HUT76284A - An enantioselective process for the preparation of chiral triaryl derivatives and chiral intermediates for use therein - Google Patents

An enantioselective process for the preparation of chiral triaryl derivatives and chiral intermediates for use therein Download PDF

Info

Publication number
HUT76284A
HUT76284A HU9601725A HU9601725A HUT76284A HU T76284 A HUT76284 A HU T76284A HU 9601725 A HU9601725 A HU 9601725A HU 9601725 A HU9601725 A HU 9601725A HU T76284 A HUT76284 A HU T76284A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridyl
formula
group
sultam
cyclopentyloxy
Prior art date
Application number
HU9601725A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601725D0 (en
Inventor
Rikki Peter Alexander
Ewan Campbell Boyd
John Clifford Head
John Robert Porter
Graham John Warrellow
Original Assignee
Celltech Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celltech Therapeutics Ltd filed Critical Celltech Therapeutics Ltd
Publication of HU9601725D0 publication Critical patent/HU9601725D0/hu
Publication of HUT76284A publication Critical patent/HUT76284A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Enantioszelektív eljárás királis triaril-származékok előállítására és az alkalmazott királis intermedierek
Kivonat
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát (1) általános képletű vegyületek képezik, ahol Ar és R4 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több oxigén, kén vagy nitrogén heteroatmomot tartalmaz és Aux jelentése királis (R- vagy S-) segédanyagból származó maradék.
A találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint olefinvegyületet királis . r._, .
triaril-etán-származékká alakítsnskj A találmány szerinti vegyületek/' PDE IV inhibitorok.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. Budapest
Enantioszelektív eljárás királis triaril-származékok előállítására és az alkalmazott királis intermedierek
A találmány tárgyát enantioszelektív eljárás képezi királis triaril-etán-származékok előállítására, a találmány tárgyát képezik továbbá az eljárásban alkalmazott új királis intermedierek.
Az EP-PS 626 939 a triaril-etán-(+)-4-{1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-(metoxi-fenil)]-2-fenil-etil}-piridin-származékokat ismertet. A vegyületek képlete megfelel a (7) általános képletnek, aho1
Y jelentése metoxicsoport, az -0-R2 általános képletű molekularész jelentése ciklopentil-oxi-csoport,
-R3 jelentése fenilcsoport és
83899-215-SZŐ-fa • ·
- 2 • ······ ··«······ • · · «· * ·
-R4 jelentése 4-piridil-csoport, és a vegyület az aszimmetrikus szénatom (a képletben ezt egy csillaggal jelöljük) révén R- és S-izomerként létezhet. Mindkét izomer orálisan hatásos potenciális szelektív foszfodiészteráz IV izoenzim [PDE IV] inhibitor. Ez az enzim fontos szerepet játszik az adenozin-35’-ciklusos monofoszfátnak [cAMP] gyulladásos leukocitákban és légúti simaizmokban történő hidrolízise során. Várható tehát, hogy mindkét izomer mint szelektív PDE IV inhibitor gyógyászati hatással rendelkezik a gyulladásos megbetegedések során, így asztma esetén, mivel mind gyulladásgátló, mind légcsótágító hatása van.
Bár mind az R-, mind az S-izomer izoláláható a megfelelő elegyből, például a megfelelő diasztereomer-származék előállítása útján vagy királis nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás úton, ez az eljárás nem teljesen kielégítő különösen ipari méretekben, ahol nehéz klinikai alkalmazásra megfelelő elfogadható enantiomertisztaságú terméket jó kitermeléssel előállítani. Ennek a nehézségnek a kiküszöbölésére kifejlesztettünk egy enantioszelektív eljárást új királis intermedierek felhasználásával, amellyel mindkét izomert nagy kitermeléssel, legalább 98 %-os enantiomertisztaságban tudjuk előállítani. Az eljárásban nagymennyiségű anyag dolgozható fel, és általában nagy mennyiségben állíthatók elő a királis triaril-etán-származékok 95 %-os vagy ennél nagyobb enantiomertisztaságban.
Az enantioszelektív eljárás kulcsvegyülete az (1) általános képletű α,β-telítetlen olefin, ahol Ar és R4 jelentése ···· ····
- 3 azonos vagy különböző, és jelentésük monociklusos vagy biciklusos, adott esetben egy vagy több oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó arilcsoport, és Aux jelentése királis (R- vagy S-) segédanyag maradéka, és ezek a vegyületek képezik találmányunk első tárgyát.
Az (1) általános képletű olefinek az enantioszelektív eljárás kiindulási vegyületei, amelynek eredményeképpen a (2) általános képletű R- vagy S-izomert kapjuk, ahol Ar és R4 jelentése az (1) általános képletnél megadott, R3 jelentése monociklusos vagy biciklusos, adott esetben egy vagy több oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó arilcsoport, és az R3 csoportok azonosak vagy különbözők lehetnek és az Ar és R4 szubsztituenseknél megadott csoportokat jelenthetik, és a hullámos vonal azt jelenti, hogy a -CH(R3) általános képletű csoport R- vagy S-konfigurációjú.
A találmányunk tárgyát képezi az (1) általános képletű olefineknek a (2) általános képletű R- vagy S-izomerek előállítására szolgáló enantioszelektív eljárásban történő alkalmazása. A (2) általános képletű R- és S-izomerek, különösen amelyeket a későbbiekben konkrétan megnevezünk, a gyógyászatban alkalmazhatók például szelektív PDE IV inhibitorokként gyulladásos megbetegedések, így az asztma megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány szerinti olefinek példáiként megemlítünk vegyületeket különösen a példákban, a táblázatokban és az 1. reakcióvázlaton. Az 1. reakcióvázlat általánosan mutatja a találmány szerinti enantioszelektív eljárást egy speciális (2) általános képletű izomer előállítása révén.
• ··♦ · ·«··
- 4 • ····«· •« · · ·
Találmányunk tárgyát képezi egy többlépéses eljárás is a (2) általános képletű R- vagy S-izomerek előállítására, amely szerint egy első lépésben egy (1) általános képletű vegyületet R3-csoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, R3, R4 és Aux jelentése a megadott, majd a kapott (3) általános képletű vegyületet egy második lépésben egy tiollal [RSH] hasítjuk bázis jelenlétében, és az így kapott (4) általános képletű vegyületet, ahol az -SR általános képletű csoport jelentése tiolmaradék, és R jelentése szerves csoport, egy utolsó lépésben dekarbonilezéssel a kívánt (2) általános képletű R- vagy S-izomerré alakítjuk.
A (3) és (4) általános képletű intermedierek újak, hasznos vegyületek és találmányunk további tárgyát képezik.
Az (1) általános képletű vegyületek geometriai és királis izomereket képezhetnek, találmányunk a vegyületek ilyen izomerjeit is magában foglalja. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott izomer meghatározza a kapott (2) általános képletű izomer jellegét is. így például az 1. reakcióvázlaton olyan eljárást mutatunk be, ahol Ar [3-(ciklopentil-oxi)-4-(metoxi-fenil)-csoport] és R4 [4-piridil-csoport] az (1) általános képletben cisz(E) elhelyezkedésű. Ebben az esetben, ha a királis segédanyag (az ábrán R*) R-izomer, a kapott (2) általános képletű vegyület R-izomer. Ugyanakkor, ha olyan (l) általános képletű vegyületet alkal mázunk, ahol az Ar és R4 szubsztituensek transz(Z) helyzetű ek, a megfelelő (2) általános képletű S-izomert kapjuk. Az Ar, R4 és Aux szubsztituensek egyéb sztereokémiái kombiná• · ·
- 5 • ······ • · · · · ciója is elképzelhető, és ezeknek egymáshoz képest való elhelyezkedését az Ar, R4 és Aux szubsztituensek természetétől függően választhatjuk meg az eljárás optimális lefolytatása és a kívánt (2) általános képletű izomer előállítása céljából.
A találmány szerinti többlépéses eljárás 1. lépésében az R3 csoportot tartalmazó szerves fém-reagens lehet például R3MgHal általános képletű Grignard-reagens [ahol Hal jelentése halogénatom, így brómatom] vagy R3Li általános képletű szerves lítiumvegyület. Ha Grignard-reagenst használunk, a reakciót előnyösen komplexélószer, például réz(X)-bromid-dimetil-szulfid komplex vagy réz(I)-klorid jelenlétében folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, például aciklusos vagy ciklusos éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrof uránban alacsony hőmérsékleten, például mintegy -70 ’C és mintegy 0 ’C közötti hőmérsékleten. Ezt követően adagolhatunk elektrofil vegyületet, például hidrogén-donort, így vizes ammónium-klorid-oldatot alacsony, -30 °c és -20 ’C közötti hőmérsékleten.
Az eljárás második lépésében az alkalmazott tiol lehet RSH általános képletű reagens, ahol R jelentése szerves csoport, így alkilcsoport, például C^_4 alkilcsoport, így etil'» vagy propilcsoport vagy aralkilcsoport, például Cg-^ar-Cj^ alkil-csoport, így benzilcsoport. A bázis lehet szerves fém bázis, például szerves lítiumbázis, így alkil-lítium, például n-butil-lítium. A reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, például éterben, így ciklusos éterben, például tetrahidrof uránban alacsony hőmérsékleten, például mintegy 0 ’C • ··«· ····
- 6 és mintegy szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, így 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten.
Az eljárás utolsó lépésében a (4) általános képletű intermedier dekarbonilezését lefolytathatjuk a vegyületnek bázis jelenlétében történő melegítésével, majd ezt követően a reakcióelegynek mintegy 4 és mintegy 6 közötti pH-értékre történő megsavanyításával megemelt hőmérsékleten, például visszafolyatási hőmérsékleten. A bázis lehet szervetlen bázis, így hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid oldószerben, így alkoholban, például etanolban. A bázissal lefolytatott reakció befejeződése után a reakcióelegyet a kívánt pH-értékre savanyíthatjuk meg például szervetlen savval, így hidrogén-kloriddal, majd a reakcióelegyet melegítjük, így kapjuk a kívánt (2) általános képletű izomert.
Az eljárásnak ebben a részében a (4) általános képletű tioészter intermedier kiinduláskor a megfelelő karbonsavvá alakul, ahol az -SR csoportot -OH csoport helyettesíti. A karbonsav spontán dekarboxileződik a kívánt R- vagy S- izomerré szobahőmérsékleten vagy visszafolyatási hőmérsékletig történő melegítéssel, különösen, ha R4 elektronhiányos csoport, így 2-piridil- vagy 4-piridil-csoport. Ha a spontán dekarboxileződés nem megy végbe, szükség lehet a karbonsav izolálására és az olvadási hőmérsékletre történő melegítésre, vagy pedig kémiai úton történő dekarboxilezésre, például a savnak a megfelelő aldehiddé történő alakítása, majd a kapott aldehidnek katalizátorral, például [RhCl(PI13P) 3 ] vagy Rh(CO) (PPI13) jCl képletű Wilkinson-katalizátorral, ahol Ph jelentése fenilcsoport, 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán • · · · · • · • ···♦ * · ·9·· ···· « · · · · « · jelenlétében inért oldószerben, így toluolban, megemelt hőmérsékleten, például mintegy 100 °C hőmérsékleten történő kezelése útján. Az aldehidet a savból szokásos módon, például a savnak például hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel a megfelelő alkoholé történő redukálásával, majd az alkoholnak oxidálószerrel, például piridínium-klór-kromáttal, piridínium-diklór-kromáttal vagy Jones-reagenssel az aldehiddé történő oxidálásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti többlépéses eljárást kívánt esetben lefolytathatjuk a (4) általános képletű tioészter intermedier izolálása nélkül.
Az előzőekben ismertetett eljárási lépésekben a reakció előrehaladását és befejeződését megfelelő analitikai módszerekkel, például NMR-spektrummal vagy analitikai kromatográfiás úton, például vékonyrétegkromatográfiás úton követhetjük.
A találmány szerinti eljárás rendkívül hatásos, ha az (1) általános képletű kiindulási vegyületben R4 jelentése elektronvonzó csoport. Az elektronvonzó csoport lehet például 5- vagy 6-tagú nitrogéntartalmú heteroaril-csoport, így imidazolil- vagy piridilcsoport, különösen 2- vagy 4-piridil-csoport.
Az (1) általános képletű kiindulási vegyületekben a királis segédanyag maradéka, az Aux szubsztituens lehet például egy vagy több homokirális központot tartalmazó ciklusos vagy aciklusos szultániból, alkoholból vagy aminból származó • ·
- 8 • · · · · « » ··♦· · « «>«· «··* • « · · β « · maradék. A szultám például R- vay S-10,2-bornán-szultám. Az alkohol lehet például R- vagy S-8-fenil-mentol vagy kámfor. Az amin lehet például oxazolin, például oxazolidinon, efedrin vagy prolinol. Az Aux szubsztituens előnyösen R- vagy S—szultám maradéka, különösen R- vagy S-10,2-bornán-szultám maradéka.
Különösen jól alkalmazható (1) általános képletü vegyületek a következők:
(E)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-propenoil}-(lR)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-propenoil}-(lR)-10,2-bornán-szultám; vagy (E)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-propenoil}-(IS)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-propenoil}-(IS)-10,2-bornán-szultám; vagy (E)-N-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(ÍR)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-N-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(ÍR)-10,2-bornán-szultám; vagy (E)-N-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(IS)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-N-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(IS) -10,2-bornán-szultám.
Az (1) általános képletü kiindulási vegyületek előállíthatók egy (5) általános képletü aktív savszármazékból, például savhalogenidből, így savkloridból, az R- vagy S-királis segédanyaggal (Aux-H) bázis, így nátrium-hidrid je• · · · · • ·· ··· ·· · · • ···· · · ···· ····
- 9 lenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban .
A (6) általános képletű aktív savszármazék előállítható a megfelelő savból ismert módon. Például, ha savkloridot alkalmazunk ez előállítható a savnak tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal oldószerben, így diklór-metánban mintegy 0 °C és mintegy visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával.
A reakcióban alkalmazott királis segédanyagok kereskedelemben hozzáférhető vegyületek (például Aldrich Chemical Co.) vagy ismert vegyületekből analóg eljárással állíthatók elő.
Az (5) általános képletű sav előállítható egy (6) általános képletű aldehidnek R4CH2CC>2CH2CH3 általános képletű észterrel oldószerben, így toluolban sav, így ecetsav vagy benzoesav és bázis, így piperidin jelenlétében megemelt hőmérsékleten, így visszafolyatási hőmérsékleten történő reagáltatásával, majd a kapott észternek szervetlen bázissal, így nátrium-hidroxiddal oldószerben, így tetrahidrofuránban megemelt hőmérsékleten, így visszafolyatási hőmérsékleten történő elszappanosításával.
A (6) általános képletű aldehidek ismert vegyületek (például EP-PS 626 939) vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.
A következőkben az (1), (2), (3) és (4) általános képletekben szereplő Ar, R3 és R4 szubsztituenseket ismertetjük közelebbről.
Ar, R3 és R4 jelentésében a monociklusos vagy biciklu10 ····· ·· · · • · · · · • · · ··· ·· · · * · ···· · · ·*·· ···· • · · · · · · sos arilcsoport lehet például adott esetben helyettesített Cg_i2 arilcsoport, például adott esetben helyettesített fenil-, 1- vagy 2-naftil-, indenil- vagy izoindenil-csoport.
Ha Ar, R3 és R4 jelentésében a monociklusos vagy bicik· lusos arilcsoport egy vagy több heteroatomot tartalmaz, lehet például adott esetben helyettesített C^-g heteroarilcsoport, amely például egy, kettő, három vagy négy oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmaz. A heteroarilcsoport általában lehet monociklusos vagy biciklusos. A monociklusos heteroarilcsoport például 5- vagy 6-tagú, egy, két tő, három vagy négy oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó heteroaril-csoport.
Ar, R3 és R4 jelentésében a heteroaril-csoportokként megemlítjük a következőket: pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, N-metil-imidazolil-, Ν-etil-imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, pirazolil-,
1.2.3- triazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-,
1.2.4- oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5-tri azinil-, 1,2,4-triazinil-, 1,2,3-triazinil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, izobenzotienil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolilkinazolinil-, naftiridinil-, pirido[3,4-b]piridil-, pirido[3,2-b]piridil-, pirido[4,3-b]-piridil, kinolinil-, izokinolinil-, tetrazolil-, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil- és 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinil-csoport.
Ar, R3 és R4 jelentésében a heteroaril-csoport a molekula többi részéhez bármely gyűrűbeli szénatomon vagy hete
- 11 rostomon keresztül kapcsolódhat. így például, ha az Ar, R3 vagy R4 szubsztituens piridilcsoport, ez lehet 2-piridil-,
3-piridil- vagy 4-piridil-csoport. Ha a kérdéses szubsztituens tienilcsoport, ez lehet 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, és ha furilcsoport, akkor lehet 2-furil- vagy 3-furil -csoport.
Ar, R3 és R4 jelentésében az aril- és heteroaril-csoportok adott esetben egy, kettő, három vagy több szubsztituenssel (R5) lehetnek helyettesítve. Az R5 szubsztituens lehet atom vagy R6 csoport vagy -Alk1(R6)m általános képletű csoport, ahol R6 jelentése halogénatom, vagy lehet aminocsoport (-NH2), helyettesített amino-, nitro-, cianocsoport, hidroxilcsoport (-0H), helyettesített hidroxil-, cikloalkoxi-csoport, formilcsoport [HC(O)~], karboxilcsoport (-CO2H), észterezett karboxilcsoport, tiolcsoport (-SH), helyettesített tiolcsoport, -CíOJAlk1, -SC^H, -SO2Alk1, -SO2NH2, -SO2NHAlk1, SO2N[Alk1)2, ~CONH2, -CONHAlk1, -CON[Alk1]2, -NHSO2H, -NHSO2Alk1, -N[SO2Alk1]2, -NHSO2NH2, -NHSO2NHAlk1, -NHSO2N[Alk1]2, -NHCCOJAlk1 vagy -NHCCOJOAlk1 általános képletű csoport, ahol Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén, C2-6 alkenilén vagy 0-2-5 alkiniléncsoport, amelyek adott esetben egy, kettő vagy három —O— vagy -S- atommal vagy -S(O)p- általános képletű csoporttal, ahol p értéke 1 vagy 2, vagy -N(R8)-csoporttal
T lehet helyettesítve, és m értéke nulla, 1, 2 vagy 3.
Ha az -Alk1(R^)m általános képletű csoportban m értéke 1, 2 vagy 3, az R6 szubsztituens vagy szubsztituensek bármely szénatomon elhelyezkednek a -Alk1 csoportban. Ha egy12 ····· ·· · · • · · · « ·· ··· ·· » · • · ···· · · ···· »··· nél több R6 szubsztituens van jelen, ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek, és az Alk1 csoport azonos vagy különböző szénatomjához kapcsolódhatnak. Ha m értéke nulla, és R6 szubsztituens nincs jelen, vagy ha Alk1 egy csoport, például az -SO2Alk1 általános képletű csoport részét képezi, akkor az Alk1 szubsztituensben az alkilén-, alkenilén- és alkinilén-csoportok alkil-, alkenil-, illetve alkinilcsoportot jelentenek.
Ha R6 jelentése helyettesített aminocsoport, lehet az -NHfAlk1(R6a)m] általános képletű csoport, ahol Alk1 jelentése és m értéke a megadott, és R13a jelentése R6 előzőekben megadott jelentése, de jelentése helyettesített amino-, ' L helyettesített hidroxil-, és helyettesített tiolcsoporttól eltérő, vagy jelenthet -NfAlk1(R6a)ro]2 általános képletű csoportot, ahol az -Alki(R13a)m csoport azonos vagy különböző.
Ha R6 jelentése halogénatom, ez lehet fluor-, klór-, bróm vagy jódatom.
Ha R6 jelentése cikloalkoxi-csoport, ez lehet C5-7 cikloalkoxi-csoport, így ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport.
Ha R6 jelentése helyettesített hidroxilcsoport vagy helyettesített tiolcsoport, jelentése -OAlk1(R6a)m vagy -SAlk1(R6a)m általános képletű csoport, ahol Alk1, R6a jelentése és m értéke a megadott.
R6 jelentésében az észterezett karboxilcsoport -CO2Alk2 általános képletű csoport, ahol Alk2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben helyettesített alkil13 • · · · ·· ··· · · ·« ···· · · «·«· ·*·· • · · « · csoport, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport; Cg_i2 arilci-8 alkilcsoport, így adott esetben helyettesített benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, 1-naftil-metil- vagy 2-naftil-metil-csoport; Cg_12 arilcsoport, így adott esetben helyettesített fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoport; Cg-i2 aril-oxi-Ci_3 alkilcsoport, így adott esetben helyettesített fenil-oxi-metil-, fenil-oxi-etil-, 1-naftil-oxi-metil- vagy 2-naftil-oxi-metil-csoport; adott esetben helyettesített Cj_g alkanoil-oxi-C1_8 alkilcsoport, így pivaloil-oxi-metil, propionil-oxi-etil- vagy propinoil-oxi-propil-csoport; vagy Cg_i2 aroil-oxi- Ci_g alkilcsoport, így adott esetben helyettesített benzoil-oxi-etil- vagy benzoil-oxi-propil-csoport. Alk^ adott esetben jelenlévő szubsztituensei az R5-nél megadott szubsztituensek lehetnek.
Ha Alk1 az R5 szubsztituensen belül, illetve R5 szubsztituensként szerepel, lehet például metilén-, etilén-, η-propilén-, izopropilén-, η-butilén-, izobutilén-, szek-butilén-, terc-butilén-, etenilén-, 2-propenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, etinilén-, 2-propinilén-, 2-butinilén- vagy 3-butinilén-csoport, amelyeket adott esetben egy, kettő vagy három -0- vagy -S- atom vagy -S(0)-, -S(0)2“ vagy -N(R7)- csoport szakít meg, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy Ci_g alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport.
R5 jelentésében különösen előnyös atomok, illetve csoportok a következők: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
C!_6 alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, C^g alkil-amino-csoport, például metil-amino- vagy etil-amino• · ···· · · ♦··· ···· • · · · · « >
- 14 csoport, C^_g hidroxi-alkil-csoport, például hidroxi-metilvagy hidroxi-etil-csoport, C2_g alkil-tiol-csoport, például metil-tiol- vagy etil-tiol-csoport, C^-g alkoxi-csoport, például metoxi- vagy etoxi-csoport, ¢5-7 cikloalkoxi-csoport, például ciklopentiloxi-csoport, halo-C^-g alkil-csoport, például trifluor-metil-csoport, C^-g alkil-amino-csoport, például metil-amino- vagy etil-amino-csoport, amino (-NH2)-csoport, amino-C^.g alkil-csoport, például amino-metil- vagy amino-etil-csoport, C2_g dialkil-amino-csoport például dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, hidroxil (-0H)-csoport, formil [HC(O)-] -csoport, karboxil (-CO2H)-csoport, -CO2Alk2-csoport [ahol Alk2 jelentése a fenti], Ci_g alkanoil-csoport, például ace tilcsoport, tiol (-SH)-csoport, tio-C^_g alkil-csoport, pél dául tio-metil- vagy tio-etil-csoport, szulfonil (-SO3H)-csoport, C^_g alkil-szulfonil-csoport, például metil-szulfonilcsoport, amino-szulfonil (-SO2NH2)-csoport, Cj__g alkil -amino-szulfonil-csoport, például metil-amino-szulfonilvagy etil-amino-szulfonil-csoport, C^_g dialkil-amino-szulfonil-csoport, például dimetil-amino-szulfonil- vagy dietil -amino-szulfonil-csoport, karboxamido (-CONH2)-csoport, C}__ alkil-amino-karbonil-csoport, például metil-araino-karbonilvagy etil-amino-karbonil-csoport, Ci_g dialkil-amino-karbonil-csoport, például dimetil-amino-karbonil- vagy dietilí
-amino-karbonil-csoport, szulfonil-amino (-NHSO2H)-csoport, C]__g alkil-szulfonil-amino-csoport, például metil-szulfonil-amino- vagy etil-szulfonil-amino-csoport, C2_g dialkil-szulfonil-amino-csoport, például dimetil-szulfonil-amino• ···· · • ···· ····
- 15 vagy dietil-szulfonil-amino-csoport, amino-szulfonil-amino (-NHSO2NH2)-csoport, <<_6 alkil-amino-szulfonil-amino-csoport, például metil-amino-szulfonil-amino- vagy etil-amino-szulfonil-amino-csoport, dialkil-amino-szulfonil-amino-csoport, például dimetil-amino-szulfonil-amino- vagy die til-amino-szulfonil-amino-csoport, C-j__g alkanoil-amino-csoport, például acetil-amino-csoport, C^_g alkanoil-amino-Ci_ alkil-csoport, például acetil-amino-metil-csoport vagy Cj__6 alkoxi-karbonil-amino-csoport, például metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoport.
Kívánt esetben két R5 szubsztituens együtt ciklusos csoportot, így ciklusos étert, például C2_g alkilén-dioxi-csoportot, így etilén-dioxi-csoportot alkothat.
Ha két vegy több R5 szubsztituens van jelen, ezek nem szükségszerűen azonos atomok és/vagy csoportok. Az R5 szubsztituens bármely gyűrűbeli szénatomhoz kapcsolódhat függet lenül attól, hogy a (3) általános képletű vegyületben a molekula többi részéhez milyen csoport kapcsolódik. így például ha Ar jelentése fenilcsoport, bármelyik szubsztituens kapcsolódhat a 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzetbe, ahol ezek a helyzetek a gyűrűbeli szénatomnak a molekula többi részéhez való kapcsolódási helyéhez viszonyított helyzeteket jelölik.
Az előzőekben ismertetett vegyületeket és találmány szerinti eljárást különösen olyan (2) általános képletű Rvagy S-izomerek előállítására használjuk, amelyek megfelelnek a (2a) általános képletnek, ahol ·· ·· • · « · · w · » ··· · · · · • · ···« · · ·«·« «*··
- 16 Y jelentése halogénatom vagy -0R1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloealkenil-csoport;
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük monociklusos vagy biciklusos, adott esetben egy vagy több oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó arilcsoport, és a hullámos vonal a -CH(R3)- általános képletű csoport konfigurációját jelöli, amely lehet R- vagy S-konfiguráció.
Ha a (3) általános képletű vegyületeknél Y jelentése halogénatom, ez lehet például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Ha a (3) általános képletben Y jelentése -0R1 általános képletű csoport, R1 lehet például adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például adott esetben helyettesített C-j__g alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport. Az R1 csoporthoz kapcsolódó adott esetben jelenlévő szubsztituens lehet egy vagy több halogénatom, például fluor- vagy klóratom. Külön megemlítjük helyettesített alkilcsoportként a -CH2F, -CH2C1, -CHF2, -CHC12, -CF3 vagy -CC13 képletű csoportokat.
A (3) általános képletben R2 jelentésében az alkilcsoport lehet adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncű Cf_g alkilcsoport, például Cj_3 alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport. Ezen a szubsztituensen az adott esetben jelenlévő szubsztituens lehet egy, kettő vagy három ···· • · · » · • · » «·· · · · · • · ·»·« · · ··· ···· ·· · *· · ·
- 17 szubsztituens a következők közül: halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, Cf_6 alkoxicsoport, például Cf_3 alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport.
A (3) általános képletben R2 jelentésében az alkenilcsoport lehet adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú C2-6 alkenilcsoport, így etenil-, propen-1-il- és 2-metil-propen-l-il-csoport. Az adott esetben jelenlévő szubsztituensek az R2 szubsztituensre előzőekben megadott szubsztituensek.
Ha a (3) általános képletben R2 jelentése adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport, akkor ez a csoport lehet például cikloalkil-csoport, így ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, vagy C3_g cikloalkenil-csoport, amely egy vagy két kettőskötést tartalmaz, így 2-ciklobuten-l-il-; 2-ciklopenten-l-il-, 3-ciklopenten-l-il-, 2,4-ciklopentadien-l-il-, 2-ciklohexen-lil—, 3-ciklohexen-l-il-, 2,4-ciklohexadien-l-il- vagy 3,5ciklohexadien-l-il-csoport, és a cikloalkil- és cikloalkenil-csoportok adott esetben egy, kettő vagy három szubsztituenssel lehetnek helyettesítve, és a helyettesítő lehet halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C^_g alkilcsoport, például Ci_3 alkilcsoport, így metil-, etilcsoport, hidroxilcsoport vagy C^_g alkoxicsoport, például alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport.
A (2a) általános képletben Y jelentése előnyösen -0R1 általános képletű csoport, különösen R1 jelentése adott • · esetben helyettesített etilcsoport, különösen adott esetben helyettesített metilcsoport. Az R1 csoport szubsztituense különösen egy, kettő vagy három fluor- vagy klóratom.
R2 jelentése előnyösen helyettesített metil- vagy ciklopentilcsoport. R2 jelentése különösen ciklopentilcsoport.
A (2a) általános képletben R3 és R4 jelentése különösen monociklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot, így oxigén-, kénatomot, és különösen nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy többszörösen R5 szubsztituenssel helyettesített. Az ilyen vegyületekben ha Ar, R3 vagy R4 jelentése heteroaril-csoport, akkor ez előnyösen nitrogéntartalmú monociklusos heteroaril-csoport, különösen hattagú nitrogéntartalmú heteroaril-csoport. Az R3 és R4 szubsztituens előnyösen hattagú nitrogéntartalmú heteroaril-csoport. R3 előnyösen jelenthet monociklusos arilcsoportot, vagy monociklusos heteroaril-csoportot, amely oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és R4 előnyösen jelenthet hattagú nitrogéntartalmú heteroaril-csoportot. A hattagú nitrogéntartalmú heteroaril-csoport adott esetben helyettesített piridil-, piridazinil- pirimidinil- vagy pirazinil-csoport. Különösen előnyös az adott esetben helyettesített 2-piridil-, 3-piridil- és különösen 4-piridil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-, 5-piridazinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinil- és 3-pirazinil-csoport. A monociklusos arilcsoport lehet fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, és az oxigén- vagy kénatomot tartalmazó monociklusos heteroaril-csoport lehet adott esetben helyet19 tesített 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport.
Különösen előnyös az olyan (2a) általános képletű vegyület, ahol R3 és R4 jelentése piridilcsoport, különösen monoszubsztituált piridilcsoport vagy előnyösen diszubszti tuált piridilcsoport vagy R3 jelentése fenil-, tienil-, fu ril- vagy helyettesített fenil- tienil- vagy furilcsoport és R4 jelentése piridilcsoport vagy különösen monoszubszti tuált piridil- vagy előnyösen diszubsztituált piridilcsoport .
Ezekben a vegyületekben ha R3 és/vagy R4 jelentése he lyettesített fenilcsoport, akkor ez lehet mono- di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens egy atom vagy az előzőek szerint definiált R^ csoport. Ha R3 és/vagy R4 monoszubsztituált fenilcsoport, a szubsztituens lehet a 2- vagy előnyösen a 3- vagy különösen a 4-helyzetben, és ez a helyzet ahhoz a gyűrűbeli szénatomhoz viszonyított helyzetet jelöli, amely a molekula többi részéhez kapcsolódik.
Ha a (2a) általános képletű vegyületekben R3 és/vagy R4 jelentése helyettesített piridilcsoport, ez lehet példá ul mono- vagy diszubsztituált piridilcsoport, így monovagy diszubsztituált 2-piridil-, 3-piridil- vagy különösen
4-piridilcsoport, amely egy vagy két atommal vagy előzőek szerint definiált R5 csoporttal helyettesített, különösen egy vagy két halogénatommal, így fluor- vagy klóratommal vagy metil-, metoxi-, hidroxil- vagy nitrocsoporttal helyettesített. Különösen előnyös piridilcsoport a 3-mono20 szubsztituált 4-piridil- vagy 3,5-diszubsztituált-4-piridil- vagy 2- vagy 4-monoszubsztituált 3-piridil- vagy 2,4-diszubsztituált 3-piridil-csoport.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
(R) -(+)-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-2-fenil-etil}-piridin;
(S) -(-)-4—{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-fenil-etil}-piridin;
(R) -(+)-4-{l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil) -etil}-piridin;
(S) -(-)-4-{l-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil-etil}-piridin.
A (2) általános képletű vegyületekben bizonyos szubsztituensek jelenléte révén sókat képezhetünk. Az enantioszeíektiv eljárás utolsó lépése ezért a sóképzés lehet, és a találmány szerinti eljárás ezt is magában foglalja. A sókat képezhetjük a (3) általános képletű R- vagy S-izomernek megfelelő savval vagy bázissal megfelelő oldószerben, például szerves oldószerben, így éterben ismert módon történő reagáltatásával. Megfelelő sók a gyógyászatilag elfogadható sók, például szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sók és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sók.
A savaddíciós sók lehetnek hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, alkilszulfonátok, például metánszulfonátok, etánszulfonátok vagy izetionátok, arilszulfonátok, például p-toluolszulfonátok, bezilátok vagy naftalinszulfonátok, foszfátok, szulfátok, acetátok, trifluor-acetátok, • ···· ···
- 21 propionátok, citrátok, maleátok, fumarátok, malonátok, szukcinátok, laktátok, oxalátok, tartarátok és benzoátok.
A szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sók lehetnek alkálifémsók, így nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így magnézium- vagy kalciumsók, és szerves aminsók, így morfolin-, piperidin-, dimetil-amin-, és dietil-amin-sők.
A (2) általános képletű vegyületek különösen előnyös sói a gyógyászatilag elfogadható sók, különösen a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók.
A következő példákkal és táblázatokkal a találmányunk szerinti eljárást és vegyületeket ismertetjük. Az 1. példában hivatkozunk az 1. reakcióvázlatra, amely az eljárás egyes lépéseit és az intermediereket ismerteti. Az NMR adatokat egyéb meghatározás hiányában CDCl3~ban vettük fel.
1. példa
Ebben a példában az E, F és G lépések szemléltetik a találmány szerinti eljárást, a D lépés (ii) része szerinti vegyület a találmány szerinti vegyület.
(A) lépés
3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid (1. reakcióvázlat A lépése)
3-Hidroxi-4-metoxi-benzaldehidnek (140 g; 0,92 mól) di metil-formamidban (700 ml) készített oldatához keverés közben hozzáadtunk száraz kálium-karbonátot (2,54 g; 1,84 mól) A reakcióelegyet 55 °C hőmérsékletre melegítettük és 2 óra ·«·· ····
- 22 alatt hozzácsepegtettünk ciklopentil-bromidot (74 g; 1,97 ml; 1,84 mól) dimetil-formamidban (300 ml). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 55 ’C hőmérsékleten kevertük 15 órán át, lehűtöttük, szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk CH2C12ben és 1,0 m NaOH-oldattal mostuk a fenolnyomok eltávolítására. A szerves fázist szárítottuk (MgSO4) és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (SiO2; CH2C12). A kapott oldatot vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet olajként kaptuk (192 g). $H (CDC13) 1,5-2,0 (8H, széles m, (CH2)4), 3,87 (3H, s, OMe), 4,80 (IH, széles m, OCHCH2), 6,90 (IH, d, J 8,7 Hz, ArH orto helyzetű az OMe csoporthoz képest), 7,30-7,45 (2H, m, 2 x ArH méta helyzetű az Olle csoporthoz képest) és 9,77 (IH, s, ArCHO).
(B) lépés
Etil-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-propenoát (1. reakcióvázlat B lépése)
Az A lépés szerint kapott aldehidnek (26,62 g; 0,12 mól), etil-4-piridil-acetátnak (19,92 g; 0,12 mól; 1 ekvivalens) és ammónium-acetátnak (18,63 g; 0,24 mól; 2 ekvivalens) jégecetben (200 ml) készített elegyét 120 °C hőmérsékleten kevertük nitrogén légkörben 20 órán át. A kapott oldatot lehűtöttük szobahőmérsékletre és a savat vákuumban eltávolítottuk, így narancssárga/barna visszamaradó anyagot kaptunk. A visszamaradó anyagot felvettük telített bikarbonát-oldatban (pH = 8,5-ig) és többször etil-acetáttal extra- 23 háltuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk, szárítottuk (MgSO4) és szárazra pároltuk, így sárga szilárd anyagot kaptunk. A kapott terméket toluol/hexán elegyébői (első adag), majd toluolból (második adag) átkristályosítottuk, majd oszlopkromatográfiásan kezeltük (SÍO2; hexán-EtOAc/hexán: 7/3), így a cím szerinti vegyületet kaptuk, op.: 109-111 °C. A kapott termék fehér kristályos szilárd anyag. <SH (CDC13) 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH3), 1,45-1,8 (8H, széles m, ciklopentil H-jei), 3,81 (3H, s, OMe), 4,16 (1H, széles m, OCH), 4,25 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2CH3), 6,43 (1H, d, J 2,0 Ηζ,ΑτΗ orto helyzetű a ciklopentil-oxi csoporthoz képest), 6,73 (1H, d, J 8,4 Hz, ArH orto helyzetű az OMe csoporthoz képest), 6,80 (1H, dd, J, 2,0, 8,4 Hz, ArH para helyzetű a ciklopentil-oxi csoporthoz képest), 7,22 (2H, dd, J, 1,6, 4,5 Hz, piridin H3,H5), 7,83 (1H, s, HC = C) és 8,64 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz, piridin H2,H6)·
Egy alternatív eljárást a következők szerint folytattunk le:
Az A lépés szerinti aldehidnek (22 g; 100 mmól) és etil-4-piridil-acetátnak (16,5 g; 100 mmól) száraz toluolban (150 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk jégecetet (2,4 ml), majd piperidint (0,8 ml). A kapott oldatot visszafolyatásig forraltuk, és a keletkező vizet azeotrop eltávolítottuk és Dean Stark berendezésben összegyűjtöttük. 16 óra elteltével a kapott oldatot hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, csontszenet és Florisil-t adtunk hozzá, majd 5 percig kevertük és szűrtük.
Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott kristályos • · · · · · · · ·
- 24 szilárd anyagot feloldottuk diklór-metánban, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk (MgSO4), szűrtük és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott terméket átkristályosítottuk (diizopropil-éter), így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos szilárd anyagként kaptuk, olvadáspontja és NMR-spektruma az előző adatokkal azonos volt.
C lépés (E) -3-[3-(Ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil] -2-(4-piridil)-propénsav-hidroklorid (1. reakcióvázlat C lépése)
A B lépés szerinti észternek (36,89 g; 100,5 mmól) tetrahidrofuránban (300 ml) készített oldatához hozzáadtunk vizes (300 ml) nátrium-hidroxid-oldatot (6,03 g; 150,8 mmól;
1,5 ekvivalens). A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd 1-1,5 pH-értékre megsavanyítottuk tömény sósav-oldat (27 ml) lassú adagolásával. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyagként kaptuk. $h (CDCI3) 1,5-1,85 (8H, széles m, ciklopentil H'-jei), 3,81 3H, s, OMe), 4,44 (1H, széles m, OCH), 6,55 (2H, m, 2xArH méta helyzetű az OMe csoporthoz képest), 6,79 (1H, d,
J 8,3 Hz, ArH orto helyzetű az OMe csoporthoz képest), 7,81 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin B3,H5), 8,07 (1H, s, HC=C) és 8,81 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin Β2Ή6)·
N.B. A vegyület 1,5 ekvivalens nátrium-kloridot tartalmaz.
- 25 D lépés (i) (E)-3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4piridil)-propenoil-klorid-hidroklorid
A C lépés szerinti savnak (5,52 g; 11,9 mmól) (1,5 ekvivalens NaCl-t tartalmaz) diklór-metánban (60 ml) készített szuszpenziójához hozzáadtunk tiszta tionil-kloridot. A reakcióelegyet enyhe visszafolyatás közben forraltuk 45 percig vagy a reakció befejeződéséig, amelyet a HCl-gáz fejlődés megszűnésével, illetve alikvot mennyiség 'Hnmr spektrumával (CDCI3) állapítottunk meg. Az oldószert és a feleslegben lévő tionil-kloridot vákuumban eltávolítottuk a száraz toluollal és diklór-etánnal képzett azeotrópokkal együtt, így a cím szerinti vegyületet szürkéssárga szilárd porként kaptuk, íjj (CDCI3) 1,5-1,7 (2H, széles m, ciklopentil H-jei), 1,7-1,9 (6H, széles m, ciklopentil H-jei), 3,87 (3H, s, OMe),
4,5 (1H, széles m, OCH), 6,61 (2H, m, 2xArH méta helyzetű az OMe csoporthoz képest), 6,76 (1H, d, J 8,8 Hz, ArH orto helyzetű az OMe csoporthoz képest), 7,88 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin 33,25), 8,35 (1H, s, HC=C) és 8,92 (2H, d, J 6,0 Hz, piridin Ε^,Ηβ).
(ii) (E)-N-{3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2(4-piridil)-propenoil]-(ÍR)-10,2-bornán-szultám
Az (i) lépés szerinti savkloridot (5,86 g; 12,2 mmól) hozzáadtuk az R*Na szultám-sónak [(2S)-bornán-10,2-szultámból (2,48 g; 11,6 mmól; 0,95 ekvivalens) és nátrium-hidridből (60 %-os olajos diszperzió) (1,95 g; 48,7 mól; 4 ekvi- 26 valens) állítottuk elő tetrahidrofuránban (120 ml) nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten 30 percig tartó keveréssel a hideg (-40 °C) oldatához. 30 perc elteltével a reakcióelegyhez diklór-metánt (20 ml) adtunk, és a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten kevertük 30 percig. A kapott reakcióelegyhez 10 %-os ammónium-klorid-oldatot (20 ml) adtunk és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó anyagot megosztottuk féltömény nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (150 ml) és etil-acetát (150 ml) között. A vizes fázist etil-acetáttal (2 x 50 ml) visszaextraháltuk és az egyesített szerves fázist sóoldattal (30 ml) mostuk, szárítottuk (MgSO4) és vákuumban bepároltuk, így narancssárga üvegszerű szilárd anyagot kaptunk. Flash-kromatográfiás kezelés (SiO2; 50 %-os etil-acetát/hexán) után a cím szerinti vegyületet halványsárga habszerű anyagként kaptuk. (CDC13) l, 01 (3H, s, CMe), 1,14 (3H, s, CMe), 1,3-2,2 (15H, széles m, 8 x ciklopentil H-jei + szultám H-jei), 3,43 (1H, d, J 13,7 Hz, HCHSO2), 3,55 (1H, d, J 13,7 Hz, HCHSO2, 3,80 (3H, s, OMe), 4,07 (1H, t, £ 6,2 Hz, NCH), 4,19 (1H, széles, m, OCH), 6,47 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto helyzetű a ciklopentil-csoporthoz képest), 6,73 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto helyzetű az OMe csoporthoz képest), 6,82 (1H, dd, J 2,0 Hz, 8,2 Hz, ArH para helyzetű a ciklopentil-oxi-csoporthoz képest) , 7,33 (1H, s, HC = C), 7,36 (2H, dd, J 1,4, 4,4 Hz, piridin H3,H5) és 8,59 (2H, dd, J 1,4, 4,4 Hz, piridin h2,h6).
- 27 E lépés
Ν-{(3R)-3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-feni1-2-(4-piridil)-propanői1] - (ÍR)-10,2-bornán-s zultám (1. reakcióvázlat E lépése)
A D lépés szerinti acil-szultámnak (28,15 g; 56,2 mmól) tetrahidrofurán/éter elegyében (5:1; 180 ml) készített oldatához keverés közben -70 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzácsepegtetük fenil-magnézium-bromidot (3 m éteres oldat) (41,4 ml; 123,6 mmól; 2,2 ekvivalens). A reakcióelegyet hagytuk -40 °C (±20 °C) hőmérsékletre felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten kevertük 1,25 órán át. A kapott oldathoz 10 %-os vizes ammónium-klorid-oldatot (40 ml) adtunk, és a kapott reakcióelegyet megosztottuk etil-acetát (500 ml) és víz (500 ml) között, majd a vizes fázist többször etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal (100 ml) mostuk, szárítottuk (MgSO^ és az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így sárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet etanolból (500 ml) átkristályosítottunk, így a cím szerinti vegyületet fehér tűkristályokként kaptuk. $h (CDCI3) 0,75 (3H, s, CMe), 0,88 (3H, s, CMe), 1,1-2,0 (15H, széles m, 8 x ciklopentil H-jei + szultám H-jei), 3,31 (1H, d, J 13,8 Hz, HCHSO2), 3,45 (1H, d, J 13,8 Hz, HCHSO2), 3,68 (3H, S, OMe), 3,7-3,75 (1H, m, NCH), 4,55 (1H, d, J 11,5 Hz, PhCH), 4,57 (1H, széles m, OCH), 5,06 (1H, d, J 11,5 Hz, PhCHCH), 6,55-6,65 (3H, m, ArH), 7,1-7,2 (1H, m, ArH), 7,2-7,3 (2H, m, ArH), 7,33 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz, piridin H3,H5), 7,47 (2H, d, J 7,2 Hz, ArH) és 8,39 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz, piridin H2,H6).
F lépés (R) -3-[3-(Ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil] -3-fenil-2(4-piridil)-etán-karboxi-tio-etán (1. reakcióvázlat F lépése)
Etán-tiolnak (0,99 g; 13,4 mmól; 2,6 ekvivalens) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzáadtunk n-butil-lítiumot (1,6 m hexánban készített oldat) (4,82 ml; 7,71 mmól; 1,5 ekvivalens). A kapott fehér iszapos anyagot 0 °C hőmérséketen kevertük 15 percig, majd hozzáadtuk az E lépés szerinti acil-szultámnak (3,16 g; 5,1 mmól; 1 ekvivalens) tetrahidrofuránban (40 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni és három órán át kevertük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároltuk és a visszamaradó anyagot az utolsó lépésben használtuk fel.
G lépes (R)-(+) -4-{2-[3-(Ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-2-fenil-etil}-piridin (1. reakcióvázlat G lépése)
Az F lépés szerinti nyersterméknek vizes NaOH-oldatban (2 m; 100 ml) és etanolban (50 ml) készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. 50-65 °C hőmérsékleten a reakcióelegy pH-értékét 6-6,65-re állítottuk be tömény sósav-oldattal, és a kapott reakcióelegyet enyhe viszszafolyatás közben forraltuk 10-15 percig. A kapott reakcióelegyet vizes NaOH-oldattal meglúgosítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajos anyagot megosztottuk éter • ·
- 29 (100 ml) és víz (100 ml) között, a vizes fázist éterrel (2 x 100 ml) visszaextraháltuk, az egyesített szerves fázist 1 m vizes NaOH-oldattal (40 ml) és vízzel (40 ml) mostuk, majd 10 %-os vizes HCl-oldattal (2 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített savas extraktumot éterrel (2 x 30 ml) extraháltuk és szilárd NaOH-val meglúgosítottuk. A kapott olajat éterbe (2 x 75 ml) extraháltuk, és az extraktumot sóoldattal (30 ml) mostuk, szárítottuk (MgSO4) és bepároltuk, így közel színtelen olajat kaptunk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (SÍO2; Et2O/hexán: 70/30 — Et2O) után a cím szerinti vegyületet színtelen üvegszerű anyagként kaptuk, őjj (CDCI3) 1,5-2,1 (8H, széles m (CH2)4), 3,27 (2H, d, J 8,0 Hz, CH2 piridin), 3,75 (3H, s, OMe), 4,12 (1H, t, J 8,0 Hz,
PhCHCH2), 4,61 (1H, széles m, OCHCH2), 6,5-6,7 (3H, m,
ArH orto helyzetű az OMe csoporthoz képest + 2 x ArH méta helyzetű az OMe csoporthoz képest), 6,87 (2H, dm, J 4,5 Hz, piridin H3,H5), 7,05-7,2 (5H, m, C6H5) és 8,32 (2H, dm, J
4,5 Hz, piridin H2,Hg).
2-18. példák
Az 1. példa E, F és G lépése (találmány szerinti eljárás) szerint dolgoztunk és állítottuk elő az 1., 2., 4. és 5. táblázatban felsorolt vegyületeket (1-17. számú vegyületek) . Minden esetben az 1. példa D lépése szerint előállított acil-szultámot reagáltattuk a megfelelő R3 csoportot tartalmazó Grignard-reagenssel, így állítottuk elő az 1. és 2. táblázatban felsorolt 1-17. számú vegyületeket. A kapott acil-szultámokat ezután az F és G lépés szerint kezeltük, ····· · · · * • · · · · « ·· · ·· · · · · * « ···· · · ···· ···· • · · · · · · így kaptuk a 4. és 5. táblázatban felsorolt izomer végtermékeket (1-17. számú vegyületek).
19. példa
Ebben a példában a 20. számú vegyület (4. és 5. táblázat) előállítását mutatjuk be. Az F és G lépések a találmány szerinti eljárást szemléltetik. Az E lépés a találmány szerinti vegyület előállítását mutatja be.
3-Tiofén-karboxaldehidnek (20 g, 178 mmól) és etil-4-piridil-acetátnak (29,4 g, 178 mmól) száraz toluolban (250 ml) készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzáadtunk jégecetet (4,2 ml) és piperidint (1,4 ml). A reakcióelegyet visszafolyatás közben kevertük Dean & Stark betét alkalmazásával 18 órán át, a toluolt vákuumban eltávolítottuk, és a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítottuk, így azonos oldószerrel történő mosás (0 °C) után szürkésfehér szilárd anyagot kaptunk. A szűrletet bepároltuk, és a visszamaradó anyagot Flash-kromatográfiásan kezeltük (SÍO2; EtOAc/hexán, 1:1), így további terméket kaptunk. A külön-külön kapott termékeket egyesítettük és etanolból átkristályosítottuk, így kaptuk az (E)-etil-3-(3-tiofén)-2-(4-piridil)-propenátot fehér kristályos szilárd anyagként (26,83 g, 58 %) op.: 104-106 ’C.
Az észternek (26,0 g, 100,4 mmól) tetrahidrofuránban (200 ml) készített oldatát kálium-hidroxiddal (11,3 g, 200,8 mmól) kezeltük vízben (200 ml) és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben kevertük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre és a tetrahidrofuránt vákuumban « ···· · ···· ····
- 31 lepároltuk; a visszamaradó anyag pH-értékét tömény HCl-oldattal 5,5-re állítottuk be, és a kiváló fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, majd vákuumban 90 ’C fölötti hőmérsékleten szárítottuk, így kaptuk az (E)-3-(3-tiofén)-2-(4-piridil)-propénsav-hidrokloridot (22,86 g, 98,6 %) , op. : 212-213 °C, bomlás.
E lépés
Nátrium-hidridnek (60 %-os diszperzió, 4,16 g, 104 mmól) száraz tetrahidrofuránban (800 ml) készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben részletekben hozzáadtuk a savat. A reakcióelegyet 40 percig kevertük (a keletkező nátrium-karboxilát sűrű fehér csapadék), majd foszfor-oxi-kloridot (4,78 g, 2,9 ml, 31,2 mmól) adtunk hozzá. Nátrium-hidridnek (60 %-os diszperzió; 2,99 g, 74,8 mmól) száraz tetrahidrofuránban (1000 ml) készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzáadtuk (2R)-bornán-2,10-szultámnak (13,42 g,
62,34 mmól) száraz THF-ben (40 ml) készített oldatát. Amikor a gázfejlődés befejeződött, a reakcióelegyet 5 percig kevertük, majd injekciós tűn keresztül hozzáadtuk a savklorid-oldathoz. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, majd a kapott reakcióelegyhez óvatosan hozzáadtunk egyszerre félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (500 ml). A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal (2 x 200 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml), sóoldattal (500
- 32 ···« · »· ·«·· ml) mostuk, MgSO4 felett szárítottuk és az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így sárga habszerű szilárd anyagot kaptunk. Flash-kromatográfiás kezelés (S1O2; EtOAc/hexán, 1:1) után a 20. számú vegyületet (3. táblázat) kaptuk halványsárga szilárd anyagként (17,73 g, 66,5 %) . A kapott termékből 0,413 grammot etanolból átkristályosítottunk, így fehér kristályos szilárd anyagot kaptunk (0,341 g).
F lépés
Magnéziumforgácshoz (1,5 g, 61,6 mmól) nitrogénlégkörben szobahőmérsékleten hozzáadtuk 3-(ciklopentil-oxi)-4-met· oxi-fenilnek (13,9 g, 51,3 mmól) száraz tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet melegítettük, így elősegítettük a Grignard-reagens képződését, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraltuk. Amikor a reak ció abbamaradt, a reakcióelegyet visszafolyatás közben kevertük még 2 órán át éter/tetrahidrofurán elegyével (60 ml; 1:1), hígítottuk, lehűtöttük -70 °C hőmérsékletre és hozzáadtuk az E lépés szerinti α,β-telítettlen olfeinnek (10,0 g, 23,4 mmól) tetrahidrofurán/éter elegyében (150 ml; 1:1) készített oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -60 °C fölé. A kapott reakcióelegy hőmérsékletét -30 °C és -20 °C közé állítottuk be és 90 percig kevertük, majd -20 °C hőmérsékleten 10 %-os vizes ammónium-klorid-oldattal (100 ml) elegyítettük és etil-acetáttal (200 ml, majd 2 x 100 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves ejf-. traktumot sőoldattal (200 ml) mostuk, MgSO4 felett szárítqt tűk és az oldószert vákuumban lepároltuk, így halványbarna ·«·« ···
- 33 tiszta olajat kaptunk. Flash-kromatográfiás kezelés (S1O2; EtOAc/hexán, 1:1, majd 3:2) után fehér omlós habot kaptunk (13,68 g, 94%). Forró etanol/hexán eleggyel (1:4) (50 ml) történő triturálás, majd etanol/hexán elegyéből (150 ml; 1:3,3) történő átkristályosítás után a 20. számú vegyületet (1. és 2. táblázat) kaptuk fehér pelyhes szilárd anyagként (10,92 g, 75,4 %).
G lépés
Propán-tiolnak (3,39 g, 4,0 ml, 44,5 mmól) száraz tetrahidrofuránban (130 ml) készített oldatához keverés közben -10 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzáadtunk n-BuLi-t (1,6 m hexánban készített oldat; 20,2 ml; 32,3 mmól). A reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten kevertük 30 percig, majd hozzáadtuk az F lépés szerinti acil-szultámnak (12,55 g, 20,2 mmól) száraz tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatát és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartottuk 2 órán át, ekkor az összes kiindulási vegyület átalakult (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés etil-acetát/hexán 3:1 arányú elegye). Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visz szamaradó anyaghoz etanolt (130 ml) , majd kálium-hidroxidot (2,26 g, 40,4 mmól) adtunk vízben (100 ml). Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Amikor az összes tioészter átalakult, a reakcióelegy pH-értékét tömény HCl-oldattal 5,5-5,0-ra állítottuk be és 2 órán át 60 °C hőmérsékleten kevertük (gázfejlődés). A kapott reakcióelegyet lehütöttük, vákuumban bepároltuk és vízzel (200 ml) és 10 %-os • ·
- 34 NaOH-oldattal (80 ml) kezeltük és etil-acetáttal (4 x 200 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-hidroxid-oldattal (10 %-os; 2 x 100 ml), sóoldattal (100 ml) mostuk, majd MgSO4 felett szárítottuk és az oldószert vákuumban lepároltuk. Flash-kromatográfiás kezelés (SÍO2; etil-acetát/hexán, 1:1) után tiszta színtelen olajat kaptunk (6,31 g, 82 %).
A kapott olaj egy részét (1,97 g) feloldottuk éterben (50 ml) és etanolos HCl-oldattal (10 ml) kezeltük. A kapott reakcióelegyet visszafolyatásig melegítettük, éterrel (20 ml) kezeltük, lehütöttük szobahőmérsékletre és nitrogénlégkörben szűrtük. Erősen higroszkópikus fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet gyorsan mostunk éterrel (2 x 10 ml) és vákuumban 55 eC hőmérsékleten szárítottunk, így a 20. számú vegyületet (4. és 5. táblázat) kaptuk amorf fehér porként (1,62 g, 75 %).
20-21. példa
A 19. példa F és G lépése szerint dolgoztunk és állítottuk elő a 18. és 19. számú vegyületet (4. és 5. táblázat) . Az F lépésben felhasznált találmány szerinti megfelelő kiindulási vegyületeket (3. táblázat 18. és 19. számú vegyülete) a 19. példa E lépése szerint állítottuk elő.
22. példa
Ebben a példában találmány szerinti vegyület előállítá sát (D lépés), majd ennek másik találmány szerinti vegyület té történő átalakítását (D2 lépés) írjuk le.
·*·· ····
500 ml-es Dean & Stark-berendezéssel felszerelt gömblombikba bevittük 3-ciklopentoxi-4-metoxi-benzaldehidnek (41,6 g, 189 mmól) és etil-imidazol-4-acetátnak (24,3 g,
158 mmól; az EP-PS 59 156 szerint állítottuk elő) jégecetben (100 ml) és száraz toluolban (230 ml) készített oldatát. A kapott oldathoz ammónium-acetátot (29,1 g, 378 mmól) adtunk és a reakcióelegyet enyhe visszafolyatás közben forraltuk 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a visszamaradó anyagot vízzel (500 ml) és etil-acetáttal (1 1) kezeltük. Alapos keverés közben megfelelő mennyiségű szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk a reakcióelegyhez a gázfejlődés befejeződéséig. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal (2 x 350 ml) visszaextraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal (100 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SŰ4) és vákuumban bepároltuk, így sötét olajat kaptunk. A kapott olajat kromatográfiásan (S1O2; 50 %-os etil-acetát/hexán -> 100 % etil-aceát -> 10 %-os etanol/etil-acetát) kezeltük, így a 6. táblázatban bemutatott imidazolil-észtert kaptuk sötét habszerű szilárd anyagként (31,4 g, 56 %).
Az észternek (8,3 g, 23,3 mmól) és trifenil-metil-kloridnak (7,14 g, 25,6 mmól) száraz piridinben (50 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át nitrogénlégkörben. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal (100 ml) és vízzel (100 ml) kezeltük, majd a kapott reakcióelegyet alaposan összeráztuk. Az így kapott reakcióelegyhez hexánt (100 ml) adtunk és az oldhatatlan szerves terméket bő vízzel történő • ·· l· · ···· • · ·· ·
- 36 mosás és a szín eltávolítására alkalmazott megfelelő menynyiségű éter felhasználásával szűrtük. Szárazra történő leszivatás után a 6. táblázatban megadott trifenil-metil-imidazolil-észtert kaptuk fehér porként. A kapott termék a szabad bázisnak és a megfelelő hidrokloridsónak az 50;50 arányú elegye.
Az észternek (7,9 g, 13,2 mmól) és kálium-hidroxidnak (2,96 g, 52,9 mmól) 50 %-os vizes etanolban (140 ml) készített oldatát enyhe visszafolyatás közben forraltuk 5 órán át. A kapott reakcióelegyet lehütöttük és pH-értékét tömény sósav-oldattal 6-ra állítottuk be. A kiváló fehér csapadékot vízzel (100 ml) hígítottuk és a terméket diklór-metánnal (összesen 1 1) extraháltuk. A szerves extraktumot szárítottuk (Na2SŰ4) és vákuumban bepároltuk, így a 6. táblázatban ismertetett karbonsavat kaptuk szürkéshehér szilárd anyagként (7,4 g, 87 %).
D lépés
A savnak (4,87 g, 8,5 mmól), 2S-bornán-10,2-szultámnak (3,67 g, 17,1 mmól), 4-metil-morfolinnak (1,03 g, 10,2 mmól) és 4-(dimetil-amino)-piridinnek (0,52 g, 4,3 mmól) száraz diklór-metánban (120 ml) készített oldatát két napon át nitrogénlégkörben kevertük. A kapott reakcióelegyet megosztottuk diklór-metán (150 ml) és 10 %-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldat (150 ml) között. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist diklór-metánnal (2 x 100 ml) visszaextraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot 10%-os vizes KH2P04-oldattal (100 ml) mostuk és a fázisokat elválasztot··»· · • ·
- 37 tűk. Az egyesített vizes fázist diklór-metánnal (50 ml) extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, sóoldattal (75 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és vákuumban bepároltuk, így a nyersterméket sárga habként (8,9 g) kaptuk. Flash-kromatográfiás tisztítás (SÍO2; 70 %-os éter/hexán 100 % éter) után a 6. táblázatban ismertetett trifenil-metil-imidazolil-acil-szultámot kaptuk sárga habként (4,5 g,
%) .
D2 lépés
Dimetil-szulfátot (129 μΐ ξ 172 mg, 1,36 mmól) hozzáadtunk az acil-szultámnak (1 g, 1,30 mmól) száraz acetonitrilben (15 ml) készített, jéggel hűtött oldatához, és a reakció elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így a nyers N-metil-imidazolium-sót kaptuk sárga habszerű szilárd anyagként. A kapott terméket feloldottuk etanolban (20 ml) és enyhe visszafolyatás közben forraltuk 45 percen át. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a visszamaradó anyagot megosztottuk telített vizes NaHC03~oldat (50 ml) és etil-acetát (50 ml) között. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal (2 x 30 ml) visszaextraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal (20 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és vákuumban bepároltuk, így sárga habot kaptunk. Flash-kromatográfiás tisztítás (S1O2, 50 %-os etil-acetát/ /hexán -> 100 % etil-acatát) után kaptuk a 6. táblázatban ismertetett N-metil-imidazolil-acil-szultámot halványsárga habként (550 mg, 78 %).
• · · ··« Λ · · · « ··<»· · · ···· ···· • ··· ·
- 38 Ε lépés
A D2 lépés szerinti acil-szultámnak (260 mg, 0,48 mmól) száraz tetrahidrofuránban (10 ml) készített, jéggel hűtött oldatához keverés közben nitrogénlégkörben hozzácsepegtettünk fenil-magnézium-bromidot (1 m tetrahidrofuránban készített oldat, 1 ml). A kapott halványsárga tiszta oldatot 30 percig kevertük, majd 10 %-os vizes Nl^Cl-oldattal (30 ml) elegyítettük. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal (25 ml) visszaextraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal (5 ml) mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és vákuumban bepároltuk, így a nyersterméket habszerű szilárd anyagként kaptuk (340 mg). Etil-acetát/hexán elegyéből történő átkristályosítás után a 6. táblázatban ismertetett tiszta fenil-acil-szultámot kaptuk fehér porként (120 mg, 40 %).
23. példa
Az 1. példában leírtak szerint dolgoztunk 3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-benzaldehid helyett 3-(ciklopentil-tio)-4-metoxi-benzaldehidet használva az A lépésben. A találmány szerinti eljárással előállított tioétereket a 7. táblázatban adjuk meg.
A táblázatokban br jelentése széles.
·«··
- 39 »· • ·· • ···· «· •-e
<£ *5 X Oj <xf *5 «5 <o «5 e vT £ <O *5 X fx? *5 m u5
*> -> X> -J
e CM £ V e 5t
5f ’T 55* fs OJ e 55* rr 03* o> 05
55 «Γ «Γ
c.
X *5 £
nT (1a) általános képletű acil-szultámok 1H NMR adatai u
Q te o
o te u
ο te ©
O te u
CM
O ω
te
X (J
I <e
CO ex g >» e σι-ra Φ N > (Λ
X <0.
5>
<ο *>
«5
X X X
V> VJ N X VJ
<Ű <O e ς K Vj’
*5 V5 *5
3? *5 e* *5 e* O) r< £ Ό*
e e 03 Ό
05
N. o T?
05 OJ 05
ixT K is?
N N N
X X X 3* X X
V5 «5 VJ X 05 VJ
—* eT ·»*
*5 s
CM w*f *>
g o
e ví *>
s>
*5
5» o
o vf ε
β «5 ε
<ö ε
ο £
Μ5 *5
5Γ
X φ
-i
5f
X
CT
CM <0 «5 £
«η <o
X *>
OJ
M5
S of fx.
<O n“
XX ££ x£ ££
vj <n vj vj 03 « ® 55
05*05- 05*05* Oj’Oj* 05· 05'
-3 5 *3 -5 ”5 -5 *1 -5
SS Ό* ό e’ Xf Ό
vj cm cm rx. CM VJ
05 05 05 -M· 05 -V
oj~oj~ ofof 03 of 05* 05
££ *5 *5
SS
CM 55 05 -r rfoí
XX ο» ©> V* v* -3 ~5
SS 05 m 05 05 ofof ££ Oi O) ν* ν’ -3 ”3
SS
CM V) 05 c-Tcrf
N. <n 55 o* «Γ o <o o> CfCf
2^ £ Ο» o«. ca O qT
CM Ok 55 <O Cf 5f
CM
CO
U*) co
- 40 ·»·· · *· · · • · · · · • · · ··· · · · · • · ···· · * ···· ···« ···»··· ^4
c.
‘«O
X co* co
Ό
O’ co
Ό
Ό* rs cd «a
Ό
O
CM
2?
^0 '-O £
CO
CO f\T
Ί5
X co g
CO (1a) általános képletű acil-szultámok 1H NMR adatai ü
CO
X ü
o
Ό
X o
«ο
X1 u
CM o
ω co ©
X ü
©
X co t?
© « >» c σ>·« Φ N > ΙΛ
X r
5' *5
5f
X co *3 s
vT
X.
vf *3
J3 c
JS ε
«>
co
CO ε
CO
CO
Ό·“
s X X 3
CO CO X
co
*5 *» *· *0
*3 Jf *3 s
rs
CO '’T «0 Ό-
'’r co
V
<Λ
co o
co rs rs
rT rf rf
X X co CO
Ό Ό
SS
O CO CO rTrf
SS rs rs r> r Ό Ό
SS
CM CO co ·» rfcf £5 « 03
Ώ □ *3 Ό
SS co *· co »o rfrT rs rf rs <o*
X co
XX
Ό «Ο
Ό O
SS co v co rfrT
CM «Ο fS ofor rs o 00 o> OToT is CM ©3 Ο»
OToT cp Q K o>
Of oT
u.
υ
0>£>000+*' ·· ♦ • ······ ········· • · · · · · ·
- 41 . táblázat folytatása
>. •m « Ni '•O 3 of •N <53 *3 Ni <o *3 $ <53 rj «Γ Ni 33 r< <53' *3 33 Π «“
«3 - •m N 33
>» <O ~3 e> π £ 33 c-j *3
Λι ÍO CD n ín” ÍN 2*
ín ín 33 ¢3 ín”
>» ** Ν» N Ξ
o_ 03 *3 <53 3 ΓΪ *5 3 c\i
CO ΰ m Jf IN vf
ra u?T wT 33* o *T
Ό
ra 01 o 0 •J. c E*
Z 33 <o_ 33 33 33 33
I
>» •w «N 2
Ξ •ra y 0 <e Cl 33 <3 *3 - 03 *> -3 «S. 33*
□ N 33^ V* 33 <o_ «3 33.
Ifí
ΰ ra a o 0 *-o •z. <n rT V) Ν» 33 ÍN fN cf* vt oT <o VI IN
IS <>
•ra Áiá 3 ττ 5ττ «5 £ ·*. 5 5* «Ν -N >N.
ω 0 0 2« -i 2 25 *i 2 2*2' 0) ® rf rf* *T ÍN’íN*
iltalán o (/) •*c 33 2* η X. c-. w s? f--n' *3 3 C3 33 T T rf H *3 *3 3$ 5? — V Π efcf SS «3 «3 rj -3· rf rf
•w co T <0 5 Q 01 5 rj ín 0» QTCf ^^3 ÍN 03 Cf«T <Λ V?* 33 O 33 Ο» cTo* 03 ÍN 3) « o'ö* 33 0 ® 0 Cf —*
a: < \ z u 4 ,Q u G G ö ö ö ö \'
® S ? >* E O3»CÖ Φ N > <0 < cn - m co PN.
(1b) általános képletű acil-szultámok ’H NMR adatai
- 43 (1a) általános képletű acil-szultámok adatai
- 44 . táblázat folytatása
CM co cd
Ό co o
E •cd
N
OT ι
Ö
CD
O
JD
Q.
•Q)
M c
CD <D
CD
c o ΤΓ O\ u
n sn 50 0>
<o Π ói Ξ
<M *- — Ά CM Si o a o 2 Sí Si CQ ^- (0 Ά CM
i -<3 Sí. '•’tn Ϊ8. §1 <o -=o ? Sn 5 il ; 5 <o 5: rs. -íSf 5’ Ü2. ®c, V- ss <o C.
ΰ Gj
o* cn
β «Ί
Uízis [kapott) J * « 2*5 «§*»
« a z J x a 53 **8 tó 2* <o
1
c? s < 5 N.
Sí Γ <8 <Sj CM
o Γ cm CM δ
Megjelenés lehér :ilárd anyag 1 ürkés-fehér tályos anyai fehér ilárd anyag fehér, ilárd anyag Iványsárga ilárd anyag
M Ν « N (Λ u. Crt N W CB N JZ V)
o'P í<j. —· u u? t\
Q: J” < Ö*£>0^t>s' «?
A vegyütel száma «0 0> 2 3. CM
* · · · ·
- 45 (1a) általános képletű acil-szultámok adatai
c d S i?' 7 ’-á G «W <o ®=i3 s j· - <j G
% r. 50 * H Cl ÍR vn cm ». θ' o uS CM
_< S S cm «9 O* CM
58 , β <n — a§ £ T r <O
Ό <o ö *» U£ 5. «<
I CHN analízis Számított (kapott) .
c? CL O £ ** VI <3 CM CM J, <Ő <Λ <O CM CM v> V) Cl 4 e> o 8 0) 2
CA 01 οι oi ® o 5 a Ϊ >> „ >> Ξ = ® = 1.0 1- to , (0 2-0 “l3 ®'« £·β ÍÍ fehér ilárd anyag fehér 1 ilárd anyag 1 1
S 2 • IA U N M N (0
n 1 M. u o u $ □ 2 ö ö ö ő i-O <
A vegyület száma n m tű
- 46 . táblázat folytatása
CM ’co ’co
Ό
CO
-SÉ o
E «co □
N
CO
O
CO «□
JD
Q.
*<d
CO
O c
•co co «<0
X 0 q λ ϋ <O* CM TG
3 c
.5 ff 0 * 1 öj vi is _ Z3 «η a «τχ s x'ó‘ • . Ό Cm® <0 ’διΧ''' Vs' U°' ,φσ« i s·/
c <3_ Q. o *x 2 cS 2
Megjelenés fehér szilárd anyag fehér szilárd anyag fehér pelyhes szilárd anyag
cn cc ö ö P ’C* x'*
A vegyület száma co ο o *- r- CM
• · · · · • ·
- 47 . táblázat ’δ
CO σ
co ο
E 'CO
N «
I ϋ
co c
_Φ
Φ
Φ a
o.
»φ co
O c
«co co «cö
d 2 z X S ό n X X cy <· 4¾ - 2 «r « ’ £ ~ -i -»x 7 -j ^5'is.s'5· _ - k? CM £ X® > K Q -< (0 * 3·χ * 5 - rT . * «'« > -ί'Χ'®-;X O> <o 2 -»® . ÜL 5’ ~ C.É.S'H „X'-o -*· **— c\Γ*β) K Π *O> X ό, Ο ~· ~ X •'í -* v’ 3 *» Z * *’ V'S* V* 5.n o xfx ?S* ** ΛΪΝ*?X ~ ^π'5 X ~ —ς <a — ’β cm = x> «—· -*’ yf « 8&d« * *\ o » * tojt, ίζ V» Oá'Ci ha?— χ -< χ ·< 5 Ci-5t5®' s * 'P'fí ti v n —i . X* oj -<^»,-ΛΧ «-•5 <o 3 τ <o 2 X Ί . Ί _~ 6®X^ V :'ts-5^2 * « ® -Χ*' ? H fs. X c ΓΊ no rs . 6 2 ~. Ί V» *ε“ . *. · »· ' η Λ jj « 2.R 8 § < 8o2x'$ —'tv ·§«— —
e 0 8 0 u CM wfX·
υ
w> 2«s . 9
£ •0> Χ.-».
5>Si tv —:R * 5 S 2
CHN analízis Számított (kapott) <5“ ?** te 8i« tv -v'*® W <0 —« X> «η$,χ? *<O <λ X 2*0 «M<0 .. Μμ· β « ° 8. £
CJ Q. ö 0» o «Μ §
Megjelenés w (0 >v c a. Q ·©_ ®-« N M ο» (0 >. •φ β í Ό Φ ·» *- .φ N (A σ> s’ O c .£±5 =2-0 «ϊ.2·£ Mi
<n 0 \· 0 \* ρ
vegyület száma o Ώ o CM
<
• ·
- 48 (1 d) általánosképletű triaril-etánok 1H NMR adatai
« »
- 49 (1 d) általános képletű triaril-etánok ’H NMR adatai
^3 >w CL <3 •S X tn <3* «Γ <3 <θ ‘Π Ό <3· M X Ό ”3 CM <o s ** »n to’ <0 03* •S X to Ό’ Sm to «Γ
N N s
X X X 3
^n ό «3 Ό X
π of <O* tn <o’ 3
*1 *3 ”*3
>» a TÍ £
to <3 IS» 01 C3 tn^ N. Ό tn Ό
Nf fC f*S N? PS*
I ε c ε 5 ε
u 3 3 3 3 3
0
tn Ό Ό tn tn
te <3 N. <O to <o
>* v’ *v‘
N N
Q. £ < X X X
CM rj tn Oí
X of of to*
ö *1 *1 -i *3
X Έ_.
u s» s»
<c to Ό 2 to tn C3
V
5 vi Vl^ VI
o O «Ο ·. Q «»
rs e 03
te rf C? rf rf rf
_
X Q. f* 5 CM V «> 3 *« X o rs? *3 ,e 5 Ol to* ”3
o X o «Ο *3 CM rf k rf Ό’ tn CM tn rf Ό’ s r>
Π Ό to
rf rf rf
ε c 5 ε ε
3 3 3 3
5 01 «3 Oí Ol
»»
*e • .
Ό to to tn Ό
3C X
a w N G * G G G
'(0 X X
*o «Ο
03
Q «s
t? X ξ + öö ö-« H='
9
3 2
>» ε ©·« co σ> o - CM
Φ N
> «>
<
• ·
- 50 • ·· · · ··· (1d) általános képletű triaril-etánok ’H NMR adatai
• ·
- 51 Cl o
o ·< * O <X) <5}
CN
-í
Ny <*) * Ö Q
Ά
Ό %=' “·
- § UJ
Q
CN
CN <o
Cl 5·
P.l
Τ«· f\» tt> —.
<3<N
CO
Ok Ό CN CN — ’Ύ 03 *T cn •y *»
CN *. W3
5* X
π ζβ «C CN ϊ:®-' . Q
' β ν> *· <Ο • Ok * π
5_< ® ® ^·§ί η St ϋ
*y π < ? ο νπ « <0 CN «
*y *<? *·
U4 <Λ .
S ÜJ C
. táblázat in ra ra σ
ra o
c «ra ra
I ra k— !□ ra
o.
•ra
CZ)
O c
•ra ra •ra u
c_
o.
O •o «3 β
» >. E CT'TO β N > ΙΛ β _ 2 g •§2$ 0 fi 2 X‘ 2 S
2 <o Q <a 2' í *·* —’ CN ® o £ < A°« ®U 3 3- 2.
A 2 λ, 5, υ
3g«3
Ο «ή 2' Λ·*’ τ ® ® <o θ'* .
Ν ~ ® Ν® π
JsS ®o c\í ts «η <ν
Ο
CN 0
SJ5
S ε SS σ» α
χ
C •Φ χΤ3 (0 9)
9) ® *- X *8 C φ
>·
C Ό •8 ,!= > ®
Ν
X β}
Λ ® ® α ί ” i c (0 •φ -ο £·« »□ X Ν Ν (0 Μ
X
CN ξ 3· 3 ··
S «η *32*
Ο*.2. £22 ® 2« 2 <οχ' y 5' ®* Χ .«3 ο1®» ο ~·.
V.?.
£>Ο « ο
CN
Γ5
Ο θ> σ> 8 *- χ ♦β c » η χ
C Ό *8 .«
C0 Μ σ>
CJ3 •8 ® > «£ (J
X
S?
ί S ί®3 <* 2 £= «Ί ί ® «ο X'
Β*;§’ cijn ο ® <Ο ^20?ϋϊ ® ο.
ο έ «S
5?
υ «η τ. 9 1δ« ·|*5
2 ® = 2'*
W ® ^0 L ν 2 ® ® ®Τ» X SC3 ®υ β υ
9 ¢-5
<Λ Ok
—>
ÍN.
«Λ Ok
Ο Ο> 9) α *· X ‘8 e
C Ό ‘β * >2 8 Ν σ>
« 8 0 X w X C ·« — 8 -Ξ_ ® « Έ *w *® X “ Ν 0
V Ρ Ρ <p ρ 0 0
CN ο un ω
CN n
' § UJ
W>
T o o* u-Γ cn ®G x υ «Ν <N • CN <Ö
CN
CN
O o
Uj <O e>
CN
Ό
cn fs.
cn
O>
<3
CN
3· -» CN *-< CN lo
Uj <O rs cn <a
CN
Uj
Uj <O cn <o
CN
. táblázat folytatása co co
Ό co o
c 'CO ω
co a
JD ex
Ό «
o c
+o co +ö £
Έ '3'
- β .2 2. ii G
Z 3
Ö | co o
o_
Q.
»rt O>
S2c\T ι n'2'
CN'X
£•3:** m i^’s .. ο* X <ο
Ξ· S «Γ 2 5«' ο*
Ö '“, 5 δ’?2. g
X X’« ^=Λ CN
- «3 w,
--'5
Ό cn co
Ό® fi CJ a = I s á u . <oq CN^ <O <O
Sí m'2
X ®5»‘ .. <o &
0>
n-'X*
X’ÓÍ
<0 ♦Φ C Φ η σι •α Μ 9 co >» C w « ο 9 σ) α *- >* •φ ς » φ β ο □> φ U. >> •Φ c μ a >» Φ 9 9 Φ L- >» *Φ C <λ η >»
>» a •Sö > 2έ Φ ·φ S Ό •Φ .± > 2 c *ο > 2 c *σ ·« 2ζ > 2
0 X Ν (0 Φ Ν X ω Φ Ν £ ΙΛ Φ Ν X Μ
jé
Ξ *3
Ό ω
(Λ
Ν •CO
Λ
©
σ>·« Φ Ν > Μ
CN (1 d) általános képletű triaril-etánok adatai
- 54 • ···« ·« (1θ). (Η) és (1g) általános képletű imidazol-származékok adatai
• ·♦·· »···
- 55 (1 h) és (1i) általános képletü imidazol-származékok adatai
*15* Ü * *j « s s Λ £ X’ ** ό’ £ 5 * • - Ό °> U ςο ® O
T3 ν' ÍN Se «<· <o a Ό’ sl £ ΜΊ
*— rf <N CO X* Cl 0
O\ » X co' «ο N?
n 5 ό —ς '— Ό' Z ó
<ό' Ο χι cm . e
Ό ÍN · N?
3 χ' -S co* X * 0 ®
x <q . S P — Z 23
K q 5 = “ á’2. .ϊο S - _ c « c. “ 5 · ιλ „· -s y m ® β .3 n . X cA 8 oi E<
s - A ’ : ? ·.'<< G.-X<o=-J_2
Cl rí* 2 · <hí * —<
atx'ü Οχ S;1'1? a »*· — 0.
ΙΛ —<
ín H Q3 _ * Ol <0 Wí Uj C\| i*?·
M 5 £ <o*X
..
υοβ i
Cd β
o>
’ÍÖ «Λ >.
c tc >
co jfi (0
X
-o§
o
N
CB
D o w> C’ z 2-t c
• · · ·
- 56 33 tű z rr xS' δ
• Sí ü p
X «V > $ 3 $p>'
-í * <S} CM<O X O d ö δ
U CQ o «*» r n o
X * sl
Ο»
«. ÍS.
*1 <eT
Ό’ . * «
«Λ X <+2 ?Τϊ ?<<£ a •ς» *> 2 to* ο 5l g
O) <o (1j) és (1k) általános képletű imidazol-származékok adatai cc o
w n. ** —; 5 ^cm 5. * CP*· Λ» ...» Uj Ό r>
-< «1 5 ο» * Γ5 «Ο .
\ cm
«. CM «. ν) >_ <ο -<'*-—$, ® S3 2 o
cf <0 υ <Ί
Ö <0
P) o 0' o u β PÍ 7 U X υ «Ί
S o\ w o £! g <·χ' 1*$ tn S'0' Α'ό-Χ'
S!$ υ r
§.
Q ~ *
S*R!
< -2® <0 S«üu u«
Oi
CM <
CM to >.
c
h. (0
ο
Ο
- 57 (11), (1m) és (1n) általános képletű tioéter-származékok adatai
• *····· • · · · ·
- 58 általános képletű tioéter-származékok adatai «
•Φ
- 59 (1 q) és (1 r).általános képletű tioéter-származékok adatai
- 60 Szabadalmi igénypontok

Claims (9)

1. (1) általános képletű vegyületek, ahol Ar és R4 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük monociklusos vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több oxigén, kén vagy nitrogén heteroatmomot tartalmaz és Aux jelentése királis (R- vagy S-) segédanyagból származó maradék.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Aux jelentése egy vagy több homokirális központot tartalmazó ciklusos vagy aciklusos szultániból, alkoholból vagy aminból szár mazó maradék.
3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Aux jelentése királis (R— vagy S-) szultámból származó maradék.
4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Aux jelentése N-(ÍR)-10,2-bornán-szultám vagy N-(IS)-10,2-bornán-szultám.
5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R4 jelentése nitrogén-tartalmú monociklusos heteroaril csoport.
6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelenté se adott esetben helyettesített piridilcsoport.
7. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Ar jelentése monociklusos, adott esetben egy vagy több oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó arilcsoport.
8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, ahol Ar jelenté se adott esetben helyettesített fenilcsoport.
- 61 9. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, ahol Ar jelentése 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil- vagy fenilcsoport.
10. Egy vegyület, amely (E)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil) -propenoil}-(ÍR)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil) -propenoil}-(ÍR)-10,2-bornán-szultám; vagy (E)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil) -propenoil}-(IS)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-N-{3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil) -propenoil}-(IS)-10,2-bornán-szultám; vagy (E)-Ν-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(ÍR)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-Ν-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(ÍR)-10,2-bornán-szultám; vagy (E)-Ν-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(IS)-10,2-bornán-szultám; vagy (Z)-N-3-fenil-2-(4-piridil)-propenoil-(IS)-10,2-bornán-szultám.
11. Eljárás a (2) általános képletű R- vagy S-izomerek, ahol Ar, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük monociklusos vagy biciklusos, adott esetben egy vagy több oxigén, kén vagy nitrogén heteroatomot tartalmazó arilcsoport, és a hullámos vonal jelentése a -CH(R3)-csoport kon figurációja, amely R- vagy S-konfigurációjú, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy első lépésben egy (1) általános képletű vegyületet, ahol Ar és R4 jelentése a megadott és Aux jelentése királis (R- vagy S-) segédanyagból származó csoport, R3 csoportot tartalmazó szerves fémreagens sel, ahol R3 jelentése a megadott, reagáltatunk, majd egy második lépésben a kapott (3) általános képletű vegyületet egy tiollal [RSH] hasítjuk bázis jelenlétében, majd az így kapott (4) általános képletű tioésztert, ahol az -SR általános képletű molekularész jelentése tiol-maradék és R jelentése szerves csoport, egy utolsó lépésben dekarbonilezzük, és így a kívánt (2) általános képletű R- vagy S-izomert állítjuk elő.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a (2) általános képletű R- vagy S-izomert sóvá alakítjuk.
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol a (2) általános képletű izomer a következő vegyületek egyike:
(R) -(+)-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-feniletil} -piridin;
(S) -(-)-4-{2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-feniletil} -piridin;
(R) -(+)-4-{1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4piridil)-etil}-piridin;
(S) _(~)-4-(1-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4piridil-etil}-piridin.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol az (1) általános képletben Aux jelentése N-(1R)-10,2-bornán-szultám vagy N-(IS)-10,2-bornán-szultám.
15. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol a (2) általános képletű izomer (R)-(+)-4-{2-[3-(ciklopentil-ox|)->4-metoxi-fenil]-2-fenil-etil]-piridin és az (1) általános ·· · ·«·· · • ·
- 63 képletű vegyület (E)-N-{[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-(4-piridil)-propenoil}-(lR) -10,2-bornán-szultám.
A bejelentő helyett a meghatalmazott:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
szabadalmi ügyvivő
IWcjC
9 ···· · ···· ····
9/1
1) reakcióvázlat
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
OMe
CHO
OMe
CHO
R* =
S-N
O2 mibe
9/2 közzétételi példány
Ar-CH=C(R4)C0Aux (1)
Ar-CHCH2R4 §
Ar—CHCH(R4)COAux (3)
9/3 ···· · · · · közzétételi példány
Ar— CHCH(R4)COSR §
R3
Ar—CH=C(R4)CO2H (5)
Ar—CHO (6)
HU9601725A 1993-12-22 1994-12-22 An enantioselective process for the preparation of chiral triaryl derivatives and chiral intermediates for use therein HUT76284A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939326173A GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1993-12-22 Chemical compounds and process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601725D0 HU9601725D0 (en) 1996-08-28
HUT76284A true HUT76284A (en) 1997-07-28

Family

ID=10747020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601725A HUT76284A (en) 1993-12-22 1994-12-22 An enantioselective process for the preparation of chiral triaryl derivatives and chiral intermediates for use therein

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5608070A (hu)
EP (1) EP0736010A1 (hu)
JP (1) JPH09510691A (hu)
KR (1) KR100328191B1 (hu)
AU (1) AU689837B2 (hu)
CA (1) CA2177817A1 (hu)
CZ (1) CZ294296B6 (hu)
FI (1) FI962599A (hu)
GB (2) GB9326173D0 (hu)
HU (1) HUT76284A (hu)
NZ (1) NZ277529A (hu)
WO (1) WO1995017386A1 (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5710170A (en) * 1995-12-15 1998-01-20 Merck Frosst Canada, Inc. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
EP0873311A1 (en) * 1995-12-15 1998-10-28 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
GB9603723D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AR006550A1 (es) * 1996-04-17 1999-09-08 Merck & Co Inc Metodo de preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5808082A (en) * 1996-05-08 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
ATE197148T1 (de) * 1996-05-08 2000-11-15 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von phosphodiesterase iv inhibitoren
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TW508353B (en) * 1996-09-17 2002-11-01 Merck & Co Inc Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
WO1998012178A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors
WO1998012340A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Process for bioreduction of bisaryl ketone to bisaryl alcohol
US5900368A (en) * 1996-09-17 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Process for bioreduction of bisaryl ketone to bisaryl alcohol
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
US6316434B1 (en) 1999-03-03 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Assay for emetic activity
US6200993B1 (en) * 1999-05-05 2001-03-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors
US6316472B1 (en) * 1999-05-13 2001-11-13 Merck Frosst Canada & Co. Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
AU2001261962B2 (en) 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6740666B2 (en) 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
EP1397359B1 (en) 2001-05-24 2005-08-31 Merck Frosst Canada &amp; Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
US7262196B2 (en) * 2003-02-11 2007-08-28 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2257272B1 (hu) * 1974-01-15 1978-08-25 Pharmascience Labo
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
ATE798T1 (de) * 1978-06-15 1982-04-15 Imperial Chemical Industries Plc Entzuendungshemmende 1-phe nyl-2-aminoaethanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur oertlichen anwendung.
US5128358A (en) * 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
HU215433B (hu) * 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US5274002A (en) * 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
EP0469013B1 (de) * 1989-04-17 1995-06-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE4003919A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Basf Ag Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
AU7854291A (en) * 1990-04-27 1991-11-27 Rorer International (Holdings), Inc. Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase
US5393788A (en) * 1990-07-10 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation Phenylalkyl oxamides
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
EP0550576A1 (en) * 1990-09-28 1993-07-14 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenylpyridinol derivatives as medicaments
WO1992006963A1 (de) * 1990-10-16 1992-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
AU9030691A (en) * 1990-11-06 1992-05-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
GB9027055D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
EP0581805A1 (de) * 1991-04-26 1994-02-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
US5191084A (en) * 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
CA2080554A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-16 Mitsubishi Chemical Corporation Styrene derivatives
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
EP0633775B1 (en) * 1992-04-02 2000-05-31 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor
PL307265A1 (en) * 1992-07-28 1995-05-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compounds containing a phenyl group bonded with aryl or heteroaryl group through their bonding aliphatic group or that containing heteroatom
DK0672031T3 (da) * 1992-12-02 2003-06-10 Pfizer Catecholdiethere som selektive PDE IV-inhibitorer
TW263495B (hu) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
GB9326173D0 (en) 1994-02-23
CA2177817A1 (en) 1995-06-29
FI962599A0 (fi) 1996-06-20
US5608070A (en) 1997-03-04
GB9612213D0 (en) 1996-08-14
EP0736010A1 (en) 1996-10-09
NZ277529A (en) 1998-03-25
JPH09510691A (ja) 1997-10-28
AU1278395A (en) 1995-07-10
CZ181996A3 (en) 1997-02-12
AU689837B2 (en) 1998-04-09
GB2299082B (en) 1998-06-17
WO1995017386A1 (en) 1995-06-29
HU9601725D0 (en) 1996-08-28
GB2299082A (en) 1996-09-25
KR100328191B1 (ko) 2002-07-27
CZ294296B6 (cs) 2004-11-10
FI962599A (fi) 1996-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76284A (en) An enantioselective process for the preparation of chiral triaryl derivatives and chiral intermediates for use therein
US5622977A (en) Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FI108031B (fi) Menetelmä tri-substituoitujen fenyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5580888A (en) Styryl derivatives as anti-inflammatory agents
JP3856465B2 (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
EP0640070B1 (en) Styryl derivatives, their preparation and use as pde-iv inhibitors
US20020143011A1 (en) Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US5238832A (en) Aryl aliphatic acids
JPH04308573A (ja) 置換ピリジル−ジヒドロキシ−ヘプテン酸とその塩
IL94466A (en) Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
JPH10504530A (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
JPH08505158A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法
WO1995017399A1 (en) Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
JPH0528707B2 (hu)
KR100192622B1 (ko) 페네타놀아민 화합물
KR100843028B1 (ko) 아세틸렌기를 포함하는 페닐 유도체
AU2007253949B2 (en) Therapeutic fluoroethyl ureas
EP0667850B1 (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters
US5055484A (en) 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates
JPH0578554B2 (hu)
EP1761495B1 (en) Piperidinyl prostaglandin analogs as ocular hypotensive agents
HUT53615A (en) Process for producing thioformamide derivataives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH08245590A (ja) スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPS6212768A (ja) 新規チアゾ−ル類、その製法および医薬

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees