CZ294296B6 - Způsob výroby R- nebo S-isomeru trisubstituovaného ethanu a alfa, beta-nenasycený olefin - Google Patents

Abstract

Způsob výroby R- nebo S-isomeru trisubstituovaného ethanu obecného vzorce 2, kde Ar, R.sup.3.n. a R.sup.4.n., které mohou být stejné nebo různé, znamenají každá C.sub.6-12.n. monocyklickou nebo bicyklickou arylovou skupinu, C.sub.1-9.n. monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu, které mohou být substituované, Aux je zbytek cyklického nebo acyklického sultamu, alkoholu nebo aminu obsahujícího jedno nebo více homochirálních center a vlnovka znamená, že konfigurace skupiny -CH(R.sup.3.n.)- je buď R, nebo S, při kterém uvede do reakce olefin vzorce 1, kde Ar, R.sup.4.n. a Aux mají význam definovaný výše, s organokovovým činidlem obsahujícím skupinu R.sup.3.n. definovanou výše, a získaný meziprodukt se štěpí působením thiolu obecného vzorce RSH, kde R je C.sub.1-4 .n.alkyl nebo C.sub.6-12.n. aryl C.sub.1-3.n. alkyl, v přítomnosti báze, za získání thioesteru, jehož dekarbonylací se získá požadovaný R- nebo S-isomeru obecného vzorce 2. Součástí řešení jsou také .alfa.,.beta.-nenasycené olefiny jako meziprodukty.ŕ

Description

Způsob výroby R- nebo S-isomeru trisubstituovaného ethanu a α,β—nenasycený olefin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby R- nebo S-isomeru trisubstituovaného ethanolu a meziproduktů pro tento způsob.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 626 039 (CELTECH) se popisují triarylethan-(±)-4[l-(cykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyI]pyridinové deriváty obecného vzorce

Y

R'

R‘ kde Y znamená methoxyskupinu, -O-R² znamená cyklopentyloxyskupinu, R³ znamená fenyl a R⁴ znamená 4-pyridyl. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obsahují asymetrický atom uhlíku, který je ve vzorci označen hvězdičkou, mohou uvedené látky existovat jako R- nebo S-isomery. Oba isomery jsou při perorálním podávání účinnými selektivními inhibitory isoenzymy fosfodiesterázy IV, PDE IV. Tento enzym hraje důležitou úlohu při hydrolýze adenosin-3',5'-cyklického monofosfátu, cAMP v leukocytech při zánětech a v hladkých svalech dýchacích cest. Je možno očekávat, že každý z isomerů jako selektivní inhibitor PDE IV bude mít léčebný účinek při zánětlivých chorobách, například při asthmatu, a to jak svým protizánětlivým, tak svým bronchodilatačním působením.

Přestože je možno R- i S-isomery izolovat z odpovídající směsi, například tvorbou diastereomerních derivátů nebo pomocí chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie, tento postup není příliš vhodný zejména v případě průmyslového využití, při němž je obtížné získat materiál s přijatelnou enanciomemí čistotou pro klinické použití v dobrém výtěžku. Vynález má za úkol navrhnout enancioselektivní postup s využitím nových chirálních meziproduktů pro přímé získání jednotlivých isomerů ve vysokém výtěžku s přebytkem enanciomeru ee nejméně 98 %. Způsob by měl být využitelný obecněji pro výrobu chirálních triarylethanových derivátů s hodnotou ee 95 % nebo vyšší.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby R- nebo S-isomeru trisubstituovaného etheru obecného vzorce 2:

Ar-CHCH₂R⁴ kde Ar, R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každá C6_i2 monocyklickou nebo bicyklickou arylovou skupinu Ci_₉ monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu

-1 CZ 294296 B6 obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík, nebo takovou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵ zvolenými ze skupiny fluor, chlor, brom a jod, C(_6 alkyl, Ci_6 alkylamino, Ci_6 hydrocyalkyl, Ci_6 alkylthio, Ci_6 alkoxy, C5_7 cykloalkoxy, Ci_6 halogenalkyl, Ci_6 alkylamino, amino, Ci_<> aminoalkyl, di(Ci_6 alkyl)amino, nitro, kyano, hydroxyl, formyl, karboxyl, Ci_6 alkanoyl, thiol, thioCi_6 alkyl, sulfonyl, Ci_6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_6 alkylaminosulfonyl, di(Ci_6 alkyl)aminosulfonyl, karboxamido, Ci_e alkylaminokarbonyl, di(Ci_6 alkyl)aminokarbonyl, sulfonylamino, Ci_6 alkylsulfonylamino, di(Ci_6 alkyl)sulfonylamino, aminosulfonylamino, alkylaminosulfonylamino, di(Ci_6 alkyl)aminosulfonylamino, C]_6 alkanoylamino, Cj_6 alkanoylamino Ci^ alkyl a Ci_6 alkoxykarbonylamino, a skupiny -CO2Alk², kde Alk² je Cj_8 alkyl, Ci_₈ alkyl, C6_₁₂ aryl Cj_₈ alkyl, C6-i₂ aryl, C₆_i₂ aryloxy C]_₈ alkyl, Ci_₈ alkanoyloxy Ci_₈ alkyl, nebo C₆-i₂ aryloxy Ci_s alkyl; nebo kde dva substituenty R⁵ spolu tvoří skupinu C₂_6 alkylendioxy a vlnovka znamená, že konfigurace skupiny -CH(R³)- je buď R, nebo S, při kterém je nejprve uvede do reakce olefin vzorce 1

Ar-CH=C(R⁴)COAux (1), kde Ar a R⁴ mají význam definovaný výše a Aux je zbytek R- nebo S- chirální pomocné skupiny, s organokovovým činidlem obsahujícím skupinu R³ definovanou výše za získání triarylethanového derivátu obecného vzorce 3

Ar-CHCH(R⁴)COAux (3), kde Ar, R³, R⁴, a Aux mají význam definovaný výše, a potom se ve druhém stupni triarylethanový derivát obecného vzorce 3 štěpí působením thiolu obecného vzorce RSH, kde R je C]_4 alkyl nebo C₆_]₂ aryl Ci_₃ alkyl, v přítomnosti báze, za získání thioesteru obecného vzorce 4

Ar-CHCH(R⁴) COSR

(4), kde Ar, R³, R⁴, a R mají význam definovaný výše, a v posledním stupni se provede dekarbonylace thioesteru obecného vzorce 4 převedením na odpovídající karboxylovou kyselinu a její dekarboxylaci za vzniku požadovaného R- nebo S- isomeru obecného vzorce 2.

Výhodný je způsob, při kterém se navíc provede krok vytvoření soli R- nebo S- isomeru obecného vzorce 2.

Výhodný je dále způsob, při kterém se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučenin, kde isomer vzorce 2 je (R)-(+)-4-[(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethylj-pyridin; a jako sloučeniny vzorce 1 se použije (E)-N-[(3-cyklopentyloxy-^4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-propenoyI]-( 1R)-10,2-bomansultam.

Předmětem vynálezu jsou také jako meziprodukty následující látky: α,β-nenasycený olefin obecného vzorce 1, kde Ar a R⁴ jsou jak definováno výše a Aux znamená zbytek cyklického nebo acyklického sultamu, alkoholu nebo aminu, obsahujícího jedno nebo více homochirálních center; α,β-nenasycený olefin obecného vzorce 1, kde Aux znamená zbytek chirálního R- nebo Ssultamu, výhodněji N-(1R)-10,2-bomansultam nebo N-(1S)-10,2-bomansultam; α,β-nenasycený olefin obecného vzorce 1 kde R⁴ znamená monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující dusík popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵, s výhodou kde R⁴ znamená pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵; α,β-nenasycený olefin obecného vzorce 1, kde Ar znamená monocyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵, s výhodou kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵, s výhodou kde Ar znamená skupinu 3-cyklopentyloxy-^k-methoxyfenyl nebo skupinu fenyl.

-2CZ 294296 B6

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce 1 mohou tvořit geometrické i chirální isomery, přičemž vynález zahrnuje všechny tyto isomery. Isomer, který bude zvolen pro použití při provádění způsobu podle předloženého vynálezu, bude určovat povahu výsledného isomeru obecného vzorce 2. Například na obrázku 1 je znázorněn postup, v němž jsou v použité sloučenině obecného vzorce 1 skupina Ar (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) a skupina R⁴ (4—pyridyl) ve vzájemné konfiguraci cis (E). V tomto příkladu bude v případě použití isomeru R jako chirální pomocné složky (R* na obr. 1) výsledná sloučenina obecného vzorce 2 rovněž R-isomer.

V případě, že se v tomtéž příkladu užije sloučenina obecného vzorce 1, v níž Ar a R⁴ jsou navzájem v konfiguraci trans (Z), vzniká odpovídající S-isomer obecného vzorce 2. Další stereochemické kombinace Ar, R⁴ a Aux jsou z toho, co bylo uvedeno, zcela zřejmé a určitou konfiguraci je tedy možno zvolit již na počátku postupu v závislosti na povaze skupin Ar, R⁴ a Aux tak, aby bylo dosaženo optimálního postupu pro získání požadovaného isomeru obecného vzorce 2.

V prvním stupni několikastupňového postupu podle vynálezu je možno použít jako organokovovou reakční složku s obsahem skupiny R³ například Grignardovo reakční činidlo obecného vzorce R³MgHal, kde Hal znamená atom halogenu, například atom bromu nebo organolithnou sloučeninu R³Li. V případě, že se užije Grignardovo reakční činidlo, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti činidla pro tvorbu komplexů, například v přítomnosti komplexů bromidu měďného a dimethylsulfidu nebo v přítomnosti chloridu měďného. Reakci je možno provádět v inertním rozpouštědle, například v acyklickém nebo cyklickém etheru, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při nízkých teplotách, například přibližně -70 až 0 °C. Reakci je možno ukončit přidáním elektrofilní sloučeniny, například donoru vodíku, jako vodního roztoku chloridu amonného při nižší teplotě, například -30 až -20 °C.

Ve druhém stupni postupu je možno jako thiol použít například sloučeninu obecného vzorce RSH, kde R znamená organickou skupinu, například alkylovou skupinu, jako alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například ethyl nebo propyl nebo aralkyl, například s obsahem 6 až 12 atomů uhlíku v arylové skupině a 1 až 3 atomů uhlíku v alkylové skupině, jako je například benzyl. Jako bázi je možno použít organokovovou bázi, kterou může být organolithná báze jako alkyllithium, například n-butyllithium. Reakci je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, například v etheru jako cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu při nižší teplotě, například přibližně 0 °C až teplotě místnosti, například 0 až 25 °C.

V posledním stupni postupu je možno dosáhnout dekarbonylace meziproduktu obecného vzorce 4 zahřátím sloučeniny v přítomnosti báze a pak okyselením přibližně pH 4 až 6 při vyšší teplotě, například za varu pod zpětným chladičem. Jako bázi je možno použít například anorganickou bázi jako hydroxid, například hydroxid sodný nebo draselný v rozpouštědle, například v alkoholu jako ethanolu. Jakmile je reakce s bází ukončena, je možno směs okyselit na požadované pH, například přidáním anorganické kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové za současného zahřátí, čímž se získá požadovaný isomer obecného vzorce 2.

V této části postupu se thioesterový meziprodukt obecného vzorce 4 nejprve převede na odpovídající karboxylovou kyselinu tak, že se skupina -SR nahradí skupinou -OH. U karboxylové kyseliny dochází k samovolné dekarboxylaci na odpovídající R- nebo S-isomer při teplotě místnosti nebo zahřátím na teplotu varu pod zpětným chladičem, zvláště v případě, že skupina R⁴ je skupina, deficientní pokud jde o elektrony, jako 2-pyridyl nebo 4-pyridyl. V případě, že k samovolné dekarboxylaci nedochází, může být zapotřebí karboxylovou kyselinu izolovat a silně zahřát až na teplotu tání nebo uskutečnit chemickou dekarboxylaci například převedením kyseliny na odpovídající aldehyd a zpracováním tohoto aldehydu působením katalyzátoru, například Wilkinsonova katalyzátoru /RhCl(Ph₃P)₃/ nebo Rh(CO)(PPh₃)₂Cl, kde Ph znamená fenyl v přítomnosti l,3-bis(difenylfosfin)propanolu v inertním rozpouštědle, například toluenu při vyšší teplotě, například při teplotě přibližně 100 °C. Aldehyd je z kyseliny možno získat jakýmkoliv běžným způsobem, například redukcí kyseliny na odpovídající alkohol, například působením hydridu,

-3CZ 294296 B6 jako lithiumaluminiumhydridu nebo hydroborátu sodného s následnou oxidací alkoholu na aldehyd při použití oxidačního činidla, jako pyridiniumchlorchromanu, pyridiniumdichromanu nebo Jonesova reakčního činidla.

V případě potřeby je možno vícestupňový postup podle vynálezu uskutečnit bez izolace thioesterového meziproduktu obecného vzorce 4.

Ve svrchu uvedených stupních způsobu podle vynálezu je možno sledovat průběh a ukončení jakéhokoliv reakce při použití příslušných analytických metod, například využitím NMR nebo analytické chromatografie, například chromatografie na tenké vrstvě.

Způsob podle vynálezu je zvláště účinný v případě, že R⁴ ve výchozí látce obecného vzorce 1 je skupina, odnímající elektrony. Takovou skupinou může být například heteroarylová skupina o 5 nebo 6-členech v kruhu, obsahující dusík, jako imidazolyl nebo pyridyl, zvláště 2-pyridylová nebo 4-pyridylová skupina.

Ve výchozích látkách obecného vzorce 1 může být zbytkem chirální pomocné látky ve významu Aux například zbytek cyklického nebo acyklického sultamu, alkoholu nebo aminu s obsahem alespoň jednoho homochirálního středu. Jako sultamy je možno užít například R- nebo S-10,2bomansultam. Vhodnými alkoholy jsou například alkoholy, odvozené od mentolu, jako R- nebo S-8-fenylmentol nebo kafr. Z aminů je možno uvést například oxazoliny, jako oxazolidinony, efedriny a prolinoly. Obecně je skupina Aux s výhodou zbytek R- nebo S-sultamu, zvláště Rnebo S-10,2-bomansultamu.

Ze zvláště vhodných sloučenin obecného vzorce 1 je možno uvést následující látky:

(E)-N-/3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl/-(LR)-10,2bomansultam, (Z)-N-/3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl/-( 1R)-10,2— bomansultam, (E)-N-/3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl/-( 1 S)-l 0,2bomansultam, (Z)-N-/3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4—pyridyl)propenoyl/-( 1 S)— 10,2— bomansultam, (E)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-( 1 R)-l 0,2-bomansultam, (Z)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-(lR)-l 0,2-bomansultam, (E)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-( 1 S)-l 0,2-bomansultam, a (Z)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-( 1 S)-l 0,2-bomansultam.

Výchozí látky obecného vzorce 1 je možno připravit reakcí aktivního derivátu kyseliny obecného vzorce 5

Ar - CH = C(R⁴)CO₂H (5), například halogenidu kyseliny, jako chloridu kyseliny s pomocnou látkou Aus-H v R- nebo S-formě podle potřeby v přítomnosti báze, jako hydridu sodíku v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Aktivní deriváty kyseliny je možno připravit z odpovídající kyseliny běžnými postupy. Například v případě, že se požaduje chlorid kyseliny, je možno jej připravit reakcí příslušné kyseliny s thionylchloridem nebo oxalylchloridem v rozpouštědle, například dichlormethanem při teplotě 0 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem.

-4CZ 294296 B6

Chirální pomocné látky pro použití při uvedené reakci jsou běžně dodávané látky (například Aldrich Chemical CO.) nebo je možno je připravit ze známých sloučenin při použití obdobných postupů, jaké jsou užívány pro výrobu běžně dodávaných sloučenin.

Aktivní deriváty kyseliny obecného vzorce 5 je možno připravit reakcí aldehydu obecného vzorce 6

Ar-CHO (6) s esterem R⁴CH₂CO₂CH₂CH₃ v rozpouštědle, například v toluenu v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové nebo benzoové a v přítomnosti báze, jako piperidinu při vyšší teplotě, například za varu pod zpětným chladičem, výsledný ester se zmýdelní působením anorganické báze jako hydroxidu sodného v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při vyšší teplotě, například za varu pod zpětným chladičem.

Aldehydy obecného vzorce 6 jsou známé látky, například uvedené v evropském patentovém spisu EP 626 939 nebo je možno připravit anorganickými postupy, známými pro výrobu známých látek.

Dále budou podrobněji popsány významy skupin Ar, R³ a R⁴ v sloučeninách obecných vzorců 1, 2, 3 a 4.

Monocyklické nebo bicyklické ary love zbytky ve skupinách Ar, R³ nebo R⁴ zahrnují například arylové skupiny o 6 až 12 atomech uhlíku, které jsou popřípadě substituovány, může například jít o případně substituovaný fenyl, 1- nebo 2-naftyl, indenyl nebo isoindenyl.

V případě, že monocyklická nebo bicyklická arylová skupina ve významu Ar, R³ nebo R⁴ obsahuje jeden nebo větší počet heteroatomů, může jít například o heteroarylovou skupinu o 1 až 9 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou a obsahující například 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík. Obvykle může být heteroarylová skupina monocyklická nebo bicyklická. Z monocyklických heteroarylových skupin je možno uvést například 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Jako specifické příklady heteroarylových skupin ve významu Ar, R³ nebo R⁴ je možno uvést pyrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, N-ethylimidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, isobenzothienyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, nafityridinyl, pyrid/3,4-b/pyridyl, pyrido/3,2-b/pyridyl, pyrido/4,3-b/pyridyl, Chinolinyl, isochinolinyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl a 5,6,7,8-tetrahydroisochinolinyl.

Heteroarylové skupiny ve významu Ar, R³ nebo R⁴ mohou být spojeny se zbytkem molekuly přes atom uhlíku nebo heteroatomy. Například v případě, že skupina Ar, R³ nebo R⁴je pyridylová skupina, může jít o 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl. V případě thienylové skupiny může jít o 2thienyl nebo 3-thienyl a podobně v případě furylové skupiny může jít o 2-furyl nebo 3-furyl.

Arylové nebo heteroarylové skupiny ve významu Ar, R³ nebo R⁴ mohou být ještě dále substituovány jedním, dvěma, třemi nebo větším počtem substituentů R⁵. Substituent R⁵ je možno volit z atomu nebo skupiny R⁶ nebo -Alk¹ (R⁶)m, kde R⁶ znamená atom halogenu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou hydroxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, formyl HC(O)-, karboxyskupinu -CO2H, esterifikovanou karboxyskupinu, thiol, substituovaný thiol, některou ze skupin -C(O)Alk‘, -SO₃H, -SO₂Alk¹, -SO2NH2, -SO2NHAlk¹, -SO2N/Alk’/₂, -CONH₂, -CONHAlk¹, -CON(Alk¹)2, -NHSO2H, -NHSOzAlk¹, -N(SO2Alk')₂, -NHSO₂NHAlk', -NHSOzNÍAlk¹^, -NHC(O)Alk’ nebo

-5CZ 294296 B6

-NHC(O)OAlk' a Alk¹ znamená alkylenový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylenový nebo alkynylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušeným jedním, dvěma nebo třemi atomy kyslíku nebo síry nebo skupinami -S(O)_P- kde p je celé číslo 1 nebo 2, nebo skupinami -N(R⁸)-, a m je O nebo celé číslo 1,2 nebo 3.

V případě, že ve skupině -Alk’(R⁶)_m znamená m celé číslo 1, 2 nebo 3, je zřejmé, že substituent nebo substituenty R⁶ se mohou nacházet na jakoukoliv vhodném atomu uhlíku ve skupině -Alk¹.

V případě, že je přítomen více než jeden substituent R⁶, mohou tyto skupiny být stejné nebo různé a mohou se vyskytovat na tomtéž atomu uhlíku nebo na různých atomech uhlíku ve skupině Alk¹. Je zřejmé, že v případě, že m = O a není tedy přítomen žádný substituent R⁶ nebo v případě, že Alk¹ tvoří část jiné skupiny, například -SC^Alk¹, stává se alkylenový, alkenylenový nebo alkynylenový řetězec ve významu Alk¹ alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinou.

V případě, že R⁶ znamená substituovanou aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce -NH/Alk'(R^6a)m/, kde Alk¹ a m mají svrchu uvedený význam a R^13a má význam, uvedený svrchu pro R⁶ s výjimkou substituované aminoskupiny, substituované hydroxylové skupiny nebo substituované thioskupiny nebo skupinu -N/Alk¹(R^6a)m/₂, kde skupiny -Alk¹^¹³^ mohou být stejné nebo různé.

V případě, že R⁶ znamená atom halogenu, může jít například o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

V případě, že R⁶ znamená cykloalkoxyskupinu, může jít například o cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopentyloxyskupinu nebo cyklohexyloxyskupinu.

V případě, že R⁶ znamená substituovanou hydroxyskupinu nebo substituovanou thiolovou skupinu, může jít o skupinu -OAlk^R⁶^ nebo -SAlk¹^⁶³)^ kde Alk¹ . R^6a a m mají svrchu uvedený význam.

Esterifikované karboxylové skupiny ve významu R⁶ zahrnují skupiny obecného vzorce -CO₂Alk², kde Alk² je alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl nebo terc-butyl, aiylalkyl o 6 až 12 atomech uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, například případně substituovaný benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, 1-naftylmethyl nebo 2-naftylmethyl, dále aryl o 6 až 12 atomech uhlíku, například případně substituovaný fenyloxymethyl, fenyloxyethyl, 1-naftyloxymethyl nebo 2-nafiyloxymethyl, případně substituovaný alkanoyloxyalkyl o 1 až 8 atomech uhlíku v každé části, jako pivaloyloxymethyl, propionyloxyethyl nebo propionyloxyethyl nebo aroyloxyalkyl o 6 až 12 atomech uhlíku v aryloxyskupině a 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové skupině, jako případně substituovaný benzoyloxyethyl nebo benzoyloxypropyl. Případně substituenty na skupině Alk² zahrnují svrchu uvedené substituenty R⁵.

V případě, že Alk¹ je substituent R⁵ nebo je součástí tohoto substituentu, může jít například o methylenovou, ethylenovou, n-propylenovou, isopropylenovou, n-butylenovou, isobutylenovou, sek-butylenovou, terc-butylenovou, ethenylenovou, 2-propenylenovou, 2-butyenylenovou, 3-butenylenovou, ethynylenovou, 2-propynylenovou, 2-butynylenovou nebo 3-butynylenovou skupinu, popřípadě přerušenou jedním, dvěma nebo třemi atomy kyslíku nebo síry nebo skupinami -S(O)-, -S(O)₂- nebo -N(R⁷)-, kde R⁷ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl.

Zvláště vhodnými atomy nebo skupinami ve významu R⁵ jsou atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku jako methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina,hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hydroxymethyl nebo hydroxyethyl, alkylthio o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methylthiol nebo

-6CZ 294296 B6 ethylthiol, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina, cykloalkoxyskupina o 5 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopentyloxyskupina, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako trifluormethyl, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina, aminoskupina, aminoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako aminomethyl, nebo aminoethyl, dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části jako dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, formyl, karboxyl, skupina -CO₂Alk², kde Alk² má svrchu uvedený význam, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako acetyl, thiolová skupina, thioalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako thiomethyl nebo thioethyl, sulfonyl -SO₃H, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methylaminosulfonyl nebo ethylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako dimethylaminosulfonyl nebo diethylaminosulfonyl, karboxamidoskupina, -CONH₂, alkylaminokarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako methylaminokarbonyl nebo ethylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako dimethylaminokarbonyl nebo diethylaminokarbonyl, sulfonylaminoskupina -NHSO₂H, alkylsulfonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methylsulfonylaminoskupina nebo ethylsulfonylaminoskupina, dialkylsulfonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako dimethylsulfonylaminoskupinanebo diethylsulfonylaminoskupina, aminosulfonylaminoskupina -NHSO₂NH₂, alkylaminosulfonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methylaminosulfonylaminoskupina nebo ethylaminosulfonylaminoskupina, dialkylaminosulfonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako dimethylaminosulfonylaminoskupina nebo diethylaminosulfonylaminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jako acetylaminoskupina, alkanoylaminoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkanoylové i alkylové části, jako acetylaminomethyl nebo alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonylaminoskupina, ethoxykarbonylaminoskupina nebo terc-butoxykarbonylaminoskupina.

V případe potřeby mohou být dva substituenty R⁵ spolu vázány za vzniku cyklické skupiny, například cyklického etheru, jako alkylendioxyskupiny o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylenové části, například ethylendioxyskupiny.

Je zřejmé, že v případě přítomnosti dvou nebo většího počtu substituentů R⁵ nemusí jít o stejné atomy a/nebo skupiny. Substituenty R⁵ mohou být vázány na kterýkoliv atom v kruhu s výjimkou atomu, který je vázán na zbytek molekuly ve vzorci 3. Například v případě fenylové skupiny ve významu Ar může být substituent vázán v polohách 2, 3, 4, 5 nebo 6 relativně k atomu uhlíku, který je vázán na zbytek molekuly.

Svrchu uvedené látky mohou být při provádění způsobu podle vynálezu použity zvláště pro výrobu těch R- nebo S-isomerů obecného vzorce 2, které je možno vyjádřit obecným vzorcem 2a

R²O

kde

Y znamená atom halogenu nebo skupinu -OR¹, kde R¹ znamená alkyl, popřípadě substituovaný, R² znamená případně substituovaný alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl,

R³ a R⁴, stejné nebo různé znamenají monocyklickou nebo bicyklickou arylovou skupinu, popřípadě obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a vlnitá čára znamená, že skupina-CH(R³)- se může nacházet v konfiguraci R nebo S.

-7CZ 294296 B6

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce 3 znamená Y atom halogenu, může jít například o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce 3 znamená Y skupinu -OR¹, může R¹ znamenat například alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný, například případně substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl. Případně substituenty, které se mohou nacházet na skupinách ve významu R¹ zahrnují jeden nebo větší počet atomů halogenu, jako fluoru nebo chloru. Specifickými substituovanými alkylovými skupinami mohou být například -CH₂F, -CH₂C1, -CHF₂, -CHC1₂, -CF₃ nebo -CC1₃.

Alkylové skupiny, které mohou být představovány symbolem R² ve sloučenině obecného vzorce 3 zahrnují případně substituované alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, například o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl. Případné substituenty na těchto skupinách zahrnují 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, například o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Alkenylové skupiny ve významu R² ve sloučeninách obecného vzorce 3 zahrnují případně substituované alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, jako ethenyl, propen-l-yl a 2-methylpropen-l-yl. Případné substituenty jsou tytéž skupiny, které byly uvedeny svrchu pro R².

V případě, že R ve sloučeninách obecného vzorce 3 znamená případně substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkenyl, může jít například o cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl nebo o cykloalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující například jednu nebo dvě dvojné vazby, jako 2-cyklobuten-l-yl, 2-cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-lyl, 2,4-cyklopentadien-l-yl, 2-cyklohexen-l-yl, 3-cyklohexen-l-yl, 2,4-cyklohexadien-l-yl nebo 3,5-cyklohexadien-l-yl, přičemž cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina může být substituována 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl, hydroxyl nebo alkoxyskupina o 1 až 6, například o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Ve sloučeninách obecného vzorce 2a znamená Y s výhodou skupinu -OR¹, v níž R¹ specificky znamená případně substituovaný ethyl a zvláště případně substituovaný methyl. Vhodnými substituenty pro skupinu R¹ jsou zvláště 1, 2 nebo 3 atomy fluoru nebo chloru.

Výhodným významem pro R² je případně substituovaný methyl nebo cyklopentyl, zvláště výhodně znamená R² cyklopentylovou skupinu.

Zvláště vhodnými významy pro skupiny R³ nebo R⁴ ve sloučeninách obecného vzorce 2a jsou monocyklické arylové skupiny, případně obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů ze skupiny kyslík, síra a zvláště dusík, popřípadě substituované 1, 2, 3 nebo větším počtem substituentů R⁵. V těchto sloučeninách v případě, že skupinou ve významu Ar, R³ nebo R⁴ je heteroarylová skupina, jde s výhodou o monocyklickou heteroarylovou skupinu s obsahem dusíku, zvláště o šestičlennou heteroarylovou skupinu, obsahující dusík. Jako výhodný příklad je možno uvést, že skupiny R³ a R⁴ mohou znamenat šestičlennou heteroaiylovou skupinu, obsahující dusík. Výhodným významem pro R³ je monocyklická arylová skupina nebo monocyklická heteroarylová skupina, obsahující atom kyslíku nebo síry, výhodným významem pro R⁴ je šestičlenná heteroarylová skupina, obsahující dusík. Pokud jde o šestičlennou heteroarylovou skupinu s obsahem dusíku může jít o případně substituovaný pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl. Specifickými příklady mohou být případně substituované 2-pyridyl, 3-pyridyl a zvláště 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimi

-8CZ 294296 B6 dinyl, 2-pyrazinyl nebo 3-pyrazinyl. Monocyklickou arylovou skupinou může být fenylová skupina, popřípadě substituovaná a monocyklickou heteroarylovou skupinou, obsahující atom kyslíku nebo síry může být případně substituovaný 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl nebo 3-thienyl.

Zvláště vhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce 2a jsou takové sloučeniny, v nichž R³ a R⁴ znamenají pyridyl, s výhodou monosubstituovaný pyridyl a zvláště disubstituovaný pyridyl, nebo R³ znamená fenyl, thienyl nebo furyl nebo substituovaný fenyl, thienyl nebo furyl a R⁴ znamená pyridyl, s výhodou monosubstituovaný pyridyl a zvláště disubstituovaný pyridyl

V této zvláštní skupině sloučenin v případě, že R³ a/nebo R⁴ znamenají substituované fenylové skupiny, může jít o mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl, kde substituentem je atom nebo skupina ve svrchu uvedeném významu R⁵. V případě, že R³ a/nebo R⁴ znamenají monosubstituovaný fenyl, nachází se substituent v poloze 2, s výhodou v poloze 3 a zvláště v poloze 4 vzhledem k atomu uhlíku, jímž je fenyl připojen ke zbytku molekuly.

V případě, že ve sloučeninách obecného vzorce 2a znamenají R³ a/nebo R⁴ substituovaný pyridyl, může jít například o mono- nebo disubstituovaný pyridyl, jako mono- nebo disubstituovaný 2-pyridyl, 3-pyridyl a zvláště 4-pyridyl, substituovaný jedním nebo dvěma atomy nebo skupinami ve svrchu uvedeném významu R⁵, zvláště jedním nebo dvěma atomy halogenu, jako fluoru nebo chloru nebo methylovými zbytky, methoxyskupinami, hydroxyskupinami nebo nitroskupinami. Zvláště vhodnými pyridylovými skupinami k tomuto použití jsou 3-monosubstituovaný4—pyridyl nebo 3,5-disubstituovaný-4—pyridyl nebo 2- nebo 4-monosubstituovaný-3-pyridyl nebo 2,4-disubstituovaný-3-pyridyl.

Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro přípravu následujících látek:

(R) -(+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylethyl/pyridin, (S) -(-)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin, (R) -(+)-4-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin nebo (S) -(-)-4-/l-(3-cyklopentyloxy-A-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/pyridin.

Přítomnost některých substituentů ve sloučeninách obecného vzorce 2 může umožnit tvorbu solí těchto látek. Posledním stupněm enancioselektivního způsobu může tedy být tvorba takové soli, která je také zahrnuta do způsobu podle vynálezu. Tyto soli je možno vytvořit tak, že se uvede do reakce R- nebo S-isomer obecného vzorce 3 s příslušnou kyselinou nebo bází ve vhodném rozpouštědle, například v organickém rozpouštědle, jako je ether, při použití běžných postupů. Vhodné soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami, odvozené od anorganických nebo organických kyselin a soli, odvozené od anorganických a organických bází.

Adiční soli s kyselinami zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, alkylsulfonáty, například methansulfonáty, ethansulfonáty nebo isethionáty, arylsulfonáty, jako p-toluensulfonáty, besyláty nebo napsyláty, fosfáty, sulfáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, maleáty, fumaráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, tartráty a benzoáty.

Soli, odvozené od anorganických nebo organických bází zahrnují soli s alkalickými kovy, například soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli hořečnaté nebo vápenaté, soli s organickými aminy, jako morfoline, piperidinem, dimethylaminem nebo diethylaminem.

Zvláště vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce 2 jsou farmaceuticky přijatelné soli, zvláště farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

-9CZ 294296 B6

Praktické provedení vynálezu bude podrobněji osvětleno v následujících příkladech a tabulkách.

V příkladu 1 je podrobněji popsán postup, kterýje znázorněn na obr. 1 a na němž jsou vysvětleny jednotlivé stupně a meziprodukty, použité v průběhu provádění způsobu podle vynálezu. Všechny údaje při NMR byly získány v CDC1₃, není-li výslovně uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V příkladu 1 je ve stupních E, F a G znázorněn způsob podle vynálezu a sloučenina ze stupně D, část ii) je meziprodukt podle vynálezu.

Stupeň A

3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (obr. 1, stupeň A)

K roztoku 140 g, 0,92 mol 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu v 700 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 2,54 g, 1,84 mol bezvodého uhličitanu draselného. Směs se zahřeje na 55 °C a pak se po kapkách v průběhu 2 hodin přidá roztok 74 g, 1,97 ml, 1,84 mol cyklopentylbromidu ve 300 ml dimethylformamidu. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 15 minut při teplotě 55 °C, pak se zchladí, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se 1,0 M hydroxidem sodným k odstranění jakýchkoliv stop fenolu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a pak se čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého při použití methylenchloridu jako elučního činidla. Roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá 192 g produktu ve formě oleje.

’Η-NMR (CDCb): 1,5 - 2,0 (8H, rr. m, (CH₂)₄), 3,87 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br. m, OCHCH₂), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz, ArH orto-OMe), 7,30 - 7,45 (2h, m, 2 x ArH meta-OMe) a 9,77 (1, s, ArCHO).

Stupeň B

Ethyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoát (obr. 1, stupeň B)

Směs 26,62 g, 0,12 mol aldehydu ze stupně A, 19,92 g, 0,12 mol, jeden ekvivalent ethyl-4pyridylacetátu a 18,63 g, 0,24 mol, 2 ekvivalenty octanu amonného ve 200 ml ledové kyseliny octové se míchá 20 hodin pod dusíkem při teplotě 120 °C. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a kyselina se odstraní ve vakuu, čímž se získá oranžově hnědý zbytek, který se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného o pH 8,5 a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá žlutá pevná látka. Po překrystalování ze směsi toluenu a hexanu (první podíl) a pak z toluenu (druhý podíl) se produkt čistí chromatografii na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi hexanu a ethylacetátu/hexanu v poměru 7:3, čímž se získá produkt jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 109 až 111 °C.

Ή-NMR (CDCI3): 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH₂CH₃), 1,45 - 1,8 (8H, br. m, H cyklopentylové skupiny), 3,81 3H, s, OMe), 4,16 (1H, br.m, OCH), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH₂CH₃), 6,43 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH orto-cyklopentyloxy), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH orto-OMe), 6,80 (lh, dd, J = 2,0, 8,4 Hz, ArH pra-cyklopentyloxy), 7,22 (2h, dd, J = 1,6, 4,5 Hz, pyridin H₃, H₅), 7,83 (1H, s, HC = C) a 8,64 (2H, dd, J = 1,6, 4,5 Hz, pyridin H₂, He).

Tentýž produkt je možno připravit také následujícím způsobem.

-10CZ 294296 B6

K míchanému roztoku 22 g, 100 mmol aldehydu ze stupně A a 16,5 g, 100 mmol ethyl-4pyridylacetátu ve 150 ml bezvodého toluenu se při teplotě místnosti přidá 2,4 ml ledové kyseliny octové a pak ještě 0,8 ml piperidinu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem a vzniklá voda se odstraní azeotropní destilací při použití Dean Stárková přístroje. Po 16 hodinách se roztok nechá zchladnout na teplotu místnosti, přidá se aktivní uhlí a florisil, směs se 5 minut míchá a pak se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu. Získaná krystalická pevná látka se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se nechá překrystalovat z diisopropyletheru, čímž se získá výsledný produkt jako bílá krystalická pevná látka, teplota tání a NMR odpovídá svrchu uvedeným hodnotám.

Stupeň C

Hydrochlorid kyseliny (E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenové (obr. 1, stupeň C)

K míchanému roztoku 36,89 g, 100,5 mmol esteru ze stupně B ve 300 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 6,03 g, 150,8 mmol, 1,5 ekvivalentu hydroxidu sodného ve 300 ml vody. Reakční směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a okyselí na pH 1 až 1,5 pomalým přidáním 27 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako bledě žlutá pevná látka.

'H-NMR (CDC1₃): 1,5 - 1,85 (8H, br. m, J cyklopentylové skupiny), 3,81 (3H, s, OMe), 4,44 (1H, br. m, OCH) 6,55 (2H, m, 2 x ArH meta-OMe), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz, ArH orto-OMe), 7,81 (2H, d, J = 6,0 Hz, pyridin H₃, H_s), 8,07 (1H, s, HC=C) a 8,81 (2H, d, J = 6,0 Hz, pyridin H₂, H₆).

Sloučenina obsahuje 1,5 ekvivalentu chloridu sodného.

Stupeň D

i) Hydrochlorid (E)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-propenoylchloridu

K míchané suspenzi 5,52 g, 1,9 mmol kyseliny ze stupně C s obsahem 1,5 ekvivalentu chloridu sodného v 60 ml dichlormethanu se přidá čistý thionylchlorid. Reakční směs se pak opatrně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 45 minut nebo tak dlouho, až je možno stanovit ukončení reakce podle toho, že se přestane vyvíjet planný chlorovodík nebo podle výsledků 'H-NMR v CDC1₃ po odebrání podílu směsi. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu opakovanou azeotropní destilací při použití bezvodého toluenu a dichlorethanu, čímž se získá výsledný produkt jako špinavě žlutá pevná látka.

'H-NMR (CDC1₃): 1,5 - 1,7 (2H, br. m, H cyklopentylové skupiny), 1,7 - 1,9 (6H, br. m, H cyklopentylové skupiny), 3,87 (3H, s, OMe), 4,5 (1H, br. m, OCH), 6,61 (2H, m, 2xArH metaOMe), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz, ArH orto-OMe), 7,88 (2H, d, J = 6,0 Hz, pyridin H₃, H₅), 8,35 (1H, s, HC=C) a 8,92 (2H, d, J = 6,0 Hz, pyridin H₂, He).

ii) (E)-N-/3-(3-CyklopentyloxyA-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl/-(lR)-10,2-bomansultam

5,86 g, 12,2 mmol chloridu kyseliny z odstavce i) se přidá k roztoku sultamové soli R*Na s teplotou -40 °C, (připravené z 2,48 g, 11,6 mmol, 0,95 ekvivalentu (2S)-boman-10,2-sultamu a 1,95 g, 48,7 mol, 4-ekvivalenty hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji ve 120 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem při teplotě místnosti za míchání směsi po dobu 30 minut/. Po 30 minutách se přidá ještě 20 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá při -20 °C ještě 30 minut. Reakce se zastaví přidáním 20 ml 10% chloridu amonného a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 150 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na

-11CZ 294296 B6 % a mezi 150 ml ethylacetátu. Vodná fáze se zpětně extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, promyjí se 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá oranžová sklovitá pevná látka. Tato látka se podrobí rychlé chromatografii při použití oxidu křemičitého a 50% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá výsledný produkt jako bleděžlutá pěnovitá pevná látka.

Ή-NMR (CDCIj): 1,01 (3h, s, CMe), 1,14 (3H, s, CMe), 1,3 - 2,2 (15H, br. m, 8x H cyklopentylové skupiny + 7x H sultamu), 3,43 (1H, d, J = 13,7 Hz, HCHSO₂), 3,55 (lh, d, J = 13,7 Hz, HCHSO₂), 3,80 (3H, s, OMe), 4,07 (1H, t, J = 6,2 Hz, NCH), 4,19 (1H, br. m, OCH), 6,47 (1H, d, J = 2,0 Hz, ArH orto-cyklopentyl), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH orto-OMe), 6,82 (lh, dd, J = 2,0 a 8,2 Hz, ArH para-cyklopentyloxyskupina), 7,33 (1H, s, HC = C), 7,36 (2H, dd, J = 1,4 a 4,4 Hz, pyridin H₃, H₅), a 8,59 (2H, dd, J = 1,4 a 4,4 Hz, pyridin H₂, Hg).

Stupeň E

N-/(3R)-3-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propanoly/-(lR)-10,2bomansultam (obr, 1, stupeň E)

K míchanému roztoku 28,15 g, 56,2 mmol acylsultamu ze stupně D ve 180 ml směsi tetrahydrofuranu a diethyletheru 5:1 se při teplotě -70 °C pod dusíkem přidá 41,4 ml, 123,6 mmol, 2,2 ekvivalentu 3M roztoku fenylmagnesiumbromidu v etheru pomalu po kapkách. Pak se směs nechá zteplat na ^40 °C ± 20 °C a při této teplotě se míchá 1,25 hodiny. Pa se ke směsi přidá 40 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného a směs se dělí mezi 500 ml ethylacetátu a 500 ml vody a vodná vrstva se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na žlutou pevnou látku, která se nechá překrystalovat z 500 ml ethanolu, čímž se získá produkt ve formě bílých jehliček.

^!H-NMR (CDC1₃): 0,75 (3h, s, CMe), 0,88 (3H, s, CMe), 1,1 - 2,0 (15 H, br.m, 8xH cyklopentylové skupiny + 7xH sultamu), 3,31 (1H, d, J = 13,8 Hz, HCHSO₂), 3,45 (lh, d, J = 13,8 Hz, HCHSO₂), 3,68 (3H, s, OMe), 3,7 - 3,75 (1H, m, NCH), 4,55 (1H, d, J = 11,5 Hz, PhCH). 4,57 (1H, br. m, OCH), 5,06 (1H, d, J = 11,5 Hz, PhCHCH), 6,55 - 6,65 (3H, m, ArH), 7,1 - 7,2 (1H, m, ArH), 7,2 - 7,3 (2H, m, ArH), 7,33 (2H, dd, J = 1,6 a 4,5 Hz, pyridin H₃, H₅), 7,47 (2H, d, J =

7,2 Hz, ArH), a 8,39 (2H, dd, J = 1,6 a 4,5 Hz, pyridin H₂, Hg).

Stupeň F (R)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-(4-pyridyl)ethankarboxythioethan (obr. 1, stupeň F)

K roztoku 0,99 g, 13,4 mmol, 2,6 ekvivalentu ethanthiolu ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po dusíkem přidá roztok, 2,82 ml, 7,71 mmol, 1,5 ekvivalentu n-butyllithia (1,6M roztok v hexanu). Bílá suspenze se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá roztok 3,16 g, 5,1 mmol, 1 ekvivalent acylsultamu ze stupně E ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se další 3 hodiny. Pak se roztok odpaří ve vakuu a získaný odparek se užije v posledním stupni.

Stupeň G (R)-(+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/pyridin (obr. 1, stupeň G)

Roztok surové sloučeniny ze stupně F (100 ml2M roztoku ve vodném hydroxidu sodném) a 50 ml ethanolu se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Při teplotě 50 až 65 °C se pH upraví na hodnotu 6 až 6,65 přidáním koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se směs opatrně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě 10 až 15 minut. Pak se reakční směs alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se

-12CZ 294296 B6 dělí mezi 100 ml diethyletheru a 100 ml vody, vodná vrstva se zpětně extrahuje 2 x 100 ml diethyletheru, organické vrstvy se spojí, promyjí se 40 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného a 40 ml vody a pak se extrahují 2 x 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Okyselené extrakty se spojí, extrahují se 2 x 30 ml etheru a alkalizují přidáním pevného hydroxidu sodného. Vzniklý olej se extrahuje 2 x 75 ml diethyletheru, extrakt se promyje 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na téměř bezbarvý olej. Tento olej se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije nejprve směs diethyletheru a hexanu 70 : 30 a nakonec čistý diethylether, čímž se získá výsledný produkt jako bezbarvá sklovitá pevná látka.

Ή-NMR (CDC1₃): 1,5 - 2,1 (8H, br. m, (CH₂)₄), 3,27 (2H, d, J = 8,0 Hz, CH₂ pyridin), 3,75 (3h, s, OMe), 4,12 (1H, t, J = 8,0 Hz, PhCHCH₂), 4,61 (lh, br m, OCHCH₂), 6,5 - 6,7 (3H, m, ArH orto-OMe + 2xArH meta-OMe), 6,87 (2H, dm J = 4,5 Hz, pyridin H₃, H₅), 7,05 - 7,2 (5H, m, C₆H₅), a 8,32 (2H, dm, J = 4,5 Hz, pyridin H₂, H₆).

Příklady 2 až 18

Stupně E, F a G z příkladu 1, které ilustrují způsob podle vynálezu se opakují za získání sloučenin č. 1 až 17, uvedených v tabulkách 1, 2, 4 a 5. Postupuje se tak, že se uvede do reakce acylsultam, připravený ve stupni D příkladu 1 s příslušným Grignardovým reakčním činidlem, obsahujícím požadovanou skupinu R³ za získání sloučenin 1 až 17 z tabulek 1 a 2. Výsledné acylsultamy se pak zpracovávají podle stupně F a G, čímž se získají výsledné izomery 1 až 17, popsané v tabulkách 4 a 5.

Příklad 19

V tomto příkladu se popisuje příprava sloučeniny č. 20 z tabulek 4 a 5. Dále uvedené stupně F a G popisují způsob podle vynálezu. Ve stupni E je popsána výroba sloučeniny podle vynálezu.

K míchanému roztoku 20 g, 178 mmol 3-thiofenkarboxaldehydu s 29,4 g, 178 mmol ethyl-4pyridylacetátu ve 250 ml bezvodého toluenu se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 4,2 ml ledové kyseliny octové a 1,4 ml piperidinu. Směs se míchá za varu pod zpětným chladičem při zařazení Dean a Stárková přístroje celkem 18 hodin, pak se toluen odpaří ve vakuu a výsledný pevný podíl se nechá překrystalovat z ethanoíu, čímž se po promytí tímtéž rozpouštědlem při teplotě 0 °C získá špinavě bílá pevné látka. Filtrát se odpaří a odparek se podrobí rychlé chromatografíi na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1, čímž se získá další podíl produktu. Oba podíly se spojí a nechají se překrystalovat z ethanoíu, čímž se získá (E)-ethyl-3-(3-ethiofen)-2-(4-pyridyl)propenát ve výtěžku 58 % a v množství 26,83 g jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 104 až 106 °C.

Roztok 26,0 g, 10,4 mmol tohoto esteru ve 200 ml tetrahydrofuranu se zpracovává působením 11,3 g, 200,8 mmol hydroxidu draselného ve 200 ml vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Odparek se upraví na pH 5,5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vysrážená bílá pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 90 °C, čímž se ve výtěžku 98,6 % získá 22,86 g hydrichloridu kyseliny (E)-3-(3-thioen)-2-(4-pyridyl)propenové s teplotou tání 212 až 213 °C za rozkladu.

Stupeň E

4,16 g, 104 mmol hydridu sodíku ve formě 60% disperze se uvede do suspenze v 800 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a pak se pod dusíkem po částech přidá kyselina. Výsledná směs se míchá 40 minut, v průběhu této doby vznikne masivní bílá sraženina karboxy

-13CZ 294296 B6 látu sodného, pak se přidá 4,78 g, 2,9 ml, 31,2 mmol oxychloridu fosforečného. K míchané suspenzi 2,99 g, 74,8 mmol hydridu sodíku ve formě 60% disperze se v 1000 ml bezvodého tatrahydrofuranu při teplotě místnosti a pod dusíkem přidá roztok 13,42 g, 62,34 mmol (2R)boman-2,10-sultamu ve 40 ml bezvodého THF. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, míchá se směs ještě 5 minut a pak se směs přidá kanylou do roztoku chloridu kyseliny. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přidá velmi opatrně nejprve 500 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 %. Pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného na 50 % a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se organické extrakty vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na žlutou pěnovitou pevnou látku. Rychlou chromatografíí na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 se získá ve výtěžku 66,5 % celkem 17,73 g produktu, sloučeniny 20 z tabulky 3 jako bleděžluté pevné látky. Podíl 0,413 g této látky se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 0,341 g bílé krystalické pevné látky.

Stupeň F

K 1,5 g 61,6 mol hořčíkových třísek s pod dusíkem při teplotě místnosti přidá roztok 13,9 g, 51,3 mmol 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenylového derivátu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá k vyvolání tvorby Grignardova reakčního činidla a pak se vaří pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se směs míchá ještě 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem, pak se zředí směsí etheru a tetrahydrofuranu, užije se 60 ml směsi v poměru 1:1, výsledná směs se zchladí na -70 °C a pak se přidává roztok 10,0 g 23,4 mmol alfa,betanenasyceného olefínu ze stupně E ve 150 ml směsi tetrahydrofuranu a etheru v poměru 1:1 takovou iychlostí, aby teplota směsi byla nižší než -60 °C. Pak se směs nechá zteplat na -30 až -20 °C a při této teplotě se míchá ještě 90 minut, načež se při teplotě -20 °C přidá 100 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje ještě 1 x 200 ml a pak 2 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na bledý čirý hnědavý olej. Tento olej se podrobí rychlé chromatografii na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a hexanu nejprve 1:1 a pak 3:2, čímž se ve výtěžku 94 % získá 13,68 g křehké bílé pěny. Tato pěna se rozetře s 50 ml horké směsi ethanolu a hexanu 1:4 a pak se produkt nechá překrystalovat ze směsi 150 ml ethanolu a hexanu 1:3,3, čímž se ve výtěžku 75,4 % získá 10,92 g produktu, sloučeniny 20 z tabulek 1 a 2 jako vločkovité bílé pevné látky.

Stupeň G

K míchanému roztoku 3,39 g, 4,0 ml, 44,5 mmol propanthiolu ve 130 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -10 °C pod dusíkem přidá 20,2 ml, 32,3 mmol 1,6M roztoku n-BuLi v hexanech. Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě -10 °C, pak se přidá roztok 12,55 g,

20,2 mmol adylsultamu ze stupně F ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se 2 hodiny udržuje při teplotě místnosti, a po této době je všechen výchozí materiál spotřebován, jak je možno prokázat pomocí TLC při použití směsi ethylacetátu a hexanu 3:1. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přidá se 130 ml ethanolu a pak ještě roztok 2,26 g, 40,4 mmol hydroxidu draselného ve 100 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem a pak přes noc při teplotě místnosti. Po spotřebování veškerého thioesteru se pH upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 5,5 až 5,0 a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C za vývoje plynu. Pak se směs zchladí, odpaří se ve vakuu a přidá se 200 ml vody a 80 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, načež se směs extrahuje 4 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 100 ml 10% hydroxidu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Rychlou chromatografíí na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a hexanu 1:1 se ve výtěžku 82 % získá 6,31 g produktu ve formě čirého bezbarvého oleje.

-14CZ 294296 B6

Podíl 1,97 g tohoto oleje se rozpustí v 50 ml etheru a přidá se 10 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, přidá se 20 ml etheru, smě se zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje se pod plynným dusíkem. Získá se vysoce hygroskopická bílá pevná látka, která se rychle promyje 2 x 10 ml etheru a pak se suší ve vakuu při teplotě 55 °C, čímž se ve výtěžku 75 % získá 1,62 g sloučeniny 20 z tabulek 4 a 5 jako amorfního bílého prášku.

Příklady 20 a 21

Stupně F a G z příkladu 19 se opakují za získání sloučenin 18 a 19 z tabulek 4 a 5. Příslušné výchozí látky podle vynálezu, sloučeniny 18 a 19 z tabulky 3 pro stupeň F se získají způsobem, popsaným v příkladu 19, stupeň E.

Příklad 22

V tomto příkladu je popsána příprava sloučeniny podle vynálezu ze stupně D a její postupná přeměna ve stupni D2 na jinou sloučeninu podle vynálezu.

Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 500 ml opatřené Dean a Stárkovým přístrojem se vloží roztok 41,6 g, 189 mmol 3-cyklopentoxy-4-methoxybenzaldehydu a 24,3 g, 158 mmol ethylimidazol-4-acetátu ve směsi 100 ml ledové kyseliny octové a 230 ml bezvodého toluenu, imidazolový derivát byl připraven podle evropského patentového spisu EP 59 156. Pak se přidá ještě 29,1 g, 378 mmol octanu amonného a reakční směs se míchá za mírného varu pod zpětným chladičem celkem 18 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 500 ml vody a 1 litr ethylacetátu. Za důkladného míchání se přidává pevný hydrogenuhličitan sodný tak dlouho, až se přestane vyvíjet plyn. Fáze se oddělí a vodná fáze se zpětně extrahuje 2 x 350 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu na tmavý olej. Tento olej se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se postupně užije 50% ethylacetát v hexanu, 100% ethylacetát a 10% ethanol v ethylacetátu, čímž se získá imidazolylester z tabulky 6 ve výtěžku 56 % a v množství 31,4 g jako tmavě zbarvená pěnovitá pevná látka.

Roztok 8,3 g, 23,3 mmol tohoto esteru a 7,14 g, 25,6 mmol trifenylmethylchloridu v 50 ml bezvodého pyridinu se míchá 3 hodiny pod dusíkem při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody a směs se důkladně protřepe. Pak se přidá ještě 100 ml hexanu, nerozpustný organický produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje velkým množstvím vody a dostatečným množstvím etheru k odstranění veškerého zabarvení. Pak se směs odfiltruje za odsávání, čímž se získá trifenylmethylimidazolylester z tabulky 6 jako bílý prášek. Bylo prokázáno, že jde o směs volné báze a odpovídajícího hydrochloridu v poměru 50:50.

Roztok 7,9 g, 13,2 mmol esteru a 2,96 g, 52,9 mmol hydroxidu draselného ve 140 ml 50% vodného ethanolu se zahřívá 5 hodin za mírného varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a pH se upraví na hodnotu 6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná bílá sraženina se zředí 100 ml vody a produkt se extrahuje při použití celkem 1 litru dichlormethanu. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se ve výtěžku 87 % získá 7,4 g karboxylové kyseliny, popsané v tabulce 6 jako špinavě bílé pevné látky.

Stupeň D

Roztok 4,87 g, 8,5 mmol kyseliny, 3,67 g, 17,1 mmol 2S-boman-10,2-sultamu, 1,03 g,

10,2 mmol 4-methylmorfolinu a 0,52 g, 4,3 mmol 4-dimethylaminopyridinu se ve 120 ml bezvodého dichlormethanu míchá pod dusíkem dva dny. Pak se reakční směs dělí mezi 150 ml

-15CZ 294296 B6 dichlormethanu a 150 ml 10% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Fáze se oddělí a vodná fáze se zpětně extrahuje 2 x 100 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 100 ml 10% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a fáze se oddělí. Vodné fáze se spojí, promyjí a extrahují 50 ml dichlormethanu. Všechny organické extrakty se spojí, promyjí se 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 8,9 g surového produktu ve formě žluté pěny. Tento produkt se čistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi 70% etheru v hexanu a pak při použití 100% etheru, čímž se ve výtěžku 67 % získá 4,5 g trifenylmethylimidazolylacetylsultamu z tabulky 6 ve formě žluté pěny.

Stupeň D2

129 mikrolitrů, 172 mg, 1,36 mmol dimethylsulfátu se přidá k roztoku 1,0 g, 1,30 mmol acylsultamu v 15 ml bezvodého acetonitrilu, chlazenému ledem a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surová N-methylimidazolyová sůl jako žlutá pěnovitá pevná látka. Tento produkt se rozpustí ve 20 ml ethanolu a zahřívá se za mírného varu pod zpětným chladičem celkem 45 minut. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Fáze se oddělí a vodná fáze se zpětně extrahuje 2 x 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu na žlutou pěnu. Tato pěna se čistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém při použití nejprve 50% ethylacetátu v hexanu a pak 100% ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 78 % získá 550 mg N-methylimidazolylacylsutamu z tabulky 6 jako bledě žluté pěny.

Stupeň E

K roztoku 260 mg, 0,48 mmol acylsultamu ze stupně D2 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání a chlazení na ledové lázni po kapkách přidá pod dusíkem roztok 1M fenylmagnesiumbromidu v 1 ml tetrahydrofuranu. Bledě žlutý čirý roztok se ještě 30 minut míchá a pak se přidá 30 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného. Fáze se oddělí a vodná fáze se zpětně extrahuje 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 340 mg surového produktu jako pěnovitá pevná látka. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se ve výtěžku 40 % získá 120 mg čistého fenylacylsultamu z tabulky 6 jako bílého prášku.

Příklad 23

Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se ve stupni A užije 3-cyklopentylthio-4methoxybenzaldehyd místo 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzaldehydu. V tabulce 7 jsou popsány výsledné thioethery, získané způsobem podle vynálezu.

-16CZ 294296 B6

TABULKA 1

Vybrané 'H-NMR hodnoty pro acylsultamy

Tabulka 1 - pokračování

£ CC <O	v? ·-» © 00	8,4 (d J 6 Hz)	8,42 (d, J 6 Hz)	á Ό *-> 3^ o ’φ 00	£ s© *s nd OO	8,41 (d, J 8 Hz)	8,38 (d, J 6,1 Hz)	8,35 (dd, J 8,7, 1,5 Hz
X	£ Γ-ζ,	£	£	£	£		'c'	£ Úl
Q. CO	VI >-> Ό Os Γ4	^d C-4 σι Γ-”	\© ;d σι Γ-	»-» •a 04 στ r-	-cd OO στ r-*'	Os στ r-č	c s© σγ (>	r- 00Λ Ό 3' ví C4
£	£ *©	?	£	£ Os	£	£ σι	Ό O 3	'g'
X y 0 CO	d vT	V?	H-í •d* v?	·“> i/i O VI	•-i Ό CM VI	*-» ď V?	o Ví X) g, CO VI	Γ4 vd
K	e'	E~ u,	z“> E	T	la Im	E	E	E
o co	VI VI	\© •ct	ví so ^r-	s© ď	'w' VI S©	s© d*	VI V) Tf	vs U1
	2 S©	£ 00	£	'ν' J5 OS	£ OO	£ στ	£ νγ	E1
CO	*-» á σι W1 -d	•d“ rví '«t	»—» •θ' r-'	[d VI νΐΛ	á oo VI Tf	►—> 3 VI so -ď	1—í •o C-l U1 *cr	Γ4 rv?
| δ OMe	Cfl s-/ Γ-Λ σι	γ-λ σι	σι	W5 l> σι	co VI στ	z—s trt στ	z^. tn Os s© σι	M oo rσι
£ O n	££ OO 00 c*Ý σι ►“> >—í	££ 2 2 ·—»	££ 1/Ί VI ”ΐ *“>	- 2 *“» |___.	- 2 **	££ <» OO ·“» ·-»	ν''ν' X X 00 oo σι σι i—»	rč c-f *-> >—»
Λ c-O	*rf -o s© σι ví σι σι	3d $·η. σ>	3,3, σι σγ σι σι	S--O VI *+> στ	2,-e a1	^3 <N OO -tf σι fd	•d“ Τ5 —* rf σγ σγ σι	33 CS VI σι tj·^ σι σι
l ž cO	v> tň 'w'* r- es 00 Q\ O* ©*	tn cn VI O r- os o* ©	ζ«“*\ z-S tň tn 1/1 ví σι oo_ ΟΛ θ'	'tn' 'v? στ r- os G θ'	z—\ z—>%. Vi VI r- os O* θ'	cn vi U1 O ví Os o ©Γ	V3 VÍ Os r- S© 00 θ' ©	Ví Vi VI © 00 © © —
c2	b- <·'	ΰ 0- \*‘	k Uá	u. u & X*	ΰ υ & x*‘	O U $ X»*	1 Q 0	X*
| slouč. č. |	o	-	C4	OT	Tf	ví	S©	r->

Tabulka 1 - pokračování

& <O	8,34 (dd, J 4,5, 1,6 Hz) 8,41 (dd, J 4,5 , 1,6 Hz)	£ <ζγ •o vx 't 00A	£ \© y-Γ xf •0 Ό ··—✓ Γ4 O0
		O	£
			XD
ď ÍE	u-Γ u? M·	<r> rř”	•X rt'
>> Cu co	•O ·Ό •O Ό Ό 05 o rn r- r·'-*'	Ί5 00 <*) r-*'	o •0 Cx CO r-č
Q.	I \o	£ xo	£ tT
£ O K r)	*-» o	*-> •ú	T5
c©	Cx <o vT	Γ4 ir?	X© C\ Tt'
ffi	e	E~	s
o n		é	J5
<Z	oo	Tt	00
>1 o.	£ X©	£ XO	Ζ
| SCHCL	•o Cx Tf'	d m uo	•O '•w' 00 XO
)Me |		Ví	S-
u t©	rcn	O0 cn	rn
ď	££	<ΖΊ </Ί	££ r-
o ó <Z1 CO	•o -o '·«✓ X·*' 'cf Γ-. rn Tř cn cn	·“» i—, 73 ·Ο ' V) cn en cn	»—» >“> •0 T3 </x-- © m cn rp f*Ý rn
O s 2 CO	✓—·. y-\ tn tň Γ 00 UO oo θ' ©	Ví Cfl ''-x Ι/Ί © X© Cx o o	®® <n x© x© oo O* o
c2	o	o	o
		v*	X
χύ xj 9 *«	oo	Cx	© <N

TABULKA 2

Vybrané údaje pro acylsultamy

Tabulka 2 - pokračování

Tabulka 2 - pokračování

Ctí o			ΰ E O, = c? F.8 T o
I m/z
CHN Analýza			C34H40N2O5S2 vyp. C 65,78; H, 6,49; N 4,51 nal. C 65,57; H 6,50; N 4,45%)
u 0			133-137
VI ’S o CL	bílá pevná látka	bílá pevná látka	vločkovitá bílá pevná látka
c2	0	C*	p
| slouč. č. |	oo	Ch	o n

Vybrané údaje pro nenasycené acylsultamy

í	1,03 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,42 (2H, m), 1,99 (3h), m), 2,11 (2H, J 6,2 Hz), 3,47 (1H, d, 13,7 Hz), 3,59 (1H, d, J 13,7 Hz), 4,06 (1H, ζ J 6,2 Hz). 6,97 (2H, dd, J 5,0, 1,6 Hzú, 7,24 (1H, s), 7,28 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz), 8,46 (2H, dd, J 4,5 1,6 Hz), 8,57 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz)	1,04 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,12 (d, J 6,2 Hz), 3,47 (1H, d, J 13,7 Hz), 3,60 (1H, d, J 13,7 Hz), 4,07 (1H, ζ J 6,2 Hz), 7,21 (1H, s), 7.61 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz), 8,45 (2H, s), 8.61 (2H, dd, J 4,4,1,6 Hz), 9,05 (1H, s)	1,03 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,3-1,45 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,07 (2H, br d, J 6,2 Hz), 3,51 (2h, dd, J 23,3, 13,7 Hz), 4,08 (1H, t, J 6,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J 5,1, 2,9 Hz), 7,22 (1H, m), 7,37 (2h, dd, J 4,5, 1,6 Hz), 8,63 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz)
dá O			o 0 + tí-2-
| m/z			0° Z-A XX zX ď- 00 O C4 oo — es o — Ot— oo tn m 5 - -η oo ic ή OO (N (N — — —
CN analýza			e K so o -r'’·. u Z U > O Z c «λ
O O			205-209
1 popis	bílá pevná látka	bílá pevná látka	bílá krystalická pevná látka
c?	0	o	P
| slouč. č. |	OO		o Ol

V)

-23CZ 294296 B6

Vybrané 'H-NMR pro triarylethany

Tabulka 4 - pokračování

</S O >—> •o so oo	8,61 (d, J 6 Hz)	8,57 (d, J 6 HZ)	8,58 (d, J 6 Hz)	8,60 (d, J 6 Hz)	8,38 (d, J 7,6 Hz)	8,70 (d, J 6,8 Hz) 8,79 (d, 16,8 Hz)	8,69 (d, J 6,7 Hz)	8,55 (d, J 6,5 Hz)
£ VS	£	£	£	£	K O	oo r-	£ r-	£ trn
VD	Ό	SO	Ό	Ό	Γ--	OP SO	so	so
	I—»	►n	*->	>—>	·—»	»—> i		>“1
	Ό	Ό	73	73	73	73 73	Ό	Ό
r-	w->	OS	ΓΜ	cn	OS	os	trn	SO
trs	•n	Tf	Ό	trs	m	Os —	Os	Tj
r-	Γ		O	r~	r-	Γ- oo	r~	r*
E	E	ε	ε		ε	ε	ε	ε
1_				c			u·
Λ	x>	J3	x>		x>	X>	X>	X)
				XJ
STS	ITS	Ό	STS		trs	vn	O	Ό
so	SO	r-	SO	r~	Ό	r~	OO	SO
	τΓ		ΈΓ		7T		Tť	7t
5 Hz)	£ Os	£	£	£	£ 00	trn os	S1®1 X x r-ζ cn	Z—s
QO	so	00	00	oo	r-		oo r*.'
						T5	*—> t—>
	! r					•o	73 73
trs	tm	c-	trs	trs	o	CM E	Tf tm
-H	m		«—<	CM	-H	Os —	sO so	ΓΜ
	tj-					O	7f ’Τ	Tf
Z—\ v>	Vi	VI	CA			vý s—'	z—S <CAj	CA
O			O		Os	’φ	ITS	O
00	oo	00	oo	oo	Γ-	r-	r-	oo
cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	m	m
O	r d, J 6,9	z—S s 00 «—>	£ oo	£ oo	00 r· >—1 o	o	σγ r- oo ·—> *» το -σ	cn cn cn cn k-s k-^ 73 73
£		7ď	73	•o		£
Γ4	cn		cn	sO	r- _		cn vn	>1, kU
UC cn	cn S	νγ cn	<TS cn	trs cn	<\n cn K	cn	Já °® ±i cn K (*i K	Tf φ v© C2 m os m os
							'c'
E	ε	ε	ε	ε	ε	ε		ε
							XJ
XJ	-O	XJ	£>	X)		X)		XJ
o	Os	Os	Os	Os		Os	Os	Os
				*T	7
trs	un	un	un	trs	ITS	trs	<rn
	*'		1—1	1—1	1-4
					<υ	u Ό -£
O	O	u	O	o		o	O
X	X	X	X	X	CQ	?3 S	33	X
3^= 7ř‘	í O*-6 *	K. 2 0	u u β	□ a 0	f 0	0	P	C” c
	Γ4	cn	^r	trn	SO	OO	Os	0
		**	**		**	*'	*'	CM

Vybrané údaje pro triarylethany

Tabulka 5 - pokračování

Vybrané údaje pro imidazolové deriváty

Tabulka 6 - pokračování

‘H-NMR	Λ.η 8fl· „ — m —i a - >τ· a 2 «» Tř „ 0 a * -í >» t-1-t - tági^hž B >v cn cn 1 Λ 0 — íSSgtpMk K £ 3 $ . jf S 0 0 η u-, . ~ 1O w m -a K °„ £ jg ®!. 00 >g g g	0,66 (3H, s MeCMe), 0,95 (3H, s, MeCMe). 1,22,1 (15H, m, alkyl H), 2,70 (3H, s MeN) 3,36 (1H, d, J 13,8 Hz, CHHSO2), 3,42 (1H, d, J 13,8 Hz, CHHSO2), 3,82 (3H, s, OMe). 3,84 (1H, m, NCH), 4,62 (1H, d, J 11,3 Hz, CHC-imidazol), 4,77 (1H, d, J 11,3 Hz, CHCHimidazol), 4,84 (1H, m, OCH). 6,8-6,95 (4H, m, ArH+imidazolHs), 7,0-7,15 (6H, m, Ph + imidazol H,)
Z/UI	(El) 539 (M+ + H, 57%), 471 (74), 229 (74), 214 (35), 161 (47), 69 (82)	μ—Γ ζ ·—< «/Ί 3- M 00 ΰ\ Λ C” s 'CM 0 r- 55 o cm Lh čM m —, <“·> z'“·' 17 -Φ MD ΓτΊ OO —. Ocn cs s—
OR	+46,1 (CHClj c 0,40)	O 0 f-l <***< O π 00 X 0
CHN analýza	* z 3 Š O MS > F'' · - °,z s ZrŠ‘o? »r« 0 K \o . »/Ί £ Λ 73 i/n O a c r~	Z 0 . „ 00 m vo O *a <5 a Ž +t j°.o s? K ®$ . CM S'0 ta 'R, U U c
teplota tání°C		; 247-249 i
popis	bleděžlutá pěna	bílá pevná látka
Sloučenina	Ž-O~\ °0 a 0	3-0-^° ° 7°

Ι/Ί

Tabulka 7 - pokračování

'H-NMR	1,4-2,1 (8H, br m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,71 (1H, d, J 3,1 Hz), 6,8- 7,2 (9H, m), a 8,38 (2H, d, J 2,1 Hz)	1,3-2,0 (8H, m). 3,5-3,6 (1H, m), 3,65 (2H, d, J 3,1 Hz), 3,80 (3H, s), 4,4 (1H, t, J 3,1 Hz), 6,85 (1H, d, J 2,1 Hz) 7,05 (7,35 (7H, m), 7,8 (2H, d, J 2,1 Hz), 8,6 (2H, d, J 2,1 Hz)
m/z	(ESI): 390 (M++ H. 100%), 297 (+8)	— O S šoA Z O
teplota tání °C
popis	bleděžlutá pěna	bleděžlutá pevná látka
Sloučenina	O 0 4» <	p a Q jfoi Ui— /“ E §

»r>

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby R- nebo S-isomeru trisubstituovaného ethanu obecného vzorce 2:

   Ar-CHCH₂R⁴ (2), (2), kde Ar, R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každá Ce-u monocyklickou nebo bicyklickou arylovou skupinu, Ci_9 monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík, nebo takovou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵ zvolenými ze skupiny fluor, chlor, brom a jod, C]_6 alkyl, C]_6 alkylamino, hydroxyalkyl, Ci_6 alkylthiol, Ci_6 alkoxy, C₅_₇ cykloalkoxy, Cj_₆ halogenalkyl, Ci_6 alkylamino, amino, Ci_6 aminoalkyl, di(C^ alkyl)amino, nitro, kyano, hydroxyl, formyl, karboxyl, Ci_₆ alkanoyl, thiol, thioCi_6 alkyl, sulfonyl, Cj_6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_6 alkylaminosulfonyl, di(Ci_₆ alkyl)aminosulfonyl, karboxamido, Ci_6 alkylaminokarbonyl, di(Ci_6 alkyl)aminokarbonyl, sulfonylamino, Ci_6 alkylsulfonylamino, di(C₍_6 alkyl)sulfonylamino, aminosulfonylamino, C^₆ alkylaminosulfonylamino, di(Ci_6 alkyl)aminosulfonylamino, Ci_ý alkanoylamino, C]_6 alkanoylamino Ci_6 alkyl a Cj_6 alkoxykarbonylamino, a skupiny-CO₂Alk², kde Alk² je Ci_g alkyl, C6_12 aryl C]_g alkyl, Cé_i2 aryl, C6_i2 aryloxy Ci_g alkyl, Ci_g alkanoyloxy Ci_g alkyl, nebo C6_i2 aryloxy Ci_g alkyl; nebo kde dva substituenty R⁵ spolu tvoří skupinu C2_6 alkylendioxy; a vlnovka znamená, že konfigurace skupiny -CH(R³)- je buď R, nebo S, vyznačující se tím, že se nejprve uvede do reakce olefin vzorce 1

   Ar-CH=C(R⁴)COAux (1), kde Ar a R⁴ mají význam definovaný výše a Aux je zbytek R- nebo S- chirální pomocné skupiny, s organokovovým činidlem obsahujícím skupinu R³ definovanou výše v tomto nároku, za získání derivátu trisubstituovaného ethanu obecného vzorce 3

   Ar-CHCH(R⁴)COAux (3), kde Ar, R³, R⁴, Aux a vlnovka mají význam definovaný výše, a potom se derivát trisubstituovaného ethanu obecného vzorce 3 ve druhém stupni štěpí působením thiolu obecného vzorce RSH, kde R je alkyl nebo C^_]2 aryl Cj_₃ alkyl, v přítomnosti báze, za získání thioesteru obecného vzorce 4

   Ar-CHCH(R⁴)COSR (4), kde Ar, R, R³, R⁴ a vlnovka mají význam definovaný výše;

   a v posledním stupni se provede dekarbonylace thioesteru obecného vzorce 4 převedením na odpovídající karboxylovou kyselinu a její dekarboxylací za vzniku požadovaného R- nebo Sisomeru obecného vzorce 2.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se navíc provede krok, při kterém se vytvoří sůl R- nebo S-isomeru obecného vzorce 2.

   -32CZ 294296 B6
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích sloučenin pro přípravu následujících isomerů triarylových derivátů obecného vzorce 2:

   (R) -(+)-4-[2-(3-cyklopentyloxy-A-methoxyfenyl)-2-fenylethyl]pyridin;

   (S) -(-)-4-[2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl]pyridin;

   (R) -(+)-4-[ 1 -(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl] pyridinjnebo (S) -(-)-4-[l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]pyridin.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny vzorce 1, kde skupina Aux je N-(1R)-10,2-bomansultam, neboN-(lS)-10,2-bomansultam.
5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny vzorce 1, kde skupina Aux je N-(lR)-10,2-bomansultam, nebo N-(lS)-10,2-bomansultam.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučenin, kde isomer vzorce 2 je (R)-(+)-4-[(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl]pyridin; a jako sloučeniny vzorce 1 se použije (E)-N-[(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)-propenoyl]-( 1R)-10,2-bomansultam.
7. 7. α,β-Nenasycený olefín obecného vzorce 1

   Ar-CH=C(R⁴)COAux (1), kde Ar a R⁴, které mohou být stejné nebo různé, znamenají každá C&_i2 monocyklickou nebo bicyklickou arylovou skupinu, C]_9 monocyklickou nebo bicyklickou heteroarylovou skupinu obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík, nebo takovou arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵ zvolenými ze skupiny fluor, chlor, brom a jod, Ci_6 alkyl, Ci_6 alkylamino, Ci_6 hydroxyalkyl, C]_6 alkylthiol, Ci_6 alkoxy, C₅_₇ cykloalkoxy, halogenalkyl, Ci_₆ alkylamino, amino, C[_₆ aminoalkyl, di(C]_6 alkyl)amino, nitro, kyano, hydroxyl, formyl, karboxyl, Ci_e alkanoyl, thiol, thioCi_6 alkyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci_6 alkylaminosulfonyl, di(Ci_6 alkyl)aminosulfonyl, karboxamido, Ci_₆ alkylaminokarbonyl, di(Ci_6 alkyljaminokarbonyl, sulfonylamino, Ci_6 alkylsulfonylamino, di(Ci_6 alkyl)sulfonylamino, aminosulfonylamino, Ci_e alkylaminosulfonylamino, di(Ci_6 alkyl)aminosulfonylamino, Ci_6 alkanoylamino, Ci_6 alkanoylamino Ci_e alkyl a Ci-6 alkoxykarbonylamino, a skupiny -CO₂Alk², kde Alk² je Ci_₈ alkyl, C6_i2 aryl C]_₈ alkyl, C&_i2 aryl, Ce-12 aryloxy C_b8 alkyl, Ci_₈ alkanoyloxy C_b8 alkyl, nebo Ce-12 aryloxy C_b8 alkyl; nebo kde dva substituenty R⁵ spolu tvoří skupinu C2-6 alkylendioxy; a Aux znamená zbytek cyklického nebo acyklického sultamu, alkoholu nebo aminu, obsahujícího jedno nebo více homochirálních center, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.
8. 8. α,β-Nenasycený olefín podle nároku 7, obecného vzorce 1, kde Aux znamená zbytek chirálního R- nebo S- sultamu, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého znároků 1 až 6.
9. 9. α,β-Nenasycený olefín podle nároku 7, obecného vzorce 1, kde Aux znamená N-(1R)~ 10,2-bomansultam nebo N-(1S)-10,2-bomansultam, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.
10. 10. α,β-Nenasycený olefín podle některého znároků 7 až 9, obecného vzorce 1, kde R⁴ znamená monocyklickou heteroarylovou skupinu obsahující dusík popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵ podle nároku 7, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.

    -33 CZ 294296 B6
11. 11. α,β-Nenasycený olefin podle nároku 10, obecného vzorce 1, kde R⁴ znamená pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵ podle nároku 7, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.
12. 12. α,β-Nenasycený olefin podle některého z nároků 7 až 11, obecného vzorce 1, kde Ar znamená monocyklickou arylovou nebo heteroarylovou skupinu popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵ podle nároku 7, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.
13. 13. α,β-Nenasycený olefin podle nároku 13, obecného vzorce 1, kde Ar znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou až čtyřmi substituenty R⁵ podle nároku 7, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.
14. 14. α,β-Nenasycený olefin podle nároku 13, obecného vzorce 1, kde Ar znamená skupinu 3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl nebo skupinu fenyl, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.
15. 15. α,β-Nenasycený olefin podle nároku 7, kterým je: (E)-N-[3-(3-cyklopentyloxy-A-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl]-( 1R)-10,2bomansulta; nebo (Z)-N-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl]-( 1R)-10,2bomansultam; nebo (E)-N-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl]-( 1S)— 10,2bomansultam; nebo (Z)-N-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propenoyl]-(lS)-10,2bomansultam, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některého z nároků 1 až 6.
16. 16. α,β-Nenasycený olefin podle nároku 7, kterým je:

    (E)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-( 1R)-10,2-bomansultam; nebo (Z)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-( 1 R)-l 0,2-bomansultam; nebo (E)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-(l S)—10,2-bomansultam; nebo (Z)-N-3-fenyl-2-(4-pyridyl)propenoyl-( 1S)-10,2-bomansultam, jako meziprodukt při způsobu výroby podle některé z nároků 1 až 6.