CN110511197A - 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用。这种N‑呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物结构如通式(Ⅰ)所示：

Description

一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种芳基磺酰腙类化合物，特别涉及一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
许多芳基磺酰腙类化合物具有具有抗肿瘤、抗菌、抗细菌、抗结核、抗焦虑、抗心律不齐等潜在药用价值，使含芳基磺酰腙结构单元在药物分子的设计与合成中最近越来越受到重视。但是，目前报道的芳基磺酰腙类生物活性分子通常是1-位N-甲基取代(化合物A)或未取代(化合物B、C、D)的结构。
化合物A～D结构式分别是：
化合物A～D的参考文献可见Kendall J D,Rewcastle G W,Frederick R,etal.Bioorg Med Chem.,2007,15(24),7677-7687；Loh W,Cosby L A,Sartorelli Alan C,et al.J.Med.Chem.,1980,23(6),631-634；Neumann D M,Cammarata A,Backes G,etal.Bioorg.Med.Chem.,2014,22(2),813-826；Arshia,Begum F,Almandil N B,etal.Bioorg Med Chem.,2019,6(27),1009-1022。
与此同时，2(5H)-呋喃酮结构单元在天然产物中广泛存在，这些天然产物大多具有抗肿瘤、抗菌等生物活性(参考文献：Wu Y-C,Luo S-H,Mei W-J,etal.Eur.J.Med.Chem.2017,139,84-94；Wu Y-C,Cao L,Mei W-J,et al.Chem.Biol.DrugDes.,2018,92,1232-1240；Wei M-X,Zhang J,Ma F-L,et al.Eur.J.Med.Chem.2018,155,165-170)。因此，基于简单2(5H)-呋喃酮类中间体利用简洁的反应合成新的具有抗肿瘤活性化合物，寻找和开发高效低毒的抗肿瘤药物，一直是药物化学家们的努力目标。
目前的文献报道中，相关生物活性分子通常具有1-位N为甲基取代或未有取代基的结构。本发明人前期把2(5H)-呋喃酮结构单元引入到磺酰肼，合成芳基磺酰腙类衍生物(参考CN109651310A)。然而，关于1-位N取代偶联其他药效基团的芳基磺酰腙类化合物的合成方法，尤其是通过NH2继续偶联其他药效基团生成N-[2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类衍生物的合成方法，以及进一步对其抗肿瘤活性应用研究未见报道。所以，关于N-[4-(3-卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类衍生物的合成方法及其在抗肿瘤活性研究具有一定的研究意义。
发明内容
为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物，本发明的目的之二在于提供这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法，本发明的目的之三在于提供这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的应用。
本发明通过简单有机合成反应，合成了同时具有芳基磺酰腙和2(5H)-呋喃酮结构单元的药物小分子N-[4-(3-卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类衍生物，并研究其在抗肿瘤药物中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物，其结构如通式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R1选自C1～C10取代或未取代的烷基、C3～C6取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R2、R3分别独立选自H、C1～C10取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2和R3不同时为H；X选自卤素；Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
优选的，这种式(Ⅰ)所示的化合物中，R1选自C1～C6的烷基、6-氯己基、苯基、苄基或联苯基中的一种；R2、R3分别独立选自H、甲基、甲氧基、三氟甲基、正丁基、异丁基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、4-乙烯基苯基中的一种，且R2和R3不同时为H；X选自Cl或Br；Ar选自4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-苯基苯基、苯基、4-三氟甲基苯基中的一种；烷基可以是直链烷基或者是支链烷基。
进一步优选的，这种式(Ⅰ)所示的化合物中，R1选自甲基、异丙基、己基、苯基、苄基中的一种；R2、R3分别独立选自H、甲基、异丁基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、4-乙烯基苯基中的一种，且R2和R3不同时为H；X选自Cl或Br；Ar选自4-甲基苯基、苯基中的一种。
本发明还提供了上述N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法，该合成方法是：在有机碱和酸的催化作用下，将芳基磺酰肼类化合物、3,4-二卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮和醛酮类化合物混合反应，合成得到式(Ⅰ)所示的化合物。
优选的，这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，反应的温度为室温。
优选的，这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，反应的时间为0.5h～38h；进一步优选的，反应的时间为0.5h～36h。
优选的，这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，芳基磺酰肼类化合物、3,4-二卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮和醛酮类化合物的摩尔比为(1～1.5)：1：(1.2～2)；进一步优选的，芳基磺酰肼类化合物、3,4-二卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮和醛酮类化合物的摩尔比为1.2：1：1.5。
优选的，这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，有机碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)；酸为盐酸，如选用浓度37％的浓盐酸。
优选的，这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，反应在有机溶剂中进行；有机溶剂选自卤代烃溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂中的至少一种。
这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，芳基磺酰肼类化合物的化学式为ArSO2NHNH2；其中，Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；优选的，Ar选自对甲基苯基、对甲氧基苯基、4-氟苯基、4-苯基苯基、苯基、4-三氟甲基苯基中的一种；进一步优选的，Ar选自4-甲基苯基、苯基中的一种；再进一步优选的，芳基磺酰肼类化合物选自对甲基苯磺酰肼、苯磺酰肼中的一种。
这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，3,4-二卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮的结构如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)中，R1选自C1～C10取代或未取代的烷基、C3～C6取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；优选的，R1选自C1～C6的烷基、6-氯己基、苯基、苄基或联苯基中的一种；进一步优选的，R1选自甲基、异丙基、己基、苯基、苄基中的一种。
式(Ⅱ)中，X选自卤素；优选的，X选自Cl或Br。
再进一步优选的，3,4-二卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮选自5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮、5-正己氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮、5-苄氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮、5-苯氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮、5-正己氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮、5-异丙氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮、5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮、5-苯氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮中的一种。
这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法中，醛酮类化合物的结构如式(Ⅲ)所示：
式(Ⅲ)中，R2、R3分别独立选自H、C1～C10取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2和R3不同时为H；优选的，R2、R3分别独立选自H、甲基、甲氧基、三氟甲基、正丁基、异丁基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、4-乙烯基苯基中的一种，且R2和R3不同时为H；进一步优选的，R2、R3分别独立选自H、甲基、异丁基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、4-乙烯基苯基中的一种，且R2和R3不同时为H。
再进一步优选的，醛酮类化合物选自苯甲醛、对羟基苯甲醛、对苯基苯甲醛、邻氯苯甲醛、4-甲基苯乙酮、甲基异丁基酮、对甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、水杨醛、香草醛、肉桂醛、4-氟苯乙酮中的一种。
本发明还提供了这种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的的应用。
上述的N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，这种应用中，抗肿瘤药物的肿瘤包括乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、组织细胞性淋巴癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌，直肠癌、卵巢癌、宫茎癌、食道癌、骨癌、睾丸癌，黑色素瘤、皮肤癌、鼻咽癌、肾癌中的一种或多种；进一步优选的，肿瘤为乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，这种药物组合物包括上述的N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
优选的，这种药物组合物还包括药物辅料；辅料包括下列物质中的至少一种：溶剂、抛射剂、增溶剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
本发明的药物组合物可制成各种剂型：
按照剂型的分散系统进行分类，具体来说，可以制成以下剂型：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型；
按照形态分类，具体来说，可以制成以下剂型：液体剂型(如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等)，气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)，固体剂型(如散剂、丸剂、片剂、膜剂等)，半固体剂型(如软膏剂、栓剂、糊剂等)；
本发明的药物组合物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。
本发明的有益效果是：
本发明公开了一种同时具有2(5H)-呋喃酮结构单元和芳基磺酰腙结构单元的芳基磺酰腙类新化合物，其合成方法具有简单易行、反应周期短、原料易得、底物适用范围广、产率高等优点，这类化合物在抗肿瘤药物研究中具有非常好的应用前景。
具体来说：
本发明首次合成N-[4-(3-卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类化合物，并对化合物进行1H NMR、13C NMR、HRMS和X-射线单晶衍射分析测试方法对合成的化合物进行了结构表征，全部为新化合物，丰富了芳基磺酰腙类小分子库。
本发明提供一种简单实用的合成方法，以3,4-二卤-5-取代-2(5H)-呋喃酮、磺酰肼和醛酮类化合物为原料，“一锅法”合成N-[4-(3-卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类衍生物。该合成方法具有简单易行、反应周期短、原料易得、底物适用范围广、产率高等优点。利用本发明提供方法，可合成几十种同时具有芳基磺酰腙结构单元和2(5H)-呋喃酮药效基团的潜在药物小分子，即系列新的N-[4-(3-卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类衍生物。
本发明研究发现，当磺酰肼与联苯类等结构单元偶联生成磺酰腙类后，对一些肿瘤细胞的抑制活性大大的提高。本发明的N-[4-(3-卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类衍生物对乳腺癌细胞MCF-7、脑胶质瘤细胞U87、肺癌细胞A549等肿瘤细胞有抑制作用，对乳腺癌细胞MCF-7、脑胶质瘤细胞U87明显，特别是对乳腺癌细胞MCF-7有很强的抑制活性，IC50值可达14.35±0.21μM。可见，这类N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物在抗肿瘤药物研究中具有非常好的应用前景。
附图说明
图1是本发明化合物1的X射线单晶衍射图。
具体实施方式
本发明提供了以下具体结构的N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物：
上述这些化合物的合成方法可参见下面的反应式：
以下结合合成方法的反应式，通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。
实施例1
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物1)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.081g)5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物1，白色固体(116mg，83％)，熔点168.0-169.2℃。
化合物1的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.45(s,3H,CH3-13),3.69(s,3H,OCH3-6),6.21(s,1H,CH-5),7.37(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.41-7.43(m,2H,ArH-17,19),7.47(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-18),7.70(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.84(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-16,20),7.90(s,1H,CH-14)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.6(C-6),103.6(C-5),106.6(C-3),128.4(C-8,12),128.6(C-17,19),128.9(C-16,20),130.0(C-9,11),131.8(C-18),132.4(C-15),133.4(C-7),145.8(C-10),153.5(C-14),156.4(C-4),165.2(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C19H18BrN2O5S[M+H]+,465.0120,found:465.0119。
化合物1的X射线单晶衍射图如附图1所示。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱和X-射线单晶衍射表征结果显示化合物1的结构和预期一致。
实施例2
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物2)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.102g)5-正己氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物2，白色固体(135mg，84％)，熔点95.0-96.1℃。
化合物2的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:0.86(t,J＝6.0Hz,3H,CH3-11),1.24-1.29(m,4H,2CH2-9,10),1.30-1.35(m,2H,CH2-8),1.60-1.65(m,2H,CH2-7),2.44(s,3H,CH3-18),3.79-3.97(m,2H,OCH2-6),6.27(s,1H,CH-5),7.36(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-14,16),7.40-7.43(m,2H,ArH-22,24),7.46(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-23),7.69(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-13,17),7.85(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-21,25),7.88(s,1H,CH-19)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:14.0(C-11),21.8(C-18),22.5(C-10),25.4(C-8),29.3(C-7),31.4(C-9),72.3(C-6),102.9(C-5),107.4(C-3),128.3(C-13,17),128.6(C-22,24),128.9(C-21,25),130.0(C-14,16),131.7(C-23),132.5(C-20),133.5(C-12),145.7(C-15),153.6(C-19),155.4(C-4),165.3(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C24H28BrN2O5S[M+H]+,535.0902,found:535.0905。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物2的结构和预期一致。
实施例3
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物3)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.104g)5-苄氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物3，无色蜡状(125mg，77％)。
化合物3的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.41(s,3H,CH3-19),4.85-4.98(dd,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,2H,CH2-6),6.37(s,1H,CH-5),7.30(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-15,17),7.32-7.36(m,5H,ArH-8,9,10,11,12),7.38-7.41(m,2H,ArH-23,25),7.45(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-24),7.65(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-14,18),7.81(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-22,26),7.91(s,1H,CH-20)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-19),73.3(C-6),101.6(C-5),106.7(C-3),128.4(C-14,18),128.5(C-23,25),128.6(C-10),128.7(C-9,11),128.8(C-8,12),128.9(C-22,26),129.9(C-15,17),131.8(C-24),132.4(C-21),133.4(C-13),135.3(C-7),145.8(C-16),153.7(C-20),156.4(C-4),165.3(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C25H22BrN2O5S[M+H]+,541.0433,found:541.0417。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物3的结构和预期一致。
实施例4
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物4)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.100g)5-苯氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物4，白色固体(117mg，74％)，熔点180.1-180.7℃。
化合物4的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.44(s,3H,CH3-18),6.79(s,1H,CH-5),7.13(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-7,11),7.16(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-9),7.33-7.36(m,4H,ArH-8,10,14,16),7.42-7.44(m,2H,ArH-22,24),7.48(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-23),7.70(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-13,17),7.84(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-21,25),7.88(s,1H,CH-19)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-18),101.0(C-5),107.3(C-3),118,2(C-7,11),124.7(C-9),128.4(C-13,17),128.7(C-22,24),128.9(C-21,25),129.9(C-8,10),130.0(C-14,16),131.8(C-23),132.3(C-20),133.3(C-12),145.9(C-15),153.2(C-19),156.1(C-6),156.2(C-4),164.8(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C24H20BrN2O5S[M+H]+,527.0276,found:527.0259。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物4的结构和预期一致。
实施例5
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物5)的合成方法如下。
将0.30mmol(0.081g)5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.062g)苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物5，白色固体(111mg，82％)，熔点112.2-113.5℃。
化合物5的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:3.69(s,3H,OCH3-6),6.20(s,1H,CH-5),7.41-7.44(m,2H,ArH-9,11),7.47(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-17),7.56-7.59(m,2H,ArH-16,18),7.68-7.70(m,3H,ArH-8,10,12),7.90(s,1H,CH-13),7.97(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-15,19)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:58.6(C-6),103.6(C-5),107.1(C-3),128.4(C-8,12),128.5(C-16,18),128.9(C-9,11),129.4(C-15,19),131.8(C-17),132.3(C-10),134.5(C-14),136.3(C-7),153.3(C-13),156.3(C-4),165.1(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C18H16BrN2O5S[M+H]+,450.9963,found:450.9985。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物5的结构和预期一致。
实施例6
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物6)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.100g)5-苯氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.062g)苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物6，白色固体(109mg，71％)，熔点145.2-146.8℃。
化合物6的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:6.79(s,1H,CH-5),7.14(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-7,11),7.17(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-9),7.33-7.36(m,2H,ArH-8,10),7.42-7.45(m,2H,ArH-21,23),7.49(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-22),7.54-7.57(m,2H,ArH-14,16),7.67-7.70(m,3H,ArH-13,15,17),7.89(s,1H,CH-18),7.98(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-20,24)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:101.0(C-5),107.8(C-3),118.2(C-7,11),124.7(C-9),128.4(C-20,24),128.6(C-13,17),129.0(C-14,16),129.4(C-21,23),129.9(C-8,10),131.9(C-22),132.2(C-15),134.6(C-19),136.3(C-12),153.1(C-18),156.1(C-6),156.2(C-4),164.6(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C23H18BrN2O5S[M+H]+,513.0120,found:513.0122。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物6的结构和预期一致。
实施例7
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物7)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.081g)5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入对羟基苯甲醛0.45mmol(0.055g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物7，白色固体(117mg，81％)，熔点166.0-167.2℃。
化合物7的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.46(s,3H,CH3-13),3.69(s,3H,OCH3-6),5.32(s,H,OH),6.20(s,1H,CH-5),6.88(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,19),7.36(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.62(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-16,20),7.80(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.97(s,1H,CH-14)；
13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.4(C-6),103.3(C-5),104.1(C-3),116.0(C-17,19),124.9(C-15),128.5(C-8,12),129.9(C-9,11),130.6(C-16,20),133.3(C-7),145.8(C-10),153.9(C-14),159.3(C-4),159.4(C-18),165.7(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C19H18BrN2O6S[M+H]+,481.0069,found:481.0078。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物7的结构和预期一致。
实施例8
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物8)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.081g)5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入对苯基苯甲醛0.45mmol(0.082g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物8，白色固体(129mg，80％)，熔点76.5-77.7℃。
化合物8的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.45(s,3H,CH3-13),3.71(s,3H,OCH3-6),6.22(s,1H,CH-5),7.35-7.42(m,3H,ArH-9,11,24),7.45-7.48(m,2H,ArH-23,25),7.62(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-22,26),7.66(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,19),7.77(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.85(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-16,20),7.95(s,1H,CH-14)；
13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.6(C-6),103.6(C-5),106.4(C-3),127.1(C-22,26),127.6(C-17,19),128.1(C-24),128.6(C-8,12),128.8(C-23,25),129.0(C-16,20),130.0(C-9,11),131.2(C-15),133.4(C-7),140.0(C-21),144.6(C-18),145.8(C-10),153.5(C-14),156.2(C-4),165.2(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C25H22BrN2O5S[M+H]+,541.0433,found:541.0417。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物8的结构和预期一致。
实施例9
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物9)的方法如下：
将0.30mmol(0.081g)5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入邻氯苯甲醛0.45mmol(0.063g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物9，白色固体(128mg，86％)，熔点102.4-104.2℃。
化合物9的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.45(s,3H,CH3-13),3.69(s,3H,OCH3-6),6.22(s,1H,CH-5),7.30-7.33(m,1H,ArH-19),7.35-7.38(m,4H,ArH-9,11,17,18),7.85(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.97(d,J＝6.0Hz,1H,ArH-20),8.18(s,1H,CH-14)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.6(C-6),103.7(C-5),108.3(C-3),127.2(C-19),127.7(C-20),128.6(C-8,12),130.0(C-9,11),130.1(C-17),130.2(C-18),132.3(C-16),133.4(C-15),135.3(C-7),145.9(C-10),150.2(C-14),152.8(C-4),164.9(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C19H17BrClN2O5S[M+H]+,498.9730,found:498.9752。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物9的结构和预期一致。
实施例10
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物10)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.081g)5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入4-甲基苯乙酮0.45mmol(0.060g)，室温下继续搅拌在反应36小时，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物10，白色固体(77mg，52％)，熔点171.8-172.3℃。
化合物10的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.33(s,3H,CH3-15),2.40(s,3H,CH3-22),2.47(s,3H,CH3-13),3.74(s,3H,OCH3-6),6.32(s,1H,CH-5),7.24(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-18,20),7.37(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.74(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,21),7.80(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:16.7(C-15),21.5(C-22),21.8(C-13),58.7(C-6),97.0(C-3),103.1(C-5),127.7(C-17,21),128.7(C-8,12),129.4(C-18,20),129.8(C-9,11),132.9(C-16),133.0(C-7),142.2(C-19),145.8(C-10),153.0(C-4),166.2(C-2),175.0(C-14)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C21H22BrN2O5S[M+H]+,493.0433,found:493.0426。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物10的结构和预期一致。
实施例11
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物11)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.081g)5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入甲基异丁基酮0.45mmol(0.045g)，室温下继续搅拌在反应36小时，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物11(E/Z＝85:15)，无色蜡状(85mg，62％)。
化合物11的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:0.88(d,J＝6.0Hz,3H,CH3-18,Z-5u),0.94(d,J＝6.0Hz,3H,CH3-19,Z-5u),0.98(d,J＝6.0Hz,3H,CH3-18,E-5u),1.03(d,J＝6.0Hz,3H,CH3-19,E-5u),1.98(s,3H,CH3-15,E-5u),2.01-2.13(m,1H,CH-17),2.14(s,3H,CH3-15,Z-5u),2.20-2.35(m,2H,CH2-16),2.45(s,3H,CH3-13),3.68(s,3H,OCH3-6,E-5u),3.72(s,3H,OCH3-6,Z-5u),6.19(s,1H,CH-5,Z-5u),6.23(s,1H,CH-5,E-5u),7.35(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.74(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:19.3(C-15),21.8(C-13),22.3(C-18),22.5(C-13(Z)),22.6(C-18(Z)),23.0(C-19),23.1(C-19(Z)),26.0(C-17),26.3(C-17(Z)),26.9(C-15(Z)),41.6(C-16(Z),47.4(C-16),58.4(C-6),58.7(C-6(Z)),96.0(C-3),96.8(C-3(Z)),102.8(C-5),103.0(C-5(Z)),128.4(C-8,12),129.7(C-9,11),129.8(C-9,11(Z)),133.1(C-7(Z)),133.3(C-7),145.5(C-10),152.6(C-4),153.4(C-4(Z)),166.2(C-2),183.4(C-14),183.6(C-14(Z))；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C18H24BrN2O5S[M+H]+,459.0589,found:459.0579。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物11的结构和预期一致。
实施例12
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物12)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.076g)5-正己氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物12，无色蜡状(117mg，80％)。
化合物12的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:0.87,(t,J＝6.0Hz,3H,CH3-11),1.25-1.29,(m,4H,2CH2-9,10),1.31-1.35,(m,2H,CH2-8),1.61-1.65(m,2H,CH2-7),2.45(s,3H,CH3-18),3.80-3.97(m,2H,OCH2-6),6.28(s,1H,CH-5),7.36(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-14,16),7.41-7.43(m,2H,ArH-22,24),7.46(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-23),7.68(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-13,17),7.84(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-21,25),7.85(s,1H,CH-19)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:14.0(C-11),21.8(C-18),22.5(C-10),25.4(C-8),29.3(C-7),31.4(C-9),72.4(C-6),101.7(C-5),117.1(C-3),128.3(C-13,17),128.5(C-22,24),128.9(C-21,25),129.9(C-14,16),131.7(C-23),132.4(C-20),133.5(C-12),145.7(C-15),149.4(C-19),155.5(C-4),164.7(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C24H28ClN2O5S[M+H]+,491.1407,found:491.1425。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物12的结构和预期一致。
实施例13
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物13)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.063g)5-异丙氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物13，白色固体(116mg，86％)，熔点128.5-129.7℃。
化合物13的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:1.29(d,J＝6.0Hz,3H,CH3-7),1.32(d,J＝6.0Hz,3H,CH3-8),2.44(s,3H,CH3-15),4.16-4.23(m,1H,OCH-6),6.37(s,1H,CH-5),7.36(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-11,13),7.40-7.43(m,2H,ArH-19,21),7.46(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-20),7.68(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-10,14),7.84(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-18,22),7.85(s,1H,CH-16)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-15),22.0(C-7),23.0(C-8),75.7(C-6),100.8(C-5),117.4(C-3),128.2(C-10,14),128.6(C-19,21),128.9(C-18,22),129.9(C-11,13),131.6(C-20),132.5(C-17),133.5(C-9),145.7(C-12),149.7(C-16),155.0(C-4),164.7(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C21H22ClN2O5S[M+H]+,449.0938,found:449.0924。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物13的结构和预期一致。
实施例14
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物14)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.062g)苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物14，白色固体(98mg，81％)，熔点113.4-114.7℃。
化合物14的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:3.69(s,3H,OCH3-6),6.22(s,1H,CH-5),7.41-7.43(m,2H,ArH-16,18),7.47(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-17),7.56-7.59(m,2H,ArH-9,11),7.68-7.70(m,3H,ArH-8,10,12),7.87(s,1H,CH-13),7.97(d,J＝6.0Hz,2H,CH-15,19)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:58.7(C-6),102.4(C-5),117.0(C-3),128.3(C-8,12),128.5(C-16,18),128.9(C-15,19),129.3(C-9,11),131.9(C-17),132.2(C-14),134.5(C-7),136.4(C-10),149.1(C-13),156.4(C-4),164.4(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C18H16ClN2O5S[M+H]+,407.0468,found:407.0429。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物14的结构和预期一致。
实施例15
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物15)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.073g)5-苯氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.062g)苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入苯甲醛0.45mmol(0.048g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物15，白色固体(102mg，73％)，熔点97.1-98.0℃。
化合物15的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:6.81(s,1H,CH-5),7.12(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-7,11),7.16(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-9),7.32-7.35(m,2H,ArH-8,10),7.41-7.43(m,2H,ArH-21,23),7.48(t,J＝6.0Hz,1H,ArH-22),7.53-7.56(m,2H,ArH-14,16),7.66-7.68(m,3H,ArH-15,20,24),7.86(s,1H,CH-18),7.97(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-13,17)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:99.7(C-5),117.6(C-3),118.2(C-7,11),124.7(C-9),128.4(C-13,17),128.6(C-21,23),129.0(C-8,10),129.4(C-20,24),129.9(C-14,16),132.0(C-22),132.2(C-15),134.6(C-19),136.3(C-12),148.8(C-18),156.0(C-6),156.4(C-4),164.0(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C23H18ClN2O5S[M+H]+,469.0625,found:469.0619。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物15的结构和预期一致。
实施例16
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物16)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入对甲基苯甲醛0.45mmol(0.054g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物16，白色固体(102mg，79％)，熔点176.0-177.3℃。
化合物16的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.39(s,3H,CH3-21),2.44(s,3H,CH3-13),3.68(s,3H,OCH3-6),6.23(s,1H,CH-5),7.23(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,19),7.36(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.59(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.82(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-16,20),7.91(s,1H,CH-14)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.7(C-21),21.8(C-13),58.5(C-6),102.2(C-5),115.6(C-3),128.4(C-8,12),128.5(C-17,19),129.6(C-15),129.7(C-16,20),129.9(C-9,11),133.4(C-7),142.6(C-18),145.8(C-10),149.4(C-14),157.8(C-4),164.7(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C20H20ClN2O5S[M+H]+,435.0781,found:435.0768。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物16的结构和预期一致。
实施例17
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物17)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入4-甲氧基苯甲醛0.45mmol(0.061g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物17，白色固体(112mg，83％)，熔点112.2-113.5℃。
化合物17的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.45(s,3H,CH3-13),3.68(s,3H,OCH3-6),3.85(s,3H,CH-21),6.23(s,1H,CH-5),6.94(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,19),7.36(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.65(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.80(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-16,20),7.97(s,1H,CH-14)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),55.5(C-21),58.4(C-6),102.1(C-5),114.4(C-17,19),114.5(C-3),124.9(C-15),128.5(C-8,12),129.9(C-9,11),130.4(C-16,20),133.4(C-7),145.7(C-10),149.7(C-14),159.2(C-4),162.8(C-18),164.9(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C20H20ClN2O6S[M+H]+,451.0731,found:451.0724。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物17的结构和预期一致。
实施例18
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物18)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入4-硝基苯甲醛0.45mmol(0.068g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物18，白色固体(117mg，84％)，熔点172.2-173.1℃。
化合物18的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.47(s,3H,CH3-13),3.73(s,3H,OCH3-6),6.25(s,1H,CH-5),7.41(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.72(s,1H,CH-14),7.84-7.88(m,4H,ArH-8,12,16,20),8.28(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,19)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.9(C-6),102.6(C-5),119.7(C-3),124.1(C-17,19),128.5(C-8,12),128.6(C-16,20),130.2(C-9,11),133.2(C-7),138.3(C-15),146.3(C-10),148.3(C-18),148.7(C-14),149.2(C-4),163.8(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C19H17ClN3O7S[M+H]+,466.0476,found:466.0480。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物18的结构和预期一致。
实施例19
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物19)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入对苯基苯甲醛0.45mmol(0.082g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物19，白色固体(122mg，82％)，熔点77.3-78.2℃。
化合物19的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.45(s,3H,CH3-13),3.70(s,3H,OCH3-6),6.25(s,1H,CH-5),7.36-7.40(m,3H,ArH-9,11,24),7.45-7.47(m,2H,ArH-23,25),7.61(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-22,26),7.65(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,19),7.76(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-16,20),7.85(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.92(s,1H,CH-14)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.6(C-6),102.4(C-5),116.4(C-3),127.1(C-22,26),127.6(C-17,19),128.1(C-24),128.5(C-8,12),128.8(C-23,25),129.0(C-16,20),130.0(C-9,11),131.2(C-15),133.4(C-7),139.9(C-21),144.6(C-18),145.8(C-10),149.3(C-14),156.2(C-4),164.6(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C25H22ClN2O5S[M+H]+,497.0938,found:497.0933。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物19的结构和预期一致。
实施例20
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物20)的合成方法如下：
如反应式II，将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入水杨醛0.45mmol(0.055g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物20，白色固体(104mg，79％)，熔点181.8-183.5℃。
化合物20的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.49(s,3H,CH3-13),3.73(s,3H,OCH3-6),6.23(s,1H,CH-5),6.98-7.03(m,2H,ArH-17,19),7.33(d,J＝6.0Hz,1H,ArH-20),7.41-7.45(m,3H,ArH-9,11,18),7.75(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),8.31(s,1H,CH-14),10.21(s,1H,OH)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.5(C-6),102.0(C-5),115.1(C-3),116.1(C-17),117.4(C-15),120.0(C-19),128.3(C-8,12),130.4(C-9,11),132.3(C-20),133.1(C-18),134.4(C-7),146.6(C-10),149.0(C-14),159.2(C-4),164.4(C-2),165.4(C-16)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C19H18ClN2O6S[M+H]+,437.0574,found:437.0557。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物20的结构和预期一致。
实施例21
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物21)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入香草醛0.45mmol(0.069g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物21，白色固体(116mg，83％)，熔点66.8-68.3℃。
化合物21的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.45(s,3H,CH3-13),3.68(s,3H,OCH3-6),3.93(s,3H,CH3-21),6.15(s,1H,OH),6.24(s,1H,CH-5),6.94(d,J＝6.0Hz,1H,ArH-19),7.18(d,J＝6.0Hz,1H,ArH-20),7.25(s,1H,ArH-16),7.35(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.81(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.93(s,1H,CH-14)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),56.0(C-21),58.4(C-6),102.0(C-5),109.2(C-3),114.4(C-16),114.7(C-19),124.2(C-20),124.6(C-15),128.5(C-8,12),129.9(C-9,11),133.4(C-7),145.8(C-10),147.0(C-17),149.6(C-14),149.7(C-4),159.1(C-18),164.9(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C20H20ClN2O7S[M+H]+,467.0680,found:467.0648。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物21的结构和预期一致。
实施例22
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物22)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入肉桂醛0.45mmol(0.059g)，室温下继续搅拌在反应30分钟，反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物22，白色固体(102mg，76％)，熔点135.7-137.0℃。
化合物22的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.44(s,3H,CH3-13),3.68(s,3H,OCH3-6),6.20(s,1H,CH-5),6.93-7.01(m,2H,CH-15,16),7.35-7.38(m,5H,ArH-18,19,20,21,22),7.47(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.66(d,J＝6.0Hz,1H,CH-14),7.82(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:21.8(C-13),58.6(C-6),102.3(C-5),116.7(C-3),123.3(C-15),127.5(C-18,22),128.5(C-8,12),129.0(C-19,21),129.9(C-20),130.0(C-9,11),133.4(C-7),135.1(C-16),144.1(C-17),145.7(C-10),149.2(C-14),157.9(C-4),164.5(C-2)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C21H20ClN2O5S[M+H]+,447.0781,found:447.0735。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物22的结构和预期一致。
实施例23
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物23)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入4-氟苯乙酮0.45mmol(0.062g)，室温下继续搅拌在反应18小时。反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物23，白色固体(102mg，75％)，熔点169.4-170.8℃。
化合物23的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.35(s,3H,CH3-15),2.47(s,3H,CH3-13),3.74(s,3H,OCH3-6),6.32(s,1H,CH-5),7.10-7.13(m,2H,ArH-18,20),7.39(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.80(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12),7.81-7.84(m,2H,ArH-17,21)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:16.7(C-15),21.8(C-13),58.7(C-6),102.0(C-5),108.9(C-3),115.8(d,J＝22.5Hz,C-18,20),128.6(C-8,12),129.8(d,J＝7.5Hz,C-17,21),129.9(C-9,11),131.9(d,J＝3.0Hz,C-16),132.9(C-7),145.9(C-10),149.1(C-4),164.9(d,J＝250.5Hz,C-19),165.3(C-2),173.9(C-14)；
19F NMR(564MHz,CDCl3),δ:-107.9；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C20H19ClFN2O5S[M+H]+,453.0687,found:453.0688。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、核磁共振氟谱和高分辨质谱结果显示化合物23的结构和预期一致。
实施例24
一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物(化合物24)的合成方法如下：
将0.30mmol(0.055g)5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.36mmol(0.067g)对甲基苯磺酰肼，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.6mmol(0.073g)，二氯甲烷2.5mL，在室温下搅拌30分钟；之后，慢慢滴加0.10mL 37％浓盐酸，再加入4-甲基苯乙酮0.45mmol(0.060g)，室温下继续搅拌在反应36小时。反应结束后，用15mL水稀释，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取、分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗产品硅胶柱色谱纯化分离得到化合物24，白色固体(78mg，58％)，熔点138.8-140.3℃。
化合物24的结构式与相关表征数据等如下所示：
1H NMR(600MHz,CDCl3),δ:2.26(s,3H,CH3-15),2.31(s,3H,CH3-22),2.38(s,3H,CH3-13),3.65(s,3H,OCH3-6),6.23(s,1H,CH-5),7.15(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-18,20),7.29(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-9,11),7.64(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-17,21),7.72(d,J＝6.0Hz,2H,ArH-8,12)；
13C NMR(150MHz,CDCl3),δ:16.6(C-15),21.5(C-22),21.8(C-13),58.7(C-6),101.9(C-5),108.5(C-3),127.6(C-17,21),128.6(C-8,12),129.4(C-18,20),129.8(C-9,11),133.0(C-7,16),142.2(C-19),145.8(C-10),149.1(C-4),164.4(C-2),175.3(C-14)；
ESI-HRMS,m/z:Calcd for C21H22ClN2O5S[M+H]+,449.0938,found:449.0919。
核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱结果显示化合物24的结构和预期一致。
应用
对合成所得的N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物进行抗肿瘤活性测试。应用MTT法测试上述化合物的半数抑制率(IC50)，测试结果如表1所示。
表1抗肿瘤活性测试结果
由表1可知，化合物1-24对几种肿瘤细胞显示出抑制活性，对乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌等肿瘤细胞较明显，尤其是对乳腺癌细胞MCF-7具有良好的抑制活性。其中，化合物8对乳腺癌细胞MCF-7的抑制活性为14.35±0.21μM；化合物10对脑胶质瘤U87的抑制活性为63.65±1.08μM，化合物19对肺癌A549的抑制活性为42.41±0.45μM。
因此，以上结果表明，N-[4-(3-卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮基]-芳基磺酰腙类化合物对肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞MCF-7具有良好的抑制活性，可用于抗癌药物的进一步开发和应用，具有非常好的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物，其结构如通式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R1选自C1～C10取代或未取代的烷基、C3～C6取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R2、R3分别独立选自H、C1～C10取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2和R3不同时为H；X选自卤素；Ar选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的一种N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物，其特征在于：所述式(Ⅰ)所示的化合物中，R1选自C1～C6的烷基、6-氯己基、苯基、苄基或联苯基中的一种；R2、R3分别独立选自H、甲基、甲氧基、三氟甲基、正丁基、异丁基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、2-羟基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、4-乙烯基苯基中的一种，且R2和R3不同时为H；X选自Cl或Br；Ar选自4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-苯基苯基、苯基、4-三氟甲基苯基中的一种。
3.权利要求1或2所述N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物的合成方法，其特征在于：在有机碱和酸的催化作用下，将芳基磺酰肼类化合物、3,4-二卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮和醛酮类化合物混合反应，合成得到式(Ⅰ)所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为室温，反应的时间为0.5h～38h。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述芳基磺酰肼类化合物、3,4-二卤-5-烃氧基-2(5H)-呋喃酮和醛酮类化合物的摩尔比为(1～1.5)：1：(1.2～2)。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱为4-二甲氨基吡啶；所述酸为盐酸。
7.权利要求1或2所述的N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物的肿瘤包括乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、组织细胞性淋巴癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌，直肠癌、卵巢癌、宫茎癌、食道癌、骨癌、睾丸癌，黑色素瘤、皮肤癌、鼻咽癌、肾癌中的一种或多种。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1或2所述的N-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括药物辅料。
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