ES2306906T3 - Nuevos derivados triciclicos como antagonistas de ltd4. - Google Patents

Nuevos derivados triciclicos como antagonistas de ltd4. Download PDF

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Daniel Perez Crespo
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: de uno a tres de A1, A2, A3 y A4 son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR1-; G1 representa un grupo seleccionado de -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -N(alquil C1-C4)-CH2; G2 representa un grupo seleccionado de -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; cada uno de R1, R2, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno y de grupos hidroxi, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, amino, mono(alquil C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxi(C1-C8)carbonilo, hidroxicarbonilo o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, acilamino, fenilo, alcoxi (C1-C8)carbonilo, amino, mono(alquil C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino e hidroxicarbonilo: n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2; Y representa un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilo C5-C14, (alquil C1-C8)-cicloalquilo C3-C7), (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C8), (aril C5-C14)-(alquilo C1-C8), alquil(C1-C8)-(arilo C5-C14), alquil(C1-C8)-(cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C7)-(alquil C1-C8)-(cicloalquilo C3-C7), (alquil C1-C8)-(aril C1-C8)-(alquilo C1-C8) y (aril C5-C14)-(alquil C1-C8)-(arilo C5-C14), estando cada resto alquilo, cicloalquilo y arilo de dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4, Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR5, un grupo -CONR5R5, un grupo NHSO2R5 o un grupo -CONHSO2R5, en los que R5 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8, ariloC5-C14,cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomo seleccionado de N, O y S) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S), estando dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4, siendo cada resto acilo en R1 a R4 acetilo o un radical C2-C8 unido a un radical carbonilo.

Description

Nuevos derivados tricíclicos como antagonistas de LTD4.
La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por tanto son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de los efectos biológicos del leucotrieno D4.
Los leucotrienos son compuestos producidos en mamíferos por el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la lipoxigenasa. Los diferentes leucotrienos se designan por combinaciones de letras y números, tal como el leucotrieno no peptídico B4 (LTB4), y los leucotrienos peptídicos C4 (LTC4), D4 (LTD4) y E4 (LTE4).
Los leucotrienos participan en las reacciones inflamatorias, presentan actividades quimiotácticas, estimulan la liberación de enzimas lisosómicas y juegan un papel importante en la reacción de hipersensibilidad intermedia. Su biología está descrita en diversos trabajos de revisión, por ejemplo Dahlen et al., Nature, 288, 484 (1980)) describen que LTD4 es un potente broncoconstrictor de los bronquios humanos y Burke et al., J. Pharmacol. And Exp. Therap., 221, 235 (1982) describen que es un potente vasoconstrictor coronario e influye en la fuerza contráctil del miocardio y en el caudal coronario del corazón aislado.
Debido a sus efectos fisiológicos, los antagonistas de LTD4 de estructuras químicas variadas han sido descritos recientemente para el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, tales como asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 0173516, EP 0463638, EP 0490 648, US 5.856.322, HEADACHE, (2000 Feb) 40 (2) 158-63, Dermatology, (2001) 203 (4) 280-3. Ref: 51, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, (2001 Dec) 39 (12) 529-33, Journal of the American Academy of Dermatology, (2001 Jan) 44 (1) 89-93, Annals of Pharmacotherapy, (1997 Sep) 31 (9) 1012-21. Ref: 43, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, (2000) 13 (6) 301-5, American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology (2002 May) 282 (5) L1143-50, Respirology, (2000 Dec) 5 (4) 389-92, Thorax, (2001 Mar) 56 (3) 244-5, Urology, (2001 Jun) 57 (6 Suppl 1) 118, Journal of Urology, (2001 Nov) 166 (5) 1734-7, BJU International, (2001 May) 87 (7) 690-6, Current Gastroenterology Reports, (2002 Oct) 4 (5) 366-72, Digestive Diseases and Sciences, (2001 Aug) 46 (8) 1787-90, Journal of Allergy and Clinical Immunology, (1999 Aug) 104 (2 Pt 1) 506, Acta Odontologica Scandinavica, (2002 Jan) 60 (1) 29-36, Journal of Orofacial Pain, (2001 Winter) 15 (1) 9-28. Ref: 168, Acta Odontologica Scandinavica, (2001 Dec) 59 (6) 348-55.
Se han comercializado unos cuantos compuestos que tienen una acción antagonista del leucotrieno D4. Por ejemplo el ácido 1-[[[(1R-1-[3-[(1E)-2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético (Montelukast ex. Merck; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 283), el éster ciclopentílico del ácido [3-[[2-metoxi-4-[[[(2-metilfenil)sulfonil]amino]carbonil]fenil]metil]-1-metil-1H-indol-5-il]carbámico (Zafirlukast ex. AstraZeneca; J. Med. Chem. 1990, 33, 1781) o la N-[4-oxo-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-8-il]-4-(4-fenilbutoxi)benzamida (Pranlukast ex. Ono; J. Med. Chem. 1988, 31, 84).
Los autores de la presente invención han encontrado ahora que una nueva serie de derivados tricíclicos son potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por consiguiente útiles en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, tal como asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obstrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, en combinación con triptanos o inhibidores de COX-2 en el tratamiento de la jaqueca; con antagonistas H1 en el tratamiento de trastornos alérgicos, tales como rinitis o urticaria; o con inhibidores de PDE IV en el tratamiento de trastornos alérgicos, asma o obstrucción pulmonar crónica.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I)
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables en donde:
\quad
de uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
\quad
G_{1} representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -N(alquil C_{1}-C_{4})-CH_{2};
\quad
G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
\quad
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno y de grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, hidroxicarbonilo o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, acilamino, fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino e hidroxicarbonilo;
\quad
n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2;
\quad
Y representa un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{5}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{8})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (aril C_{5}-C_{14})-(alquilo C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), alquil(C_{1}-C_{8})-(cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (alquil C_{1}-C_{8})-(aril C_{1}-C_{8})-(alquilo C_{1}-C_{8}) y (aril C_{5}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), estando cada resto alquilo, cicloalquilo y arilo de dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo NHSO_{2}R_{5} o un grupo -CONHSO_{2}R_{5}, en los que R_{5} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo C_{5}-C_{14},cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomo seleccionado de N, O y S) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S), estando dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
siendo cada resto acilo en R_{1} a R_{4} acetilo o un radical C_{2}-C_{8} unido a un radical carbonilo.
Con el fin de evitar cualquier duda, la orientación del grupo G_{2} es tal que la parte derecha de las fórmulas representadas está unida al anillo de quinolina. Así, por ejemplo, cuando G_{2} es -O-CH_{2}-, el átomo de carbono está unido al anillo de quinolina. De modo similar, la orientación del grupo G_{1} es tal que la parte derecha de las fórmulas representadas está unida al anillo de benceno. Así, por ejemplo, cuando G_{1} es -CH_{2}-O-, el átomo de oxígeno está unido al anillo de benceno.
Asimismo, cuando el grupo Y contiene más de un resto, la orientación del grupo Y es tal que el resto nombrado en primer lugar está unido al átomo de azufre y el resto nombrado en último lugar está unido al grupo Z. Así, por ejemplo, cuando Y es alquil-cicloalquil, -SYZ es S-alquil-cicloalquil-Z.
Ciertos antagonistas de LTD4 que tienen una estructura de núcleo tricíclico, tal como ciertas dibenz[b,e]oxepinas han sido descritos en la solicitud de Patente Europea número 0685478A1 o la Solicitud PCT número WO 01/47889A1.
Otros aspectos de la presente invención son: a) un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están sustituidos por átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de sustituyente(s) son típicamente, aunque sin estar limitados a ellos, los átomos de halógeno, preferiblemente los átomos de flúor, y los grupos hidroxi o alcoxi. Los sustituyentes son normalmente no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquilo puede ser un alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido que contiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
En particular se prefiere que dicho grupo alquilo se seleccione del grupo que consiste en grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo y 1-etilbutilo.
Un grupo alquilo es típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos son los no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado, mono o poliinsaturado, y es típicamente un grupo alquenilo inferior. Un grupo alquenilo inferior contiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. En particular se prefiere que el grupo alquenilo sea mono o diinsaturado.
En particular se prefiere que dicho grupo alquenilo se seleccione del grupo que consiste en 2-vinilo, prop-1-enilo, alilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, 1-etilvinilo, 1-metilprop-1-enilo, 1-metilprop-2-enilo y buta-1,3-dienilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo alquinilo puede comprender una o más poliinsaturación, ser lineal o ramificado, y contiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, más preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono.
En particular se prefiere que dicho grupo alquinilo se seleccione del grupo que consiste en 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1-metil-2-propinilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales que contienen grupos oxi, lineales o ramificados, teniendo cada uno porciones de alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Cuando un grupo alcoxi está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquiltio abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son los "alquiltio inferiores" que tienen de 1 a 6, y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Cuando un grupo alquiltio está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Como se utiliza en la presente memoria, el término monoalquilamino abarca los radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono unido a un radical -NH- divalente.
Los radicales monoalquilamino más preferidos son los radicales "monoalquilamino inferior" que tienen 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando un grupo monoalquilamino contiene un grupo alquilo que está sustituido, típicamente está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilamino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término dialquilamino abarca los radicales que contienen un átomo de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o ramificados de 1 a 8 átomos de carbono unidos a él. Los radicales dialquilamino más preferidos son los "dialquilamino inferior" que tienen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene dos grupos alquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituidos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propil)amino, n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(i-propil)amino, i-propil(metil)amino, i-propil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(i-propil)amino, di(sec-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(i-propil)amino, di(t-butil)amino, t-butil(metil)amino, t-butil(etil)amino, t-butil(n-propil)amino, t-butil(i-propil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, trifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(i-propil)amino, trifluorometil(n-butil)amino, trifluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(i-propil)amino, difluorometil(n-butil))amino, difluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(t-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, t-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, t-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, t-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)amino e hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alcoxicarbonilo abarca radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y unidos a un radical oxicarbonilo. Los radicales alcoxicarbonilo más preferidos son los "alcoxicarbonilo inferior" que tienen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando un grupo alcoxicarbonilo está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo, 2-hidroxietoxicarbonilo o 2-hidroxipropoxicarbonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término acilo abarca los radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 2 a 8 átomos de carbono unidos a un radical carbonilo. Más preferiblemente los radicales acilo son los radicales "acilo inferior" que tienen de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. Así, es típicamente un radical de fórmula -COR.
Cuando un grupo acilo está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, isovalerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y palmitilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, salvo indicación contraria, un radical cicloalquilo que tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Es preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Cuando un grupo cicloalquilo está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo más preferidos son los no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto arilo es típicamente un grupo o resto arilo de C_{5}-C_{14}, que puede ser monocíclico o policíclico, tal como fenilo, naftilo, antranilo o fenantrilo. Cuando un grupo o resto arilo está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos arilo más preferidos son los no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto heteroarilo es típicamente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un grupo heteroarilo puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen los grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo.
Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, pirazinilo y pirimidinilo.
Cuando un grupo o resto heteroarilo está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo más preferidos son los no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo heterociclilo es típicamente un anillo cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, saturado o no saturado, no aromático, tal como un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en los que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los grupos heterociclilo saturados. Un grupo heterocíclico puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo.
Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo.
Los ejemplos más preferidos incluyen los grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 3-aza-tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo y pirrolidinilo.
Cuando un grupo heterociclilo está sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos heterociclilo más preferidos son los no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo de halógeno es típicamente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o diastereoisómeramente pura, o en forma de una mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico o nítrico como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) y de metal alcalino-térreo (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} es típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, cuando en un grupo R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} están presentes dos o más sustituyentes, no más de uno de dichos sustituyentes es un grupo fenilo. Sustituyentes preferidos para R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son los átomos de halógeno, en particular flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son no sustituidos.
R_{1} es típicamente un hidrógeno o átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo flúor o cloro, o un grupo metilo.
De acuerdo con una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I):
\bullet
uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
\bullet
G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
\bullet
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno y grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, nitro, ciano, aciloxi, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, hidroxicarbonilo y acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, acilamino, fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, dialquil(C_{1}-C_{8})amino e hidroxicarbonilo,
\bullet
n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2.
Y representa un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{5}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (aril C_{5}-C_{14})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (alquil C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), (alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (alquil C_{1}-C_{8})-(aril C_{5}-C_{14})-(alquilo C_{1}-C_{8}) y (aril C_{5}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), estando cada resto alquilo, cicloalquilo y arilo en dicho grupo no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo -NHSO_{2}R_{5} o un grupo
-CONHSO_{2}R_{5}, en donde R_{5} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo C_{5}-C_{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S) o heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N) que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4}.
De acuerdo con una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) uno de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} es un átomo de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-.
Más preferiblemente A_{1} es un átomo de nitrógeno y A_{2}, A_{3} y A_{4} son grupos -CR_{1}. Todavía más preferiblemente R_{1} es un átomo de hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de fórmula (I) en los que A_{4} es un átomo de nitrógeno y A_{1}, A_{2} y A_{3} son grupos -CR_{1}-. Todavía más preferiblemente R_{1} es un átomo de hidrógeno.
Cuando dos o más grupos R_{1} están presentes, cada R_{1} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) G_{1} es un grupo -CH_{2}O-.
De acuerdo con todavía otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) G_{2} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{2}- y -CH=CH-.
Típicamente, m es 0 ó 1 y preferiblemente 0. R_{2} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{2} es metilo, flúor o cloro. Cuando dos o más grupos R_{2} están presentes, cada R_{2} puede ser igual o diferente.
Típicamente, n es 0 ó 1 y preferiblemente 0. R_{3} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{3} es metilo, flúor o cloro. Cuando dos o más grupos R_{3} están presentes, cada R_{3} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) p es 0, 1 ó 2, preferiblemente 2. Típicamente cada R_{4} es un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente cada R_{4} es un átomo de halógeno, seleccionado más preferiblemente de F ó Cl. Cuando dos o más grupos R_{4} están presentes, cada R_{4} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con todavía otra realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I) Y representa un grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquilC_{3}-C_{8})-(alquilo C_{1}-C_{8}) o (alquil C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógenos, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}.
Típicamente dichos restos Y están no sustituidos o están sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}. Preferiblemente Y es un radical no sustituido.
Típicamente, Y representa un grupo alquilo no sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo metilciclopropilmetilo. Más preferiblemente, Y representa un grupo seleccionado de -CH_{2}CH_{2}- y 2-ciclopropilpropilo.
R_{5} está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor y grupos hidroxi o alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes más preferidos son átomos de flúor. R_{5} está preferiblemente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, en particular con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo no sustituido o sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos R_{5} más preferidos son hidrógeno, metilo, etilo y trifluorometilo. Cuando dos o más grupos R_{5} están presentes, cada R_{5} puede ser igual o diferente.
Z es típicamente un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5} o un grupo -NHSO_{2}R_{5} donde R_{5} tiene el significado definido anteriormente. Preferiblemente, Z es un grupo tetrazolilo, un grupo -COOH, un grupo -COOMe, un grupo -COOEt, un grupo -CONH_{2} o un grupo -NHSO_{2}CF_{3}.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido {(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido 3-{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
Ácido [{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido [{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-2,2-dimetil-
propanoico
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-3-metilbuta-
noico
Ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
Ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ci-
clopropil-acético
Ácido {(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)
tio)etil]metanosulfonamida
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)
etil]metanosulfonamida
Ácido 3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoi-
co
Ácido 3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoico
Ácido 1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5,11-dihidro[1]-benzoxepino[3,4-b]piri-
dina
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
Ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido [2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
Ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-il-
sulfanil]-propanoico
Ácido 3-[9-cloro-7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propa-
noico
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato de etilo
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanamida
Ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-2-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
Ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-fluoro-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propa-
noico
Ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propanamida
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato de
etilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En otro aspecto, la presente invención abarca un procedimiento de síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que está representado en el Esquema 1 e implica la síntesis de los productos de la invención a través de un alcohol intermedio de fórmula (III) que se hace reaccionar con un compuesto de mercaptano para proporcionar los productos de fórmula (I).
Todavía en otro aspecto, la presente invención abarca los compuestos intermedios de fórmula (III) útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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2 
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Las realizaciones particulares del procedimiento general representado en el Esquema 1 se representan en los Esquemas 2 a 5, que muestran la síntesis de los compuestos de la invención. Cuando Z = COOR_{5} o CONR_{5}R_{5}, los compuestos (II) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2; cuando Z = 5-tetrazolilo, la vía para la preparación de los compuestos (V) se representa en el Esquema 3. En el caso de Z = NHSO_{2}R_{5} o CONHSO_{2}R_{5} la vía de síntesis de los compuestos (VII) y (IX) se representa en los Esquemas 4 y 5, respectivamente.
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Esquema de reacción 2
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Esquema 2
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3 
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Siguiendo el Esquema 2, los compuestos (II) pueden sintetizarse a partir de los alcoholes (III) por medio de los trifluoroacetatos (preparados in situ con ácido o anhídrido trifluoroacético) o los cloruros (preparados con cloruro de tionilo). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 70ºC en un disolvente orgánico, preferiblemente halogenado y, más preferiblemente, diclorometano. El producto (II) se obtendrá como un éster (R_{5} = alquilo) si se utiliza un mercaptoéster y como ácido carboxílico (R_{5} = H) cuando se utiliza ácido mercaptocarboxílico. Si se desea hidrolizar los ésteres (II), R_{5} = alquilo, para obtener los correspondientes ácidos (II), R = H, esto puede conseguirse preferiblemente en condiciones alcalinas (es decir, utilizando hidróxidos alcalinos) en un sistema de disolvente orgánico/agua a una temperatura entre 10ºC y 70ºC. Entre los disolventes orgánicos, se prefieren THF, dioxano o alcanoles.
Los compuestos en los que Z es un grupo -CONR_{5}R_{5} pueden ser preparados por conversión de los correspondientes ácidos en cloruros de acilo por técnicas conocidas y reacción subsiguiente de los cloruros de acilo con una amina. Pueden ser preparados, por ejemplo, por reacción de una amina NHR_{5}R_{5} con el cloruro de acilo derivado del ácido correspondiente (II).
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Esquema de reacción 3
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Esquema 3
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4 
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El Esquema 3 presenta dos métodos alternativos para la preparación de los derivados de tetrazolilo. En un primer método (mostrado en la parte izquierda del esquema) se preparan los nitrilos (IV) a partir de los alcoholes (III) de un modo muy similar al descrito para los ésteres (II), pero utilizando mercaptonitrilos en lugar de los mercaptoésteres correspondientes. Los tetrazoles (V) se preparan a partir de los nitrilos (IV) utilizando un compuesto de azida, tal como un azida de metal alcalino o una azida de órgano-estaño, con la adición opcional de un compuesto de carácter ácido, tal como un ácido de Lewis o una sal de amonio. Esta reacción puede llevarse a cabo con o sin disolvente a una temperatura entre 25ºC y 150ºC.
En un método alternativo (mostrado en la parte derecha del esquema) los compuestos de tetrazolilo (V) se obtienen en una sola etapa a partir de los alcoholes (III) por reacción con los tetrazolil-mercaptanos en condiciones muy similares a las descritas en la etapa que conduce desde los compuestos (III) a los compuestos (IV).
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Esquema de reacción 4
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Esquema 4
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5 
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Siguiendo el método representado en el Esquema 4, los compuestos de amino (VI) se preparan utilizando una metodología similar a la descrita para los ésteres (II) o nitrilos (IV), pero utilizando un hidrocloruro de mercaptoamina en lugar de los mercaptoésteres o mercaptonitrilos correspondientes. Las sulfonamidas (VII) pueden sintetizarse a partir de la amina (VI) obtenida en una etapa previa por acilación directa con un haluro o anhídrido de sulfonilo en presencia de un eliminador de ácidos, tal como una amina terciaria. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como THF, DMF o Cl_{2}CH_{2}, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC.
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Esquema de reacción 5
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Esquema 5
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6 
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Siguiendo el método representado en el Esquema 5, los ácidos carboxílicos (II) se transforman en primer lugar en una forma activada (VIII), tal como un haluro o imidazoliduro de acilo. Este compuesto intermedio se hace reaccionar a continuación con una sulfonamida en condiciones alcalinas para obtener la acilsulfonamida (IX).
Las vías de síntesis para los compuestos (I) de la presente invención anteriores utilizan un alcohol de fórmula (III) como material de partida. Los alcoholes de fórmula (III) pueden sintetizarse siguiendo varios procedimientos alternativos.
Las vías de síntesis alternativas para los alcoholes (III) abarcan una etapa en la que los alcoholes se obtienen por reducción de las cetonas correspondientes (X) por medio de reducción por métodos conocidos, tal como tratamiento con borohidruro de sodio en alcoholes inferiores o sus mezclas con THF a temperaturas entre 0ºC y 25ºC.
Dependiendo de la naturaleza del grupo G_{2} pueden utilizarse varias vías de síntesis para la preparación de cetonas (X). Pueden seguirse los Esquemas 6 y 7 cuando G_{2} es -O-CH_{2}, puede seguirse el Esquema 8 cuando G_{2} es bien -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-, mientras que puede seguirse el Esquema 9 cuando G_{2} es -CH=CH- y finalmente la ruta del Esquema 10 puede ser utilizada cuando ambos G_{1} y G_{2} son -CH_{2}-CH_{2}-.
Esquema de reacción 6
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Esquema 6
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7 
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El Esquema 6 puede seguirse cuando G_{2} es -O-CH_{2}. En este caso las cetonas (X) pueden prepararse por alquilación de los fenoles correspondientes (XI) con 2-halometilquinolinas, que se obtienen por halogenación de quinaldinas como ha sido descrito en J. Med. Chem. (1992), 35, 3822-3844.
La reacción de alquilación de los fenoles (XI) para dar los compuestos (X) se realiza en presencia de un carbonato alcalino, tal como carbonato de potasio o cesio, o alternativamente preparando en primer lugar la sal del fenol por medio de un alcóxido metálico, hidruro de sodio u otro agente básico. Esta reacción puede efectuarse en una variedad de disolventes, tal como DMF, cetonas alifáticas, etc., en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y 100ºC.
Los fenoles (XI) se preparan a partir de los derivados metoxi correspondientes (XII) por métodos conocidos, tales como tratamiento con ácidos de Lewis como tribromuro de boro o ácidos protónicos, tales como ácido bromhídrico, como se muestra en el Esquema 7a o siguiendo la ruta sintética del Esquema 7b.
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Esquema 7a
8
La reacción de desmetilación de (XII) a (XI) representada en el Esquema 7 puede realizarse en un disolvente halogenado en un intervalo de temperatura de -60ºC a 30ºC (con ácidos de Lewis) o con ácido bromhídrico a 100-150ºC.
Los derivados metoxi (XII) se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo en Synthesis, 1997(1), 113-116; J. Med. Chem., 1995, 38 (3), 496-507; DD 80449 (CA 76, 85803); Arzneim.-Forsch. (1972), 22(1), 133-7.
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Esquema de reacción 7b
Esquema 7b
9
Siguiendo esta ruta sintética los compuestos (XXV) (que pueden ser obtenidos de acuerdo con los descrito en la patente alemana DD 80449; CA 76:85803) se nitran para obtener el correspondiente derivado nitrado (XXVI) con la ayuda de un agente nitrante, por ejemplo con un nitrato alcalino en medio ácido sulfúrico a una temperatura comprendida entre -20 y 25ºC. Los derivados nitrados (XXVI) se reducen a las aminas (XXVII) por ejemplo con cloruro de estaño (II) en ácido acético en un intervalo de temperaturas entre 30 y 120ºC. Las aminas (XXVII) se transforman en los fenoles (XI) a través de las correspondientes sales de diazonio que se obtienen mediante el tratamiento de la amina en medio ácido, por ejemplo ácido acético, con nitrito sódico a temperaturas entre 5 y 40ºC. La descomposición del las sales de diazonio se efectua "in situ" típicamente a la temperatura de reflujo.
Esquema de reacción 8
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Esquema 8
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10 
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La síntesis de (X) cuando G_{2} es diferente de -O-CH_{2}- y G_{1} es -CH_{2}-O- o -CH_{2}-S- se consigue por ciclización del compuesto (XIII), como se representa en la etapa 3 del Esquema de síntesis 8. Los compuestos (XIII) se sintetizan haciendo reaccionar un fenol o tiofenol (XIV) con un haluro de bencilo (XV) como se muestra en la etapa 2 del Esquema 8. Los fenoles o tiofenoles (XIV), se preparan a su vez a partir de las quinaldinas correspondientes por reacción con 4-hidroxi-benzaldehído (XIX) (cuando G_{2} es -CH=CH-) o con cloruro de 4-benciloxibencilo (XX) seguido por desbencilación subsiguiente (cuando G_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-) representada en la etapa 1 del Esquema 8.
Las quinaldinas (XVI) se preparan, a su vez, de acuerdo con J. Heterocycl. Chem (1993), 301(1), 17-21.
En el Esquema 8, la etapa que implica la condensación entre las quinaldinas (XVI) y p-metoxibenzaldehído (XIX) se realiza en xileno y anhídrido acético como agente de condensación, a un intervalo de temperaturas entre 100 y 200ºC, e implica una hidrólisis alcalina posterior del acetato de fenilo formado.
La reacción entre las quinaldinas (XVI) y el cloruro de p-benciloxibencilo (XX) implica la presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio, y se realiza típicamente en THF como disolvente, en un intervalo de temperaturas entre -60ºC y 50ºC.
La reacción subsiguiente implica la alquilación de los fenoles o tiofenoles (XIV) con bromuros de bencilo (XV) y se efectúa en presencia de un carbonato alcalino, tal como carbonato de potasio y cesio, o preparando en primer lugar la sal del fenol por medio de un alcóxido de metal, hidróxido de sodio u otro agente básico. Esta reacción puede efectuarse en una variedad de disolventes, tales como DMF, cetonas alifáticas, etc., en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y 100ºC.
La ciclización de los derivados ácidos (XIII) para obtener las cetonas (X) puede también efectuarse en una variedad de modos, por ejemplo, formando en primer lugar un anhídrido activo con anhídrido trifluoroacético y tratándolo a continuación con un ácido de Lewis, tal como trifluoruro de boro, o por tratamiento directo con un agente de condensación, tal como ácido polifosfórico. La reacción se lleva a cabo en disolventes halogenados o sin disolvente, en un intervalo de temperaturas entre 50ºC y 150ºC.
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Esquema de reacción 9
Esquema 9
11
La síntesis de (III) o (X) cuando G_{2} es -CH=CH- puede conseguirse también por una reacción de acoplamiento entre un derivado halogenado o de trifluorometanosulfonilo (triflato) apropiado (XVII) y una 2-vinil-quinolina (XVIII), como se muestra en el Esquema 9.
La reacción de acoplamiento mostrada en el Esquema 9 se realiza sobre los derivados de bromo que pueden prepararse de acuerdo con los métodos bibliográficos, como los descritos en WO 89/10369, J. Heterocycl. Chem. (1986), 23, 257 o J. Med. Chem. (1995), 38, 496 o sobre los derivados de trifluorometanosulfonilo que pueden prepararse a partir de los derivados de fenol (XI). La reacción de acoplamiento se cataliza con sales de paladio y triarilfosfinas y se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, THF o dioxano, a una temperatura entre 25 y 200ºC.
Esquema de reacción 10
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Esquema 10
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12 
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La síntesis de (X) cuando ambos G_{1} y G_{2} son -CH_{2}-CH_{2}- puede efectuarse por ciclación del compuesto (XXIV) como se ilustra en la etapa 3 del Esquema de síntesis 10. Los compuestos (XXIV) se sintetizan haciendo reaccionar un aldehído (XXII) con un (aza)benzoato de o-metilo (XXIII) como se ilustra en la etapa 2 del Esquema 10. Los aldehídos (XXII) se preparan a partir de las correspondientes quinaldinas (XVI) por reacción con o-clorometilbenzaldehídos (XXI) como se ilustra en la etapa 1 del Esquema 10.
Las quinaldinas (XVI) se preparan a su vez de acuerdo con lo descrito en J. Heterocycl. Chem. (1993), 301(1), 17-21.
En el Esquema 10, la etapa de condensación entre las quinaldinas (XVI) y los o-clorometil benzaldehídos (XXI) se efectúa en presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamina de litio, y se efectúa típicamente usando THF como disolvente, en un intervalo de temperaturas entre -60ºC y 50ºC.
La reacción subsiguiente es la de condensación de los aldehídos (XXII) con un o-metil (aza)benzoato (XXIII) y se efectúa en presencia de anhídrido acético a un temperatura entre 100ºC y 200ºC, típicamente a la temperatura de reflujo.
La ciclización de los derivados ácidos (XXIV) a cetonas (X) puede efectuarse de múltiples formas, por ejemplo, por formación de un anhídrido activo con anhídrido trifluoroacético que luego se trata con un ácido de Lewis como trifluoruro de boro, o también por reacción directa con agente condensante, tal como el ácido polifosfórico. La reacción se efectúa en disolventes halogenados o en ausencia de disolventes en un intervalo de temperaturas entre 50ºC y 150ºC.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 11
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Esquema 11
13
La síntesis de (X) cuando G_{2} es -CH_{2}-CH_{2}- y G_{1} es -NR-CH_{2}- se realiza a través de la ruta sintética mostrada en el Esquema 11.
Los aldehídos (XXVIII) se preparan de acurdo con lo descrito en J. Med.Chem., 1992, 35(21), 3832.
Estos aldehídos se transforman en las correspondientes aminas (XXIX) por alquilación reductora en medio alcohólico (típicamente metanol o etanol) usando borohidruro sódico como agente reductor a una temperatura en el intervalo comprendido entre 5 y 30ºC.
La reacción de las aminas (XXIX) con los ácidos carboxílicos clorados (XXX) en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como clorobenceno en un intervalo de temperaturas comprendido entre 100 y 140ºC conduce a los ácidos carboxílicos (XXXI).
Los ácidos carboxílicos (XXXI) se hacen reaccionar con un agente clorante, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo con o sin disolvente (típicamente un disolvente clorado) a una temperatura comprendida en el intervalo de 10 a 50ºC para obtener los correspondientes cloruros de acilo (XXXII).
Por último, los cloruros de acilo (XXXII) se ciclizan para dar las cetonas (X) con la ayuda de un catalizado ácido de Lewis (típicamente tricloruro de aluminio) en un disolvente habitual de la reacción de Friedel-Crafts, tal como el disulfuro de carbono o un disolvente clorado en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0 y 50ºC.
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Esquema 12
Como se ha dicho, los compuestos de la presente invención pueden existir en dos formas enantiómeras. Los procedimientos descritos en los Esquemas 2 a 4 pueden ser modificados para permitir la síntesis de las formas enantiómeras. La modificación consiste en que se usa un compuesto de mercaptano que tiene un centro quiral para tioeterificar el grupo hidroxilo de los alcoholes tricíclicos (III). El compuesto que tiene un centro quiral tiene la siguiente fórmula general (XXXV)
14
en donde Y' representa un radical como se define en Y en el que uno de los átomos de hidrógeno de uno de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un grupo amino para proporcionar un compuesto que tiene una estereoisomería específica en el átomo de carbono cuyo hidrógeno ha sido reemplazado. El uso del compuesto (XXXV) que tiene un centro quiral permite la preparación de compuestos (II), (V), (VII), (IX) que tienen dos centros quirales: uno en el carbono que lleva el átomo de azufre del sistema de anillos tricíclicos y otro el átomo de carbono quiral del radical Y', como se muestra a continuación:
15
La coexistencia de los dos centros quirales genera cuatro diastereoisómeros diferentes que pueden separarse por técnicas físicas convencionales, tales como cristalización o cromatografía. Después de separación, el grupo amino se separa por desaminación usando técnicas conocidas.
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Esto proporciona los compuestos quirales:
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16 
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Un ejemplo de esta vía de síntesis para el caso en el que Z= COOR_{5} se representa en el Esquema 12. En este caso la desaminación puede efectuarse por desaminación directa del grupo amino con ácido hidroxilamina-O-sulfónico en medio acuoso básico, como se ha descrito en J. Am. Chem. Soc. 1978, 341-2 o con yoduro de samario (II) como se ha descrito en Chem. Commun. 1999, 1065-6. La desaminación puede realizarse también por reducción del derivado diazoico correspondiente por medio de ácido yodhídrico (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1516; J. Chem. Soc. 1954, 3617) o hidruro de tributilestaño (Tetrahedron 2000, 56(38), 7457-7461; Bull. Korean Chem. Soc. 1993, 14(6), 664-5). Otra estrategia consiste en la reducción del derivado diazoico a la hidrazona correspondiente por medio de borohidruro de sodio en un disolvente orgánico, preferiblemente THF, y su posterior reducción del metileno por tratamiento con una base, preferiblemente una amina terciaria como DBU o N-metilmorfolina. El derivado diazoico se prepara a partir del compuesto amínico correspondiente (XXXIII) por tratamiento con un nitrito de alquilo, preferiblemente nitrito de isoamilo, en un disolvente inerte, preferiblemente cloroformo o diclorometano, y en presencia de un ácido orgánico, preferiblemente ácido acético, como se ha descrito en Tetrahedron Lett. 1971, 47, 4495-8. Alternativamente, los derivados amínicos (XXXIII) pueden convertirse en los isonitrilos correspondientes pasando por las formamidas con oxicloruro de fósforo o difosgeno (J. Chem. Research 1982, 79-80; J. Org. Chem. 1972 (37/2), 187-190) y reduciéndose posteriormente con hidruro de tributilestaño como se describe en Synthesis
1980, 68-70.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 12
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17 
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El derivado de L-cisteinilo (XXXIII) se prepara a partir de alcoholes (III) e hidrocloruro de éster etílico de L-cisteína en medio ácido. Esta reacción se efectúa en condiciones muy similares a las descritas para el Esquema de Síntesis I (ácido o anhídrido trifluoroacético o a través del derivado clorado correspondiente). Los diastereoisómeros correspondientes del compuesto (XXXIII) se desdoblan por cristalización en una variedad de disolventes de diferentes polaridades o por cromatografía en columna sobre gel de sílice. La desaminación de ambos isómeros de (XXXIII) transformándose en los enantiómeros (XXXIV) se consigue a través de cualquiera de las vías alternativas antes descritas.
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Actividad farmacológica Protocolo de unión del CysLT1/LTD_{4} (preparación de la membrana de pulmón de cobaya)
Se sacrificaron cobayas y se extrajeron los tejidos del pulmón. Se extrajeron el tejido conjuntivo, la tráquea, los vasos sanguíneos grandes y las vías respiratorias principales y los restantes tejidos, principalmente el parénquima, se homogeneizó en 20 volúmenes de TRIS 10 mM a pH 7,4 que contenía sacarosa 0,25 M, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,25 mM, 155 \mug/ml de bencenocarboxamida, 5 \mug/ml de inhibido de tripsina de soja y 100 \mug/ml de bacitracina (tampón de trabajo), en un ULTRA-TURRAX T25 a 13500 rpm. Se centrifugó el homogeneizado a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El líquido sobrenadante resultante se filtró a través de una tela estéril y se centrifugó más durante 15 minutos a 40000 x g a 4ºC. El sedimento obtenido se volvió a poner en suspensión en 10 volúmenes del tampón de trabajo, se homogeneizó utilizando un Potter (1100 rpm) y se sometió a una etapa de centrifugación final durante 30 minutos a 40000 x g a 4ºC. Este sedimento de membrana se volvió a poner en suspensión por último en 10 volúmenes de TRIS 10 mM y PIPES 10 mM a pH 7,4 y se homogeneizó utilizando un Potter (1100 rpm). Se determinó la concentración de proteínas por el método de BRADFORD utilizando el kit de valoración de proteínas Bio-Rad con BSA como patrón. Se mantuvieron congeladas partes alícuotas de proteínas a -80ºC.
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Valoración de unión de radioligandos
A partir de NEN se obtuvo [^{3}H]LTD_{4} (136,9 Ci/mmol).
Las valoraciones se realizaron en un volumen final de 250 \mul de PIPES 10 mM a pH 7,5 que contenía CaCl_{2} 10 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM, L-cisteína 2 mM, glicina 2 mM y [^{3}H]LTD_{4} 300 pM. La mezcla de valoración contenía también 200 \mug de proteína de membrana de pulmón/pocillo de placa. Se determinó la unión no específica en presencia de zafirlukast 10 \mum.
Las valoraciones se realizaron directamente sobre placas Millipore Multiscreen GF/B humedecidas previamente con 200 \mul/pocillo de tampón de titulación a la temperatura ambiente. Las incubaciones se realizaron durante 30 minutos a la temperatura ambiente con agitación continua. La separación del [^{3}H]LTD_{4} fijado y libre se realizó por filtración a través de las placas que se lavaron a continuación 3 veces con 175 \mul/lavado de TRIS 10 mM que contenía NaCl 100 mM a 4ºC. Las placas se secaron y contaron en un contado de centelleo líquido TRILUX Microbeta de Wallac.
La unión específica representaba habitualmente 80-90% de la unión total.
Los resultados se muestran en la Tabla I.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
18 
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Permeabilidad microvascular inducida por LTD4 en cobayas
A cobayas machos Dunkin-Hartey (450-500 g) en ayunas durante 18 horas se les administraron los compuestos de ensayo por sonda oral 4 horas antes de ser anestesiados con uretano (15%, i.p. 10 ml/kg). Se canuló la vena yugular izquierda con anestesia. Cinco minutos después, se le inyectó intravenosamente colorante azul Evans (40 mg/kg). Después de cinco minutos más, se administró a los animales LTD4 (1 \mug/kg i.v.) para inducir una fuga microvascular en las vías respiratorias. Después de otro período más de cinco minutos, se extrajo sangre a los animales cortándoles el atrio derecho y el lecho vascular se lavó por perfusión de 50 ml de solución salina a través del ventrículo izquierdo a una presión de 150 cm de H_{2}O. A continuación se extrajo la tráquea y se incubó en formamida durante 20 horas a 55ºC para extraer el colorante azul Evans del tejido. Se determinó la permeabilidad microvascular por espectrofotometría óptica a 620 nm del colorante extravasado.
Los resultados se muestran en la Tabla II.
TABLA II
19 
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Los resultados de las Tablas I y II muestran que los compuestos de fórmula (I) son potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por consiguiente útiles en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición del LTD4, tales como asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obstrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con otros fármacos que se sabe que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, en combinación con triptanos o inhibidores de COX-2 en el tratamiento de la jaqueca; con antagonistas H1 en el tratamiento de trastornos alérgicos, tales como rinitis o urticaria; o con inhibidores de PDE IV en el tratamiento de trastornos alérgicos, asma u obstrucción pulmonar crónica.
Por consiguiente, otra realización de la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, así como un método para tratar un sujeto afectado de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de LTD4, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado(a) con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso, de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si se realiza más dilución antes de su aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan de forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de la invención son muy conocidos per se y los excipientes actuales utilizados dependen entre otros del método deseado de administrar las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden tomar forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, polvos secos para inhalación o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, asociados con agua, junto con un agente de puesta en suspensión y un agente de aromatización.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no liofilizadas y que pueden disolverse en medio acuoso exento de pirógeno u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las composiciones para administración tópica pueden tomar forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo todas el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden obtenerse por métodos muy conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10-600 mg de principio activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
La presente invención se ilustrará además por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo como ilustración y no están realizados de forma que limiten la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H se realizaron con un espectrómetro Varian Gemini 200. Los puntos de fusión se tomaron utilizando un aparato Perkin Elmer DSC-7. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min y a continuación 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre las dos inyecciones fue 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 microlitros. Los cromatogramas por detección con diodos se registraron a 210 nM.
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Etapa 1
7-Metoxi[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona 
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20 
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Este compuesto se sintetizó como se ha descrito en Synthesis, 1997, 113-116.
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Etapa 2
7-Hidroxi[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona 
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21 
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Una solución de 9,7 ml (25,7 g; 0,10 mol) de tribromuro de boro en 125 ml de diclorometano se enfrió a -60ºC. Una solución de 10,0 g (41,45 mmol) del producto de la etapa 1 en 40 ml de diclorometano se vertió gota a gota con agitación. Una vez que se completó la adición, se dejó que el sistema alcanzara la temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante 16 h y se añadieron cuidadosamente 125 ml de agua. El pH se ajustó a 5 con NaOH 8 N. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 8,2 g (87%) de un sólido pardo, suficientemente puro para continuar con la síntesis.
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Etapa 3
6,7-Difluoro-2-metilquinolina 
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22 
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25,0 g de 3,4-difluoroanilina se disolvieron en 120 ml de 2-butanol. Se añadieron lentamente 50 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en 2-butanol se añadieron y a continuación también se añadieron 47,6 g (0,1936 mol) de p-cloranilo. Con buena agitación y a temperatura de reflujo (100-110ºC) se vertió gota a gota lentamente una solución de 19,4 ml (0,236 mol) de crotonaldehído en 45 ml de butan-2-ol (aproximadamente 2 h). El conjunto se llevó a reflujo durante dos horas más y a continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió con THF en exceso y se filtró y lavó completamente con THF hasta que el filtrado parecía que era incoloro. El sólido así obtenido se disolvió en agua, se separaron por filtración algunas impurezas sólidas y se lavó con éter etílico. La capa acuosa se volvió ligeramente alcalina con una solución de NaOH 2N y a continuación se extrajo con éter dietílico. La capa etérea se secó y trató con carbón poco decolorante. Después de evaporación se obtuvo un sólido blanco (22,7 g, 65%).
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Etapa 4
2-(Bromometil)-6,7-difluoroquinolina 
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23 
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Se disolvieron 26,7 g de 6,7-difluoro-2-metilquinolina en 300 ml de acetato de etilo. A continuación se añadieron 26,6 g de N-bromosuccinimida y una pequeña cantidad de peróxido de benzoílo. El conjunto se llevó a reflujo con un baño de calentamiento a 90ºC durante 16 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se filtró y desechó. Los líquidos madres se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo se cristalizó en éter etílico/éter de petróleo. Se obtuvieron 18,6 g de derivado de bromo (49%).
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Etapa 5
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona 
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Se añadió una suspensión de 5,4 g (23,76 mmol) del producto de la etapa 2 en 20 ml de MeOH a 4,6 ml (23,76 mmol) de una solución al 30% p/v de metóxido de sodio en metanol. La solución así obtenida se evaporó hasta sequedad y se disolvió en 100 ml de DMF. Se añadieron 6,1 g (23,76 mmol) del producto de la etapa 4 en una porción y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, concentró y cristalizó en éter dietílico. Se obtuvieron 7,0 g de un sólido blanco (73%).
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Etapa 6
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-ol 
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25 
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Una suspensión de 5,4 g (13,35 mmol) del producto de la etapa 5 en 90 ml de THF y 30 ml de metanol se agitó con enfriamiento externo en un baño de hielo. Se añadieron 0,55 g (14,4 mmol) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. Una vez que hubo terminado la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se evaporó y se añadieron 100 ml de agua. El sistema se agitó durante 30 minutos y el sólido se filtró y lavó totalmente con agua. Una vez secado, el sólido pesaba 5,3 g (97%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 5,25 (sist. AB, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,79 (d, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,05-7,23 (m, 3H); 7,51-7,70 (m, 2H); 7,78-7,90 (m, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,44 (d, 1H).
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Etapa 7
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico 
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26 
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5,3 g (13,04 mmol) del producto de la etapa 6 se pusieron en suspensión en 100 ml de diclorometano. Se añadieron 45,25 ml (66,97 g; 587 mmol) de ácido trifluoroacético (el sólido se disuelve) y después 2,27 ml (2,76 g; 26,05 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico. El conjunto se agitó durante 16 h, se añadió agua en exceso y la capa orgánica se lavó completamente con agua, con una solución 0,5 N de NaHCO_{3} y más agua. La capa orgánica se secó, se evaporó parcialmente y se añadió éter etílico para cristalizar el producto. Se obtuvieron 5,5 g (85%) de producto puro.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,60-2,83 (m, 4H); 5,05-5,78 (sist. AB, 2H); 5,01(s, 1H); 5,38 (s, 2H); 6,90-6,98 (m, 3H); 7,26-7,37 (m, 1H); 7,55-7,80 (m, 3H); 7,85-7,98 (m, 1H); 8,18-8,22 (m, 1H); 8,51-8,56 (m, 1H).
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Ejemplo 2 Preparación del ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acé-tico
Etapa 1
{(7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acetato de etilo 
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27 
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2,1 g (5,2 mmol) del compuesto del ejemplo 1, etapa 6, se pusieron en suspensión en 20 ml de diclorometano. Se añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución resultante se enfrió a 0ºC y a continuación se añadieron 1,14 ml (1,25 g; 10,4 mmol) de mercaptoacetato de etilo. El conjunto se agitó a 0ºC durante 2 h y se añadió suficiente solución saturada de Na_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a una cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se obtuvieron 1,13 g (43%) del éster correspondiente.
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Etapa 2
Ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético 
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28 
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Se disolvieron 1,13 g del producto de la etapa 1 en una mezcla de 10 ml de EtOH y 10 ml de THF. Se añadieron 2 ml de NaOH 2N y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió HCl 2N hasta neutralidad. Se añadió más agua y el producto se extrajo con diclorometano. Después de cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10 se obtuvieron 0,88 g (83%) del producto.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,25 (s, 2H); 4,98-5,85 (sist. AB, 2H); 5,16 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 6,96-8,42 (m, 10H).
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Ejemplo 3 Preparación del ácido {(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Etapa 1
7-Cloro-6-fluoro-2-metilquinolina
29
Este compuesto se preparó de acuerdo con J. Het. Chem. 30, 17 (1993).
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Etapa 2
2-(Bromometil)-7-cloro-6-fluoroquinolina
30
Se disolvieron 26,8 g del producto de la etapa 1 en 300 ml de acetato de etilo. Se añadieron 24,4 g de N-bromosuccinimida y un poco de peróxido de benzoílo, y la mezcla se llevó a reflujo a 90ºC (temperatura del baño) durante 16 h. Cuando la solución alcanzó la temperatura ambiente se lavó con agua, se secó y concentró hasta un volumen pequeño. El sólido cristalizado se filtró y lavó con éter etílico/éter de petróleo 1:1. Pesaba 16,2 g. Los líquidos madres se concentraron y sometieron a una cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano. Se obtuvo una cantidad adicional de 3,5 g del producto (rendimiento global: 52%).
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Etapa 3
7-[(7-Cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona
31
Este compuesto se sintetizó utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1, Etapa 5, pero sustituyendo la 2-(bromometil)-6,7-difluoroquinolina por la 2-(bromometil)-7-cloro-6-fluoroquinolina. El rendimiento en este caso fue 68%.
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Etapa 4
7-[(7-Cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-ol
32
Este compuesto se sintetizó utilizando el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1, etapa 6, pero sustituyendo la 7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona por la 7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona. El rendimiento fue 91%.
Etapa 5
{(7-[(7-Cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acetato de etilo
33
Se pusieron en suspensión 2,19 g (5,2 mmol) del compuesto de la etapa 4 en 20 ml de diclorometano. Se añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 2,85 ml (3,12 g; 26 mmol) de mercaptoacetato de etilo. El conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se añadió suficiente solución saturada de Na_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se obtuvieron 1,74 g (64%) del éster correspondiente.
Etapa 6
Ácido {(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
34
A partir del producto obtenido en la etapa 5 y utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, etapa 2, se obtuvo el ácido correspondiente con un rendimiento de 66%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,32 (s, 2H); 4,99-5,73 (sist. AB, 2H); 5,16 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 6,92-6,97(m, 2H); 7,05-7,07 (m, 1H); 7,22-7,26 (m, 1H); 7,56-7,59 (m, 1H); 7,70-7,76 (m, 2H); 8,15-8,20 (m, 2H); 8,42-8,44 (m, 1H).
Ejemplo 4 Preparación del ácido 3-{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Etapa 1
3-{(7-[(7-Cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoato de etilo
35
2,19 g (5,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 3, etapa 4, se pusieron en suspensión en 20 ml de diclorometano. Se añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución resultante se enfrió a 0ºC y a continuación se añadieron 3,30 ml (3,48 g; 26 mmol) de 3-mercaptopropanoato de etilo. El conjunto se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h y se añadió suficiente solución saturada de Na_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se obtuvieron 1,95 g (70%) del éster correspondiente.
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Etapa 2
Ácido 3-{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-co 
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36
A partir del producto obtenido en la etapa 1 y utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, etapa 2, se obtuvo el ácido correspondiente con un rendimiento de 82%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,57-2,75 (m, 4H); 5,00-5,72 (sist. AB, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 6,86-7,01 (m, 3H); 7,15-7,19 (m, 1H); 7,48-7,51 (m, 1H); 7,61-7,67 (m, 2H); 8,08-8,18 (m, 2H); 8,44-8,47 (m, 1H).
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Ejemplo 5 Preparación del ácido [{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Etapa 1
3-(Bromometil)benzoato de metilo 
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Se llevó a reflujo durante 5 h una mezcla de 5,5 g (36 mmol) de 3-metilbenzoato de metilo, 7,1 g (39,5 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,44 g (1,8 mmol) de peróxido de benzoilo en 75 ml de Cl_{4}C. El sólido se filtró y lavó con Cl_{4}C. Los líquidos madres se concentraron y se obtuvo un sólido amarillo que era esencialmente el producto monobromado. Se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Etapa 2
Ácido 3-(mercaptometil)benzoico 
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38
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con Gazz. Chim. Ital., 1969, 99 (12), 1306.
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Etapa 3
Ácido [{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
39
Este compuesto se preparó con un rendimiento de 96% de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 7, sustituyendo el ácido 3-mercaptopropanoico por el ácido 3-(mercaptometil)benzoico. La purificación final, en este caso, se consiguió por medio de cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/AcOEt 90:10.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,66 (sist. AB, 2H); 5,01-5,76 (sist. AB, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,31 (sist. AB, 2H); 6,77-6,78 (m, 1H); 6,91-6,95 (m, 1H); 7,05-7,08 (m, 1H); 7,17-7,21 (m, 1H); 7,35-7,59 (m, 4H); 7,68-7,71 (m, 1H); 7,83-7,89 (m, 1H); 7,97-8,01 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,16-8,19 (m, 1H); 8,43-8,45 (m, 1H).
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Ejemplo 6 Preparación del ácido [{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
40
Este compuesto se preparó con un rendimiento de 85% a partir del compuesto del Ejemplo 3, etapa 4, y utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, etapa 3 (Esquema 6).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,59 (s, 2H); 5,00-5,75 (sist. AB, 2H); 4,63 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 6,76-6,77 (m, 1H); 6,91-6,95 (m, 1H); 7,05-7,08 (m, 1H); 7,19-7,24 (m, 1H); 7,40-7,56 (m, 4H); 7,70-7,72 (m, 1H); 7,96-8,02 (m, 2H); 8,16-8,19 (m, 2H); 8,41-8,43 (m, 1H).
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Ejemplo 7 Preparación del ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ciclopropil-acético
Etapa 1
[1-Mercaptometil)ciclopropil]acetato de metilo
41
Este compuesto se preparó de acuerdo con Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5 (3), 286.
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Etapa 2
Ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ciclo-propil-acético 
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42 
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Este compuesto se sintetizó con un rendimiento de 25% a partir del producto descrito en el Ejemplo 1, etapa 6, y de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapas 1 y 2.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 0,40-0,53 (m, 2H); 0,58-0,68 (m, 2H); 2,32-2,55 (sist. AB, 2H); 2,70-2,78 (sist. AB, 2H); 4,75 (s, 1H); 5,00-5,69 (sist. AB, 2H); 5,37-5,44 (sist. AB, 2H); 6,88-6,91 (m, 2H); 7,01-7,04 (m, 1H); 7,12-7,16 (m, 1H); 7,56-7,62 (m, 2H); 7,67-7,70 (m, 1H); 7,96-8,02 (m, 1H); 8,18-8,21 (m, 1H); 8,42-8,44 (m, 1H).
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Ejemplo 8 Preparación del ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-2,2-dimetilpropanoico
Etapa 1
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43 
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Se pusieron en suspensión 0,25 g (0,621 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 6, en 5 ml de diclorometano. Se añadieron 2,17 ml (3,21 g; 28,18 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 0,46 g (3,1 mmol) de 3-mercapto-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 h se añadió suficiente solución saturada de Na_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 95/5. Se obtuvieron 0,147 g (43%) del éster correspondiente, que se disolvió en 5 ml de etanol. Se añadió 1 ml de NaOH 1N y el sistema se agitó durante 16 h. Se añadió más agua y el producto se extrajo con diclorometano. Después de cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10 se obtuvieron 0,08 g (59%) del producto.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 1,28 (s, 6H); 2,52-2,84 (sist. AB, 2H); 4,90 (s, 1H); 4,98-5,75 (sist. AB, 2H); 5,34 (s, 2H); 6,83-6,90 (m, 3H); 7,10-7,19 (m, 1H); 7,50-7,67 (m, 3H); 7,85-7,98 (m, 1H); 7,10-7,19 (m, 1H); 8,41-8,44 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 9 Preparación del ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-3-metilbutanoico
Etapa 1
Ácido 3-mercapto-3-metilbutanoico
44
Este compuesto se preparó de acuerdo con J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1215.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-3-metilbuta-noico
45
Este compuesto se prepara con un rendimiento de 69% de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa 7.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 1,29 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 2,58 (s, 2H); 4,96-5,70 (sist. AB, 2H); 5,06 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,85-6,89 (m, 1H); 6,97-7,03 (m, 2H); 7,09-7,13 (m, 1H); 7,53-7,68 (m, 3H); 7,87-7,94 (m, 1H); 8,13-8,16 (m, 1H); 8,41-8,43 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Preparación del ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Etapa 1
Ácido 2-[(4-bromofenoxi)metil]nicotínico 
\vskip1.000000\baselineskip
46
Se trataron 32 g (185 mmol) de 4-bromofenol en metanol con 33,32 g (185 mmol) de solución al 30% de metóxido de sodio en metanol. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con 5,0 g (37,00 mmol) de furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (preparada de acuerdo con Synthesis, 1997, 113-116). El sistema se agitó a 165ºC durante 30 minutos (al principio la mezcla funde y después solidifica). Una vez a la temperatura ambiente, el sólido se disolvió en agua en exceso, se ajustó a pH 7-8 con HCl 2N y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH 5-6 con más HCl 2N y el sólido que precipita se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento fue 6,6 g (58%).
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Etapa 2
7-Bromo[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona
47
6,6 g (22,75 mmol) del producto de la etapa anterior se agitaron con 132 g de PPA a 165ºC durante 8 h. La mezcla se vertió sobre hielo/agua y se alcalinizó con NaOH 8N. El sólido se filtró, lavó con agua y secó. Rendimiento 3,0 g (48%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
7-Bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-ol
48
Se disolvieron 0,4 g (1,37 mmol) del producto de la etapa anterior en 8 ml de THF más 4 ml de MeOH. La solución se agitó a 5ºC y se añadieron en porciones 0,064 g (1,68 mmol) de borohidruro de sodio. El sistema se agitó 2 h a la temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se agitó con agua, se filtró y secó. Rendimiento 0,37 g (92%).
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Etapa 4
6,7-Difluoro-2-vinilquinolina
49
Este compuesto se sintetizó con un rendimiento global de 34% de acuerdo con J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405, pero a partir del producto del Ejemplo 1, etapa 3.
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Etapa 5
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-ol
50
0,37 g (1,26 mmol) del derivado bromado de la etapa 3 se mezclaron con 0,27 g (1,41 mmol) del derivado de vinilo de la etapa 4, 8,5 mg (0,0378 mmol) de acetato de paladio y 36,2 mg (0,118 mmol) de tri(o-tolil)fosfina en 2,5 ml de DMF. La solución se desgasificó y enfrió con un baño de hielo. En una atmósfera de nitrógeno se vertió gota a gota en la solución de 0,27 ml (0,196 g; 1,937 mmol) de N,N,N-trietilamina en 1,2 ml de DMF. El conjunto se agitó a 100ºC durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 4 ml de agua y el sólido se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento fue 0,5 g (98%).
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Etapa 6
Ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
51
Una mezcla de 0,20 g (0,49 mmol) del producto de la etapa anterior, 0,087 ml (0,105 g; 1,0 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico y 1,15 ml (1,698 g; 14,91 mmol) de ácido trifluoroacético en 4 ml de diclorometano se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se evaporaron a la temperatura ambiente, el residuo se repartió en acetato de etilo/agua y la capa orgánica se lavó con un poco de solución 1M de hidrogenocarbonato de sodio. La solución se secó, concentró y el residuo se agitó con éter etílico y se filtró dando 0,16 g (65%) del producto.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,56 (d, 2H); 2,65 (d, 2H); 5,00-6,03 (sist. AB, 2H); 5,38 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,35-7,43 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,62-7,97 (m, 6H); 8,36 (d, 1H); 8,51-8,52 (m, 1H); 12,34 (s, 1H).
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Ejemplo 11 Preparación del ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ciclopropil-acético
Etapa 1
Ácido [1-mercaptometil)ciclopropil]acético
52
Este compuesto se preparó de acuerdo con la patente de EE.UU. 5.523.477 (1996).
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Etapa 2
Ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ci-clopropil-acético
53
A partir de 0,2 g del producto del Ejemplo 10, etapa 5, y de acuerdo con la etapa 6 del mismo Ejemplo, se preparó este compuesto con un rendimiento de 25%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 0,39-0,46 (m, 4H); 2,25 (s, 2H); 2,56-2,80 (sist. AB, 2H); 5,00-6,07 (sist. AB, 2H); 5,25 (s, 1H); 6,99 (d, 1H)); 7,34-7,40 (m, 2H); 7,62-7,99 (m, 7H); 8,36 (d, 1H); 8,48-8,50 (m, 1H); 11,95-12,30 (b, s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Preparación del ácido {(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
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A partir de 0,2 g del producto del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,09 g del ácido mercaptoacético, y de acuerdo con la etapa 6 del mismo ejemplo, se preparó este compuesto con un rendimiento de 43%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 3,30 (s, 2H); 5,01-6,04 (sist. AB, 2H); 5,39 (s, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,34-7,43 (m, 2H); 7,64-7,93 (m, 7H); 8,35-8,38 (m, 1H); 8,51-8,52 (m, 1H); 12,67 (s, 1H).
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Ejemplo 13 Preparación de la 7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
Etapa 1
Etanotioato de S-(2-ciano-etilo) 
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55 
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Una mezcla de 3,13 ml (3,33 g; 43,79 mmol) de ácido S-etanotioico y 2,9 ml (3,59 g; 67,81 mmol) de acrilonitrilo se enfrió en un baño de hielo. Se vertieron gota a gota con agitación 0,20 ml (0,27 g; 2,72 mmol) de N,N,N-trietilamina (reacción exotérmica). El sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h y se repartió entre éter etílico/pentano 1:1 y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró dando 4,73 g (93%) de un producto en bruto, que se utilizó sin purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Etanotioato de S-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etilo] 
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56 
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Se agitaron a 110ºC durante 3 h 1,55 g (9,00 mmol) del compuesto anterior y 6 g (18,0 mmol) de azidotributilestaño. El residuo se repartió entre pentano y NaHCO_{3} al 4%. La capa acuosa se lavó con pentano, se acidificó con HCl 6N y se saturó con NaCl. El producto se extrajo con acetato de etilo, que se lavó con agua, se secó y se concentró. El rendimiento del producto en bruto fue 0,64 g (31%).
\newpage
Etapa 3
2-(2H-Tetrazol-5-il)-etanotiol
57
Una mezcla de 0,56 g (4,30 mmol) del compuesto de la etapa anterior, 28 ml de metanol y 2,8 ml de metanol saturado con HCl se llevó a reflujo durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación (contenía una pequeña cantidad del derivado ditiano correspondiente).
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Etapa 4
7-[(E)-2-(6,7-Difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
58
Una mezcla de 0,26 g (0,64 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,17 g (1,30 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 2,23 ml de ácido trifluoroacético se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la solución y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución al 4% de NaHCO_{3}. Después de lavar la capa orgánica con agua se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 40:8:1. El rendimiento fue 0,065 g (20%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,70-2,75 (m, 2H); 3,08-3,14 (m, 2H); 4,94-6,00 (sist. AB, 2H); 5,18 (s, 1H); 6,83-6,99 (m, 2H); 7,22-8,15 (m, 9H); 8,34-8,50 (m, 1H).
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Ejemplo 14 Preparación de la 1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
Etapa 1
[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)etanamina
59
Una mezcla de 0,20 g (0,49 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,113 g (1,0 mmol) de hidrocloruro de 2-aminoetanotiol en 1,72 ml de ácido trifluoroacético se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se concentró, se añadió NaOH 2N hasta pH básico y el producto se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, dando 0,23 g de residuo, que se utilizó per se en la siguiente etapa.
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Etapa 2
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
60
0,13 g (0,28 mmol) del producto procedente de la etapa anterior se disolvieron en 25 ml de diclorometano. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 0,080 ml (0,057 g; 0,57 mmol) de N,N,N-trietilamina y 0,046 ml (0,077 g; 0,28 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico. Después de 1 h en el baño de hielo y 1 h a la temperatura ambiente, la solución se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con cloroformo/metanol 97:3. El rendimiento fue 0,048 g (28%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,60 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 4,73 (s, 1H); 4,95-5,93 (sist. AB, 2H); 6,76-6,96 (m, 2H); 7,13-7,32 (m, 4H); 7,46-7,90 (m, 4H); 8,07 (s, 1H); 8,51-8,52 (m, 1H).
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Ejemplo 15 Preparación de la 1,1,1-trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
Etapa 1
2-({7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)etanamina
61
A partir del producto del Ejemplo 1, etapa 6, y utilizando el método del Ejemplo 14, etapa 1, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 76%.
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Etapa 2
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)etil]metanosulfonamida
62
A partir del producto de la etapa 6 anterior y utilizando el método del Ejemplo 14, etapa 2, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 61%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,56-2,71 (m, 2H); 3,13-3,32 (m, 2H); 4,78 (s, 1H); 4,94-5,63 (sist. AB, 2H); 5,29 (s, 2H); 6,87-6,93 (m, 2H); 7,03-7,06 (m, 1H); 7,14-7,19 (m, 1H); 7,27 (b, s, 1H); 7,51-7,64 (m, 3H); 7,76-7,83 (m, 1H); 8,10-8,13 (m, 1H); 8,41-8,43 (m, 1H).
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Ejemplo 16 Preparación del ácido 3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoico
Etapa 1
3-[(4-Bromofenoxi)metil]-piridina
63
Una mezcla de 12,75 g (77,73 mmol) de hidrocloruro de 3-(clorometil)piridina, 13,45 g (77,73 mmol) de 4-bromofenol y 27,6 g (200 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de metiletilcetona se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h y a 60ºC durante 4 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La capa etérea se lavó con NaOH 2N y agua, y se secó y concentró. El aceite resultante (12,9 g, rendimiento 49%) solidificó por enfriamiento.
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Etapa 2
1-Óxido de 3-[(4-bromofenoxi)metil]piridina
64
12,02 g (45,50 mmol) del compuesto procedente de la etapa anterior se disolvieron en 40 ml de diclorometano. Se vertió gota a gota una solución de 11,15 g (49,7 mmol) de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico al 77% en 100 ml de diclorometano y el conjunto se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en NaOH 2N y un poco de éter dietílico. La capa acuosa se extrajo a continuación con diclorometano, que se secó y concentró, proporcionando 12,1 g de un sólido (rendimiento 95%).
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Etapa 3
3-[(4-Bromofenoxi)metil]piridina-2-carbonitrilo
65
Se pusieron en suspensión 12,1 g (43,2 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de tolueno. Bajo atmósfera inerte, se añadieron 6,9 ml (5,13 g; 51,8 mmol) de cianuro de trimetilsililo y 3,98 ml (4,64 g; 43,2 mmol) de cloruro de dimetilcarbamilo y el sistema se agitó a 60ºC durante 20 h. Se añadió éter dietílico y la solución se lavó con K_{2}CO_{3} 1N y agua. La capa orgánica se secó y concentró dando un aceite que se cristalizó en etanol. Rendimiento 10,1 g (81%).
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Etapa 4
9-Bromo[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11(5H)-ona 
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66 
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Se disolvieron 5,0 g (17,3 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 25 ml de ácido trifluorometanosulfónico y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo/agua y se añadió un exceso de ácido clorhídrico concentrado. El sólido se filtró, lavó con agua y puso en suspensión en NaOH 1N. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el sólido se filtró y lavó con agua. El rendimiento del compuesto del epígrafe fue 3,9 g (77%).
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Etapa 5
9-Bromo-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-ol 
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67 
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3,9 g (13,4 mmol) del producto de la etapa anterior se disolvieron en 78 ml de THF y 39 ml de metanol. El sistema se enfrió en un baño de hielo y se añadieron en pequeñas porciones 0,62 g (16,3 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 h, se eliminaron los disolventes a vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La capa etérea se lavó con agua, se secó y concentró. Así se obtuvieron 2,9 g (rendimiento del 73%) del compuesto del epígrafe.
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Etapa 6
9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-ol 
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68 
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Una mezcla de 0,37 g (1,26 mmol) del producto de la etapa anterior, 0,27 g (1,41 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 4, 0,0085 g (0,037 mmol) de acetato de paladio (II) y 0,0362 g (0,12 mmol) de tri(o-tolil)fosfina en 2,5 ml de dimetilformamida se agitó en atmósfera inerte. Enfriando externamente con hielo, se vertió gota a gota una solución de 0,27 ml (0,19 g; 1,9 mmol) de N,N,N-trietilamina en 1,2 ml de dimetilformamida. El conjunto se agitó en un baño a 100ºC durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se añadieron 4 ml de agua. El precipitado se filtró, lavó con agua y se secó. El rendimiento del producto del epígrafe fue 0,5 g (98%).
\newpage
Etapa 7
Ácido 3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoi-co 
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69
Se disolvieron 0,3 g (0,74 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 3 ml de ácido trifluoroacético. Se añadieron 0,066 ml (0,080 g; 0,75 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico y el sistema se llevó a reflujo en una atmósfera inerte durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético 20:10:0,2. El rendimiento del producto del epígrafe fue 0,085 g (23%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,64-2,76 (m, 4H); 5,10-6,01 (sist. AB, 2H); 5,40 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,37-7,45 (m, 2H); 7,59,7,61 (d, 1H); 7,76,7,99 (m, 6H); 8,34-8,37 (m, 1H); 8,49-8,50 (m, 1H).
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Ejemplo 17 Preparación del ácido 3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoico
Etapa 1
Furo[3,4-b]piridin-7(5H)-ona 
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70
Este compuesto se preparó de acuerdo con J. Med. Chem. 1995, 38, 496-507.
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Etapa 2
Ácido 3-[(4-metoxifenoxi)metil]piridin-2-carboxílico 
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71
Se pusieron en suspensión 14,77 g (119 mmol) de 4-metoxifenol en 50 ml de metanol. Se añadieron 22,6 ml (119 mmol) de una solución al 30% de metóxido de sodio en metanol. La solución se concentró hasta sequedad y se añadieron 24,1 g (178 mmol) de la lactona de la etapa anterior, 12 g de cloruro de sodio y 300 ml de xileno (mezcla de isómeros, calidad disolvente). El conjunto se llevó a reflujo durante 2 h. Una vez a la temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó con éter etílico y se disolvió en NaOH 0,2N. El sólido se filtró y el filtrado se hizo ligeramente ácido (pH 5) con HCl 2N. El sólido se filtró, se lavó con agua y secó. El rendimiento fue 24,1 g (52%).
\newpage
Etapa 3
3-[(4-Metoxifenoxi)metil]piridin-2-carboxamida
72
Se disolvieron 2,0 g (7,7 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de diclorometano. Se añadieron 1,26 g (7,7 mmol) de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol y el sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertieron gota a gota 35 ml de NH_{3} en solución saturada de etanol y se continuó la agitación durante una noche. El disolvente se evaporó, se añadió agua al residuo y el sólido se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento del producto del epígrafe fue 1,5 g (75%).
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Etapa 4
3-[(4-Metoxifenoxi)metil]piridin-2-carbonitrilo
73
Se disolvieron 0,6 g (2,3 mmol) del producto de la etapa anterior en 25 ml de diclorometano. Se añadieron 0,4 ml (0,29 g; 2,8 mmol) de N,N,N-trietilamina y 0,4 ml (0,59 g; 5,2 mmol) de ácido trifluoroacético y el sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución se lavó con agua, NaHCO_{3} diluido, más agua y se secó y concentró. El residuo se cristalizó en éter dietílico/éter diisopropílico. El rendimiento del compuesto del epígrafe fue 0,56 g (100%).
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Etapa 5
9-Metoxi[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11(5H)-ona
74
Se disolvieron 0,55 g (2,2 mmol) del compuesto anterior en 4 ml de ácido trifluorometanosulfónico y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió en hielo en exceso y el sistema se hizo alcalino con NaOH 8N. El producto se extrajo con éter dietílico, que se secó y concentró. El residuo se recogió con éter diisopropílico y se filtró. El rendimiento fue 0,4 g (72%).
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Etapa 6
9-Hidroxi[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11(5H)-ona
75
Se pusieron en suspensión 0,9 g (3,7 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 18 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% y el sistema se agitó a 125ºC durante 3,5 h. El sistema se hizo alcalino con NaOH 8N, el sólido se filtró y el filtrado se hizo ácido con ácido acético. El sólido amarillo se filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento fue 0,8 g (94%).
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Etapa 7
9-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi][1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11(5H)-ona
76
A partir del compuesto anterior y el compuesto del Ejemplo 1, etapa 4, y de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa 5, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 98%.
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Etapa 8
9-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-ol
77
A partir del compuesto anterior y de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa 6, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 85%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 5,12-5,63 (sist. AB, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,78 (s, 1H); 6,11 (b, s, 1H); 6,79-6,98 (m, 2H); 7,12-7,19 (m, 1H); 7,31-7,42 (m, 1H); 7,63-7,83 (m, 2H); 8,00-8,18 (d, 2H); 8,39-8,42 (d, 2H).
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Etapa 9
Ácido 3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoico
78
Se disolvieron 0,3 g (0,73 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 3 ml de ácido trifluoroacético. Se añadieron 0,15 ml (0,18 g; 1,72 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico y el conjunto se agitó a 45ºC durante 5 h. Se concentró la solución y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} al 4%, solución al 1% de ácido cítrico, más agua y se secó y concentró. El compuesto del epígrafe se cristalizó en diclorometano. El rendimiento fue 0,18 g (49%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,63-2,73 (m, 4H); 4,97-5,75 (sist. AB, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,76 (s, 1H); 6,82-6,95 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,36-7,40 (m, 1H); 7,72-7,77 (m, 2H); 8,01-8,14 (m, 2H); 8,43-8,46 (m, 2H).
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Ejemplo 18 Preparación del ácido 1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio]metil}ciclopropil-acético 
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79 
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Se disolvieron 0,25 g (0,61 mmol) del compuesto del Ejemplo 17, etapa 8, en 2,5 ml de ácido trifluoroacético. Se añadieron 0,18 g (1,23 mmol) del producto del Ejemplo 7, etapa 1, y el conjunto se agitó a 45ºC durante 36 h. Se concentró la solución y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} al 4%, disolución al 1% de ácido cítrico, más agua y se secó y concentró. El compuesto del epígrafe se cristalizó en diclorometano/éter dietílico. El rendimiento fue 0,17 g (52%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 0,24-0,56 (m, 4H); 2,10-2,32 (sist. AB, 2H); 2,62 (s, 2H); 4,95-5,78 (sist. AB, 2H); 5,17 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 6,81-6,84 (m, 1H); 6,91-6,94 (m, 1H); 7,06-7,07 (m, 1H); 7,69-7,76 (m, 2H); 8,00-8,13 (m, 2H); 8,40-8,44 (m, 2H); 12,02 (s, 1H).
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Ejemplo 19 Preparación de la 7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
Etapa 1
({7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il}tio)acetonitrilo 
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80 
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Una mezcla de 0,3 g (0,74 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 6, y 0,3 g (0,74 mmol) de reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano) en 30 ml de tolueno se llevó a reflujo durante 15 minutos. La solución se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo se disolvió en 25 ml de diclorometano y 0,07 g (0,93 mmol) de cloroacetonitrilo y se añadieron 0,14 ml (0,10 g; 1,0 mmol) de N,N,N-trietilamina. El conjunto se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, se secó, se concentró y se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol 98:2. El rendimiento del producto del epígrafe fue 0,12 g (35%).
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Etapa 2
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
81
Se calentaron a 110ºC durante 2 h 0,12 g (0,26 g) del compuesto anterior y 0,17 g (0,5 mmol) de azidotributilestaño. El residuo se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 40:8:1. El rendimiento fue 0,08 g (60%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,90 (s, 2H); 4,85 (s, 1H); 4,98-5,64 (sist. AB, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,90-6,87 (m, 2H); 6,99-7,02 (m, 1H); 7,14-7,18 (m, 1H); 7,53-7,66 (m, 3H); 7,79-7,85 (m, 1H); 8,14-8,17 (d, 1H); 8,44-8,47 (m, 1H).
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Ejemplo 20 Preparación de la 7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
82
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 19, sustituyendo el cloroacetonitrilo por el 3-cloropropanonitrilo con rendimientos del 30% y 70%, respectivamente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,65-3,12 (m, 2H); 2,81-2,85 (m, 2H); 4,71 (s, 1H); 5,03-5,69 (sist. AB, 2H); 5,33 (s, 2H); 6,80-6,81 (m, 1H); 6,87-6,91 (m, 1H); 7,03-7,06 (m, 1H); 7,15-7,19 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 3H); 7,80-7,86 (s, 1H); 8,14-8,17 (s, 1H); 8,45-8,46 (s, 1H).
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Ejemplo 21 Preparación del ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
Etapa 1
11-Metil-10,11-dihidro-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ona
83
Este compuesto se prepara de acuerdo con lo descrito en DD 80449.
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Etapa 2
11-Metil-7-nitro-10,11-dihidro-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ona 
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84 
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Se disolvió 1,0 g (4,46 mmol) del producto de la etapa 1 en 35 ml de ácido sulfúrico concentrado. Manteniendo el sistema a una temperatura entre -5 y -10ºC se añadió en porciones y agitando 0,45 g (4,28 mmol) de nitrato potásico. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a dicha temperatura y se conservó en frigorífico durante 48 h. La solución se vertió sobre hielo, se basificó con amoníaco acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílice eluyendo hexano/acetato de etilo 7:3. Rendimiento: 0,36 g (32%).
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Etapa 2
7-Amino-11-metil-10,11-dihidro-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ona 
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85 
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Se disolvieron 0,26 g (0,96 mmol) del compuesto anterior en 5,2 ml de ácido acético y la solución se calentó a 90ºC. Se añadieron 0,78 g (3,45 mmol) de cloruro de estaño (II) en pequeñas porciones. A continuación la solución se agitó durante 10-15 minutos más, se vertió sobre hielo, se basificó con NaOH 2N y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y concentraron obteniéndose 0,21 g de producto (91%) suficientemente puro para continuar la síntesis.
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Etapa 3
7-Hidroxi-11-metil-10,11-dihidro-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ona 
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86 
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Se añadieron 0,082 g (1,12 mmol) of nitrito sódico durante 10 minutos a 0,8 ml de ácido sulfúrico. A continuación se calentó el conjunto a 70ºC hasta la obtención de una solución transparente. La temperatura se mantuvo entre 25 y 35ºC mientras se añadió lentamente una solución de 0,26 g (1,08 mmol) de la amina de la etapa anterior en 2,3 ml de ácido acético. Una vez finalizada la adición el conjunto se agitó durante 10 minutos y dicha solución se vertió en 22 ml de ácido sulfúrico al 10% a la temperatura de reflujo, manteniendo una buena agitación. Tras 15minutos de reflujo la solución se concentró, el residuo se basificó con NaOH 2N y posteriormente se acidificó con ácido acético hasta pH 5. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. El rendimiento de fenol puro fue 0,24 g (92%).
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Etapa 4
7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ona
Se disolvieron 0,24 g (1,0 mmol) de fenol de la etapa anterior en 5 ml de DMF seca y se añadieron 0,0376 g (1,0 mmol) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos se añadieron 0,267 g (1,0 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 4 y el sistema se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. Rendimiento: 0,40 g (96%).
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Etapa 5
7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ol 
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87 
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Se disolvieron 0,4 g (0,95 mmol) de la cetona de la etapa anterior en 7 ml de THF y se añadieron 2,3 ml de metanol. La solución se enfrió en un baño de hielo añadiéndose 0,043 g (1,1 mmol) de borohidruro sódico en porciones manteniéndose una buena agitación. Tras 1 h de agitación a temperatura ambiente se eliminaron los disolventes y el residuo se agitó con agua durante 30 minutos. El residuo se filtró, se lavó y se secó. Rendimiento: 0,28 g (75%).
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Etapa 6
Ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfa-nil]-propanoico 
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88 
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Se suspendieron 0,17 g (0,40 mmol) del alcohol de la etapa anterior en 5 ml de diclorometano. Se añadieron 3,5 ml de ácido trifluoroacético y 0,0882 g (0,83 mmol) de ácido 3-mercaptopropanoico y el sistema se agitó a 45ºC durante 16 h. Los disolventes se eliminaron y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílice eluyendo con una mezcla acetato de etilo/hexano 6:4, obteniéndose 0,074 g del producto (36%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,37-2,63 (m, 6H); 3,14 (s,3H); 4,03-5,59 (sist AB, 4H); 5,13 (s,1H); 5,36 (s, 2H); 6,54-6,58 (m, 1H); 6,96-6,99 (m, 1H); 7,08-7,09 (m, 1H); 7,29-7,31 (m, 1H); 7,42-7,45 (m, 1H); 7,67-7,69 (d, 1H); 7,98-8,12 (m, 3H); 8,40-8,43 (d, 1H); 12,24 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 22 Preparación del ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
89
Partiendo del producto del Ejemplo 21, etapa 3, sustiuyendo el agente alquilante por el correspondiente al Ejemplo 3, etapa 2 y siguiendo la realización del ejemplo anterior, se obtuvo el producto del epígrafe con un rendimiento similar al descrito anteriormente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,68-2,73 (m, 6H); 3,22 (s,3H); 3,82-5,75 (sist AB, 2H); 4,90 (s,1H); 5,35 (s, 2H); 6,50-6,54 (m, 1H); 6,85-6,86 (m, 1H); 6,89-6,92 (m, 1H); 7,14-7,16 (d, 1H); 7,37-7,40 (m, 1H); 7,51-7,54 (d, 1H); 7,65-7,68 (d, 1H); 8,04-8,06 (m, 1H); 8,06-8,11 (d, 1H); 8,19-8,21 (d, 1H).
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Ejemplo 23 Preparación de ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico
Etapa 1
Éster etílico del ácido 2-metil-nicotínico 
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90
Este compuesto se preparó de acuerdo con Arzneim. Forsch. 1968, 18, 756.
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Etapa 2
Ácido 2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-nicotínico 
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91
Una mezcla de 5,0 g (30,26 mmol) del compuesto anterior y 7,74 g (56,8 mmol) de anisaldehído se calentó a 120ºC. Se añadieron 3,9 g (28,6 mmol) de cloruro de zinc anhidro y se calentó todo a 180ºC dejando que se desprendiera el etanol formado. Después de 2 h cristalizó un sólido y se añadió una solución de 4,9 g de hidróxido de sodio en 41 ml de agua. Después de agitación hasta su disgregación, se filtraron las sales inorgánicas y el filtrado se lavó con éter etílico y se neutralizó con ácido acético. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se recristalizó en etanol. Rendimiento: 5,2 g (67%).
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Etapa 3
Ácido 2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-nicotínico
92
Se disolvieron 5,2 g (20,2 mmol) del compuesto anterior en una solución de 0,96 g de hidróxido de sodio en 30 ml de agua. Se añadieron 0,5 g de níquel Raney y todo se hidrogenó a 0,34 MPa durante 2 h. Se filtró el catalizador y el residuo se neutralizó con ácido acético. El sólido así precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 4,3 g (82%).
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Etapa 4
7-Metoxi-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
93
Se pusieron en suspensión 2,4 g (9,3 mmol) del compuesto anterior en 36 ml de 1,1,2,2-tetracloroetano. Se añadieron 3,36 ml (5,0 g; 23,7 mmol) de anhídrido trifluoroacético y se agitó todo a la temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadieron 1,5 ml (1,68 g; 11,8 mmol) de eterato dietílico de trifluoruro de boro y el sistema se agitó a 100ºC durante 4 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron más anhídrido trifluoroacético (1,7 ml; 12,0 mmol) y eterato dietílico de trifluoruro de boro (1,0 ml; 7,8 mmol) y se prosiguió el calentamiento a 100ºC durante 16 h. La solución se vertió en NaOH 2N/hielo en exceso y la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 25 ml de éter diisopropílico y se desechó el material insoluble. La solución se concentró hasta obtener un aceite suficiente puro para proseguir la síntesis. Rendimiento: 1,5 g (67%).
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Etapa 5
7-Hidroxi-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
94
Se disolvieron 1,5 g (6,2 mmol) del compuesto anterior en 30 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% y el conjunto se calentó a 125ºC durante 3,5 h. Se añadió NaOH 8N/hielo en exceso hasta pH alcalino y el material sólido se filtró y desechó. El filtrado se llevó a pH 4-5 con ácido acético y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 1,25 g (88%).
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Etapa 6
7-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta(1,2-b]piridin-5-ona
95
Se pusieron en suspensión 1,25 g (5,5 mmol) del compuesto anterior en 20 ml de metanol. Se añadieron 1,05 ml (1,01 g; 5,6 mmol) de una solución al 30% p/v de metóxido de sodio (tras lo cual el sólido se disolvió). Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en 30 ml de DMF. Se añadieron 1,52 g (5,5 mmol) del producto del Ejemplo 3, etapa 2 y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. Se añadió éter etílico, cristalizando de este modo 1,5 g (65%) del producto.
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Etapa 7
7-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ol
96
Se pusieron en suspensión 1,5 g (3,5 mmol) del compuesto anterior en 30 ml de THF y 10 ml de metanol. Con enfriamiento externo (baño de hielo) y agitación, se añadieron en porciones 0,16 g (4,2 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitación a la temperatura ambiente durante 2 h, se evaporaron los disolventes y el residuo se puso en suspensión en agua y se agitó a 50ºC durante 15 min. El sólido se filtró, lavó con agua y secó. Rendimiento: 1,4 g (93%).
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Etapa 8
Ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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97
Se pusieron en suspensión 1,4 g (3,3 mmol) del compuesto anterior en 25 ml de diclorometano. Se añadieron 11,45 ml (17,05 g; 149,5 mmol) de ácido trifluoroacético y 0,56 ml (0,68 g; 6,4 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico y el conjunto se agitó a 45ºC durante 16 h. La solución se concentró y el residuo se repartió entre diclorometano con metanol al 5% y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 0,5% y agua. Después de secado se concentró la solución, cristalizando de este modo (1,0 g; 59%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,38-2,56 (m, 4H); 2,77-2,98 (m, 2H); 3,51-3,60 (m, 1H); 3,73-3,82 (m, 1H): 5,26 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,92-6,95 (m, 1H); 7,11-7,23 (m, 3H); 7,68,7,74 (m, 2H); 8,06 (d, 1H); 8,28 (d, 1H): 8,37-8,39 (m, 1H); 8,43 (d, 1H); 12,2 (s, 1H).
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Ejemplo 24 Preparación de ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico
98
A partir del producto del Ejemplo 23, etapa 5, usando como agente alquilante el correspondiente al Ejemplo 1, etapa 2 y siguiendo la realización del ejemplo anterior, se obtiene el producto del epígrafe con rendimientos similares a los anteriormente descritos.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,38-2,56 (m, 4H); 2,78-2,93 (m, 2H); 3,51-3,60 (m, 1H); 3,73-3,81 (m, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,91-6,95 (m; 1H); 7,10-7,22 (m, 3H); 7,68-7,71 (d, 2H); 8,00-8,12 (m, 2H); 8,37-8,39 (m, 2H); 12,2 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 25 Preparación de ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico
Etapa 1
10,11-Dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ona
99
Este compuesto se preparó de acuerdo con J. Heterocycl. Chem. 1971, 8 (1), 73-81.
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Etapa 2
7-Nitro-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ona
100
Una mezcla de 13,0 ml de ácido nítrico fumante y 2,5 ml de ácido nítrico al 70% se enfrió en hielo. Se añadieron en porciones 2,7 g (12,9 mmol) del compuesto anterior, con agitación, durante 1 h. Después de un periodo de agitación adicional de 20 min, se sustituyó el baño de hielo por un baño de aceite y la mezcla se agitó a 50ºC durante 30 min. Después de enfriamiento, la mezcla se vertió en hielo en exceso, se alcalinizó con NaOH 2N y el conjunto se calentó a 80ºC durante algunos minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua, se secó y se cristalizó en acetona. Rendimiento: 1,6 g (49%).
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Etapa 3
7-Amino-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ona 
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101
Se pusieron en suspensión 1,6 g (6,29 mmol) del compuesto anterior en 14 ml de ácido acético y el conjunto se calentó a 90ºC con agitación. Se añadieron en porciones 5,0 g (22,16 mmol) de dicloruro de estaño dihidrato y se continuó la agitación durante 15 min más. La solución se vertió en hielo, se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. Rendimiento: 0,8 g (57%).
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Etapa 4
7-Hidroxi-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ona 
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102
Se añadieron en porciones 0,27 g (3,9 mmol) de nitrito de sodio, durante 10 min, a 2,6 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calentó el conjunto a 70ºC hasta que se obtuvo una solución transparente. Una vez enfriada a la temperatura ambiente, una solución de 0,8 g (3,5 mmol) del compuesto anterior en 7,5 ml de ácido acético se añadió gota a gota, muy lentamente, con agitación, a la solución nitrosante a un intervalo de temperatura de 25-35ºC. Después de 15 minutos más de agitación, la solución se añadió gota a gota a 71 ml de ácido sulfúrico al 10% a reflujo. Después de 15 minutos más a reflujo, la solución se concentró a vacío, el residuo se alcalinizó con NaOH 2N y se neutralizó con ácido acético. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. Rendimiento: 0,72 g (90%).
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Etapa 5
7-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ona
103
A partir del compuesto anterior y siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 6 (usando como agente alquilante el compuesto del Ejemplo 1, etapa 4), se obtuvo el derivado correspondiente con un rendimiento del 85%.
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Etapa 6
7-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ol
104
A partir del compuesto anterior y siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 7, se obtuvo el derivado correspondiente con un rendimiento del 69%.
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Etapa 7
Ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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105
Se pusieron en suspensión 0,48 (1,1 mmol) del compuesto anterior en 10 ml de diclorometano. Se añadieron 4,1 ml de ácido trifluoroacético y 0,20 ml (0,24 g; 2,2 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico. La solución se agitó a 45ºC durante 72 h. Se eliminó el disolvente, el residuo se repartió entre diclorometano y agua y el pH de la capa acuosa se llevó a 5 con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se concentró y el residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético 100:4:0,8. Rendimiento: 0,05 g (8%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,39-2,58 (m, 4H); 2,78-2,86 (m, 2H); 3,37-3,50 (m, 1H); 3,63-3,72 (m, 1H); 5,24 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,91-6,94 (m, 1H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,01-8,13 (m, 2H); 8,32-8,34 (m, 2H); 8,42 (d, 1H); 12,2 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Preparación de ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-c]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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106
A partir del producto del Ejemplo 25, etapa 4, utilizando como agente alquilante el correspondiente al del Ejemplo 3, etapa 2, y siguiendo el procedimiento del ejemplo anterior, se obtuvo el producto del epígrafe con rendimientos similares a los descritos anteriormente.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,40-2,69 (m, 4H); 2,78-2,85 (m, 2H); 3,37-3,50 (m, 1H); 3,63-3,72 (m, 1H); 5,24 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,91-6,95 (m, 1H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,07 (d, 1 H); 8,06-8,28 (d, 1H); 8,33-8,34 (m, 2H); 8,43 (d, 1H); 12,2 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 27 Preparación de ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1,3-diaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-propiónico
Etapa 1
Éster etílico de ácido (2-acetil-4-metoxi-fenoxi)-acético
107
Una mezcla de 16,6 g (100,0 mmol) de 2-hidroxi-5-metoxiacetofenona, 20 g (208 mmol) de carbonato de potasio, 16,7 g (100,0 mmol) de bromoacetato de etilo y 200 ml de MEK se agitó a la temperatura de reflujo durante 10 h. Se filtraron los sólidos y el filtrado se concentró. El residuo se puso en suspensión en agua y el sólido se filtró y secó. Rendimiento: 10,2 g (40%).
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Etapa 2
7-Metoxi-benzo[b]oxepina-3,5-diona
108
Se disolvieron 6,0 g (23,7 mmol) del compuesto anterior en 30 ml de DMF, la solución se enfrió a -5ºC y se añadieron en porciones 0,95 g (23,7 mmol) de hidruro de sodio al 60%. Se agitó todo durante 3 h a la temperatura ambiente. La solución se vertió en agua en exceso, se extrajo el sólido con tolueno y la capa acuosa se separó y acidificó con HCl 2N. Los cristales precipitados se filtraron y secaron. Rendimiento: 3,5 g (71%).
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Etapa 3
7-Metoxi-11H-10-oxa-1,3-diaza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-ona
109
1,4 g (6,78 mmol) del compuesto anterior y 2,0 ml (1,79 g; 15,5 mmol) del dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se agitaron a 0ºC durante 1 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se lavó con una mezcla de etanol y éter etílico, obteniéndose 1,3 g del derivado de dimetilaminometileno intermedio. Se preparó una solución de metóxido de sodio a partir de 0,12 g (5,2 mmol) de sodio y 13,4 ml de metanol. Se añadieron 0,56 g (5,3 mmol) de acetato de formamidina y el compuesto intermedio anterior. El conjunto se llevó a reflujo durante 2 h y se eliminó el disolvente. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con hexano/acetato de etilo 7:3. Rendimiento: 0,325 mg (25%).
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Etapa 4
7-Metoxi-11H-10-oxa-1,3-diaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
110
A solución de 0,357 g (1,47 mmol) del compuesto anterior in 1,5 ml de diclorometano se vertió gota a gota en 4 ml (4 mmol) de solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano. Se agitó todo durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadieron 4,5 ml de agua y el sistema se basificó con NaOH 8N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 0,235 g (70%).
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Etapa 5
7-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11H-10-oxa-1,3-diaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
111
A partir del compuesto anterior y siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 6, se obtuvo el derivado correspondiente con un rendimiento de 91%.
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Etapa 6
7-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1,3-diaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ol
112
A partir del compuesto anterior y siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 7, se obtuvo el derivado correspondiente con un rendimiento del 81%.
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Etapa 7
Ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1,3-diaza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfa-nil]-propiónico
113
Una mezcla de 0,306 g (0,75 mmol) del compuesto anterior, 6 ml de diclorometano, 2,6 ml de ácido trifluoroacético y 0,13 ml (0,15 g; 1,5 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico se agitó a 45ºC durante 72 h. Se evaporó el disolvente, el residuo se repartió entre diclorometano y agua y se añadió bicarbonato de sodio hasta pH 5. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró hasta un pequeño volumen, cristalizando de este modo 0,061 g del producto del epígrafe. Rendimiento: 16%. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,45 (t, 2H); 2,66 (t, 2H); 4,85-5,42 (sist. AB, 2H); 5,18 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,98-7,02 (m, 1H); 7,10-7,16 (m, 2H); 7,70 (s, 2H); 8,00-8,13 (m, 2H); 8,43 (d, 2H); 8,79 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
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Ejemplo 28 Preparación de ácido 3-{7-[2-(6,7-difluoro-quinolin-2-il)-etil]-5,11-dihidro-10-oxa-4-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil}-propiónico
Etapa 1
3-Bromometil-piridina-2-carbonitrilo
114
Este compuesto se preparó de acuerdo con el documento WO 89/10369.
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Etapa 2
2-[2-(4-Benciloxi-fenil)-etil]-6,7-difluoro-quinolina
115
Una solución de 8,9 g (49,6 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 3 en 90 ml de THF se enfrió a -50ºC. Se añadieron 28,6 ml (57,2 mmol) de una solución 2M de diisopropilamida de litio y la solución se dejó calentar hasta -10ºC. Después de 15 min de agitación a esta temperatura la solución de color oscuro se enfrió de nuevo a -50ºC. Una solución de 11,6 g (49,8 mmol) de 1-benciloxi-4-clorometil-benceno en 60 ml de THF se vertió gota a gota sobre la solución enfriada. El sistema se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se tuvo con agitación durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo que solidificó por enfriamiento se agitó con éter etílico y se filtró. El residuo se filtró a través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano. El rendimiento fue 3,75 g (20%).
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Etapa 3
4-[2-(6,7Difluor-quinolin-2-il)-etil]-fenol
116
7,1 g (18,9 mmol) del compuesto anterior se pusieron en suspensión en 250 ml de metanol. Se añadió gota a gota suficiente solución de metanol saturado con cloruro de hidrógeno hasta la disolución total. Se añadieron 0,7 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbón y el sistema se hidrogenó a 0,275 MPa durante 2 h. Se filtró el catalizador y la solución se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución 4N de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. Rendimiento: 4,6 g (85%).
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Etapa 4
2-{4-[2-(6,7-Difluoro-quinolin-2-il)-etil]-fenoximetil}-benzonitrilo
117
1,0 g (5,0 mmol) del compuesto de la etapa 1, 0,077 g (0,5 mmol) de yoduro de sodio, 1,6 g (5,0 mmol) de carbonato de cesio y 1,4 g (3,5 mmol) del compuesto anterior en 23 ml de acetona se agitaron a la temperatura de reflujo durante 4,5 h. Una vez fríos, los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró obteniéndose 1,6 g (79%) de un sólido.
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Etapa 5
7-[2-(6,7-Difluoro-quinolin-2-il)-etil]-11H-10-oxa-4-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
118
1,0 g (2,5 mmol) del compuesto anterior y 6,0 ml de ácido trifluorometanosulfónico se agitaron a la temperatura ambiente durante 3 h. La solución se vertió cuidadosamente en hielo en exceso y se agitó 30 min a la temperatura ambiente y 30 min a 35ºC. El sistema se alcalinizó con NaOH al 25%, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró obteniéndose un sólido que se lavó con acetato de etilo y se secó. Rendimiento: 0,9 g (88%).
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Etapa 6
7-[2-(6,7-Difluoro-quinolin-2-il)-etil]-5,11-dihidro-10-oxa-4-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-ol
119
A partir del compuesto anterior y siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 7, se obtuvo el derivado correspondiente con un rendimiento de 92%.
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Etapa 7
Ácido 3-{7-[2-(6,7-difluoro-quinolin-2-il)-etil]-5,11-dihidro-10-oxa-4-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil}-propiónico
120
Se pusieron en suspensión 0,378 g (0,93 mmol) del compuesto anterior en 8 ml de diclorometano. Se añadieron 3,8 ml de ácido trifluoroacético y 0,23 g (2,16 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico y se agitó el conjunto a 45ºC durante 72 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se llevó hasta pH 5 con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. Se recogió el residuo en éter etílico y se filtró obteniéndose 0,29 g del producto del epígrafe (63%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,43 (t, 2H); 2,55-2,72 (m, 2H); 3,01 (t, 2H); 3,17-3,25 (m, 2H); 4,99-5,88 (sist. AB, 2H); 5,83 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,07-7,10 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,37-7,41 (m, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,81-7,84 (m, 1H); 7,93-8,05 (m, 2H); 8,28 (d, 1H); 8,44-8,46 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Preparación de N-{3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-propionil}-bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
121
Una mezcla de 0,28 g (0,57 mmol) del compuesto del Ejemplo 1, etapa 7, 0,09 g (0,57 mmol) de bencenosulfonamida, 0,144 g (0,7 mmol) de (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida, 0,092 g (0,75 mmol) de DMAP en 7 ml de diclorometano se agitó 16 h a la temperatura ambiente. Se añadieron agua y más diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol 95:5. Rendimiento: 0,33 g (92%).
^{1}H RMN (CI_{3}CD): 2,17-2,40 (m, 2H); 2,56-2,71 (m, 2H); 4,77 (s, 1H); 4,99-5,66 (sist. AB, 2H); 5,31 (s, 2H); 6,87-6,94 (m, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,49-7,67 (m, 6H); 7,77-7,84 (m, 1H); 8,04-8,06 (m, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,44-8,46 (m, 1H).
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Ejemplo 30 Preparación de ácido 4-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-butírico
Etapa 1
Ácido 4-mercaptobutírico 
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122 
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Este compuesto se preparó de acuerdo con la patente de EE.UU. 5.872.280.
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Etapa 2
Ácido 4-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-butírico 
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123 
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Una mezcla de 0,3 g (0,74 mmol) del compuesto del Ejemplo 1, etapa 6, 0,17 g (1,41 mmol) del compuesto anterior, 2,5 ml de ácido trifluoroacético y 10 ml de diclorometano se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminaron los disolventes, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, el pH se llevó a 5 con bicarbonato de sodio y la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. Por adición de un poco de éter etílico cristalizó el producto del epígrafe. Rendimiento: 0,3 g (80%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 1,64-1,69 (m, 2H); 2,20 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 4,86-5,67 (sist. AB, 2H); 5,10 (s, 1H): 5,33 (s, 2H); 6,97 (s, 2H); 7,08 (s, 1H): 7,30-7,34 (m, 1H): 7,69-7,77 (m, 2H); 8,00-8,13 (m, 2H); 8,42-8,45 (m, 2H); 12,10 (s, 1H).
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Ejemplo 31 Preparación de 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-propionamida
124
Se disolvieron 0,3 g (0,61 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 7 en 20 ml de THF. Se añadió 0,1 g (0,61 mmol) de carbonildiimidazol y el sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron 10 ml de etanol saturado con NH_{3} y se prosiguió la agitación durante 6 h. Se eliminaron los disolventes y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se concentró y el residuo se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH/NH_{3} aq, 40:8:1. Rendimiento: 0,13 g (43%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,31 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 4,87-5,66 (sist. AB, 2H); 5,15 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 6,97 (s, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,32-7,38 (m, 2H); 7,70-7,79 (m, 2H); 8,01-8,14 (m, 2H); 8,42-8,45 (m, 2H).
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Ejemplo 32 Preparación de ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico
Etapa 1
7-Metoxi-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
125
Una mezcla de 2,3 g (9,6 mmol) del producto del Ejemplo 23, etapa 4, 1,85 g (16,6 mmol) de dióxido de selenio y 5 ml de piridina se agitó a 120ºC durante 6 h. Se vertió todo en éter de petróleo en exceso y se evaporó la solución obteniéndose 0,55 g (24%) del producto del epígrafe suficientemente puro como para proseguir la síntesis.
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Etapa 2
7-Hidroxi-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
126
Una solución de 0,55 g (2,31 mmol) del compuesto anterior en 10 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% se agitó a 125ºC durante 6 h. Una vez frío, el sistema se hizo alcalino con NaOH 6N y se neutralizó con ácido acético. El sólido precipitado de este modo se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 0,49 g (95%).
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Etapa 3
7-(7-Cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
127
Se disolvieron 0,17 g (0,76 mmol) del compuesto anterior en 5 ml de DMF. Se añadieron 0,03 g (0,75 mmol) de hidruro de sodio al 60% y el sistema se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. Se añadieron 0,21 g (0,76 mmol) del producto del Ejemplo 3, etapa 2 y se prosiguió la agitación durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó y se concentró. Por adición de un poco de éter etílico precipitaron algunas impurezas. Después de filtración, la solución se concentró cristalizando de este modo 0,14 g (44%) del producto del epígrafe.
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Etapa 4
7-(7-Cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ol
128
Se pusieron en suspensión 0,14 g (0,33 mmol) del compuesto anterior en 3 ml de THF y 2 ml de metanol. Se añadieron 0,015 g (0,4 mmol) de borohidruro de sodio a la temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con agua caliente, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,13 g (92%).
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Etapa 5
Ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico
129
Una mezcla de 0,13 g (0,3 mmol) del compuesto anterior, 0,052 ml (0,06 g; 0,6 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico, 1,06 ml de ácido trifluoroacético y 5 ml de diclorometano se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de concentración, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, el pH de la capa acuosa se llevó a 5 con bicarbonato de sodio y la capa orgánica se secó y se concentró. Cristalizaron 0,075 g del producto del epígrafe. Rendimiento: 48%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,32-2,36 (m, 4H); 5,43 (s, 3H); 6,91-6,95 (m, 1H); 7,05-7,16 (m, 2H); 7,30-7,44 (m, 3H); 7,74-7,77 (m, 1H); 7,82-7,84 (m, 1H); 8,06-8,09 (m, 1H); 8,20-8,31 (m, 1H); 8,43-8,52 (m, 2H);1,2-2,0 (s, 1H).
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Ejemplo 33 Preparación de ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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130 
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A partir del producto del Ejemplo 32, etapa 2, usando como agente alquilante por el correspondiente al del Ejemplo 1, etapa 2, y siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo anterior, se obtuvo el producto del epígrafe con rendimientos similares a los descritos anteriormente.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,33-2,35 (m, 4H); 5,43 (s, 3H); 6,90-6,94 (m, 1H); 7,05-7,16 (m, 2H); 7,29-7,44 (m, 3H); 7,70-7,73 (m, 1H); 7,82-7,84 (m, 1H); 8,02-8,14 (m, 2H); 8,42-8,52 (m, 2H); 1,2-2,2 (s, 1H).
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Ejemplo 34 Preparación de ácido (+)-3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-propiónico 
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131 
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Etapa 1
Éster etílico del ácido 2-(R)-amino-3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-propiónico y separación de diastereoisómeros
Una mezcla de 9,9 g (24,35 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 6, 5,4 g (29,08 mmol) de hidrocloruro del éster etílico de L-cisteína y 84 ml de ácido trifluoroacético se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} sat. y éter etílico con algunas gotas de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, obteniéndose un aceite que pronto cristalizó. Rendimiento: 11,9 g (90%).
El producto se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min con 200 ml de éter etílico y se filtró. El sólido (9 g) se disolvió en ml de diclorometano y se añadieron ml de éter diisopropílico. El sólido precipitado (6 g) se filtró y cristalizó dos veces más en diclorometano/éter diisopropílico. Se obtuvieron de este modo 1,9 g de un sólido con p.f. 123-124ºC, [\alpha]_{D} = +38º (EtOH) con una pureza determinada por HPLC de 96,2%. Se concentraron los líquidos madres reunidos y el residuo (10 g) se cristalizó en 100 ml de etanol y 65 ml de agua obteniéndose 4,2 g de material sólido. Después de una nueva etapa de cristalización en 42 ml de etanol y 27 ml de agua, se obtuvieron 3,6 g de producto con p.f. 70-73ºC, [\alpha]_{D} =-12,9º (EtOH) con una pureza determinada por HPLC de 98,7%.
\newpage
Etapa 2
Ácido (+)-3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfa-nil]-propiónico 
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132 
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Una mezcla de 3,2 g (5,95 mmol) del isómero de CI_{2}CH_{2}/iPr_{2}O cristalizado, 80 ml de diclorometano, 0,085 ml de ácido acético y 0,96 ml (0,84 g; 7,1 mmol) de nitrito de isoamilo se agitó a la temperatura de reflujo (bajo atmósfera de N_{2}) durante 2 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre hexano/agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} 4%, agua y se secó y se concentró obteniéndose 3,2 g (98%) del derivado diazoico correspondiente. Este compuesto se disolvió en 64 ml de diclorometano, la solución se enfrió a 0ºC mientras se añadía gota a gota lentamente a esta temperatura 13 ml de HI al 57%. Se prosiguió la agitación a 0ºC durante 1 h. A continuación se neutralizó el sistema con NaHCO_{3} sat., se añadió suficiente solución al 40% de bisulfito de sodio hasta su decoloración y el producto se extrajo con éter dietílico en exceso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró obteniéndose 2,4 g del producto, que se disolvió en 24 ml de THF. Se añadió una solución de 0,38 g de hidróxido de litio en 8 ml de agua y se agitó todo a la temperatura ambiente durante 2 h. Después de concentración se lavó el residuo don éter dietílico y se filtró. El residuo se repartió entre una solución al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró obteniéndose 1,3 g del producto, que se purificó por dos cromatografías a través de SiO_{2}, la primera eluyendo con acetato de etilo/acetona/ácido acético 100:20:1 y la segunda con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 40:8:1. El procedimiento proporcionó 0,43 g de un sólido de [\alpha]_{D} = + 4,8º, con una pureza óptica de 96,3% (electroforesis capilar).
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Ejemplo 35 Preparación de ácido (-)-3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilsulfanil]-propiónico 
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133 
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3,5 g del isómero cristalizado en etanol/agua del Ejemplo 34, etapa 1 se transformaron en el derivado diazoico correspondiente y posteriormente se desaminaron, saponificaron y purificaron siguiendo el método mostrado en el ejemplo anterior. Se obtuvieron 0,53 g del ácido del epígrafe con [\alpha]_{D} = -4,5º, con una pureza óptica de 89,4% (electroforesis capilar).
\newpage
Ejemplo 36 Preparación de ácido 3-[9-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ilsulfanil]-propiónico
Etapa 1
5,6-Dihidro-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ona
134
Este compuesto se preparó de acuerdo con J. Heterocycl. Chem. 1971, 8 (1), 73.
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Etapa 2
9-Nitro-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ona
135
Una mezcla de 7,6 ml de ácido nítrico fumante y 1,6 ml de ácido sulfúrico concentrado se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron en porciones con agitación durante una hora 1,6 g (7,6 mmol) del compuesto anterior y se agitó el conjunto durante 20 minutos más a la misma temperatura y 45 minutos a 50ºC. La solución se vertió en hielo en exceso y se alcalinizó con NaOH 2N en exceso. Después de calentar a 40ºC durante algunos minutos, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. Después de cristalizar en acetona, se obtuvieron 1,1 g (56%) del compuesto del epígrafe.
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Etapa 3
9-Amino-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ona
136
Una suspensión de 0,6 g (0,23 mmol) del compuesto anterior se pusieron en suspensión en 5 ml de ácido acético. Después de calentamiento a 90ºC se añadieron en porciones 1,8 g (0,79 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidrato. Se prosiguió la agitación a 90ºC durante 15 minutos más. Después de verter sobre hielo en exceso y alcalinizar con NaOH 2N, se extrajo el producto con diclorometano, se lavó con agua y se concentró. Se obtuvieron 0,575 g de la aminocetona que se usaron directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa 4
9-Hidroxi-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ona
137
Se añadieron 0,19 g de nitrito de sodio durante 10 min a 1,9 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calentó todo a 70ºC hasta que se obtuvo una solución transparente. Se vertió gota a gota a 25-30ºC una solución de 0,575 g (0,25 mmol) del compuesto anterior en 5,4 ml de ácido acético. El sistema se agitó durante 10 min y la solución de sal de diazonio se vertió gota a gota en 52 ml de ácido sulfúrico al 10% a la temperatura de reflujo. Después de 15 min de reflujo, la solución se concentró a vacío y el residuo se trató sucesivamente con NaOH 2N hasta pH alcalino y con ácido acético hasta pH 5. El producto se extrajo con acetato de etilo, la solución se lavó con agua, se secó y se concentró. Se obtuvieron de este modo 0,36 g del compuesto del epígrafe (63%).
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Etapa 5
9-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-5,6-dihidro-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ona
138
Se disolvieron 0,175 g (0,77 mmol) del compuesto anterior en 5 ml de DMF. Se añadieron 0,0312 g (0,78 mmol) de hidruro de sodio al 60% y el sistema se agitó durante 20 min a la temperatura ambiente. Se añadieron 0,211 g (0,82 mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 2 y se prosiguió la agitación durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó y se concentró. Se obtuvieron de este modo 0,304 g (97%) del producto del epígrafe.
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Etapa 6
9-(6,7-Difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ol
139
Se pusieron en suspensión 0,304 g (0,75 mmol) del compuesto anterior en 6 ml de THF y 2 ml de metanol. Con agitación y enfriamiento con un baño de hielo, se añadieron 0,036 g (0,96 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar durante 1 h a la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con agua caliente, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,264 g (86%).
\newpage
Etapa 7
Ácido 3-[9-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ilsulfanil]-propiónico
140
Una mezcla de 0,264 g (0,65 mmol) del compuesto anterior, 0,11 ml (0,12 g; 1,27 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico, 2,3 ml de ácido trifluoroacético y 5,5 ml de diclorometano se agitó a 45ºC durante 72 h. Después de concentración, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, el pH de la capa acuosa se llevó a 5 con bicarbonato de sodio y la capa orgánica se secó y se concentró. Cristalizaron 0,13 g del producto del epígrafe. Rendimiento: 40%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,39-2,57 (m, 4H); 2,73-2,87 (m, 2H); 3,37-3,45 (m, 1H); 3,74-3,84 (m, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,90-6,945 (m, 1H); 7,12-7,16 (m, 3H); 7,69 (d, 1H); 8,01-8,13 (m, 2H); 8,30 (d, 1H); 8,41-8,46 (m, 2H); 12,2 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 37 Preparación de ácido 3-[9-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ilsulfanil]-propiónico
141
A partir del producto del Ejemplo 35, etapa 3, usando como agente alquilante el correspondiente al Ejemplo 3, etapa 2, y siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo anterior, se obtuvo el producto del epígrafe con rendimientos similares a los descritos anteriormente.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,39-2,57 (m, 4H); 2,73-2,86 (m, 2H); 3,27-3,44 (m, 1H); 3,75-3,84 (m, 1H); 5,30 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,91-6,94 (m, 1H); 7,13-7,16 (m, 3H); 7,72 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,43 (d, 2H); 12,2 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 38 Preparación de ácido 3-{9-[2-(6,7-difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ilsulfa-nil}-propiónico
Etapa 1
Ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-nicotínico
142
Se añadieron 0,9 g (22,5 mmol) de una suspensión al 60% de hidruro de sodio en parafina a una solución de 2,25 g (30,40 mmol) de terc.butanol en 27,5 ml de DMF. Se calentó el conjunto en un baño de agua durante 30 min hasta que terminó el desprendimiento de hidrógeno. El sistema se enfrió a 0ºC y se vertieron gota a gota con agitación 2,5 g (15,13 mmol) de 4-metilnicotinato de etilo en 2,5 ml de DMF. Después de 1,5 h agitando a la misma temperatura, se vertieron gota a gota 3,4 g (18,37 mmol) de 4-bromobenzaldehído en 2,5 ml de DMF. El sistema se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió sobre 100 g de hielo y se filtró. El filtrado se acidificó con ácido acético y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 1,85 g (40%) de un producto que se usó directamente en la siguiente etapa.
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Etapa 2
9-Bromo-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ona
143
Una mezcla de 16 g de PPA y 1,3 g (4,27 mmol) del compuesto anterior se agitó a 225ºC durante 45 min. Después de enfriar hasta 100ºC, se vertió el conjunto en agua, se alcalinizó con NaOH y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose 0,6 g del producto puro (49%).
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Etapa 3
9-Bromo-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ol
144
Una solución de 0,46 g (1,61 mmol) del compuesto anterior en 12 ml de THF y 4 ml de metanol se enfrió externamente con un baño de hielo. Se añadieron en porciones 0,073 g (1,93 mmol) de borohidruro de sodio, con agitación. Después de agitar 1 h a la temperatura ambiente, se evaporó a vacío el disolvente. El residuo se puso en suspensión en agua, se filtró y se lavó con más agua. Una vez seco, pesó 458 mg (99%).
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Etapa 4
9-[2-(6,7-Difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ol
145
Una mezcla de 225 mg (0,78 mmol) del compuesto anterior, 166 mg (0,87 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 4, 5 mg de acetato de paladio, 22 mg de tri-o-tolilfosfina y 1,5 ml de DMF se agitó en atmósfera de N_{2}. Después de enfriamiento en un baño de hielo se vertió gota a gota en el sistema una solución de 0,17 ml de trietilamina en 0,8 ml de DMF y se calentó todo a 100ºC durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se vertieron gota a gota 3 ml de agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua y éter diisopropílico. El rendimiento fue 270 mg (90%).
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Etapa 5
Ácido 3-{9-[2-(6,7-difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-c]piridin-11-ilsulfanil}-propióni-co
146
Se pusieron en suspensión 276 mg (0,69 mmol) del compuesto anterior en 5,8 ml de diclorometano. Se añadieron 2,4 ml de ácido trifluoroacético y a continuación 0,12 ml (0,13 g; 1,38 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico. La solución se calentó a 45ºC durante 72 h y a continuación se eliminó a vacío el disolvente. El residuo se agitó con agua y diclorometano. El pH de la capa acuosa se llevó al valor 5 por adición de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto cristalizó por adición de éter dietílico. Rendimiento 130 mg (38%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,42-2,44 (m, 4H); 5,63 (s, 1H); 7,01-7,27 (m, 2H); 7,41-7,55 (m, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,71-7,74 (m, 1H); 7,86-8,09 (m, 5H); 8,40 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68 (s, 1H); 12,23 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 39 Preparación de ácido 3-{7-[2-(6,7-difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil}-propiónico
Etapa 1
7-Bromo-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
147
Este compuesto se preparó como se ha descrito en J. Heterocyclic Chem., 23, 1331 (1986).
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Etapa 2
7-[2-(6,7-Difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
148
Una mezcla de 300 mg (1,048 mmol) del compuesto anterior, 223 mg (1,169 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 4, 6,0 mg de acetato de paladio, 30 mg de tri-o-tolilfosfina y 2,0 ml de DMF se agitó en atmósfera de N_{2}. Después de enfriamiento en un baño de hielo se vertió en el sistema una solución de 0,23 ml de trietilamina en 1,0 ml de DMF y se calentó todo a 100ºC durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se vertieron gota a gota 4 ml de agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua y éter diisopropílico. El rendimiento fue 340 mg (82%).
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Etapa 3
7-[2-(6,7-Difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ol
1000
Se disolvieron 340 mg (0,85 mmol) del compuesto anterior en 5 ml de THF y 3 ml de metanol. Con agitación y enfriamiento en un baño de hielo se añadieron 0,042 g (1,1 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitación durante 1 h a la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se agitó con agua caliente, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,30 g (88%).
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Etapa 4
Ácido 3-{7-[2-(6,7-difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil}-propiónico
149
Una mezcla de 0,15 g (0,376 mmol) del compuesto anterior, 0,065 ml (0,07 g; 0,75 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico, 1,32 ml de ácido trifluoroacético y 6 ml diclorometano se agitaron durante una noche a la temperatura ambiente. Después de concentración, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, el pH de la capa acuosa se llevó a 5 con bicarbonato de sodio y la capa orgánica se secó y se concentró. Cristalizaron 0,140 g del producto del epígrafe. Rendimiento: 76%. ^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,42-2,62 (m, 4H); 5,32 (s, 1H); 7,22-7,86 (c.s. 12H); 8,15 (d, 1H); 8,50 (m, 1H).
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Ejemplo 40 Preparación de ácido (1-{7-[2-(6,7-difluoro-quinolin-2-il)-vinil]-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil-metil}-ciclopropil)acético 
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150
Una mezcla de 0,120 g (0,30 mmol) del compuesto del Ejemplo 39, etapa 3, 0,1 g (0,62 mmol) del compuesto del Ejemplo 7, etapa 1, 1,2 ml de ácido trifluoroacético y 5 ml de diclorometano se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de concentración, el residuo se disolvió en 10 ml de etanol. Se añadieron 3 ml de NaOH 2N y todo se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. Después de neutralización con HCI 2N se evaporó el etanol y el producto se extrajo con diclorometano y se secó. Por concentración y tratamiento con éter isopropílico cristalizaron 0,10 g del producto del epígrafe (rendimiento total 64%).
^{1}H RMN (CI_{3}CD): 0,35-0,58 (m, 4H); 2,11-2,36 (m, 2H); 2,52-2,65 (m, 2H); 5,28 (s, 1H); 7,21-7,80 (c.s. 12H); 8,19 (d, 1H); 8,48-8,52 (m, 1H).
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Ejemplo 41 Preparación de ácido 3-{7-[2-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-il)-vinil]-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsul-fanil}-propiónico 
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151 
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Este compuesto se preparó de un modo paralelo al del Ejemplo 39, pero sustituyendo el 6,7-difluoro-2-vinilquinolina del Ejemplo 10, etapa 4, por la correspondiente 7-cloro-6-fluoro-2-vinilquinolina.
^{1}H RMN (CI_{3}CD): 2,42-2,63 (m, 4H); 5,31 (s, 1H); 7,21-7,76 (c.s. 11H); 8,08-8,17 (m, 2H); 8,51-8,58, (m, 1H).
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Ejemplo 42 Preparación de ácido (1-{7-[2-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-il)-vinil]-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsul-fanilmetil}-ciclopropil)-acético 
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152 
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Este compuesto se preparó de modo paralelo al del Ejemplo 40, pero sustituyendo el 6,7-difluoro-2-vinilquinolina del Ejemplo 10, etapa 4, por la correspondiente 7-cloro-6-fluoro-2-vinilquinolina.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 0,33-0,39 (m, 4H); 2,15 (s, 2H); 2,47 (s, 2H); 5,40 (s, 1H); 7,07-7,12 (m, 1H); 7,25-7,29 (m, 1 H); 7,38-7,43 (m, 2H); 7,53-7,58 (m, 2H); 7,71-7,74 (m, 1H); 7,85-7,87 (m, 2H); 7,91-8,05 (m, 2H); 8,21-8,23 (m, 1H); 8,39-8,42 (m, 1H); 8,53-8,54 (m, 1H); 12,05 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplo 43 Preparación de ácido (+) 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico
Etapa 1
Éster etílico del ácido 2-(R)-amino-3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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153 
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Una mezcla de 10,0 g (23,76 mmol) del producto del Ejemplo 23, etapa 7, 9,7 g (52,3 mmol) de hidrocloruro del éster etílico de L-cisteína y 105 ml de ácido trifluoroacético se agitó a 60ºC durante 48 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} sat. y cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, obteniéndose un aceite que se cristalizó en éter etílico/éter diisopropílico. Rendimiento 10,4 g (80%).
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Etapa 2
Éster etílico del ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-2-(R)-formilamino-propiónico 
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154 
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Una mezcla de 7,7 g (13,9 mmol) del compuesto anterior y 58 ml de formiato de etilo se llevó a reflujo durante 2 h. Una vez fría, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo, obteniéndose 5,2 g. Se recristalizó dos veces en THF, recuperándose así 2,3 g del diastereoisómero más polar (56%). Las aguas madres reunidas se evaporaron y recristalizaron 5 veces en etanol/agua, obteniéndose 1,7 g (42%) del diastereoisómero más polar. Los diastereoisómeros correspondientes se separaron por CCF usando una mezcla de acetato de etilo/etanol 10/0,5 como eluyente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD) diastereoisómero más polar: 1,22 (t, 3H); 2,60-2,93 (m, 2H); 2,84-2,90 (m, 1H); 3,09-3,15 (m, 1H); 3,60-3,66 (m, 1H); 3,93-3,97 (m, 1H); 4,13-4-22 (m, 2H); 4,92-4,96 (m, 1H); 5,03 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,25 (d, 1H); 6,88-6,96 (m, 2H); 7,12-7,17 (m, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,63-7,72 (2H); 8,12-8,15 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,43-8,44 (m, 1H).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD) diastereoisómero menos polar: 1,29 (t, 3H); 2,75-2,94 (m, 2H); 2,84-2,94 (m, 1H); 3,06-3,14 (m, 1H): 3,68-3,81 (m, 1H): 3,82-3,86 (m, 1H); 4,22 (q, 2H); 4,79-4,84 (m, 1H); 4,91 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (d, 1H); 6,87-6,92 (m, 2H); 7,09-7,15 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,67-7,70 (1H); 8,06 (s, 1H): 8,12-8,19 (m, 2H); 8,44 (m, 1H).
\newpage
Etapa 3
Éster etílico del ácido (+) 2-(R)-amino-3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico
155
Una mezcla de 1,6 g (2,76 mmol) del diastereoisómero más polar de la etapa anterior, 32 ml de etanol saturado con HCI y 1,6 ml de agua se llevó a reflujo durante 30 min. El sólido (0,80 g del aminoéster correspondiente) se filtró y volvió a esterificar calentándolo a ebullición durante 90 min con 25 ml de etanol saturado con HCI, evaporando hasta sequedad y repartiéndolo entre NaHCO_{3} sat y acetato de etilo, obteniéndose 0,41 g de aminoéster. La solución procedente de la hidrólisis se neutralizó con NaHCO_{3} sat. en exceso y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El rendimiento total de aminoéster es 1,22 g (80%). La presencia del diastereoisómero menos polar no fue detectada por HPLC del aminoácido correspondiente (preparado por hidrólisis con LiOH/H_{2}O/THF).
Alternativamente, los diastereoisómeros de la etapa 1 pueden separarse cromatográficamente, eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo 7/3 a acetato de etilo.
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Etapa 4
Éster etílico del ácido (+) 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-2-diazo-propiónico
156
Una mezcla de 0,915 g (1,66 mmol) del compuesto de la etapa anterior, 23 ml de cloroformo, 0,278 ml (1,98 mmol) de nitrito de isoamilo y 0,0095 ml de ácido acético se llevó a reflujo durante 2,5 h. Se añadió acetato de etilo en exceso y la solución se lavó con agua, salmuera, NaHCO_{3} sat. y agua. Después de secado y concentración, el residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:2. Rendimiento: 0,64 g (69%). [\alpha]_{D} = + 23,12º.
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Etapa 5
Éster etílico de ácido (-) 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-2-hidrazono-propiónico
157
Se disolvieron 0,326 g (0,58 mmol) del compuesto anterior en 12 ml de THF. Se añadieron 0,022 g (0,58 mmol) de borohidruro de sodio a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó 30 min a 0ºC y 2 h a la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo en exceso y la solución se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera. Después de secado y evaporación, el residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo 3:1 a acetato de etilo/metanol 9:1. Rendimiento: 0,25 g (77%). [\alpha]_{D} = -7,52º.
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Etapa 6
Ácido (+) 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo [4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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158 
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Se disolvieron 0,845 g (1,49 mmol) del compuesto anterior en 20 ml de cloroformo. Se añadieron 1,12 ml de DBU (7,47 mmol) y todo se agitó 16 h bajo N_{2} a la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo en exceso y la solución se lavó con solución de ácido cítrico, NaHCO_{3} sat. y salmuera. Después de secado y concentración el residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con acetato de etilo/hexano 2:1. Rendimiento: 0,62 g (77%). [\alpha]_{D} = + 44,7º. Este compuesto se disolvió en 12 ml de THF y se añadió una solución de 0,036 g (1,50 mmol) de hidróxido de litio en 12 ml de agua. Todo se agitó 4 h a la temperatura ambiente. Después de concentración y ajuste a pH 5 con ácido acético, se extrajo producto con acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con cloroformo/metanol/amoníaco acuoso 95/10/1 obteniéndose 0,521 g (77%) del compuesto. [\alpha]_{D} = + 40,9º.
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Ejemplo 44 Preparación de ácido (-) 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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159 
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Este compuesto se preparó de un modo paralelo al descrito para la síntesis del compuesto anterior, pero a partir del diastereoisómero menos polar de la etapa 2. [\alpha]_{D} = -38,9º.
\newpage
Ejemplo 45 Preparación de ácido (-) 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propiónico
Etapa 1
Éster etílico del ácido 2-amino-3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propiónico 
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160 
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Una mezcla de 6,6 g (15,7 mmol) del producto del Ejemplo 21, etapa 5, 6,0 g (32,3 mmol) de hidrocloruro de éster etílico de L-cisteína y 136 ml de ácido trifluoroacético en 198 ml de diclorometano se agitó a 45ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} sat. y cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, obteniéndose un aceite, que solidificó con éter diisopropílico/éter de petróleo. Rendimiento 7,9 g (91%).
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Etapa 2
Éster etílico del ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-2-formilamino-propiónico 
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161 
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Se llevaron a reflujo 7,9 g (14,3 mmol) del compuesto anterior y 79 ml de formiato de etilo durante 2 h (apareció un sólido). Una vez a la temperatura ambiente, el sólido se filtró y se llevó a reflujo en 40 ml de THF durante 15 min y se filtró. Este procedimiento se repitió una vez más y el sólido así obtenido se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h en 80 ml de THF y se filtró obteniéndose 2,9 g del primer diastereoisómero. Se evaporó la solución de formiato de etilo y el residuo se cristalizó tres veces en etanol/agua obteniéndose 2,09 del segundo diastereoisómero. ^{1}H RMN (CI_{3}CD) primer diastereoisómero: 1,21 (t, 3H); 2,59-2,66 (m, 1H); 2,94-3,00 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 3,83-3,88 (m, 1H); 4,12-4,19 (m, 2H); 4,90-4-96 (m, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,72-5,77 (m, 1H): 6,24 (d, 1H): 6,53-6,57 (m, 1H); 6,91-6,94 (m, 2H); 7,15-7,18 (m, 1H); 7,43-7,46 (1H); 7,56 (t, 1H); 7,65-7,68 (m, 1H): 7,82-7,85 (m, 1H): 8,06-8,14 (m, 2H); 8,29 (s, 1H), ^{1}H RMN (CI_{3}CD). Segundo diastereoisómero: 1,32 (t, 3H); 2,76-2,04 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,86-3,91 (m, 1H): 4,25 (q, 2H); 4,76-4-80 (m, 2H); 5,36 (s, 2H); 5,68-5,73 (m, 1H); 6,09-6,12, (m, 1H); 6,52-6,56 (m, 1H); 6,87-6,94 (m, 2H); 7,16-7,19 (m, 1H); 7,34-7,35 (1H); 7,54-7,67 (m, 2H); 7,82-7,86 (m, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,09-8,15 (m, 2H).
\newpage
Etapa 3
Éster etílico de ácido (-) 2-amino-3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propiónico
162
2,8 g (4,83 mmol) del segundo diastereoisómero de la etapa anterior en 55 ml de etanol y 41,2 ml de etanol saturado con HCI se agitaron durante 4 h a la temperatura ambiente. Se añadieron 30 ml de éter diisopropílico y se filtró el sólido. Este compuesto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio al 4%. La capa orgánica se secó y se concentró hasta un volumen pequeño. Se añadió n-hexano para su cristalización. Rendimiento: 2,24 g (84%). [\alpha]_{D} = -194º.
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Etapa 4
Ester etílico del ácido 2-diazo-3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propiónico
163
Se disolvieron 2,24 g (4,06 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 55 ml de cloroformo. Se añadieron 0,023 ml de ácido acético y 0,65 ml de nitrito de isoamilo. La mezcla se llevó a reflujo durante 2,5 h. Una vez a la temperatura ambiente, la solución se lavó con bicarbonato de sodio al 4%, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en SiO_{2} usando cloroformo como eluyente. Rendimiento: 1,0 g (43%).
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Etapa 5
Éster etílico del ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-2-hidrazono-propiónico
164
Se disolvió 1,0 g (1,77 mmol) del compuesto anterior en 37 ml de THF. Con agitación y enfriamiento externo con hielo, se añadieron en porciones 0,075 g (1,9 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente, se añadieron 37 ml de éter etílico y 37 ml de agua y la capa orgánica se lavó con más agua, se secó y se concentró. El residuo se cristalizó en éter de petróleo. Rendimiento: 0,8 g (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
Éster etílico del ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propiónico
165
Se disolvieron 0,8 g (1,42 mmol) del compuesto de la etapa anterior en 18 ml de cloroformo. Se añadieron 1,06 ml (1,08 g; 7,08 mmol) de DBU y el sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h y a 70ºC durante 30 min. Se evaporó el disolvente, se añadió éter etílico y la solución se lavó con agua, ácido cítrico diluido y agua. La solución se secó y evaporó obteniéndose un aceite que cristalizó pronto. Rendimiento: 0,6 g (79%).
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Etapa 7
Ácido (-) 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propiónico
166
Se pusieron en suspensión 0,6 g (1,06 mmol) del compuesto de la etapa previa en 6 ml de THF. Se añadió una solución de 0,054 g (2,07 mmol) de hidróxido de litio en 3 ml de agua y todo se agitó a 70ºC durante algunos minutos hasta su disolución y a continuación durante 4,5 h a la temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes y el residuo se puso en suspensión en éter etílico y se filtró. El sólido se repartió entre diclorometano y una solución diluida de ácido cítrico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco aq. 40/8/1. Rendimiento: 0,18 g (31%). [\alpha]_{D} = -198,9º.
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Ejemplo 46 Preparación de ácido (+) 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propiónico
167
Este compuesto se preparó de un modo paralelo al que se describe en la síntesis del ejemplo anterior, a partir del primer diastereoisómero de la etapa 2. [\alpha]_{D} =+ 195,7º.
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Ejemplos de composición
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos
168
Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por compresión utilizando un compactado de rodillos para obtener un material comprimido en forma de escamas. El material comprimido en forma de escamas se pulverizó utilizando un molino de martillos y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se añadieron una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El producto mezclado se sometió a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3000 comprimidos que tenían cada uno un peso de 150 mg.
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Ejemplo de composición 2
Preparación de comprimidos recubiertos
169
Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución aglutinante se pulverizó sobre la mezcla anterior para obtener granulados. A los granulados obtenidos se añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se sometió a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3000 comprimidos, cada uno con un peso de 150 mg.
Por separado, se preparó una solución de recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando un sistema de alto recubrimiento, los 3000 comprimidos preparados anteriormente se recubrieron con la solución de recubrimiento, obteniéndose comprimidos con cubierta pelicular, cada uno con 154,5 mg de peso.
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Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas
170
Se mezclaron 25 g de compuesto activo, 1 kg de lactosa monohidrato, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla 60 y a continuación se introdujo en 5000 cápsulas de gelatina.
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Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema
171
Con los ingredientes antes citados se preparó una crema de emulsión de tipo aceite en agua, utilizando métodos convencionales.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I):
172
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
\quad
de uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
\quad
G_{1} representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -N(alquil C_{1}-C_{4})-CH_{2};
\quad
G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
\quad
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno y de grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, hidroxicarbonilo o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, acilamino, fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino e hidroxicarbonilo:
\quad
n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2;
\quad
Y representa un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{5}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{8})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (aril C_{5}-C_{14})-(alquilo C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), alquil(C_{1}-C_{8})-(cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (alquil C_{1}-C_{8})-(aril C_{1}-C_{8})-(alquilo C_{1}-C_{8}) y (aril C_{5}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), estando cada resto alquilo, cicloalquilo y arilo de dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo NHSO_{2}R_{5} o un grupo -CONHSO_{2}R_{5}, en los que R_{5} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo_{ C5}-C_{14},cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomo seleccionado de N, O y S) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S), estando dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
siendo cada resto acilo en R_{1} a R_{4} acetilo o un radical C_{2}-C_{8} unido a un radical carbonilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} es un átomo de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A_{1} es un átomo de nitrógeno y A_{2}, A_{3} y A_{4} son grupos -CR_{1}-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R_{1} es un átomo de hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A_{4} es un átomo de nitrógeno y A_{1}, A_{2} y A_{3} son grupos -CR_{1}-.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R_{1} es un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde G_{1} es un grupo -CH_{2}O-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde G_{2} se selecciona del grupo que consiste en -OCH_{2}- y -CH=CH-.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p es 2 y cada R_{4} es un átomo de halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R_{4} se selecciona de F ó Cl.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{8})-cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}) o alquil(C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), estando dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4}.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde Y representa un grupo seleccionado de -CH_{2}CH_{2}- y 2-ciclopropilpropilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Ácido {(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido {(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido 3-{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
Ácido [{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido [{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido 1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-2,2-dimetil-
propanoico
Ácido 3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-3-metilbuta-
noico
Ácido 3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
Ácido 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ci-
clopropil-acético
Ácido {(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino [3,4-b]piridin-5-il)
tio)etil]metanosulfonamida
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)
etil]metanosulfonamida
Ácido 3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoi-
co
Ácido 3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoico
Ácido 1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5,11-dihidro[1]-benzoxepino[3,4-b]piri-
dina
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piri-
dina
Ácido 3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido [2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
Ácido 3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-il-
sulfanil]-propanoico
Ácido 3-[9-cloro-7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propa-
noico
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato de etilo
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanamida
Ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-2-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
Ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-fluoro-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propa-
noico
Ácido 3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propanamida, y
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato de
etilo.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
173
en donde A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hacer reaccionar un alcohol de fórmula (III):
174
en donde A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido antes con un mercaptano de fórmula HS-Y-Z, en donde Y y Z son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
15. Un compuesto de fórmula (III):
175
en donde A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como un medicamento.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad alérgica.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el medicamento es para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obstrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial.
20. Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; y otro compuesto seleccionado de (a) compuestos eficaces en el tratamiento de la jaqueca, (b) antagonistas H1 o (c) inhibidores de PDE IV para uso simultáneo, separado o secuencial.
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