PT912517E - Metodo de preparacao de inibidores de fosfodiesterase iv - Google Patents

Description

1 «Ί

DESCRIÇÃO "MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE IV"

Antecedentes da Invenção

Este pedido é dirigido para um processo melhorado de fabrico de inibidores da fosfodiesterase IV tais como aqueles descritos na Patente WO 94/14742, publicada em 7 de Julho, 1994.

Muitas hormonas e neurotransmissores modulam a função dos tecidos através da elevação dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina 3',5"-cíclico (AMPc). O papel do AMP cíclico (AMPc) como mensageiro secundário é bem reconhecido. É responsável pela transdução de efeitos de uma variedade de sinais extracelulares, incluindo hormonas e neurotransmissores. O nível de AMPc intracelular é regulado tanto através da sua síntese pelas adenilciclases como pela degradação por fosfodiesterases nucleotídicas cíclicas (PDE). As PDEs formam uma família de pelo menos sete isotipos de enzima (I-VII) que diferem na sua afinidade para o AMPc e/ou o GMPc, localização subcelular e regulação (Beavo, J. A., e Reifsnyder D.H. (1990) Trends Pharmacol. Sei. 11, 150-155; Conti M. et ah, (1991) Endocrine Rev. 12, 218- -2- Aí h^rb

234). Os efeitos clínicos de um certo número de fármacos podem ser relacionados com base na sua selectividade para um isotipo particular de PDE. Por exemplo, os fármacos cardiotónicos “milrinone” e “zaprinast” são inibidores de PDE III e PDEV, respectivamente. (Harrison S.A., et al., 1986) Mol. Pharmacol. 29, 506.514; Gillespie, P. G., and Beavo, J. (1989) Mol. Pharmacol., 36, 773-781). O fármaco anti-depressor “rolipram” funciona como um inibidor selectivo de PDE IV. (Schneider Η. H. et al., (1986) Eur. J. Pharmacol., 127, 105-115). A disponibilidade de inibidores selectivos de isotipos de PDE permitiu investigar a função de PDEs numa variedade de tipos de células. Em particular foi estabelecido que a PDE IV controla o decréscimo de AMPc nas células inflamatórias, por exemplo, basófilos (Peachell P. T., et al., (1992), J. Immunol., 148, 2503-2510) e eosinófilos (Dent G., et al., (1991), Br. J. Pharmacol., 103, 1339-1346) e que a inibição deste isotipo está associada à inibição da actividade celular. Consequentemente estão a ser correntemente desenvolvidos os inibidores de PDE IV como fármacos anti-inflamatórios potenciais particularmente para a profilaxia e tratamento da asma.

Um processo na arte prévia que foi descrito na Patente WO-A-94/14742 é apresentado no esquema reaccional seguinte: -3-

H -►

F U R P D WR

Este processo, envolvendo resolução da mistura de produtos nos enantiómeros como um passo terminal, tem necessariamente um rendimento inaceitável de produto.

Outro processo da arte prévia descrito na Patente WO-A-95/17386 emprega uma estratégia sintética usando 2S-bomano-10,2-sultam como um auxiliar quiral como demonstrado abaixo: -4- 2 Ο

% & C, & + 2 Ο

2 Ο & (

& 7

V 1 $ F 2 + 3 Κ

S L S & ( 1 D 2 + &

2 Ο

& +

2 Ο

6 2 & & & 2 - 5 -

At

C—J

2 U

2 0

$ U 0 (2 7 + )

2 0

2 0

-6-

Este método não é viável para aumento de escala devido às seguintes razões: a) o alto preço do “sultam”, b) isomerização fácil do cloreto de ácido durante a sua preparação e/ou a reacção de acoplamento com o sultam, e c) problema de extremo odor para a clivagem de sultam usando etanotiol. O novo processo aqui reivindicado obvia os problemas comuns pelas razões seguintes: a) beneficiando um quiral auxiliar, (IR, 2S)-m-aminoindanol; b) condições de acoplamento suave de ácido carboxílico com o quiral auxiliar, eliminando isomerização indesejada; c) clivagem do auxiliar com hidróxido de potássio; e d) processos escaláveis e aerodinâmicos.

Sumário da Invenção

Esta invenção refere-se a novos processos para a síntese de um composto de fórmula estrutural VIII que é um inibidor de PDE IV útil na profilaxia e tratamento da asma:

-Ί Ο processo global consiste em oito passos químicos envolvendo cinco isolamentos para preparar o composto do título a partir de uma isovanilina prontamente acessível com 35% de rendiemnto global. O processo é ilustrado por: a) uma adição de Michael de fenil-lítio altamente diastereosselectiva usando (1R,2S) -cw-aminoindanol como um auxiliar quiral; b) intermediários altamente cristalinos fornecendo purificações eficientes; e c) cristalização do composto final sob a forma do seu sal derivado de CSA para obter pureza enantiomérica excelente.

Descrição Pormenorizada da Invenção O processo novo desta invenção pode ser esquematizado pelo esquema reaccional seguinte: -8-

R1 é fenilo, quer não substituído ou substituído com um ou dois substituintes, o qual pode ser o mesmo ou diferente, seleccionado a partir do grupo consistindo em R2 e Alq,(R2)m em que: -9- R2 é : 1) - halogénio 2) -N(R4)2 3) -N02

4) -CN 5) - OR4; 6) - C3-6-cicloalcoxilo 7) - CO(R4), 8) - COOR4, 9) - SR4, 10) -S03H, 11) - S02 (R4), 12) - S02 N(R4)2, 13) -CON(R4)2, 14) -NHS02R4, 15) -N(S02NR4)2, 16) -NHS02N(R4)2, 17) - NHCO R4, ou 18) - NHCOOR4; em que:

Alq1 é: Cr6-alquileno, de cadeia linear ou ramificada, C2-6-alquenileno, ou C2-6-alquinileno, opcionalmente não interrompida por um, dois ou três -O-, -S-, -S(0)p ou -N(R4)-; R4 é: hidrogénio ou C^-alquilo; m é : zero ou um número inteiro seleccionado de 1, 2 e 3; e p é: um número inteiro seleccionado de 1 e 2. O novo processo compreende os passos de: a) acoplamento de um composto de fórmula III: - 10- c~.

com (IR, 2S)-cw-aminoindanol num solvente aprótico na presença de um ou mais agentes de acoplamento de amida para originar um composto de fórmula IV:

em que R3 é:

- 11 -

Para objectivos desta memória descritiva o solvente aprótico inclui, mas não é limitado a solventes etéreos tais como éter dietílico, éteres di-n-butilo e e di-isopentílico, anisole, éteres cíclicos tais como tetra-hidropirano, 4-metil-l,3-dioxano, éter tetra-hidrofurfurilmetílico, furano, e tetra-hidrofurano bem como solventes ésteres tais como Ci-C6alquilo incluindo acetato de etilo e acetato de isopropilo.

Para os objectivos desta memória descritiva, os reagentes de acoplamento de amida são definidos para incluir, mas não são limitados a hidroxibenzotriazole (HOBT) e di-ciclo-hexilcarbodiimida (DCC).

Deixa-se que o passo reaccional a) prossiga até que a reacção esteja substancialmente completa em 5 a 25 horas. A razão molar de composto III para cis-aminoindanol e de composto III para cada reagente de acoplamento de amida r t é tipicamente 0,5:1 a 1:1. E geralmente preferido um excesso de cis-aminoindanol e reagente de acoplamento. É preferido que ambos DCC e HOBT setjam usados. Nesse caso, a razão de DCC para HOBT é tipicamente 0,8:1 a 1:0,8. A reacção pode ser conduzida entre 5 a 50°C, preferencialmente 15 a 25°C.

b) Reacção de um composto de fórmula IV com 2-metoxipropeno e ácido metanossulfónico num solvente aprótico para originar um composto de Fórmula V: - 12-

«-JL

9 em que R3a é:

Para objectivos desta memória descritiva o solvente aprótico inclui, mas não é limitado a solventes etéreos tal como definido acima.

Deixa-se prosseguir o passo reaccional b) até estar substancialmente completo em 15 minutos a 2 horas. E geralmente preferida a razão molar de fórmula IV para 2-metoxipropeno e ácido metanossulfónico. A reacção pode ser conduzida entre 5 a 50°C; preferencialmente 15 a 25°C. c) Reacção, por adição conjugada, de um composto de Fórmula V com um composto da fórmula: (a) LiR\ (b) R!MgX, em que X é halogénio, (c) Li(R1)2Cu, ou

(djLi^CuCnX - 13- num solvente aprótico para originar, após acidificação, um composto de fórmula VI:

9

Para objectivos desta memória descritiva o solvente aprótico inclui, mas não está limitado a solventes etéreos como descrito acima.

Deixa-se prosseguir o passo reaccional c) até até estar substancialmente completo em 5 a 30 minutos. A razão molar de fórmula V para (a) LiR1 (b) R1MgX, em que X é halogénio (c) Li (R^Cu,

(d) Li2R1 CuCnX é 0,8:1 a 1:1,2. Um excesso de composto de lítio é geralmente preferido. A reacção pode ser conduzida entre -70°C a -35°C; preferencialmente -45 a -50°C.

(d) Reacção de uma amida de fórmula VI - 14- com um ácido forte num solvente hidrolítico para produzir, após neutralização, um composto de fórmula VII:

9 ,

Para objectivos desta memória descritiva o ácido é definido como incluindo ácidos minerais, tais como HC1 e H2SO4 bem como ácidos orgânicos fortes tais como CF3COOH e ácidos sulfónicos incluindo metano, tolueno e ácido benzenossulfónico. Para objectivos desta memória descritiva o solvente hidrolítico deverá incluir H2O e álcoois tais como CpCôalcanóis. A neutralização pode ser conseguida por adição de uma base adequada, incluindo hidróxido de potássio ou de sódio, carbonato de sódio ou de potássio, bicarbonato de sódio ou de potássio e hidróxido de amónio.

Deixa-se a reacção prosseguir até estar substancialmente completa em 15 minutos a 3 horas. A reacção é conduzida entre 0 a 50°C. A razão molar de fórmula VII para ácido (e base) é 1:1:6. Preferencialmente, são usados excesso de ácido e excesso de base. (e) Hidrólise do composto VII com uma base forte num solvente orgânico - 15-

Iqa. «*1 não-reactivo solúvel em água para produzir um composto de fórmula VIII:

Para objectivos desta memória descritiva, a base inclui ambas as bases orgânicas inclundo a piridina, tri-Ci-3alquilamina, e bases inorgânicas incluindo hidróxido de potássio ou de sódio, carbonato de sódio ou de potássio, bicarbonato de sódio ou de potássio.

Para objectivos desta memória descritiva entende-se que o solvente não-reactivo solúvel em água inclui, mas não está limitado a etilenoglicol, Cr Côalcanol, tal como metanol, etanol, isopropanol, e álcool í-butilico. O passo reaccional (e) é deixado a prosseguir até estar substancialmente completo em 5 a 25 horas. A razão molar de composto VII para base é 1:1. Tipicamente é usado um excesso de base que se traduz numa razão de fórmula VII para base de cerca de 1:5 a 1:10. A reacção pode ser conduzida entre 26 a 200°C; preferencialmente 140 a 170°C.

As abreviaturas seguintes têm os seguintes significados: ΑΑ — ácido araquidónico Ac — acetilo ΑΙΒΝ - 2,2-azoi sobutironitril o Βη - benzilo CMC 1 -ciclo-hexil-3 -(2-morfolinoetil)carbodiimidametil-p-tolueno-sulfonato CSA = ácido canforossulfónico DBU = diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC = diciclo-hexilcarbodiimida DMAP 4-dimetilaminopiri dina DMF -- N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido HOBT = hidroxibenzotriazole KHMDS = hexametildissilazano de potássio LDA = diisopropilamida de lítio mCPBA - ácido metó-cloroperbenzóico MMPP - monoperoxiftalato de potássio MP matéria de partida Ms — metanossulfonilo = mesilo MsO = metanossulfonato = mesilato NBS = N-bromosuccinimida NCS = N-clorosuccinimida NIS = N-iodosuccinimida Oxone(R) = peroximonossulfato de potássio P% = % em peso PCC -- clorocromato de piridínio PDC = dicromato de piridínio TA = temperatura ambiente rac. = racémico Tf = trifluorometanossulfonilo = triflilo - 17- TFAA = anidrido trifluoroacético TfO = trifluorometanossulfonato = triflato THF = tetra-hidrofurano CCF = cromatografia em camada fina TMPD = Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil- /7-fenilenediamina Ts = p-toluenossulfonilo = tosilo TSA = ácido /p-toluenossulfónico TsO = p-toluenossulfaniato = tosilato Tz = 1H (ou 2H)-tetrazol-5-ilo Abreviaturas de grupos alquilo Me _ metilo Et — etilo n-Pr — propilo normal i-Pr = Ao-propilo «-Bu = butilo normal í-Bu = Ao-butilo 5-Bu — butilo secundário í-Bu — butilo terciário c-Pr = ciclopropilo c-Bu - ciclobutilo c-Pen = ciclopentilo c-Hex = ciclo-hexilo Abreviaturas de dose bid = bis in die = duas vezes ao dia qid = quater in die = quatro vezes ao dia tid = ter in die = três vezes ao dia - 18-

Para os objectivos desta memória descritiva “Alquilo” significa estruturas lineares e ramificadas contendo o número indicado de átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- e í-butilo, pentilo e hexilo.

Para os objectivos desta memória descritiva “Halogénio” significa F, Cl, Br ou I.

Pretende-se com os exemplos seguintes ilustrar, mas não limitar a invenção aqui revelada: EXEMPLO 1

Passo 1: Ciclopentilação/Condensacão 2 &

9 , 3 0 &+ 2 3 0 & + 1 isovanilina (PM=152,15) 138,15 g 0,91 mole

- 19- CU—A-Í carbonato de potássio (PM=138,21) 238,5 g 1,72 mole 1,90 eq. brometo de ciclopentilo (149,04/1,390) 185 mL 1,72 mole 1,90 eq. DMF 0,8 mL KF=100 toluene 1,5 L ácido clorídrico, IN (aq.) 0,8 L água 2,4 L 4-piridilacetato de etilo (PM=165,19) 150 g 0,91 mole ácido acético (60,05/1,05) 30,8 mL 0,54 mole 0,60 eq. piperidina (85,15/0,861) 10,3 mL 0,104 mole 0,11 eq. bicarbonato de sódio saturado (aq.) 1,0 L THF 0,1 L Florisil 20 g carvão activado, Darco KB 15g 5 p % hexanos 2,4 L

Isovanilina e carbonato de potássio foram adicionados a DMF (0,8 L) em pequenas porções à TA. A mistura foi aquecida a 60°C e de seguida adicionou-se brometo de ciclopentilo durante 30 min a 60°C. Deixou-se a mistura envelhecer a 60°C durante 14 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à TA e depois adicionou-se água (1,2 L) numa porção única. A solução foi agitada durante 30 min. A mistura foi extraída duas vezes com tolueno (1 L, 0,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico (0,8 L) e duas vezes com água (0,6 L x 2). A camada orgânica foi concentrada ao volume de 1 L. Esta solução foi usada para o próximo passo directamente. 4-Piridilacetato de etilo, ácido acético (21,8 mL, 0,38 mole), e -20-

At- piperidina (7,2 mL, 0,074 mole) foram adicionados consecutivamente à solução de aldeído/tolueno à TA. A solução foi submetida ao refluxo durante 4 h com uma trapa de Dean-Stark. Juntou-se uma quantidade adicional de ácido acético (9 mL) e piperidina (3 mL) e a solução foi aquecida ao refluxo por um período adicional de 14 h.

Deixou-se a solução arrefecer de seguida até 35°C e lavou-se a mistura reaccional com solução de bicarbonato de sódio (1,0 L), seguida de água duas vezes (0,6 L x 2). A solução resultante foi agitada com carvão activado (15 g) durante 1 h à TA.

Acetato de etilo (0,6 L) e THF (0,1 L) foram adicionados durante a extracção para solubilizar todo o produto. A pasta obtida foi filtrada através de uma camada de florisil e concentrada até cerca de 0,9 L em volume. Hexanos (1,4 L) foram adicionados à TA, e a mistura foi arrefecida a 0°C e envelhecida durante 30 min a 0°C. O produto foi recolhido por filtração sob sucção como um sólido castanho amarelado, lavado com hexanos (1 L), e seco a 50°C durante 24 h para dar 254,9 g (0,694 mole, 76,3% rendimento).

Produto cristalizado durante a concentração.

Volume estimado de tolueno após a concentração era ca. 600 mL.

Volume total de cristalização: 2,3 L

Concentração do sobrenadante a 0°C: 25 g/L

Rendimento no doseamento: 93%

Perda nas águas-mãe: 17% -21 -

Passo 2: Hidrólise do Éster Etílico

3 0 & + 1 3 0 & + 1 0,694 mole 1.28 mole 1,84 eq. 1.28 mole

254,9 g 257 mL 1.5 L 640 mL 1,7 L 1.5 L 0,75 L éster etílico (II) hidróxido de sódio, 5N (aq.)

THF ácido clorídrico, 2 N (aq.) acetato de etilo hexanos água O éster etílico foi dissolvido em THF (1,5 L) à TA. Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5N, 257 mL). A solução foi aquecida ao refluxo durante 4-6 h. A solução foi arrefecida a 30°C e neutralizada com ácido clorídrico (2N, 640 mL) a pH 6. -22- wl A adição de base foi ligeiramente exotérmica.

Adicionou-se hidróxido de sódio (2 mL) para ajustar o pH a 6. A temperatura interna foi mantida entre 30°C e 40°C para conservar a maior parte do produto em solução. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etilo (1,5 L, 0,2 L). A solução orgânica combinada foi lavada com água (0,75 L) e concentrada à pressão atmosférica até cerca de 0,9 L. A temperatura de ebulição subiu rapidamente de 66°C a 76°C perto do final da concentração,e a cristalização ocorreu durante a concentração. A mistura foi arrefecida a 30°C e foram adicionados hexanos (0,9 L). A pasta foi deixada arrefecer à TA e envelhecida durante a noite. O produto foi recolhido por filtração sob sucção como um sólido cristalino rosa, lavado com mistura de acetato de etilorhexanos 1:3 (0,8 L) e seco no vácuo a 50°C durante 6 h para dar 235,3 g (0,693 mole, 100% rendimento). 0,7%

Perda nas águas-mãe:

Passo 3:

Acoplamento Aminoindanol

ácido (III) 1 R,2 S-cis-aminoi ndanol HOBT (PM=135,13) DCC (PM=206,33)

THF acetato de etilo carbonato de sódio água sol. cloreto de sódio saturada (aq.) água hexanos

235,5 g 0,694 mole 124, lg 0,833 mole 1,2 eq. 112,5 g 0,833 mole 1,2 eq. 157,5 g 0,763 mole 1,1 eq. 2,7 mL 5,05L 106 g 1 mole em 1,5L 0,5 L 2,5 L 3 L

Foi feita uma suspensão do ácido em THF (2,5 L) e adicionado cis-aminoindanol numa só porção à TA.

De seguida foi adicionado HOBT em pequenas porções e a mistura foi envelhecida durante 10 min. Finalmente adicionou-se DCC e a solução foi envelhecida durante 16 h à TA. A pasta foi arrefecida a 0°C, envelhecida durante 30 min, e filtrada. Os sólidos foram lavados com THF frio (0,2 L) e acetato de etilo (0,3 L). O filtrado foi diluído com acetato de etilo (1 L) e foi lavado com solução de carbonato de sódio (1,5 L) e com água (1L x 2). A mistura reaccional foi filtrada a 0°C para remover o produto secundário DCU. Juntou-se mais acetato de etilo (1 L) à camada orgânica para se conseguir uma separação de camadas durante a segunda lavagem com água. A camada orgânica foi concentrada num evaporador até um volume de cerca de 1L . A solução continha alguns sólidos (DCU) e gotas de água. Assim, a mistura foi lavada com uma mistura de solução aquosa saturada de cloreto de sódio a 50% (0,5 L de água e 0,5 L de solução aquosa saturada de cloreto de sódio) e foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado. A camada orgânica foi então concentrada até cerca de 1L em volume.

Adicionou-se de seguida acetato de etilo (1,5L) e hexanos (1L) e a mistura foi envelhecida durante a noite à TA. Hexanos adicionais (1,25 L) foram adicionados e a pasta foi envelhecida à TA durante 1 h. A mistura foi arrefecida a -6°C a -10°C e envelhecida durante 1 h. O produto foi recolhido por filtração como um sólido branco cristalino, lavado com misturas 1:3 de acetato de etilo:hexanos (1L) e seco no vácuo a 50°C durante 72 h para dar 259,85 g (0,552 mole, 79,6 % rendimento). A perda das águas-mãe foi de 8%. -25 - Aí

Passo 4: Acetonização

amida-álcool insaturada (IV) 253,3 g 0,5 mole 2-metoxipropeno 240 mL 5,0 mole ácido metanossulfónico 32,4 mL 0,5 mole THF 3,5 L hidróxido de sódio, 5N (aq.) 0,1 L 0,5 mole água 4,5 L tolueno 3,9 L 10 eq. 1 eq. A amida-álcool foi dissolvida em THF (3,5 L) à TA. 2-Metoxipropeno e ácido metanossulfónico foram adicionados em pequenas porções, consecutivamente. A solução foi envelhecida durante 30 min. A adição de ácido foi ligeiramente exotérmica, requerendo um banho de arrefecimento para manter a temperatura abaixo de 30°C. A reacção foi -26-

«Ί seguida por HPLC nas Condições n° 1 e prosseguiu até transformação completa (< 0,5 %A) do material de partida (MP). Foi necessária uma agitação vigorosa para manter uma pasta agitável. A pasta espessa foi transferida em pequenas porções numa solução de hidróxido de sódio/água (0,5 L) à TA. A mistura foi extraída com tolueno (3,5 L) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (1,5 L) e concentrada até cerca de 1,2 L no vácuo e reservada para a reacção seguinte. A solução de neutralização básica deve manter um pH>8 para evitar a hidrólise do acetonido. A neutralização não é exotérmica. O valor de KF da solução concentrada era de 380 pg/mL (4 mol % água).

Passo 5: Adição de Fenilo

3 0 & + 1 2 3 0 & + 1 2

At- C.-J «-i

olefina-acetonido em tolueno ca. 1,2 L ca. 0,5 mole fenil-lítio, solução 1,8 M 305 mL 0,55 mole em ciclo-hexano:éter (7:3) THF 1,25 L ácido clorídrico, 2N (aq.) 325 mL 0,65 mole água 4,0 L tolueno 2,0 L metanol 5,7 L O acetonido em tolueno foi diluído com THF (1,2 L) e arrefecido a -45°C. A solução de fenil-lítio foi adicionada durante 20 min, mantendo uma temperatura interna abaixo de -35°C. A solução foi envelhecida durante 30 min entre -35° - 45°C. O fenil-lítio é pirofórico e reage violentamente com água ! A reacção foi seguida por HPLC nas Condições n° 2 e prosseguiu até transformação completa (< 0,2% MP). r A solução foi neutralizada com ácido clorídrico até pH 7. Agua (2 L) foi adicionada e a mistura foi envelhecida durante 15 min. A mistura foi extraída com tolueno (2 L) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 L) e transferida para um evaporador, usando THF (0,5 L) como lavagem. A solução foi concentrada até ca. 1 L no vácuo por adição/destilação a 35°C. Metanol (5 L) foi usado para remover tolueno por destilação azeotrópica. O volume final após concentração por destilação era de ca. 1,8 L. Uma quantidade adicional de metanol (0,7 L) foi adicionada e a solução foi reservada para a reacção seguinte. A solução final continha < 5% tolueno.

O volume final: 2,5 L -28-

C—J

Passo 6: Desacetonizacão

aducto em metanol 2,5 L ca. 0,5 mole ácido clorídrico (g); (PM=35,5) 120 g 3,30 mole hidróxido de sódio, 5N (aq.) 610 mL 3,05 mole 6,0 eq água 2,5 L Ácido clorídrico gasoso foi feito borbulhar vigorosamente numa solução do aducto de Michael-acetonido/metanol a < 40°C durante 30 min. A solução foi de seguida envelhecida durante 1 h à TA. O borbulhamento do ácido foi exotérmico, requerendo um banho de gelo/água para manter uma temperatura abaixo de 40°C. A reacção foi acompanhada por HPLC nas Condições n° 1 e prosseguiu até estar completa (< 0,5 A% MP). -29- A pasta foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio (5N, 610 mL) abaixo de 30°C até pH 6,5. A neutralização foi exotérmica, requerendo um banho de arrefecimento externo para manter uma temperatura abaixo de 40°C.

Adicionou-se água (2,5 L) e a pasta foi envelhecida durante 1 h. O produto foi recolhido por filtração sob a forma de sólido arenoso de cor castanha, lavado com água (0,5 L) e seco no vácuo a 60°C durante 48 h para dar 290,5 g (79% rendimento). O produto continha 25 P% de cloreto de sódio. O rendimento efectivo foi de 218 g. (79%) para os três passos acima descritos.

Perda das águas-mãe: 0,5 %. -30-C—cUl

Passo 7: Hidrólise do Aminoindanol

3 0 & + 1 2 aducto de Michael-amida,75P% hidróxido de potássio (PM=56,11) etilenoglicol ácido clorídrico, 2N (aq.) hidróxido de sódio, 5N (aq.) acetato de etilo água carvão activado, Darco KB florisil 9 , 3 0 & + 1 & 273,9 g 0,374 mole NaCl 25P% 210 g 3,74 mole 10 eq.

2,66 mL 1,8 L 3,6 mole 120 mL 0,6 mole

6.0 L

7.0 L 40 g 20P% 480 g

-31 - CL—— semente de nucleação 5g 2% (ÍR)-IO-CSA (PM=232,30) 87 g 0,374 mole hexanos 1,65 L

As pastilhas de amida e de hidróxido de potássio foram suspensas em etilenoglicol à TA. A mistura foi aquecida a 160°C e envelhecida durante 15 h. A solução foi arrefecida a 40°C e neutralizada até pH 6,5. A evolução da reacção foi seguida por HPLC nas Condições n° 2 e prosseguiu até estar completa. (<0,5 A% MP).

Em primeiro lugar adicionou-se solução de HC1 aq. (2N, 1,8 L) resultando um pH de 1. Então, adicionou-se solução aq. De hidróxido de sódio (5N, 120 mL) para ajustar o pH a 6,5. Observou-se uma discrepância na quantidade de base não quantificável. A adição de HC1 foi exotérmica, requerendo um banho de gelo/água para manter uma temperatura abaixo de 40°C. A mistura foi diluída com água (3 L) e acetato de etilo (4 L). As camadas foram separadas após mistura durante 15 min. A camada orgânica foi lavada com água (2 L x 2). Adicionou-se carvão activado à camada orgânica e a solução foi aquecida a 60°C e envelhecida durante 1 h. De seguida a solução foi arrefecida a 35°C e filtrada através de uma camada de florisil, usando acetato de etilo (2 L) para lavagens. A solução foi concentrada a 40°C no vácuo até ca. 0,75 L. (•'i -32- O tratamento com carvão removeu sólidos e impurezas polares, mas não origina uma solução incolor.

Dissolveu-se (R)-ACS em acetato de etilo (0,7 L) a 70°C e adicionou-se numa só porção à solução do produto. O balão foi lavado com acetato de etilo (0,1 L) a 70°C e a lavagem foi adicionada à mistura. A solução foi arrefecida até à TA, semeada (5 g), e deixada a cristalizar durante 72 h. A pasta foi então arrefecida a 0°C e envelhecida durante 20 h adicionais. Adicionou-se hexano (0,15 L) e a pasta foi envelhceida durante 20 h. Juntou-se mais hexano (0,3 L) e a pasta foi envelhecida durante 4 h. Uma quantidade adicional de hexano foi adicionada (0,4 L) e a pasta foi envelhecida durante 20 h. O produto foi de seguida recolhido por filtração sob sucção como um sólido branco, cristalino, lavado com uma mistura de 1.1 acetato de etilorhexanos (0,5 L), seguida de hexano (0,5 L) e seco durante 48 h a 50°C/27 inHg para dar 163,8 g de sal de CDP-840/CSA (72,3 % de rendimento, 99,6 % ee).

Composição final do solvente era de acetato de etilo:hexano, 1:1. A pureza enantiomérica foi avaliada por HPLC quiral.

Rendimento do doseamento: 95 %.

Perda nas águas-mãe: 23 %. -33-

Passo 8: Formação do sal F.H7SO4

3 0 & + 1 & sal de CSA NaOH aq. 0,25 M MTBE EtOH abs. H2S04 cone. 3 0 & + 1 +6 15,2 gc 25 mmole 200 mL 50 mmole

200 mL 180 mL 1,4 mL 26,3 mmole O sal de CSA foi repartido entre NaOH aq. (0,25 N, 200 mL) e MTBE (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL x 2), e concentrada à secura. O óleo resultante foi diluído com EtOH (50 mL) e concentrado. Esta operação foi repetida duas vezes. O óleo resultante foi dissolvido em EtOH (50 mL), e a solução foi tratada com ácido sulfurico concentrado (0,7 mL, 0,5 eq.), e semeada para nucleação (50 mg), e envelhecida -34- durante 2 h à TA. Adicionou-se de seguida mais ácido sulfúrico concentrado (0,7 mL) e a mistura foi envelhecida durante 2 h. Os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com etanol (30 mL), secos para dar um sólido branco (10,67 g, 21,21 mmole, 83% rendimento, R:S 99,73:0,27) sob a forma de solvato a 6,3 P% em etanol. EXEMPLO 2 4-|2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-(4-aminofenil)-etil]piridina

Passo 1: Formação de Acetonido

3 0 & + 1 2 3 0 & + 1 2 -35- Aíb-rlr'

«-I

amida-álcool insaturada 23,53 g 50 mmole 2-metoxipropeno 24 mL 500 mmole 10 eq, ácido metanossulfónico 3,3 mL 50 mmole 1 eq. THF 350 mL hidróxido de sódio, 5N (aq.) 10 L 50 mmole água 450 mL tolueno 500 mL A amida-álcool foi dissolvida em THF (350 mL) à TA. 2-Metoxipropeno e ácido metanossulfónico foram adicionados em pequenas porções, consecutivamente. A solução foi envelhecida durante 30 min à TA. A adição de ácido foi ligeiramente exotérmica, requerendo um banho de arrefecimento para manter a temperatura abaixo de 30°C. A reacção foi seguida por HPLC nas Condições n° 1 e prosseguiu até transformação completa (< 0,5 %A) do material de partida (MP). Foi necessária uma agitação vigorosa para manter uma pasta. A pasta espessa foi transferida em pequenas porções para uma solução de hidróxido de sódio/água (50 mL) à TA. A mistura foi extraída com tolueno (400 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (150 mL), concentrada até cerca de 1,2 L no vácuo e reservada para a reacção seguinte. A solução de neutralização básica deve manter um pH>8 para evitar a hidrólise do acetonido. A neutralização não é exotérmica. -36- c—Λ*

Passo 2: Adição Amino-Fenilo

3 0 3 0 & + 12 & + 1 2 cloreto de 3-(bistrimetilsilil)amino- -fenilmagnésio (1,0 M em THF) 100 mL 100 mmole THF 300 mL ácido clorídrico, IN (aq.) 100 mL 100 mmole água 300 mL acetato de etilo 600 mL 0 acetonido foi dissolvido em THF (300 mL) e arrefecido a A solução de fenil-lítio foi adicionada durante 20 min, mantendo uma temperatura interna abaixo de -20°C. A solução foi envelhecida durante 4 h a -20°C. -37-

M Ο reagente de Grignard é pirofórico e reage violentamente com água ! A reacção foi seguida por HPLC nas Condições n° 2 e prosseguiu até transformação completa (< 0,2% MP). A solução foi aquecida a 0°C e neutralizada com ácido clorídrico até pH 7. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi envelhecida durante 15 min. A mistura foi extraída com acetato de etilo (500 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi novamente extraída com acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e concentradas à secura no vácuo para utilização na reacção seguinte.

Passo 3: Remoção do Acetonido

3 0 & + 1 2 3 0 & + 1 2 38-

metanol 250 mL ácido clorídrico (g); (PM=35,5) 20,8 g hidróxido de sódio, 5N (aq.) 90 mL acetato de etilo 650 mL água 250 mL cloreto de sódio, 5% (aq.) 200 mL hexanos 250 mL C—.v! «ί 590 mmole 11,4 eq. 450 mmole Ácido clorídrico gasoso foi borbulhado vigorosamente numa solução do aducto de Michael-acetonido/metanol a < 40°C em três porções durante 1,5 h. A injecção do ácido a borbulhar foi exotérmica, requerendo um banho de gelo/água para manter uma temperatura abaixo de 40°C. A reacção foi acompanhada por HPLC nas Condições n° 1 e prosseguiu até estar completa . A pasta foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio (5N, 90 mL) abaixo de 30°C até pH 7. A neutralização foi exotérmica, requerendo um banho de arrefecimento externo para manter uma temperatura abaixo de 40°C.

Adicionou-se água (250 mL) seguida de acetato de etilo (500 mL) e THF (100 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. 5% (200 mL) e concentradas à secura no vácuo, arrastando com acetato de etilo (300 mL). Os sólidos foram triturados em acetato de etilo (200 mL) e adicionados hexanos (200 mL). A pasta foi envelhecida durante 30 à TA. O produto foi recolhido por filtração sob sucção sob a forma de sólido arenoso de cor castanha, lavando com mistura de acetato de etilo:hexanos (100 mL) e seco no vácuo a 30°C durante 24 h para dar 22,5 g (80 % rendimento) para a conversão em três passos acima descritos.

Passo 4: Hidrólise do Aminoindanol

3 0 3 0 & + 1 2 & + 1 2 aducto de Michael-amida 5,63 g 10 mmole hidróxido de potássio (PM=56,11) 5,61 g 100 mmole 10 eq. etilenoglicol 100 mL ácido clorídrico, 2N (aq.) 40 mL 80 mmole acetato de etilo 350 mL água 200 mL carvão activado, Darco KB 1 g 17P% florisil 16 g -40-

As pastilhas de amida e de hidróxido de potássio foram suspensas em etilenoglicol à TA. A mistura foi aquecida a 160°C e envelhecida durante 15 h. A solução foi arrefecida a 40°C e neutralizada até pH 6,5. A evolução da reacção foi seguida por HPLC nas Condições n° 1 e prosseguiu até estar completa. A adição de HC1 foi exotérmica, requerendo um banho de gelo/água para manter uma temperatura abaixo de 40°C. A mistura foi diluída com água (100 mL) e acetato de etilo (150 mL). As camadas foram separadas após mistura durante 15 min. A camada orgânica foi lavada com água (100 mL). Adicionou-se carvão activado à camada orgânica e a solução foi aquecida a 60°C e envelhecida durante 1 h. De seguida a solução foi arrefecida a 35°C e filtrada através de uma camada de florisil, usando acetato de etilo (200 mL) para lavagens. A solução foi concentrada à secura no vácuo para dar 3,5 g (90% rendimento) de produto crú. O tratamento com carvão removeu sólidos e impurezas polares, mas não originou uma solução incolor.

Rendimento do doseamento é 85-90 %. A pureza enantiomérica da amina livre é 95-96 % ee.

Lisboa, 11 de Dezembro de 2000

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (5)

1. -1 - (1^—»·^! REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural VIII:

   em que: R1 é : fenilo, quer não substituído ou substituído com um ou dois substituintes, o qual pode ser o mesmo ou diferente, seleccionado a partir do grupo consistindo em R2 e Alq'(R2)m em que: R2 é : 1) -halogénio 2) -N(R4)2 3) -N02
2. 2. O processo da Reivindicação 1, em que R1 é fenilo ou aminofenilo.
3. 3. O processo da Reivindicação 1, em que om Composto VII é formado por reacção de uma amida de fórmula VI

   9 -5- -5-

   em que R3a é: com ácido forte num solvente hidrolítico. 4. O processo da Reivindicação 3, em que R1 é fenilo ou aminofenilo. 5. O processo da Reivindicação 3, em que o Composto VI é formado por reacção, através de adição conjugada, de um composto de fórmula V

   em que R3a é: 9 -6-

   C.—»-( com um composto da fórmula: (a) LiR1, (b) R'MgX, em que X é halogénio, (^L^R^Cu, ou (d)Li2R1CuCnX num solvente aprótico seguido por acidificação. 6. O processo da Reivindicação 5, em que R1 é fenilo ou aminofenilo. 7. O processo da Reivindicação 5, em que o Composto V é formado por reacção de um composto de fórmula IV
4. 4) -CN

   5) -OR4; 6) - C3-6-cicloalcoxilo -2-

   7) - CO(R4),

   8) - COOR4,

   9) - SR4,

   10) -SO3H, 11) -S02(R4), 12) - S02N(R4)2,

   13) -CON(R4)2s

   14) -NHS02R4, 15) -N(S02NR4)2,

   16) -NH S02N(R4)2,

   17) - NHCO R4, ou

   18) - NHCOOR4; em que: Alq1 é : Ci-6-alquileno, de cadeia linear ou ramificada, C2-6-alquenileno, ou C2-6-alquinileno, opcionalmente não interrompida por um, dois ou três -O-, -S-, -S(0)p ou -N(R4)-; R4 é hidrogénio ou C].6-alquilo; m é : zero ou um número inteiro seleccionado de 1, 2 e 3; e p é: um número inteiro seleccionado de 1 e 2 que compreende: (e) Hidrólise de composto VII

   9 , 2 em que R e:

   com uma base forte num solvente orgânico não-reactivo solúvel em água para originar um composto de fórmula VIII: -4- C
5. 5 2 2 -7- M- C—ul í-í em que R3 é: 1 «2 V. com 2-metoxipropeno e ácido metanossulfónico num solvente aprótico. 8. O processo da Reivindicação 7, em que R1 é fenilo ou aminofenilo. 9. O processo da Reivindicação 7, em que o Composto IV é formado por acoplamento de um composto de fórmula III:

   com (IR, 2S)-cis-aminoindanol num solvente aprótico na presença de um ou mais reagentes de acoplamento de amida. -δ ιό. Ο processo da Reivindicação 9, em que em que R1 é fenilo ou aminofenilo. Lisboa, 11 de Dezembro de 2000 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA