JP2006508116A5 - - Google Patents
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Description
それらの生理学的作用が考慮されて、様々な化学構造のLTD4アンタゴニストは、LTD4の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギー性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、片頭痛、RSVにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Aおよび間質性膀胱炎の処置または予防について近年開示されている。例えば、欧州特許第0173516号、欧州特許第0463638号、欧州特許第0490648号、米国特許第5856322号、HEADACHE、(2000年2月)40(2)158−63、Dermatology, (2001)203 (4) 280−3。 Ref:51、International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics、(2001年12月) 39(12) 529−33、Journal of the American Academy of Dermatology, (2001年1月) 44 (1) 89−93、Annals of Pharmacotherapy, (1997年9月) 31 (9) 1012−21。Ref: 43、Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, (2000) 13 (6) 301−5、American Journal of physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology (2002年5月) 282 (5) L1143−50, Respirology, (2000年12月) 5(4) 389−92, Thorax, (2001年3月) 56 (3) 244−5, Urology, (2001年6月) 57 (6 補遺1) 118, Journal of Urology, (2001年11月)166(5) 1734−7, BJU International, (2001年5月)87(7)690−6, Current Gastroenterology Reports, (2002年10月)4(5)366−72, Digestive Diseases and Sciences, (2001年8月)46(8)1787−90, Journal of Allergy and Clinical Immunology, (1999年8月)104(2 Pt 1) 506, Acta Odontologica Scandinavica, (2002年1月)60(1)29−36, Journal of Orofacial Pain, (2001年冬)15(1) 9−28。Ref: 168, Acta Odontologica Scandinavica, (2001年12月) 59 (6)348−55参照。
我々は、一連の新規三環式誘導体が強いロイコトリエンD4アンタゴニストであるため、LTD4の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、RSVにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Aおよび間質性膀胱炎の処置または予防に有用であることを見出した。
室温で200μl/ウェルの検定緩衝液に予め浸漬しておいた、ミリポア・マルチスクリーンGF/Bプレートで直接検定を実施した。振とうを続けながら、インキュベーションを室温で30分間実施した。結合および遊離[3H]LTD4の分離を、プレートを通す濾過により行い、次いでそれを、4℃で100mMのNaClを含む10mMのトリス175μl/洗浄により3回洗浄した。プレートを乾燥し、ワラックのTRILUXミクロベータ液体シンチレーション計数器で計数した。
表1および2の結果は、式(I)の化合物が、強いロイコトリエンD4アンタゴニストであるため、LTD4の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、RSVにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Aおよび間質性膀胱炎の処置または予防に有用であることを示す。
工程3:6,7−ジフルオロ−2−メチルキノリン
25.0gの3,4−ジフルオロアニリンを120の2−ブタノールに溶かす。2−ブタノール中の塩化水素の飽和溶液50mlをゆっくりと加えた後、47.6g(0.1936mol)のp−クロラニルも加える。還流温度(100〜110℃)で充分に攪拌しながら、45mlのブタン−2−オール中の19.4ml(0.236mol)のクロトンアルデヒドの溶液をゆっくりと滴下する(約2時間)。全体をさらに2時間還流させ、次いで濃縮乾固する。残さを過剰のTHF中に取り、濾過し、濾液が無色になるまでTHFで充分に洗浄する。かくして得られた固体を水に溶かし、固体不純物から濾過し、エチルエーテルで洗浄する。水層を2NのNaOH溶液で弱アルカリ性にし、次いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を乾燥し、少量の炭で脱色処理する。蒸発後、白色固体を得る(22.7g、65%)。
工程2:1−{[(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸
実施例1、工程6記載の生成物から出発し、実施例2工程1および2記載の手順に従ってこの化合物を収率25%で合成した。
1HNMR (Cl3CD): 0.40-0.53 (m.2H); 0.58-0.68 (m.2H); 2.32-2.55 (AB syst.2H); 2.70-2.78 (AB syst.2H); 4.75 (s.1H); 5.00-5.69 (AB syst.2H); 5.37-5.44 (AB syst.2H); 6.88-6.91 (m.2H); 7.01-7.04 (m.1H); 7.12-7.16 (m.1H); 7.56-7.62 (m.2H); 7.67-7.70 (m.1H); 7.96-8.02 (m.1H); 8.18-8.21 (m.1H); 8.42-8.44 (m.1H)。
1HNMR (Cl3CD): 0.40-0.53 (m.2H); 0.58-0.68 (m.2H); 2.32-2.55 (AB syst.2H); 2.70-2.78 (AB syst.2H); 4.75 (s.1H); 5.00-5.69 (AB syst.2H); 5.37-5.44 (AB syst.2H); 6.88-6.91 (m.2H); 7.01-7.04 (m.1H); 7.12-7.16 (m.1H); 7.56-7.62 (m.2H); 7.67-7.70 (m.1H); 7.96-8.02 (m.1H); 8.18-8.21 (m.1H); 8.42-8.44 (m.1H)。
Claims (23)
- 式(I)
A1、A2、A3およびA4のうち1〜3個は窒素原子であり、他は−CR1−基であり、
G1は、−CH2−O−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−S−、−N(C1−C4アルキル)−CH2から選択される基を表し、
G2は、−O−CH2−、−CH=CH−、−CH2−CH2−から選択される基を表し、
R1、R2、R3およびR4の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよく、
n、mおよびpは、独立して0、1または2であり、
Yは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリールアルキルおよびアリールアルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
Zは、テトラゾリル基、−COOR5基、−CONR5R5基、NHSO2R5基または−CONHSO2R5基を表し、R5は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩類。 - A1、A2、A3およびA4のうち1個が窒素原子であり、他が−CR1−基である、請求項1記載の化合物。
- A1が窒素原子であり、A2、A3およびA4が−CR1−基である、請求項2記載の化合物。
- R1が水素原子である、請求項3記載の化合物。
- A4が窒素原子であり、A1、A2およびA3が−CR1−基である、請求項2記載の化合物。
- R1が水素である、請求項5記載の化合物。
- G1が−CH2O−基である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- G2が−OCH2−および−CH=CH−から成る群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- pが2であり、各R4がハロゲン原子である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R4がFまたはClから選択される、請求項9記載の化合物。
- Yが、アルキル、アルキル−シクロアルキル−アルキルまたはアルキルアリールから選択される基を表し、上記基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル基またはハロアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- Yが、−CH2CH2−および2−シクロプロピルプロピルから選択される基を表す、請求項11記載の化合物。
- 3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}プロパン酸、
{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}酢酸、
{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}酢酸、
3−{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}プロパン酸
、
[{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}メチル]安息香酸、
[{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}メチル]安息香酸、
1−{[(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}−2,2−ジメチルプロパン酸、
3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}−3メチル酪酸、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}プロパン酸、
1−{[(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}酢酸、
7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)エチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
1,1,1−トリフルオロ−N−[2−({7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ)エチル]メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−[2−({7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ)エチル]メタンスルホンアミド、
3−{(9−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリジン−11−イル)チオ}プロパン酸、
3−{(9−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリジン−11−イル)チオ}プロパン酸、
1−{[(9−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリジン−11−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)メチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)エチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸、
3−[7−(7−クロロ−6−フルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸、
3−[9−クロロ−7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸エチル、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパンアミド、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−2−メチル−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−9−フルオロ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−9−メチル−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1] ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}プロパンアミド、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ}プロパン酸エチル
のうちの一つである、請求項1記載の化合物。 - LTD4受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置で使用される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 医薬上許容される希釈剤または担体と混合した状態で請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- LTD4受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置を目的とする医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 医薬が炎症疾患またはアレルギ−疾患の処置または予防で使用される、請求項18記載の使用。
- 医薬が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、RSVにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Aおよび間質性膀胱炎である疾患の処置または予防で使用される、請求項18記載の使用。
- LTD4受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患に罹患した対象の処置方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物の有効量を上記対象に投与することを含む方法。
- 病的状態または疾患が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、RSVにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性胃腸炎、線維筋痛症Aおよび間質性膀胱炎である、請求項21記載の方法。
- 同時、個別または連続使用される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、および(a)片頭痛の処置に有効な化合物、(b)H1アンタゴニストまたは(c)PDE IV阻害剤から選択される別の化合物を含む組合わせ製品。
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