DE69320668T2

DE69320668T2 - Verfahren zur Herstellung von Imidazo(4,5-b)Pyridinderivaten

Info

Publication number: DE69320668T2
Application number: DE69320668T
Authority: DE
Inventors: Stanley Arnold Macclesfield Cheshire Sk10 4Tg Lee; David Michael Glanville Macclesfield Cheshire Sk10 4Tg Martin; Lyn Macclesfield Cheshire Sk10 4Tg Powell; Andrew Peter Macclesfield Cheshire Sk10 4Tg Thomas
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1992-01-28
Filing date: 1993-01-28
Publication date: 1999-01-28
Anticipated expiration: 2013-01-29
Also published as: KR930016424A; EP0554098A2; JPH05286972A; FI930022A0; NZ245694A; ZA9314B; EP0554098A3; AU3100793A; GB9201715D0; EP0554098B1; US5334718A; DE69320668D1; NO930276L; FI930022A; CA2086647A1; GB9300060D0; IL104501A0; NO930276D0; AU651264B2

Description

Diese Erfindung betrifft ein neuartiges chemisches Verfahren zur Herstellung von bestimmten Imidazo[4,5-b]pyridin- Derivaten, die pharmakologisch nützliche Eigenschaften beim wenigstens teilweisen Entgegenwirken von ein oder mehreren Wirkungen von als Angiotensinen bekannten Substanzen besitzen, und insbesondere der als Angiotensin II bekannten (nachfolgend als "AII" bezeichneten) Substanz. Die Erfindung betrifft ebenfalls mehrere Derivate, die wertvolle chemische Zwischenstufen sind, z. B. zur Verwendung im oben genannten Verfahren.
Die Angiotensine sind Schlüsselvermittler für das Renin- Angiotensin-Aldosteron-System, das an der Regulierung der Homöostase und des Flüssigkeits/Elektrolyt-Gleichgewichts in vielen warmblütigen Tieren, einschließlich Mensch, beteiligt ist. Das als AII bekannte Angiotensin wird durch die Wirkung des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) aus Angiotensin I hergestellt, das selbst aus dem Blutplasmaprotein Angiotensinogen durch die Wirkung des Enzyms Renin hergestellt wird. AII ist ein hochwirksames, krampfauslösendes Mittel, speziell im Gefäßsystem, und ist dafür bekannt, den Gefäßwiderstand und den Blutdruck zu erhöhen. Zusätzlich sind die Angiotensine dafür bekannt, die Freisetzung von Aldosteron zu stimulieren und somit in einer Gefäßstauung und Hypertonie über Natrium- und Flüssigkeitsretentions-Mechanismen zu resultieren. Verbindungen, die einer oder mehreren Wirkungen von AII entgegenwirken, sind nützlich für die Reduktion oder Prävention dieser durch die Wirkung von AII hervorgerufenen Effekte. Es besteht ein anhaltender Bedarf an alternativen AII-Antagonisten und an effektiven Syntheseverfahren zu ihrer Herstellung, wie das durch diese Erfindung zur Verfügung gestellte.
In unserer europäischen Patentanmeldung EP-A-399 731 wird eine Reihe von Imidazo[4,5-b]pyridinen beschrieben, die AIIantagonistische Eigenschaften besitzen und die Verbindungen der Formel I (nachfolgend zusammen mit den anderen, durch römische Ziffern bezeichneten chemischen Formeln angegeben) einschließt, worin R¹ (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl ist; R² Wasserstoff oder Halogen ist; und R³ und R&sup4; ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, Hydroxymethyl und Hydroxy; und physiologisch akzeptable Salze davon. Besondere Werte für R¹ (oder für R³ oder R&sup4;, wenn eines davon Alkyl ist) schließen z. B. Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ein. Besondere Werte für R² schließen z. B. Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom ein, von denen Wasserstoff im allgemeinen bevorzugt ist. Spezielle Werte für R³ oder R&sup4;, wenn es Alkoxy ist, schließen z. B. Methoxy und Ethoxy ein, und schließen, wenn es Halogen ist, z. B. Fluor, Chlor und Brom ein.
Bevorzugte, in der europäischen Anmeldung offenbarte Verbindungen schließen ein:
2-Butyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Butyl-7-methyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin;
2-Butyl-5-methyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl}methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Butyl-7-chlor-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; und
2-Butyl-6-(hydroxymethyl)-3-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin;
und deren physiologisch akzeptable Salze.
Zusätzlich offenbart EP-A-400974 andere Imidazo[4,5-b]pyridine, die AII-Antagonisten sind. Bestimmte dieser Verbindungen liegen innerhalb der Gruppe von Verbindungen der oben definierten Formel I. Eine solche Verbindung, die von besonderem Interesse als AII-Antagonist ist, ist die Verbindung: 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-[(2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin; oder ein physiologisch akzeptables Salz davon.
Wir haben nun ein besonders effektives Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Imidazo[4,5-b]pyridin-AII- Antagonisten gefunden, und dieses ist die Grundlage unserer Erfindung.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Imidazo[4,5-b]pyridins der oben definierten Formel I oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon zur Verfügung gestellt, welches die Reaktion einer Verbindung der Formel II, worin P¹ eine Phenyl-Gruppe ist, die 1, 2 oder 3 elektronenziehende Gruppen trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (typischerweise Chlor oder Brom), Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;) -alkylaminosulfonyl (wie Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl) und (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylsulfonyl (wie Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), oder eine Pyridyl- oder Pyrimidyl-Gruppe ist, und R¹, R², R³ und R&sup4; eine der oben definierten Bedeutungen haben, mit einer aus Alkalimetallhydroxid, -(C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)-alkanolat, -(C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)- alkanthiolat, -phenolat, -thiophenolat und -diphenylphosphid, worin jeder Phenyl-Ring der letzteren drei Gruppen gegebenenfalls einen (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy- oder Halogen-Substituenten tragen kann, umfaßt.
Geeignete Basen schließen z. B. ein:
als Alkalimetallhydroxid: Natrium- oder Kaliumhydroxid;
als Alkalimetallalkanolat: ein Alkalimetall-(C1-8)-alkanolat, z. B. ein Alkalimetall-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkoxid, wie Natrium- oder Kaliummethylat, -ethylat, -propylat oder -butylat;
als Alkalimetallalkanthiolat: ein Alkalimetall-(C&sub1;&submin;&sub8;) - alkanthiolat, z. B. ein Alkalimetall-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkanthiolat, wie Natrium- oder Kaliummethanthiolat, -ethanthiolat, -propanthiolat oder -butanthiolat;
als Phenolat oder Thiophenolat: das Natrium- oder Kaliumsalz von Phenol, Thiophenol oder eines Phenols oder Thiophenols, das eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Gruppe trägt.
Ein spezieller Wert als optionaler Substituent an einer Phenyl-Gruppe eines Alkalimetallphenolats, -thiophenolats oder -diphenylphosphids, wenn der Substituent Alkyl ist, ist z. B. Methyl oder Ethyl; wenn der Substituent Alkoxy ist, z. B. Methoxy oder Ethoxy; und wenn der Substituent Halogen ist, z. B. Fluor, Chlor oder Brom.
Ein bevorzugter Wert für P¹ ist z. B. eine Nitrophenyl-Gruppe oder eine 4-Pyridyl-, 4-Cyanophenyl-, 4- Dimethylaminosulfonyl-, 4-Methylsulfonyl- oder 3-Cyano-4- trifluormethylphenyl-Gruppe. Von diesen Werten ist 4- Nitrophenyl besonders bevorzugt.
Eine besonders bevorzugte Base ist ein Alkalimetallalkanthiolat, wie Natrium- oder Kaliumpropanthiolat, ein Alkalimetallalkanolat, wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethylat, oder ein Alkalimetallthiophenolat, wie Natrium- oder Kalium-4- fluorthiophenolat.
Es ist ersichtlich, daß wenn die Base ein Alkalimetallalkanolat, -alkanthiolat, -phenolat, -thiophenolat oder -diphenylphosphid ist, es zweckmäßig in situ aus dem entsprechenden Alkanol, Alkanthiol, Phenol, Thiophenol oder Diphenylphosphin mit einer geeigneten Alkalimetallbase, wie einem Alkalimetallhydrid, z. B. Lithium-, Kalium- oder Natriumhydrid, hergestellt werden kann. Wenn ein Alkalimetallalkanolat verwendet wird, kann es alternativ zweckmäßig sein, die Base als Lösung im entsprechenden Alkohol einzusetzen (z. B. eine Lösung von Natriummethylat in Methanol). Wenn ein Alkanthiolat als Base verwendet wird, kann dieses ebenfalls in situ aus dem entsprechenden Alkanthiol mit einem Alkalimetallalkanolat (z. B. Natriummethylat, das selbst in Form einer Lösung von Natriummethylat in Methanol vorliegen kann), generiert werden. Die Menge der im Verfahren verwendeten Base beträgt im allgemeinen 1 Äquivalent oder mehr, z. B. können 1 bis 12 Äquivalente verwendet werden, bevorzugt 1 bis 2,5 Äquivalente.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, z. B. einem polaren Lösungsmittel, wie N,N- Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Alternativ kann ein Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, verwendet werden, z. B. wenn ein Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -methylat oder -ethylat, als Base verwendet wird.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -30ºC bis 80ºC durchgeführt. Es ist ersichtlich, daß die Wahl der ausgewählten Temperatur von der Art der eingesetzten Base abhängt. Wenn z. B. ein Alkalimetallalkanthiolat oder -alkanolat verwendet wird, ist eine Temperatur im Bereich von 0ºC bis 30ºC (zweckmäßig bei oder etwa Umgebungstemperatur) bevorzugt. Wenn ein Alkalimetallalkoxid als Base eingesetzt wird, kann in ähnlicher Weise das Verfahren zweckmäßig am oder in der Nähe des Siedepunkts des entsprechenden Alkanols durchgeführt werden, z. B. bei etwa 40º bis 80ºC.
Die Ausgangsstoffe der zuvor definierten Formel II können z. B. durch Alkylierung eines Imidazo[4,5-b]pyridins der Formel III, worin R¹, R³ und R&sup4; eine der oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV, worin P¹ und R² eine der zuvor definierten Bedeutungen haben und Hal. für eine Halogen-Gruppe wie Chlor, Brom oder Jod steht, erhalten werden.
Die Alkylierung kann unter Verwendung von auf diesem Gebiet schon bekannten Bedingungen für analoge Alkylierungen durchgeführt werden. Deshalb kann sie in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethylat oder Natriumethylat, eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, oder einer organischen Base, wie Diisopropylethylamin, und in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. einem (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, wenn ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird, oder in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100ºC durchgeführt werden. Alternativ kann ein quaternäres Ammoniumhydroxid in einer Mischung aus einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmittel wie Wasser und Dichlormethan verwendet werden. In manchen Fällen kann die Alkylierung eine Mischung ergeben, die die gewünschte Verbindung der Formel II zusammen mit ein oder zwei Isomeren davon enthält, was eine Reinigung der zuerst gebildeten Alkylierungsmischung durch ein herkömmliches Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, erfordert.
Die Ausgangs-Imidazo[4,5-b]pyridine können selbst durch bekannte Verfahren erhalten werden, z. B. wie in den zuvor erwähnten europäischen Patentanmeldungen beschrieben. In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel IV aus der geeigneten 2-Brombenzoesäure und einem Amin der Formel P¹.NH&sub2;, z. B. wie in Schema 1 nachfolgend gezeigt (für Hal. = Brom), erhalten werden.
Danach, wenn ein physiologisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, kann es z. B. durch Reaktion mit der geeigneten Base, die ein physiologisch akzeptables Kation ergibt, oder mit der geeigneten Säure, die ein physiologisch akzeptables Anion ergibt, oder durch jedes andere herkömmliche Salzbildungsverfahren erhalten werden.
Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, z. B. wenn ein oder mehrere Vertreter aus R¹, R² und R³ eine asymmetrisch substituierte Alkyl-Gruppe sind, kann das vorhergehende Verfahren unter Verwendung der geeigneten optisch aktiven Form des Ausgangsstoffes der Formel II durchgeführt werden. Alternativ kann eine racemische Form einer Verbindung der Formel I unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens aufgetrennt werden.
Es ist ersichtlich, daß eine alternative Verfahrensvariante der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Ausgangsstoffes der Formel I beinhaltet, worin die Gruppe P¹ mit dem 2-Stickstoffatom des Tetrazol-Rings anstelle des 1- Stickstoffatoms wie zuvor spezifiziert verknüpft ist. Die notwendigen Ausgangsstoffe für solch eine Verfahrensvariante können durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet zur Herstellung von strukturanalogen Verbindungen bekannt sind.
Das Verfahren der Erfindung ist besonders vorteilhaft für die Herstellung von Verbindungen der Formel I (und speziell für Verbindungen wie: 2-Butyl-2-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin; oder 2-Ethyl-5,7- dimethyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3Himidazo-[4,5-b]pyridin) oder physiologisch akzeptabler Salze davon, mit hoher Reinheit, wie sie für die beabsichtigte pharmazeutische Verwendung erforderlich ist.
Die Zwischenstufen der Formel II wie zuvor definiert sind neu und werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nicht anders angegeben:
(i) Konzentrierungen und Verdampfungen durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt wurden;
(ii) Operationsschritte bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, d. h. im Bereich von 18 bis 26ºC;
(iii) Ausbeuten, wo sie angegeben sind, allein zur Anleitung des Lesers beabsichtigt sind und nicht notwendigerweise das durch sorgfältige Prozeßentwicklung erreichbare Maximum sind;
(iv) ¹H-NMR-Spektren normalerweise bei 270 MHz in CDCl&sub3; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard bestimmt wurden und als chemische Verschiebungen (δ- Werte) in ppm relativ zu TMS unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen für die Bezeichnung der Haupt-Peaks ausgedrückt werden: s, Sigulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, Breit; d, Dublett; und
(v) der Begriff "1H-Tetrazol-5-yl" die abgekürzte Version von "1H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl" ist.

Beispiel 1

Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (30% G/V, 4 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-[(2'-(1-(4- nitrophenyl)-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3Himidazo[4,5-b]pyridin (A) (1,0 g) in Methanol (20 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst, und das Lösungsmittel wurde mit Ether (2 · 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 M Zitronensäurelösung auf pH 5 eingestellt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 2-Ethyl-5,7- dimethyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-3Himidazo[4,5-b]pyridin (0,6 g) als Feststoff, Smp.: 175-177ºC (Zersetzung), zu ergeben;
NMR (d&sub6;-Aceton): 1,26 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H);
Massenspektrum (+ve fast atom bombardment (FAB), DMSO/Nitrobenzylalkohol): 410 (M + H)&spplus;;
Mikroanalyse:
Der Ausgangsstoff A wurde wie folgt hergestellt:
(i) Thionylchlorid (120,5 g) wurde einer gerührten Mischung von 2-Brombenzoesäure (194,0 g) in Toluol (500 ml) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (5 ml) hinzugegeben und die Mischung für 4 h auf 80ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf 20ºC abgekühlt und langsam zu einer Lösung von 4-Nitroanilin (133,1 g) in Toluol (500 ml) und N-Methylpyrrolidon (NMP) (120 ml) hinzugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 20 und 25ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann für 24 h gerührt, während ein Feststoff ausfiel. Wasser (360 ml) wurde unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Der suspendierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser, Toluol und Acetonitril gewaschen, um 2-Brom-N-(4-nitrophenyl)benzamid (B) als Feststoff mit einer Ausbeute von 87% zu ergeben; Smp.: 200-202ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 7,4-7,8 (m, 7H), 8,0 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 11,5 (br s, 1H).
Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Schritt (ii) verwendet.
(ii) Triethylamin (1,04 g; 10,38 mM) wurde zu einer Mischung von Amid B (3,0 g; 9,35 mM) in Acetonitril (12 ml) und DMF (0,189 g; 2,58 mM) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 90 min gerührt. Thionylchlorid (1,44 g; 12,14 mM) wurde dann langsam hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 25ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde für 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf 10ºC abgekühlt. Triethylamin (2,83 g; 28 mM) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Natriumazid (1,33 g, 20,4 mM) und Tetrabutylammoniumbromid (0,42 g; 1,3 mM). Die Mischung wurde für 2 h bei 10ºC gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für 24 h weiter gerührt. Die Mischung wurde in einen Überschuß von Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde durch Verreiben mit einer heißen Mischung aus Ethylacetat (26 ml), Hexan (2,6 ml) und Triethylamin (0,1 ml) verrieben, um 5-(2-Bromphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-1H-tetrazol (C) (2,36 g, 73% Ausbeute) als schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben, Smp.: 169-170ºC;
NMR (d&sub6;-Aceton; 270 MHz): 7,61-7,86 (m, 6H), 8,41 (d, 2H); Mikroanalyse:
(iii) Eine Mischung aus 4-Methylphenylborsäure (9,7 g; 71 mM), Natriumcarbonat (16,7 g; 158 mM), Wasser (100 ml), Methanol (50 ml) und Toluol (50 ml) wurde auf 60ºC erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben. Verbindung C (20,0 g; 55 mM) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,3 g; 0,25 mM), und die Mischung wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Toluol (30 ml) wurde hinzugegeben, und die warme Mischung wurde durch Kieselgur filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Toluol (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Toluol/Petrolether (100-120ºC) (1 : 1 V/V) umkristallisiert wurde, um 5-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)-1-(4-nitrophenyl)-1H- tetrazol (D) (18,7 g; 90% Ausbeute) zu ergeben, Smp.: 164-166ºC;
NMR (CDCl&sub3;): 2,3 (3H, s), 6,45 (2H, d), 6,85 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,0 (2H, d).
(iv) Eine Mischung aus Verbindung D (8,0 g; 21 mM), N- Bromsuccinimid (4,53 g; 25 mM) und Azo(bisisobutyronitril) (73 mg) in 1,1,1-Trichlorethan (Methylchloroform) (50 ml) wurde für 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen (3 · 50 ml) und der suspendierte Feststoff durch Filtration gesammelt, um 5-(4'-Brommethylbiphenyl-2-yl)-1-(4- nitrophenyl)-1H-tetrazol (E) (7,3 g) zu ergeben, Smp.: 192-195ºC;
NMR (CDCl&sub3;): 4,4 (2H, s), 6,52 (2H, d), 6,85 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,4 (1H, d), 7,7 (2H, m), 7,9 (1H, d).
(v) 2-Ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin (erhalten wie in EP-A-400974 beschrieben) (2,0 g) wurde zu einer Mischung aus Kaliumcarbonat (4 g) und Verbindung E (6,0 g) in 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2,5 h auf 60ºC erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde Flash-Chromatographie unter Eluierung mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1 V/V) gereinigt, um 2-Ethyl-5,7- dimethyl-3-[(2'-(1-(4-nitrophenyl)-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (A) (3,1 g) als Gummi zu ergeben;
NMR (CDCl&sub3;): 1,40 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 5,39 (s, 1H), 6,47 (d, 2H), 6,71 (m, 4H), 6,79 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/Nitrobenzylalkohol): 531 (M + H)&spplus;. Schema 1
Reaktionsbedingungen:
(a) SOCl&sub2;, DMF, Toluol, 80ºC; dann zu P¹.NH&sub2;, Toluol, N-Methylpyrrolidon bei Umgebungstemperatur hinzugeben.
(b) (i) Et&sub3;N, CH&sub3;CN, DMF; (ii) SOCl&sub2;, 10ºC; und (iii) Et&sub3;N, NaN&sub3;, Tetrabutylammoniumbromid, 10ºC bis Umgebungstemperatur.
(c) das Produkt aus (b) und (Ph&sub3;P)&sub4;Pd zur fertiggstellten Lösung aus (4- CH&sub3;)phenylborsäure, Na&sub2;CO&sub3;, H&sub2;O, MeOH und Toluol hinzugeben; 60ºC; dann zum Rückfluß erhitzen.
(d) N-Bromsuccinimid, Azo(bisisobutyronitril), CH&sub3;CCl&sub3;. CHEMISCHE FORMELN

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Imidazo[4,5-b]pyridins der Formel I:

oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon, worin R¹ (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl ist; R² Wasserstoff oder Halogen ist;

und R³ und R&sup4; ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkoxy, Hydroxymethyl und Hydroxy;

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II:

worin P¹ eine Phenyl-Gruppe ist, die 1, 2 oder 3 elektronenziehende Gruppen trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylaminosulfonyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylsulfonyl, oder eine Pyridyl- oder Pyrimidyl-Gruppe ist, mit einer Base umgesetzt wird, die ausgewählt ist aus einem Alkalimetallhydroxid, -(C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)-alkanolat, -(C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;)-alkanthiolat, -phenolat, -thiophenolat und -diphenylphosphid, worin jeder Phenyl-Ring der letzteren drei Gruppen gegebenenfalls einen (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxy- oder Halogen-Substituenten tragen kann;

wobei danach: wenn ein physiologisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es erhalten wird durch Reaktion mit der passenden Säure oder Base, um ein physiologisch akzeptables Ion zu ergeben, oder durch jedes andere herkömmliche Salzbildungsverfahren; und wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, das Verfahren mit einer optisch aktiven Form des Ausgangsstoffes der Formel II durchgeführt wird oder eine racemische Form einer Verbindung der Formel I unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens aufgetrennt wird; und worin R¹, R², R³, R&sup4; und P¹ jede der oben definierten Bedeutungen haben.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin im Ausgangsmaterial der Formel II P¹ 4-Nitrophenyl ist.

3. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Base ausgewählt ist aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumethylat, Kaliumpropylat, Natriumbutylat, Kaliumbutylat, Natriummethanthiolat, Kaliummethanthiolat, Natriumethanthiolat, Kaliumethanthiolat, Natriumpropanthiolat, Kaliumpropanthiolat, Natriumbutanthiolat, Kaliumbutanthiolat, Natriumphenolat und Kaliumphenolat, Natriumthiophenolat und Kaliumthiophenolat, wobei der Phenylring der letzten vier Basen unsubstituiert ist oder eine Methyl-, Ethyl- Methoxy-, Ethoxy-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Gruppe trägt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Base ausgewählt ist aus einem Alkalimetallalkanthiolat, einem Alkalimetallalkanolat und einem Alkalimetallthiophenolat.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, worin die Base ein Alkalimetallalkanthiolat ist und in situ aus dem entsprechenden Alkanthiol mit einem Alkalimetallhydrid oder -alkanolat erzeugt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, worin die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30ºC durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin 1 bis 2, 5 Äquivalente Base verwendet werden.

8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel zugegen ist.

9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Imidazo[4,5-b]pyridins der Formel I, ausgewählt aus 2-Butyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphynel-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon.

10. Verbindung der Formel II, worin R¹, R², R³, R&sup4; und P¹ eine der in einem der Ansprüche 1 bis 2 definierten Bedeutungen haben.