JP2006508116A - Ltd4アンタゴニストとしての新規三環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
A1、A2、A3およびA4のうち1〜3個は窒素原子であり、他は−CR1−基であり、
G1は、−CH2−O−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−S−、−N(C1−C4アルキル)−CH2から選択される基を表し、
G2は、−O−CH2−、−CH=CH−、−CH2−CH2−から選択される基を表し、
R1、R2、R3およびR4の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよく、
n、mおよびpは、独立して0、1または2であり、
Yは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリールアルキルおよびアリールアルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
Zは、テトラゾリル基、−COOR5基、−CONR5R5基、NHSO2R5基または−CONHSO2R5基を表し、R5は、水素またはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表す]
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩類を提供する。
・A1、A2、A3およびA4のうち1〜3個は窒素原子であり、他は−CR1−基であり;
・G1は、、−CH2−O−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−N(C1−C4アルキル)−CH2から選択される基を表し、
・G2は、−O−CH2−、−CH=CH−、−CH2−CH2−から選択される基を表し、
・R1、R2、R3およびR4の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよい、
・n、mおよびpは、独立して0、1または2であり、
・Yは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリール−アルキルおよびアリール−アルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
・Zは、テトラゾリル基、−COOR5基、−CONR5R5基、NHSO2R5基または−CONHSO2R5基を表し、R5は、水素またはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表す。
本発明の別の態様によると、式(I)の化合物において、G1は−CH2O−基である。
3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸、
{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}酢酸、
{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}酢酸、
3−{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸
、
[{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}メチル]安息香酸、
[{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}メチル]安息香酸、
1−{[(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}−2,2−ジメチルプロパン酸、
3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}−3メチル酪酸、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸、
1−{[(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}酢酸、
7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)エチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
1,1,1−トリフルオロ−N−[2−({7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ)エチル]メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−[2−({7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ)エチル]メタンスルホンアミド、
3−{(9−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリンジン−11−イル)チオ}プロパン酸、
3−{(9−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリンジン−11−イル)チオ}プロパン酸、
1−{[(9−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリンジン−11−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)メチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)エチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸、
3−[7−(7−クロロ−6−フルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸、
3−[9−クロロ−7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸エチル、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパンアミド、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−2−メチル−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−9−フルオロ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−9−メチル−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1] ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパンアミド、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸エチル
およびそれらの医薬上許容される塩類。
スキーム7a
スキーム12
既に述べた通り、本発明化合物は、2種の鏡像体形態で存在し得る。スキーム2〜4に示されたプロセスに修正を加えることにより、鏡像体形態が合成され得る。この修正は、キラル中心を有するメルカプタン化合物を用いて三環式アルコール(III)のヒドロキシル基をチオエーテル化することから成る。キラル中心を有する化合物は、一般式(XXXV):
を有するもので、炭素原子の1個からの一水素原子がアミノ基により置換されることにより、水素原子が置換された炭素原子のところに特異的な立体異性を有する化合物を生成させる。キラル中心を有する化合物(XXXV)の使用により、2個のキラル中心を有する化合物(II)、(V)、(VII)、(IX)が製造され得る:下記に示されている通り三環式環系の硫黄原子をもつ炭素のところに1個および基Y'のキラル炭素原子のところに1個:
CysLT1/LTD4結合プロトコール(モルモット肺膜調製物)
モルモットを殺し、肺組織を取出した。結合組織、気管、大きい血管および主要気道を取出し、残りの組織、主として実質を、13500rpmのULTRA−TURRAX T25において、0.25Mのスクロース、0.25mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド、155μg/mlのベンゼンカルボキシイミド、5μg/mlの大豆トリプシンインヒビターおよび100μg/mlのバシトラシン(ワーク・バファー)を含む20体積の10mMトリス(pH7.4)中でホモジネートした。ホモジネートを、4℃で10分間、1000×gの遠心分離にかけた。生成した上清を、滅菌クロスにより濾過し、4℃、40000×gで15分間さらに遠心分離にかけた。得られたペレットを、10体積のワーク・バファーに再懸濁し、ポッター(1100rpm)を用いてホモジネートし、4℃、40000×gで30分間、最終遠心分離工程にかけた。この膜ペレットを、最後に、10体積の10mMのトリスおよび10mMのPIPES(pH7.4)に再懸濁し、ポッター(1100rpm)を用いてホモジネートした。標準としてBSAを用いるバイオラッドタンパク質定量キットを用いるブラッドフォード法によりタンパク質濃度を測定した。タンパク質アリコートを−80℃で冷凍貯蔵した。
[3H]LTD4(136.9Ci/mmol)をNENから入手した。
表1
化合物Aは、欧州特許第0685478A1号に記載された3−[2−(7−クロロ−6−フルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−6,11−ジヒドロ[1]ジベンゾオキセピン−11−イル)チオ]プロパン酸である。
化合物Bは、(1−{1−{3−[2−(7−クロロ−キノリン−2−イル)−ビニル]}−フェニル}−3−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−プロピルスルファニルメチル}−シクロプロピル)−酢酸である。
18時間絶食させた雄のダンキン−ハーティモルモット(450〜500g)に、ウレタン(15%、腹腔内10ml/kg)で麻酔をかける4時間前に経口胃管栄養法により試験化合物を投与した。左頚静脈に麻酔下でカニューレを挿入した。5分後、LTD4を動物に投与(1μg/kg、静注)することにより、気道微小血管漏出を誘発した。さらにもう5分経過後、右心房を切断することにより、動物から全血を採り、150cmH2Oの圧力で50mlの食塩水溶液を左心室に通して灌流することにより、血管床を洗浄した。次いで、気管を摘出し、55℃で20時間ホルムアミド中においてインキュベーションし、組織からエバンスブルー染料を抽出した。遊出染料の620nmでの分光測光法により微小血管透過性を測定した。
化合物Aは、欧州特許第0685478A1号に記載された3−[2−(7−クロロ−6−フルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−6,11−ジヒドロ[1]ジベンゾオキセピン−11−イル)チオ]プロパン酸である。
化合物Bは、市販のLTD4阻害剤モンテルカスト:1−[[[(1R−1−[3−[(1E)−2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル]フェニル]−3−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸である。
工程1:7−メトキシ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5(11H)−オン。
1HNMR (Cl3CD): 5.25 (AB syst.2H); 5.31 (s.2H); 5.79 (d.1H); 6.85-6.95 (m.1H); 7.05-7.23 (m.3H); 7.51-7.70 (m.2H); 7.78-7.90 (m.2H); 8.14 (d.1H); 8.44 (d.1H)。
1HNMR (Cl3CD): 2.60-2.83 (m.4H); 5.05-5.78 (AB syst. 2H); 5.01(s.1H); 5.38 (s.2H); 6.90-6.98 (m.3H); 7.26-7.37 (m.1H); 7.55-7.80 (m.3H); 7.85-7.98(m.1H); 8.18-8.22 (m.1H); 8.51-8.56 (m.1H)。
工程1:{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}酢酸エチル
1HNMR (Cl3CD): 3.25 (s.2H); 4.98-5.85 (AB syst. 2H); 5.16 (s.1H); 5.36 (s.2H); 6.96-8.42 (m.10H)。
工程1:7−クロロ−6−フルオロ−2−メチルキノリン
1HNMR (Cl3CD): 3.32 (s.2H); 4.99-5.73 (AB syst. 2H); 5.16 (s.1H); 5.30 (s.2H); 6.92-6.97(m.2H); 7.05-7.07 (m.1H); 7.22-7.26 (m.1H); 7.56-7.59 (m.1H); 7.70-7.76 (m.2H); 8.15-8.20 (m.2H); 8.42-8.44 (m.1H)。
工程1:3−{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸エチル
1HNMR (Cl3CD): 2.57-2.75(m.4H); 5.00-5.72 (AB syst. 2H); 4.90(s.1H); 5.30 (s.2H); 6.86-7.01(m.3H); 7.15-7.19(m.1H); 7.48-7.51 (m.1H); 7.61-7.67 (m.2H); 8.08-8.18 (m.2H); 8.44-8.47 (m.1H)。
工程1:3−(ブロモメチル)安息香酸メチル
1HNMR (Cl3CD): 3.66 (AB syst. 2H); 5.01-5.76 (AB syst. 2H); 4.60 (s.1H); 5.31(AB syst. 2H); 6.77-6.78 (m.1H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.08 (m.1H); 7.17-7.21 (m.1H); 7.35-7.59 (m.4H); 7.68-7.71 (m.1H); 7.83-7.89 (m.1H); 7.97-8.01 (m.1H); 8.06 (s.1H); 8.16-8.19 (m.1H); 8.43-8.45 (m.1H)。
1HNMR (Cl3CD): 3.59 (s.2H); 5.00-5.75 (AB syst. 2H); 4.63 (s.1H); 5.30 (s.2H); 6.76-6.77 (m.1H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.08 (m.1H); 7.19-7.24 (m.1H); 7.40-7.56 (m.4H); 7.70-7.72 (m.1H); 7.96-8.02 (m.2H); 8.16-8.19 (m.2H); 8.41-8.43 (m.1H)。
工程1:[1−メルカプトメチル)シクロプロピル]酢酸メチル
1HNMR (Cl3CD): 0.40-0.53 (m.2H); 0.58-0.68 (m.2H); 2.32-2.55 (AB syst.2H); 2.70-2.78 (AB syst.2H); 4.75 (s.1H); 5.00-5.69 (AB syst.2H); 5.37-5.44 (AB syst.2H); 6.88-6.91 (m.2H); 7.01-7.04 (m.1H); 7.12-7.16 (m.1H); 7.56-7.62 (m.2H); 7.67-7.70 (m.1H); 7.96-8.02 (m.1H); 8.18-8.21 (m.1H); 8.42-8.44 (m.1H)。
工程1:
1HNMR (Cl3CD): 1.28 (s.6H); 2.52-2.84 (AB syst.2H); 4.90 (s.1H); 4.98-5.75 (AB syst.2H); 5.34 (s.2H); 6.83-6.90 (m.3H); 7.10-7.19 (m.1H); 7.50-7.67 (m.3H); 7.85-7.98 (m.1H); 7.10-7.19 (m.1H); 8.41-8.44 (m.1H)。
工程1:3−メルカプト−3−メチル−酪酸
1HNMR (Cl3CD): 1.29 (s.3H); 1.42 (s.3H); 2.58 (s.2H); 4.96-5.70 (AB syst.2H); 5.06 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.85-6.89 (m.1H); 6.97-7.03 (m.2H); 7.09-7.13 (m.1H); 7.53-7.68 (m.3H); 7.87-7.94 (m.1H); 8.13-8.16 (m.1H); 8.41-8.43 (m.1H)。
工程1:2−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]ニコチン酸
1HNMR (d6-DMSO): 2.56 (d.2H); 2.65 (d.2H); 5.00-6.03 (AB syst.2H); 5.38 (s.2H); 7.01 (d.1H); 7.35-7.43 (m.2H); 7.63 (d.1H); 7.62-7.97 (m.6H); 8.36 (d.1H); 8.51-8.52 (m.1H); 12.34 (s.1H)。
工程1:[1−メルカプトメチル)シクロプロピル]酢酸
1HNMR (d6-DMSO): 0.39-0.46 (m.4H); 2.25 (s.2H); 2.56-2.80 (AB syst.2H); 5.00-6.07 (AB syst.2H); 5.25 (s.1H); 6.99 (d.1H)); 7.34-7.40 (m.2H); 7.62-7.99 (m.7H); 8.36 (d.1H); 8.48-8.50 (m.1H); 11.95-12.30 (b.s.1H)。
1HNMR (d6-DMSO): 3.30 (s.2H); 5.01-6.04 (AB syst. 2H); 5.39 (s.1H); 7.03 (d.1H); 7.34-7.43 (m.2H); 7.64-7.93 (m.7H); 8.35-8.38 (m.1H); 8.51-8.52 (m.1H); 12.67 (s.1H)。
工程1:S−(2−シアノ−エチル)エタンチオエート
1HNMR (d6-DMSO): 2.70-2.75 (m.2H); 3.08-3.14 (m.2H); 4.94-6.00 (AB syst.2H); 5.18 (s.1H); 6.83-6.99 (m.2H); 7.22-8.15 (m.9H); 8.34-8.50 (m.1H)。
工程1:[2−({7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ)エタンアミン
1HNMR (Cl3CD): 2.60 (t.2H); 3.18 (t.2H); 4.73 (s.1H); 4.95-5.93 (AB syst.2H); 6.76-6.96 (m.2H); 7.13-7.32 (m.4H); 7.46.7.90 (m.4H); 8.07 (s.1H); 8.51-8.52 (m.1H)。
工程1:2−({7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ)エタンアミン
1HNMR (Cl3CD): 2.56-2.71 (m.2H); 3.13-3.32 (m.2H); 4.78 (s.1H); 4.94-5.63 (AB syst.2H); 5.29 (s.2H); 6.87-6.93 (m.2H); 7.03-7.06 (m.1H); 7.14-7.19 (m.1H); 7.27 (b.s.1H); 7.51-7.64 (m.3H); 7.76-7.83 (m.1H); 8.10-8.13 (m.1H); 8.41-8.43 (m.1H)。
工程1:3−[(4−ブロモフェノキシ)メチル]−ピリジン
1HNMR (d6-DMSO): 2.64-2.76 (m.4H); 5.10-6.01 (AB syst.2H); 5.40 (s.1H); 6.92 (d.1H); 7.37-7.45 (m.2H); 7.59.7.61 (d.1H); 7.76.7.99 (m.6H); 8.34-8.37 (m.1H); 8.49-8.50 (m.1H)。
工程1:フロ[3,4−b]ピリジン−7(5H)−オン
1HNMR (d6-DMSO): 5.12-5.63 (AB syst.2H); 5.28 (s.2H); 5.78 (s.1H); 6.11 (b.s.1H); 6.79-6.98 (m.2H); 7.12-7.19 (m.1H); 7.31-7.42 (m.1H); 7.63-7.83 (m.2H); 8.00-8.18 (d.2H); 8.39-8.42 (d.2H)。
1HNMR (d6-DMSO): 2.63-2.73 (m.4H); 4.97-5.75 (AB syst.2H); 5.32 (s.2H); 5.76 (s.1H); 6.82-6.95 (m.2H); 7.20 (s.1H); 7.36-7.40 (m.1H); 7.72-7.77 (m.2H); 8.01-8.14 (m.2H); 8.43-8.46 (m.2H)。
1HNMR (d6-DMSO): 0.24-0.56 (m.4H); 2.10-2.32 (AB syst.2H); 2.62 (s.2H); 4.95-5.78 (AB syst.2H); 5.17 (s.1H); 5.31 (s.2H); 6.81-6.84 (m.1H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.06-7.07 (m.1H); 7.69-7.76 (m.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.40-8.44 (m.2H); 12.02 (s.1H)。
ラゾ−ル−5−イル)メチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジンの製造
工程1:({7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル}チオ)アセトニトリル
1HNMR (Cl3CD): 3.90 (s.2H); 4.85 (s.1H); 4.98-5.64 (AB syst.2H); 5.30 (s.2H); 6.90-6.87 (m.2H); 6.99-7.02 (m.1H); 7.14-7.18 (m.1H); 7.53-7.66 (m.3H); 7.79-7.85 (m.1H); 8.14-8.17 (d.1H); 8.44-8.47 (m.1H)。
1HNMR (Cl3CD): 2.65-3.12 (m.2H); 2.81-2.85 (m.2H); 4.71 (s.1H); 5.03-5.69 (AB syst.2H); 5.33 (s.2H); 6.80-6.81 (m.1H); 6.87-6.91 (m.1H); 7.03-7.06 (m.1H); 7.15-7.19 (m.1H); 7.55-7.65 (m.3H); 7.80-7.86 (s.1H); 8.14-8.17 (s.1H); 8.45-8.46 (s.1H)。
工程1:11−メチル−10,11−ジヒドロ−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−オン
1HRMN (d6-DMSO): 2.37-2.63 (m. 6H); 3.14 (s.3H); 4.03-5.59 (AB syst. 4H); 5.13 (s.1H); 5.36 (s. 2H); 6.54-6.58 (m. 1H); 6.96-6.99 (m. 1H); 7.08-7.09 (m. 1H); 7.29-7.31 (m. 1H); 7.42-7.45 (m. 1H); 7.67-7.69 (d. 1H); 7.98-8.12 (m. 3H); 8.40-8.43 (d. 1H); 12.24 (b.s. 1H)。
1HRMN (Cl3CD): 2.68-2.73 (m. 6H); 3.22 (s.3H); 3.82-5.75 (AB syst. 2H); 4.90 (s.1H); 5.35 (s. 2H); 6.50-6.54 (m. 1H); 6.85-6.86 (m. 1H); 6.89-6.92 (m. 1H); 7.14-7.16 (d. 1H); 7.37-7.40 (m. 1H); 7.51-7.54 (d. 1H); 7.65-7.68 (d. 1H); 8.04-8.06 (m. 1H); 8.06-8.11 (d. 1H); 8.19-8.21 (d. 1H)。
工程1:2−メチル−ニコチン酸エチルエステル
1HRMN (d6-DMSO): 2.38-2.56 (m. 4H); 2.77-2.98 (m. 2H); 3.51-3.60 (m.1H); 3.73-3.82 (m.1H); 5.26 s.(1H); 5.35 (s.2H); 6.92-6.95 (m. 1H); 7.11-7.23 (m.3H); 7.68.7.74 (m.2H); 8.06 (d.1H); 8.28 (d.1H); 8.37-8.39 (m.1H); 8.43 (d.1H); 12.2 (s., 1H)。
1HRMN (d6-DMSO): 2.38-2.56 (m. 4H); 2.78-2.93 (m. 2H); 3.51-3.60 (m.1H); 3.73-3.81 (m.1H); 5.25 s.(1H); 5.34(s.2H); 6.91-6.95 (m. 1H); 7.10-7.22 (m.3H); 7.68-7.71 (d.2H); 8.00-8.12 (m.2H); 8.37-8.39 (m.2H); 12.2 (b.s., 1H)。
工程1:10,11−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−c]ピリジン−5−オン。
1HRMN (d6-DMSO): 2.39-2.58 (m.4H); 2.78-2.86 (m.2H); 3.37-3.50 (m.1H); 3.63-3.72 (m.1H); 5.24 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.10-7.15 (m.2H); 7.27 (d.1H); 7.69 (d.1H); 8.01-8.13 (m.2H); 8.32-8.34 (m.2H); 8.42 (d.1H); 12.2 (b.s., 1H)。
1HRMN (d6-DMSO): 2.40-2.69 (m.4H); 2.78-2.85 (m.2H); 3.37-3.50 (m.1H); 3.63-3.72 (m.1H); 5.24 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.10-7.15 (m.2H); 7.27 (d.1H); 7.72 (d.1H); 8.07 (d.1H); 8.06-8.28 (d.1H); 8.33-8.34 (m.2H); 8.43 (d.1H); 12.2 (b.s., 1H)。
工程1:(2−アセチル−4−メトキシ−フェノキシ)−酢酸エチルエステル
1HRMN (d6-DMSO): 2.45 (t.2H); 2.66 (t.2H); 4.85-5.42 (AB syst.2H); 5.18 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.98-7.02 (m.1H); 7.10-7.16 (m.2H); 7.70 (s.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.43 (d.2H); 8.79 (s.1H); 9.02 (s.1H)。
工程1:3−ブロモメチル−ピリジン−2−カルボニトリル
1HRMN (d6-DMSO): 2.43 (t.2H); 2.55-2.72 (m.2H); 3.01 (t.2H); 3.17-3.25 (m.2H); 4.99-5.88 (AB syst.2H); 5.83 (s.1H); 6.75 (d.1H); 7.07-7.10 (m.1H); 7.31 (s.1H); 7.37-7.41 (m.1H); 7.51 (d.1H); 8.81-7.84 (m.1H); 7.93-8.05 (m.2H); 8.28 (d.1H); 8.44-8.46 (m.1H)。
1HRMN (Cl3CD): 2.17-2.40 (m.2H); 2.56-2.71 (m.2H); 4.77 (s.1H); 4.99-5.66 (AB syst.2H); 5.31 (s.2H); 6.87-6.94 (m.2H); 7.07 (d.1H); 7.49-7.67 (m.6H); 7.77.7.84 (m.1H); 8.04-8.06 (m.2H); 8.14 (d.1H); 8.44-8.46 (m.1H)。
工程1:4−メルカプト酪酸
1HRMN (d6-DMSO): 1.64-1.69 (m.2H); 2.20 (t.2H); 2.42 (t.2H); 4.86-5.67 (AB syst.2H); 5.10 (s.1H); 5.33 (s.2H); 6.97 (s.2H); 7.08 (s.1H); 7.30-7.34 (m.1H); 7.69-7.77 (m.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.42-8.45 (m.2H); 12.10 (s.1H)。
1HRMN (d6-DMSO): 2.31 (t.2H); 2.60 (t.2H); 4.87-5.66 (AB syst.2H); 5.15 (s.1H); 5.33 (s.2H); 6.92 (s.1H); 6.97 (s.2H); 7.11 (s.1H); 7.32-7.38 (m.2H); 7.70-7.79 (m.2H); 8.01-8.14 (m.2H); 8.42-8.45 (m.2H)。
工程1:7−メトキシ−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン
1HRMN (d6-DMSO): 2.32-2.36 (m.4H); 5.43 (s.3H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.16 (m.2H); 7.30-7.44 (m.3H); 7.74-7.77 (m.1H); 7.82-7.84 (m.1H); 8.06-8.09 (m.1H); 8.20-8.31 (m.1H); 8.43-8.52 (m.2H);12.20 (s.1H)。
1HRMN (d6-DMSO): 2.33-2.35 (m.4H); 5.43 (s.3H); 6.90-6.94 (m.1H); 7.05-7.16 (m.2H); 7.29-7.44 (m.3H); 7.70-7.73 (m.1H); 7.82-7.84 (m.1H); 8.02-8.14 (m.2H); 8.42-8.52 (m.2H); 12.22 (s.1H)。
実施例1、工程6からの生成物9.9g(24.35mmol)、5.4g(29.08mmol)のL−システインエチルエステル塩酸塩および84mlのトリフルオロ酢酸から成る混合物を、室温で16時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さを、飽和NaHCO3および数滴のジクロロメタンを加えたエチルエステル間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、油状物を得るが、これは急速に結晶化する。収率11.9g(90%)。
前のCl2CH2/iPr2O結晶化異性体3.2g(5.95mmol)、80mlのジクロロメタン、0.085gの酢酸および0.96ml(0.84g;7.1mmol)の亜硝酸イソアミルから成る混合物を、還流温度で(N2雰囲気下)2時間攪拌する。溶媒を除去し、残さをヘキサン/水間に分配する。有機層を4%NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、対応するジアゾ誘導体3.2g(98%)を得る。この化合物を64mlのジクロロメタンに溶かし、13mlの57%IHをこの温度でゆっくりと滴下しながら、溶液を0℃に冷却する。0℃で攪拌を1時間実施する。次いで、この系を飽和NaHCO3で中和し、重亜硫酸ナトリウムの充分な40%溶液を加えることにより脱色させ、生成物を過剰のジエチルエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、2.4gの生成物を得、これを24mlのTHFに溶かす。8mlの水に0.38gの水酸化リチウムを溶かした溶液を加え、全体を室温で2時間攪拌する。濃縮後、残さをジエチルエーテルで洗浄し、濾過する。残さを10%クエン酸溶液および酢酸エチル間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮することにより、1.3gの生成物を得、これを2回のSiO2クロマトグラフィーにより精製する:すなわち第一は、酢酸エチル/アセトン/酢酸 100:20:1で溶離し、第二は、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水40:8:1で溶離する。このプロセスにより、[α]D=+4.8°、光学純度96.3%の固体0.43gを得る(キャピラリー電気泳動)。
工程1:5,6−ジヒドロ‐ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−c]ピリジン−11−オン
1HRMN (d6-DMSO): 2.39-2.57 (m.4H); 2.73-2.87 (m.2H); 3.37-3.45 (m.1H); 3.74-3.84 (m.1H); 5.32 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.90-6.945 (m.1H); 7.12-7.16 (m.3H); 7.69 (d.1H); 8.01-8.13 (m.2H); 8.30 (d.1H); 8.41-8.46 (m.2H); 12.2 (b.s., 1H)。
1HRMN (d6-DMSO): 2.39-2.57 (m.4H); 2.73-2.86 (m.2H); 3.27-3.44 (m.1H); 3.75-3.84 (m.1H); 5.30 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.13-7.16 (m.3H); 7.72 (d.1H); 8.06 (d.1H); 8.28 (d.1H); 8.43 (d.2H); 12.2 (b.s., 1H)。
工程1:4−[2−(4−ブロモ−フェニル)−ビニル]−ニコチン酸
1HRMN (d6-DMSO): 2.42-2.44 (m.4H); 5.63 (s.1H); 7.01-7.27 (m.2H); 7.41-7.55 (m.2H); 7.58 (d.1H); 7.71-7.74 (m.1H); 7.86-8.09 (m.5H); 8.40 (d.1H); 8.51 (d.1H); 8.68 (s.1H); 12.23 (b.s.1H)。
工程1:7−ブロモ−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン
0.15g(0.376mmol)の前化合物、0.065ml(0.07g;0.75mmol)の3−メルカプトプロピオン酸、1.32mlのトリフルオロ酢酸および6mlのジクロロメタンから成る混合物を、室温で一晩攪拌する。濃縮後、残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、重炭酸ナトリウムにより水層のpHを5にし、有機層を乾燥し、濃縮する。0.140gの標記生成物が結晶化する。収率:76%。
1HRMN (Cl3CD): 2.42-2.62 (m.4H); 5.32 (s.1H); 7.22-7.86 (c.s.12 H); 8.15 (d.1H); 8.50 (m.1H)。
1HRMN (Cl3CD): 0.35-0.58 (m.4H); 2.11-2.36 (m.2H); 2.52-2.65 (m.2H); 5.28 (s.1H); 7.21-7.80 (c.s.12H); 8.19 (d.1H); 8.48-8.52 (m.1H)。
1HRMN (Cl3CD): 0.33-0.39 (m.4H); 2.15 (s.2H); 2.47 (s.2H); 5.40' (s.1H); 7.07-7.12 (m.1H); 7.25-7.29 (m.1H); 7.38-7.43 (m.2H); 7.53-7.58 (m.2H); 7.71-7.74 (m.1H); 7.85-7.87 (m.2H); 7.91-8.05 (m.2H); 8.21-8.23 (m.1H); 8.39-8.42 (m.1H); 8.53-8.54 (m.1H); 12.05 (b.s. 1H)。
工程1:2−(R)−アミノ−3−[7−(7−クロロ−6−フルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸エチルエステル。
1HRMN (Cl3CD) 極性の高いジアステレオマー: 1.22 (t.3H); 2.60-2.93 (m.2H); 2.84-2.90 (m.1H); 3.09-3.15 (m.1H); 3.60-3.66 (m.1H); 3.93-3.97 (m.1H); 4.13-4-22 (m.2H); 4.92-4.96 (m.1H); 5.03 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.25 (d.1H); 6.88-6.96 (m.2H); 7.12-7.17 (m.2H); 7.54 (d.1H); 7.63-7.72 (2H); 8.12-8.15 (m.2H); 8.25 (s.1H); 8.43-8.44 (m.1H)。
1HRMN (Cl3CD) 極性の低いジアステレオマー: 1.29 (t.3H); 2.75-2.94 (m.2H); 2.84-2.94 (m.1H); 3.06-3.14 (m.1H); 3.68-3.81 (m.1H); 3.82-3.86 (m.1H); 4.22 (q.2H); 4.79-4.84 (m.1H); 4.91 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.15 (d.1H); 6.87-6.92 (m.2H); 7.09-7.15 (m.2H); 7.55 (d.1H); 7.67-7.70 (1H); 8.06 (s.1H); 8.12-8.19 (m.2H); 8.44 (m.1H)。
前工程からの極性が高い方のジアステレオマー1.6g(2.76mmol)、32mlのHCl飽和エタノールおよび1.6mlの水から成る混合物を、30分間還流させる。固体(対応するアミノエステル0.80g)を濾過し、それを90分間25mlのHCl飽和エタノールと沸騰させ、蒸発乾固し、NaHCO3および酢酸エチル間に分配することにより、再エステル化し、0.41gのアミノエステルを得る。加水分解から得られる溶液を過剰の飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮する。アミノエステルの全収率は1.22g(80%)である。極性が低い方のジアステレオマーの存在は、対応するアミノ酸(LiOH/H2O/THFでの加水分解により製造)のHPLC手段により検出されなかった。
前工程からの化合物0.915g(1.66mmol)、23mlのクロロホルム、0.278ml(1.98mmol)の硝酸イソアミルおよび0.0095mlの酢酸から成る混合物を2.5時間還流させる。過剰の酢酸エチルを加え、溶液を水、ブライン、飽和NaHCO3および水で洗浄する。乾燥および濃縮後、残さを、酢酸エチル/へキサン3:2で溶離するSiO2クロマトグラフィーにかける。収率:0.64g(69%)。[α]D=+23.12°。
0.326g(0.58mmol)の前化合物を、12mlのTHFに溶かす。0.022g(0.58mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加え、反応物を0℃で30分間および室温で2時間攪拌する。過剰の酢酸エチルを加え、溶液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄する。乾燥および蒸発後、残さを、ヘキサン/酢酸エチル3:1〜酢酸エチル/メタノール9:1勾配で溶離するSiO2クロマトグラフィーにかける。収率:0.25g(77%)。[α]D=−7.52°。
0.845g(1.49mmol)の前記化合物を、20mlのクロロホルムに溶かす。1.12mlのDBU(7.47mmol)を加え、全体を室温、N2下で16時間攪拌する。過剰の酢酸エチルを加え、溶液をクエン酸溶液、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄する。乾燥および濃縮後、残さを、酢酸エチル/へキサン2:1で溶離するSiO2クロマトグラフィーにかける。収率:0.62g(77%)。[α]D=+44.7°。この化合物を12mlのTHFに溶かし、水12ml中の水酸化リチウム0.036g(1.50mmol)の溶液を加える。全体を室温で4時間攪拌する。濃縮し、酢酸でpHを5に調節後、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを、クロロホルム/メタノール/アンモニア水 95/10/1で溶離するSiO2クロマトグラフィーにかけることにより、0.521g(77%)の化合物を得る。[α]D=+40.9°。
工程1:2−アミノ−3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸エチルエステル。
1HRMN (Cl3CD) 第一ジアステレオマー: 1.21 (t.3H); 2.59-2.66 (m.1H); 2.94-3.00 (m.1H); 3.24 (s.3H); 3.83-3.88 (m.1H); 4.12-4.19 (m.2H); 4.90-4-96 (m.2H); 5.35 (s.2H); 5.72-5.77 (m.1H); 6.24 (d.1H); 6.53-6.57 (m.1H); 6.91-6.94 (m.2H); 7.15-7.18 (m.1H); 7.43-7.46 (1H); 7.56 (t.1H); 7.65-7.68 (m.1H); 7.82-7.85 (m.1H); 8.06-8.14 (m.2H); 8.29 (s.1H).
1HRMN (Cl3CD) 第二ジアステレオマー: 1.32 (t.3H); 2.76-2.04 (m.2H); 3.24 (s.3H); 3.86-3.91 (m.1H); 4.25 (q.2H); 4.76-4-80 (m.2H); 5.36 (s.2H); 5.68-5.73 (m.1H); 6.09-6.12 (m.1H); 6.52-6.56 (m.1H); 6.87-6.94 (m.2H); 7.16-7.19 (m.1H); 7.34-7.35 (1H); 7.54-7.67 (m.2H); 7.82-7.86 (m.1H); 8.01 (s.1H); 8.09-8.15 (m.2H)。
エタノール55mlおよびHCl飽和エタノール41.2ml中の前工程からの第二ジアステレオマー2.8g(4.83mmol)を、室温で4時間攪拌する。30mlのジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾過する。この化合物を酢酸エチルおよび4%重炭酸ナトリウム間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮して体積を縮小させる。n−へキサンを加えることにより結晶化する。収率:2.24g(84%)。[α]D=−194°。
前工程からの化合物2.24g(4.06mmol)を、55mlのクロロホルムに溶かす。0.023mlの酢酸を加え、0.65mlの硝酸イソアミルを滴下する。混合物を2.5時間還流させる。室温になったとき、溶液を4%重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを溶離剤としてクロロホルムを用いるSiO2クロマトグラフィーにかける。収率:1.0g(43%)。
1.0g(1.77mmol)の前化合物を37mlのTHFに溶かす。攪拌および外部から氷冷しながら、0.075g(1.9mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを分割して加える。室温で3時間攪拌後、37mlのエチルエーテルおよび37mlの水を加え、有機層をさらなる水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを石油エーテルから結晶化する。収率:0.8g(80%)。
前工程からの化合物0.8g(1.42mmol)を、18mlのクロロホルムに溶かす。1.06ml(1.08g;7.08mmol)のDBUを加え、系を室温で24時間および70℃で30分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、エチルエーテルを加え、溶液を水、希クエン酸および水で洗浄する。溶液を乾燥し、濃縮することにより油状物を得、これは急速に結晶化する。収率:0.6g(79%)。
前工程からの化合物0.6(1.06mmol)を、6mlのTHFに懸濁する。水3ml中の水酸化リチウム0.054g(2.07mmol)の溶液を加え、全体を、溶解するまで70℃で数分間、次いで室温で4.5時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さをエチルエーテルに懸濁し、濾過する。次いで、固体をジクロロメタンおよびクエン酸の希釈溶液間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 40/8/1で溶離するSiO2クロマトグラフィーにかける。収率:0.18g(31%)。[α]D=−198.9°。
この化合物は、前化合物の合成について記載したのと類似した方法で製造されるが、ただし工程2の第一ジアステレオマーから出発する。[α]D=+195.7°。
組成例1
錠剤の製造
処方:
本発明化合物 5.0mg
乳糖 113.6mg
微晶性セルロース 28.4mg
軽質 無水珪酸 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
コーティング錠剤の製造
処方:
本発明化合物 5.0mg
乳糖 95.2mg
コーンスターチ 40.8mg
ポリビニルピロリドンK25 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.3mg
ポリエチレングリコール6000 0.4ml
二酸化チタン 1.1mg
精製タルク 0.7mg
カプセル剤の製造
処方:
本発明化合物 5.0mg
乳糖一水和物 200 mg
コロイド状二酸化珪素 2 mg
コーンスターチ 20 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
クリームの製造
処方:
本発明化合物 1%
セチルアルコール 3%
ステアリルアルコール 4%
グリセリンモノステアレート 4%
ソルビタンモノステアレート 0.8%
ソルビタンモノステアレートPOE 0.8%
液体ワセリン 5%
メチルパラベン 0.18g
プロピルパラベン 0.02%
グリセリン 15%
精製水csp. 100%
Claims (23)
- 式(I)
[式中、
A1、A2、A3およびA4のうち1〜3個は窒素原子であり、他は−CR1−基であり、
G1は、−CH2−O−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−S−、−N(C1−C4アルキル)−CH2から選択される基を表し、
G2は、−O−CH2−、−CH=CH−、−CH2−CH2−から選択される基を表し、
R1、R2、R3およびR4の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよく、
n、mおよびpは、独立して0、1または2であり、
Yは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリールアルキルおよびアリールアルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
Zは、テトラゾリル基、−COOR5基、−CONR5R5基、NHSO2R5基または−CONHSO2R5基を表し、R5は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩類。 - A1、A2、A3およびA4のうち1個が窒素原子であり、他が−CR1−基である、請求項1記載の化合物。
- A1が窒素原子であり、A2、A3およびA4が−CR1−基である、請求項2記載の化合物。
- R1が水素原子である、請求項3記載の化合物。
- A4が窒素原子であり、A1、A2およびA3が−CR1−基である、請求項2記載の化合物。
- R1が水素である、請求項5記載の化合物。
- G1が−CH2O−基である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- G2が−OCH2−および−CH=CH−から成る群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- pが2であり、各R4がハロゲン原子である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R4がFまたはClから選択される、請求項9記載の化合物。
- Yが、アルキル、アルキル−シクロアルキル−アルキルまたはアルキルアリールから選択される基を表し、上記基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル基またはハロアルキルから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- Yが、−CH2CH2−および2−シクロプロピルプロピルから選択される基を表す、請求項11記載の化合物。
- 3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸、
{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}酢酸、
{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}酢酸、
3−{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸
、
[{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}メチル]安息香酸、
[{(7−[(7−クロロ,6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}メチル]安息香酸、
1−{[(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}−2,2−ジメチルプロパン酸、
3−{(7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}−3メチル酪酸、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸、
1−{[(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}酢酸、
7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)エチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
1,1,1−トリフルオロ−N−[2−({7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ)エチル]メタンスルホンアミド、
1,1,1−トリフルオロ−N−[2−({7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ)エチル]メタンスルホンアミド、
3−{(9−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリンジン−11−イル)チオ}プロパン酸、
3−{(9−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリンジン−11−イル)チオ}プロパン酸、
1−{[(9−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[4,3−b]ピリンジン−11−イル)チオ]メチル}シクロプロピル酢酸、
7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)メチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
7−[(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)メトキシ]−5−{[2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)エチル]チオ}−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸、
3−[7−(7−クロロ−6−フルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−11−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[e]ピリド[2,3−b]アゼピン−5−イルスルファニル]−プロピオン酸、
3−[9−クロロ−7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸エチル、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパンアミド、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−2−メチル−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−9−フルオロ−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−[7−(6,7−ジフルオロ−キノリン−2−イルメトキシ)−9−メチル−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリジン−5−イル)チオ]プロパン酸、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1] ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパンアミド、
3−{(7−[(E)−2−(6,7−ジフルオロキノリン−2−イル)ビニル]−5,11−ジヒドロ[1]ベンゾキセピノ[3,4−b]ピリンジン−5−イル)チオ}プロパン酸エチル
のうちの一つである、請求項1記載の化合物。 - LTD受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置で使用される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- 医薬上許容される希釈剤または担体と混合した状態で請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- LTD受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置を目的とする医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 医薬が炎症疾患またはアレルギ−疾患の処置または予防で使用される、請求項18記載の使用。
- 医薬が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、RSVにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸性胃腸炎、線維筋痛症Aおよび間質性膀胱炎である疾患の処置または予防で使用される、請求項18記載の使用。
- LTD受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患に罹患した対象の処置方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物の有効量を上記対象に投与することを含む方法。
- 病的状態または疾患が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、RSVにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸性胃腸炎、線維筋痛症Aおよび間質性膀胱炎である、請求項21記載の方法。
- 同時、個別または連続使用される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物、および(a)片頭痛の処置に有効な化合物、(b)H1アンタゴニストまたは(c)PDE IV阻害剤から選択される別の化合物を含む組合わせ製品。
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