JPH05286972A

JPH05286972A - 化学的方法

Info

Publication number: JPH05286972A
Application number: JP5012821A
Authority: JP
Inventors: Andrew P Thomas; アンドリュー・ピーター・トーマス; Stanley Arnold Lee; スタンレー・アーノルド・リー; David Michael Glanville Martin; デーヴィッド・マイケル・グランヴィル・マーティン; Lyn Powell; リン・パウエル
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1992-01-28
Filing date: 1993-01-28
Publication date: 1993-11-02
Also published as: EP0554098A3; GB9201715D0; EP0554098B1; NO930276D0; FI930022A; AU3100793A; NZ245694A; ZA9314B; IL104501A0; AU651264B2; NO930276L; CA2086647A1; FI930022A0; EP0554098A2; US5334718A; DE69320668D1; DE69320668T2; KR930016424A; GB9300060D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体を効
果的に製造する方法を提供する。【構成】次式II で示される化合物を、アルカリ金属水酸化物、（１−１
２Ｃ）アルカノラート、（１−１２Ｃ）アルカンチオラ
ートなどから選択される塩基と反応させる、下記式Ｉで示されるイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン又はその生
理学的に許容される塩の製造方法。（式中、Ｒ¹は（１
−６Ｃ）アルキル；Ｒ²は水素またはハロゲノ；Ｒ³およ
びＲ⁴は水素、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキルなど、
Ｐ¹は電子欠乏フェニル基またはピリジル基もしくはピ
リミジル基を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ある種のイミダゾ
［４、５−ｂ］ピリジン誘導体を製造する新規な科学的
方法に関する。この誘導体は、アンギオテンシン類、特
にアンギオテンシンＩＩ（以下“ＡＩＩ”と称する）と
して知られている物質の１種またはそれ以上の作用と少
なくとも部分的に拮抗する点で薬理学的に有用な特性を
有する。本発明は、例えば上記の方法に用いられる、価
値ある化学的中間体にも関する。

【０００２】

【従来の技術】アンギオテンシン類は、レニン−アンギ
オテンシン−アルドステロン系の重要な媒介物質（ｍｅ
ｄｉａｔｏｒ）であり、ヒトを含む多数の温血動物にお
ける生体恒常性（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）および体液
／電解質バランスの調節に関係するものである。ＡＩＩ
として知られているアンギオテンシンはアンギオテンシ
ンＩからアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の作用に
より産生し、アンギオテンシンＩ自体はレニン酵素の作
用により血漿蛋白のアンギオテンシノーゲンから生成さ
れる。ＡＩＩは特に血管系における強力なスパスモーゲ
ン（ｓｐａｓｍｏｇｅｎ）であり、血管抵抗及び血圧を
上昇させることが知られている。その上、アンギオテン
シン類はアルドステロンの放出を刺激し、したがってナ
トリウムと体液保持機構による血管うっ血と高血圧をも
たらすものであることが知られている。ＡＩＩの１種ま
たはそれ以上の作用に拮抗する化合物は、ＡＩＩの作用
により生ずるこれらの効果を減少又は防止するのに有用
である。新たなＡＩＩ拮抗物質並びにそれらの製造のた
めの効果的な合成方法、例えば本発明によって提供され
るような方法、が依然として求められている。

【０００３】本出願人の出願に係るヨーロッパ特許出願
公開第３９９，７３１号公報には、ＡＩＩ拮抗作用を有
し、式Ｉ（他の化学式とともにローマ数字で以下に示
す）の化合物を含む一連のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン類（式中、Ｒ¹は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ²
は水素またはハロゲノであり；並びにＲ³およびＲ⁴は水
素、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシから選択
される）およびその生理学的に許容される塩が記載され
ている。Ｒ¹（またはＲ³もしくはＲ⁴のいずれかがアル
キルである場合はＲ³もしくはＲ⁴）に関する具体的な置
換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピルおよ
びブチルが挙げられる。Ｒ²についての具体的な置換基
としては、例えば、水素、フルオロ、クロロおよびブロ
モが挙げられ、このうち水素が一般的には好ましい。Ｒ
³もしくはＲ⁴に関する具体的な置換基としてはＲ³もし
くはＲ⁴がアルコキシである場合、例えばメトキシおよ
びエトキシが挙げられ、Ｒ³もしくはＲ⁴がハロゲノであ
る場合は、例えば、フルオロ、クロロおよびブロモが挙
げられる。前記ヨーロッパ出願において開示されている
好ましい化合物には次の化合物が含まれる。

【０００４】２−ブチル−３−［（２’−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−
３Ｈーイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−
７−メチル−３−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈーイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン；２−ブチル−５−メチル−
３−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−３Ｈーイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン；２−ブチル−７−クロロ−３−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］−３Ｈーイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン；２−ブチル−６−（ヒドロキシメチル）−３−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］−３Ｈーイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン；並びにこれらの生理学的に許容される塩。

【０００５】更に加えて、ヨーロッパ特許出願公開第４
００９７４号公報は、ＡＩＩ拮抗物質である他のイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン類を開示している。これらの
化合物のうちある種のものは、上で定義した式Ｉの化合
物群の範囲内に含まれる。ＡＩＩ拮抗物質として特に興
味あるこの種の化合物の１例は、２−エチル−５，７−
ジメチル−３−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈーイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン；またはその生理学的に許容さ
れる塩である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記の
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡＩＩ拮抗物質を製造
するための特に効果的な方法を見い出した。これが本発
明の基礎をなしている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上で定
義した式Ｉのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはそ
の生理学的に許容される塩の製造方法が提供される。具
体的には、式ＩＩの化合物（式中、Ｐ¹は電子欠乏性
（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）フェニル基
であるかまたはピリジルもしくはピリミジル基であり、
Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は上で定義した任意の意味を有
する）を、アルカリ金属ヒドロキシド、（１−１２Ｃ）
アルカノラート、（１−１２Ｃ）アルカンチオラート、
フェノラート、チオフェノラートおよびジフェニルホス
ファイド（最後の３つの基の任意のフェニル環は場合に
より（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシま
たはハロゲノ置換基を有していてもよい）から選択され
る塩基と反応させることを特徴とする、式Ｉのイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンまたはその生理学的に許容され
る塩の製造方法が提供される。

【０００８】Ｐ¹が電子欠乏性フェニル基である場合の
Ｐ¹に関する具体的な置換基としては、例えば、ハロゲ
ノ（典型的にはクロロまたはブロモ）、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミ
ノスルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニル又は
ジエチルアミノスルホニル）及び（１−４Ｃ）アルキル
スルホニル（例えばメチルスルホニル又はエチルスルホ
ニル）から独立的に選択される電子吸引性基を１，２又
は３個有するフェニル基が挙げられる。

【０００９】好適な塩基の例としては、以下のものを挙
げることができる。アルカリ金属水酸化物としては、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウム；アルカリ金属アル
カノラートとしては、アルカリ金属（１−８Ｃ）アルカ
ノラート、例えば、ナトリウム（もしくはカリウム）メ
トキシド、ナトリウム（もしくはカリウム）エトキシ
ド、ナトリウム（もしくはカリウム）プロポキシド又は
ナトリウム（もしくはカリウム）ブトキシドのようなア
ルカリ金属（１−４Ｃ）アルコキシド；アルカリ金属ア
ルカンチオラートとしては、アルカリ金属（１−８Ｃ）
アルカンチオラート、例えば、ナトリウム（もしくはカ
リウム）メタンチオラート、ナトリウム（もしくはカリ
ウム）エタンチオラート、ナトリウム（もしくはカリウ
ム）プロパンチオラート又はナトリウム（もしくはカリ
ウム）ブタンチオラートのようなアルカリ金属（１−４
Ｃ）アルカンチオラート；フェノラート又はチオフェノ
ラートとしては、フェノールもしくはチオフェノールの
ナトリウム塩もしくはカリウム塩、又はメチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモも
しくはヨード基を有するフェノールもしくはチオフェノ
ールのナトリウム塩もしくはカリウム塩、がある。

【００１０】アルカリ金属フェノラート、アルカリ金属
チオフェノラート又はアルカリ金属ジフェニルホスファ
イドのフェニル基上の任意の置換基の具体例としては、
当該置換基がアルキルである場合、例えば、メチル又は
エチル；アルコキシである場合は、例えばメトキシ又は
エトキシ；及びハロゲノである場合は、例えば、フルオ
ロ、クロロ又はブロモ、をそれぞれ挙げることができ
る。

【００１１】Ｐ¹に関する好ましい置換基は、例えば、
ニトロフェニル基又は４−ピリジル、４−シアノフェニ
ル、４−ジメチルアミノスルホニル、４−メチルスルホ
ニル又は３−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル
基である。これらの置換基のうちでは、４−ニトロフェ
ニルが特に好適である。

【００１２】特に好ましい塩基は、ナトリウム（又はカ
リウム）プロパンチオラートのようなアルカリ金属アル
カンチオラート、ナトリウム（又はカリウム）メトキシ
ド又はナトリウム（又はカリウム）エトキシドのような
アルカリ金属アルカノラート、又はナトリウム（又はカ
リウム）４−フルオロチオフェノラートのようなアルカ
リ金属チオフェノラートである。

【００１３】前記の塩基がアルカリ金属アルカノラー
ト、アルカリ金属アルカンチオラート、アルカリ金属フ
ェノラート、アルカリ金属チオフェノラート又はアルカ
リ金属ジフェニルホスファイドであるときは、これらの
塩基は、対応するアルカノール、アルカンチオール、フ
ェノール、チオフェノール又はジフェニルホスフィンと
アルカリ金属ハイドライド（例えば、リチウムハイドラ
イド、カリウムハイドライド又はナトリウムハライド
ライド）のような適当なアルカリ金属の塩基とからイン
・サイチュー（ｉｎｓｉｔｕ）で都合よく生成するこ
とが可能であることが理解されよう。あるいは、アルカ
リ金属アルカノラートを使用する時は、対応するアルコ
ール溶液として塩基を用いることが好都合であるといえ
る（例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶
液）。塩基としてアルカンチオラートを用いる場合、こ
れは、対応するアルカンチオールとアルカリ金属アルカ
ノラート（例えば、ナトリウムメトキシドが挙げられ、
それ自体はナトリウムメトキシドのメタノール溶液とい
う形であってもよい）とからイン・サイチューで生成
することもできる。この製造工程においてしようする塩
基の量は、一般に１当量又はそれ以上、例えば、１〜１
２当量、好ましくは１〜２．５当量を用いることができ
る。

【００１４】一般的にこの製造工程は適当な不活性有機
溶媒又は希釈剤中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドもしくはＮ−メチルピロリドン、のような極性溶媒
中で行われる。あるいは、例えば水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド又はカリウムエトキシドのようなアルカリ金
属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドを塩基として
用いる時には、メタノール又はエタノールのようなアル
カノールを使用することができる。一般的にはこの製
造工程は、例えば−３０℃〜８０℃の範囲の温度で実施
される。温度の選択は使用する塩基の性質によって決ま
ることが理解されよう。例えば、アルカリ金属アルカン
チオラート又はアルカリ金属アルカノラートを使用する
時は、０℃〜３０℃の範囲の温度（好都合なのは周囲温
度又はほぼそれに近い温度）が好ましい。同様に、塩基
としてアルカリ金属アルコキシドを使用する時に、この
製造工程は対応するアルカノールの沸点もしくはその近
くの温度、例えば約４０℃〜約８０℃、で好適に行うこ
とができる。

【００１５】前記で定義された式ＩＩの出発物質は、例
えば、式ＩＩＩのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（式
中、Ｒ¹，Ｒ³及びＲ⁴は上で定義した任意の意味を有す
る）を式ＩＶの化合物（式中、Ｐ¹及びＲ²は前記定義の
任意の意味を有し、Ｈａｌ．はクロロ、ブロモ又はヨー
ドのようなハロゲノ基を表す）でアルキル化することに
よって得ることができる。

【００１６】このアルキル化は、類似のアルキル化反応
に関して当該技術分野において既によく知られた条件を
用いて行うことができる。従って、当該アルキル化は適
当な塩基（例えば、ナトリウムメトキシドもしくはナト
リウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、
炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩、又はナトリウムハイドライドのようなアル
カリ金属ハイドライド（ａｌｋａｌｉｍｅｔａｌｈ
ｙｄｒｉｄｅ）又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な有機塩基）の存在下、かつ溶媒もしくは希釈剤（例え
ば、アルカリ金属アルコキシドを用いる時はメタノール
又はエタノールのような（１−４Ｃ）アルカノール）又
は極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又
はＮ−メチルピロリドン）中において、例えば１０−１
００℃の範囲の温度で行うことができる。あるいは、第
４級アンモニウム水酸化物を水又はジクロロメタンのよ
うな水溶性溶媒又は非水溶性溶媒と混合して使用するこ
ともできる。場合によっては、上記アルキル化反応は式
ＩＩの目的化合物とその１種又は２種の異性体とを含む
混合物を生成することもあり、その場合は慣用手段（例
えば、分別結晶又はクロマトグラフィー）によって初め
に生成したアルキル化反応混合物の精製を行う必要があ
る。

【００１７】出発物質のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン類はそれ自体を公知の方法、例えば上記ヨーロッパ特
許出願明細書に記載された方法によって得ることができ
る。同様に、式ＩＶの化合物は適当な２−ブロモ安息香
酸と式Ｐ¹．ＮＨ₂のアミンから、例えば、以下のスキー
ム１に示されているような反応方法によって得ることが
できる（Ｈａｌ．はブロモを表す）。

【００１８】その後で、式Ｉの化合物の生理学的に許容
される塩が必要である時には、例えば、生理学的に許容
される陽イオンを与える適当な塩基、もしくは生理学的
に許容される陰イオンを与える適当な酸と反応させるこ
とによって、又は他の任意の慣用的な塩形成方法によっ
て得ることができる。

【００１９】更に、式Ｉの化合物の光学活性体が必要な
時、例えば、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³の１つ又はそれ以上が不
斉炭素を有する置換アルキルである場合には、式ＩＩの
出発物質の適当な光学活性体を用いて上記方法を実施す
ることができる。あるいは、式Ｉの化合物のラセミ体を
常法により分割することもできる。

【００２０】上記で詳述した基Ｐ¹がテトラゾール環の
１位の窒素原子に結合している代わりに基Ｐ¹が２位の
窒素原子に結合している式Ｉの出発物質の使用も本発明
の代替製造工程に含まれることが理解されよう。このよ
うな代替製造工程に必要な出発物質は、構造的に類似の
化合物の製造について当業界で周知の種々の方法によっ
て作ることができる。

【００２１】本発明方法は式Ｉの化合物（及びとりわ
け、２−ブチル−３［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニール−４−イル）メチル］−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；もしくは２−エチル−
５，７−ジメチル−３−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのような化合物）、又
はその生理学的に許容される塩を高純度で製造するのに
特に好都合であり、そのような高純度は医薬用としてこ
れらの化合物を使用する場合に必要である。

【００２２】上で定義した式ＩＩの中間体は新規であ
り、本発明の別の特徴として提供される。

【００２３】本発明を以下の非制限的な実施例によって
更に詳しく説明する。これらの実施例において特に断ら
ない限り、（ｉ）濃縮と蒸発は回転式蒸発（ｒｏｔａｒｙｅ
ｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって真空下で（ｉｎｖａ
ｃｕｏ）行った；（ｉｉ）各操作は室温、すなわち１８−２６℃の範囲
で行った；（ｉｉｉ）収量（収率）が記載されている場合、その収
量（収率）は読者の理解を助けることのみを意図してお
り、勤勉な製法開発によって到達できる最大値を必ずし
も意味するものではない；（ｉｖ） ¹ＨＮＭＲスペクトルは、原則としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、ＣＤ
Ｃｌ₃中で２７０ＭＨｚで測定し、ＴＭＳに対する化学
シフト（デルタ値）としてｐｐｍ（百万分の１）単位で
表現したものであって、主要ピークの名称に関する慣用
的な次の略号を使用した：ｓ，一重ピーク（シングレッ
ト）；ｍ，多重ピーク（マルチプレット）；ｔ，三重ピ
ーク（トリプレット）；ｂｒ，幅広ピーク（ブロー
ド）；ｄ，二重ピーク（ダブレット）；及び（ｖ） “１Ｈ−テトラゾル−５−イル”という語は
“１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル”の短
縮形である。

【００２４】

【実施例１】ナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（３０％ｗ／ｖ，４ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）
に２−エチル−５，７−ジメチル−３−［（２’−（１
−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビニフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ａ）（１．０ｇ）を溶解し
た溶液に加え、その混合物を１８時還流下で加熱した。
その混合物を室温まで冷却し、溶媒を溜去した。残留物
を水（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液をエーテル（２×
５０ｍＬ）で抽出した。その水層を分離し、１Ｍクエン
酸溶液でｐＨ５に調整した。生成物を濾過によって集
め、乾燥して２−エチル−５，７−ジメチル−３−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（０．６ｇ）を固体として得た。融点１７５ー
１７７℃（分解）。

【００２５】ＮＭＲ（ｄ₆ーアセトン）：１．２６（３
Ｈ，ｔ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，
ｓ），２．７６（２Ｈ，ｑ），５．４９（２Ｈ，ｓ），
６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．１
４（２Ｈ，ｄ），７．６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｄｄ）；質量スペクトル（＋ｖｅ高速原子衝撃（ｆａｓｔａ
ｔｏｍｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ；ＦＡＢ），ＤＭＳＯ
／ニトロベンジルアルコール）：４１０（Ｍ＋Ｈ）⁺；微量分析：分析値Ｃ，６４．９；Ｈ，５．６；Ｎ，２
２．０％；Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₇．２．０Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６４．７；
Ｈ，６．０；Ｎ，２２．０％。

【００２６】出発物質Ａは以下のようにして製造した。

【００２７】（ｉ）チオニルクロライド（１２０．５
ｇ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解した２−ブロモ安
息香酸（１９４．０ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）との撹拌混合物に加え、得られ
た混合物を８０℃で４時間加熱した。この溶液を２０℃
まで冷却し、トルエン（５００ｍＬ）に溶解した４−ニ
トロアニリン（１３３．１ｇ）とＮ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）（１２０ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、反応
混合物の温度を２０−２５℃の間に維持した。次いで反
応混合物を２４時間撹拌したところ、その間に固体が沈
澱した。激しく撹拌しながら水（３６０ｍＬ）を加え
た。懸濁化した固体を濾過によって集め、水、トルエン
及びアセトニトリルで連続して洗って、２−ブロモ−Ｎ
−（４−ニトロフェニル）ベンズアミド（Ｂ）を固体と
して得た。収率８７％；融点２００−２０２℃；ＮＭＲ
（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：７．４−７．８（７Ｈ，ｍ），
８．０（２Ｈ，ｄ），８．３（２Ｈ，ｄ），１１．５
（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００２８】この物質を更に精製することなく工程（ｉ
ｉ）で用いた。

【００２９】（ｉｉ）アセトニトリル（１２ｍＬ）に
溶解したアミドＢ（３．０ｇ；９．３５ｍＭ）とＤＭＦ
（０．１８９ｇ；２．５８ｍＭ）との混合物にトリエチ
ルアミン（１．０４ｇ；１０．３８ｍＭ）を加え、得ら
れた混合物を９０分間撹拌した。次に、チオニルクロラ
イド（１．４４ｇ；１２．１４ｍＭ）をゆっくり加え、
反応温度を、２５℃未満に保った。この混合物を室温で
５時間撹拌し、その後１０℃に冷却した。続いてトリエ
チルアミン（２．８３ｇ；２８ｍＭ）を加え、更にナト
リウムアジド（１．３３ｇ；２０．４ｍＭ）と臭化テト
ラブチルアンモニウム（０．４２ｇ；１．３ｍＭ）を加
えた。得られた混合物を１０℃で２時間撹拌し、次に室
温まで暖めてから、撹拌を２４時間続けた。その混合物
を過剰の水中へ注ぎ、沈澱した固形物を濾過により集め
た。その固形物を酢酸エチル（２６ｍＬ）、ヘキサン
（２．６ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の
熱混合物を用いて粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）によ
って精製し、５−（２−ブロモフェニル）−１−（４−
ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｃ）（２．３
６ｇ収率７３％）を灰白色固体として得た。融点１６９
−１７０℃；ＮＭＲ（ｄ₆−アセトン；２７０ＭＨ₂）：
７．６１−７．８６（６Ｈ，ｍ），８．４１（２Ｈ，
ｄ）；微量分析、測定値：Ｃ，４４．８；Ｈ，２．３；
Ｎ，２０．２；Ｂｒ，２３．１％。

【００３０】（ｉｉｉ）４−メチルフェニルホウ酸
（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃａ
ｃｉｄ）（９．７ｇ；７１ｍＭ）、炭酸ナトリウム（１
６．７ｇ；１５８ｍＭ）、水（１００ｍＬ），メタノー
ル（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を
６０℃に加熱して澄明な溶液を得た。次に化合物Ｃ（２
０，０ｇ；５５ｍＭ）を加え、続いてテトラキス（トリ
フェニルホスファイン）パラジウム（０．３ｇ；０．２
５ｍＭ）を更に加えた。得られた混合物を還流下で３時
間加熱した。トルエン（３０ｍＬ）を加えて、その暖か
い混合物を珪藻土で濾過した。有機層を分離して、水層
をトルエン（４０ｍＬ）で抽出した。両方の有機層を一
緒にして蒸発させて得られた固体を、トルエン／石油エ
ーテル（１００−１２０℃）（１：１ｖ／ｖ）から再結
晶して５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１
−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｄ）
（１８．７ｇ；収率９０％）を得た。融点１６４−１６
６℃ ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．３（３Ｈ，ｓ），
６．４５（２Ｈ，ｄ），６．８５（４Ｈ，ｍ），７．３
８（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１
Ｈ，ｄ），８．０（２Ｈ，ｄ）。

【００３１】（ｉｖ）化合物Ｄ（８．０ｇ；２１ｍ
Ｍ），Ｎ−ブロモサクシニイミド（４．５３ｇ；２５ｍ
Ｍ）およびアゾ（ビスイソブチロニトリル）（７３ｍ
ｇ）を１，１，１−トリクロロエタン（メチルクロロホ
ルム）（５０ｍＬ）を還流下で加熱した。この混合物を
室温に冷却し、水（３×５０ｍＬ）で洗って、懸濁化さ
れた固体を濾過によって集め５−（４’−ブロモエチル
ビフェニル−２−イル）−１−（４−ニトロフェニル）
−１Ｈ−テトラゾール（Ｅ）（７．３ｇ）を得た。融点
１９２−１９５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：４．４（２
Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，
ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ）７．
７（２Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ）。

【００３２】（ｖ）ヨーロッパ特許出願公開Ｎｏ．４
００９７４号公報に記載された方法によって得られた２
−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン（２．０ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（１
００ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（４ｇ）と化合物Ｅ
（６．０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を６０
℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却して塩化ナ
トリウムの飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチル
（２×１００ｍＬ）で抽出して、抽出液を合わせてＭｇ
ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を溜去して残留物をフラシュク
ロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン
（１：１ｖ／ｖ）で溶離して精製し、２−エチル−５，
７−ジメチル−３−［（２’−（１−（４−ニトロフェ
ニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン（Ａ）（３．１ｇ）を樹脂状物として得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：１．４０（３Ｈ，ｔ），２．６４（３
Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，
ｑ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｄ），
６．７１（４Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ），６．９
７（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（２
Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，
ｍ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベ
ンジルアルコール）：５３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００３３】スキーム１

【化３】反応条件：（ａ）ＳＯＣｌ₂，ＤＭＦ，トルエン，８０℃；次いで
Ｐ¹．ＮＨ₂にトルエン、Ｎ−メチルピロリドンを室温で
加える。

【００３４】（ｂ）（ｉ）Ｅｔ₃Ｎ，ＣＨ₃ＣＮ，ＤＭ
Ｆ；（ｉｉ）ＳＯＣｌ₂，１０℃；および（ｉｉｉ）Ｅ
ｔ₃Ｎ，ＮａＮ₃，臭化テトラブチルアンモニウム，１０
℃から室温。

【００３５】（ｃ）あらかじめ作成した４−メチルフェ
ニルホウ酸、Ｎａ₂ＣＯ₃、水、メタノールおよびトルエ
ンの溶液に（ｂ）から得られた化合物と（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐ
ｄとの反応生成物を６０℃で加える；次いで還流下で加
熱する。

【００３６】（ｄ）Ｎ−ブロモサクシニイミド，アゾ
（ビスイソブチロニトリル），ＣＨ₃ＣＣｌ₃。

【００３７】化学式

【化４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スタンレー・アーノルド・リーイギリス国エスケイ10 ４ティージー，チェシャー，マッククレスフィールド，オーダーリー・パーク（番地なし) (72)発明者デーヴィッド・マイケル・グランヴィル・マーティンイギリス国エスケイ10 ４ティージー，チェシャー，マッククレスフィールド，オーダーリー・パーク（番地なし) (72)発明者リン・パウエルイギリス国エスケイ10 ４ティージー，チェシャー，マッククレスフィールド，オーダーリー・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式Ｉ【化１】（式中、Ｒ¹は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ²は水素
またはハロゲノであり；並びにＲ³およびＲ⁴は水素、ハ
ロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキ
シ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシから選択され
る）で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたは
その生理学的に許容される塩の製造方法であって、次式ＩＩ【化２】（式中、Ｐ¹は電子欠乏フェニル基またはピリジル基も
しくはピリミジル基である。）で示される化合物を、ア
ルカリ金属水酸化物、（１−１２Ｃ）アルカノラート、
（１−１２Ｃ）アルカンチオラート、フェノラート、チ
オフェノラートおよびジフェニルホスファイド（これら
の化合物のうち、最後の３つの基の任意のフェニル環は
場合により（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシまたはハロゲノ置換基を有していても良い）から選
択される塩基と反応させ；その後、式Ｉの化合物のフェ
ニル生理学的に許容される塩が必要な場合は、生理学的
に許容されるイオンを与える適当な酸または塩基と反応
させるか、または他の任意の慣用的な塩形成方法によっ
て当該塩を得；および式Ｉの化合物の光学活性体が必要
な場合は、式ＩＩの出発物質の光学活性体を用いてこの
方法を行うか、或は式Ｉの化合物のラセミ体を常法によ
り分割し；およびＲ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＰ¹は上記
で定義した任意の意味を有することを特徴とする式Ｉで
示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその生
理学的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】式ＩＩの出発物質において、Ｐ¹はハロ
ゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジ（１−
４Ｃ）アルキルアミノスルホニルまたは（１−４Ｃ）ア
ルキルスルホニルから独立して選択される１、２もしく
は３個の電子吸引性基を有するフェニル基である請求項
１記載の製造方法。
【請求項３】式ＩＩの出発物質において、Ｐ¹は４−
ニトロフェニルである請求項１または２記載の製造方
法。
【請求項４】塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウム
ブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムメタンチ
オラート、カリウムメタンチオラート、ナトリウムエタ
ンチオラート、カリウムエタンチオラート、ナトリウム
プロパンチオラート、カリウムプロパンチオラート、ナ
トリウムブタンチオラート、カリウムブタンチオラー
ト、ナトリウムフェノラート、カリウムフェノラート、
ナトリウムチオフェノラートおよびカリウムチオフェノ
ラートから選択され、最後の４つの塩基のフェニル環は
非置換か若しくはメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を有す
る、請求項１、２または３記載の製造方法。
【請求項５】塩基がアルカリ金属アルカンチオラー
ト、アルカリ金属アルカノラートおよびアルカリ金属チ
オフェノラートから選択される請求項１、２または３に
記載の製造方法。
【請求項６】塩基がアルカリ金属アルカンチオラート
であって、対応するアルカンチオールとアルカリ金属ハ
イドライドもしくはアルカノラートとからイン・サイチ
ューで生成させる請求項５記載の製造方法。
【請求項７】反応が０〜３０℃の範囲の温度条件で行
われる請求項５または６記載の製造方法。
【請求項８】１〜２．５当量の塩基を使用する請求項
１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】溶媒または希釈剤としてＮ−メチルピロ
リドンが存在する請求項１〜８のいずれか１項に記載の
製造方法。
【請求項１０】２−ブチル−３−［（２’−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび２
−エチル−５，７−ジメチル−３−［（２’−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、または
その生理学的に許容される塩の製造のための、請求項１
〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴およびＰ¹が請求
項１〜３のいずれか１項において定義された任意の意味
を有する式ＩＩで示される化合物。