣＯ３中に注いだ。水相をＥｔ２Ｏで１回抽出し
た。Ｅｔ２Ｏ層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、ストリッピングして油状物を得た。残渣
をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、
４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて標記化合物を
無色の泡（３０５ｍｇ、３１％）として得た。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．２５（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【００４５】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチニル］メ
トキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエス
テル：
【００４６】ＴＨＦ（８ｍｌ）中の工程Ｆの化合
物（３０４ｍｇ、０．４０ミリモル）、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、
１．６ｍｌ、１．６ミリモル）およびＨＯＡｃ（１１５
μｌ、１２１ｍｇ、２ミリモル）の混合物を室温で２０
時間撹拌した。 この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ４で３回
洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出し、プールし
たＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ス
トリッピングして黄色の油状物を得た。この油状物をＥ
ｔ２Ｏ中に溶解し、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタン
で１０分間処理した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメ
タンを破壊し、溶媒を真空除去した。残渣をクロマトグ
ラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、４０％アセト
ン、ヘキサン中）にかけて標記化合物（１６５ｍｇ、７
９％）を黄色の泡として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１
（１：１−アセトン：ヘキサン）。
【００４７】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチニル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウ
ム塩：
【００４８】ジオキサン（３ｍｌ）中の工程Ｇの
化合物（１６４ｍｇ、０．３１４ミリモル）の溶液を室
温にて１Ｎ　　ＬｉＯＨ（１．１ｍｌ、１．１ミリモル
）で処理し、ついで混合物をアルゴン下、６５℃で２時
間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０上のク
ロマトグラフィーにかけ、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）、Ｈ２
Ｏ中の２５％ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）、およびＨ２Ｏ中
の５０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で順番に溶離した。所
望のフラクションをプールし、蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ
中に取り、凍結乾燥して実施例１の化合物（１２４ｍｇ
、７５％）を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．４０（７：２：１／イソプロパノール：ＮＨ４ＯＨ
：Ｈ２Ｏ） 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２３ＦＬｉ２ＮＯ５Ｐ．１．３１
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ６１．３０、Ｈ４．８８、Ｎ２．６５
、Ｆ３．５９、Ｐ５．８５実測値（％）：Ｃ６１．２９
、Ｈ４．７４、Ｎ２．６６、Ｆ３．５７、Ｐ５．７２
【
００４９】実施例２ （Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベンゾジオキソル−
４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩
：
【００５０】Ａ．１，３−ベンゾジオキソル−４−カ
ルボキシアルデヒド：ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の２，３
−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１８０
ミリモル；アルドリッチ・ケミカルから入手）およびフ
ッ化カリウム（４９．３ｇ、８３０ミリモル）の混合物
を５０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を室温に
冷却し、ジブロモメタン（４４．５ｇ、２５０ミリモル
）を加え、得られた黒ずんだ反応混合物を１２０℃で３
時間加熱した。冷却した混合物を濾過した後、濾液をＨ
２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ、エーテル（２×２００ｍｌ）で
抽出した。エーテル抽出物を集めてＨ２Ｏ（２×２００
ｍｌ）、０．５Ｎ　　ＮａＯＨ（２×２００ｍｌ）およ
び食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮
して標記化合物を黄色の油状物（１９．８ｇ、７３．０
％）として得た。Ｒｆ＝０．５６（４０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）、ＵＶ
【００５１】Ｂ．α−メチル−１，３
−ベンゾジオキソル−４−メタノール：エーテル（４０
０ｍｌ）中の工程Ａの化合物（１９．０ｇ、１２６．６
ミリモル）の−７８℃溶液を注入ポンプ（ｓｙｒｉｎｇ
ｅｐｕｍｐ）を用いてメチルマグネシウムブロマイド（
エーテル中の３Ｍ、５５．０ｍｌ、１６５ミリモル；ア
ルドリッチ・ケミカルより入手）で３０分間処理した。 １時間撹拌した後、反応混合物（濃い懸濁液）を飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（２５０ｍｌ）中に注意深く注いだ。 層を分離し、水層をエーテルで抽出した（３回）。エー
テル抽出物を集めてＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、つい
で乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた油状残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。標記化
合物を無色油状物として得、これを放置するとゆっくり
と固化した（１３．３ｇ、６３．６％）。融点：４５〜
４６℃。 Ｒｆ＝０．３９（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
元素分析値（Ｃ９Ｈ１０Ｏ３として）：計算値（％）：
Ｃ６５．０５、Ｈ６．０７実測値（％）：Ｃ６４．７１
、Ｈ６．００
【００５２】Ｃ．１−（１，３−ベンゾジ
オキソル−４−イル−１−エタノン： ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中のオキサリルクロライド
（８．６８ｍｌ、９９．６ミリモル）の−７８℃溶液を
、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（１４．
２ｍｌ、１９９．２ミリモル）の溶液で滴下処理した。 １５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の工程Ｂのアル
コール化合物（１３．５ｇ、８３．０ミリモル）の溶液
を上記溶液に滴下した。 ２０分後、トリエチルアミン（３４．７ｍｌ）を加え、
得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ついで室
温に温めた。この混合物をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏお
よび食塩水で２回洗浄し、ついで乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体残渣を熱ヘキサ
ンから再結晶させた。標記化合物を白色結晶（１３．５
ｇ、８２．８％）として得た。融点：９４〜９５℃。Ｒ
ｆ＝０．４９（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ元
素分析値（Ｃ９Ｈ８Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ６５．８７、Ｈ４．９１実測値（％）
：Ｃ６５．５４、Ｈ４．７５
【００５３】Ｄ．１−（１
，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロペン−１−オン： 無水エタノール（１１０ｍｌ）中の４−フルオロベンズ
アルデヒド（８．７８ｍｌ、８１．８ミリモル、アルド
リッチ・ケミカルから入手）および工程Ｃからの化合物
（１３．４ｇ、８１．８ミリモル）の混合物を、エタノ
ール中のナトリウムエトキシドの溶液（２１重量％溶液
；３．１０ｍｌ、８．１８ミリモル）で処理した。まも
なく沈殿が溶液から生成した。室温で１８時間撹拌した
後、混合物を−１０℃に冷却し、沈殿を濾取した。得ら
れた固体を冷エタノールで洗浄し、真空乾燥し、熱ヘキ
サンから再結晶した。標記化合物を薄黄色の固体（１２
．５ｇ、５６．６％）として得た。融点：２４８〜２５
０℃。Ｒｆ＝０．６８（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
、ＵＶ元素分析値（Ｃ１６Ｈ１１ＦＯ３．０．１８Ｈ２
Ｏとして）：計算値（％）：Ｃ７０．２７、Ｈ４．１９
、Ｆ６．９５実測値（％）：Ｃ７０．２７、Ｈ３．８７
、Ｆ６．６５
【００５４】Ｅ．β−（４−フルオロフェ
ニル）−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−Δ
−オキソ−１，３−ベンゾジオキソル−４−イルペンタ
ン酸エチルエステル：無水エタノール（１２０ｍｌ）中
の工程Ｄの化合物（１２．５ｇ、４６．２５ミリモル）
およびイソブチリル酢酸エチル（７．４６ｍｌ、４６．
２５ミリモル）のスラリーを、無水ＥｔＯＨ中のナトリ
ウムエトキシドの溶液（２１重量％溶液、１．７０ｍｌ
、４．６２ミリモル）で処理した。まもなく白色沈殿が
溶液から生成した。室温で一夜撹拌後、混合物を−１０
℃に冷却し、沈殿を濾取した。得られた固体を冷エタノ
ールで洗浄し、真空乾燥し、熱ヘキサンから再結晶した
。標記化合物を白色固体として得た（１４．６ｇ、７５
．０％）。融点：１０９〜１１０℃。Ｒｆ＝０．５６（
３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２５ＦＯ６．０．１９Ｈ２Ｏとし
て）：計算値（％）：Ｃ６６．７５、Ｈ５．９２、Ｆ４
．４０実測値（％）：Ｃ６６．７５、Ｈ５．６５、Ｆ４
．３６
【００５５】Ｆ．６−（１，３−ベンゾジオキソ
ル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−３−ピリジンカルボン酸エチル
エステル：氷酢酸（９０ｍｌ）中の工程Ｅの化合物（１
３．５ｇ、３１．５ミリモル）、酢酸アンモニウム（７
．２８ｇ、９４，５ミリモル）および酢酸（ＩＩ）銅（
１５．７０ｇ、７８．７５ミリモル）の混合物を１１０
℃で１８時間加熱した（ＴＬＣは出発物質の不在を示し
た）。この溶液を室温に冷却し、濃ＮＨ４Ｃｌ（１１０
ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）の氷冷混合物中に注
いだ。この混合物をエーテルで抽出し、得られたエーテ
ル抽出物をＨ２Ｏおよび食塩水で２回洗浄し、ついで乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色の固体残
渣を得た。この粗製の物質を熱ヘキサンから再結晶して
標記化合物を薄黄色の固体（７．５２ｇ、５８．３％）
として得た。融点：１４８〜１５０℃。 Ｒｆ＝０．６２（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２２ＮＦＯ４として）：計算値（
％）：Ｃ７０．７５、Ｈ５．４４、Ｎ３．４４、Ｆ４．
６６実測値（％）：Ｃ７０．９２、Ｈ５．５３、Ｎ３．
４９、Ｆ４．６２
【００５６】Ｇ．６−（１，３−ベン
ゾジオキソル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジンメタノ
ール：乾燥ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の工程Ｆからのエステ
ル（７．０ｇ、１７．０５ミリモル）の冷（０℃）溶液
をＬｉＡｌＨ４（１．９４ｇ、５１．１５ミリモル）で
処理した。添加１０分後、冷浴を除去し、反応混合物を
室温で３時間撹拌した（ＴＬＣは出発物質の不在を示し
た）。この黒ずんだ混合物を撹拌しながら０℃に冷却し
、最初にＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＨ２Ｏ（１．９４ｍｌ
）、ついで１５％ＮａＯＨ（１．９４ｍｌ）、最後にＨ
２Ｏ（４．０ｍｌ）を滴下して注意深く反応停止させた
。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、ＥｔＯＡｃおよび
エーテルで洗浄した。濾液をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。 得られた固体残渣を熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶
して標記化合物をオフホワイトの固体（６．０ｇ、９６
．７％）として得た。融点：１１４〜１１５℃。Ｒｆ＝
０．４４（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ元素分
析値（Ｃ２２Ｈ２０ＮＦＯ３として）：計算値（％）：
Ｃ７２．３１、Ｈ５．５２、Ｎ３．８３、Ｆ５．２０実
測値（％）：Ｃ７２．１４、Ｈ５．４０、Ｎ３．８３、
Ｆ５．０７
【００５７】Ｈ．６−（１，３−ベンゾジオ
キソル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−３−ピリジンカルボキシア
ルデヒド：ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中のオキサリルク
ロライド（０．５７ｍｌ、６．５７ミリモル）の−７８
℃溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（
０．９３ｍｌ、１３．１２ミリモル）の溶液で滴下処理
した。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程Ｇ
からのアルコール化合物（２．０ｇ、５．４７ミリモル
）の溶液を上記溶液に滴下した。２０分後、トリエチル
アミン（４．５７ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で２
０分間撹拌し、ついで室温に温めた。 混合物をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で２回
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した
。 得られた黄色の固体残渣を熱ヘキサンから再結晶した。 標記化合物（２つの収分）を薄黄色の固体として得た（
１．６５ｇ、８３．３％）。融点：１２１〜１２２℃。 Ｒｆ＝０．５７（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
元素分析値（Ｃ２２Ｈ１８ＮＦＯ３として）：計算値（
％）：Ｃ７２．７１、Ｈ４．９９、Ｎ３．８６、Ｆ５．
２３実測値（％）：Ｃ７２．４０、Ｈ５．０５、Ｎ３．
７３、Ｆ５．３３
【００５８】Ｉ．６−（１，３−ベン
ゾジオキソル−４−イル）−３−（２，２−ジブロモエ
テニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）ピリジン：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中
の四臭化炭素（３．２８ｇ、６．６ミリモル）の溶液を
、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の工程Ｈからのアルデヒ
ド（１．６０ｇ、４．４ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（３．４６ｇ、１３．２ミリモル）の冷（０
℃）溶液に５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で
１０分間、ついで室温で１０分間撹拌した。この溶液を
飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回
抽出した。有機層を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、濃縮して半分の容量とし、メルクシリカゲルカラ
ム（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）上に適用した。フ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物を無色
の粘性油状物として得、これを放置するとゆっくりと固
化した（１．６５ｇ、８９．０％）。融点：１２９〜１
３１℃。 Ｒｆ＝０．６３（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
元素分析値（Ｃ２３Ｈ１８ＮＯ２ＦＢｒ２として）：計
算値（％）：Ｃ５３．２０、Ｈ３．４９、Ｎ２．７０、
Ｆ３．６６、Ｂｒ３０．７８実測値（％）：Ｃ５３．１
４、Ｈ３．４５、Ｎ２．６６、Ｆ３．４９、Ｂｒ３０．
４７
【００５９】Ｊ．（Ｓ）−４−クロロメトキシホス
ホニル−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル： （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）−３
−［［（１，１ージメチルエチル）ジフェニルシリル］
オキシ］酪酸メチルエステルジシクロヘキシルアミン（
１：１）塩（３．８８ｇ、６．１５ミリモル）をＥｔＯ
Ａｃと５％ＫＨＳＯ４とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を洗
浄した（３×５％ＫＨＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ層を洗浄し
（３×５％ＫＨＳＯ４、ついで食塩水）、乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮してホスフィン酸モノエ
チルエステルを無色油状物として得た。この油状物を乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルトリメチルシリルアミン（２．３３ｍｌ、１２．３
ミリモル）で処理した。室温で１時間撹拌した後、溶媒
を真空除去し、残渣を乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）と共沸
した。残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に再溶解
し、０℃に冷却し、ＤＭＦ（２滴）およびオキサリルク
ロライド（６１０μｌ、７．０ミリモル）で処理した。 １５分後、溶液を室温に温め、さらに６０分間撹拌した
。溶媒を減圧除去し、得られた黄色の残渣（ホスホノク
ロリデート化合物Ｊ）を乾燥ベンゼンと共沸し、１時間
真空乾燥させた。
【００６０】Ｋ．（Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−４−イル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］
エチニル］メトキシホスフィニル］−３−［［（１，１
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メ
チルエステル：
【００６１】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工
程Ｉのジブロマイド化合物（１．６８ｇ、３．１７ミリ
モル）の溶液を、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中に２．５Ｍ、２．５３ｍｌ、６．３４ミリモル）で１
分間かけて処理した。得られた暗緑色の反応混合物を−
７８℃で１時間撹拌し、ついでＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
上記工程Ｊで調製したホスホノクロリデートの−７８℃
溶液にカニューレで移した。 得られた緑褐色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌
し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。室温に温
めた後、この溶液をＨ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
中に注いだ。層を分離し、水層をエーテル１回抽出した
。 有機層を集めて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、減圧濃縮した。得られたオレンジ色の油状
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲ
ル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて標記化合物
を薄黄色の泡（０．６８ｇ、２７％）として得た。Ｒｆ
＝０．３１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
【０
０６２】Ｌ．（Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベンゾ
ジオキソル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチ
ニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステル：
【００６３】ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程Ｋの化合物（
０．９４ｇ、１．１８ミリモル）の溶液にＨＯＡｃ（０
．２７ｍｌ、４．７２ミリモル）を加え、ついでテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１
．０Ｍ、３．５４ｍｌ、３．５４ミリモル）を加えた。 この反応混合物をアルゴン下、室温で２０時間撹拌した
。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、３×５％ＫＨＳＯ４
で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、有機抽
出物を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃
縮した。得られた黄−オレンジ色の油状物をエーテル中
に溶解し（透明な溶液を得るために数滴のＴＨＦを添加
）、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンで３０分間処理
した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタンを破壊した
。溶媒除去してオレンジ色の油状残渣を得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、４０％
アセトン／ヘキサン）にかけて精製した。標記化合物を
無色油状物として得た（０．２４ｇ、３７．０％）。Ｒ
ｆ＝０．３０（５０％アセトン／ヘキサン）、ＵＶ
【００６４】Ｍ．（Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベ
ンゾジオキソル−４−イル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］
エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
酪酸二リチウム塩：
【００６５】ジオキサン（５ｍｌ）中の工程Ｌからのジ
エステル（０．２４ｇ、０．４３ミリモル）を室温にて
１Ｎ　　ＬｉＯＨ（１．５１ｍｌ、１．５１ミリモル）
で処理し、ついで５０℃に２．５時間加熱した（ＴＬＣ
は出発物質の不在を示した）。溶媒を蒸発させ、得られ
た残渣をＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィーにかけ
、まずＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で、ついで２５％ＭｅＯＨ
／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）、５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２
５０ｍｌ）および最後にＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で溶離
した。生成物のフラクションを回収して蒸発させ、Ｈ２
Ｏ中に溶解し、濾過し、凍結乾燥して実施例２の化合物
を白色凍結乾燥物（０．２２ｇ、９５．０％）として得
た。Ｒｆ＝０．５５（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ
３ＯＨ：ＨＯＡｃ）、ＵＶ元素分析値（Ｃ２７Ｈ２３Ｆ
Ｌｉ２ＮＯ７．１．２４Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５７．６５、Ｈ４．６２、Ｎ２．４９
、Ｆ３．３８、Ｐ５．５１実測値（％）：Ｃ５７．３４
、Ｈ４．５０、Ｎ２．８９、Ｆ３．３０、Ｐ５．４１
【
００６６】実施例３ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチニル］ヒド
ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウ
ム塩：
【００６７】Ａ．β−（４−フルオロフェニル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−α−（２−メチル−
１−オキソプロピル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−６−プロピオン酸エチルエステル：
【００６８】ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中に１．０Ｍ
、２７．５ｍｌ、２７．５ミリモル）およびＴＨＦ（１
５ｍｌ）の−７８℃溶液を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のベン
ゾスベロン（６．０００ｇ、２２．７ミリモル）の溶液
で１分間かけて処理した。１時間後、ＴＨＦ（３ｍｌ）
中の実施例１、工程Ａの前段で得たエステル（４．０８
ｇ、１５．４ミリモル）を上記溶液に滴下した。この混
合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで０℃に温めた
。２０分後、混合物をＨＯＡｃ（３．４ｍｌ）で反応停
止させ、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＨ２Ｏで希釈し、ついで
Ｅｔ２Ｏで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を食塩水で洗浄し
、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピ
ングして粘性の薄黄色のゴム状物質を得た。この物質を
直接つぎの反応に用いた。
【００６９】Ｂ．４−（４−フルオロフェニル）−６，
７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−ベンゾ［６
，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル：
【００７０】氷ＨＯＡｃ（６０ｍｌ）中の工程Ａの化合
物、ＮＨ４ＯＡｃ（５．２５ｇ、６８．１ミリモル）お
よびＣｕ（ＯＡｃ）２（１１．３３ｇ、５７ミリモル）
の上記粗製混合物を１９時間穏やかに還流した。この溶
液を室温に冷却し、ついでＨ２Ｏ（２００ｍｌ）中の濃
ＮＨ４ＯＨ（１００ｍｌ）の氷冷混合物中に注いだ。こ
の混合物をＥｔ２Ｏで１回抽出し、有機抽出物をＨ２Ｏ
および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、ストリッピングして暗赤−紫色の油状物を得
た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メ
ルクＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけ
て不純な標記化合物を油状物として得た（６．７０７ｇ
、推定純度９０％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（２０％
ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【００７１】Ｃ．４−（４−
フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（１−メ
チルエチル）−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２
−ｂ］ピリジン−３−メタノール：乾燥ＴＨＦ（２００
ｍｌ）中の工程Ｂの不純なエステル（６．６９２ｇ）の
冷（０℃）溶液をＬｉＡｌＨ４（１．９１０ｇ、５０ミ
リモル）で処理した。氷浴を除去し、混合物を室温で３
．５時間撹拌した。ついで、溶液を０℃に冷却し、Ｈ２
Ｏ（２ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）、およびＨ２
Ｏ（６ｍｌ）で順番に反応停止した。溶液を濾過し、塩
をＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液から溶媒
をストリッピングしてゴム状物質を得、これをヘキサン
でトリチュレートして固体を得た。この固体を熱ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンから２回再結晶して標記化合物（３．８
００ｇ、実施例１−Ａの前段の化合物から６８％）を白
色固体として得た。融点：１６０．５〜１６１．８℃。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン
中）。
【００７２】Ｄ．４−（４−フルオロフェニル）−６，
７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−ベンゾ［６
，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カル
ボキシアルデヒド： ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中のオキサリルクロライド（
６３０μｌ、９１７ｍｇ、７．２ミリモル）の−７８℃
溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（１
．１０ｍｌ、１．２１ｇ、１５．５ミリモル）の溶液で
滴下処理した。１０分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程Ｃ
からのアルコール（２．０００ｇ、５．５ミリモル）の
溶液を上記混合物に滴下した。添加１５分後、ＴＥＡ（
４．６ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌し
、ついで室温に温めた。この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し
、Ｈ２Ｏで２回、食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして黄色
の油状物を得、これはヘキサン中で−７８℃に冷却する
と固化した。この混合物を熱ヘキサンから再結晶して標
記アルデヒド化合物（１．７７５ｇ、８９％）を白色針
状晶として得た。融点：１３２〜１３４℃。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【００７３】Ｅ．３−（２，２−ジブロモエテニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２
−（１−メチルエチル）−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］ピリジン：
【００７４】ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の四臭化炭素（
２．３３６ｇ、７．０ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ
２（２０ｍｌ）中の上記工程Ｄからのアルデヒド（１．
６８８ｇ、４．７ミリモル）およびトリフェニルホスフ
ィン（３．６９８ｇ、１４．１ミリモル）の冷（０℃）
溶液に７分間かけて加えた。添加完了後、冷浴を除き、
混合物を室温で２５分間撹拌した。この溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した
。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した
。濃縮物をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳ
ｉＯ２、４０％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中）にかけて標
記ジブロマイド化合物を固体として得た。この物質を熱
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して純粋な標記化合物
（２．２５７ｇ、９３％）を白色固体として得た。融点
：１７３〜１７５℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（１０％
ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｂｒ２ＦＮとして）：計算値（
％）：Ｃ５８．２７、Ｈ４．３０、Ｎ２．７２、Ｆ３．
６９、Ｂｒ３１．０２実測値（％）：Ｃ５８．２７、Ｈ
４．２９、Ｎ２．６９、Ｆ３．６２、Ｂｒ３１．３５
【
００７５】Ｆ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−ベンゾ［６，
７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］
エチニル］メトキシホスフィニル］−３−［［（１，１
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メ
チルエステル：
【００７６】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工
程Ｅからのジブロマイド（２．０００ｇ、３．８８ミリ
モル）の溶液を、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中に２．５Ｍ、３．３ｍｌ、８．２ミリモル）で１分間
かけて処理し、得られた透明な緑色の溶液を−７８℃で
５０分間撹拌した。このアセチレン性アニオン溶液を、
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の実施例２、工程Ｊからのホスホ
ノクロリデートの−７８℃溶液にカニューレで１０分間
かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間
撹拌し、ついで５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた
。この溶液を０℃に温め、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ
。水相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッ
ピングして油状物を得た。残渣をクロマトグラフィー（
フラッシュ、メルクＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキ
サン中）にかけて標記化合物を無色の泡（２．５１７ｇ
、８２％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（４０
％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【００７７】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ベンゾ［６
，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル
］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
酪酸メチルエステル：
【００７８】ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の工程Ｆの化合物（
２．４８７ｇ、３．１５ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１
１．０ｍｌ、１１．０ミリモル）およびＨＯＡｃ（８１
０μｌ、８５０ｍｇ、１４．１ミリモル）の混合物を室
温で１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し
、５％ＫＨＳＯ４で３回、食塩水で１回洗浄した。Ｅｔ
ＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッ
ピングして黄色の油状物を得た。この油状物をＥｔ２Ｏ
中に溶解し、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンで１０
分間処理した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタンを
破壊し、溶媒を真空除去した。残渣をクロマトグラフィ
ー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、４０％アセトン、ヘ
キサン中）にかけて標記化合物（１．５３４ｇ、８９％
）を無色の泡として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（１
：１／アセトン：ヘキサン）。
【００７９】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−ベンゾ［６
，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル
］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シ酪酸二ナトリウム塩：
【００８０】ジオキサン（７ｍｌ）中の工程Ｇの化合物
（７８０ｍｇ、１．４２ミリモル）の溶液を１Ｎ　　Ｎ
ａＯＨ（５．０ｍｌ、５．０ミリモル）で処理し、つい
で混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣をＨＰ−２０上のクロマトグラフィーにかけ、Ｈ２
Ｏ（２００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨ（２００
ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で順番に溶離し
た。所望のフラクションをプールし、蒸発させ、残渣を
Ｈ２Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例３の化合物（７４
４ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．１７（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ：
ＭｅＯＨ）元素分析値（Ｃ２９Ｈ２７ＦＮＮａ２Ｏ５Ｐ
．０．８０Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ６０．０６、Ｈ４．９７、Ｎ２．４２
、Ｆ３．２８、Ｐ５．３４実測値（％）：Ｃ５９．９８
、Ｈ５．０２、Ｎ２．５０、Ｆ３．５２、Ｐ５．５５
【
００８１】実施例４ （Ｓ）−４−［［［６−（１−アダマンチル）−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【００８２】Ａ．１−（１−アダマンチル）−３−（４
−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン：無水
エタノール（１００ｍｌ）中の４−フルオロベンズアル
デヒド（６．０１ｍｌ、５６．１０ミリモル、アルドリ
ッチ・ケミカルから入手）および１−アダマンチルメチ
ルケトン（１０．００ｇ、５６．１０ミリモル）の混合
物を、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（２
１重量％溶液；２．０８ｍｌ、５．６１ミリモル）で処
理した。まもなく沈殿が溶液から生成した。室温で４８
時間撹拌した後、混合物を−１０℃に冷却し、沈殿を濾
取した。得られた固体を冷エタノールで洗浄し、真空乾
燥し、ヘキサンから再結晶した。標記化合物をオフホワ
イトの固体（９．２０ｇ、５７．８％）として得た。融
点：１２６〜１２７℃。Ｒｆ＝０．５５（２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）、ＵＶ 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２１ＦＯとして）：計算値（％）
：Ｃ８０．２５、Ｈ７．４４、Ｆ６．６８実測値（％）
：Ｃ７９．４３、Ｈ７．５４、Ｆ６．９４
【００８３】
Ｂ．（４−フルオロフェニル）−α−（２−メチル−１
−オキソプロピル）−Δ−オキソ−１−アダマンタンペ
ンタン酸エチルエステル：無水エタノール（１２０ｍｌ
）中の工程Ａの化合物（９．１０ｇ、３２．００ミリモ
ル）およびイソブチリル酢酸エチル（７．７５ｍｌ、４
８．００ミリモル）の混合物を、エタノール中のナトリ
ウムエトキシドの溶液（２１重量％溶液、５．９５ｍｌ
、１６．００ミリモル）で処理した。この混合物を４８
時間撹拌した。得られた濃い懸濁液を−１０℃に冷却し
、濾過し、得られたオフホワイトの固体を冷エタノール
で洗浄した。得られた粗製の生成物を熱ヘキサンから再
結晶して標記化合物をオフホワイトの固体として得た（
１０．６ｇ、７４．８％、ジアステレオマーの混合物）
。 融点：１０４〜１０５℃。Ｒｆ＝０．４２＋０．４４（
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ 元素分析値（Ｃ２７Ｈ３５ＦＯ４として）：計算値（％
）：Ｃ７３．２７、Ｈ７．９７、Ｆ４．２９実測値（％
）：Ｃ７２．８７、Ｈ７．９３、Ｆ４．２５
【００８４
】Ｃ．１−（１−アダマンチル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジン
カルボン酸エチルエステル： 氷酢酸（７５ｍｌ）中の工程Ｂの化合物（１０．５０ｇ
、２３．７０ミリモル）、酢酸アンモニウム（５．４８
ｇ、７１，１０ミリモル）および酢酸（ＩＩ）銅（１１
．８３ｇ、５９．２５ミリモル）の混合物を１１０℃で
１６時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、濃ＮＨ４
ＯＨ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）の氷冷
混合物中に注いだ。 この混合物をエーテル（２回）で抽出し、得られたエー
テル抽出物をＨ２Ｏ（２回）および食塩水で洗浄し、つ
いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状残
渣とし、これは真空（高）乾燥すると白色の固い泡とな
った（１０．０ｇ、１００．０％）。この粗製の標記化
合物をつぎの反応に直接用いた。Ｒｆ＝０．６１（２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
【００８５】Ｄ．１−（１−アダマンチル）−４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３
−ピリジンメタノール： 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の工程Ｃからのエステル（
１０．０ｇ、２３．７０ミリモル）の冷（０℃）溶液を
ＬｉＡｌＨ４（２．７０ｇ、７１．１７ミリモル）で処
理した。添加１０分後、冷浴を除去し、反応混合物を室
温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しなが
ら０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＨ２Ｏ（２．
７ｍｌ）、ついで１５％ＮａＯＨ（２．７ｍｌ）、最後
にＨ２Ｏ（５．４ｍｌ）を滴下して注意深く反応停止さ
せた。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、ＥｔＯＡｃお
よびエーテルで洗浄した。濾液をＨ２Ｏおよび食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し
て油状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（メ
ルクシリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製して標記化合物を白色固体として得、これを熱ヘキサ
ンから再結晶した（６．７ｇ、７４．６％）。融点：１
４３〜１４５℃。Ｒｆ＝０．３４（２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）、ＵＶ元素分析値（Ｃ２５Ｈ３０ＮＦＯとし
て）：計算値（％）：Ｃ７９．１２、Ｈ７．９７、Ｎ３
．６９、Ｆ５．０１実測値（％）：Ｃ７９．０３、Ｈ８
．２５、Ｎ３．７７、Ｆ４．９０
【００８６】Ｅ．１−
（１−アダマンチル）−４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジンカルボキシ
アルデヒド： ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のオキサリルクロライド
（１．８５ｍｌ、２１．２１ミリモル）の−７８℃溶液
を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（３．
０１ｍｌ、４２．４０ミリモル）の溶液で滴下処理した
。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の工程Ｄから
のアルコール化合物（６．７０ｇ、１７．６７ミリモル
）の溶液を上記溶液に滴下した。２０分後、トリエチル
アミン（１４．７８ｍｌ、１０６．０２ミリモル）を加
え、混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ついで室温に
温めた。１．５時間後、反応混合物をＨ２Ｏで反応停止
させ、エーテルで希釈した。 層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２回）。有機
抽出物を集め、Ｈ２Ｏ（２回）および食塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られ
た油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクシ
リカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）より精製して標
記アルデヒド化合物を白色固体として得た。この固体を
ヘキサンから再結晶して標記化合物を白色結晶として得
た（５．５ｇ、８３．５％）。融点：１０９〜１１０℃
。Ｒｆ＝０．６６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｕ
Ｖ元素分析値（Ｃ２５Ｈ２８ＮＦＯとして）：計算値（
％）：Ｃ７９．５４、Ｈ７．４８、Ｎ３．７１、Ｆ５．
０３実測値（％）：Ｃ７９．２５、Ｈ７．３２、Ｎ３．
６１、Ｆ４．８０
【００８７】Ｆ．１−（１アダマンチ
ル）−３−（２，２−ジブロモエテニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）ピリジ
ン：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の四臭化炭素（２．６
３ｇ、７．９５ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（６
０ｍｌ）中の工程Ｅからのアルデヒド（２．００ｇ、５
．３０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４．
１７ｇ、１５．９０ミリモル）の冷（０℃）溶液に５分
間かけて滴下した。この混合物を０℃で１０分間、つい
で室温で３０分間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ
３で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機
層を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、１／３容
量に濃縮し、メルクシリカゲルカラム（５０％ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ヘキサン）上に適用した。フラッシュクロマトグ
ラフィーにかけて標記化合物を白色固体として得、これ
をヘキサンから再結晶した（２．３ｇ、８２．１％）。 融点：１７６〜１７７℃。Ｒｆ＝０．６５（１５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
【００８８】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［６−（１−アダマ
ンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル］メトキシ
ホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル：
【００８９】ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の工程Ｆからのジブ
ロマイド化合物（２．２ｇ、４．１３ミリモル）の溶液
を、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ
、３．４６ｍｌ、８．６７ミリモル）で１分間かけて処
理した。得られた緑−青色の反応混合物を−７８℃で４
５分間撹拌し、ついでＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例２
、工程Ｊで調製したホスホノクロリデートの−７８℃溶
液にカニューレで移した。得られた緑−褐色の反応混合
物を−７８℃で３０分間撹拌し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ
で反応停止させた。室温に温めた後、この溶液をＨ２Ｏ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ。層を分離し、
水層をエーテルで１回抽出した。有機層を集めて食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮
した。得られた黒ずんだ油状残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（メルクシリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）にかけて標記化合物を無色の油状物（１．９５
ｇ、５９．０％）として得た。Ｒｆ＝０．３６（３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
【００９０】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［６−（１−アダマ
ンチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル］メトキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【００９１】ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程Ｇのアセチル
化ホスホネート（１．９ｇ、２．３６ミリモル）の溶液
にＨＯＡｃ（０．５３ｍｌ、９．４４ミリモル）を加え
、ついでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、７．０８ｍｌ、７．０８ミリモ
ル）を加えた。 この反応混合物をアルゴン下、室温で２４時間撹拌した
。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ４で３
回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、有機抽
出物を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃
縮した。得られた黄−オレンジ色の油状物をエーテル中
に溶解し（透明な溶液を得るために数滴のＴＨＦを添加
）、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンで２０分間処理
した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタンを破壊した
。 溶媒除去して黒ずんだ油状残渣を得、これをフラッシュ
クロマトグラフィー（メルクシリカゲル、２０％アセト
ン／ヘキサン）にかけて精製した。標記化合物を無色油
状物として得た（０．６９ｇ、６０．０％）。Ｒｆ＝０
．５９（４０％アセトン／ヘキサン）、ＵＶ
【００９２
】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［６−（１−アダマンチル）−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【００９
３】ジオキサン（１５ｍｌ）中の工程Ｈからのジエステ
ル（０．６９ｇ、１．２１ミリモル）を室温にて１Ｎ　
　ＮａＯＨ（４．２３ｍｌ、４．２３ミリモル）で処理
し、ついで５０℃に２．５時間加熱した。この反応混合
物は不透明になり、透明な溶液が得られるまでジオキサ
ンを加えた（３０ｍｌ）。さらに１６時間撹拌すると反
応混合物は再び不透明となり、油状の小滴が存在した。 透明な溶液を得るため、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加え、
この溶液をさらに１Ｎ　　ＮａＯＨ（１．２１ｍｌ）で
処理し、４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残
渣をＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィーにかけ、ま
ずＨ２Ｏ（３００ｍｌ）で、ついで２５％ＭｅＯＨ／Ｈ
２Ｏ（３００ｍｌ）、５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００
ｍｌ）および最後にＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で溶離した
。生成物のフラクションを回収して蒸発させ、Ｈ２Ｏ中
に溶解し、濾過し、凍結乾燥して実施例４の化合物を白
色凍結乾燥物（０．３０ｇ、４８．０％）として得た。 Ｒｆ＝０．４５（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３Ｏ
Ｈ：ＨＯＡｃ）、ＵＶ元素分析値（Ｃ３０Ｈ３３ＮＦＰ
Ｏ５．２．０Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）：Ｃ５８．
１５、Ｈ６．０２、Ｎ２．２６、Ｆ３．０７、Ｐ５．０
０実測値（％）：Ｃ５８．２４、Ｈ５．７７、Ｎ２．１
１、Ｆ３．０４、Ｐ４．７９
【００９４】実施例５ （Ｓ）−４−［［［５−フルオロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【００９５】Ａ．２−フルオロアセトフェノン：乾燥Ｄ
ＭＦ（３５ｍｌ）中の２−ブロモアセトフェノン（２０
．００ｇ、１００ミリモル）およびＫＦ（８．８２ｇ、
１５２ミリモル）の混合物を１００℃で１時間加熱した
。さらにＫＦ（２．２６ｇ）を加え、混合物の加熱をさ
らに４時間続けた。得られた暗赤色の溶液を冷却し、Ｅ
ｔ２Ｏ中に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２回）および食塩水で洗浄し
た。エーテル溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
ストリッピングして暗赤色の油状物を得た。この油状物
を蒸留して１ｍｍＨｇでの沸点が６２〜６４℃のフラク
ション（９１モル％の標記化合物および９モル％のアセ
トフェノン；６．００ｇ）を回収した。フラッシュクロ
マトグラフィー（メルクＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ、
ヘキサン中）にかけて純粋な標記化合物（５．５０ｇ、
４５％）を液体（室温で固化）として得た。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．２８（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【００９６】Ｂ．Δ−フルオロ−β−（４−フルオロフ
ェニル）−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−
Δ−オキソベンゼンペンタン酸エチルエステル：
【００
９７】乾燥ＴＨＦ（１７ｍｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２
（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２８．７ｍｌ、２８．７ミリモ
ル）の−７８℃溶液を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−フル
オロアセトフェノン（Ａ）（３．５００ｇ、２８．６５
ミリモル）の溶液で処理した。５０分後、ＴＨＦ（４ｍ
ｌ）中の実施例１、工程Ａの前段で得たエステル（６．
３１０ｇ、２３．９ミリモル）を上記溶液に滴下した。 １．２５時間後、得られた赤−オレンジ色の混合物を飽
和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、室温に温めた。この混合
物をＨ２Ｏで希釈し、ついでＥｔ２Ｏで抽出した。Ｅｔ
２Ｏ抽出物を食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、ストリッピングして標記化合物を粗製
の形態で含有する黄色の油状物を得た。
【００９８】Ｃ．５−フルオロ−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル：氷ＨＯＡｃ（
８０ｍｌ）中の上記粗製の油状物、ＮＨ４ＯＡｃ（５．
５２ｇ、７１．６ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（
１６．７７ｇ、８４ミリモル）の混合物を１００℃で２
時間加熱した。さらにＮＨ４ＯＡｃ（２．５ｇ）を加え
、反応混合物の温度を１１０℃に上げ、加熱を１６時間
続けた。この溶液を室温に冷却し、ついでＨ２Ｏ（１２
０ｍｌ）中の濃ＮＨ４ＯＨ（９０ｍｌ）の氷冷混合物中
に注いだ。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｅｔ２Ｏ抽
出物をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして褐色の油状
物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メルクＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
にかけて標記化合物を無色油状物として得たが（１．１
９０ｇ、約１１％）、このものは４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステルの５−フルオロ
化されていないピリジンエステルの未決定量で汚染され
ていた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（２０％ＥｔＯＡｃ、
ヘキサン中）
【００９９】Ｄ．５−フルオロ−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ピリジンメタノール：乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の
工程Ｃのエステル（純度は不確定、２．８７５ｇ、推定
７．５ミリモル）の冷（０℃）溶液をＬｉＡｌＨ４（９
９０ｍｇ、２６ミリモル）で処理した。添加後、反応混
合物の温度を２５℃に上げ、混合物の撹拌を２時間続け
た。溶液を０℃に再冷し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）、１０％Ｎ
ａＯＨ（１．５ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）で順番
に反応停止した。溶液を濾過し、塩をＥｔＯＡｃで洗浄
した。濾液をストリッピングして、標記化合物およびフ
ルオロ化されていないピリジンアルコール（ピリジン環
上のＦがＨで置換されている標記化合物）の混合物を固
体として得たが、このものは再結晶によって精製するこ
とができなかった。 この固体をヘキサン中の温４０％ＥｔＯＡｃ中に溶解し
、フラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２、２
０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて標記化合物（約
９０％純度、８００ｍｇ）および不純な標記化合物（約
６０％純度、６８２ｍｇ）を固体として得た。融点：１
６３．５〜１６５℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（２０％
ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０１００】Ｅ．５−フルオロ−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ピリジンカルボキシアルデヒド：ＣＨ２Ｃｌ２（１
５ｍｌ）中のオキサリルクロライド（４３５μｌ、６３
３ｍｇ、５．０ミリモル）の−７８℃溶液を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（７１０μｌ、７８２
ｍｇ、１０．０ミリモル）の溶液で滴下処理した。１５
分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の工程Ｄからのアルコ
ール（９１％純度、１．３００ｇ、３．８３ミリモル）
の溶液およびＴＨＦ（２ｍｌ）を上記混合物に滴下した
。添加２０分後、ＴＥＡ（３．４ｍｌ）を加え、混合物
を−７８℃で５分間撹拌し、ついで室温に温めた。この
混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで２回、食塩水で１
回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、ストリッピングして固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃ
ｌ２中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（メル
クＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて所
望の生成物を約９２％の純度で得た。ヘキサンから再結
晶して標記化合物（１．１５３ｇ、８９％）を２つの収
分で得、ＮＭＲ分析により９７％の純度であった。融点
：１３５．５〜１３７．２℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５
（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０１０１】Ｆ．３−（２，２−ジブロモエテニル）−
５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン：ＣＨ２Ｃ
ｌ２（６ｍｌ）中の四臭化炭素（１．５７９ｇ、４．８
ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工
程Ｅからのアルデヒド（１．０７０ｇ、３．１７ミリモ
ル）およびトリフェニルホスフィン（２．５００ｇ、９
．５ミリモル）の冷（０℃）溶液に１０分間かけて加え
た。添加完了後、冷浴を除き、混合物を３０分間撹拌し
た。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、ＣＨ
２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を集めて乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。 濃縮物をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉ
Ｏ２、３０％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中）にかけて標記
ジブロマイド化合物を白色泡（固化した）として得た。 ヘキサンから再結晶して標記化合物（１．３２１ｇ、８
４％）を白色固体として得た。融点：１０４．５〜１０
７．０℃。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン
中）。
【０１０２】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［５−フルオロ−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキ
シホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル：
【０１０３】ＴＨＦ（８ｍｌ）中の工程Ｆからのジブロ
マイド（１．２３０ｇ、２．４９ミリモル）の溶液を、
−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２
．５ｍｌ、６．２５ミリモル）で１５秒間かけて処理し
、得られた暗褐−赤色の溶液を４０分間撹拌した。この
アセチレン性アニオン溶液を、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の
実施例２、工程Ｊからのホスホノクロリデートの−７８
℃溶液にカニューレで１０分間かけて滴下した。得られ
た混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで５０％飽
和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。この溶液を０℃に温め
、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ。水相
をＥｔ２Ｏで１回抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピング
してオレンジ色の油状物を得た。残渣をクロマトグラフ
ィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ
、ヘキサン中）にかけて標記化合物を黄色の泡（１．２
５４ｇ、６６％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９
（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０１０４】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［５−フルオロ−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
：
【０１０５】ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の工程Ｇの化合物
（１．２２７ｇ、１．６０ミリモル）、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、
６．４ｍｌ、６．４ミリモル）およびＨＯＡｃ（４００
μｌ、４２０ｍｇ、７ミリモル）の混合物を室温で１６
時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｋ
ＨＳＯ４で３回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして油状物を得た
。この油状物をＥｔ２Ｏ中に溶解し、０℃に冷却し、過
剰のジアゾメタンで５分間処理した。ＨＯＡｃを加えて
過剰のジアゾメタンを破壊し、溶媒を真空除去した。残
渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２
、３０％アセトン、ヘキサン中、ついで４０％アセトン
、ヘキサン中）にかけて標記化合物（６６９ｍｇ、７９
％）を無色油状物として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８
（１：１／アセトン：ヘキサン）。
【０１０６】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［５−フルオロ−４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム
塩：
【０１０７】ジオキサン（５ｍｌ）中の工程Ｈの化
合物（４１２ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液を室温に
て１Ｎ　　ＮａＯＨ（２．８ｍｌ、２．８ミリモル）で
処理し、ついで混合物をアルゴン下、６０℃で１．５時
間加熱した。 溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０上のクロマトグラフ
ィーにかけ、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ中の５０％
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ
）で順番に溶離した。所望のフラクションをプールし、
蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例
５の化合物（３４３ｍｇ、７６％）を白色固体として得
た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ
２：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎａ２ＮＯ５Ｐ．１．７
９Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５４．２５、Ｈ４．４８、Ｎ２．４３
、Ｆ６．６０、Ｐ５．３８実測値（％）：Ｃ５４．２３
、Ｈ４．０４、Ｎ２．４５、Ｆ６．２８、Ｐ５．３３
【
０１０８】実施例６ （Ｓ）−４−［［［６−シクロヘキシル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピ
リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０１０９】Ａ．１−シクロヘキシル−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロペン−１−オン：ナトリウム
エトキシド溶液（エタノール中に２１重量％、６．８０
５ｇ、２１ミリモル）を、アルゴン下で撹拌しながら、
エタノール（１００ｍｌ）中の１−シクロヘキシル−１
−エタノン（１８．７４９ｇ、１４０ミリモル、アルド
リッチ・ケミカルから入手）および４−フルオロベンズ
アルデヒド（１７．３７ｇ、１４０ミリモル、アルドリ
ッチ・ケミカルから入手）の混合物に加えた。この溶液
を１．５時間撹拌した。ついで、この反応混合物を濃縮
してオレンジ色の油状物を得た。この油状物をエーテル
中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、つ
いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ
色の油状物を得た。この油状物を蒸留（沸点１４３℃、
１．３ｍｍＨｇ）により精製した。得られた黄色がかっ
た油状物はゆっくりと固化し、標記化合物を固い黄色の
結晶（２２．６４０ｇ、６５％）として得た。融点：４
４〜４６℃。Ｒｆ＝０．４３（５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサ
ン中） 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１７ＦＯとして）：計算値（％）
：Ｃ７７．５６、Ｈ７．３８、Ｆ８．１８実測値（％）
：Ｃ７７．５７、Ｈ７．５８、Ｆ７．９９
【０１１０】
Ｂ．β−（４−フルオロ−２−フェニル）−α−（２−
メチル−１−オキソプロピル）−Δ−オキソシクロヘキ
サンペンタン酸エチルエステル：ナトリウムエトキシド
溶液（エタノール中に２１重量％、０．５３０ｇ、７．
７９ミリモル）を、エタノール（２００ｍｌ）中の工程
Ａのエノン化合物（１２．９３０ｇ、５２ミリモル）お
よびイソブチリル酢酸エチル（１２．３２ｇ、７７．９
ミリモル）の混合物に加えた。この溶液をアルゴン下、
室温で１６時間撹拌した。フラスコにさらにエタノール
（３０ｍｌ）を加えて、部分的に固化した反応混合物の
スラリーを得た。ついで、白色固体を溶液から濾過し、
熱ヘキサンから再結晶して標記化合物をろう状の白色固
体として得た（１９．５７４ｇ、９２％）。融点：７５
〜７７℃。Ｒｆ＝０．２６（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサ
ン中）元素分析値（Ｃ２３Ｈ３１ＦＯ４として）：計算
値（％）：Ｃ７０．７４、Ｈ８．００、Ｆ４．８７実測
値（％）：Ｃ７０．８２、Ｈ８．２１、Ｆ４．８２
【０
１１１】Ｃ．６−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジン
カルボン酸エチルエステル： 工程Ｂからの１，５−ジケトン化合物（９．８５０ｇ、
２４．２ミリモル）の酢酸溶液（１００ｍｌ）に、ＮＨ
４ＯＡｃ（７．４６ｇ、９６．８ミリモル）およびＣｕ
（ＯＡｃ）２（１４．４９ｇ、７２．６ミリモル）を加
えた。この溶液をアルゴン下で１８時間還流した。つい
で、この溶液をＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ／２０
０ｍｌ）の氷冷溶液中に注いだ。この混合物をエーテル
（２回）で抽出した。 有機層を集めて水および食塩水で洗浄し、ついでＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油状物を得た。この
油状物を熱ヘキサン中に溶解し、冷却して標記エステル
化合物を大きな黄色がかった結晶として得た（４．３０
０ｇ、４８％）。融点：６８〜７０℃。ＴＬＣ：Ｒｆ（
１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２７ＮＦＯ２として）：計算値（
％）：Ｃ７３．８６、Ｈ７．４４、Ｎ３．７５、Ｆ５．
０８実測値（％）：Ｃ７４．０８、Ｈ７．５２、Ｎ３．
５３、Ｆ５．００
【０１１２】Ｄ．６−シクロヘキシル
−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−３−ピリジンメタノール： 工程Ｃからのエステル（４．０００ｇ、１０．８ミリモ
ル）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、ＬｉＡ
ｌＨ４（１．２３ｇ、５５．７ミリモル）で処理した。 この溶液を０℃で２０分間撹拌し、ついで室温に温め、
２時間撹拌した。さらにＬｉＡｌＨ４（０．８８５ｇ、
２３ミリモル）を室温で上記溶液に加えた。この溶液を
２０分間撹拌した。ついで、この溶液を０℃に冷却し、
水（２．１ｍｌ）、ついで１５％ＮａＯＨ（２．１ｍｌ
）、および水（６．３ｍｌ）を滴下して反応停止させた
。生成したアルミニウムペーストを溶液から濾過し、濾
液を濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を熱ヘキ
サン中に溶解し、得られた溶液を冷却して標記化合物を
細かい白色針状晶として得た（３．０７７ｇ、８７％）
。融点：１０１〜１０４℃。Ｒｆ＝０．１６（５％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＮＦＯ
．０．２７Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）：Ｃ７６．１
５、Ｈ７．７７、Ｎ４．２３、Ｆ５．７４実測値（％）
：Ｃ７６．４３、Ｈ８．０８、Ｎ３．９５、Ｆ５．６１
【０１１３】Ｅ．６−シクロヘキシル−４−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド：メチレンクロライド（４０
ｍｌ）中のオキサリルクロライド（０．７５６ｇ、５．
９５ミリモル）の溶液（アルゴン下で−７８℃に冷却）
に、ＤＭＳＯ（０．９２９ｇ、１１．９ミリモル）を加
えた。この溶液を１０分間撹拌した。ついで、工程Ｄか
らのアルコール化合物（１．５０ｇ、４．５８ミリモル
）をメチレンクロライド溶液としてフラスコに加えた。 上記アルコールを溶液中に溶解するには穏やかに加熱す
る必要があった。 ２０分後にトリエチルアミン（３．６５ｍｌ）を加えた
。 この溶液をさらに１０分間撹拌し、ついで室温に温めた
。この溶液をエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄
し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄
−褐色の油状物を得た。この化合物をメルクシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン中）により精製した。純粋な生成物を含有する
フラクションを集め、濃縮した。得られた黄色の固体を
ヘキサンから再結晶して標記化合物を固い白色結晶とし
て得た（１．２３９ｇ、８３％）。融点：５９〜６１℃
。 Ｒｆ＝０．３３（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）元素
分析値（Ｃ２１Ｈ２３ＮＦＯ．０．２１Ｈ２Ｏとして）
：計算値（％）：Ｃ７６．８７、Ｈ７．１９、Ｎ４．２
７、Ｆ５．７９実測値（％）：Ｃ７７．０６、Ｈ７．５
６、Ｎ４．０８、Ｆ５．７８
【０１１４】Ｆ．３−（２
，２−ジブロモエテニル）−６−シクロヘキシル−４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
ピリジン： メチレンクロライド（５０ｍｌ）中のトリフェニルホス
フィン（２．５８ｇ、９．８５ミリモル）および工程Ｅ
からのアルデヒド（１．２３０ｇ、３．０７ミリモル）
の混合物（０℃に冷却）に、ＣＢｒ４（１．５５ｇ、４
．６０ミリモル）をメチレンクロライド溶液（１０ｍｌ
）として５分間かけて加えた。この溶液をさらに３０分
間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応
停止させ、溶液を室温に温めた。水層をメチレンクロラ
イドで２回抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、つ
いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、約１０ｍｌに濃縮
した。この溶液をメルクシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（３０％メチレンクロライド／ヘキサン
）にかけた。所望のフラクションをプールし、濃縮して
透明な油状物を得、これを一夜放置すると固化した。得
られた白色固体をヘキサンから再結晶して固い白色結晶
を得た（１．２２０ｇ、８５％）。融点：９８〜１００
℃。Ｒｆ＝０．８９（５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１６ＮＢｒ２ＦＳとして）：計算
値（％）：Ｃ４９．９２、Ｈ３．３５、Ｎ２．９１、Ｂ
ｒ３３．２１、Ｆ３．９５、Ｓ６．６６ 実測値（％）：Ｃ５０．４３、Ｈ３．２５、Ｎ２．６７
、Ｂｒ３３．４３、Ｆ３．９５、Ｓ６．９６
【０１１５
】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［６−シクロヘキシル−４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−
３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
］オキシ］酪酸メチルエステル：
【０１１６】ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程Ｆからのジブ
ロマイド化合物（３．９７６ｇ、２．１０ミリモル）の
溶液に、アルゴン下、−７８℃にて２．５Ｍ　　ｎ−Ｂ
ｕＬｉ（１．６８ｍｌ、４．２ミリモル）を滴下した。 得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ついで実施例
２、工程Ｊで調製したホスホノクロリデートのＴＨＦ溶
液（１５ｍｌ；−７８℃に冷却）にカニューレで移した
。得られた赤−コハク色の溶液を４５分間撹拌し、つい
で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）で反応停止させ、０℃に
温めた。ついで、この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、
ついで、これを室温に温めた。この混合物をエーテルで
希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。この
油状物をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製し
た。所望のフラクションを集め、蒸発させて標記化合物
をベージュ色の泡（１．０１８ｇ、６８％）として得た
。Ｒｆ＝０．３５（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【０１１７】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［６−シクロヘキシ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０１１８】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程Ｇのシリルエ
ーテル（１．０１８ｇ、１．４２ミリモル）および酢酸
（０４２ｇ、７．２０ミリモル）の混合物に（Ｂｕ）４
ＮＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、４．２６ｍｌ、４．２６ミ
リモル）を加えた。この溶液をアルゴン下、室温で１８
時間撹拌した。 この溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ついで５
％ＫＨＳＯ４（３×２０ｍｌ）で洗浄した。水層をＥｔ
ＯＡｃで３回逆抽出した。有機層をプールし、食塩水で
洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し
て褐色の油状物を得た。この油状物をエーテル（１５ｍ
ｌ）中に溶解し、過剰のＣＨ２Ｎ２で処理した。アルゴ
ン流により過剰のＣＨ２Ｎ２を除去し、溶液を濃縮して
褐色の油状物とした。この油状物をメルクシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（３５％アセトン、ヘ
キサン中）により精製した。所望のフラクションをプー
ルし、濃縮して標記化合物をベージュ色の泡として得た
（０．３７０ｇ、５１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（
４０％アセトン、ヘキサン中）
【０１１９】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［６−シクロヘキシ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０
１２０】ジオキサン（１０ｍｌ）中の工程Ｈからの化合
物（０．３７０ｇ、０．７２ミリモル）の溶液にＮａＯ
Ｈ（水中に１Ｍ、２．１０ｍｌ、２．１０ミリモル）を
加えた。ついで、この溶液を５５℃に加熱し、４５分間
撹拌し、ついで濃縮して白色固体とした。得られた残渣
を水中に溶解し、ＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィ
ーにかけ、まず水（２００ｍｌ）で、ついで水中の５０
％ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）、ついでＭｅＯＨ（２００ｍ
ｌ）で溶離した。所望のフラクションをプールし、濃縮
した。得られた残渣を水中に取り、凍結乾燥して実施例
６の化合物を羽毛状の白色固体（０．３７４ｇ、９８％
）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７（６：３：１／
ｎ−プロパノール：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２９ＮＦＮａ２ＰＯ５．１．６０
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５５．７４、Ｈ５．７９、Ｎ２．５０
、Ｆ３．３９、Ｐ５．５３実測値（％）：Ｃ５５．７４
、Ｈ５．６４、Ｎ２．６６、Ｆ３．２２、Ｐ５．６３
【
０１２１】実施例７ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−（２−チエニル）−３−
ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：Ａ．３−（４−フル
オロフェニル）−１−（２−チエニル）−２−プロペン
−１−オン：ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の２−アセチルチ
オフェン（１２．６０ｇ、１００ミリモル、アルドリッ
チ・ケミカルから入手）および４−フルオロベンズアル
デヒド（１２．４１ｇ、１００ミリモル、アルドリッチ
・ケミカルから入手）の溶液に、ナトリウムエトキシド
の溶液（ＥｔＯＨ中に２１重量％、０．６８ｇ、１０ミ
リモル）を加え、この混合物をアルゴン下で１５分間撹
拌した。ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）をさらに加えて反応混合
物のスラリーを得た（部分的に固化した）。酢酸（０．
６０ｇ、１１ミリモル）を加え、黄色の固体を溶液から
濾過した。この固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再
結晶して標記化合物を長い薄黄色の針状晶（１７．６７
９ｇ、７１％）として得た。融点：１１７〜１２０℃。 Ｒｆ＝０．２４（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ１３Ｈ９ＦＳＯ．０．２１Ｈ２Ｏとして
）：計算値（％）：Ｃ６６．１３、Ｈ４．０２、Ｆ８．
０５、Ｓ１３．５８実測値（％）：Ｃ６６．１４、Ｈ３
．９５、Ｆ８．０５、Ｓ１３．５８
【０１２２】Ｂ．β
−（４−フルオロ−２−フェニル）−α−（２−メチル
−１−オキソプロピル）−Δ−オキソ−２−チオフェン
ペンタン酸エチルエステル：ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中
のイソブチリル酢酸エチル（１６．１ｇ、１０１ミリモ
ル）および工程Ａからのエノン化合物（１６．９７５ｇ
、６７．９ミリモル）の溶液に、ナトリウムエトキシド
の溶液（ＥｔＯＨ中に２１重量％、０．５３０ｇ、７．
７９ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下、室温で１
７時間撹拌した。酢酸（０．６６７ｇ、１１ミリモル）
を加えて反応を停止させ、溶液を濃縮した。得られた油
状の黄色の固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濃縮して油状の黄色の固体を得た。 この固体をヘキサンから再結晶して標記化合物を細かい
白色針状晶として得た（２１．４１３ｇ、７７％）。 融点：９２〜１０５℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５＆０．
３０（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３ＦＳＯ４として）：計算値（
％）：Ｃ６４．５９、Ｈ５．９４、Ｆ４．８７、Ｓ８．
２１実測値（％）：Ｃ６４．６８、Ｈ５．９８、Ｆ５．
０３、Ｓ８．２７
【０１２３】Ｃ．４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−（２−チ
エニル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル：工
程Ｂからの１，５−ジケトン化合物（１０．０２５ｇ、
２６．５ミリモル）の酢酸溶液（１５０ｍｌ）に、ＮＨ
４ＯＡｃ（８．１７６ｇ、１０６ミリモル）およびＣｕ
（ＯＡｃ）２（１５．５７ｇ、７８ミリモル）を加え、
混合物をアルゴン下で１８時間還流した。ついで、この
溶液をＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ／２５０ｍｌ）
の氷冷溶液中に注いだ。この混合物をエーテルおよびＥ
ｔＯＡｃで抽出し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、つ
いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄−褐色の油状
物を得た。この油状物に対してメルクシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサ
ン中）を行った。生成物のフラクションをプールし、濃
縮して黄色の固体とした。この固体をヘキサンから再結
晶して標記化合物を固い黄色の結晶（５．６２７ｇ、５
８％）として得た。融点：１１４〜１１５℃。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．７８（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【０１２４】Ｄ．４−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−（２−チエニル）−３−ピ
リジンメタノール： 工程Ｃからのエステル（５．６２０ｇ、１５．２ミリモ
ル）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、ＬｉＡ
ｌＨ４（１．７３０ｇ、７２ミリモル）で処理した。こ
の溶液を０℃で２０分間撹拌し、ついで室温に温めた。 この溶液にさらにＬｉＡｌＨ４（１．０００ｇ、２６．
３ミリモル）を加えた。この溶液を３０分間撹拌し、つ
いで０℃に冷却し、水（２．７３ｍｌ）、ついで１５％
ＮａＯＨ（２．７３ｍｌ）、さらに水（８．２０ｍｌ）
を滴下して反応停止させた。得られたアルミニウムペー
ストを溶液から濾過し、濾液を濃縮して黄色の固体とし
た。この固体をヘキサンから再結晶して標記化合物を固
い黄色の結晶（４．０６７ｇ、８２％）として得た。融
点：１５１〜１５３℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（２０
％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８ＮＦＳＯ．０．０６Ｈ２Ｏと
して）：計算値（％）：Ｃ６９．４７、Ｈ５．５６、Ｎ
４．２６、Ｆ５．７８、Ｓ９．７６実測値（％）：Ｃ６
９．７７、Ｈ５．５０、Ｎ３．９６、Ｆ５．６７、Ｓ９
．６３
【０１２５】Ｅ．４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−（２−チエニル）−
３−ピリジンカルボキシアルデヒド： メチレンクロライド（４０ｍｌ）中のオキサリルクロラ
イド（１．２５ｇ、９．８０ミリモル）の溶液（アルゴ
ン下で−７８℃に冷却）にＤＭＳＯ（１．５３ｇ、１９
．６ミリモル）を加えた。この溶液を１０分間撹拌し、
ついで工程Ｄからのアルコール化合物（２．４５６ｇ、
７．５５ミリモル）をメチレンクロライド（２０ｍｌ）
溶液としてフラスコに加えた。２０分後、トリエチルア
ミン（５．２５ｍｌ、３８ミリモル）を加え、この溶液
をさらに１０分間撹拌し、ついで室温に温めた。この溶
液をエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た
。この固体をヘキサンから再結晶して標記化合物を固い
黄色の結晶として得た（２．２５５ｇ、９３％）。融点
：１２３〜１２５℃。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン
中）
【０１２６】Ｆ．３−（２，２−ジブロモエテニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−（２−チエニル）ピリジン：メチレンクロラ
イド（１５ｍｌ）中のＣＢｒ４（３．３６ｇ、１０ミリ
モル）の溶液を、メチレンクロライド（６０ｍｌ）中の
トリフェニルホスフィン（５．５９ｇ、２１．３ミリモ
ル）および工程Ｅからのアルデヒド（２．１５５ｇ、６
．６７ミリモル）溶液（アルゴン下で０℃にて撹拌）に
１５分間かけて加えた。 この溶液を０℃でさらに２０分間撹拌し、ついで室温に
温め４５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）
を加えて反応停止させた。水層をメチレンクロライドで
２回抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、ついでＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して約１５ｍｌとし
た。 得られた粘性の溶液をメルクシリカゲル（４０％メチレ
ンクロライド、ヘキサン中）上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。純粋なフラクションをプール
し、濃縮して標記化合物を白色の泡として得た。この泡
をヘキサン中に溶解し、得られた溶液を冷却して標記化
合物を薄黄色の結晶として得た（２．９４２ｇ、９２％
）。融点：１０７〜１０８℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０
（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ２０Ｈ１６ＮＢｒ２ＦＳとして）：計算
値（％）：Ｃ４９．９２、Ｈ２．９１、Ｎ２．９１、Ｂ
ｒ３３．２１、Ｆ３．９５、Ｓ６．６６実測値（％）：
Ｃ５０．４３、Ｈ３．２５、Ｎ２．６７、Ｂｒ３３．４
３、Ｆ３．９５、Ｓ６．９６
【０１２７】Ｇ．（Ｓ）−
４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−６−（２−チエニル）−３−ピリジニ
ル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−［［（１
，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］酪
酸メチルエステル：
【０１２８】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の工程Ｆのジブロマ
イド化合物（２．０００ｇ、４．１７ミリモル）の溶液
に、アルゴン下、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中に２．５Ｍ、３．３４ｍｌ、８．３４ミリモル）を滴
下した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ついで実
施例２、工程Ｊで調製したホスホノクロリデートのＴＨ
Ｆ溶液（１５ｍｌ；−７８℃に冷却）にカニューレで移
した。得られた赤−コハク色の溶液を４５分間撹拌し、
ついで飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、０℃に温め、つ
いで、この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この混合
物をエーテルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、つい
でＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ
色の油状物を得た。この油状物をメルクシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘ
キサン中）により精製した。純粋な生成物のフラクショ
ンを集めて濃縮し、標記化合物をベージュ色の泡（１．
０１８ｇ、６８％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３
５（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【０１２９】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−（２−
チエニル）−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０１３０】ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程Ｇからのシリ
ルエーテル（１．６４０ｇ、２．２ミリモル）および酢
酸（０．６６ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に、（Ｂｕ
）４ＮＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．８ｍｌ、６．８ミリモ
ル）を加え、この溶液を室温で１６時間撹拌した。この
溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで５％ＫＨＳＯ４（３
回）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した
。有機層をプールし、食塩水で洗浄し、ついでＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。 この油状物をエーテル中に溶解し、過剰のＣＨ２Ｎ２で
処理した。アルゴン流で過剰のＣＨ２Ｎ２を除去し、得
られた溶液を濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物
をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（３５％アセトン、ヘキサン中）により精製した。純粋
な生成物のフラクションをプールし、濃縮して標記化合
物をベージュ色の泡として得た（０．８７０ｇ、７５％
）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３（５０％アセトン、ヘキサ
ン中）
【０１３１】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−（２−
チエニル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【
０１３２】ジオキサン（１０ｍｌ）中の工程Ｈからの化
合物（０．８７０ｇ、１．６６ミリモル）の溶液をＮａ
ＯＨ溶液（水中の１Ｍ、４．９５ｍｌ、４．９５ミリモ
ル）で処理した。ついで、この溶液を５５℃に加熱し、
１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮して白色固体と
した。得られた残渣をＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラ
フィーにかけ、まず水（２００ｍｌ）で、ついで水中の
５０％ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）、さらにＭｅＯＨ（２０
０ｍｌ）で溶離した。所望のフラクションをプールし、
濃縮し、残渣を水中に取り、凍結乾燥して実施例７の化
合物を羽毛状の白色固体（０．８０７ｇ、９２％）とし
て得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（６：３：１／ｎ−プ
ロパノール：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ） 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２１ＮＦＮａ２ＰＳＯ５．１．５
５Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５１．５３、Ｈ４．３４、Ｎ２．５０
、Ｆ３．４０、Ｐ５．５４実測値（％）：Ｃ５１．５８
、Ｈ４．２５、Ｎ２．５８、Ｆ３．７２、Ｐ５．７１
【
０１３３】実施例８ （Ｓ）−４−［［［６−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピ
リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩： Ａ．１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル
）−２−プロペン−１−オン： 無水エタノール（１００ｍｌ）中の４−フルオロベンズ
アルデヒド（９．３０ｇ、７５．００ミリモル、アルド
リッチ・ケミカルから入手）およびシクロプロピルメチ
ルケトン（６．３０ｇ、７５．００ミリモル）の混合物
を、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（２１
重量％溶液；２．７９ｍｌ、７．５０ミリモル）で処理
した。室温で２時間撹拌した後、さらに４−フルオロベ
ンズアルデヒド（１．８６ｇ、１５．００ミリモル）を
加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、１／３の容量
に濃縮し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ（１００
ｍｌ／２５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水性部分
をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を集めてＨ２Ｏ（２
回）および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濃縮した。得られた黄色の油状残渣を蒸留（ビグロウ（
Ｖｉｇｒｏｕｘ）カラム、沸点１１５〜１２０℃、０．
６ｍｍＨｇ）して標記化合物を無色油状物（１２．８ｇ
、８９．７％）として得た。Ｒｆ＝０．３７（１５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
【０１３４】Ｂ．β−（４
−フルオロフェニル）−α−（２−メチル−１−オキソ
プロピル）−Δ−オキソシクロプロピルペンタン酸エチ
ルエステル：無水エタノール（５０ｍｌ）中の工程Ａか
らの化合物（６．６５ｇ、３５．００ミリモル）および
イソブチリル酢酸エチル（８．４７ｍｌ、５２．５０ミ
リモル）の混合物を、エタノール中のナトリウムエトキ
シドの溶液（２１重量％溶液、６．５１ｍｌ、１７．０
０ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で４８
時間撹拌後し、ついで１／３の容量に濃縮し、５０％飽
和ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ／２５０ｍｌ）
に分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２回
）で抽出し、有機物を集めてＨ２Ｏ（２回）および食塩
水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得ら
れた黒ずんだ油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して標記化合物を無色油状物として得た（９．０
ｇ、７４．３％、ジアステレオマーの混合物）。Ｒｆ＝
０．２９＋０．３１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
ＵＶ
【０１３５】Ｃ．６−シクロプロピル−４−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−
ピリジンカルボン酸エチルエステル： 氷酢酸（８０ｍｌ）中の工程Ｂの化合物（９．００ｇ、
２５．７ミリモル）、酢酸アンモニウム（５．９４ｇ、
７７，１０ミリモル）および酢酸（ＩＩ）銅（１２．８
２ｇ、６４．２５ミリモル）の混合物を１１５℃で１６
時間加熱した（ＴＬＣは３０分後に２つの生成物の存在
およびほとんどすべての出発物質の不在を示した）。こ
の反応混合物を冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｍｌ）お
よびＨ２Ｏ（２００ｍｌ）の氷冷混合物中に注意深く注
いだ。この混合物をエーテル（２回）で抽出し、得られ
たエーテル抽出物をＨ２Ｏ（２回）および食塩水で洗浄
し、ついで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した
。得られた黒ずんだ油状残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して
標記化合物を無色油状物（３．４５ｇ、４１．０％）と
して得た。Ｒｆ＝０．６２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）、ＵＶ
【０１３６】Ｄ．６−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−ピリ
ジンメタノール： 乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工程Ｃからのエステル（３
．４０ｇ、１１．０３ミリモル）の冷（０℃）溶液をＬ
ｉＡｌＨ４（１．２５ｇ、３３．００ミリモル）で処理
した。添加１０分後、冷浴を除去し、反応混合物を室温
で３時間撹拌し、ついで２４時間還流した。この反応混
合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＨ２Ｏ（
１．２５ｍｌ）、ついで１５％ＮａＯＨ（１．２５ｍｌ
）、最後にＨ２Ｏ（３．０ｍｌ）で順番に反応停止させ
た。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、ＥｔＯＡｃおよ
びエーテルで洗浄した。濾液をＨ２Ｏおよび食塩水で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して
油状残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（メル
クシリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製
して標記化合物を無色油状物（高真空下で放置すると固
化した）として得た。熱ヘキサンから再結晶して標記化
合物を白色固体として得た（２．３２ｇ、７９．３％）
。融点：９４〜９５℃。Ｒｆ＝０．３６（２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）、ＵＶ元素分析値（Ｃ１８Ｈ２０ＮＦ
Ｏとして）：計算値（％）：Ｃ７５．７６、Ｈ７．０６
、Ｎ４．９１、Ｆ６．６６実測値（％）：Ｃ７５．２３
、Ｈ７．１３、Ｎ４．９２、Ｆ６．７１
【０１３７】Ｅ
．６−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジンカルボキシ
アルデヒド： ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中のオキサリルクロライド（
０．８５ｍｌ、９．６７ミリモル）の−７８℃溶液を、
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（１．３７
ｍｌ、１９．３４ミリモル）の溶液で滴下処理した。１
５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の工程Ｄからのア
ルコール化合物（２．３０ｇ、８．０６ミリモル）の溶
液を上記溶液に滴下した。２０分後、トリエチルアミン
（６．７５ｍｌ、４８．３６ミリモル）を加え、混合物
を−７８℃で２０分間撹拌し、ついで室温に温めた。１
時間後、混合物をＨ２Ｏで反応停止し、エーテルで希釈
した。層を分離し、水層をエーテル（２回）で抽出した
。有機溶液を集めてＨ２Ｏ（２回）および食塩水で洗浄
し、ついで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し
た。得られた油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
より精製して標記アルデヒド化合物を無色油状物として
得た。この油状物は高真空下で放置すると固化した（１
．７４ｇ、７６．３％）。融点：６７〜６８℃。Ｒｆ＝
０．５６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ１８ＮＦＯとして）：計算値（％
）：Ｃ７６．３０、Ｈ６．４０、Ｎ４．９４、Ｆ６．７
１実測値（％）：Ｃ７５．９９、Ｈ６．４３、Ｎ４．６
９、Ｆ６．６６
【０１３８】Ｆ．６−シクロプロピル−
３−（２，２−ジブロモエテニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）ピリジン：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の四臭化炭素（２．８９ｇ、
８．７３ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ
）中の工程Ｅからのアルデヒド（１．６５ｇ、５．８２
ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４．５８ｇ
、１７．４６ミリモル）の冷（０℃）溶液に５分間かけ
て滴下した。この混合物を０℃で１０分間、ついで室温
で１時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で反応
停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を集め
て乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１／３の
容量とし、メルクシリカゲルカラム（５０％ＣＨ２Ｃｌ
２／ヘキサン）上に適用した。フラッシュクロマトグラ
フィーにかけて標記化合物を無色の油状物として得た（
２．３６ｇ、９３．０％）。Ｒｆ＝０．５８（１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
【０１３９】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［６−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェ
ニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル：
【０１４０】ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程Ｆのジブロマ
イド化合物（２．００ｇ、４．５６ミリモル）の溶液を
、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、
３．８２ｍｌ、９．５７ミリモル）で１分間かけて処理
した。得られた褐−赤色の反応混合物を−７８℃で３０
分間撹拌し、ついでＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例２、
工程Ｊで調製したホスホノクロリデートの−７８℃溶液
にカニューレで移した。得られた暗褐色の反応混合物を
−７８℃で４５分間撹拌し、ついで５０％飽和ＮＨ４Ｃ
ｌで反応停止させた。室温に温めた後、この溶液をＨ２
Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ。層を分離し
、水層をエーテルで１回抽出した。有機層を集めて食塩
水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃
縮した。得られた黒ずんだ油状残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（メルクシリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）にかけて化合物Ｇを薄黄色の油状物（２．１
１ｇ、６５．０％）として得た。Ｒｆ＝０．１８（３０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
【０１４１】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［６−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０１４２】ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程Ｇのアセチル
化ホスホネート（２．１０ｇ、２．９５ミリモル）の溶
液にＨＯＡｃ（０．６７ｍｌ、１１．８ミリモル）を加
え、ついでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、８．８５ｍｌ、８．８５ミリ
モル）を加えた。この反応混合物をアルゴン下、室温で
２４時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５
％ＫＨＳＯ４で３回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回
逆抽出し、有機抽出物を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、減圧濃縮した。得られた黒ずんだ油状物をエ
ーテル中に溶解し（透明な溶液を得るために数滴のＴＨ
Ｆを添加）、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンで２０
分間処理した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタンを
破壊した。溶媒除去して黒ずんだ油状残渣を得、これを
フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、３
０％アセトン／ヘキサン）にかけて精製した。生成物を
無色油状物として得た（０．７７ｇ、５５．７％）。Ｒ
ｆ＝０．３０（４０％アセトン／ヘキサン）、ＵＶ
【０１４３】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［６−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０
１４４】ジオキサン（１５ｍｌ）中の工程Ｈからのジエ
ステル（０．７６ｇ、１．６０ミリモル）を室温にて１
Ｎ　　ＮａＯＨ（５．６０１ｍｌ、５．６０ミリモル）
で処理し、ついで５０℃に２．５時間加熱した。反応混
合物を濃縮し、得られた残渣をＨＰ−２０樹脂上のクロ
マトグラフィーにかけ、まずＨ２Ｏ（３００ｍｌ）で、
ついで２５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）、５０％
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）および最後にＭｅＯＨ
（１００ｍｌ）で溶離した。生成物のフラクションを回
収して蒸発させ、Ｈ２Ｏ中に溶解し、濾過し、凍結乾燥
して実施例８の化合物を白色凍結乾燥物（０．６１ｇ、
７８．２％）として得た。Ｒｆ＝０．２７（８：１：１
／ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ）、ＵＶ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２３ＮＦＰＯ５Ｎａ２．２．６７
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５１．４０、Ｈ５．３１、Ｎ２．６１
、Ｆ３．５４、Ｐ５．７６実測値（％）：Ｃ５１．７０
、Ｈ５．１３、Ｎ２．３１、Ｆ３．３９、Ｐ５．５５
【
０１４５】実施例９ （Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−６，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピ
リジン−３−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０１４６】Ａ，３−エチニル−４−（４−フルオロフ
ェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル
）−５Ｈーベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ
］ピリジン：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘ
キサン中に２．５Ｍ、５．４６ｍｌ、１３．６６ミリモ
ル）の−７８℃溶液に、実施例３からのビニルジブロマ
イド化合物Ｄ（３．５２０ｇ、６．８ミリモル）をＴＨ
Ｆ（４ｍｌ）溶液として２．５分間かけて加えた。この
溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
を加えて反応停止させ、混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３を加えた。ついで、混合物を室温に温め、エ
ーテルで希釈し、水層をエーテル（２回）で逆抽出した
。有機層を集めて食塩水で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。この黄
色の油状物をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー（１％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製
した。生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮
して白色固体を得た。この固体をヘキサンから再結晶し
て固い白色結晶を得た（２．１０８ｇ、８７％）。融点
：１３１〜１３２℃。Ｒｆ＝０．４３（１％ＥｔＯＡｃ
、ヘキサン中）。
【０１４７】Ｂ．（Ｅ）−３−（２−ヨードエテニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シ
クロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン：
【０１４８】工程Ａで調製したアセチレン化合物（２．
１０８ｇ、６．６８ミリモル）、Ｂｕ３ＳｎＨ（３．５
０７ｇ、１２．０３ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．０
４０８ｇ）の混合物を１４０℃で１．５時間加熱した。 室温に冷却した後、この混合物にエーテル（２０ｍｌ）
を加えた。 ついで、この溶液をＩ２（３．４９ｇ）で処理し、室温
で１８時間撹拌した。この溶液をエーテルで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ３中の１０％Ｎａ２ＳＯ４および食塩水で
洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て黄色の油状物を得た。この油状物をメルクシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ、
ヘキサン中）により精製した。生成化合物Ｂを含有する
フラクションをプールし、濃縮して黄色の固体を得た。 この固体をヘキサンから再結晶して生成化合物Ｂを黄色
の結晶として得た（２．３６３ｇ、８０％）。融点：１
６９〜１７０℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（２％ＥｔＯ
Ａｃ、ヘキサン中）。
【０１４９】Ｃ．（Ｓ）−４−［［２−［６−（１，１
−ジメチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチル］
メトキシホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステ
ル：
【０１５０】工程Ｂからのヨウ化ビニル化合物（２
．３６３ｇ、５．０ミリモル）をＴＨＦ溶液（５ｍｌ）
として、−７８℃にてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔ−Ｂｕ
Ｌｉの溶液（ペンタン中に１．７Ｍ、５．９０ｍｌ、１
０ミリモル）に３分間かけて加えた。この溶液を−７８
℃で１時間撹拌し、ついで−１００℃に冷却し、実施例
２、工程ＪのクロリデートのＴＨＦ溶液（２０ｍｌ；−
１００℃に冷却）に１．５分間かけてカニューレで移し
た。得られた赤−コハク色の溶液を４５分間撹拌し、つ
いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）で反応停止させた。こ
の溶液を０℃に温め、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。得ら
れた混合物をエーテルで希釈し、水層をエーテルで逆抽
出した（２回）。有機層を集め、食塩水で洗浄し、つい
でＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色
の油状物を得た。この油状物をメルクシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキ
サン中）により精製した。所望のフラクションを集め、
蒸発させて生成物をベージュ色の泡（１．４０８ｇ、３
９％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（４０％Ｅ
ｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０１５１】Ｄ．（Ｓ）−４−［［２−［６−（１，１
−ジメチルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチル］
メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエ
ステル：
【０１５２】化合物Ｃ（１．４０８ｇ、１．８
８ミリモル）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を酢酸（０．４
５ｇ、７．５５ミリモル）で処理し、ついで（Ｂｕ）４
ＮＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、５．６４ｍｌ、５．６４ミ
リモル）で処理し、室温で１６時間撹拌した。この溶液
をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３、水、
１．５Ｍ　　ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、ついで
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物を
得た。この油状物をメルクシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（５０％アセトン、ヘキサン中）によ
り精製した。純粋な生成物のフラクションをプールし、
濃縮して化合物Ｄをベージュ色の泡（０．７２６ｇ、７
１％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（５０％ア
セトン、ヘキサン中）。
【０１５３】Ｅ．（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［４−（４
−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（１−
メチルエチル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩
：
【０１５４】ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物Ｄの溶
液にＮａＯＨの溶液（水中に１．０Ｍ、２．１ｍｌ、２
．１ミリモル）を加え、室温で１９時間撹拌した。つい
で、この溶液を濃縮して白色固体とした。この固体を水
中に溶解し、ＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィーに
かけ、まず水（２００ｍｌ）で、ついで水中の５０％Ｍ
ｅＯＨ（４００ｍｌ）、さらにＭｅＯＨ（２００ｍｌ）
で溶離した。 所望のフラクションをプールし、濃縮した。得られた残
渣を水中に取り、凍結乾燥して実施例９の化合物を羽毛
状の白色固体（０．３７５ｇ、９７％）として得た。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．６８（６：３：１／ｎ−プロパノール
：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）。 元素分析値（Ｃ２９Ｈ２９ＮＦＮａ２ＰＯ５．２．５０
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５６．８７、Ｈ５．５９、Ｎ２．２９
、Ｆ３．１０、Ｐ５．０６実測値（％）：Ｃ５６．５３
、Ｈ５．４８、Ｎ２．３８、Ｆ３．４０、Ｐ５．２６
【
０１５５】実施例１０ （Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−６，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ
−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジ
ン−３−イル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：Ａ．（Ｓ）−４−［
［２−［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒ
ドロ−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−ベンゾ［６，
７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］
エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸
メチルエステル：
【０１５６】ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の実施例９からの
化合物Ｄ（０．３４７ｇ、０．６３ミリモル）および１
０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６７ｇ、０．０６３ミリモル）の
混合物にアルゴンガスを１５分間通し、ついでパール装
置上の水素圧５０ｐｓｉに７日間置いた。ついで、この
溶液をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨで繰り返し
洗浄した。 溶液を濃縮し、得られた白色残渣をメルクシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（４０％アセトン、ヘ
キサン中）により精製した。所望のフラクションを集め
て濃縮した後、生成物Ａを白色の泡（０．２９５ｇ、８
５％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（５０％ア
セトン、ヘキサン中）。
【０１５７】Ｂ．（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（１−メチ
ルエチル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１
，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩： ジオキサン（７ｍｌ）中の工程Ａの化合物（０．２９５
ｇ、０．５３３ミリモル）の溶液をＮａＯＨ溶液（水中
に１．０Ｍ、１．６０ｍｌ、１．６０ミリモル）で処理
し、５０℃で３時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し
、濃縮して白色固体を得た。得られた残渣を水中に溶解
し、ＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィーにかけ、ま
ず水（２００ｍｌ）で、ついで水中の５０％ＭｅＯＨ（
４００ｍｌ）で、さらにＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で溶離
した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、得られ
た残渣を水中に取り、凍結乾燥して実施例１０の化合物
を綿毛状の白色固体（０．２８５ｇ、９４％）として得
た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６６（６：３：１／ｎ−プロパ
ノール：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）。 元素分析値（Ｃ２９Ｈ３１ＮＦＮａ２ＰＯ５．２．０４
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５７．４６、Ｈ５．８３、Ｎ２．３１
、Ｆ３．１３、Ｐ５．１１実測値（％）：Ｃ５７．５９
、Ｈ６．１６、Ｎ２．３３、Ｆ３．１８、Ｐ５．３８
【
０１５８】実施例１１ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−５
，６−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）ベンゾ［ｈ
］キノリン−３−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：Ａ．β−
（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−１−
オキソ−２−ナフタレンプロピオン酸エチルエステル：
【０１５９】ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドの−７８℃溶液（ＴＨＦ中に１
Ｍ、３３．５ｍｌ、３３．６ミリモル）を、ＴＨＦ（１
０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレ
ノンの溶液（４．４６ｍｌ、３３．６ミリモル、アルド
リッチ・ケミカルより入手）で滴下処理した。１時間後
、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１、工程Ａ前段の化合物
（６．９６ｇ、２８．０ミリモル）の溶液を上記溶液に
加えた。この混合物を−７８℃で１時間、ついで０℃で
１．５時間撹拌した。反応混合物を氷ＨＯＡｃ（８ｍｌ
）で処理し、ついで５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止さ
せ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出
した。有機層を集め、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、つ
いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黒ずんだ
油状残渣を得た。この残渣を高真空下で乾燥させ、精製
することなく次の工程に用いた。
【０１６０】Ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−９，
１０−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−フェ
ナントレンカルボン酸エチルエステル：
【０１６１】氷酢酸（７５ｍｌ）中の粗製の１，５−ジ
ケトン化合物Ａ、酢酸アンモニウム（６．４７ｇ、８４
，０ミリモル）および酢酸（ＩＩ）銅（１３．９７ｇ、
７０．０ミリモル）の混合物を１６時間還流した。この
反応混合物を冷却し、ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２０ｍｌ
／１５０ｍｌ）の氷冷混合物中に注いだ。この混合物を
エーテルで抽出し（２回）、得られたエーテル抽出物を
水（２回）および食塩水で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黒ずんだ油状残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％エーテル／
ヘキサン）により精製して化合物Ｂをピンク色の固体（
５．２ｇ、上記ナフタレノンから４６％）として得た。 このものは、高Ｒｆ成分で汚染されていた。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．５（１０％エーテル／ヘキサン）、ＵＶ＋Ｒｆ
＝０．６２（１０％エーテル／ヘキサン）、ＵＶ、蛍光
【０１６２】Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−９，
１０−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−フェ
ナントレンメタノール：乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のエ
ステルＢの０℃溶液をＬＡＨ（１．４６ｇ、３８．５２
ミリモル）で処理した。添加１０分後、溶液を室温に温
め、２時間撹拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却
し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＨ２Ｏ（１．４６ｍｌ）、
ついで１５％ＮａＯＨ（１．４６ｍｌ）、最後にＨ２Ｏ
（３．０ｍｌ）を滴下して反応停止させた。沈殿したア
ルミニウム塩を溶液から濾過し、ＥｔＯＡｃおよびエー
テルで洗浄した。濾液および洗浄液を集めて水および食
塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮して油状残渣を得た。 フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル、１
０％エーテル／ヘキサン、ついで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により精製して無色油状物を得た。この油状物
は、高真空下で放置すると固化した。得られた固体をヘ
キサンから再結晶して化合物Ｃを白色固体（４．０ｇ、
８９．８％）として得た。融点：１３８〜１３９℃。Ｒ
ｆ＝０．４２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ元
素分析値（Ｃ２３Ｈ２２ＮＦＯ．０．１８Ｈ２Ｏとして
）：計算値（％）：Ｃ７８．７９、Ｈ６．４３、Ｎ４．
００、Ｆ５．４３実測値（％）：Ｃ７８．８０、Ｈ６．
４５、Ｎ３．９９、Ｆ５．２４
【０１６３】Ｄ．１−（
４−フルオロフェニル）−９，１０−ジヒドロ−３−（
１−メチルエチル）−２−フェナントレンカルボキシア
ルデヒド： ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のＮＭＯ（０．９８９ｇ、
８．４４ミリモル）の溶液をＭｇＳＯ４上で３０分間撹
拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の化合物Ｃ（
１．６４７ｇ、４．５６ミリモル）および４Åシーブ（
２．６７ｇ）の混合物に加えた。この混合物を室温で５
分間撹拌し、ついでＴＰＡＰ（０．０８７ｇ、０．２５
ミリモル）をフラスコに加え、溶液をさらに１時間撹拌
した。この混合物をエーテルで希釈し、ついでセライト
パッドで濾過し、エーテルおよびＥｔＯＡｃで洗浄した
。濾液および洗浄液を集め、濃縮して暗緑色の固体を得
た。この固体をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により
精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して白色固
体を得た。この白色固体をヘキサンから再結晶して化合
物Ｄを固い白色結晶として得た（１．３６４ｇ、８３％
）。融点：１２９〜１３０℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２
（２５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【０１６４】Ｅ．２−（２，２−ジブロモエテニル）−
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチ
ル）フェナントレン： ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＣＢｒ４（０．２８１ｇ、
０．８３６ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍ
ｌ）中のアルデヒドＤ（０．２００ｇ、０．５５７ミリ
モル）およびトリフェニルホスフィン（０．４７０ｇ、
１．７８ミリモル）の０℃溶液に滴下した。この溶液を
０℃で３０分間撹拌し、ついで室温に１５分間かけて温
めた。ついで、この溶液をＮａＨＣＯ３で反応停止させ
、ＥｔＯＡｃおよびエーテルで希釈した。有機層を食塩
水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃
縮して黄色の固体を得た。この固体をメルクシリカゲル
上のクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン
中）により精製した。所望のフラクションを集め、濃縮
して白色固体を得た。この固体をヘキサンから再結晶し
て化合物Ｅを大きな透明な結晶として得た（０．２５４
ｇ、８８．５％）。融点：１２１〜１２２℃。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２０ＮＢｒ２Ｆ．０．１８Ｈ２Ｏ
として）： 計算値（％）：Ｃ５７．１４、Ｈ４．０７、Ｎ２．７８
、Ｂｒ３１．６８、Ｆ３．７７実測値（％）：Ｃ５７．
５３、Ｈ３．９２、Ｎ２．７２、Ｂｒ３１．２１、Ｆ３
．８３
【０１６５】Ｆ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−
フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−（１−メ
チルエチル）ベンゾ［ｈ］キノリン−３−イル］エチニ
ル］メトキシホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエ
ステル：
【０１６６】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のビニルジブロマイ
ド化合物Ｅ（０．７８０ｇ、１．５６ミリモル）の溶液
に、アルゴン下、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中に２．５Ｍ、１．３１ｍｌ、３．２７ミリモル）を滴
下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、つい
で実施例２、工程ＪからのクロリデートのＴＨＦ溶液（
１５ｍｌ；−７８℃に冷却）にカニューレで移した。得
られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌで反応停止させ、０℃に温め、ついで飽和ＮａＨＣＯ
３を加えた。この溶液をエーテルで希釈し、有機層を食
塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮して暗オレンジ色の油状物を得た。この油状物をメ
ルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４
５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製した。所望の
フラクションを集め、濃縮して化合物Ｆを褐色の油状物
（０．３８５ｇ、３３％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．６２（１：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
【０１６７】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−（１−メチルエ
チル）ベンゾ［ｈ］キノリン−３−イル］エチニル］メ
トキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエス
テル：
【０１６８】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｆ（
０．３８５ｇ、０．５２ミリモル）およびＨＯＡｃ（０
．１２５ｇ、２．０８ミリモル）の溶液に、（Ｂｕ）４
ＮＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５５ｍｌ、１．５５ミリモ
ル）をアルゴン下で加え、室温で１７時間撹拌した。こ
の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ４で
洗浄した（３回）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２
回）。有機抽出物をプールし、食塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色の油状物
を得た。この油状物をエーテル（１０ｍｌ）中に溶解し
、過剰のＣＨ２Ｎ２で処理した。 アルゴン流により過剰のＣＨ２Ｎ２を除去し、得られた
溶液を濃縮してオレンジ色の油状物を得た。この油状物
をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（３５％アセトン、ヘキサン中）により精製した。所望
のフラクションをプールし、濃縮して化合物Ｇを透明な
油状物として得た（０．１９５ｇ、７０％）。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．８０（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ
：ＨＯＡｃ）
【０１６９】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−（１−メチルエ
チル）ベンゾ［ｈ］キノリン−３−イル］エチニル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリ
ウム塩：
【０１７０】ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合
物Ｇ（０．１９０ｇ、０．３５７ミリモル）の溶液をＮ
ａＯＨ（Ｈ２Ｏ中に１Ｍ、１．１０ｍｌ、１．１０ミリ
モル）で処理し、ついで５５℃に加熱し、３時間撹拌し
た。この溶液を室温に冷却し、濃縮して白色固体を得た
。この固体を水中に溶解し、ＨＰ−２０樹脂上のクロマ
トグラフィーにかけ、まず水（２００ｍｌ）で、ついで
水中の５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）で、最後
にＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で溶離した。所望のフラクシ
ョンをプールし、濃縮した。得られた白色固体を水中に
溶解し、凍結乾燥して実施例１１の化合物を綿毛状の白
色固体（０．１５０ｇ、７６％）として得た。融点：２
８２℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ２５ＦＮＯ５Ｐ．２Ｎａ．２．２
５Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５６．８１、Ｈ５．０２、Ｎ２．３７
、Ｆ３．２１、Ｐ５．２３実測値（％）：Ｃ５６．８４
、Ｈ４．８３、Ｎ２．４８、Ｆ３．４４、Ｐ４．８４旋
光度：［α］Ｄ＝＋１１．４°（ＭｅＯＨ、ｃ＝４．０
ｍｇ／ｍｌ）
【０１７１】実施例１２ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０１７２】Ａ．４−フルオロ−２−メチルベンズアル
デヒド： ２−メチル−４−フルオロフェニルブロマイドのＴＨＦ
溶液（２００ｍｌ；−７８℃に冷却）にｎ−ＢｕＬｉ（
ヘキサン中に２．６Ｍ、５７ｍｌ、１４３ミリモル）を
１５分間かけて加え、−７８℃で１時間撹拌した。つい
で、ＤＭＦ（２６．６１ｇ、３６４ミリモル）を２分間
かけて加え、得られた溶液をさらに１時間撹拌した。反
応液をＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、室温に温めた。この
溶液が酸性になるまで１０％ＨＣｌを加えた。この混合
物をエーテルで希釈し、有機層を水および食塩水で洗浄
し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレ
ンジ色の油状物を得た。この油状物を蒸留（沸点＝６９
℃、７ｍｍＨｇ）により精製してアルデヒドＡを透明な
液体として得た（１３．２８４ｇ、７４％）。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．３０（１０ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０１７３】Ｂ．３−（４−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン：エタ
ノール（１２５ｍｌ）中のアルデヒドＡ（１３．０８４
ｇ、９５ミリモル）およびアセトフェノン（１１．３８
ｇ、９５ミリモル、アルドリッチ・ケミカルから入手）
の混合物に、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶
液（２１重量％、３．０８ｇ、９．５０ミリモル）を加
えた。室温で１７時間撹拌した後、溶液を約３０ｍｌに
濃縮してオレンジ色の油状物を得た。この油状物をエー
テルおよびＥｔＯＡｃ中に溶解し、水および食塩水で洗
浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオ
レンジ色の油状物を得た。この油状物をメルクシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）により精製した。生成物Ｂを含有
するフラクションをプールし、濃縮して化合物Ｂを薄黄
色の油状物として得た（１７．２８５ｇ、７６％）。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中
）。
【０１７４】Ｃ．β−（４−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−Δ
−オキソベンゼンペンタン酸エチルエステル：エタノー
ル中のナトリウムエトキシドの溶液（２１重量％、３．
４９ｇ、１０．８ミリモル）を、エタノール（３００ｍ
ｌ）中のエノン化合物Ｂ（１７．２８０ｇ、７２ミリモ
ル）およびイソブチリル酢酸エチル（１７．０８６ｇ、
１０８ミリモル）の混合物に加え、室温で６時間撹拌し
、溶液を約５０ｍｌに濃縮し、エーテルおよびＥｔＯＡ
ｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水および食塩水で洗浄し
、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオレン
ジ色の油状物を得た。この油状物をメルクシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中）により精製した。生成物を含有するフ
ラクションをプールし、濃縮して化合物Ｃを白色の結晶
性固体として得た（２３．９０５ｇ、８７％）。融点：
７３〜７７℃。 Ｒｆ＝０．３８、０．４３（１５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサ
ン中）
【０１７５】Ｄ．４−（４−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３
−ピリジンカルボン酸エチルエステル：１，５−ジケト
ンＣ（２３．９０５ｇ、６２．６ミリモル）の酢酸溶液
（１００ｍｌ）に、ＮＨ４ＯＡｃ（１４．４７ｇ、１８
８ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３１．２３ｇ、
１５６ミリモル）を加えた。得られた混合物をアルゴン
下で撹拌しながら１３時間還流した。ついで、この溶液
をＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２５ｍｌ／１５０ｍｌ）の氷
冷溶液中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で
抽出し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ついでＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の油状物
を得た。この油状物をメルクシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）に
より精製した。純粋な生成物Ｄを含有するフラクション
をプールし、濃縮して透明な油状物を得た（１９．１４
０ｇ、８１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３（１０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）
【０１７６】Ｅ．４−（４−フル
オロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−６−フェニル−３−ピリジンメタノール： エステルＤ（１９．１４０ｇ、５０．８ミリモル）のＴ
ＨＦ溶液（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（
５．７８ｇ、１５２ミリモル）で処理した。０℃で１５
分間撹拌した後、溶液を室温に温め、さらに３時間撹拌
した。この溶液を０℃に冷却し、水（５．８ｍｌ）、つ
いで１５％ＮａＯＨ（５．８ｍｌ）、さらに水（１７．
０ｍｌ）を滴下して反応停止させた。得られたアルミニ
ウムペーストを溶液から濾過し、濾液を濃縮して白色固
体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶
させて化合物Ｅを固い白色結晶として得た（１５．０７
２ｇ、９４％）。融点：１３４〜１３５℃。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．６２（２７％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）元素分
析値（Ｃ２２Ｈ２２ＮＦＯとして）： 計算値（％）：Ｃ７８．７８、Ｈ６．６１、Ｎ４．１８
、Ｆ５．６６実測値（％）：Ｃ７８．８５、Ｈ６．６８
、Ｎ４．１８、Ｆ５．５４
【０１７７】Ｆ．４−（４−
フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキシアルデ
ヒド： メチレンクロライド（２００ｍｌ）中のオキサリルクロ
ライド（７．８５ｇ、６１．９ミリモル）の−７８℃溶
液にＤＭＳＯ（９．６６ｇ、１２４ミリモル）を加えた
。この混合物をアルゴン下、−７８℃で２０分間撹拌し
た。ついで、化合物Ｅ（１５．０７２ｇ、４７．５ミリ
モル）をメチレンクロライド（５０ｍｌ）溶液としてフ
ラスコに加えた。２０分後、トリエチルアミン（３３ｍ
ｌ、０．３２７ミリモル）を上記白濁溶液に滴下し、混
合物を２０分間撹拌し、ついで室温に温めた。この溶液
をエーテルで希釈し、有機層を水および食塩水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状
物を得た。メルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により化合
物を精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して化
合物Ｆを黄色の結晶性固体として得た（１３．７０ｇ、
９２％）。融点：９０〜９３℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６
２（１５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２０ＮＦＯとして）：計算値（％
）：Ｃ７９．２６、Ｈ６．０５、Ｎ４．２０、Ｆ５．７
０実測値（％）：Ｃ７９．２７、Ｈ６．０６、Ｎ４．２
０、Ｆ５．８２
【０１７８】Ｇ．３−（２，２−ジブロ
モエテニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジ
ン：メチレンクロライド（７５ｍｌ）中のＣＢｒ４（２
１．９５ｇ、６５．２ミリモル）の溶液を、メチレンク
ロライド（２５０ｍｌ）中のアルデヒドＦ（１３．７０
ｇ、４３．５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン
（３６．５１ｇ、１３９ミリモル）の０℃溶液に２０分
間かけて加えた。この溶液を０℃でさらに３０分間撹拌
し、、ついで４０分間かけて室温に温めた。ついで、飽
和ＮａＨＣＯ３を加えて反応停止させた。有機層を食塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して
約１００ｍｌとした。この溶液をメルクシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ、ヘ
キサン中）により精製した。所望のフラクションをプー
ルし、濃縮して黄色がかった固体を得た。この固体をヘ
キサンから再結晶して生成物Ｇを固い透明な結晶として
得た（１６．５６０ｇ、８１％）。融点：１２８〜１２
９℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（５％ＥｔＯＡｃ、ヘキ
サン中）元素分析値（Ｃ２３Ｈ２０ＮＢｒ２Ｆとして）
：計算値（％）：Ｃ５６．４７、Ｈ４．１２、Ｎ２．８
６、Ｂｒ３２．６７、Ｆ３．８８実測値（％）：Ｃ５６
．７１、Ｈ４．００、Ｎ２．８２、Ｂｒ３２．４６、Ｆ
３．８６
【０１７９】Ｈ．３−エチニル−４−（４−フ
ルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フェニルピリジン： ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のビニルジブロマイドＧ（８．２
８０ｇ、１７．６ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−
７８℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｎ−Ｂ
ｕＬｉの溶液（ヘキサン中に２．５Ｍ、１４．７ｍｌ、
３６．９ミリモル）に滴下した。この溶液を−７８℃で
１時間撹拌し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、
０℃に温め、ついで飽和ＮａＨＣＯ３を溶液に加えた。 この混合物をエーテルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油
状物を得た。この油状物をメルクシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中
）により精製した。所望のフラクションを集め、濃縮し
て化合物Ｈを白色固体として得た（５．５１４ｇ、９５
％）。融点：７２〜７４℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（
１％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２０ＮＦとして）：計算値（％）
：Ｃ８３．８６、Ｈ６．１２、Ｎ４．２５、Ｆ５．７７
実測値（％）：Ｃ８３．７２、Ｈ６．０２、Ｎ４．２１
、Ｆ５．６８Ｉ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシ
ホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル：
【０１８０】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアセチレン化合物
Ｈ（０．５００ｇ、１．５２ミリモル）の溶液に、アル
ゴン下、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．
５Ｍ、０．６７ｍｌ、１．６７ミリモル）を滴下した。 この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ついで実施例２、
工程Ｊで調製したクロリデートのＴＨＦ溶液（１５ｍｌ
；−７８℃に冷却）にカニューレで移した。この溶液を
−７８℃で３０分間撹拌し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌで反
応停止させ、０℃に温め、ついで飽和ＮａＨＣＯ３を溶
液に加えた。この溶液をエーテルで希釈し、有機層を食
塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮して暗オレンジ色の油状物を得た。この油状物をメ
ルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４
５％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製した。所望の
フラクションを集め、濃縮して化合物Ｉをベージュ色の
泡（０．８７８ｇ、７６％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０．４７（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【０１８１】Ｊ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシ
ホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０１８２】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のシリルエーテルＩ
（０．８７８ｇ、１．２８ミリモル）およびＨＯＡｃ（
０．３０７ｇ、５．１２ミリモル）の溶液に、（Ｂｕ）
４ＮＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．８６ｍｌ、３．８６ミリ
モル）をアルゴン下で加え、室温で１６時間撹拌した。 この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで５％ＫＨ
ＳＯ４で洗浄した（３回）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出
した（２回）。有機層をプールし、食塩水で洗浄し、つ
いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の油
状物を得た。この油状物をエーテル（１５ｍｌ）中に溶
解し、過剰のＣＨ２Ｎ２で処理した。アルゴン流で過剰
のＣＨ２Ｎ２を除去し、溶液を濃縮して褐−黄色の油状
物を得た。この油状物をメルクシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー（５０％アセトン、ヘキサン中）
により精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮
して化合物Ｊを透明な油状物として得た（０．３２５ｇ
、４８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３（５０％アセトン
、ヘキサン中）
【０１８３】Ｋ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩
：
【０１８４】ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物Ｊ（
０．３２５ｇ、０．６２ミリモル）をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ
中に１Ｍ、２．２０ｍｌ、２．２０ミリモル）で処理し
、ついで５５℃に加熱し、２時間撹拌した。ついで、こ
の溶液を室温に冷却し、濃縮して白色固体を得た。この
固体を水中に溶解し、Ｐ−２０樹脂上のクロマトグラフ
ィーにかけ、まず水（２００ｍｌ）で、ついで水中の５
０％ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）、最後にＭｅＯＨ（２００
ｍｌ）で溶離した。所望のフラクションをプールし、濃
縮した。得られた白色固体を水中に溶解し、凍結乾燥し
て実施例１２の化合物を綿毛状の白色固体（０．３００
ｇ、９０％）として得た。融点：３０５℃（分解）。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．６４（６：３：１／ｎ−プロパノール
：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）元素分析値（Ｃ２７Ｈ２５ＮＦ
Ｎａ２ＰＯ５．３．０Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５６．４１、Ｈ５．０６、Ｎ２．２７
、Ｆ３．０８、Ｐ５．０２実測値（％）：Ｃ５６．３７
、Ｈ４．８９、Ｎ２．３０、Ｆ３．１２、Ｐ５．３６旋
光度度：［α］Ｄ＝＋８．８°（ＭｅＯＨ、ｃ＝３．８
ｍｇ／ｍｌ）
【０１８５】実施例１３ （Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸二ナトリウム塩：
【０１８６】Ａ．３−シクロプロピル−３−オキソプロ
ピオン酸エチルエステル：乾燥ジエチルカーボネート（
８０ｍｌ）中のＮａＨ（鉱油中に６０％、１９．２００
ｇ、０．４８モル）のスラリーにＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）
中のメチルシクロプロピルケトン（２３．５ｍｌ、２０
．００ｇ、０．２３８モル）の溶液を加えた。上記ケト
ン溶液の約１０％を添加後、ＥｔＯＨ（０．２５ｍｌ）
を加え、ケトンの添加を続けた。添加完了後まもなく、
反応混合物は激しくＨ２ガスを発生して発熱がひどくな
った。氷浴で周期的に冷却する必要があった。１時間後
、Ｈ２ガスの発生は止まり、混合物をＥｔ２Ｏ（２００
ｍｌ）およびヘキサン（１８５ｍｌ）で希釈した。この
溶液を氷浴中で冷却し、５％ＨＣｌ（１０ｍｌ）で注意
深く処理した。この時点で濃いスラリーが得られた。固
体を濾取し、ヘキサンで洗浄した。ついで、すべての固
体が溶解するまでＥｔ２Ｏと５％ＨＣｌとに分配し、水
層を酸性のまま残した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和
ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、ストリッピングした。得られた
液体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉ
Ｏ２、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて化合物
Ａ（２０．３５７ｇ、５５％）を黄色の液体として得た
。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサ
ン中）
【０１８７】Ｂ．３−フルオロフェニル−１−フェニル
−２−プロペン−１−オン： エタノール（２００ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１９
．２２０ｇ、１８１ミリモル）およびｐ−フルオロアセ
トフェノン（２５．０００ｇ、１８１ミリモル）の溶液
をナトリウムメトキシド（１．９７２ｇ、３６．５ミリ
モル）で処理した。３０分後、沈殿が溶液から生成した
。室温で１５時間撹拌した後、溶液をＨ２Ｏ（５０ｍｌ
）で処理し、氷浴中で冷却し、濾過した。得られた固体
を冷エタノールで濯ぎ、高真空下で乾燥して化合物Ｂ（
２９．７３０ｇ、７３％）を黄色の結晶性固体として得
た。融点：７６．３〜７７．５℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．
４６（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 微量分析（Ｃ１５Ｈ１１ＦＯとして）：計算値（％）：
Ｃ７９．６３、Ｈ４．９０、Ｆ８．４０実測値（％）：
Ｃ７９．５７、Ｈ４．７７、Ｆ８．３０
【０１８８】Ｃ
．α−（２−シクロプロピル−１−オキソエチル）−β
−（４−フルオロフェニル）−Δ−オキソフェニルペン
タン酸エチルエステル： 無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の化合物Ｂ（７．２８０
ｇ、３２．２ミリモル）および化合物Ａ（６．００ｇ、
３８．４ミリモル）の混合物を、ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮ
ａの溶液（２１重量％溶液、１．２８ｇ、４．８ミリモ
ル）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、濃い沈殿
が溶液から生成した。さらにＥｔＯＨ（４０ｍｌ）を加
え、撹拌を１時間続けた。この溶液を酢酸（０．２８ｍ
ｌ）で処理し、０℃に冷却した。得られた固体を濾取し
、冷ＥｔＯＨおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥して化
合物Ｃ（ジアステレオマーの混合物）を白色の不定形固
体として得た（１０．２９５ｇ、８４％）。融点：１１
４〜１１７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（２０％ＥｔＯ
Ａｃ、ヘキサン中）
【０１８９】Ｄ．２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３
−ピリジンカルボン酸エチルエステル： 氷ＨＯＡｃ（７０ｍｌ）中の化合物Ｃ（１０．１１３ｇ
、２６．４ミリモル）、ＮＨ４ＯＡｃ（６．１４２ｇ、
７９，７ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１３．９
２０ｇ、７０．０ミリモル）の混合物を１１０℃で０．
５時間加熱した。ＮＨ４ＯＡｃ（２．１０ｇ）をさらに
加え、加熱をさらに４時間続けた。この溶液を室温に冷
却し、ついでＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）中の濃ＮＨ４Ｃｌ（
８５ｍｌ）の氷冷混合物中に注いだ。この混合物をＥｔ
２Ｏで抽出し、得られたＥｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏ（２回
）および食塩水で洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、ストリッピングして黄色の油状物（放置
すると固化）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶
して化合物Ｄを薄黄色の固体（７．８１０ｇ）として得
た。母液をフラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉ
Ｏ２、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて生成物
をさらに得、これをヘキサンから再結晶させた（４７７
ｍｇ）。プールした全固体は、８．２８７ｇ、８７％の
収率であった。融点：８９．５〜９２℃。ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０．５０（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）微量分析
（Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ２として）：計算値（％）：Ｃ７
６．４３、Ｈ５．５８、Ｎ３．８８、Ｆ５．２６実測値
（％）：Ｃ７６．４０、Ｈ５．５８、Ｎ３．７０、Ｆ５
．１５
【０１９０】Ｅ．２−シクロプロピル−４−（４
−フルオロフェニル）−６−フェニル−３−ピリジンメ
タノール： 乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエステルＤ（７．７９８
ｇ、２１．６ミリモル）の冷（０℃）溶液をＬｉＡｌＨ
４（２．３７８ｇ、６２．７ミリモル）で処理した。添
加１０分後、冷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌
した。この溶液を０℃に再冷却し、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ
）、１０％ＮａＯＨ（４．０ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（７
．５ｍｌ）で順番に反応停止させた。この溶液を濾過し
、生成した塩をＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。 濾液溶媒を除去して固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ
／ヘキサンから再結晶して化合物Ｅ（５．８６６ｇ、８
５％）を不定形の白色固体として得た。融点：１７６〜
１７７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（４０％ＥｔＯＡｃ
、ヘキサン中）微量分析（Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯとして）
：計算値（％）：Ｃ７８．９７、Ｈ５．６８、Ｎ４．３
９、Ｆ５．９５実測値（％）：Ｃ７８．７２、Ｈ５．６
７、Ｎ４．２３、Ｆ５．６７
【０１９１】Ｆ．２−シク
ロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェ
ニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド： ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の４−メチルモルホリン−
Ｎ−オキシド（２．９８２ｇ、２５．５ミリモル）の溶
液をＭｇＳＯ４で１５分間乾燥させた。この溶液を、移
動を行うため約２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用い、５００
ｍｌ容フラスコ中に直接濾過した。ついで、このフラス
コに乾燥４Åモレキュラーシーブ（１０．４ｇ）、アル
コールＥ（４．０１２ｇ、１２．５６ミリモル）、およ
びテトラプロピルアンモニウムパールテネート（ｐｅｒ
ｒｕｔｈｅｎａｔｅ）（２２２ｍｇ、０．６３ミリモル
）を入れた。室温で４０分間撹拌した後、上記黒色溶液
をＥｔ２Ｏ（１２０ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌し、つ
いでセライトで濾過した。濾液をストリッピングし、得
られた黒ずんだ残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フラッ
シュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２、２０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて生成物を固体として得た
。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２つの収分）から
再結晶して化合物Ｆ（３．１１５ｇ、７８％）を黄色の
固体として得た。融点：１１０〜１１３℃。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．５２（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【０１９２】Ｇ．３−（２，２−ジブロモエテニル）−
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−
６−フェニルピリジン： ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の四臭化炭素（４．２４５
ｇ、１２．８ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５
ｍｌ）中のアルデヒドＦ（２．７２５ｇ、８．６ミリモ
ル）およびトリフェニルホスフィン（６．７６１ｇ、２
５．８ミリモル）の冷（０℃）溶液に９分間かけて加え
た。添加完了後、冷浴を除去し、混合物を室温で２５分
間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止さ
せ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を集めて乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた濃縮
物をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２
、３５％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中）にかけて不純なジ
ブロマイドＧを固体として得た。 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２つの収分）から再結晶して化
合物Ｇ（３．５８８ｇ、８８％）を細かな白色針状晶と
して得た。融点：１７０〜１７２℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
．５８（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中） 微量分析（Ｃ２２Ｈ１６Ｂｒ２ＦＮとして）：計算値（
％）：Ｃ５５．８４、Ｈ３．４１、Ｎ２．９６、Ｆ４．
０２、Ｂｒ３３．７７実測値（％）：Ｃ５５．９５、Ｈ
３．２０、Ｎ２．７７、Ｆ４．２１、Ｂｒ３３．５９
【
０１９３】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピル
−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３−
ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オ
キシ］酪酸メチルエステル：
【０１９４】ＴＨＦ（７ｍｌ）中のジブロマイド化合物
Ｇ（１．０００ｇ、２．１１ミリモル）の溶液を、−７
８℃にてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（
ヘキサン中に２．５Ｍ、１．８ｍｌ、４．５ミリモル）
に６分間かけて滴下した。得られた透明な黄色の溶液を
−７８℃で４０分間撹拌し、ついでＴＨＦ（１５ｍｌ）
中の実施例２、工程Ｊで調製したホスホノクロリデート
の−７８℃溶液にカニューレで１０分間かけて滴下した
。得られた緑色がかった混合物を−７８℃で２０分間撹
拌し、ついで５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。 この溶液を０℃に温めた後、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３中に注いだ。水相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。 Ｅｔ２Ｏ層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、ストリッピングして黄色の油状物を得た。得
られた残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク
ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて化
合物Ｈを白色の泡（１．２７０ｇ、８１％）として得た
。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサ
ン中）
【０１９５】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０１９６】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物Ｈ（１．２
５５ｇ、１．６８ミリモル）およびＨＯＡｃ（４９０μ
ｌ、５１４ｍｇ、８．６ミリモル）の混合物を、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１
．０Ｍ、８．２ｍｌ、８．２ミリモル）で処理した。室
温で１６時間撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈
し、５％ＫＨＳＯ４で３回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を食
塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、スト
リッピングして黄色の油状物を得た。この油状物をＥｔ
２Ｏ中に溶解し、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンで
１５分間処理した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタ
ンを破壊し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をクロ
マトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、１：１
／アセトン：ヘキサン）にかけて化合物Ｉ（７４６ｍｇ
、８７％）を白色の泡として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．
３０（１：１／アセトン：ヘキサン）
【０１９７】Ｊ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０１９８】ジオキサン（６ｍｌ）中の化合物Ｉ（７３
０ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液を室温にて１Ｎ　　
ＮａＯＨ（５．０ｍｌ、５．０ミリモル）で処理し、つ
いで混合物をアルゴン下、６０℃で０．５時間加熱した
。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０樹脂上のクロマト
グラフィーにかけ、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）およびＨ２Ｏ
中の５０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で順番に溶離した。 所望のフラクションをプールし、蒸発させ、得られた残
渣をＨ２Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例１３の化合物
（６７４ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。融点：
２８５℃で分解。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：
ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２１ＦＮＮａ２Ｏ５Ｐ．２．０Ｈ
２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５５．８２、Ｈ４．５１、Ｎ２．５０
、Ｆ３．４０、Ｐ５．５４実測値（％）：Ｃ５５．８４
、Ｈ４．２８、Ｎ２．４６、Ｆ３．３３、Ｐ５．５０旋
光度：［α］Ｄ＝＋５．６°（ＭｅＯＨ、１．２１ｍｌ
中に９．８ｍｇ）
【０１９９】実施例１４ （Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−３−ピ
リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０２００】Ａ．γ−エチル−β−（４−フルオロフェ
ニル）−α−（２−メチル−１−オキソプロピル）−Δ
−オキソベンゼンペンタン酸エチルエステル：ＬｉＮ（
ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２３ｍｌ、２３ミリ
モル）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の−７８℃溶液を、Ｔ
ＨＦ（２ｍｌ）中のブチロフェノン（３．３６５ｇ、２
２．７ミリモル）の溶液で１分間かけて処理した。６０
分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１、工程Ａ前段で調
製した化合物（５．０００ｇ、１８．９ミリモル）の溶
液を上記溶液に滴下した。この混合物を−７８℃で４５
分間撹拌し、ついで０℃に温めた。２５分後、混合物を
ＨＯＡｃ（１．３ｍｌ）で反応停止させ、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌおよびＨ２Ｏで希釈し、ついでＥｔ２Ｏで抽出した。 Ｅｔ２Ｏ抽出物を食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして黄色の油状物
を得た。この物質を直接つぎの反応に用いた。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．４３、０．３３、０．３０（２０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中）。
【０２０１】Ｂ．５−エチル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３
−ピリジンカルボン酸エチルエステル：
【０２０２】氷ＨＯＡｃ（５０ｍｌ）中の工程Ａの化合
物、ＮＨ４ＯＡｃ（４．４５５ｇ、５８ミリモル）およ
びＣｕ（ＯＡｃ）２（９．９２ｇ、４９．７ミリモル）
の上記粗製混合物を穏やかに２５時間還流した。この溶
液を室温に冷却し、ついでＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）中の濃
ＮＨ４ＯＨ（７８ｍｌ）の氷冷混合物中に注いだ。この
混合物をＥｔ２Ｏで１回抽出し、有機抽出物をＨ２Ｏお
よび食塩水で洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、ストリッピングして褐色の油状物を得た。得ら
れた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉ
Ｏ２、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて標記化
合物を油状物として得た（５．３５０ｇ）。この油状物
は、ブチロフェノンで汚染されていた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．４８（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
【０２０３】Ｃ．５−エチル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３
−ピリジンメタノール：乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の
工程Ｂからの不純なエステル（５．３３５ｇ）の冷（０
℃）溶液をＬｉＡｌＨ４（１．６４５ｇ、４３．３ミリ
モル）で処理した。氷浴を除去し、混合物を室温で４時
間撹拌した。 ついで、溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）、
１０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（３．５ｍｌ
）で順番に反応停止した。溶液を濾過し、得られた塩を
ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄した。濾液から溶媒をス
トリッピングして固体を得た。この残渣を熱ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンから再結晶して標記化合物（３．５４０ｇ、
実施例１，工程Ａの前段の化合物から５３％）を白色固
体として得た。融点：２２８．５〜２３０℃。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．１６（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ２３Ｈ２４ＦＮＯとして）：計算値（％）
：Ｃ７９．０５、Ｈ６．９２、Ｎ４．０１、Ｆ５．４４
実測値（％）：Ｃ７８．９８、Ｈ６．８７、Ｎ４．０８
、Ｆ５．２８
【０２０４】Ｄ．５−エチル−４−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−
フェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド： ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のオキサリルクロライド（
６００μｌ、８７３ｍｇ、６．９ミリモル）の−７８℃
溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（１
．００ｍｌ、１．１０ｇ、１４．１ミリモル）の溶液で
滴下処理した。１５分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程Ｃ
からのアルコール（２．０００ｇ、５．７ミリモル）の
溶液を上記混合物に滴下した。添加１５分後、ＴＥＡ（
４．５ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で３分間撹拌し
、ついで室温に温めた。この混合物をＥｔ２Ｏで希釈し
、Ｈ２Ｏで２回、食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして固体
残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＬＰＳ−１、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて固体を得、これ
を熱ヘキサンから再結晶して標記アルデヒド化合物（１
．７１５ｇ、８６％）を不定形白色固体として得た。融
点：１２２〜１２３．８℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１（
２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯとして）：計算値（％）
：Ｃ７９．５１、Ｈ６．３８、Ｎ４．０３、Ｆ５．４７
実測値（％）：Ｃ７９．３５、Ｈ６．４０、Ｎ４．１２
、Ｆ５．３６
【０２０５】Ｅ．３−（２，２−ジブロモ
エテニル）−５−エチル−４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン
：
【０２０６】ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の四臭化炭素
（２．３５ｇ、７．１ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ
２（２０ｍｌ）中の上記工程Ｄからのアルデヒド（１．
６３０ｇ、４．７ミリモル）およびトリフェニルホスフ
ィン（３．７５０ｇ、１４．３ミリモル）の冷（−５℃
）溶液に７分間かけて加えた。添加完了後、冷浴を除き
、混合物を室温で２５分間撹拌した。この溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し
た。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し
た。濃縮物をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク
ＳｉＯ２、３０％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中、ついで３
０％ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２中）にかけて標記ジブロマ
イド化合物を泡（放置すると固化した）として得た。こ
の物質をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して純粋な
標記化合物（２．２３７ｇ、９５％）を白色針状晶とし
て得た。融点：１５５．５〜１５７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．４０（１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。微量分析
（Ｃ２４Ｈ２２Ｂｒ２ＦＮとして）：
【０２０７】Ｆ．
５−エチル−３−エチニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジ
ン：乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物Ｅ（２．００１
ｇ、４．０ミリモル）の溶液に、−７８℃にてｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３．８０ｍｌ、９．５ミ
リモル）を１分間かけて加えた。−７８℃で５０分間撹
拌した後、得られた透明な緑色の溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ
で反応停止させ、室温に温めた。この混合物をＨ２Ｏ、
Ｅｔ２Ｏ、およびＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を分別漏
斗中で震盪した。有機層には、細かに破砕された白色固
体が含まれていた。この有機層を食塩水で洗浄し、濾過
して固体（約１ｇ）を得た。有機濾液を蒸発させて、さ
らに固体を得た。固体をプールしてＥｔＯＡｃ／アセト
ン中で還流し、ヘキサンで希釈し、冷却して標記アセチ
レン化合物（１．２５３ｇ、９１％）を白色固体（殆ど
の通常の有機溶媒に溶解しにくい）として得た。融点：
２４５℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（１０％ＥｔＯＡｃ
、ヘキサン中）。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮとして）：計算値（％）
：Ｃ８３．９３、Ｈ６．４６、Ｎ４．０８、Ｆ５．５３
実測値（％）：Ｃ８３．５３、Ｈ６．２８、Ｎ４．０６
、Ｆ５．６８
【０２０８】Ｇ．５−エチル−４−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ヨードエチニル）−２
−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン：トリ
−ｎ−ブチルスタニルハイドライド（２．３ｍｌ）中の
化合物Ｆ（１．２２２ｇ、３．５６ミリモル）およびＡ
ＩＢＮ（２０ｍｇ）の混合物を、前以て熱しておいた油
浴中に浸すことにより１４０℃に迅速に加熱した。加熱
開始から１時間および２時間後に、この反応混合物にＡ
ＩＢＮ（約２０ｍｇ）を加えた。３時間後、混合物を室
温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）で希釈し、固体Ｉ２
（３．４０ｇ、１３．４ミリモル）で処理した。得られ
た黒ずんだ反応混合物を５０分間撹拌し、ついでＮａ２
Ｓ２Ｏ３（６．８ｇ）を含有する５０％飽和ＮａＨＣＯ
３溶液中に注いだ。層を震盪し、分離した。 エーテル層をＨ２Ｏ、１．７Ｍ　　ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２Ｏ
、および食塩水で順番に洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして油状物を得た。 得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて粗
製の標記化合物を固体として得た。ヘキサンから再結晶
して標記化合物（１．３８９ｇ、８７％）を薄黄色の結
晶として得た。 融点：１１６．８〜１１８．８℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．
３６（４％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮＩとして）：計算値（％）
：Ｃ６１．１５、Ｈ４．９２、Ｎ２．９７、Ｆ４．０３
、Ｉ２６．９２実測値（％）：Ｃ６０．３４、Ｈ４．９
２、Ｎ２．６９、ＦＮＡ、Ｉ２６．５３
【０２０９】Ｈ
．（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［５−エチル−４−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−
フェニル−３−ピリジニル］エテニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェ
ニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル：
【０２１０
】ＴＨＦ（８ｍｌ）中の工程Ｇからのビニルヨーダイド
（１．３００ｇ、２．７６モル）の溶液を、ＴＨＦ（８
ｍｌ）中のｔ−ブチルリチウムの−１００℃溶液（ペン
タン中に１．７Ｍ、３．４０ｍｌ、５．８ミリモル）に
５分間かけて加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、
ついでＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例２、工程Ｊからの
ホスホノクロリデートの−１００℃溶液にカニューレで
１０分間かけて加えた。得られた黄色の混合物を−１０
０℃で１０分間撹拌し、ついで−７８℃で３０分間撹拌
し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。この溶液
を室温に温め、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中に
注いだ。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ス
トリッピングした。得られた黄−オレンジ色の油状物を
クロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、５
０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて標記化合物を黄
褐色の泡（１．２６１ｇ、５９％）として得た。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０．２１（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０２１１】Ｉ．（Ｓ）−４−［［２−［５−エチル−
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチル］メトキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル
：
【０２１２】ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物Ｈ（４
６７ｍｇ、０．８６５ミリモル）および１０％パラジウ
ム／炭素（１００ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下
で３日間震盪した。この溶液を濾過し、ストリッピング
し、クロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２
、５０％アセトン、ヘキサン中）にかけて化合物Ｉ（４
１１ｍｇ、８８％）を無色油状物として得た。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．３９（１：１／アセトン：ヘキサン）。
【０２１３】Ｊ．３−シクロプロピル−２−［（４−フ
ルオロフェニル）メチレン］−３−オキソプロピオン酸
エチルエステル：４−フルオロベンズアルデヒド（４．
７６８ｇ、３８．４ミリモル）、工程Ｉからのエチル３
−シクロプロピル−３−オキソプロピオネート（６．０
００ｇ、３８．４ミリモル）、ピペリジン（３８０μｌ
）、およびＨＯＡｃ（７５μｌ）の混合物を、水を除去
しながら（ディーン−スターク捕捉）ベンゼン（４０ｍ
ｌ）中で１６時間還流した。冷混合物をＥｔ２Ｏで希釈
し、５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食
塩水で順番に洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、ストリッピングして油状物を得た。この油状物
を蒸留（沸点：１２７〜１３５℃、０．２ｍｍＨｇ）し
て化合物Ｊ（８．２９９ｇ、８２％）を薄黄色の液体と
して得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（２０％ＥｔＯＡｃ
、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ１５Ｈ１５ＦＯ３として）：計算値（％）
：Ｃ６８．６９、Ｈ５．７６、Ｆ７．２４実測値（％）
：Ｃ６８．９２、Ｈ５．９０、Ｆ７．２５
【０２１４】
Ｋ．α−（１−シクロプロピル−１−オキソメチル）−
β−（４−フルオロフェニル）−γ−メチル−Δ−オキ
ソフェニルペンタン酸エチルエステル：乾燥ＴＨＦ（４
０ｍｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２の−７８℃溶液（ＴＨ
Ｆ中に１．０Ｍ、３８ｍｌ、３８ミリモル）を、ＴＨＦ
（６ｍｌ）中のプロピオフェノン（５．０１５ｇ、３７
．４ミリモル）の溶液で４分間かけて処理した。３０分
後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物Ｊ（７．８４２ｇ、
２９．９ミリモル）の溶液を上記溶液に滴下した。１時
間後、混合物を酢酸（２．５ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃ
ｌで反応停止させ、室温に温めた。混合物をＨ２Ｏで希
釈し、ついでＥｔ２Ｏで１回抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
ストリッピングして油状物を得た。この油状物を短路蒸
留装置を備えた丸底フラスコに移し、油状物を６５℃お
よび０．２ｍｍＨｇで加熱して揮発成分および過剰のプ
ロピオフェノンを除いた。ポット残渣としての粗製の化
合物Ｋを次の反応に直接用いた。
【０２１５】Ｌ．２−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−３−ピリ
ジンカルボン酸エチルエステル： 氷ＨＯＡｃ（８０ｍｌ）中の粗製の化合物Ｋ、ＮＨ４Ｏ
Ａｃ（９．２１０ｇ、１１９．５ミリモル）、およびＣ
ｕ（ＯＡｃ）２（１７．９２１ｇ、８９，８ミリモル）
の混合物を１１０℃で２１時間加熱した。この溶液を室
温に冷却し、ついでＨ２Ｏ（２００ｍｌ）中の濃ＮＨ４
Ｃｌ（１００ｍｌ）の氷冷混合物中に注いだ。この混合
物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、得られたＥｔ２Ｏ抽出物を
プールしてＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ついで乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして褐色
の固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２、２０％
ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて化合物Ｃを赤色がか
った油状物（容易に固化した）として得た。ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（２つの収分）から再結晶して化合物Ｌ（９
．６１５ｇ、８６％）を白色結晶として得た。融点：１
１３〜１１４．５℃。Ｒｆ＝０．４６（２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン） 微量分析（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ２として）：計算値（％
）：Ｃ７６．７８、Ｈ５．９１、Ｎ３．７３、Ｆ５．０
６実測値（％）：Ｃ７６．６８、Ｈ５．９２、Ｎ３．６
３、Ｆ５．０６
【０２１６】Ｍ．２−シクロプロピル−
４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フェ
ニル−３−ピリジンメタノール： 乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエステルＬ（８．９４２
ｇ、２３．８ミリモル）の冷（０℃）溶液をＬｉＡｌＨ
４（２．７０１ｇ、７１．２ミリモル）で処理した。添
加１０分後、冷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５
時間撹拌した。この溶液を０℃に再冷却し、Ｈ２Ｏ（３
．０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（４．５ｍｌ）、およびＨ
２Ｏ（８．５ｍｌ）で順番に反応停止させた。この溶液
を濾過し、得られた塩をＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗
浄した。濾液の溶媒を除去して油状の固体残渣を得た。 この残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ヘキサンで希釈し、加
熱してＥｔ２Ｏを除き、冷却して化合物Ｍ（６．５４８
ｇ、８３％）を不定形の白色固体として得た。融点：１
４０．５〜１４２℃。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン
中） 微量分析（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯとして）：計算値（％）
：Ｃ７９．２５、Ｈ６．０５、Ｎ４．２０、Ｆ５．７０
実測値（％）：Ｃ７９．１４、Ｈ５．９９、Ｎ４．１５
、Ｆ５．７３
【０２１７】Ｎ．２−シクロプロピル−４
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド：ＣＨ２Ｃｌ２
（１３０ｍｌ）中の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド（４．００２ｇ、３４．２ミリモル）の溶液をＭｇＳ
Ｏ４で１５分間乾燥させた。この溶液を移動させるため
、ＣＨ２Ｃｌ２（約３０ｍｌ）を用いて５００ｍｌ容フ
ラスコ中に直接濾過した。ついで、フラスコに４Åモレ
キュラーシーブ（１６ｇ）、アルコールＭ（５．６８６
ｇ、１７．０５ミリモル）、およびテトラプロピルアン
モニウムパールテネート（３０１ｍｇ、０．８６ミリモ
ル）を入れた。室温で３０分間撹拌した後、得られた黒
色溶液をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌
し、シリカゲルのプラグ（メルク、６５×３０ｍｍ）で
濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。 濾液をストリッピングして薄黄色の固体を得た。この固
体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して化合物Ｎ（３
．９８２ｇ）を白色結晶として得た。母液をフラッシュ
クロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中）にかけて生成物をさらに得、これをヘ
キサンから再結晶させた（４９９ｍｇ）。プールした全
固体は４．４８１ｇ（７９％）であった。融点：１３７
〜１３９℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（２０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中） 微量分析（Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯとして）：計算値（％）
：Ｃ７９．７４、Ｈ５．４７、Ｎ４．２３、Ｆ５．７３
実測値（％）：Ｃ７９．３２、Ｈ５．４９、Ｎ４．１３
、Ｆ５．６５
【０２１８】Ｏ．２−シクロプロピル−３
−（２，２−ジブロモエテニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチル−６−フェニルピリジン： ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中の四臭化炭素（５．８１０ｇ
、１７．５ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍ
ｌ）中のアルデヒドＮ（３．８６４ｇ、１１．７ミリモ
ル）およびトリフェニルホスフィン（９．１９１ｇ、３
５．０ミリモル）の冷（０℃）溶液に１２分間かけて加
えた。添加完了後、冷浴を除去し、混合物を室温で２０
分間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ
）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機
層を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した
。抽出物をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳ
ｉＯ２、４０％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中）にかけ、純
粋な所望のフラクションをストリッピングして固体を得
た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２つの収分）から再結晶し
て化合物Ｏ（５．４３２ｇ、９６％）を白色結晶として
得た。融点：１５５〜１５７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５
８（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）元素分析値（Ｃ２
３Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮとして）：計算値（％）：Ｃ５６．
７０、Ｈ３．７２、Ｎ２．８８、Ｆ３．９０、Ｂｒ３２
．８０実測値（％）：Ｃ５６．５５、Ｈ３．６８、Ｎ２
．８２、Ｆ３．８９、Ｂｒ３２．７２
【０２１９】Ｐ．
（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−３−ピ
リジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−［
［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］酪酸メチルエステル：
【０２２０】ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジブロマイドＯ（１
．０００ｇ、２．０５ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１
０ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中に２．５
Ｍ、１．７３ｍｌ、４．３ミリモル）に−７８℃で１０
分間かけて滴下した。得られた薄黄色の溶液を−７８℃
で１時間撹拌し、ついでＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例
２、工程Ｊで調製したホスホノクロリデートの−７８℃
溶液にカニューレを用いて１２分間かけて滴下した。得
られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで５０
％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。この溶液を０℃に
温め、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ。 水相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピ
ングして油状物を得た。得られた残渣をクロマトグラフ
ィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ
、ヘキサン中）にかけて化合物Ｐを白色の泡（１．１５
８ｇ、７４％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（
４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０２２１】Ｑ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−
フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０２
２２】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物Ｐ（１．１４８ｇ
、１．５１ミリモル）およびＨＯＡｃ（４６０μｌ、４
８２ｍｇ、８．０ミリモル）の混合物を、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ
、７．６ｍｌ、７．６ミリモル）で処理した。室温で１
７時間撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５
％ＫＨＳＯ４で３回洗浄した。水性抽出物をプールして
ＥｔＯＡｃで１回逆抽出し、ＥｔＯＡｃ層を集めて食塩
水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリ
ッピングして黄色の油状物を得た。この油状物をＥｔ２
Ｏ中に溶解し、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンで１
５分間処理した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタン
を破壊し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をクロマ
トグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、４０％ア
セトン、ヘキサン中、ついで４０％ヘキサン、アセトン
中）にかけて化合物Ｑ（６８４ｍｇ、８７％）を白色の
泡として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（１：１／アセ
トン：ヘキサン）
【０２２３】Ｒ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−
フェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０
２２４】ジオキサン（７ｍｌ）中の化合物Ｑ（６７２ｍ
ｇ、１．２９ミリモル）の溶液を室温にて１Ｎ　　Ｎａ
ＯＨ（４．５ｍｌ、４．５ミリモル）で処理し、ついで
混合物をアルゴン下で６０℃に１時間加熱した。溶媒を
蒸発させ、得られた固体残渣を温Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｈ
Ｐ−２０上のクロマトグラフィーにかけ、Ｈ２Ｏ（１５
０ｍｌ）およびＨ２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ
）で順番に溶離した。所望のフラクションをプールし、
蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例
１４の化合物（６４０ｍｇ、８９％）を白色固体として
得た。融点：２９５℃で分解。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７
（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ） 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２３ＦＮＮａ２Ｏ５Ｐ．１．２５
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５７．９２、Ｈ４．５９、Ｎ２．５０
、Ｆ３．３９、Ｐ５．５３実測値（％）：Ｃ５８．０５
、Ｈ４．５０、Ｎ２．３５、Ｆ３．３８、Ｐ５．７２旋
光度：［α］Ｄ＝＋８．８°（ＭｅＯＨ、１．２２ｍｌ
中に７．６ｍｇ）。
【０２２５】実施例１５（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［４
−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテ
ニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸
二ナトリウム塩： Ａ．（Ｅ）−３−（２−ヨードエテニル）−４−（４−
フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−６−フェニルピリジン：
【０２２６】（Ｅ）−３−［２−（トリブチルスタニル
）エテニル］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジ
ン（７．１８ｇ、２４．７ミリモル）、アセチレン（４
．５００ｇ、１３．７ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．
０８４ｇ、５．１ミリモル）の混合物を１４０℃に１．
５時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、エーテル（
３０ｍｌ）で希釈した。 ヨウ素（７．１６ｇ、２７．１ミリモル）を加えたとこ
ろ、予期せず強い発熱反応が起こり、溶液の約半分がフ
ラスコから泡出した。フラスコの蓋をとり、１６時間撹
拌した。ついで、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中の１０％Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止させた。この溶液をエーテルで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（
２回）および食塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。この油状
物をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（１％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製した。所
望のフラクションを集め、濃縮して白色固体を得、これ
をヘキサンから再結晶させて生成物Ａを固いオフホワイ
トの結晶（２．８３０ｇ、４５％）として得た。融点：
１１５〜１１７℃。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２１ＦＩＯ５として）：計算値（
％）：Ｃ６０．４、Ｈ４．６３、Ｎ３．０６、Ｆ４．１
５、Ｉ２７．７５実測値（％）：Ｃ６０．８７、Ｈ４．
５８、Ｎ２．９３、Ｆ４．１２、Ｉ２７．５１
【０２２
７】Ｂ．（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［４−（４−フルオ
ロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル：
【
０２２８】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔ−ＢｕＬｉの−７
８℃溶液（ペンタン中に１．７Ｍ、６．１１ｍｌ、１０
．４ミリモル）にアルゴン下で撹拌しながらビニルヨー
ダイドＡ（２．３８０ｇ、５．１９ミリモル）を滴下し
た。この溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、ついで−１
００℃に冷却し、実施例２、工程Ｊで調製したクロリデ
ートのＴＨＦ溶液（１５ｍｌ；−１００℃に冷却）中に
カニューレで移した。この溶液を−１００℃で１５分間
撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、０℃に温め、
その後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この溶液をエーテ
ルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、濃縮して暗オレンジ色の油状物を得た
。この油状物をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により
精製した。純粋な生成物のフラクションを集め、蒸発さ
せて化合物Ｂを白色の綿毛状の泡（１．２３０ｇ、３５
％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（４０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０２２９】Ｃ．（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［４−（４
−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］
メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエ
ステル：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のシリルエーテルＢ（１
．２３０ｇ、１．８０ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．
５４ｍｌ、９．４３ミリモル）の溶液に（Ｂｕ）４ＮＦ
（ＴＨＦ中に１Ｍ、５．４０ｍｌ、５．４０ミリモル）
を加え、室温で１７時間撹拌した。さらに反応混合物に
ＴＢＡＦ（１．８０ｍｌ、１．８０ミリモル）およびＨ
ＯＡｃ（０．１７２ｍｌ、３．２ミリモル）を加え、ア
ルゴン下でさらに３時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、５％ＫＨＳＯ４（３回）で洗浄した。水層
をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を集め、食塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して透
明な油状物を得た。この油状物をメルクシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（３５％アセトン、ヘキ
サン中）により精製した。生成物のフラクションをプー
ルし、濃縮して化合物Ｃを透明な油状物（０．７８５ｇ
、８３％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４（５０
％アセトン、ヘキサン中）。
【０２３０】Ｄ．（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［４−（４
−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナト
リウム塩：ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物Ｃ（０．
３３５ｇ、０．６４ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（Ｈ２
Ｏ中に１Ｍ、２．２６ｍｌ、２．２６ミリモル）を滴下
し、室温で１．５時間撹拌し、ついで６０℃に加熱して
１時間撹拌した。ついで、混合物を濃縮して白色固体を
得た。この固体を水中に溶解し、ＨＰ−２０樹脂上のク
ロマトグラフィーにかけ、まず水（２００ｍｌ）で、つ
いで水中の５０％ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）で、最後にＭ
ｅＯＨ（２００ｍｌ）で溶離した。所望のフラクション
をプールし、濃縮し、得られた白色固体を水中に溶解し
、凍結乾燥して実施例１５の化合物を白色の綿毛状固体
（０．３００ｇ、９０％）として得た。融点：３１２℃
（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６１（６：３：１／ｎ−
プロパノール：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）。 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２７ＮＦＰＯ５Ｎａ２．２．２０
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５５．８１、Ｈ５．４５、Ｎ２．４１
、Ｆ３．２７、Ｐ５．３３実測値（％）：Ｃ５５．７８
、Ｈ５．４０、Ｎ２．４４、Ｆ３．１２、Ｐ５．３２旋
光度：［α］Ｄ＝＋１．６°（ＭｅＯＨ、ｃ＝４．１ｍ
ｇ／ｍｌ）。
【０２３１】実施例１６ （Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロ−２−メチ
ルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩： Ａ．（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロ−２−
メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチル］メトキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０２３２】実施例１５からの化合物Ｃ（０．４５０ｇ
、０．８５４ミリモル）のアルゴン通気ＭｅＯＨ（５０
ｍｌ）溶液を入れたパール容器に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．
１８５ｇ、０．１７４ミリモル）を加えた。ついで、容
器を水素（５０ｐｓｉ）下に置き、３時間震盪した。つ
いで、溶液をセライトパッドで濾過し、メタノールで繰
り返し洗浄した。濾液を濃縮して透明な油状物を得た。 この油状物をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィー（６０％アセトン、ヘキサン中）により精製
した。所望のフラクションを濃縮した後、生成物Ａを白
色の泡（０．３００ｇ、６７％）として得た。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．５０（５０％アセトン、ヘキサン中）。
【０２３３】Ｂ．（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フ
ルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム
塩：ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解したジエステルＡ
（０．３００ｇ、０．５７ミリモル）をＮａＯＨ（Ｈ２
Ｏ中に１Ｍ、１．７１ｍｌ、１．７１ミリモル）で処理
した。この溶液を５５℃に加熱し、３時間撹拌した。こ
の溶液を濃縮して白色固体を得た。この固体を水中に溶
解し、ＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィーにかけ、
まず水（２００ｍｌ）で、ついで水中の５０％ＭｅＯＨ
（４００ｍｌ）で、最後にＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で溶
離した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、得ら
れた白色固体を水中に溶解し、凍結乾燥して実施例１６
の化合物を白色の綿毛状固体（０．２９０ｇ、９４％）
として得た。融点：３１２℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．６７（６：３：１／ｎ−プロパノール：ＮＨ４ＯＨ
：Ｈ２Ｏ）。 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２９ＮＦＮａ２ＰＯ５．１．７５
Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５６．３９、Ｈ５．７０、Ｎ２．４４
、Ｆ３．３０、Ｐ５．３９実測値（％）：Ｃ５６．７１
、Ｈ５．５２、Ｎ２．３５、Ｆ３．１１、Ｐ５．２３旋
光度：［α］Ｄ＝−１．９°（ＭｅＯＨ、ｃ＝４．３ｍ
ｇ／ｍｌ）。
【０２３４】実施例１７ （Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸二ナトリウム塩： Ａ．３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸エチ
ルエステル：
【０２３５】乾燥ジエチルカーボネート（８０ｍｌ）中
のＮａＨ（鉱油中に６０％、１９．２００ｇ、０．４８
ミリモル）のスラリーに、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中のメ
チルシクロプロピルケトン（２３．５ｍｌ、２０．００
ｇ、０．２３８モル）の溶液を加えた。ケトン溶液を約
１０％添加し終わった後、ＥｔＯＨ（０．２５ｍｌ）を
加え、ケトンの添加を続けた。添加完了後まもなくして
、反応液は激しくＨ２ガスを発生しながら発熱がひどく
なった。氷浴で周期的に冷却する必要があった。１時間
後、Ｈ２ガスの発生は止まり、混合物をＥｔ２Ｏ（２０
０ｍｌ）およびヘキサン（１８５ｍｌ）で希釈した。溶
液を氷浴中で冷却し、５％ＨＣｌ（１０ｍｌ）で注意深
く処理した。この時点で濃いスラリーが得られた。固体
を濾取し、ヘキサンで洗浄した。ついで、すべての固体
が溶解するまで、この固体をＥｔ２Ｏと５％ＨＣｌとに
分配し、水層は酸性のまま残した。有機層を分離し、Ｈ
２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、つい
で乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ストリッピングした
。得られた液体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
メルクＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にか
けて化合物Ａ（２０．３５７ｇ、５５％）を黄色の液体
として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（２０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中）。
【０２３６】Ｂ．３−（４−フルオロフェニル）−１−
フェニル−２−プロペン−１−オン：エタノール（２０
０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１９．２２０ｇ、１８
１ミリモル）およびｐ−フルオロアセトフェノン（２５
．０００ｇ、１８１ミリモル）の溶液をナトリウムメト
キシド（１．９７２ｇ、３６．５ミリモル）で処理した
。３０分後に沈殿が溶液から生成した。室温で１５時間
撹拌した後、溶液をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で処理し、氷浴
中で冷却し、濾過した。得られた固体を冷エタノールで
濯ぎ、高真空下で乾燥させて化合物Ｂ（２９．７３０ｇ
、７３％）を黄色の結晶性固体として得た。融点：７６
．３〜７７．５℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（２０％Ｅ
ｔＯＡｃ、ヘキサン中） 微量分析（Ｃ１５Ｈ１１ＦＯとして）：計算値（％）：
Ｃ７９．６３、Ｈ４．９０、Ｆ８．４０実測値（％）：
Ｃ７９．５７、Ｈ４．７７、Ｆ８．３０
【０２３７】Ｃ
．α−シクロプロピルカルボニル−β−（４−フルオロ
フェニル）−Δ−オキソベンゼンペンタン酸エチルエス
テル： 無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の化合物Ｂ（７．２８０
ｇ、３２．２ミリモル）および化合物Ａ（６．００ｇ、
３８．４ミリモル）の混合物を、ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮ
ａの溶液（２１重量％溶液、１．２８ｇ、４．８ミリモ
ル）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、濃い沈殿
が溶液から生成した。さらにＥｔＯＨ（４０ｍｌ）を加
え、撹拌を１時間続けた。この溶液を酢酸（０．２８ｍ
ｌ）で処理し、０℃に冷却した。得られた固体を濾取し
、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥して
化合物Ｃ（ジアステレオマーの混合物）を白色の不定形
固体として得た（１０．２９５ｇ、８４％）。融点：１
１４〜１１７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（２０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）
【０２３８】Ｄ．２−シクロプロ
ピル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−
３−ピリジンカルボン酸エチルエステル： 氷ＨＯＡｃ（７０ｍｌ）中の化合物Ｃ（１０．１１３ｇ
、２６．４ミリモル）、ＮＨ４ＯＡｃ（６．１４２ｇ、
７９，７ミリモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１３．９
２０ｇ、７０．０ミリモル）の混合物を１１０℃で０．
５時間加熱した。さらにＮＨ４ＯＡｃ（２．１０ｇ）を
加え、加熱をさらに４時間続けた。この溶液を室温に冷
却し、ついでＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）中の濃ＮＨ４ＯＨ（
８５ｍｌ）の氷冷混合物中に注いだ。この混合物をＥｔ
２Ｏで抽出し、得られたＥｔ２Ｏ抽出物をＨ２Ｏおよび
食塩水で洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、ストリッピングして黄色の油状物（放置すると固
化した）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して
化合物Ｄを薄黄色の固体（７．８１０ｇ）として得た。 母液をフラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２
、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて、さらに５
つの生成物を得、これをヘキサンから再結晶させた（４
７７ｍｇ）。プールした全固体は８．２８７ｇ（８７％
）であった。融点：８９．５〜９２℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．５０（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）微量分析（
Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ２として）：計算値（％）：Ｃ７６
．４３、Ｈ５．５８、Ｎ３．８８、Ｆ５．２６実測値（
％）：Ｃ７６．４０、Ｈ５．５８、Ｎ３．７０、Ｆ５．
１５
【０２３９】Ｅ．２−シクロプロピル−４−（４−
フルオロフェニル）−６−フェニル−３−ピリジンメタ
ノール： 乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエステルＤ（７．７９８
ｇ、２１．６ミリモル）の冷（０℃）溶液をＬｉＡｌＨ
４（２．３７８ｇ、６２．７ミリモル）で処理した。添
加１０分後、冷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間
撹拌した。この溶液を０℃に再冷却し、Ｈ２Ｏ（２．５
ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（４．０ｍｌ）、およびＨ２Ｏ
（７．５ｍｌ）で順番に反応停止させた。この溶液を濾
過し、得られた塩をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液溶媒を
除去して固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃおよびＥｔ
２Ｏから再結晶させた。 濾液溶媒を除去して固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ
／ヘキサンから再結晶させて化合物Ｅ（５．８６６ｇ、
８５％）を不定形の白色固体として得た。融点：１７６
〜１７７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（４０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯとして）：計算値（％
）：Ｃ７８．９７、Ｈ５．６８、Ｎ４．３９、Ｆ５．９
５実測値（％）：Ｃ７８．７２、Ｈ５．６７、Ｎ４．２
３、Ｆ５．６７
【０２４０】Ｆ．２−シクロプロピル−
４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３−ピ
リジンカルボキシアルデヒド：ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ
）中の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．９８
２ｇ、２５．５ミリモル）の溶液をＭｇＳＯ４で１５分
間乾燥させた。この溶液を移動させるため、ＣＨ２Ｃｌ
２（約２０ｍｌ）を用い、５００ｍｌ容フラスコ中に直
接濾過した。ついで、上記フラスコに乾燥４Åモレキュ
ラーシーブ（１０．４ｇ）、アルコールＥ（４．０１２
ｇ、１２．５６ミリモル）、およびテトラプロピルアン
モニウムパールテネート（２２２ｍｇ、０．６３ミリモ
ル）を入れた。室温で４０分間撹拌した後、得られた黒
色溶液をＥｔ２Ｏ（１２０ｍｌ）で希釈し、５分間撹拌
し、ついでセライトで濾過した。濾液をストリッピング
し、得られた黒ずんだ残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、
フラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２、２０
％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて生成物を固体とし
て得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２つの収分
）から再結晶して化合物Ｆ（３．１１５ｇ、７８％）を
黄色の固体として得た。融点：１１０〜１１３℃。ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ＝０．５２（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）
。
【０２４１】Ｇ．２−シクロプロピル−３−（２，２−
ジブロモエテニル）−４−（４−フルオロフェニル）−
６−フェニルピリジン： ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の四臭化炭素（４．２４５
ｇ、１２．８ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５
ｍｌ）中のアルデヒドＦ（２．７２５ｇ、８．６ミリモ
ル）およびトリフェニルホスフィン（６．７６１ｇ、２
５．８ミリモル）の冷（０℃）溶液に９分間かけて加え
た。添加完了後、冷浴を除き、この混合物を室温で２５
分間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止
させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を集めて乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をク
ロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、３５
％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中）にかけて不純なジブロマ
イド化合物Ｇを固体として得た。 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２つの収分）から再結晶して化
合物Ｇ（３．５８８ｇ、８８％）を細かな白色針状晶と
して得た。
【０２４２】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３
−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］
オキシ］酪酸エチルエステル：
【０２４３】ＴＨＦ（７ｍｌ）中のジブロマイド化合物
Ｇ（１．０００ｇ、２．１１ミリモル）の溶液を、−７
８℃にてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（
ヘキサン中に２．５Ｍ、１．８ｍｌ、４．５ミリモル）
に６分間かけて滴下した。得られた透明な黄色の溶液を
−７８℃で４０分間撹拌し、ついでＴＨＦ（１５ｍｌ）
中の実施例２、工程Ｊで調製したホスホノクロリデート
の−７８℃溶液にカニューレで１０分間かけて滴下した
。得られた緑色がかった混合物を−７８℃で２０分間撹
拌し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。この溶
液を０℃に温めた後、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
３中に注いだ。水相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。Ｅｔ２
Ｏ層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、ストリッピングして黄色の油状物を得た。この残渣
をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、
４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて化合物Ｈを白
色の泡（１．２７０ｇ、８１％）として得た。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．２５（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０２４４】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ酪酸エチルエステル：
【０２４５】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物Ｈ（１．２
５５ｇ、１．６８ミリモル）およびＨＯＡｃ（４９０μ
ｌ、５．１４ｍｇ、８．６ミリモル）の混合物を、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に
１．０Ｍ、８．２ｍｌ、８．２ミリモル）で処理した。 室温で１６時間撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃで希
釈し、５％ＫＨＳＯ４で３回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を
食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ス
トリッピングして黄色の油状物を得た。この油状物をＥ
ｔ２Ｏ中に溶解し、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタン
で１５分間処理した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメ
タンを破壊し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をク
ロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、１：
１／アセトン：ヘキサン）にかけて中間体Ｉ（７４６ｍ
ｇ、８７％）を白色の泡として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
．３０（１：１／アセトン：ヘキサン）
【０２４６】Ｊ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０２４７】ジオキサン（６ｍｌ）中の中間体Ｉ（７３
０ｍｇ、１．４４ミリモル）の溶液を室温にて１Ｎ　　
ＮａＯＨ（５．０ｍｌ、５．０ミリモル）で処理し、つ
いでアルゴン下で６０℃に０．５時間加熱した。溶媒を
蒸発させ、得られた残渣をＨＰ−２０樹脂上のクロマト
グラフィーにかけ、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）およびＨ２Ｏ
中の５０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で順番に溶離した。 所望のフラクションをプールし、蒸発させ、残渣をＨ２
Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例１７の化合物（６７４
ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。融点：≧２８５
℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（８：１：１／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ） 微量分析（Ｃ２６Ｈ２１ＦＮＮａ２Ｃｌ２Ｏ５Ｐ．２．
０Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５５．８２、Ｈ４．５１、Ｎ２．５０
、Ｆ３．４０、Ｐ５．５４実測値（％）：Ｃ５５．８４
、Ｈ４．２８、Ｎ２．４６、Ｆ３．３３、Ｐ５．５０旋
光度：［α］Ｄ＝＋５．６°（ＭｅＯＨ、１．２１ｍｌ
中に９．８ｍｇ）。
【０２４８】実施例１８ （Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−３−ピ
リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０２４９】Ａ．２−シクロプロピルカルボニル−３−
（４−フルオロフェニル）−２−プロピオン酸エチルエ
ステル： ４−フルオロベンズアルデヒド（４．７６８ｇ、３８．
４ミリモル）、実施例１７、工程Ａの化合物（６．００
０ｇ、３８．４ミリモル）、ピペリジン（３８０μｌ）
、およびＨＯＡｃ（７５μｌ）の混合物を、水を除去し
ながら（ディーン−スタークトラップ）１６時間、ベン
ゼン（４０ｍｌ）中で還流した。冷混合物をＥｔ２Ｏで
希釈し、５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およ
び食塩水で順番に洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、ストリッピングして油状物を得た。この油
状物を蒸留（沸点：１２７〜１３５℃、０．２ｍｍＨｇ
）して化合物Ａ（９．２９９ｇ、８２％）を薄黄色の液
体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（２０％ＥｔＯ
Ａｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ１５Ｈ１５ＦＯ３として）：計算値（％）
：Ｃ６８．６９、Ｈ５．７６、Ｆ７．２４実測値（％）
：Ｃ６８．９２、Ｈ５．９０、Ｆ７．２５Ｂ．α−シク
ロプロピルカルボニル−β−（４−フルオロフェニル）
−γ−メチル−Δ−オキソベンゼンペンタン酸エチルエ
ステル：
【０２５０】乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＬｉＮ（ＴＭ
Ｓ）２の−７８℃溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３８ｍｌ
、３８ミリモル）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中のプロピオフ
ェノン（５．０１５ｇ、３７．４ミリモル）の溶液で４
分間かけて処理した。３０分後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中
の化合物Ａ（７．８４２ｇ、２９．９ミリモル）の溶液
を上記溶液に滴下した。１時間後、この混合物を酢酸（
２．５ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、室
温に温めた。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ついでＥｔ
２Ｏで１回抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を食塩水で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングし
て油状物を得た。この油状物を、短路蒸留装置を備えた
丸底フラスコに移し、油状物を６５℃、０．２ｍｍＨｇ
で加熱して揮発成分および過剰のプロピオフェノンを除
去した。ポット残渣としての粗製の化合物Ｂをつぎの反
応に直接用いた。
【０２５１】Ｃ．２−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−３−ピリ
ジンカルボン酸エチルエステル：
【０２５２】氷ＨＯＡｃ（８０ｍｌ）中の粗製の化合物
Ｂ、ＮＨ４ＯＡｃ（９．２１０ｇ、１１９．５ミリモル
）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１７．９２１ｇ、８９．
８ミリモル）の混合物を１１０℃で２１時間加熱した。 この溶液を室温に冷却し、ついでＨ２Ｏ（２００ｍｌ）
中の濃ＮＨ４ＯＨ（１００ｍｌ）の氷冷混合物中に注い
だ。この混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出し、Ｅｔ２Ｏ抽出
物をプールし、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ついで乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして褐
色の固体を得た。 この固体ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フラッシュクロマト
グラフィー（メルクＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキ
サン中）にかけて化合物Ｃを赤色がかった油状物（容易
に固化した）として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２つ
の収分）から再結晶してエステル化合物Ｃ（９．６１５
ｇ、８６％）を白色結晶として得た。融点：１１３〜１
１４．５℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（２０％ＥｔＯＡ
ｃ、ヘキサン中） 微量分析（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ２として）：計算値（％
）：Ｃ７６．７８、Ｈ５．９１、Ｎ３．７３、Ｆ５．０
６実測値（％）：Ｃ７６．６８、Ｈ５．９２、Ｎ３．６
３、Ｆ５．０６
【０２５３】Ｄ．（Ｓ）−４−［［［２
−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５
−メチル−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナト
リウム塩：乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエステルＣ（
８．９４２ｇ、２３．８ミリモル）の冷（０℃）溶液を
ＬｉＡｌＨ４（２．７０１ｇ、７１．２ミリモル）で処
理した。添加１０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で
１．５時間撹拌した。この溶液を０℃に再冷却し、Ｈ２
Ｏ（３．０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ（４．５ｍｌ）、お
よびＨ２Ｏ（８．５ｍｌ）で順番に反応停止した。溶液
を濾過し、塩をＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。 濾液から溶媒を除去して油状の固体残渣を得た。この残
渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ヘキサンで希釈し、加熱して
Ｅｔ２Ｏを除去し、冷却して化合物Ｄ（６．５４８ｇ、
８３％）を不定形の白色固体として得た。融点：１４０
．５〜１４２℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（２０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯとして）：計算値（％）
：Ｃ７９．２５、Ｈ６．０５、Ｎ４．２０、Ｆ５．７０
実測値（％）：Ｃ７９．１４、Ｈ５．９９、Ｎ４．１５
、Ｆ５．７３
【０２５４】Ｅ．２−シクロプロピル−４
−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド：ＣＨ２Ｃｌ２
（１３０ｍｌ）中の４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド（４．００２ｇ、３４．２ミリモル）の溶液をＭｇＳ
Ｏ４で１５分間かけて乾燥させた。この溶液を移動させ
るため、ＣＨ２Ｃｌ２（約３０ｍｌ）を用いて５００ｍ
ｌ容のフラスコ中に直接濾過した。ついで、このフラス
コに乾燥４Åモレキュラーシーブ（１６ｇ）、アルコー
ルＤ（５．６８６ｇ、１７．０５ミリモル）、およびテ
トラプロピルアンモニウムパールテネート（３０１ｍｇ
、０．８６ミリモル）を入れた。室温で３０分間撹拌し
た後、得られた黒色溶液をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希
釈し、５分間撹拌し、ついでシリカゲルのプラグ（メル
ク、６５×３０ｍｍ）で濾過した。濾液をストリッピン
グして薄黄色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから再結晶して化合物Ｅ（３．９８２ｇ）を白色
結晶として得た。母液をフラッシュクロマトグラフィー
（メルクＳｉＯ２、２０ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にか
けてさらに生成物を得、これをヘキサンから再結晶させ
た（４９９ｍｇ）。プールした全固体は４．４８１ｇ（
７９％）であった。融点：１３７〜１３９℃。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．５０（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯとして）：計算値（％）
：Ｃ７９．７４、Ｈ５．４７、Ｎ４．２３、Ｆ５．７３
実測値（％）：Ｃ７９．３２、Ｈ５．４９、Ｎ４．１３
、Ｆ５．６５
【０２５５】Ｆ．２−シクロプロピル−３
−（２，２−ジブロモエテニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチル−６−フェニルピリジン：
【０２５６】ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中の四臭化炭素（
５．８１０ｇ、１７．５ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（６０ｍｌ）中のアルデヒドＥ（３．８６４ｇ、１
１．７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（９．
１９１ｇ、３５．０ミリモル）の冷（０℃）溶液に１２
分間かけて加えた。 添加完了後、冷浴を除き、混合物を室温で２０分間撹拌
した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）で反応
停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を集め
て乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物
をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、
４０％ＣＨ２Ｃｌ２、ヘキサン中）にかけ、純粋な所望
のフラクションをストリッピングして固体を得た。Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（２収分）から再結晶して化合物Ｆ（
５．４３２ｇ、９６％）を白色結晶として得た。融点：
１５５〜１５７℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５８（２０％Ｅ
ｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 微量分析（Ｃ２３Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮとして）：計算値（
％）：Ｃ５６．７０、Ｈ３．７２、Ｎ２．８８、Ｆ３．
９０、Ｂｒ３２．８０実測値（％）：Ｃ５６．５５、Ｈ
３．６８、Ｎ２．８２、Ｆ３．８９、Ｂｒ３２．７２
【
０２５７】Ｇ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピル
−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィ
ニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］酪酸エチルエステル：
【０２５８】ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジブロマイドＦ（１
．０００ｇ、２．０５ミリモル）の溶液を、−７８℃に
てｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中に２．５Ｍ、１．７
３ｍｌ、４．３ミリモル）に１０分間かけて滴下した。 得られた薄黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、つい
でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例２、工程Ｊからのホス
ホノクロリデートの−７８℃溶液にカニューレで１２分
間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分
間撹拌し、ついで５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ
た。この溶液を０℃に温め、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３中に注いだ。水相をＥｔ２Ｏで１回抽出した。 Ｅｔ２Ｏ層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、ストリッピングして油状物を得た。残渣をク
ロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、５０
％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて化合物Ｇを白色の
泡（１．１５８ｇ、７４％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ
＝０．２７（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０２５９】Ｈ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−
フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル：
【０２
６０】ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の化合物Ｇ（１．１４８ｇ
、１．５１ミリモル）およびＨＯＡｃ（４６０μｌ、４
８２ｍｇ、８．０ミリモル）の混合物をテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、
７．６ｍｌ、７．６ミリモル）で処理した。室温で１７
時間撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％
ＫＨＳＯ４で３回洗浄した。水性抽出物をプールしてＥ
ｔＯＡｃで１回逆抽出し、ＥｔＯＡｃ層を集めて食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッ
ピングして黄色の油状物を得た。この油状物をＥｔ２Ｏ
中に溶解し、０℃に冷却し、過剰のジアゾメタンで１５
分間処理した。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタンを
破壊し、溶媒を真空除去した。残渣をクロマトグラフィ
ー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２、４０％アセトン、ヘ
キサン中、ついで４０％ヘキサン、アセトン中）にかけ
て化合物Ｈ（６８４ｍｇ、８７％）を白色の泡として得
た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（１：１／アセトン：ヘキ
サン）。
【０２６１】Ｉ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−
フェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０
２６２】ジオキサン（７ｍｌ）中の化合物Ｈ（６７２ｍ
ｇ、１．２９ミリモル）の溶液を１Ｎ　　ＮａＯＨ（４
．５ｍｌ、４．５ミリモル）で室温にて処理し、ついで
混合物をアルゴン下、６０℃で１時間加熱した。溶媒を
蒸発させ、得られた固体残渣を温Ｈ２Ｏ中に溶解し、Ｈ
Ｐ−２０上のクロマトグラフィーにかけ、Ｈ２Ｏ（１５
０ｍｌ）およびＨ２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ
）で順番に溶離した。所望のフラクションをプールし、
蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例
１８の化合物（６４０ｍｇ、８９％）を白色固体として
得た。融点：≧２９５℃（分解）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．
０７（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ
）元素分析値（Ｃ２７Ｈ２３ＦＮＮａ２Ｏ５Ｐ．１．２
５Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５７．９２、Ｈ４．５９、Ｎ２．５０
、Ｆ３．３９、Ｐ５．５３実測値（％）：Ｃ５８．０５
、Ｈ４．５０、Ｎ２．３５、Ｆ３．３８、Ｐ５．７２旋
光度：［α］Ｄ＝＋８．８°（ＭｅＯＨ、１．２２ｍｌ
中に７．６ｍｇ）。
【０２６３】実施例１９ 　　（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［２−シクロプロピル−
４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フェ
ニル−３−ピリジニル］エテニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０２６４】Ａ．２−シクロプロピル−３−（２−エチ
ニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−フェニルピリジン：乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の実
施例１８、工程Ｆの化合物（４．０００ｇ、８．２１ミ
リモル）を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶
液（ヘキサン中に２．５Ｍ、７．４０ｍｌ、１８．５ミ
リモル）に６分間かけて加えた。−７８℃で５０分間撹
拌した後、得られたライムグリーンの溶液を飽和ＮＨ４
Ｃｌで反応停止させ、室温に温めた。この無色の混合物
をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリ
ッピングして白色固体を得た。この固体をヘキサンから
再結晶して非常に薄いラベンダー色の針状晶（第一の収
分、２．０６２ｇ）を得た。母液から純粋な生成物の第
二の収分（３９２ｍｇ）および第三の収分（１５１ｍｇ
）を得た。プールした全固体（化合物Ａ）は、２．０６
４ｇ（９７％）であった。融点：１４０〜１４２℃。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ１８ＦＮとして）：計算値（％）
：Ｃ８４．３８、Ｈ５．５４、Ｎ４．２８、Ｆ５．８０
実測値（％）：Ｃ８４．４２、Ｈ５．４５、Ｎ４．４４
、Ｆ５．８８
【０２６５】Ｂ．２−シクロプロピル−３
−（２−ヨードエテニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−６−フェニルピリジン： トリ−ｎ−ブチルスタニルハイドライド（２．４ｍｌ、
２．６０ｇ、８．９ミリモル）中の化合物Ａ（１．４０
０ｇ、４．２８ミリモル）およびＡＩＢＮ（２０ｍｇ）
の混合物を、前以て熱しておいた油浴中に浸すことによ
り１４０℃に急速に加熱した。加熱開始から０．５時間
後および１時間後にＡＩＢＮ（約２０ｍｇ）を反応混合
物に加えた。１．５時間後、得られた暗オレンジ色の混
合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）で希釈し、
２，６−ルチジン（１．３０ｍｌ、１．１９ｇ、１１．
２ミリモル）で処理し、ついで固体Ｉ２（３．２７ｇ、
１２．９ミリモル）で処理した。得られた黒ずんだ反応
混合物を６０分間撹拌し、ついでＮａ２Ｓ２Ｏ３（３．
６ｇ）を含有する５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注い
だ。層を震盪し、分離した。 エーテル層をＨ２Ｏ、４．５Ｍ　　ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２Ｏ
、および食塩水で順番に洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして油状物を得た。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２
、１０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて粗製の化合
物Ｂを固体として得た。ヘキサンから再結晶して化合物
Ｂ（１．２８８ｇ）を黄色の固体として得た。母液をフ
ラッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ２、５％Ｅ
ｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけて所望のフラクションを
プールし、ストリッピングし、ヘキサンから再結晶して
さらに生成物（２３５ｍｇ）を得た。純粋な化合物Ｃの
全収量は１．５２３ｇ（７８％）であった。融点：１３
４〜１３６℃。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（１０％ＥｔＯ
Ａｃ、ヘキサン中）微量分析（Ｃ２３Ｈ１９ＦＩＮとし
て）：計算値（％）：Ｃ６０．６７、Ｈ４．２１、Ｎ３
．０８、Ｆ４．１７、Ｉ２７．８７実測値（％）：Ｃ６
０．７６、Ｈ４．１９、Ｎ２．９２、Ｆ４．２６、Ｉ２
７．９０
【０２６６】Ｃ．（Ｓ）−４−［［［２−シク
ロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］メトキ
シホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエステル：Ｔ
ＨＦ（６ｍｌ）中の工程Ｂからのビニルヨーダイド（１
．３００ｇ、２．８５ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（８
ｍｌ）中のｔ−ブチルリチウムの−１００℃溶液（ペン
タン中に１．７Ｍ、３．５０ｍｌ、５．９５ミリモル）
に５分間かけて加えた。得られた濁った濃赤色の溶液を
２０分間撹拌し、ついで実施例２、工程Ｊで調製したホ
スホノクロリデートのＴＨＦ（１５ｍｌ）中の−１００
℃溶液に１０分間かけて加えた。得られた黄色の混合物
を−１００℃で３０分間撹拌し、ついで５０％飽和ＮＨ
４Ｃｌで反応停止させた。この溶液を室温に温め、Ｈ２
Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注いだ。水相をＥｔ
２Ｏで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を食塩水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングした。 得られた黄色の油状物をクロマトグラフィー（フラッシ
ュ、メルクＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）にかけ
て化合物Ｃを油状の泡（１．０５６ｇ、４９％）として
得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９＆０．１４（４０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０２６７】Ｄ．（Ｓ）−４−［［［２−シクロプロピ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−６−
フェニル−３−ピリジニル］エテニル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０２
６８】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物Ｃ（１．０３０ｇ
、１．３５ミリモル）の溶液をＨＯＡｃ（４００μｌ、
４２０ｍｇ、７．０ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、６
．７ミリモル）で処理した。室温で１６時間撹拌した後
、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして油状物を得
、ついで、この油状物をクロマトグラフィー（フラッシ
ュ、メルクＳｉＯ２、１：１／アセトン：ヘキサン、つ
いで５：２／アセトン：ヘキサン）にかけた。化合物Ｄ
（６４７ｍｇ、９２％）を油状の泡として得た。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０．３１（１：１／アセトン：ヘキサン）。
【０２６９】Ｅ．（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−［２−シク
ロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム
塩：
【０２７０】ジオキサン（４．５ｍｌ）中の化合物
Ｄ（３２０ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液を１Ｎ　　
ＮａＯＨ（２．１ｍｌ、２．１ミリモル）で処理し、混
合物を５０℃で１．７５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ
、得られた残渣をＨ２Ｏ中に取り、ＨＰ−２０上のクロ
マトグラフィーにかけ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）およびＨ
２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）で順番に溶離し
た。所望のフラクションをプールし、蒸発させ、残渣を
Ｈ２Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例１９の化合物（２
９２ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。融点：３１
０℃（分解）。［α］Ｄ＝＋６．７°（ＭｅＯＨ、１．
２５ｍｌ中の６．３ｍｇ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０８（
８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ） 微量分析（Ｃ２７Ｈ２５ＦＮＮａ２Ｏ５Ｐ．１．３３Ｈ
２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５７．５６、Ｈ４．９５、Ｎ２．４９
、Ｆ３．３７、Ｐ５．５０実測値（％）：Ｃ５７．５４
、Ｈ４．９９、Ｎ２．５１、Ｆ３．５４、Ｐ５．７０
【
０２７１】実施例２０ （Ｓ）−４−［［２−［２−シクロプロピル−４−（４
−フルオロフェニル）−５−メチル−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：Ａ．（Ｓ）−４−［
［２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メチル−６−フェニル−３−ピリジニル］
エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸二ナトリウム塩：
【０２７２】ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例１８から
の化合物Ｄ（３０８ｍｇ、０．５９ミリモル）およびＰ
ｄ／炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ、１２９ｍｇ）の混合物をＨ
２（５０ｐｓｉ）下で７時間震盪した。この溶液を濾過
し、ストリッピングし、ついで、クロマトグラフィー（
フラッシュ、メルクＳｉＯ２、１４：１１／アセトン：
ヘキサン中、ついで１００％アセトン）にかけて化合物
Ａ（２７１ｍｇ、８７％）を無色油状物として得た。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（１：１／アセトン：ヘキサン中
）。
【０２７３】Ｂ．（Ｓ）−４−［［２−［２−シクロプ
ロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
６−フェニル−３−ピリジニル］エチル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：ジ
オキサン（３ｍｌ）中の化合物Ａ（２６０ｍｇ、０．４
９５ミリモル）の溶液を１Ｎ　　ＮａＯＨ（１．８ｍｌ
、１．８ミリモル）で処理し、混合物を５０℃で２．５
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＨＰ−
２０上のクロマトグラフィーにかけ、Ｈ２Ｏ（１５０ｍ
ｌ）およびＨ２Ｏ中の５０％ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）で
順番に溶離した。 所望のフラクションをプールし、蒸発し、得られた残渣
をＨ２Ｏ中に取り、凍結乾燥して実施例２０の化合物（
２４２ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。融点：３
００℃（分解）。［α］Ｄ＝−０．３°（ＭｅＯＨ、１
．２５ｍｌ中に４．０ｍｇ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９
（８：１：１／ＣＨ２Ｃｌ２：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ）。 微量分析（Ｃ２７Ｈ２７ＦＮＮａ２Ｏ５Ｐ．１．２５Ｈ
２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５７．５０、Ｈ５．２７、Ｎ２．４８
、Ｆ３．３７、Ｐ５．４９実測値（％）：Ｃ５７．４６
、Ｈ５．２３、Ｎ２．３８、Ｆ３．３８、Ｐ５．６１
【
０２７４】実施例２１ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−６
，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−ベ
ンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−
３−イル］メトキシ］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：Ａ．（Ｓ）−４−［［
［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−
２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シ
クロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］メトキ
シ］メトキシホスフィニル］−３−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］酪酸メチルエ
ステル：
【０２７５】実施例２、工程Ｊからのホスホノクロリデ
ート（２．１５７ｇ、３．４１ミリモル）をＥｔＯＡｃ
と５％ＫＨＳＯ４とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を５％Ｋ
ＨＳＯ４で３回、ついで食塩水で洗浄し、ついで乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピングして無色油
状物（ホスホン酸モノメチルエステル）を得た。この油
状物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ，
Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミン（０．９９２ｇ、
６．８５ミリモル）で処理した。室温で１時間撹拌した
後、溶媒を真空除去し、得られた残渣を乾燥トルエン（
２０ｍｌ）とともに共沸した。得られた残渣を乾燥ＣＨ
２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に再溶解し、０℃に冷却し、Ｄ
ＭＦ（０．０５０ｇ、０．６８ミリモル）およびオキサ
リルクロライド（０．５２ｇ、４．１０ミリモル）で処
理した。１５分後、溶液を室温に温め、さらに４５分間
撹拌した。溶媒をストリッピングし、得られた黄色の残
渣をトルエン（２０ｍｌ）とともに共沸し、１時間真空
（油圧ポンプ）乾燥させた。ついで、得られた残渣をピ
リジン（１５ｍｌ）中に溶解し、溶液の温度を０℃に下
げた。ついで、実施例３の化合物Ｃ（０．６９１ｇ、１
．９１ミリモル）のピリジン溶液（５ｍｌ）をフラスコ
に滴下し、溶液を０℃で１７時間撹拌した。ついで、反
応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、混合物をＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水および食塩水
で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮
してコハク色の油状物を得た。この油状物をメルクシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）により精製した。生成物を含有す
るフラクションを集めて濃縮した後、化合物Ａを黄色の
油状物（０．６０４ｇ、４０％）として得た。ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．５３（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。
【０２７６】Ｂ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエ
チル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２
−ｂ］ピリジン−３−イル］メトキシ］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０２７７】化合物Ａ（０．５９７ミリモル）および酢
酸（０．１８０ｇ、３．０１ミリモル）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、２．２５ｍｌ
、２．２５ミリモル）を加え、この溶液を室温で１７時
間撹拌した。この溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ
、１．１２ｇ、１．１２ミリモル）およびＨＯＡｃ（０
．０９０ｇ、１．５０ミリモル）をさらに加え、溶液を
さらに３時間撹拌した。ついで、この溶液をＥｔＯＡｃ
（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し
てオレンジ色の油状物を得た。この油状物をメルクシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０％アセ
トン、ヘキサン中）により精製した。生成物のフラクシ
ョンを集め、濃縮して化合物Ｂを透明な油状物（０．４
０４ｇ、９７％）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３
（５０％アセトン、ヘキサン中）。
【０２７８】Ｃ．（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエ
チル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２
−ｂ］ピリジン−３−イル］メトキシ］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩：
【０２７９】ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物Ｂ（０
．３７０ｇ、０．６７ミリモル）の溶液にＮａＯＨの水
溶液（Ｈ２Ｏ中に１Ｍ、１．９９ｍｌ、１．９９ミリモ
ル）を加えた。この混合物を５５℃で１７時間撹拌した
。ついで、溶液を濃縮して白色固体を得た。この固体を
熱Ｈ２Ｏ中に溶解して白色スラリーを生成させた。この
スラリーをＨＰ２０ゲルのカラムに適用し、カラムをま
ずＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で、ついでＨ２Ｏ中の３０％Ｍ
ｅＯＨ（４００ｍｌ）で溶離した。生成物を含有するフ
ラクションを集め、濃縮して白色固体を得た。この固体
を水中に溶解し、凍結乾燥して実施例２１の化合物を白
色の綿毛状固体（０．２８０ｇ、７３％）として得た。 融点：３００℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ２９ＮＦＮａ２ＰＯ６．２．００
モルＨ２Ｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５５．３６、Ｈ５．４７、Ｎ２．３１
、Ｆ３．１３、Ｐ５．１０実測値（％）：Ｃ５５．６５
、Ｈ５．３８、Ｎ２．１９、Ｆ３．１２、Ｐ５．１７旋
光度：［α］Ｄ＝−０．３°（ＭｅＯＨ、ｃ＝３．８ｍ
ｇ／ｍｌ）。
【０２８０】実施例２２〜２６ 　　適当なピリジンメタノールを代わりに用いる他は上
記実施例２１の方法にしたがって調製して生成物を得た
。 これら実施例で得られた化合物は下記一般式で示される
ものである。
【化１９】 上記式中、Ｍはナトリウム、Ｒ１〜Ｒ４は下記表に示す
通りである。
【０２８１】 実施例　　　　　　Ｒ１　　　　　　　　　　　　Ｒ２
　　　　　　　　Ｒ３　　　　Ｒ４２２　　　　４−Ｆ
−Ｃ６Ｈ４　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　Ｃ６Ｈ５　　　　Ｈ２
３　　　　４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４　　ｉ−Ｃ３Ｈ７　　Ｃ６
Ｈ５　　ＣＨ３２４　　　　４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４　　ｉ−
Ｃ３Ｈ７　　Ｃ６Ｈ５　　ＣＨ２ＣＨ３２５　　　　４
−Ｆ−Ｃ６Ｈ４　　Ｃ−Ｃ３Ｈ５　　Ｃ６Ｈ５　　ＣＨ
３２６　　　　４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４　　ＣＨ２ＣＨ３　　
Ｃ６Ｈ５　　ＣＨ３
【０２８２】実施例２７ 　　本実施例は、反応式９に関する。特に断らない限り
、すべての反応はアルゴンの静的な雰囲気下で行い、磁
気撹拌した。試薬はすべて市販のものであり、アルドリ
ッチ・ケミカルから入手した。乾燥ＴＨＦおよびＥｔ２
Ｏは、ベンゾフェノンのナトリウムケチルをアルゴン下
で蒸留することにより得た。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２は、Ｃａ
Ｈ２を窒素下で蒸留することにより得た。ピリジンおよ
びジオキサンは、アメリカン・バーディック・アンド・
ジャクソン（Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｂｕｒｄｉｃｋ　　
ａｎｄ　　Ｊａｃｋｓｏｎ）から入手し、４Åモレキュ
ラーシーブ上で貯蔵した。フラッシュクロマトグラフィ
ー分離は、すべてイーメルクシリカゲル（６０、粒径、
０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いて行った。反応の
モニタリングは、０．２５ｍｍイーメルクシリカゲルプ
レート（６０Ｆ２５４）を用いたＴＬＣにより行った。
【０２８３】Ａ．２−メチル−１−（２−アミノフェニ
ル）−１−プロパノン： 乾燥Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中のアントラニロニトリル（
８．５０７ｇ、７２．０ミリモル）の冷（０℃）溶液を
、ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（Ｅｔ２Ｏ中に
２．０Ｍ、１００ｍｌ、２００ミリモル）で１５分間か
けて滴下処理した。添加完了後、混合物を室温に温め、
撹拌を４．５時間続けた。この溶液を０℃に再冷却し、
１０％ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を加えて注意深く反応停止
させた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、０℃に
再冷却し、固体ＮａＯＨ（２５ｇ）を加えて塩基性にし
た。水層をＥｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出し、エー
テル抽出物を集めて食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を蒸発させ、得ら
れた粗製の生成物を溶離用溶媒混合物としてヘキサン中
の１５％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラム（５０ｃ
ｍ×２００ｃｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけて化合物Ａを金−黄色の油状物として得た（収量１
０．９１６ｇ、９２％）。Ｒｆ＝０．３２（２０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）。純粋な化合物Ａはまた、上記粗
製の生成物を直接蒸留する（沸点８６〜９１℃／０．５
トル）ことによっても収率はわずかに小さい（７５％）
ながらも得ることができる。 微量分析（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯとして）：計算値（％）：
Ｃ７３．５８、Ｈ８．０３、Ｎ８．５８実測値（％）：
Ｃ７３．５７、Ｈ８．０１、Ｎ８．９４
【０２８４】Ｂ
．３−［［２−（２−メチル−１−オキソプロピル）フ
ェニル］アミノ］−３−オキソプロピオン酸エチルエス
テル： 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の化合物Ａ（５．００
０ｇ、３０．６ミリモル）および乾燥ピリジン（７．４
ｍｌ、７．２ｇ、９１．５ミリモル）の混合物を、−７
８℃にてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のエチルマロニル
クロライド（アルドリッチ、テクニカルグレード、４．
６２ｇ、１００％純度に基づいて３０．７ミリモル）の
溶液で１５分間かけて滴下処理した。添加３０分後、反
応液をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で反応停止させ、室温に温め
た。この混合物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）で抽出し、有
機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）、５％ＨＣｌ（５０ｍｌ
）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、および食塩水（５０ｍｌ）で
順番に洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、濃縮して赤−褐色の油状物を得た。得られた粗製の油
状物を、溶離液としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを
用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけて化合物Ｂをほぼ無色の油状物として得た；収量５
．６２０ｇ（６６％）。Ｒｆ＝０．４９（４９％、ヘキ
サン中）。 微量分析（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４として）：計算値（％）
：Ｃ６４．９６、Ｈ６．９１、Ｎ５．０５実測値（％）
：Ｃ６４．９４、Ｈ６．８０、Ｎ６．４０
【０２８５】
Ｃ．２−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチル）−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル：無水ＥｔＯＨ（６
５ｍｌ）中の化合物Ｂ（４．５５５ｇ、１６．４ミリモ
ル）の溶液をＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａの溶液（２１重量
％、１．８ｇ、６．８ミリモル）で処理し、混合物を室
温で５分間撹拌し、ついで５分間還流した。この溶液を
冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と５０％飽和ＮＨ４
Ｃｌ（１５０ｍｌ）とに分配した。層を震盪し、分離し
、有機層を食塩水（２×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
た（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、溶媒を除去して固体を得
、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して化合物Ｃ
（２つの収分）を細かな白色針状晶として得た。収量：
３．９５０ｇ（９３％）。Ｒｆ＝０．１６（４０％Ｅｔ
ＯＡｃ、ヘキサン中）。融点：１９５．２〜１９６．８
℃。 微量分析（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３として）：計算値（％）
：Ｃ６９．４８、Ｈ６．６１、Ｎ５．４０実測値（％）
：Ｃ６９．４７、Ｈ６．６１、Ｎ５．３８
【０２８６】
Ｄ．３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−キノリノール：乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中
のＬｉＡｌＨ４（１．６２４ｇ、４２．８ミリモル）の
冷（０℃）スラリーに固体としての化合物Ｃ（１０．０
００ｇ、３８．６ミリモル）を少しずつ加えた（注意：
激しくＨ２発生）。０℃で４５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ
（７５ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｌ）を順
番に加えて溶液を注意深く反応停止させた。この混合物
をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物
をプールして食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（
Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色の固体を得た
。この固体残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して化合物Ｄを
薄黄色の不定形固体（２つの収分）として得た（収量：
７．８０３ｇ、９３％）。Ｒｆ＝０．１８（１：１／ア
セトン：ヘキサン）。融点：１４９．５〜１５２．０℃
。 微量分析（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２として）：計算値（％）
：Ｃ７１．８６、Ｈ６．９６、Ｎ６．４５実測値（％）
：Ｃ７１．６１、Ｈ６．９４、Ｎ６．３１
【０２８７】
Ｅ．２−ヒドロキシ−４−（１−メチルエチル）−３−
キノリンカルボキシアルデヒド：ＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍｌ）中の化合物Ｄ（３．０００ｇ、１３．８ミリモル
）およびＭｎＯ２（アルドリッチ、活性型、４．０２ｇ
、４６．２ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌し
た。この反応液をさらにＭｎＯ２（３．００ｇ、３４．
５ミリモル）で処理し、ついで混合物を３日間還流した
。室温に冷却した後、溶液をセライトパッドで濾過し、
ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液溶媒を蒸発させて緑色が
かった固体を得、これをアセトン中に溶解し、シリカゲ
ルのプラグ（１００ｇ）で濾過し、アセトン：ヘキサン
（１：１）で洗浄した。濾液をストリッピングし、得ら
れた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して化合物
Ｅ（２つの収分）を鮮黄色の結晶（２．５１２ｇ、８５
％収率）として得た。Ｒｆ＝０．４４（１：１／アセト
ン：ヘキサン）。融点：１７７．０〜１７９．０℃。 微量分析（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２として）：計算値（％）
：Ｃ７２．５４、Ｈ６．０９、Ｎ６．５１実測値（％）
：Ｃ７２．４２、Ｈ６．０３、Ｎ６．３２
【０２８８】
Ｆ．４−（１−メチルエチル）−２−［［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］オキシ］−３−キノリンカルボ
キシアルデヒド： 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍｌ）中の化合物Ｅ（１．９６
１ｇ、９．１ミリモル）および乾燥ピリジン（２．２０
ｍｌ、２．１５ｇ、２７．２ミリモル）の鮮黄色の溶液
を０℃に冷却し、ついで正味の無水トリフルオロメタン
スルホン酸（１．８０ｍｌ、３．０２ｇ、１０．７ミリ
モル）で５分間かけて滴下処理した。０℃で１．７５時
間撹拌した後、得られた黄褐色の溶液をＥｔ２Ｏ（１０
０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ）とに分配した
。層を震盪し、分離し、有機層を食塩水（５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ストリッピ
ングした。得られた残渣を、溶離用溶媒混合物としてヘ
キサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラム
（５０ｃｍ×１６０ｃｍ）上のフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて化合物Ｆを白色固体として得た。この固
体をヘキサンから再結晶して生成物を立方晶系の結晶と
して得た（収量２．８３６ｇ、９０％）。Ｒｆ＝０．３
４（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。融点：６９〜７
１℃。 微量分析（Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４Ｓとして）：計算値
（％）：Ｃ４８．４１、Ｈ３．４８、Ｎ４．０３、Ｆ１
６．３３、Ｓ９．２３実測値（％）：Ｃ４８．４０、Ｈ
３．２６、Ｎ３．７９、Ｆ１６．０４、Ｓ９．１８
【０
２８９】Ｇ．２−（４−フルオロフェニル）−４−（１
−メチルエチル）−３−キノリンカルボキシアルデヒド
： 乾燥ジオキサン（３５ｍｌ）中の化合物Ｆ（２．０００
ｇ、５．７６ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ト
リブチルスタナン（２．４００ｇ、６．２３ミリモル；
−７８℃で対応リチウムまたはグリニャール試薬をＥｔ
２Ｏ中でトリ−ｎ−ブチルチンクロライドと反応させる
ことにより調製）、無水ＬｉＣｌ（８３２ｍｇ、１９．
６ミリモル）、およびＢＨＴ（５０ｍｇ）の混合物を室
温で（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（２００ｍｇ、０．１７ミリモ
ル）で処理した。反応液の温度を２時間かけてゆっくり
と１００℃に上昇させ、加熱を１３時間続けた。得られ
た黒ずんだ混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍ
ｌ）とＨ２Ｏ（７５ｍｌ）とに分配した。層を震盪し、
分離し、有機層をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）、１５％ＮＨ４Ｏ
Ｈ（７５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、および食塩水（
５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、ストリッピングした。残留した黄色の油状物を
、溶離溶媒混合物としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ
を用いたシリカゲルカラム（５０ｃｍ×１５０ｃｍ）上
のフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望の生成物
を薄黄色の油状物（放置すると固化した）として得た。 この固体をヘキサン（２つの収分）から再結晶して化合
物Ｇを薄黄色の針状晶として得た（収量：１．５９７ｇ
、９５％）。Ｒｆ＝０．４５（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキ
サン中）。融点：６９．３〜７１．５℃微量分析（Ｃ１
９Ｈ１６ＦＮＯとして）：計算値（％）：Ｃ７７．７９
、Ｈ５．５０、Ｎ４．７８、Ｆ６．４８実測値（％）：
Ｃ７７．８３、Ｈ５．４４、Ｎ４．８２、Ｆ６．４３
【
０２９０】本明細書において使用した略語は下記の通り
である。 ＨＯＡｃ：酢酸 Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＥｔＯＨ：エタノール ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム ＬｉＡｌＨ４：水素化リチウムアルミニウムＤＩＢＡＬ
−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウムＤＭＦ：ジメチ
ルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド ＥｔＯＮａ：ナトリウムエトキシド ＫＯＢｕｔ：カリウムｔ−ブトキシド ＮａＨ：水素化ナトリウム ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＬｉＴＭＰ：リ
チウムテトラメチルピペリジドＬｉＮ（ＴＭＳ）２：リ
チウムビストリメチルシリルアミド ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ：ヒドロキシルアミン塩酸塩ＮＨ４
ＯＡｃ：酢酸アンモニウム Ｃｕ（ＯＡｃ）２：酢酸（ＩＩ）銅
【０２９１】ＭｅＯＨ：メタノール Ｐｄ：パラジウム Ｐｔ：白金 Ｒｕ：ルテニウム ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム ＢＳＴＦＡ：ビス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド ＴＭＳＢｒ：トリメチルシリルブロマイドＮＭＯ：４−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシドＴＰＡＰ：テトラプロ
ピルアンモニウムパールテネートＰｄ／Ｃ：パラジウム
／炭素 ＢＨＴ：ブチル化ヒドロキシトルエン ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド（Ｍ
ｅＯ）２ＰＯＣＨＮ２：ジメチルジアゾメチルホスホネ
ート ＣＨＣｌ３：クロロホルム
【０２９２】Ｂｕ３ＳｎＨ：トリ−ｎ−ブチルチンハイ
ドライド Ｂｕ４ＮＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライドＡ
ＩＢＮ：α，α’−アザイソブチリルニトリルＴＥＡ：
トリエチルアミン ＣｌＳｉ（ｔ−ブチル）Ｐｈ２：ｔ−ブチルジフェニル
シリルクロライド ＣｌＳｉ（ｔ−ブチル）Ｍｅ２：ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド ＣｌＳｉＰｈ３：トリフェニルシリルクロライドＨＦ：
フッ化水素酸 ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸ＣＦ３
ＣＯ３Ｈ：ペルオキソトリフルオロ酢酸ｔ−ブチルＬｉ
（またはｔ−ＢｕＬｉ）：ｔ−ブチルリチウム ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ａｍは結合側鎖； Ｘは架橋鎖； Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なって、それぞれ独立
    して、（ｉ）水素、（ｉｉ）アルキル、（ｉｉｉ）アリ
    ール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アラルキル、（
    ｖｉ）アラルコキシ、（ｖｉｉ）アルケニル、（ｖｉｉ
    ｉ）シクロアルケニル、および（ｉｘ）ヘテロシクロ； Ｒ３は、（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ
    ）アリール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アルコキ
    シ、（ｖｉ）アラルキル、（ｖｉｉ）アラルコキシ、（
    ｖｉｉｉ）アルケニル、（ｉｘ）シクロアルケニル、（
    ｘ）ハロ置換アルキル、（ｘｉ）アダマンチル、および
    （ｘｉｉ）ヘテロシクロ； Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ
    ）アリール、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）アルコキ
    シ、（ｖｉ）アラルキル、（ｖｉｉ）アラルコキシ、（
    ｖｉｉｉ）アルケニル、（ｉｘ）シクロアルケニル、（
    ｘ）アダマンチル、（ｘｉ）ハロゲン、（ｘｉｉ）ハロ
    置換アルキル（トリフルオロメチルなど）、および（ｘ
    ｉｉｉ）ヘテロシクロ（チエニル、ベンゾジオシキソリ
    ルなど）； またはＲ３およびＲ４は互いに結合して、−（ＣＨ２）
    ｐ−、【化２】 または（ＣＨ＝ＣＨ）２を形成してもよい；ただしＡｍ
    がまたはそのδラクトン体であるとき、Ｒ３とＲ４は（
    ＣＨ＝ＣＨ）２ではない；Ｒ６は水素または低級アルキ
    ル；Ｒ８は水素、低級アルキル、アルカリ金属またはア
    ルカリ土類金属、ｎは０または１、ｐは３、４または５
    、ｑは０、１、２または３およびｒ０、１、２または３
    ；ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１
    個はアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルま
    たはヘテロシクロ、またはＲ３とＲ４のどちらか１方は
    アダマンチルであるかまたはＲ３とＲ４が互いに結合し
    て、−（ＣＨ２）ｐ−、 【化３】 または（ＣＨ＝ＣＨ）２、またはＲ４はハロゲン］で示
    されるキノリンおよびピリジン構造を有する化合物。
  2. 【請求項２】　　結合側鎖Ａｍがホスフィン酸およびそ
    の塩類である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　結合側鎖Ａｍが、 ［式中、Ｒ５およびＲ７は独立して水素、低級アルキル
    、アルカリ金属塩イオンおよびアルカリ土類金属塩イオ
    ン；およびＲ６は水素または低級アルキル］である請求
    項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　結合側鎖Ａｍがジヒドロキシ酸および
    その塩類である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　結合側鎖Ａｍが、 ［式中、Ｒ１は水素または低級アルキル；およびＲ２は
    水素または低級アルキル、すなわち遊離酸形状あるいは
    医薬的に許容しうる加水分解できるエステル形状または
    そのδラクトン体、またはアルカリ金属塩イオンもしく
    はアルカリ土類金属塩イオン］である請求項４に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】　　架橋鎖Ｘが−（ＣＨ２）ａ［ａは１、
    ２または３］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２
    Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　架橋鎖Ｘが−（ＣＨ２）ａ［ａは１、
    ２または３］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２
    Ｏ−である請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　架橋鎖Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−で
    ある請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　架橋鎖Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である
    請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　架橋鎖Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−
    である請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】　　架橋鎖Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−であ
    る請求項７に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】　　下記名称の請求項１に記載の化合物
    。 （Ｓ）−４−　［　［　［　４−（４−フルオロフェニ
    ル）−２−　（１−メチルエチル）−５Ｈ−インデノ　
    ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］エチニル］ヒドロ
    キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸二ナトリ
    ウム塩（Ｓ）−４−　［　［　［４−　（４−フルオロ
    −３−メチルフェニル）−２−　（１−メチルエチル）
    −６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキ
    シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸二ナトリウ
    ム塩（Ｓ）−４−　［　［　［４−　（４−フルオロフ
    ェニル）−５，６−ジヒドロ−２−　（１−メチルエチ
    ル）ベンゾ　［ｈ］キノリン−３−イル］エチニル］ヒ
    ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸二ナ
    トリウム塩（Ｓ）−４−　［　［　［６−　（１，３−
    ベンゾジオキソール−４−イル）−４−　（４−フルオ
    ロフェニル）−２−　（１−メチルエチル）−３−ピリ
    ジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
    ドロキシブタン酸二ナトリウム塩 （Ｓ）−４−　［　［　［６−　（１，３−ベンゾジオ
    キソール−５−イル）−４−　（４−フルオロフェニル
    ）−２−　（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］エ
    チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
    タン酸二ナトリウム塩 （Ｓ）−４−　［　［　［４−　（４−フルオロフェニ
    ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−　（１−メ
    チルエチル）−３−キノリニル］エチニル］ヒドロキシ
    ホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸二ナトリウム
    塩（Ｓ）−４−　［　［　［４−　（４−フルオロ−３
    −メチルフェニル）−２−　（１−メチルエチル）−３
    −キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−
    ３−ヒドロキシブタン酸・１−オキシド （Ｓ）−４−　［　［　［４−　（１，１−ジメチルエ
    チル）−２−　（４−フルオロフェニル）−３−キノリ
    ニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
    ロキシブタン酸二ナトリウム塩 （Ｓ）−４−　［　［　［２−　（４−フルオロ−３−
    メチルフェニル）−４−　（１−メチルエチル）−３−
    キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
    −ヒドロキシブタン酸ナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−　［４−　（４−フルオロ
    −３−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
    ６−フェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキ
    シ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 （Ｓ）−４−　［　［　［　４−（４−フルオロフェニ
    ル）−６，７−ジヒドロ−２−　（１−メチルエチル）
    −５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］
    ピリジン−３−イル］メトキシ］ヒドロキシホスフィニ
    ル］−３−ヒドロキシブタン酸二ナトリウム塩 （Ｓ）−４−　［　［　［　４−（４−フルオロフェニ
    ル）−５−メチル−２−　（１−メチルエテニル）−６
    −フェニル−３−ピリジニル］メトキシ］ヒドロキシホ
    スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸二ナトリウム塩
  13. 【請求項１３】　　請求項１に記載の化合物およびその
    医薬的に許容しうる担体からなるコレステロール低下ま
    たは脂質低下用組成物。
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