KR100328191B1 - 키랄트리아릴유도체의에난티오머선택적제조방법및그에사용되는키랄중간체 - Google Patents

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Abstract

출발 물질로서 일반식(1) Ar-CH=C(R4)COAux의 α,β-불포화 올레핀 (Ar 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며 산소, 황 또는 질소 원자로 부터 선택된 하나이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이고, Aux는 키랄(R- 또는 S-) 보조기의 잔기이다)을 사용하는 에탄티오머 선택적 다단계 공정이 기재되어 있다. 이 공정에서, 올레핀은 PDE IV 억제제로서 유용한 키랄 트리아릴에탄으로 전환된다.

Description

카랄 트리아릴 유도체의 에난티오머 선택적 제조 방법 및 그에 사용되는 키랄 중간체
본 발명은 키랄 트리아릴에탄의 에난티오머 선택적 제조 방법 및 그에 사용되는 신규 키랄 중간체에 관한 것이다.
본 발명자의 유럽 특허 명세서 제626939호에는 트리아릴에탄 (±)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘이 기재되어 있다. 이 화합물은 다음 식을 갖는다:
상기 식에서, Y는 메톡시이고, -0-R2는 시클로펜틸옥시이며, -R3는 페닐이고, -R4는 4-피리딜이다. 상기 식에서, 별표로 표시된 비대칭 탄소 원자로 인하여 이들 화합물은 R- 또는 S-이성체로 존재할 수 있다. 각 이성체는 경구적으로 활성인 이소엔자임 포스포디에스테라제 IV[PDE IV]의 강력한 선택적 억제제이다. 이 효소는 염증성 백혈구 및 기도 평활근중 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트[cAMP]의 가수분해에 주된 작용을 한다. 따라서, PDE IV의 선택적억제제로서의 각 이성체가 소염 및 기관지 확장 효과를 가짐으로써 천식과 같은 염증성 질환에 치료 효과를 나타냄을 예측할 수 있다.
R 또는 S 이성체 각각이 상응하는 혼합물로부터, 예를 들어 디아스테레오머유도체의 제조 또는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있지만, 임상적 용도를 위하여 좋은 수율로, 허용가능한 에난티오머 순도의 물질을 생산하는 것이 어려우므로 이러한 방법은 특히 산업적 규모로 사용시 그다지 만족스럽지 못하다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 신규 키랄 중간체를 사용한 에난티오머 선택적 공정을 개발하였으며, 이 공정은 적어도 98 %의 e.e 값(에난티오머 과량값)의 높은 수율로 각 이성체를 직접 제공할 수 있다. 이 공정은 특히 견고하며 키랄 트리아릴에탄을 95 % e.e. 또는 그 이상의 값으로 일반적으로 대규모 생산으로 확장될 수 있다.
에난티오머 선택적 공정의 주요 화합물은 본 발명의 일국면을 이루는 일반식(1)의 α,β-불포화 올레핀이다:
상기 식에서,
Ar 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 임의로 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이고: Aux는 키랄(R- 또는 S-) 보조 잔기이다.
일반식(1)의 올레핀은 일반식(2)의 R- 또는 S-이성체를 생산하는 에난티오머선택적 공정의 출발 물질이다:
상기 식에서,
Ar 및 R4는 일반식(1)에 대하여 정의한 바와 같고,
R3는 임의로 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기로서, Ar 및 R4기와 동일하거나 상이하며, 파선(∼)은 -CH(R3)-에서의 구조가 R- 또는 S- 입체 배치임을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면으로서, 일반식(2)의 R- 또는 S-이성체의 제조를 위한 에난티오머 선택적 공정에 사용하기 위한 일반식(1)의 올레핀을 제공한다. 일반식(2)의 R- 또는 S-이성체, 특히 본 명세서에 특별히 기재된 화합물은 천식과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 선택적 PED IV 억제제로서 의약에 사용될 수 있는 약제로서의 용도를 갖는다.
본 발명에 따른 올레핀의 특별한 예는 표들 및 제1도를 포함한 실시예에 주어져 있다. 제1도는 특히 일반식(2)의 특정 이성체에 이르는 전체적인 에난티오머 선택적 공정을 나타낸 반응 도식이다. 일반적으로 말해서, 본 발명의 또다른 국면으로서, 일반석(1)의 화합물을 R3-함유 유기 금속 시약과 반응시켜 일반식(3)의 화합물을 생성하는 제1 단계와, 일반식(3)의 화합물을 염기의 존재하에 티올[RSH]과반응시켜 일반식(4)의 티오에스테르를 생성하는 제2 단계, 및 일반식(4)의 중간체를 탈카르보닐화하여 일반식(2)의 목적하는 R- 또는 S-이성체를 생산하는 최종 단계로 이루어진, 일반식(2) 화합물의 R- 또는 S-이성체를 제조하기 위한 다단계 공정을 제공한다.
일반식(3) 및 (4)의 중간체는 신규하고 유용하며, 본 발명의 또다른 측면을 형성한다.
일반식(1)의 화합물이 키랄 이성체 뿐 아니라 기하학적 이성체를 형성함은 자명할 것이며, 본 발명은 이들 화합물의 모든 가능한 이성체를 포함한다. 본 발명에 따른 공정에 사용되도록 선택된 특정 이성체는 그 결과 얻어지는 일반식(2)의 이성체의 특성을 결정할 것이다. 따라서, 예를 들어 제1도에서 일반식(1) 화합물 중 Ar[3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐] 및 R4[4-피리딜] 기가 시스(E) 관계인 공정이 예시되어 있다. 이 예에서, 키랄성 보조기(R*)가 R-이성체일 때 생성된 일반식(2)의 화합물은 R-이성체이다. Ar 및 R4가 트랜스(Z) 관계인 일반식(1)의 화합물을 사용한 동일한 실시예에서 일반식(2) 화합물의 상응하는 S-이성체가 생성된다. Ar, R4및 Aux의 기타 입체화학적 조합이 이로부터 자명할 것이며, Ar, R4및 Aux의 특성에 따라 특정 관계를 초기에 선택하여 일반식(2)의 목적하는 특정 이성체에 대한 최적 공정을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 다단계 공정중 제1 단계에서, R3-함유 유기 금속 시약은 예를들어 그리나드 시약 R3MgHal [여기서, Hal은 브롬 원자와 같은 할로겐 원자이다] 또는 유기리튬 화합물 R3Li 일 수 있다. 그리나드 시약이 사용되는 경우, 반응은 브롬화 구리(I)-디메틸 술파이드 착물 또는 옆화 구리(I)와 같은 착물화제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 낮은 온도 예를 들어, -70℃ 내지 약 0℃에서 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 아시클릭 또는 시클릭 에테르와 같은 불활성 용매중 수행될 수 있다. 필요한 후속적인 켄칭은 친전자제, 예를 들어 수성 염화 암모늄과 같은 수소 공여제를 사용하여 -30℃ 내지 -20℃에서 수행할 수 있다.
공정의 제2 단계에서, 티올은 시약 RSH일 수 있으며, 여기서 R은 알킬기, 예를 들면 에틸 또는 프로필기와 같은 C1-4알킬기, 또는 아르알킬기 예를 들면 벤질기와 같은 C6-12arC1-3알킬기와 같은 유기기이다. 염기는 유기 금속 염기, 예를 들어, 알킬리튬, 예를 들어 n-부틸리튬 염기일 수 있다. 반응은 시클릭 에테르, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 등의 불활성 용매중, 약 0℃ 내지 약 주위 온도의 저온, 예를 들어 0℃ 내지 25℃에서 수행할 수 있다.
공정의 최종 단계인 일반식(4) 중간체의 탈카르보닐화는 화합물을 염기 존재하에 가열하고 승온, 예를 들어, 환류 온도에서 pH 약 4 내지 약 6의 범위내로 산성화시켜 수행할 수 있다. 염기는 메탄올 등의 알콜과 같은 용매중 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 수산화물 무기 염기일 수 있다. 염기와의 반응이 완결되면, 예를 들어 염산 등의 무기산을 사용하여 혼합물을 목적하는 pH로 산성화시키고, 가열하여 일반식(2)의 목적하는 이성체를 수득한다.
이 단계에서, 일반식(4)의 티오에스테르 중간체는 -SR이 -OH로 치환된 상응하는 카르복실산으로 초기에 전환된다. 카르복실산은 실온에서 또는 특히 R4기가 2-피리딜 또는 4-피리딜기와 같은 전자 결여기일 경우 환류 온도까지 가열함으로써 목적하는 R- 또는 S-이성체로 자발적으로 탈카르복실화된다. 자발적인 탈카르복실화가 일어나지 않은 경우, 카르복실산을 분리하여 융점까지 강하게 가열하거나, 산을 상응하는 알데히드로 전환시킨 다음 알데히드를 촉매, 예를 들어, 월킨슨씨 촉매[RhCl(Ph3P)3] 또는 Rh(CO)(PPh3)2CC(여기서, Ph는 페닐이다)로 약 100℃의 승온에서, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판의 존재하에 처리하여 화학적으로 탈카르복실화하는 것이 필요할 수 있다. 알데히드는 통상의 수단, 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄 또는 나트륨 보로히드리드와 같은 수소화물을 사용하여 산을 상응하는 알콜로 환원시킨 다음, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디클로로크로메이트 또는 죤스 시약과 같은 산화제를 사용하여 알콜을 알데히트로 산화시켜 산으로부터 생성될 수 있다.
바람직한 경우, 본 발명에 따른 다단계 공정은 일반식(4)의 티오에스테르 중간체를 분리함이 없이 수행될 수 있다.
상기 공정 단계에서, 특정 반응의 진행과 종결은 적절한 분석 기술, 예를 들어, NMR, 또는 박막 크로마토그래피와 같은 분석 크로마토그래피에 의해 확인될 수 있다.
본 발명에 따른 공정은 일반식(1) 출발 물질 중의 R4가 전자흡인기일 때 특히 효과적이다. 전자 흡인기에는 이미다졸릴 또는 피리딜과 같은 5- 또는 6원 질소함유 헤테로아릴기, 특히 2 또는 4-피리딜기가 포함된다.
일반식(1)의 출발 물질 중 키랄 보조 잔기 Aux는 하나 이상의 호모키랄 중심을 함유하는 시클릭 또는 아시클릭 술탐, 알콜 또는 아민의 잔기일 수 있다. 술탐에는 특히 R- 또는 S-10,2-보르난술탐이 포함된다. 알콜에는 예를 들어 멘톨로부터 유도된 것, 예로서 R- 또는 S-8-페닐멘톨 또는 캄포르가 포함된다. 아민에는 옥사졸린, 예를 들어, 옥사졸리디논, 에페드린 및 프롤리놀이 포함된다. 일반적으로 기 Aux는 R- 또는 S-술탐의 잔기, 특히 R- 또는 S-10,2-보르난술탐의 잔기인 것이 바람직하다.
특히 유용한 일반식(1) 화합물에는 다음이 포함된다:
일반식(1)의 출발 물질은 일반식(5)의 산의 활성 유도체, 예를 들어 산 클로라이드와 같은 산 할라이드를 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매중 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 필요에 따라 R- 또는 S-키랄 보조 잔기(Aux-H)와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(6)의 산의 활성 유도체는 통상의 방법으로 상용하는 산으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산, 클로라이드가 필요한 경우는 산을 약 0℃ 내지 약 환류 온도의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매중 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴클로라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
본 반응에 사용하기 위한 키랄 보조기는 시판용 화합물이거나[예를 들어, Aldrich Chemical Co.,]이거나 시판용 화합물의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법으로 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식(5)의 산은 일반식(6)의 알데히드를 아세트산, 벤조산과 같은 산 및 피페리딘과 같은 염기 존재하에 톨루엔과 같은 용매중 환류 온도와 같은 승온에서 에스테르 R4CH2CO2CH2CH3와 반응시킨 다음, 생성된 에스테르를 환류 온도와 같은 승온에서 테트라히드로푸란과 같은 용매중 수산화나트륨과 같은 무기 염기를 사용하여 비누화시켜 제조할 수 있었다.
일반식(6)의 알데히드는 공지된 화합물[예를 들어, 유럽 특허 명세서 제 626939호]이거나 공지된 화합물의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
다음에서, 식(1), (2), (3) 및 (4)의 화합물 중 기 Ar, R3및 R4가 보다 상세히 설명된다.
Ar, R3또는 R4에 의해 표시되는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기에는 예를들어 C6-12임의 치환된 아릴기, 예를 들어, 임의 치환된 페닐, 1- 또는 2-나프틸,인데닐 또는 이소인데닐 기이다.
모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기 Ar, R3또는 R4가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 이는 예를 들어, 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 C1-9임의 치환된 헤테로아릴기일 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴기는 예를 들어 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴기일 수 있다. 모노시클릭 헤테로아릴기에는 예를 들어 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴기가 포함된다.
Ar, R3또는 R4로 표시되는 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, N-에틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사롤릴, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라-히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
Ar, R3또는 R4로 표시되는 헤테로아릴기는 경우에 따라 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다, 따라서, 예를 들어, Ar기, R3또는 R4가 피리딜기일 때 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜기일 수 있다. 헤테로아릴기가 티에닐기일 때, 2-티에닐 또는 3-티에닐기일 수 있으며, 유사하게 푸릴기일 경우 2-푸릴 또는 3-푸릴기일 수 있다.
Ar, R3또는 R4로 표시된 아릴 또는 헤테로아릴기는 1,2,3 또는 그 이상의 치환체[R5]에 의해 각각 임의로 치환될 수 있다. 치환체 R5는 원자 또는 기 R6또는 Alk'(R6)m(여기서, R6은 할로겐 원자, 또는 아미노(-NH2), 치환된 아미노, 니트로, 시아노, 히드록실(-OH), 치환된 히드록실, 시클로알콕시, 포르밀[HC(0)-], 카르복실(-CO2H), 에스테르화 카르복실, 티올(-SH), 치환된 티올, -C(0)Alk1, -SO3H, -SO2Alk1, -SO2NH2, -SO2NHAlk1, -SO2N[Alk1]2, -CONH2, -CONHAlk1, -CON[Alk1]2, -NHSO2H, -NHSO2Alk1, -N[SO2Alk1]2, -NHSO2NH2, -NHSO2NHAlk1, -NHSO2N[Alk1]2, -NHC(0)Alk1, 또는 -NHC(0)OAlk1기이고; Alk1은 1,2 또는 3개의 -0- 또는 -S- 원자 또는 -S(0)p-(여기서 p는 1 또는 2이다)에 의해 임의로 차단된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌 쇄이며; m은 O 또는 1,2 또는 3의 수이다.
Alk1(R6)m 기에서 m이 1,2 또는 3의 정수일 때 치환기 R6은 Alk1중 적절한 탄소 원자 어느 것 위에나 존재할 수 있다. 2개 이상의 R6치환기가 존재할 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있으며, Alk1중 동일하거나 상이한 탄소 원자상에 존재할 수 있다. 명확히, m이 0이고 R6이 존재하지 않거나 Alk1이 -SO2Alk1과 같은 기의 일부를 형성할 경우, Alk1으로 표시되는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌쇄는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기일 수 있다. R6이 치환된 아미노기일 때 이는 -NH[Alk1(R6a)m](여기서 Alk1및 m은 상기 정의한 바와 같으며, R13a는 상기 R6에 대하여 정의한 바와 같으나 치환된 아미노, 치환된 히드록실 또는 치환된 티올기는 아니다] 또는 -N[Alk1(R6a)m]2기(여기서, 각 -Alk1(Rl3a)m 기는 동일하거나 상이하다)이다.
R6이 할로겐 원자일 때, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다,
R6이 시클로알콕시기일 때, 예를 들어, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시기와 같은 C5-7시클로알콕시기일 수 있다.
R6이 치환된 히드록실 또는 치환된 티올기일 때 각각 -OAlk1(R6a)m 기 또는 -SAlk1(R6a)m 일 수 있으며, 여기서 Alk1, R6a및 m은 정의된 바와 같다.
R6기로 표시되는 에스테르화 카르복실기에는 -CO2Alk2(여기서, Alk2는 메틸, 에틸 n-프로필, i-프로필, n-부릴, i-부틸, s-부릴 또는 t-부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 임의로 치환된 C1-8알킬기; 임의 치환된 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸기와 같은 C6-12아릴C1-8알킬기; 임의 치환된 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기와 같은 C6-12아릴기: 임의 치환된 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 1-나프틸옥시메틸 또는 2-나프틸옥시메틸기와 같은 C6-12아릴옥시 C1-8알킬기: 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시에틸 또는 프로피오닐옥시프로필기와 같은 임의 치환된 C1-8알카노일옥시 C1-8알킬기; 임의 치환된 벤조일옥시에틸 또는 벤조일옥시프로필기와 같은 C6-12아로일옥시 C1-8알킬기이다)가 포함된다. Alk2기 상에 존재하는 임의 치환체는 상기한 R5치환기를 포함한다.
Alk1이 R5중에 또는 R5로서 존재하는 경우, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, i-프로필렌, n-부틸렌, i-부틸렌, s-부틸렌, t-부틸렌, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 또는 3-부티닐렌쇄일 수 있으며, 이들 기는 임의로 1,2 또는 3개의 -0- 또는 -S- 원자 또는-S(0)-, -S(0)2- 또는 -N(R7)-기 (여기서, R7은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기와 같은 C1-6알킬기)에 의해 차단된다.
R5로 표시되는 특히 유용한 원자 또는 기에는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, C1-6알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1-6알킬아미노 (예, 메틸아미노 또는 에틸아미노), C1-6히드록시알킬 (예, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸), C1-6알킬티올 (예, 메틸티올 또는 에틸티올), C1-6알콕시 (예, 메톡시 또는 에톡시), C5-7시클로알콕시(예, 시클로펜틸옥시), 할로 C1-6알킬 (예, 트리플루오로메틸), C1-6알킬아미노 (예, 메틸아미노 또는 에틸아미노), 아미노(-NH2), 아미노 C1-6알킬, (예, 아미노메틸 또는 아미노에틸), C1-6디알킬아미노 (예, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 니트로, 시아노, 히드록실(-OH), 포르밀 [HC(0)-], 카르복실(-CO2H), -CO2Alk2(여기서, Alk2는 상기 정의한 바와 같다). C1-6알카노일 (예, 아세틸), 티올(-SH), 티오 C1-6알킬 (예, 티오메틸 또는 티오에틸), 술포닐(-SO3H), C1-6알킬술포닐(예, 메틸술포닐), 아미노술포닐 (-SO2NH2), C1-6알킬아미노술포닐 (예, 메틸아미노술포닐 또는 에틸아미노술포닐), C1-6디알킬아미노술포닐 (예, 디메틸아미노술포닐 또는 디에틸아미노술포닐), 카르복스아미도 (-CONH2), C1-6알킬아미노카르보닐 (예, 메틸아미노카르보닐 또는 에틸아미노카르보닐), C1-6디알킬아미노카르보닐 (예, 디메틸아미노카르보닐 또는 디에틸아미노카르보닐), 술포닐아미노(-NH SO2H), C1-6알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노 또는 에틸술포닐아미노), C1-6디알킬 술포닐아미노(예, 디메틸술포닐아미노 또는 디에틸술포닐아미노), 아미노술포닐아미노(-NHSO2NH2), C1-6알킬아미노술포닐아미노 (예, 메틸아미노술포닐아미노 또는 에틸아미노술포닐아미노), C1-6디알킬아미노술포닐아미노(예, 디메틸아미노술포닐아미노 또는 디에틸아미노술포닐아미노), C1-6알카노일아미노 (예, 아세틸아미노), C1-6알카노일아미노 C1-6알킬 (예, 아세틸아미노메틸) 또는 C1-6알콕시카르보닐아미노(예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 t-부톡시카르보닐아미노기)가 포함된다.
바람직한 경우, 2개의 R5치환체가 연결되어 함께 시클릭기, 예를 들어 에틸렌디옥시 등의 C2-6알킬렌디옥시기와 같은 시클릭에테르를 형성한다.
2개 이상의 R5치환체가 존재하는 경우, 이들이 반드시 동일한 원자 및(또는) 기일 필요가 없음은 당연하다. R5치환체는 일반식(3) 분자의 나머지 부분에 결합된 것과 떨어져 있는 어느 고리 탄소 원자상에나 존재할 수 있다. 따라서, Ar로 표시되는 페닐기에서 치환체는 분자의 나머지 부분에 결합된 고리 탄소 원자에 대하여 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화합물 및 공정은 하기 일반식(2a)로 표시되는 일반식(2)의 R- 또는 S-이성체를 제조하는데 특히 사용될 수 있다.
상기 식에서,
Y는 할로겐 원자 또는 -OR1기 (여기서, R1은 임의로 치환된 알킬기이다)이고;
R2는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기이며;
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이고,
파선(∼)은 -CH(R3)에서의 입체 배치가 R- 또는 S- 입체 배치임을 나타낸다.
일반식(3)의 화합물에서 Y가 할로겐 원자일 때 이는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다.
일반식(3)의 화합물에서 Y가 -OR1일 때, R1은 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄알킬기, 예를 들어 임의 치환된 C1-6알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필기)일 수 있다. R1기 상에 존재할 수 있는 임의 치환체에는 하나 이상의 할로겐원자, 예를 들어, 불소 또는 염소 원자가 포함된다. 치환된 알킬기에는 예를 들어 -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CHCl2, -CF3또는 -CCl3기가 포함된다.
화합물(3) 중 R2로 표시되는 알킬기에는 임의치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸기와 같은 C1-3알킬기이다. 이들 기상의 임의 치환체에는 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 히드록실 또는 C1-6알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시기와 같은 C1-3알콕시)로부터 선택된 1,2 또는 3개의 치환체가 포함된다.
일반식(3)의 화합물 중 R2로 표시되는 알케닐기에는 에테닐, 프로펜-1-일 및 2-메틸프로펜-1-일과 같은 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-6알케닐기가 포함된다. 임의 치환체에는 R2기에 관련하여 상기한 바와 같은 기들이 포함된다.
일반식(3) 화합물 중의 R2가 임의 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐기일 경우, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기와 같은 C3-8시클로알킬기, 2-시클로부텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 또는 3,5-시클로헥사디엔-1-일기와 같은 1 또는 2개의 2중 결합을 함유하는 C3-8시클로알케닐기일수 있으며, 각 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸과 같은 C1-3알킬, 히드록실 또는 C1-6알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시기와 같은 C1-3알콕시)로부터 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 임의 치환된다.
일반식(2a)의 화합물 중 기 Y는 바람직하게는 -OR1기, 특히 R1이 임의 치환된 에틸기, 특히 임의 치환된 메틸기일 때 그러하다. R1기 상에 존재할 수 있는 유용한 치환체에는 1,2 내지 3개의 불소 또는 염소 원자가 포함된다.
R2는 바람직하게는 임의 치환된 메틸 또는 시클로펜틸기이다, 특히 R2는 시클로펜틸기이다.
일반식(2a)는 화합물 중 특히 유용한 R3또는 R4기에는 산소, 황 또는 특히 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 1,2,3 또는 그 이상의 R5치환체에 의해 임의 치환된 모노시클릭 아릴기가 포함된다. 이들 화합물에서 A, R3또는 R4로 표시된 기가 헤테로아릴기일 때, 바람직하게는 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴기, 특히 6원 질소 함유 헤테로아릴기이다. 따라서, 하나의 바람직한 실시예에서 기 R3및 R4는 각각 6원 질소-함유 헤테로아릴기일 수 있다.
또다른 바람직한 예에서 R3는 산소 또는 황 원자를 함유하는 모노시클릭 아릴기 또는 모노시클릭 헤테로아릴기일 수 있으며, R4는 6원 질소 함유 헤테로아릴기일 수 있다. 이들 실시에에서, 6원 질소 함유 헤테로아릴기는 임의 치환된 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기일 수 있다. 특별한 예에는 임의 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 특히 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐 또는 3-피라지닐이 포함된다. 모노시클릭 아릴기는 페닐기 또는 치환 페닐기일 수 있으며, 산소 또는 황 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로아릴기는 임의 치환된 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐기일 수 있다.
일반식(2a)의 화합물의 특히 유용한 그룹은 R3및 R4가 각각 피리딜, 또는 특히 모노치환된 피리딜, 바람직하게는 디치환된 피리딜기이거나, R3가 페닐, 티에닐 또는 푸릴 또는 치환된 페닐, 티에닐 또는 푸릴기이고 R4가 피리딜 또는 특히 모노치환된 피리딜, 바람직하게는 디치환된 피리딜기인 경우이다.
이 특히 바람직한 화합물 군에서, R3및/또는 R4가 치환된 페닐기인 경우, 예를 들어, 모노-, 디 - 또는 트리치환된 페닐기(여기서 치환체는 상기한 바와 같은 원자 또는 기 R5이다)일 수 있다. R3및 (또는) R4기가 모노치환된 페닐기일 때, 치환체는 분자의 나머지 부분에 결합된 환 탄소 원자에 대하여 2-, 바람직하게는 3-, 특히 4-위치일 수 있다.
일반식(2a)의 화합물에서, R4및(또는) R4가 치환된 피리딜기인 경우, 예를들어, 모노 또는 디치환된 피리딜기, 예를 들어 상기한 바와 같은 1 또는 2개의 원자 또는 R5기 특히, 불소 또는 염소와 같은 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 메틸, 메톡시, 히드록실 또는 니트로기에 의해 모노- 또는 디치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 특히 4-피리딜일 수 있다. 이러한 형태의 특히 유용한 피리딜기는 3-모노치환된-4-피리딜 3,5-디치환된 4-피리딜 또는 2- 또는 4-모노치환된-3-피리딜 또는 2,4-디치환된-3-피리딜기이다.
본 발명에 따른 화합물 및 공정은 다음 화합물을 제조하는데 특히 유용하다:
(R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;
(S)-(-)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;
(R)-(+)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘; 또는
(S)-(-)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘.
일반식(2) 화합물 중 특정 치환체외 존재는 화합물의 염이 형성되게 할 수 있다. 에난티오머 선택적 공정의 최종 단계는 따라서 염 형성 공정으로, 본 발명 공정은 이에 까지 확장된다. 일반식(3)의 염은 R- 또는 S- 이성체를 적절한 용매, 예를 들어, 에테르와 같은 유기 용매중 통상의 방법에 따라 적절한 산 또는 염기와 반응시켜 형성할 수 있다, 적절한 염에는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 무기 또는 유기산으로부터 유도된 산 부가염 및 무기 또는 유기 염기로부터 유도된염이 포함된다.
산부가염에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 알킬술포네이트, 예를 들어, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트 또는 이세티오네이트, 아릴술포네이트, 예를 들어, p-톨루엔술포네이트, 베실레이트 또는 나프실레이트, 포스페이트, 술페이트, 아세티을, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 락테이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 벤조에이트가 포함된다.
무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염에는 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염, 및 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염과 같은 유기 아민염이 포함된다.
특히 유용한 일반식(2) 화합물의 염에는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 산부가 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
다음 실시예 및 표는 본 발명에 따른 공정 및 화합물을 설명한다. 실시예 1은 제1도에 관한 것으로, 제1도는 공정의 개별적 단계 및 중간체를 나타내고 있다. 달리 언급이 없는 한 모든 NMR데이타는 CDCl3중에서 얻어진 것이다.
실시예 1
이 실시예에서, 단계 E, F 및 G는 본 발명에 따른 공정을 설명하며, 단계(D) 중 소단계(ii)의 화합물은 본 발명에 따른 화합물이다.
단계 (A)
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (제1도의 단계 A)
디메틸포름아미드 (700 ㎖) 중 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (140 g; 0.92 mol)의 교반된 용액에 무수 탄산 칼륨 (2.54 g; 1.84 mol)을 가하였다. 화합물을 55℃로 가열하고 디메틸포름아미드(300 ㎖)중 시클로펜틸 브로마이드 (74 g; 1 97 ㎖; 1.84 mol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 완전히 혼합한 후 혼합물을 55℃에서 15분간 교반하고 냉각 및 여과한 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 1.0 M NaOH로 세척하여 미량의 페놀까지 제거하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO2: CH2Cl2). 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (192 g).
단계 (B)
에틸-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노에이트 (제1도의 단계 B)
빙초산 (200 ㎖) 중 단계 A의 알데히드 (26.62 g; 0.12 mol), 에틸-4-피리딜아세테이트 (19.92 g: 0.12 mol; 1 당량) 및 암모늄 아세테이트 (18.63 g; 0.24 g; 2당량)의 혼합물을 질소하에 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공하에 산을 제거하여 오렌지/갈색 잔사를 얻었다. 이 잔사를 포화중탄산염 용액(pH = 8.5까지)에 용해시켜 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 (MgSO4), 증발 건조시켜 황색 고체를 얻었다. 톨루엔/헥산 (제1 수득물) 및 이어서 톨루엔 (제2 추출물)으로부터 재결정화시키고 이어서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산-EtOc/헥산 : 7/3)하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체 (융점 : 109 내지 111℃)로서 수득하였다.
또 다른 방법은 다음과 같다 :
실온 무수 톨루엔 (150 ㎖) 중 단계 A의 알데히드 (22; 100 mmol) 및 에틸-4-피리딜 아세테이트 (16.5 g; 100 mmol)의 교반된 용액에 빙초산 (2,4 ㎖) 및 이어서 피페리딘 (0.8 ㎖)을 가하였다. 용액을 환류 온도로 가열하고 생성된 물을 공비증류물로서 제거하여 빈 스타크 장치에 모았다. 16시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 챠콜 및 플로리실을 가하여 5분간 교반한 다음 여과하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하였다. 수득된 결정질 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 다음 용매를 진공하에 증발건조시켰다. 생성물을 재결정화시켜 (디이소프로필 에테르) 백색 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 융점과 NMR은 상기 값과 일치하였다.
단계 (c)
(E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노산 히드로클로라이드
(제1도의 단계 C)
테트라히드로푸란 (300 ㎖)중 단계 B의 에스테르 (36.89 g: 100.5 mmol)의 교반된 용액에, 수산화나트륨 (6.03 g; 150.8 mmol; 1.5 당량) 수용액 (300 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, 농 염산(27 ㎖)을 서서히 가하여 pH1 내지 1.5로 산성화시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
화합물은 1.5당량의 염화나트륨을 함유한다.
단계 (D)
(i) (E)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노일 클로라이드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (60 ㎖)중 단계 (c)의 산 (5.52 g; 11.9 mmol, 1.5 당량 NaCl 함유)의 교반된 현탁액에 무수 티오닐 클로라이드를 가하였다. 반응 혼합물을 온화한 환류하에 45분간 또는 HCl 가스 방출의 정지 또는 분취량의1Hnmr (CDCl3중)에 의해 반응의 종결이 결정될 때까지 반응 혼합물을 가열하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 무수 톨루엔 및 디클로로에탄과 몇몇 공비 중류물과 함께 진공하에서 제거하여 더러운 황색 분말상 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 :
(ii) (E)N-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)-프로페노일]-(1R)-10,2-보르난술탐
소단계(i)의 산 클로라이드 (5.86 g; 12.2 mmol)를 술탐염 R*Na[실온 질소하에 테트라히드로푸란(120 ㎖)중 (2S)-보르난-10,2-술탐 (2.48 g; 11.6 mmol; 0.95 당량) 및 수소화나트륨 (오일중 60% 현탁액)(1.95g: 48.7 mol: 4 당량)으로 부터 30분간 교반하여 생성됨]의 냉용액 (-40℃)에 가하였다. 30분 후, 디클로로메탄(20 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 -20℃에서 다시 30분간 교반하였다, 반응은 10% 염화암모늄 용액 (20 ㎖)으로 켄칭하고 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 반포화 중탄산나트륨 용액 (150 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 ㎖)로 재추출하고, 합한 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척 및 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 증발시켜 오렌지색 유리질 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2: 50 %에틸 아세테이트/헥산) 후 표제 화합물로서 미황색 발포성 고체를 얻었다.
단계 (E)
N-[3R)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(4-피리딜)프로파노일]-(1R)10,2-보르난술탐 (제1도의 단계 E)
질소하 -70℃에서 테트라히드로푸란/에테르(5:1; 180 mg) 중 단계 D의 아실술탐(28.15 g; 56.2 mmol)의 교반된 용액에 페닐 마그네슘 브로마이드(에테르중 3M) (41.4 ㎖; 123.6 mmol; 2.2당량)를 적가하였다. 혼합물을 -40℃(± 20℃)로 가온하여 이 온도에서 1.25시간 동안 교반하였다. 용액을 10 % 염화암모늄 수용액(40 ㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 물(500 ㎖) 사이에 분배시킨 다음,수성층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 용매를 진공하에 제거하여 황색 고체를 얻고 이를 에탄올(500 ㎖)로 부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 침상 결정으로서 얻었다.
단계 (F)
(R)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(4-피리딜)에탄 카르복시티오에탄 (제1도의 단계 F)
질소하 0℃에서 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중 에탄티올(0.99 g; 13.4 mmol, 2.6 당량)의 용액에 n-부틸리튬(헥산중 1.6 M)(4.82 ㎖: 7.71 mmol: 1.5 당량)을 가하였다. 백색 슬러리를 0℃에서 15분간 교반한 다음, 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중 단계 E의 아실 술탐의 용액(3.16g; 5.1 mmol; 1 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 방치하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축건조시켜 얻어진 잔사를 최종 단계에 사용하였다.
단계 (G)
(R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (제1도의 단계 G)
수성 NaOH용액(2M, 100 ㎖) 및 에탄올 (50 ㎖) 중 단계 (F)의 조질의 화합물의 교반된 용액을 1시간 동안 가열 환류하였다. 50 내지 65℃에서, 농염산 용액으로 pH 6 내지 6.65로 조정하고 반응 혼합물을 온화한 환류하에 10 내지 15분 동안 가열하였다. 진공하에 농축시키기 전 수성 NaOH를 사용하여 반응물을 알칼리성으로 만들었다. 오일성 잔사를 에테르(100 ㎖)와 물(100 ㎖) 중에 분배시키고, 수층을 에테르(2 ×100 ㎖)로 재추출한 다음, 합한 유기층을 1M 수성 NaOH(40 ㎖) 및 물(40 ㎖)로 세척한 다음 10% 수성 HCl(2 ×5O ㎖)로 추출하였다. 합한 산 추출물을 에테르(2 ×3O ㎖)로 추출하고 고체 NaOH를 가하여 염기성으로 만들었다. 생성된 오일을 에테르(2 ×75 ㎖)로 추출하고 추출물을 염수(30 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음 증발시켜 거의 무색의 오일을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2; Et20/헥산: 70/30 → Et20)로 정제하여 무색 유리질로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2 내지 18
실시예 1의 단계 (E), (F) 및 (G) (본 발명에 따른 공정)를 반복하여 표 1, 2, 4 및 5에 나타낸 화합물(화합물 1-17)을 수득하였다. 각 경우에, 실시예 1의 단계(D)에서와 같이 제조된 아실 술탐을 적절한 R3함유 그리나드 시약과 반응시켜 표 1 및 2에 나타낸 화합물 1 내지 17을 수득하였다. 생성된 아실 술함을 단계(F) 및 (G)에 기재된 바와 같이 처리하여 표 4 및 5에 기재된 최종 생성물 이성체(1-17)를 수득하였다.
실시예 19
이 실시예는 화합물 20(표 4 및 5)의 제조를 나타낸다. 하기 단계(F) 및 (G)는 본 발명에 따른 공정을 나타낸다. 단계(E)는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 나타낸다.
실온, 질소 분위기하 무수 톨루엔(250 ㎖) 중 3-티오펜 카르복스알데히드(20 g, 178 mmol) 및 에틸-4-피리딜아세테이트(29.4 g, 178 mmol)의 교반된 용액에 빙초산(4.2 ㎖) 및 피페리딘(1.4 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 딘 스타크 트랩이 있는 장치중 환류하에 18시간 동안 교반하고, 톨루엔을 진공하에 증발시킨 다음 생성된 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 동일한 용매(0℃)로 세척한 후 회백색 고체를 수득하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2; EtOAC/헥산, 1:1)하여 생성물 추가의 분획을 얻었다. 두 분획을 합하여 에탄올로부터 재결정화시켜 백색 결정질 고체(26.83 g, 58 %)로서 (E)-에틸-3-(3-티오펜)-2-(4-피리딜)프로페네이트로서 수득하였다(융점: 104∼106 ℃).
테트라히드로푸란(200 ㎖) 중 에스테르(26.0 g, 100.4 mmol)의 용액을 물(200 ㎖) 중 수산화칼슘(11.3 g, 200.8 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 농염산을 사용하여 pH 5.5로 조정하고 침전된 백색 고체를 여과하여 모아서 진공하 90℃ 이상에서 건조시켜 (E)-3-(3-티오펜)-2-(4-피리딜)프로페노산 히드로클로라이드(22.86 g, 98.6 %)를 얻었다(융점: 212 내지 213℃, 분해).
단계 (E)
질소 대기하 실온에서 무수 테트라히드로푸란(800 ㎖)중 수소화나트륨(60% 현탁액, 4.16 g, 104 mmol)의 현탁액에 산을 조금씩 가하였다. 이를 40분간 교반한 다음(카르복실산 나트륨의 백색 침전물 형성), 옥시염화인(4.78 g, 2.9 ㎖, 31.2 mmol)을 가하였다. 질소 대기하 실온에서 무수 테트라히드로푸란(1000 ㎖) 중 수소화나트륨(60 % 분산액, 2.99 g, 74.8 mmol)의 교반된 현탁액에 무수 THF(40 ㎖)중(2R)보르난-2,10-술탐(13.42 g, 62.34 mmol)의 용액을 가하였다. 증발이 끝난 후, 혼합물을 5분간 교반하고 관을 통하여 산 클로라이드 용액에 가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반한 다음 먼저 반 포화 탄산수소나트륨 용액(500 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(2 ×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 반 포화된 탄산 수소 나트륨 용액(50 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 용매를 진공하에 증발시켜 황색 발포성고체를 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2; EtOAc/헥산, 1:1)하여 생성물, 화합물(20)(표 3)을 미황색 고체(17.73 g, 66.5 %)로서 수득하였다. 생성물의 일부 (0.413 g)를 에탄올로부터 재결정화하여 백색 결정성 고체(0.34 g)를 수득하였다.
단계 (F)
실온 질소 대기하에 마그네슘 터닝(1.5 g, 61.6 mmol)에 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐 (13.9 g, 51.3 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 가열하여 그리나드 시약의 형성을 개시시킨 다음 환류시켰다. 반응물이 침전하려할 때 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하고 에테르/테트라히드로푸란(60 ㎖; 1:1)으로 희석한 다음 -70℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란/에테르(150 ㎖, 1:1)중 단계 (E)에서 생성된 α,β-불포화 올레핀(10.0 g, 23.4 mmol)의 용액을 온도가 -60℃를 넘지 않는 속도로 가하였다. 반음을 -30℃ 내지 -20℃ 사이로 하고 90분 동안 교만한 다음 -20℃에서 10% 염화 암모늄 수용액(100 ㎖)으로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트(200 ㎖, 2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 용매를 진공하에 증발시켜 연갈색 투명한 오일을 얻었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2: EtOAc/헥산, 1:1 이어서 3:2)하여 백색의 바삭 바삭한 발포체(13.68 g, 94%)를 얻었다. 뜨거운 에탄올/헥산(1:4) (50 ㎖)으로 연마하고, 에탄올/헥산(150 ㎖; 1:3.3)로부터 재결정화하여 화합물 20(표 1 및 2)을 백색의 솜털 모양 고체(10.92 g, 75.4 %)로서 수득하였다.
단계 (G)
-10℃ 질소 대기하 무수 테트라히드로푸란(130 ㎖) 중 프로판티올(3.39 g, 4.0 ㎖, 44.5 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6 M; 20.2 ㎖ 32.3 mmol)을 가하였다. 흔합물을 -10℃에서 30분간 교반한 다음 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖)중 단계(F)의 아실 술탐(F)(12.55g, 20.2 mmol)의 용액을 가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 유지시키며, 이때 모든 출발 물질이 소비된다(t.1.c.:에틸 아세테이트/헥산 3:1). 용매를 진공하에 증발시켜 에탄올(130 ㎖)을 가하고 물(100 ㎖) 중 수산화칼슘(2.26 g, 40.4 mmol)을 가하였다. 용액을 환류하에 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 티오에스테르가 모두 소비되었을 때 pH를 농 HCl로 5.5 내지 5.0까지 조정하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다(비등). 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시킨 다음 물(200 ㎖) 및 10 % NaOH 용액(80 ㎖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(4 ×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수산화나트륨 용액(10 %, 2 ×100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시킨후 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2: 에틸아세테이트/헥산, 1:1)하여 투명한 무색 오일을 얻었다(6.31 g, 82 %).
일부의 오일(1.97 g)을 에테르(50 ㎖)에 용해시키고 에탄올성 HCl(10 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 환류시키고 에테르(20 ㎖)로 처리한 다음 실온으로 냉각시키고 질소 흐름하에 여과하였다. 매우 흡습성인 백색 고체를 에테르(2 ×10 ㎖)로 빠르게 세척하고 진공하에 55℃에서 건조시켜 무정형 백색 분말(1.62 g, 75 %)로서 화합물 20(표 4 및 5)을 얻었다.
실시예 20-21
실시예 19의 단계(F) 및 (G)를 반복하여 화합물 18 및 19를 수록하였다(표 4 및 5). 단계(F)를 위한 본 발명의 적절한 출발 물질을 실시예 19단계(E)에 기재된 바와 같이 얻었다.
실시예 22
이 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조(단계 D) 및 본 발명의 다른 화합물의 후속적인 전환(단계 D2)에 관한 것이다.
딘 스타크 장치가 있는 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 빙초산(100 ㎖) 및 무수 톨루엔(230 ㎖) 중 3-시클로펜톡시-4-메톡시 벤즈알데히드(41.6 g, 189 mmol) 및 에틸 이미다졸-4-아세테이트(24.3 g, 150 mmol; 유럽 특허 명세서 제59156호에 기재된 바와 같이 제조)의 용액으로 충전하였다. 암모늄 아세테이트(29.1 g, 378 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 가벼운 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 용매를진공하에 제거하고 잔사를 물(500 ㎖) 및 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 처리하였다. 완전히 교반하면서 비등이 끝날 때까지 충분량의 고상 탄산수소나트륨을 가하였다. 상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(2 ×350 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 ㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음, 진공하에 증발시켜 암색 오일을 수득하였다. 이를 크로마토그래피(SiO2; 50% 에틸 아세테이트/헥산 → 100 % 에틸 아세테이트 → 10 % 에탄올/에틸 아세테이트)하여 표 6에 기재된 이미다졸릴 에스테르를 암색 발포성 고체(31.4 g, 56 %)로서 수득하였다.
무수 피리딘(50 ㎖) 중 에스테르(8.3 g, 23.3 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(7.14 g, 25.6 mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 처리한 다음 혼합물을 완전히 진탕하였다. 헥산(100 ㎖)을 가하고, 불용성 유기 생성물을 충분량의 물과 에테르로 여과해내어 모든 색상을 제거하였다. 흡입 건조후 표 6에 기재된 트리페닐메틸이미다졸릴 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. 이 물질은 유리 염기 및 상응하는 히드로클로라이드 옆의 50:50 믹스인 것으로 밝혀졌다.
50 %수성 에탄올(140 ㎖) 중 에스테르(7.9 g, 13.2 mmol)와 수산화칼륨(2.96 g, 52.9 mmol)의 용액을 5시간 동안 온화한 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농 염산을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 수득된 백색 침전물을 물(100 ㎖)로 희석하고 생성물을 디클로로메탄(총 1 ℓ)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 증발시켜 표 6에 기재된 카르복실산을 회백색고체(7.4 g, 87%)로서 수득하였다.
단계 (D)
무수 디클로로메탄(120 ㎖) 중 산(4.87 g, 8.5 mmol), 2S-보르난-10,2-술탐(3.67 g, 17.1 mmol), 4-메틸-모르폴린(1.03 g, 10.2 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(0.52 g, 4.3 mmol)을 N2하에 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(150 ㎖) 및 10%수성 인산이수소칼륨(150 ㎖)에 분배하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄(2 ×100 ㎖)으로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 % 수성 KH2PO4(100 ㎖)로 세척하고 상을 분리하였다. 세척된 합한 수상을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하여 염수(75 ㎖)로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 증발시켜 조질의 생성물을 황색 발포체(8.9g)로서 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2: 70% 에테르/헥산 → 100 % 에테르)로 정제하여 표 6에 기재된 트리페닐메틸이미다졸릴 아실 술탐을 황색 발포체(4.5 g, 67 %)로서 수득하였다.
단계 (D2)
디메틸술페이트(129 ㎕ 2 172 mg, 1.36 mmol)을 무수 아세토니트릴(15 ㎖)중 아실 술탐(1 g, 1.30 mmol)의 빙냉 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조질의 N-메틸 이미다졸륨 염을 황색 발포성 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 에탄올(20 ㎖) 중에 용해시키고 온화한환류하에 45분간 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음 포화 NsHCO3(50 ㎖) 수용액 및 에틸 아세테이트(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(2 ×30 ㎖) 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공하에 증발시켜 황색 발포체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 50% 에틸 아세테이트/헥산 →100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표 6에 기재된 N-메틸 이미다졸릴 아실 술탐을 연황색 발포체(550 mg, 78 %)로서 수득하였다.
(단계 E)
무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중 단계(D2)의 아실 술탐(250 mg, 0.48 mmol)의 빙욕 냉각된 교반된 용액에 질소 대기하에 페닐 마그네슘 브로마이드(테트라히드로푸란 1 ㎖ 중 1 mg)를 적가하였다. 연황색 투명 용액을 30분간 교반한 다음 10 % 수성 NH4Cl(30 ㎖)로 켄칭하였다. 상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기 주출물을 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 진공하에 증발시켜 조질의 생성물을 발포성 고체(340 mg)로서 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표 6에 기재된 순수한 페닐 아실 술탐을 백색 분말(120 mg, 40 %)로서 수득하였다.
실시예 23
단계 A중 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 대신 3-시클로펜틸티오-4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하였다. 표 7은 본 발명에 따른 공정에서 형성된 티오에테르를 기재하고 있다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 (1)의 화합물
    상기 식에서,
    Ar 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이고;
    Aux는 키랄(R- 또는 S-) 보조기의 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, Aux가 하나 이상의 호모키랄 중심을 함유하는 시클릭 또는 아시클릭 술탐, 알콜 또는 아민의 잔기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Aux가 키랄 (R- 또는 S-) 술탐의 잔기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Aux가 N-(1R)-10,2-보르난술탐 또는 N-(1S)-10,2-보르난술탐인 화합물.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 질소 함유 모노시클릭 헤테로아릴기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 임의 치환된 피리딜기인 화합물.
  7. 제1 내지 2항중 어느 한 항에 있어서, Ar가 산소, 황 또는 질소 윈자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 아릴기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Ar가 임의 치환된 페닐기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ar가 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐 또는 페닐기인 화합물.
  10. (E)-N-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노일]-(1R)-10,2-보르난술탐; 또는
    (Z)-N-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노일]-(1R)-10,2-보르난술탐; 또는
    (E)-N-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노일]-(1S)-10,2-보르난술탐; 또는
    (Z)-N-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노일]-(1S)-10,2-보르난술탐; 또는
    (E)-N-3-페닐-2-(4-피리딜)프로페노일-(1R)-10,2-보르난술탐; 또는
    (Z)-N-3-페닐-2-(4-피리딜)프로페노일-(1R)-10,2-보르난술탐; 또는
    (E)-N-3-페닐-2-(4-피리딜)프로페노일-(1S)-10,2-보르난술탐; 또는
    (Z)-N-3-페닐-2-(4-피리딜)프로페노일-(1S)-10,2-보르난술탐인 화합물.
  11. 1단계로서 일반식(1)의 화합물을 R3함유 유기 금속 시약과 반응시켜 일반식(3)의 화합물을 수득하고, 2 단계로서 염기의 존재하게 일반식(3)의 화합물을 일반식 RSH의 티올로 분해하여 일반식(4)의 티오에스테르를 추측하고, 최종 단계로서 일반식(4)의 티오에스테르를 탈카르보닐화시켜 일반식(2)의 목적하는 R- 또는 S-이성체를 수득하는 것으로 이루어진, 일반식(2)의 화합물의 R- 또는 S- 이성체의 제조 방법.
    상기식에서,
    Ar, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴기이고;
    파선(∼)는 -CH(R3)-의 입체배치가 R- 또는 S- 입체배치임을 나타내며;
    Aux는 키랄 (R- 또는 S-) 보조기의 잔기이고;
    -SR은 티올의 잔기이고;
    R은 유기기이다.
  12. 제11항에 있어서, 일반식(2)의 R- 또는 S-이성체의 염형성 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 일반식(2)의 이성체가
    (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;
    (S)-(-)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘;
    (R)-(+)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)애틸]피리딘; 또는
    (S)-(-)-4-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에틸]피리딘인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 일반식(1)의 화합물중 Aux가 N-(1R)-10,2-보르난술탐 또는 N-(1S)-10,2-보르난술탐인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 일반식(2)의 이성체가 (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘이고, 일반식(1)의 화합물이 (E)-N-[3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)프로페노일]-(1R)-10,2-보르난술탐인 방법.
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